EP1416950A1 - Artischockenblätterextrakte - Google Patents

Artischockenblätterextrakte

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EP1416950A1
EP1416950A1 EP02794577A EP02794577A EP1416950A1 EP 1416950 A1 EP1416950 A1 EP 1416950A1 EP 02794577 A EP02794577 A EP 02794577A EP 02794577 A EP02794577 A EP 02794577A EP 1416950 A1 EP1416950 A1 EP 1416950A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
extract
ccs
extracts
water
primary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02794577A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen EICH
Thomas Haffner
Thomas Goerke
Werner Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DIVAPHARMA CHUR AG
Original Assignee
Lichtwer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lichtwer Pharma AG filed Critical Lichtwer Pharma AG
Publication of EP1416950A1 publication Critical patent/EP1416950A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the invention relates to 'extracts from artichoke leaves (folium Cynarae), processes for their preparation and their use in various application fields.
  • Primary extracts are usually produced by exhaustive extraction of the fresh or dried leaves at elevated temperature. When extracting with Water is usually required for one part of extract 3 - 8 parts of drug, or 20 - 40 parts of fresh leaves (water content of the fresh leaves: 80 - 90%). The extract yield depends on the quality of the leaves, the extraction conditions and the extracting agent used.
  • CCS levels below 6% for primary aqueous extracts can be considered as prior art. Of these, 55 to 69% are mono-CCS and 31 to 45% di-CCS.
  • the flavonoid content of aqueous primary extracts is between 0.1% and 1% depending on the drug quality (Table 1).
  • Table 1 Total CCS and flavonoid contents as well as proportions of mono-, di-CCS- in the total CCS content in aqueous artichoke leaf dry extracts from commercial preparations (BRAND DAZ 1997; 137: 60-76) and own results according to standard procedures.
  • the object of the present invention is to separate the different, in part divergent, activity profiles of aqueous or alcoholic / aqueous primary extracts from one another in order to ensure targeted therapeutic use without undesirable side effects (e.g. a lipid-lowering effect without antidyspeptic effect or vice versa).
  • primary extracts are separated by the method according to the invention into two extract fractions A and B, which have a different spectrum of activity. Extract fraction A has a lipid-lowering and cell-protective (antioxidative) effect and an antidyspeptic effect that is no longer present with the primary extract.
  • Extract fraction B is a significantly more effective antidyspeptic than the primary extract, but has almost no lipid / cholesterol-lowering properties. Another object is to provide methods for making these extract fractions.
  • a first aspect of the invention relates to an extract of artichoke leaves (Cynarae folium), comprising:
  • the extract according to the invention has a proportion of mono-CCS below 30%, for example from 3 to 30%, more preferably from 10 to 30% based on the total CCS content, in a further preferred form the ratio of mono-CCS content to flavonoid content is less than 1.
  • This extract according to the invention can be obtained by a process for producing an above extract from artichoke leaves (Cynarae folium), comprising the steps:
  • Liquid-liquid extraction of a primary extract from fresh or dried artichoke leaves obtained by extraction with water or by extraction with an organic solvent from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol, ethanol or mixtures of these compounds with water, with a organic solvent
  • a non-polar, water-immiscible solvent preferably one from the series of alkanes, alkenes, ethers, esters or chlorinated hydrocarbons; Separation and discarding of the organic phase.
  • an extract of artichoke leaves comprising:
  • the ratio of mono-CCS content to flavonoid content is preferably between 4 and 35, e.g. between 5 and 35.
  • Liquid-liquid extraction of a primary extract from fresh or dried artichoke leaves obtained by extraction with water or by extraction with an organic solvent from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol, ethanol or mixtures of these compounds with water, with a organic solvents from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol, ethanol or mixtures of these compounds with water, with a organic solvents from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol, ethanol or mixtures of these compounds with water, with a organic solvents from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol, ethanol or mixtures of these compounds with water, with a organic solvents from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol, ethanol or mixtures of these compounds with water, with a organic solvents from the series of alcohols, ketones, esters, ethers, preferably methanol
  • the organic solvent for extracting the primary extract is a mixture of 2-butanol and ethyl acetate, the following steps can also be carried out before the process: Concentrate the primary extract volume, or add water to the primary extract until the extract contains over 50% water.
  • a non-polar, water-immiscible solvent preferably one from the series of alkanes, alkenes, ethers, esters or chlorinated hydrocarbons; Separation and discarding of the organic phase.
  • the above extracts can be used in the manufacture of drugs, foods, dietetic foods and cosmetics.
  • the first-mentioned extracts have an antioxidative, cell- and organ-protective effect and can be used for the treatment and prophylaxis of hypercholesterolemia and hyperlipidemia, for the treatment and prophylaxis of cardiovascular diseases and atherosclerosis and dementias.
  • the extracts according to the second aspect of the present invention have an antiserotonergic, spasmolytic, anticholestatic, choleretic, antiemetic, prokinetic effect and can be used to increase vesicular secretion and fat digestion, to treat dyspepsia and to treat IBS (Irritable Bowl Syndrome) become.
  • FIG. 1 shows a typical RP-HPLC chromatogram of an aqueous, primary artichoke leaf dry extract Detailed description of the invention
  • the invention is based on the surprising finding that aqueous or aqueous / alcoholic primary extracts according to the invention by extractive liquid-liquid
  • extract fractions differ significantly with regard to the absolute and relative content of mono-CCS, di-CCS and flavonoids and because of their pharmacological activity profile.
  • extract fraction A The extract components, which can be obtained by evaporating the extracting agent loaded after the extraction, are collectively referred to below as "extract fraction A”.
  • extract fraction B The constituents remaining in the water-containing phase are collectively referred to as "extract fraction B”.
  • the extract fraction A according to the invention is characterized by the enrichment of lipophilic, or depletion of more hydrophilic compounds of the primary extract. This enrichment or depletion comes from a significantly reduced mono-CCS portion and a greatly reduced mono-
  • CCS / flavonoid quotients expressed (see Figure 1 and comparison Table 3 with 7).
  • the mono-CCS share of the total CCS of this fraction is below 30%, e.g., regardless of the type of primary extractant. 3 to 30%, preferably 10 to 30% depleted compared to the primary extract.
  • Extract fraction A is at least 3%, for example at least for aqueous and for alcoholic / aqueous primary extracts, preferably 7 to 20% for aqueous and alcoholic / aqueous primary extracts.
  • the mono-CCS / flavonoid quotient of fraction A is reduced to values less than 1 compared to aqueous and alcoholic / aqueous primary extracts.
  • the extract fraction B according to the invention is distinguished by the depletion of lipophilic or the addition of more hydrophilic compounds. This depletion or enrichment is expressed by a significantly increased mono-CCS portion and a greatly increased mono-CCS / flavonoid quotient (see Figure 1 and comparison of Table 3 with 7).
  • Total CCS contents of at least 1% are found, usually from 2 to 10% when using aqueous primary extracts and usually 3 to 15% when using alcoholic / aqueous primary extracts.
