WO2020182822A1

WO2020182822A1 - Safranknollenextrakt zur behandlung von entzündungen

Info

Publication number: WO2020182822A1
Application number: PCT/EP2020/056373
Authority: WO
Inventors: Silvia BOSSARD; Urs Rüegger; Veronika BUTTERWECK
Original assignee: Tagora Ip Ag
Priority date: 2019-03-12
Filing date: 2020-03-10
Publication date: 2020-09-17
Also published as: CH715915A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend einen Safranknollenextrakt. Die Zusammensetzung hat eine entzündungshemmende Wirkung und eignet sich daher zur Verwendung als Arzneimittel, zur Verwendung in kosmetischen Produkten und als Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelzusatz.

Description

Safranknollenextrakt zur Behandlung von Entzündungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein

Safranknollenextrakt zur Behandlung von Entzündungen sowie zur Verwendung in Kosmetika und in Nahrungsmittelzusätzen. Safran findet Anwendung vor allem in der Zubereitung von Speisen als Geschmacksverstärker aber auch als Heilmittel. Das Speicherorgan der Safranpflanze ist die Knolle, welche das ganze Jahr im Boden verbleibt. Die Pflanze kann sowohl in der Erde als auch im Gewächshaus und Hors-sol herangezogen werden. Über den Winter wachsen neue Knollen sowie Tochterknollen, die später von der Mutterpflanze getrennt werden. Die Knolle wird zur vegetativen Vermehrung durch Knollenteilung verwendet. Die Safranknolle bildet das wichtigste Speicherorgan für die Pflanze und beinhaltet viele wichtige Nährstoffe. Alle paar Jahre werden die Knollen aus dem Boden geholt und der Grossteil wurde dabei bisher entsorgt. Eine rentable Weiterverarbeitung der Safranknolle ist daher wirtschaftlich interessant. Die Safranknolle ist reich an Aminosäuren und gilt als der wichtigste NährstoffSpeicher der Pflanze. Ebenfalls wurden aus der Knolle Substanzen wie Sinapinsäure und Crocetin isoliert. Ein Glycokonjugat aus der Safranknolle wies bei Experimenten zytotoxische Aktivität gegenüber diversen Tumorzellen auf. Die Verwendung von Safranblütenblättern in der Medizin ist bekannt. Bhat et al . (International Journal of

Phytopharmacology 2012, 3(1), 27-31) beschreiben die entzündungshemmende Wirkung eines Methanol-

Safranblütenblattextraktes . Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, eine alternative Verwendung für Safranknollen zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch die Zusammensetzung enthaltend einen Safranknollenextrakt gemäss Anspruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass ein durch Extraktion aus der Safranknolle gewonnenes Safranknollenextrakt eine entzündungshemmende Wirkung aufweist .

Als Extraktion wird allgemein ein Trennverfahren verstanden, bei dem mit Hilfe eines festen, flüssigen oder gasförmigen Extraktionsmittels eine oder mehrere Komponenten aus einem Stoffgemisch (aus festen, flüssigen oder gasförmigen Einzelstoffen) bestehend herausgelöst wird. Dabei wird der extrahierte Stoff, selbst wenn er noch in Lösung vorliegt, als Extrakt bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung betrifft konkret eine Zusammensetzung enthaltend einen Safranknollenextrakt zur Verwendung als Arzneimittel und Nahrungsmittel sowie eine kosmetische Formulierung enthaltend die Zusammensetzung zur kosmetischen Verwendung und einen Nahrungsmittelzusatz enthaltend die Zusammensetzung zur Verwendung als Nahrungsmittelzusatz.

Bevorzugt kann die Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen insbesondere zur Verwendung in der Behandlung von entzündlichen Haut-, Gefäss-, oder Gelenkerkrankungen verwendet werden.

Dank diesen einzigartigen Eigenschaften ist die

Zusammensetzung für eine Anwendung einer postoperativen Periode, der Rehabilitation nach einer Krankheit, zur Linderung von Altersgebrechen und zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen und allergischen Reaktionen besonders geeignet. Die Wirkung ist mit synthetischem Cortison vergleichbar. Somit eignet sich die Zusammensetzung als biologische/pflanzliche Alternative zu kommerziellen Pharmaprodukten .