  • the mono CCS share of the total CCS share is at least 70%, e.g. increased at least 75% and mostly over 75% to 85%.
  • Extract fraction B is at most 2%, preferably 0.02 to 1.5% for aqueous and alcoholic / aqueous primary extracts.
  • the mono-CCS / flavonoid ratio of fraction B is increased to values between 4 and 35 compared to the primary extract regardless of the primary extractant, e.g. between 5 and 35.
  • the extractant in the processes according to the invention is a non-aqueous extractant, such as an organic solvent.
  • organic solvent examples include alcohols, ketones, esters, ethers, aromatics, etc. Aliphatic alcohols and carboxylic acid esters are particularly suitable. These solvents can be used alone or as a mixture of the above compounds. In a particularly preferred In one embodiment, a mixture of 2-butanol and ethyl acetate is used as the extracting agent.
  • the comminuted drug is extracted with water.
  • the volume of the primary extract can then be reduced to about half in vacuo and is extracted at room temperature with a mixture of 2-butanol and ethyl acetate.
  • the fraction soluble in the organic phase is separated off and evaporated to dryness (fraction A).
  • the extract contains the amounts of CCS derivatives and flavonoids described above as well as other, unidentified substances.
  • the remaining water-containing fraction is also dried (fraction B) ⁇ .
  • the comminuted drug is first extracted with an alcoholic / aqueous extracting agent (primary extract).
  • primary or secondary alcohols have the chain length from CI to C4. disturbing
  • Plant components (e.g. chlorophylls, waxes) of the alcoholic-aqueous primary extracts are extracted from the concentrated water-containing phase with suitable, water-immiscible, non-polar organic solvents such as e.g. Hexane, petroleum ether or dichloroethane removed by extraction.
  • suitable, water-immiscible, non-polar organic solvents such as e.g. Hexane, petroleum ether or dichloroethane removed by extraction.
  • the aqueous phase (primary extract) is extracted at room temperature with a mixture of 2-butanol and ethyl acetate.
  • the fraction soluble in the solvent mixture is separated off and evaporated to dryness (fraction A).
  • the extract contains those described above
  • the extract fractions A and B differ significantly in the content and composition of the CCS and the flavonoids both from the corresponding parent primary extracts and generally from prior art primary extracts.
  • Extract fraction A is a powerful inhibitor of cholesterol biosynthesis and has a very high antioxidative capacity to suppress the formation of free radicals. It has been found that the pharmacological effects are significantly higher than those of the primary extracts.
  • fraction A in contrast to the primary extract or extract fraction B, shows little or no effectiveness in a test model for dyspepsia (see Tables 4-6).
  • extract fraction B has in contrast to
  • Primary extract has a high activity in the dyspepsia model and shows no significant inhibition of cholesterol biosynthesis.
  • the antioxidant properties of fraction B are lower (see Tables 4-6 below).
  • the extracts A and B described can be processed and applied in customary solid, semi-solid and liquid pharmaceutical and other dosage forms, such as e.g. in powders, solutions, suspensions, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, effervescent tablets,
  • Common auxiliary substances can be used for the respective dosage form, e.g. Celluloses, silicas, lactose, synthetic polymers, salts, colorings, flavorings, fats, oils, tensides, water and alcohols.
  • 300 g artichoke leaf drug are extracted in a 2-stage maceration at 80-90 ° C (5 hours / 3 hours) with a total of 4.5 l of water. Both eluates, which together contain approx. 124 g dry substance, are combined and combined into one
  • CCS and flavonoid levels of primary artichoke leaf extracts depend on the levels of the starting drug and the choice of extracting agent.
  • High-quality artichoke leaf drug can contain 1 to 7% CCS and 0.2 to 1.2% flavonoids, depending on the variety, origin, harvest time, growing, drying and storage conditions, with the mono-CCS accounting for 40 to 60% of the total Make CCS salary.
  • Table 2 and 3 are results of
  • the CCS content of aqueous extracts is a maximum of 11% and that of methanolic aqueous maximum 20%.
  • the flavonoid content of aqueous extracts can be up to 2.5% and for alcoholic / aqueous extracts up to 3%.
  • Table 3 Share of mono-CCS in total CCS contents and mono-CCS / flavonoid quotient in various drug and associated extract batches (examples of commercial commercial drugs A, B and C and high-quality starting drugs)
  • the mono-CCS portion of the total CCS content can vary between 49 and 65% for aqueous and between 44 and 59% for methanolic / aqueous extracts.
  • the mono-CCS / flavonoid quotient in the extract is in the range from 2.0 to 3.2 when extracted with water and when extracted with Methanol / water between 2.0 and 2.7. Both parameters reflect the relationships of the starting drug almost exactly (Table 3). It should therefore be noted that both aqueous and aqueous / alcoholic extracts have a roughly identical quality compared to each other and to the starting drug.
  • extract fraction B The organically extracted aqueous lower phase is concentrated in vacuo at 40 ° C and dried in vacuo at 60 ° C for 2 h. 93.45 g of dry extract are obtained (extract fraction B).
  • Example 6 The aqueous phase of Example 6 is concentrated in vacuo to about a 1/3 of its volume and extracted five times with 500 ml of ethyl acetate / 2-butanol (60/40 V / V) each for 3 to 5 min at room temperature. The organic phases are combined. The solvent is removed in vacuo at 40 ° C. The residue is then dried in vacuo at 60 ° C. for 2 h. 16 g of dry extract are obtained (extract fraction A).
  • Example 7 The aqueous phase of Example 7 is concentrated in vacuo to about 1/3 of its volume and extracted five times with 500 ml of ethyl acetate / 2-butanol (60/40 V / V) each for 3 to 5 min at room temperature. The organic phases are combined. The solvent was removed in vacuo at 40 ° C. The residue is then dried in vacuo at 60 ° C. for 2 hours. 11 g of dry extract are obtained (extract fraction A)
  • extract fraction B The organically extracted aqueous lower phase is concentrated in vacuo at 40 ° C. and then dried in vacuo at 60 ° C. for 2 hours. 57 g of dry extract are obtained (extract fraction B).
  • Table 4 Inhibition of cholesterol biosynthesis in rat hepatocytes at an applied concentration of 0.1 mg / ml and 1.0 mg / ml
  • the antioxidative capacity was determined according to GUGELER N., peroxidation reactions in artherogenesis: modulators of LDL oxidation and radical formation of macrophages, thesis 1997, Faculty of Biology at the University of Tübingen, Germany.
  • Table 5 Inhibition of horseradish peroxidase and xanthine oxidase at an applied concentration of 0.3 ⁇ g / batch
  • Table 7 Mono-, di- and total CCS and flavonoid contents of the primary extracts and the associated extract fractions from Examples 4 to 11

Abstract

Artischockenblätterextrakte (Cynarae folium), die sich durch definierte absolute Gehalte und relative innere Gehalte typischer Inhaltsstoffe der Artischockenblätter wie Caffeoylchinasäuren und Flavonoide auszeichnen und sich in ihrem Wirkspektrum von bekannten Artischockenblätterextrakten und untereinander deutlich unterscheiden. Das Herstellungsverfahren und Anwendungsgebiete dieser Extrakte werden beschrieben.

Description

Artischockenblätterextrakte
Beschreibung
Die Erfindung betrifft' Extrakte aus Artischockenblättern (Cynarae folium) , Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in verschiedenen Anwendungsgebieten.
Stand der Technik
Zubereitungen aus Blättern der Artischocke (Cynara scolymus L.) finden eine weit verbreitete Anwendung in der Therapie funktioneller dyspeptischer Beschwerden. Verwendet werden Preßsäfte aus frischen Blättern sowie genuine wässrige und wässrig/alkoholische Extrakte (Primärextrakte) aus frischen und getrockneten Blättern.
Die choleretische (gallenflußfordernde) Wirkung, das Hauptwirkprinzip zur Behandlung der funktioneilen Dyspepsie, konnte für wässrige, bzw. alkoholisch/wässrige Primärextrakte mit Hilfe von in vitro und in vivo Experimenten eindeutig nachgewiesen werden und gilt als wissenschaftlich gesichert (Brand N. Monographie Cynara. In: Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (Hrsg.): Hager"s Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5. Aufl., Band 4: Drogen A-D. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1992: 1117-1122; BRAND N. Zeitschr. Phytother. 1999/ 20: 292-302]. Diese Extrakte werden offiziell zur Behandlung bei dyspeptischen Beschwerden anerkannt (Aufbereitungsmonographie für Cynarae folium, Artischockenblätter, BAnz 122, 6.7.1988, in der korrigierten Fassung des BAnz 164, 1.9.1990).
Bezüglich der genannten Wirkungen werden folgende Inhaltsstoffklassen von Artischockenblättern und deren Extrakten als spezifische Leitsubstanzen und potentielle
Wirksubstanzen diskutiert: 1. Mono-, Di-Caffeoylchinasauren (CCS) und 2. Flavonoide. Es ist davon auszugehen, daß weitere, bisher noch nicht identifizierte Verbindungen, Anteile am pharmakologischen und klinischen Wirkspektrum von Artischockenextrakten und Extraktfraktionen haben können. Über eine analytische RP-HPLC-Gradientenmethode können die einzelnen Mono- und Di-CCS sowie die Flavonoide aus Artischockenblättern und deren Extrakte getrennt und quantifiziert werden (BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21). Im HPLC-Fingerprintchromatogramm von wässrigen Artischockenblätterextrakten können vier Mono- und bis zu fünf Di-CCS- Isomere sowie mindestens zwei Flavonoide identifiziert werden. Bei dieser analytischen Methode eluieren zuerst die stärker hydrophilen Mono-CCS, gefolgt von Cynarin (1,5-Di-CCS) und zwei bis drei Flavonglykosiden . Danach schließen sich die verbleibenden mehr lipophileren Di-CCS sowie unter Umständen in kleineren Mengen weitere Flavonglykoside und Flavon-Aglykone an
(Abbildung 1) . Die Quantifizierung der Inhaltsstoffklassen erfolgt üblicherweise durch Summenbildung, wobei der CCS- Gehalt als Chlorogensäure (=Mono-CCS) und der Flavonoid- Gehalt als Luteolin-7-glucosid (=Cynarosid) berechnet wird.
Neben dem Hauptwirkprinzip "gesteigerte Cholerese" gibt es für Artischockenblätterextrakte Hinweise auf anticholestatische, antioxidative und zeilstimulierende und zellprotektive Wirkungen sowie die günstige Beeinflussung des Lipidstoffwechsels . Diese wurden durch in vitro-, tier- und humanpharmakologische und klinische Untersuchungen erhalten (BRAND N. Zeitschr. Phytother. 1999; 20: 292-302; BRAND N. Monographie Cynara. In: HANSEL R, KELLER K, RIMPLER H, SCHNEIDER G (Hrsg.): Hager"s Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5. Aufl., Band 4: Drogen A-D. Springer Verlag,
Berlin, Heidelberg, New York 1992: 1117-1122; EP-A-0958 828).
Weiterhin gibt es Daten zur Wirksamkeit von Artischockenblätterextrakten bei der Senkung von Blutserumwerten von Glucose, Kreatinin und Bilirubin, zur Immunstimulation und Therapie von Leukozytopenie, Granulozytopenie, Lymphozytopenie und Knochenmarksschädigungen zur Behandlung von Diabetes und Strahlen-, bzw. Cytostatika-Schäden der Tumortherapie (DE-A- 196 27 376; WO 98/01143; DE-A-198 50 543) .
In vitro Untersuchungen von wässrigen Artischockenblätter- Primärextrakten an Rattenhepatozyten und humanen HepG2-Zellen (Hepatozyten) zeigen eine moderate, konzentrationsabhängige Hemmung der Cholesterinbiosynthese, verursacht durch eine indirekte Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym des endogenen Cholesterinbiosynthese. Für wässrige
Artischockenblätter-Primärextrakte wurde eine moderate Wirksamkeit zur Senkung der Cholesterin- und LDL-Werte sowie eine günstige Beeinflussung des HDL/LDL-Verhältnisses klinisch nachgewiesen (FINTELMANN V. Z. Allg. Med. 1996; 72: 48-57; KRAFT K. et al . Phytomedicine 1997; 4: 369-378;
ENGLISCH W. et al . Arzneim. -Forsch. /Drug Res . 2000; 50: 260- 265; SIEDEK H. et al . Wiener klinische Wochenschrift 1963; 75: 460-463; SCHÖNHOLZER G. Schweizerische Medizinische Wochenzeitschrift 1939; 69: 1288-1290). Als Artischockenblätter- Inhaltsstoffe mit hemmenden Einfluß auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase konnten Luteolinglykoside sowie freies Luteolin und 1, 5-Dicaffeoylchinasäure (Cynarin) aus den Primärextrakten mit Hilfe von in vi tro Experimenten an Hepatozyten identifiziert werden. Die Wirkung dieser Verbindungen bei humantherapeutischer Anwendung ist jedoch ungeklärt (GEBHARDT R. J. Phar acol . Exp . Therap . 1998; 286: 1122-1128; GEHARDT R. Phytotherap . Res. 2001; 15: 1-5; GEBHARDT R. Medwelt 1995; 46: 348-350; EP 0 807 435 A2 ; Mars G. et al. Med. Welt 1974; 25: 1572-1574; PRISTAUTZ H. Wiener Med. Wochenzeitschr. 1975; 49: 705-709) .