Die Zusammensetzung wird bevorzugt topisch, transdermal, intravenös, intramuskulär oder oral verabreicht.

Unter topisch wird hierbei verstanden, dass die Zusammensetzung lokal angewendet wird. Beispielsweise kann die Zusammensetzung als Salbe im Bereich einer Hautveränderung aufgetragen werden oder als Medikament direkt in den Körper, beispielsweise in ein Gelenk, gespritzt werden. Unter transdermal wir hierbei verstanden, dass die Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen wird und durch diese aufgenommen wird. Die Zusammensetzung kann dabei beispielsweise in einer Hautauflage, bevorzugt in einem Pflaster eingebettet sein. Eines solche Hautauflage gibt die erfindungsgemässe Zusammensetzung über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden oder länger an den Körper ab . Die Zusammensetzung enthält bevorzugt einen alkoholischen Safranknollenextrakt, insbesondere einen Methanol- oder Ethanol-haltigen Safranknollenextrakt. Der alkoholische Safranknollenextrakt enthält dabei bevorzugt mindestens 50 Gew.-% und besonders bevorzugt mindestens 60 Gew.-% Alkohol .

Die Zusammensetzung ist bevorzugt ein Bestandteil einer Creme, Injektionslösung, Paste, Tablette, Kapsel, Hautauflage, Tinktur oder Trinklösung, was die Einnahme und die Integration in den Alltag wesentlich vereinfacht.

Die Zusammensetzung enthält eine Konzentration von 0.1 Gew. -% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 5 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%

Safranknollenextrakt in Bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Je nach Verabreichungsform kann die Zusammensetzung unterschiedliche Konzentrationen von Safranknollenextrakt enthalten. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 30 mg Safranknollenextrakt. Eine Tagesdosis von 60 mg Safranknollenextrakt sollte nicht überschritten werden.

Neben einer therapeutischen Verwendung betrifft die Erfindung bevorzugt auch eine kosmetische Formulierung enthaltend die vorstehend beschriebene Zusammensetzung, zur kosmetischen Verwendung in Form einer Creme, Tinktur, Paste oder Trinklösung und besonders bevorzugt in einer Hautcreme .

Besonders bevorzugt handelt es sich bei der erfindungsgemässen Kosmetikzusammensetzung um eine Gesichtslotion, Bodylotion, eine Handlotion, eine Sonnenlotion, eine Gesichtscreme, eine Tagescreme, eine Nachtcreme, eine Feuchtigkeitscreme, eine Anti-Aging- Creme, eine Anti-Falten-Creme, eine Anti-Pickel-Creme, eine Regenerierungscreme, eine Abdeckcreme, eine Augencreme, eine Handcreme, eine Fusscreme, eine Sonnencreme, eine After Sun Lotion, einen Sonnenspray, eine Hautpflegeemulsion, ein Gesichtsgel, ein Augengel, ein Sonnengel, ein Duschgel, ein Rasiergel, ein Gesichtstonic, ein Pflegeserum, ein Anti-Aging Serum, einen Make-up-Entferner, ein Aftershave, ein Deodorant, eine Hautsalbe, eine Wundheilsalbe, eine Fettsalbe, eine Gesichtsmaske, eine Seife, einen Badezusatz, ein Shampoo oder ein Peeling. Gerade bei Kosmetikprodukten, die auf gereizte Haut aufgetragen werden, sind die oben beschriebenen entzündungshemmende Eigenschaften der kosmetischen Formulierung besonders vorteilhaft. Die Haut wird gestrafft und kann besser regenerieren, was ihr generell ein jüngeres Aussehen verleiht.

Die kosmetische Formulierung enthält bevorzugt eine Konzentration von 0.5 Gew.-% bis 5 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% Safranknollenextrakt in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Je nach Anwendungsbereich und Verabreichungsform kann die kosmetische Zusammensetzung unterschiedliche

Konzentrationen von Safranknollenextrakt enthalten. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist ein

Nahrungsmittelzusatz enthaltend die vorstehend beschriebene Zusammensetzung zur Verwendung als Nahrungsmittelzusatz und besonders bevorzugt die vorstehend beschriebene Zusammensetzung in einem Sirup, einer Gewürzzubereitung, einem Tee, einer Suppe, einem Müsli oder einem Pulver.