Für oben genannte und weitere isolierte Einzelverbindungen aus Artischockenblätterextrakten wurden pharmakologische Wirkungen nachgewiesen, die begründete Hinweise auf therapeutische Anwendungen in den oben und nachfolgend genannten Indikationen schließen lassen (BRAND N. Zeitschr. Phytother. 1999; 20: 292-302; BRAND N. Monographie Cynara. In: HANSEL R, KELLER K, RIMPLER H, SCHNEIDER G (Hrsg.) : Hageres Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5. Aufl., Band 4: Drogen A-D. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1992: 1117-1122; EP-A-0958 828). Zur humantherapeutischen Anwendung ist bis heute keine der isolierten Substanzen gelangt .
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass für primäre Artischockenblätterextrakte eine Vielzahl sehr unterschiedlicher Anwendungsgebiete, wie z.B. Anwendungen bei Magen-Darmerkrankungen (z.B. Dyspepsie), gestörtem FettstoffWechsel, zur Erhöhung des Zellschutzes bei Diabetikern und Tumorpatienten sowie zur Immunstimulation beschrieben worden sind. Aus der Vielzahl der Anwendungsgebiete ergibt sich jedoch auch eine unerwünschte Eigenschaft von primären Artischockenblätterextrakten, da eine gezielte Therapie definierter Erkrankungen nicht ohne Nebenwirkungen in anderen Bereichen des Organismus erfolgen kann.
Im Markt befindliche Artischockenblätter-Präparate enthalten ausschließlich primäre Artischockenblätterextrakte mit dem oben beschriebenen komplexen pharmakologisehen und klinischen Wirkprofil, aber keine "Spezialextrakte" mit "eingeschränkter" Wirkung für gezielte nebenwirkungsfreie Therapien (BRAND N. Zeitschr. Phytother. 1999; 20: 292-302). Zum Stand der Technik gehören Preßsäfte, primäre wässrige, methanolische und ethanolische Auszüge, von denen die im wesentlichen nur wässrigen Auszüge in Form von Trockenextrakten vorrangig in festen Arzneiformen kommerziell genutzt werden (Tabelle 1) . Daneben werden ethanolische Auszüge in flüssigen Zubereitungen (Tropfen, Säfte) verwendet. Sie spielen jedoch in ihrer Verbreitung eine untergeordnete Rolle.
Die Herstellung von Primärextrakten erfolgt in der Regel durch erschöpfende Extraktion der frischen oder getrockneten Blätter bei erhöhter Temperatur. Bei der Extraktion mit Wasser werden für ein Teil Extrakt in der Regel 3 - 8 Teile Droge, bzw. 20 - 40 Teile frische Blätter (Wassergehalt der frischen Blätter: 80 - 90%) benötigt. Die Extraktausbeute ist abhängig von der Qualität der Blätter, den Extraktionsbedingungen und dem verwendeten Auszugsmittel.
CCS-Gehalte unter 6% für primäre wässrige Extrakte können als Stand der Technik angesehen werden. Davon entfallen 55 bis 69% auf Mono-CCS, bzw. 31 bis 45% auf Di-CCS. Der Flavonoid- Gehalt wässriger Primärextrakte liegt in Abhängigkeit der Drogenqualität zwischen 0,1% und 1% (Tabelle 1).
Tabelle 1: Gesamt-CCS- und Flavonoidgehalte sowie Anteile von Mono-, Di-CCS- am Gesamt-CCS-Gehalt in wässrigen Artischockenblätter-Trockenextrakten aus Handelspräparate (BRAND DAZ 1997; 137: 60-76) und eigene Ergebnisse gemäß Standardverfahren .
* eigene Ergebnisse gemäß Standardverfahren ** Handelspräparate (nach BRAND DAZ 1997; 137: 60- ■76)
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine Extraktion mit Wasser oder wässrigen Alkoholen eine quantitative Anreicherung der CCS und Flavonoide im Extrakt bewirkt. Die relativen Verhältnisse der Verbindungen zueinander bleiben jedoch praktisch unverändert. Daraus darf geschlossen werden, dass das bekannte komplexe pharmakologisch/klinische Wirkprofil sowohl für die Ausgangsdrogen und der daraus hergestellten wässrigen oder wässrig/alkoholischen Extrakte qualitativ identisch sein sollte. Lediglich die Wirkstärke sollte eine Funktion der Konzentration der analysierten Verbindungen sein.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die unterschiedlichen, zum Teil divergierenden Wirkprofile wässriger, bzw. alkoholisch/wässriger Primärextrakte voneinander zu trennen, um eine gezielte therapeutische Verwendung ohne unerwünschte Nebenwirkungen sicherzustellen (z.B. eine lipidsenkende Wirkung ohne antidyspeptische Wirkung oder umgekehrt) . Dazu werden Primärextrakte durch das erfindungsgemäße Verfahren in zwei Extraktfraktionen A und B getrennt, welche ein unterschiedliches WirkungsSpektrum besitzen. Extraktfraktion A besitzt eine lipidsenkende und zellprotektive (antioxidative) Wirkung und eine, zum Primärextrakt nicht mehr vorhandene antidyspeptische Wirkung.
Extraktfraktion B ist ein deutlich wirksameres Antidyspeptikum als der Primärextrakt, weist jedoch nahezu keine lipid-/cholesterinsenkenden Eigenschaften mehr auf. Eine weitere Aufgabe ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Extraktfraktionen bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein Extrakt von Artischockenblättern (Cynarae folium) , enthaltend:
Einen Gesamt-CCS-Gehalt von Mono-CCS und Di-CCS von mindestens 6%, vorzugsweise 10 bis 50% bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts und einen Flavonoid-Gehalt von mindestens 3%, z.B. 4%, vorzugsweise 7 bis 30% bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts. Gemäß einer bevorzugten Form weist der erfindungsgemäße Extrakt einen Anteil von Mono-CCS unter 30%, z.B. von 3 bis 30%, bevorzugter von 10 bis 30% bezogen auf den Gesamt-CCS-Gehalt auf, in einer weiteren bevorzugten Form ist das Verhältnis an Mono-CCS-Gehalt zu Flavonoid-Gehalt kleiner 1.
Dieser erfindungsgemäße Extrakt kann durch ein Verfahren zur Herstellung eines obigen Extrakts aus Artischockenblättern (Cynarae folium) erhalten werden, umfassend die Schritte:
Flüssig-Flüssig-Extraktion eines Primärextraktes aus frischen oder getrockneten Artischockenblättern, erhalten durch Extraktion mit Wasser oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Gemischen dieser Verbindungen mit Wasser, mit einem organischen
Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, Aro aten oder Mischung dieser Verbindungen, und
- Gewinnen der organischen Phase.
Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Gemisch aus 2-Butanol und Ethylacetat verwendet .
In einer bevorzugten Ausführungsform wird dem erfindungsgemäßen Verfahren die folgenden Schritte vorgeschaltet :
Einengen des Primärextraktvolumens, bzw. Versetzen des Primärextraktes mit Wasser bis der Extrakt über 50%
Wasser enthält.
Waschen des Extraktes mit einem unpolaren, nicht mit Wasser mischbarem Lösungsmittel, bevorzugt einem aus der Reihe der Alkane, Alkene, Ether, Ester oder chlorierten Kohlenwasserstoffe; Abtrennung und Verwerfen der organischen Phase.
In einem zweiten Aspekt dieser Erfindung wird ein Extrakt von Artischockenblättern (Cynarae folium) beretigestellt , enthaltend:
Einen Gesamt-CCS-Gehalt von Mono-CCS und Di-CCS von mindestens 1%, vorzugsweise 2 - 15% bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts, einen Flavonoid-Gehalt von höchstens 2%, vorzugsweise 0,02 - 1,5% bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts und einen Anteil von Mono-CCS von mindestens 70%, z.B. 75%, bezogen auf den Gesamt-CCS-Gehalt. Bevorzugt ist das Verhältnis an Mono-CCS-Gehalt zu Flavonoid- Gehalt dabei zwischen 4 und 35, z.B. zwischen 5 und 35.
Dieser oben genannte Extrakt kann durch das folgende
Verfahren aus Artischockenblättern (Cynarae folium) umfassend die Schritte:
Flüssig-Flüssig-Extraktion eines Primärextraktes aus frischen oder getrockneten Artischockenblättern, erhalten durch Extraktion mit Wasser oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Gemischen dieser Verbindungen mit Wasser, mit einem organischen Lösungsmittel aus der
Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, Aromaten oder Mischung dieser Verbindungen, und
Gewinnen der wässrigen Phase , hergestellt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen ist dabei das organische Lösungsmittel zur Extraktion des Primärextraktes ein Gemisch aus 2-Butanol und Ethylacetat, weiterhin können dem Verfahren die folgenden Schritte vorgeschaltet sein: Einengen des Primärextraktvolumens, bzw. Versetzen des Primärextraktes mit Wasser bis der Extrakt über 50 % Wasser enthält.
Waschen des Extraktes mit einem unpolaren, nicht mit Wasser mischbarem Lösungsmittel, bevorzugt einem aus der Reihe der Alkane, Alkene, Ether, Ester oder chlorierten Kohlenwasserstoffe; Abtrennung und Verwerfen der organischen Phase.
Die obigen Extrakte können zur Herstellung von Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, diätetischen Lebensmitteln und Kosmetika verwendet werden.
Die erstgenannten Extrakte weisen dabei erfindungsgemäß eine antioxidative, zell- und organprotektive Wirkung auf und können zur Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie, zur Behandlung und Prophylaxe von Herz/Kreislauferkrankungen und Artheriosklerose und Demenzerkrankungen verwendet werden.
Die Extrakte gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung weisen eine antiserotonerge, spasmolytische, anticholestatische, choleretische, antiemetische, prokinetische Wirkung auf und können zur Steigerung der vesikularen Sekretion und der Fettverdauung, zur Behandlung von Dyspepsie und zur Behandlung von IBS (Irretable Bowl Syndrom) verwendet werden.
Beide Extrakte zeichnen sich dadurch aus, das sie die entsprechenden Wirkungen ohne die hierbei unerwünschten Nebenwirkungen aufzeigen.
Kurze Beschreibung der Abbildung
Figur 1 zeigt ein typisches RP-HPLC-Chromatogramm eines wässrigen, primären Artischockenblätter-Trockenextrakts Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, dass wässrige oder wässrig/alkoholische Primärextrakte erfindungsgemäß durch extraktive Flüssig-Flüssig-
Fraktionierung mit nicht-wässrigen Auszugsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln, wie Alkohole, Ketone, Ester, Ether, Aromaten z.B. aliphatischen Alkoholen oder Carbonsäureestern oder Gemischen daraus, in zwei unterschiedliche Fraktionen getrennt werden können. Beide
Fraktionen unterscheiden sich zum Beispiel hinsichtlich des absoluten und relativen Gehalts an Mono-CCS, Di-CCS und Flavonoiden sowie aufgrund ihres pharmakologischen Wirkprofils deutlich voneinander. Die Extraktbestandteile, welche durch Eindampfen des nach der Extraktion beladenen Auszugsmittels gewonnen werden können, werden im folgenden zusammenfassend als "Extraktfraktion A" bezeichnet. Die in der wasserhaltigen Phase verbleibenden Bestandteile werden zusammen als "Extraktfraktion B" bezeichnet.
Die erfindungsgemäße Extraktf aktion A zeichnet durch die Anreicherung lipophilerer, bzw. eine Abreicherung hydrophilerer Verbindungen des Primärextraktes aus . Diese An- bzw. Abreicherung kommt durch einen deutlich reduzierten Mono-CCS-Anteil sowie einen stark verringerten Mono-
CCS/Flavonoid-Quotienten zum Ausdruck (siehe Abbildung 1 sowie Vergleich Tabelle 3 mit 7) . Man kann einen Gesamt-CCS- Gehalt von mindestens 6%, üblicherweise von 10 bis zu 30% bei Verwendung von wässrigen Primärextrakten und von mindestens 6%, bevorzugt mindestens 10%, besonders bevorzugt 15 - 50% bei Verwendung von alkoholisch/wässrigen Primärextrakten finden. Der Mono-CCS-Anteil an den Gesamt-CCS dieser Fraktion ist unabhängig von der Art des primären Extraktionsmittels auf unter 30%, z.B. 3 bis 30%, bevorzugt 10 bis 30% gegenüber dem Primärextrakt abgereichert . Der Flavonoid-Gehalt der
Extraktfraktion A beträgt mindestens 3%, z.B. mindestens für wässrige und für alkoholisch/wässrige Primärextrakte, bevorzugt 7 bis 20% für wässrige und alkoholisch/wässrige Primärextrakte. Der Mono-CCS/Flavonoid-Quotient der Fraktion A ist erfindungsgemäß gegenüber wässrigen und alkoholisch/wässrigen Primärextrakten auf Werte kleiner 1 abgesenkt .
Die erfindungsgemäße Extraktfraktion B zeichnet sich durch die Abreicherung lipophilerer, bzw. die Anreicherung hydrophilerer Verbindungen aus. Diese Ab-, bzw. Anreicherung kommt durch einen deutlich erhöhten Mono-CCS-Anteil sowie einen stark erhöhten Mono-CCS/Flavonoid-Quotienten zum Ausdruck (siehe Abbildung 1 sowie Vergleich Tabelle 3 mit 7) .
Man findet Gesamt-CCS-Gehalte von mindestens 1%, üblicherweise von 2 bis zu 10% bei Verwendung von wässrigen Primärextrakten und üblicherweise 3 bis 15% bei Verwendung von alkoholisch/wässrigen Primärextrakten. Der Mono-CCS- Anteil an den Gesamt-CCS-Anteil ist unabhängig vom Primärauszugsmittel mindestens 70%, z.B. mindestens 75% und meist über 75% bis 85% erhöht. Der Flavonoid-Gehalt der
Extraktfraktion B beträgt höchstens 2%, bevorzugt 0,02 bis 1,5% für wässrige und alkoholisch/wässrige Primärextrakte. Der Mono-CCS/Flavonoid-Quotient der Fraktion B wird gegenüber dem Primärextrakt unabhängig vom Primärauszugsmittel auf Werte zwischen 4 bis 35 erhöht, z.B. zwischen 5 und 35.