Die Verarbeitung der Zusammensetzung enthaltend den Safranknollenextrakt als Nahrungsmittelzusatz ermöglicht ein einfaches Verarbeiten des Extrakts bei der Zubereitung von Speisen oder eine vereinfachte, gezielte Aufnahme. Wie üblich ist bei einem Nahrungsmittelzusatz eine empfohlene Tagesdosis zu beachten. Diese kann je nach Form des Nahrungsmittelzusatzes und Kombination mit anderen Lebensmitteln und deren Zusammensetzung variieren.

Der Nahrungsmittelzusatz enthält bevorzugt eine Konzentration von 0.1 Gew.-% bis 2 Gew.-% und besonders bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 1 Gew.-% Safranknollenextrakt in Bezug auf das Gesamtgewicht des Nahrungsmittelzusatzes.

Ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung enthält bevorzugt die folgenden Schritte: Die Safranknolle wird zerkleinert und ein Lösungsmittel zur Extraktion der Wirkstoffe zugegeben. Das Lösungsmittel ist bevorzugt ein Alkohol und besonders bevorzugt Ethanol, Aceton oder Methanol und der gelöste Wirkstoff enthält bevorzugt Saponine, welche durch Mazeration aus den Safranknollen gelöst werden. Das Abtrennen von mindestens einer flüssigen Phase und Entfernen des Lösungsmittels aus eben dieser führt zum Erhalt eines Safranknollenextrakts. Zum Entfernen des Lösungsmittels kann dieses beispielsweise mit Unterdrück oder erhöhter Temperatur verdampft werden. Als flüssige Phase wird hierbei eine homogene oder nicht homogene, nicht feste Phase bezeichnet, welche auch aus mehreren einzelnen Phasen bestehen kann. Der Vorteil eines solchen Verfahrens ist, dass die aus den Safranknollen gelösten Wirkstoffe schonend behandelt werden. Dabei bleibt die natürliche Struktur der Wirkstoffe erhalten und es kann eine hohe Konzentration des Wirkstoffes aus der Safranknolle gelöst werden.

Die vorliegende Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht werden:

Grundlage: Herstellung eines Safranknollenextrakts Möchte man die wertvollen Inhaltsstoffe der Safranknolle verwenden, so gewinnt man diese am besten durch Extraktion. Es kommen grundsätzlich alle gängigen Extraktionsverfahren in Betracht:

a) Heissextraktion mit Lösungsmitteln:

Für die Heissextraktion mit Lösungsmitteln am Rückfluss kommen je nach endgültigem Verwendungszweck Wasser, Ethanol, Methanol, Aceton sowie deren Mischungen in Frage.

b) Accelerated Solvent Extraction (ASE) :

Die Accelerated Solvent Extraktion (ASE) - oder zu Deutsch die beschleunigte Extraktion mit Lösemitteln - erfolgt in etwa nach dem bekannten Schnellkochtopfprinzip. Unter hohen Drücken und Temperaturen von 120 - 180 °C werden in Gegenwart von geeigneten Lösemitteln bzw.

Lösemittelgemischen organische Wirkstoffe aus festen Matrizen herausgelöst. Das ASE-Verfahren vereinigt die Vorteile der Kaltextraktionsverfahren mit den Vorzügen der Heissextraktion. Gleichzeitig werden die Nachteile wie z.B. Emulsionsbildung (Kaltextraktion) oder Zersetzung von organischen Wirkstoffen (Heissextraktion) vermieden. c) Co-Destillation :

Bei der Co-Destillation (Attar) geht es im Wesentlichen darum, von Pflanzen mit geringem Anteil an ätherischen Ölen Letztere zu gewinnen. Dazu verwendet man die Co- Destillation mit einem anderen Naturstoff, z.B. Sandelholz. Die Destillation erfolgt mit Wasserdampf.

d) Mazeration : Bei der Mazeration wird das zu extrahierende Gut in einen Mazerationskessel gegeben und mit einem Lösungsmittel überdeckt. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Ethanol, Methanol, Aceton sowie Gemische von den genannten und anderen Lösungsmitteln in Frage.

Beispiel 1 : Mazeration von Safranknollen

In einem Mazerationsbehälter mit 40 1 Inhalt wurden 5 kg frisch gewaschene und pürierte Safranknollen mit 3 1

Ethanol (96%) überdeckt. Das Gemisch wurde während 2 Tagen bei 19 - 23 °C stehengelassen .