Bespielhafte Ergebnisse von vier erfindungsgemäßen Fraktionierungen von Primärextrakten aus hochwertiger Droge (Beispiele 8 bis 11) sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Das Auszugsmittel bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist ein nich -wässriges Auszugsmittel, wie ein organisches Lösungsmittel. Beispielhaft seien Alkohole, Ketone, Ester, Ether, Aromate usw. genannt. Insbesondere sind aliphatische Alkohole und Carbonsäureester geeignet. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Mischung der obigen Verbindungen verwendet werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Auszugsmittel ein Gemisch aus 2- Butanol und Ethylacetat verwendet .
In einer bevorzugten Ausführung des Verfahrens wird die zerkleinerten Droge mit Wasser extrahiert. Das Volumen des Primärextraktes kann anschließend im Vakuum auf ca. die Hälfte verringert werden und wird bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 2-Butanol und Ethylacetat extrahiert. Die in der organischen Phase lösliche Fraktion wird abgetrennt und zur Trockene eingeengt (Fraktion A) . Der Extrakt enthält die oben beschriebenen Mengen an CCS-Derivaten und Flavonoiden sowie weitere, nicht identifizierte Substanzen. Die verbleibende wasserhaltige Fraktion wird ebenfalls getrocknet (Fraktion B)~.
In einer anderen bevorzugten Ausführung des Verfahrens wird die zerkleinerte Droge zunächst mit einem alkoholisch/wässrigen Auszugsmittel extrahiert (Primärextrakt) . Die primären oder sekundären Alkohole besitzen die Kettenlänge von CI bis C4. Störende
Pflanzenbestandteile (z.B. Chlorophylle, Wachse) der alkoholisch-wässrigen Primärextrakte werden aus der eingeengten wasserhaltigen Phase mit geeigneten, nicht wassermischbaren unpolaren organischen Lösemitteln wie z.B. Hexan, Petrolether oder Dichlor ethan durch Extraktion entfernt. Die wässrige Phase (Primärextrakt) wird bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 2-Butanol und Ethylacetat extrahiert. Die in der Lösemittelmischung lösliche Fraktion wird abgetrennt und zur Trockene eingeengt (Fraktion A) . Der Extrakt enthält die oben beschriebenen
Mengen an CCS-Derivaten und Flavonoiden sowie weiteren, nicht identifizierten Substanzen. Die verbleibende wasserhaltige Fraktion wird ebenfalls getrocknet (Fraktion B) .
Die Extraktfraktionen A und B unterscheiden sich in Gehalt und Zusammensetzung der CCS und der Flavonoide deutlich sowohl von den entsprechenden Ausgangs-Primärextrakten als auch allgemein von Primärextrakten des Stands der Technik.
Die resultierenden Extraktfraktionen A und B weisen überraschenderweise sehr unterschiedliche pharmakologische Wirkprofile auf. Extraktfraktion A ist ein starker Inhibitor der Cholesterinbiosynthese und besitzt eine sehr hohe antioxidative Kapazität zur Unterdrückung der Bildung freier Radikale. Es wurde gefunden, daß die pharmakologischen Wirkungen deutlich über denen der Primärextrakte liegt.
Dagegen zeigt Fraktion A im Gegensatz zum Primärextrakt oder der Extraktfraktion B keine oder nur sehr geringe Wirksamkeit in einem Testmodell zur Dyspepsie (s. Tabellen 4-6) .
Extraktfraktion B dagegen besitzt im Gegensatz zum
Primärextrakt eine hohe Aktivität im Dyspepsie-Modell und zeigt keine signifikante Hemmung der Cholesterinbiosynthese. Die antioxidativen Eigenschaften der Fraktion B sind geringer (s. Tabellen 4-6 unten) .
Die beschriebenen Extrakte A und B können in üblichen festen, halbfesten und flüssigen pharmazeutischen und sonstigen Darreichungsformen verarbeitet und appliziert werden, wie z.B. in Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Brausetabletten,
Brausegranulat, Kau-, Lutschtabletten, Suspositorien, Cremes, Salben, Gelen. Dabei können für die jeweilige Darreichungsform übliche Hilfstoffe verwendet werden, wie z.B. Cellulosen, Siliciumdioxide, Lactose, synthetische Polymere, Salze, Farbstoffe, Aromastoffe, Fette, Öle, Tenside, Wasser und Alkohole.
Beispiele
Im folgenden wird die Erfindung mit Hilfe von Beispielen näher erläutert. Die Erfindung ist aber nicht hierauf begrenzt . Die Gehalte und Anteile der jeweils bestimmten Inhaltsstoffe wurden wie in BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 beschreiben, gemessen.
Beispiel la
300 g Artischockenblatt-Droge (Handelsdroge A) werden in einer 2-stufige Mazeration bei 80-90 °C (5 Std. / 3 Std.) mit zusammen 4,5 1 Wasser ausgezogen. Beide Eluate werden vereinigt und auf ein Volumen von 2,5 1 eingeengt. Die CCS- und Flavonoid-Gehalte wurden gemäß BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt.
Beispiele 2a und 3a
Die Handelsdrogen B und C werden analog zu Beispiel la behandelt und die Gehalte entsprechend bestimmt . Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt.
Beispiel lb
300 g Artischockenblatt-Droge (Handelsdroge A) werden in einer fünfstündige Perkulation bei 55-60 °C mit 5 1
Methanol/Wasser (80/20 V/V) extrahiert. Die Eluate werden vereinigt. Das Gesamteluat wird auf ca. 1/3 seines Volumens eingeengt, 1:1 (V/V) mit Wasser verdünnt und anschließend 3x je 500 ml Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die CCS- und Flavonoid-Gehalte der waasrigen Phase wurden gemäß BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt.
Beispiele 2b und 3b O 03/013562
15
Die Handelsdrogen B und C werden analog zu Beispiel lb behandelt und die Gehalte entsprechend bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt.
Beispiel 4
300 g Artischockenblat -Droge werden in einer 2-stufigen Mazeration bei 80-90 °C (5 Std. / 3 Std.) mit zusammen 4,5 1 Wasser ausgezogen. Beide Eluate, welche zusammen ca. 124 g Trockensubtanz enthalten, werden vereinigt und auf ein
Volumen von 2,5 1 eingeengt. Die CCS- und Flavonoid-Gehalte wurden gemäß BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
2 und 3 dargestellt .
Beispiel 5
300 g Artischockenblatt-Droge einer anderen Charge (Charge 2) werden in einer 2-stufige Mazeration bei 80-90°C (5Std./3Std. ) mit zusammen 4,5 1 Wasser ausgezogen. Beide Eluate, welche zusammen ca. 121 g Trockenextrakt enthalten, werden vereinigt und auf ein Volumen von 2,5 1 eingeengt . Die CCS- und Flavonoid-Gehalte wurden gemäß BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt.
Beispiel 6
300 g Artischockenblatt-Droge werden in einer fünfstündige Perkulation bei 55-60 °C mit 5 1 Methanol/Wasser (80/20 V/V) extrahiert. Die Eluate werden vereinigt. Sie enthalten zusammen 108 g Trockensubstanz. Das Gesamteluat wird auf ca. 1/3 seines Volumens eingeengt, 1:1 (V/V) mit Wasser verdünnt und anschließend 3 x je 500 ml Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase enthält 86 g Trockenrückstand. Die CCS- und Flavonoid-Gehalte wurden gemäß BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt.
Beispiel 7
300 g Artischockenblatt-Droge (Charge 2) werden in einer fünfstündige Perkulation bei 55-60 °C mit 5 1 Methanol/Wasser (80/20 V/V) extrahiert. Die Eluate werden vereinigt. Sie enthalten zusammen 85 g Trockenextrakt. Das Gesamteluat wird auf ca. 1/3 seines Volumens eingeengt, 1:1 (V/V) mit Wasser verdünnt und anschließend 3 x mit je 500 ml Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase enthält 71 g Trockenrückstand. Die CCS- und Flavonoid- Gehalte wurden gemäß BRAND und WESCHTA 1991, Zeitschr. Phytother. 1991; 12: 15-21 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 und 3 dargestellt .
Tabelle 2 : Einfluß der Drdgenqualität und der Wahl des Auszugsmittels auf CCS- und Flavonoidgehalte in verschiedenen Drogen- und der daraus erzeugten Extraktchargen (Beispiele kommerzieller Handelsdrogen A, B und C sowie aus hochwertigen Ausgangsdrogen)
Die CCS- und Flavonoid-Gehalte von primären Artischockenblätterextrakten sind von den Gehalten der Ausgangsdroge und von der Wahl des Auszugsmittels abhängig. Hochwertige Artischockenblattdroge kann je nach Sorte, Herkunft, Erntezeit, Anbau-, Trocknungs- und Lagerbedingungen 1 bis 7% CCS und 0,2 bis 1,2% Flavonoide enthalten, wobei die Mono-CCS einen Anteil von 40 bis 60% am Gesamt-CCS-Gehalt ausmachen. In Tabelle 2 und 3 sind Ergebnisse von
Untersuchungen an primären Extrakten, hergestellt aus qualitativ unterschiedlicher Droge mit unterschiedlichen Auszugsmitteln, aufgeführt. Der CCS-Gehalt von wässrigen Extrakten beträgt maximal 11% und der von methanolisch- wässrigen maximal 20%. Der Flavonoid-Gehalt von wässrigen Extrakten kann bis zu 2,5% und für alkoholisch/wässrige Extrakte bis zu 3% betragen.
Tabelle 3 : Anteil Mono-CCS an Gesamt-CCS-Gehalten und Mono-CCS/Flavonoid-Quotient in verschiedenen Drogen- und dazugehörigen Extraktchargen (Beispiele kommerzieller Handelsdrogen A, B und C sowie von hochwertigen Ausgangsdrogen)
Der Mono-CCS-Anteil am Gesamt-CCS-Gehalt kann zwischen 49 und 65% bei wässrigen und zwischen 44 und 59% bei methanolisch/wässrigen Extrakten variieren. Der Mono- CCS/Flavonoid-Quotient im Extrakt liegt bei Extraktion mit Wasser in der Spanne von 2,0 bis 3,2 und bei Extraktion mit Methanol/Wasser zwischen 2,0 und 2,7. Beide Parameter spiegeln nahezu exakt die Verhältnisse der Ausgangsdroge wieder (Tabelle 3) . Es ist somit festzustellen, dass sowohl wässrige wie auch wässrig/alkoholische Extrakte im Vergleich untereinander und zur Ausgangsdroge qualitativ etwa identisch zusammengesetzt sind.
Beispiel 8
Anschließend an die Primärextraktion gemäß Beispiel 4 erfolgt eine fünfmalige Flüssig-Flüssig-Extraktion mit je 600 ml Ethylacetat/2-Butanol (60/40 V/V) jeweils für 3 bis 5 min bei Raumtemperatur. Die organischen Phasen werden vereinigt, im Vakuum bei 40 °C zur Trockene eingeengt, anschließend 2h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 18,65 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion A) .
Die organisch extrahierte wässrige Unterphase wird im Vakuum bei 40 °C eingeengt und für 2 h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 93,45 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion B) .
Beispiel 9
Anschließend an die Primärextraktion gemäß Beispiel 5 erfolgt eine fünfmalige Flüssig-Flüssig-Extraktion mit jeweils 600 ml Ethylacetat/2-Butanol (60/40 V/V) jeweils für 3 bis 5 min bei Raumtemperatur. Die organische Phasen werden vereinigt, im Vakuum bei 40 °C zur Trockene eingeengt, anschließend 2h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 11 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion A)
Die organisch extrahierte wässrige Unterphase wird im Vakuum bei 40 °C eingeengt und für 2h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 96 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion B) . Beispiel 10
Die wässrige Phase des Beispiels 6 wird im Vakuum auf ca. ein 1/3 ihres Volumens eingeengt und fünfmal mit je 500 ml Ethylacetat/2-Butanol (60/40 V/V) jeweils für 3 bis 5 min bei Raumtemperatur extrahiert. Die organische Phasen werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 40 °C abgezogen. Anschließend wird der Rückstand für 2 h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 16 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion A) .
Die organisch extrahierte wässrige Unterphase wird im Vakuum bei 40 °C eingeengt und anschließend für 2 h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 61 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion B)
Beispiel 11
Die wässrige Phase des Beispiels 7 wird im Vakuum auf ca. 1/3 ihres Volumens eingeengt und fünfmal mit je 500 ml Ethylacetat/2-Butanol (60/40 V/V) jeweils für 3 bis 5 min bei Raumtemperatur extrahiert. Die organische Phasen werden vereinigt. Das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 °C abgezogen. Anschließend wird der Rückstand für 2h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet . Es werden 11 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion A)
Die organisch extrahierte wässrige Unterphase wird im Vakuum bei 40 °C eingeengt und anschließend für 2h im Vakuum bei 60 °C nachgetrocknet. Es werden 57 g Trockenextrakt erhalten (Extraktfraktion B) .
Pharmakologische Untersuchungen:
Hemmung Cholesterin-Biosynthese
Die Bestimmung der Hemmung der Cholesterin-Biosynthese wurde nach MERTENS K. et al . , Toxic. in vitro 1993; 7: 439-441 durchgeführt . 21
Tabelle 4 : Hemmung der Cholesterinbiosynthese in Ratten- Hepatozyten bei applizierten Konzentration von 0,1 mg/ml und 1, 0 mg/ml
Antioxidative Kapazität
Die Bestimmungen zur antioxidativen Kapazität wurden gemäß GUGELER N., Peroxidationsreaktionen bei der Artherogenese: Modulatoren der LDL-Oxidation und der Radikalbildung von Makrophagen, Dissertation 1997, Fakultät Biologie der Universität Tübingen, Deutschland durchgeführt. Tabelle 5: Hemmung der Meerettich-Peroxidase und Xanthin- Oxidase bei applizierten Konzentration von 0,3 μg/Ansatz
Anti-Dyspepsie-Wirkung
Die Bestimmungen zur antidyspeptischen Wirkung wurden nach BONISCH H. et al . , Brit . J. Pharmacol . 1993; 108: 436-442 durchgeführt . Tabelle 6: 14C-Guanidinium-Aufnahme in Neuroblastomzellen nach Applikation verschiedener Testsubstanzen
Tabelle 7: Mono-, Di- und Gesamt-CCS- sowie Flavonoidgehalte der Primärextrakte und der dazugehörigen Extraktfraktionen aus den Beispielen 4 bis 11

Claims

Patentansprüche
1. Extrakt von Artischockenblättern (Cynarae folium), enthaltend:
Einen Gesamt-CCS-Gehalt von Mono-CCS und Di-CCS von mindestens 6 %, vorzugsweise 10 bis 50 % bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts, einen Flavonoid-Gehalt von mindestens 3 %, , bevorzugt 4%, vorzugsweise 7 bis 30 % bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts .
2. Extrakt gemäß Anspruch 1, mit einem Anteil von Mono-CCS von unter 30%, bevorzugt 3 bis 30 %, besonders bevorzugt von 10 bis 30% bezogen auf den Gesamt-CCS-Gehalt.
3. Extrakt gemäß Anspruch 1 oder 2, mit einem Verhältnis an Mono-CCS-Gehalt zu Flavonoid-Gehalt von kleiner 1.
4. Verfahren zur Herstellung eines Extrakts aus
Artischockenblättern (Cynarae folium) gemäß Anspruch 1 bis 3, umfassend die Schritte:
Flüssig-Flüssig-Extraktion eines Primärextraktes aus frischen oder getrockneten
Artischockenblättern, erhalten durch Extraktion mit Wasser oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Gemischen dieser Verbindungen mit Wasser, mit einem nicht-wässrigen, organischen Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, Aromaten oder Mischung dieser Verbindungen, und Gewinnen der organischen Phase
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das organische
Lösungsmittel zur Extraktion des Primärextraktes ein Gemisch aus 2-Butanol und Ethylacetat ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, umfassend die vorgeschalteten Schritte:
Einengen des Primärextraktvolumens, bzw. Versetzen des Primärextraktes mit Wasser bis der Extrakt über 50 % Wasser enthält. - Waschen des Extraktes mit einem unpolaren, nicht mit Wasser mischbarem Lösungsmittel, bevorzugt einem aus der Reihe der Alkane, Alkene, Ether, Ester oder chlorierten Kohlenwasserstoffe; Abtrennung und Verwerfen der organischen Phase.
7. Extrakt von Artischockenblättern (Cynarae folium), enthaltend:
Einen Gesamt-CCS-Gehalt von Mono-CCS und Di-CCS von mindestens 1 %, vorzugsweise 2 bis 15 % bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts, einen Flavonoid-Gehalt von höchstens 2 %, vorzugsweise 0,02 bis 1,5 % bezogen auf die Gesamtmenge des Extrakts, einen Anteil von Mono-CCS von mindestens 70 %, bevorzugt mindestens 75% bezogen auf den Gesamt-CCS-Gehalt.
8. Extrakt gemäß Anspruch 7, mit einem Verhältnis an Mono- CCS-Gehalt zu Flavonoid-Gehalt zwischen 4 und 35, bevorzugt 5 bis 35.
9. Verfahren zur Herstellung eines Extrakts aus
Artischockenblättern (Cynarae folium) gemäß Anspruch 7 oder 8, umfassend die Schritte
Flüssig-Flüssig-Extraktion eines Primärextraktes aus frischen oder getrockneten Artischockenblättern, erhalten durch Extraktion mit
Wasser oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Gemischen dieser Verbindungen mit Wasser, mit einem nicht-wässrigen, organischen Lösungsmittel aus der Reihe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, Aromaten oder Mischung dieser Verbindungen, und
Gewinnen der wässrigen Phase.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel zur Extraktion des Primärextraktes ein Gemisch aus 2-Butanol und Ethylacetat ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, umfassend die vorgeschalteten Schritte:
Einengen des Primärextraktvolumens, bzw. Versetzen des Primärextraktes mit Wasser bis der Extrakt über
50 % Wasser enthält,
Waschen des Extraktes mit einem unpolaren, nicht mit Wasser mischbarem Lösungsmittel, bevorzugt einem aus der Reihe der Alkane, Alkene, Ether, Ester oder chlorierten Kohlenwasserstoffe;
Abtrennung und Verwerfen der organischen Phase.
12. Verwendung der Extrakte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln.
13. Verwendung der Extrakte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7 bis 8 zur Herstellung von Nahrungsmitteln.
14. Verwendung der Extrakte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7 bis 8 zur Herstellung von diätetischen
Lebensmitteln.
15. Verwendung der Extrakte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7 bis 8 zur Herstellung von Kosmetika.
16. Verwendung der Extrakte nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Ansprüchen 12 bis 15 mit antioxidativer, zell- und organprotektiver Wirkung.
17. Verwendung des Extraktes nach einem der Ansprüche 1 bis
3 zur Herstellung einer Zubereitung gemäß den Ansprüchen 12 bis 15 zur Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie . -
18. Verwendung des Extraktes nach einem der Ansprüche 1 bis
3 zur Herstellung einer Zubereitung gemäß den Ansprüchen 12 bis 15 zur Behandlung und Prophylaxe von Herz/Kreislauferkrankungen und Artheriosklerose.
19. Verwendung des Extraktes nach einem der Ansprüche 1 bis
3 zur Herstellung einer Zubereitung gemäß den Ansprüchen 12 bis 15 zur Behandlung und Prophylaxe von Demenzerkrankungen.
20. Verwendung des Extraktes nach einem der Ansprüche 7 bis
8 zur Herstellung einer Zubereitung gemäß den Ansprüchen 12 bis 15 mit antiserotonerger, spasmolytischer, anticholestatischer, choleretischer, antiemetischer, prokinetischer Wirkung.
21. Verwendung des Extraktes nach einem der Ansprüche 7 bis
8 zur Herstellung einer Zubereitung gemäß den Ansprüchen 12 bis 15 zur Steigerung der vesikularen Sekretion und der Fettverdauung, zur Behandlung von Dyspepsie und zur Behandlung von IBS (Irretable Bowl Syndrom) .
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