Danach wurde das Mazerat durch den üntenauslauf abgelassen und mit 1-2 1 Ethanol (96%) nachgespült. Durch Abpressen des Lösungsmittels konnte die Ausbeute erhöht werden. Die ethanolischen Phasen des Extrakts wurden danach am Rotationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuum bei ca. 60 °C verdampft. Die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und anschliessend in DMSO gelöst. Die finale Konzentration betrug 200mg gefriergetrocknetes Extrakt pro ml DMSO.

Die in diesem Beispiel verwendeten Safranknollen wurden in der Schweiz angebaut. Es kann jedoch auch Safran von ausserhalb der Schweiz verwendet werden.

Beispiel 2 : Verwendung des Safranknollenextrakts in

Arzneimitteln a) Hautcreme

Eine erfindungsgemässe Hautcreme hat beispielsweise folgende Zusammensetzung:

120 g Mandelöl

40 g Tegomuls

10 g Bienenwachs

40 g Sheabutter 10 g Safranknollenextrakt (Aceton-Extrakt)

450 g de in. Waser

Zur Herstellung wurde das Wasser mit dem Safranknollenextrakt vermischt, auf 75 °C aufgeheizt und unter kräftigem Rühren in die geschmolzene Fettmasse (Mandelöl, Tegomuls, Bienenwachs, Sheabutter) einemulgiert .

Die Creme wurde zudem mit PHB-Ester (para- Hydroxybenzoesäure-Ester) , einem Biozid, konserviert. b) Lotion mit Safranknollenextrakt

Eine Lotion zur Hautpflege kann beispielsweise wie folgt aufgebaut sein:

Fettphase : 33 g Mandelöl

20 g Sheabutter

5 g Cetylalkohol

5 g Bienenwachs

12 g Lysolecithin Fertige Lotion (ca. 60 g) :

15 g Fettphase

45 g Wasser

Wirkstoff :

3 - 7 g Safranknollenextrakt (Aceton-Extrakt) Konservierungsmittel:

0.6 g Paraben K

Die Lotion wurde durch Vermischen und Verrühren der Komponenten zubereitet.

c) Hautauflage

Eine erfindungsgemässe Hautauflage umfasst eine mit Kleber behandelte Oberfläche und eine mit Arzneimittel behandelte Auflagefläche. Die Auflagefläche wird auf die Haut aufgebracht und mittels der mit Kleber behandelte Oberfläche befestigt. Das Arzneimittel wird über direkten Kontakt mit der Haut transdermal aufgenommen. Die

Auflagefläche enthält dabei 0.1 - 0.5 g

Safranknollenextrakt . d) Injektionslösung

Eine erfindungsgemässe Injektionslösung umfasst eine isotonische Natriumchloridlösung, insbesondere eine 0.9% Natriumchloridlösung, welche 0.1 - 10 Gew.-%

Safranknollenextrakt enthält. Die fertige Lösung sollte vorzugsweise von einem Arzt oder medizinischem

Fachpersonal verabreicht werden.

e) Sirup

Ein Sirup zur oralen Einnahme kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 500 g Zucker werden in 400 ml Wasser gelöst und erhitzt. Sobald die Lösung klar wird, wird die Temperatur reduziert. Der Sirup wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 0.45 - 18 g

Safranknollenextrakt wird hinzugefügt und gelöst.

f) Tablette oder Pulver Eine Tablette oder ein Pulver enthaltend

Safranknollenextrakt wird wie folgt hergestellt: Der

Safranknollenextrakt wird sprühgetrocknet, um ein Pulver zu erhalten. Das Pulver kann direkt weiterverarbeitet werden oder in Tablettenform gepresst werden.

Beispiel 3: MTT-Assay zur Untersuchung der Zellreaktionen auf H2O2 Experimente:

In einem in vitro Experiment wurden die entzündungshemmenden Eigenschaften eines 70 % ethanolischen Safranknollenextrakts und einer konzentrierten Methanolfraktion auf humane Kerationzyten getestet. Hierzu wurde mittels TNF-a eine

Entzündungsreaktion produziert und beobachtet, ob die Entzündung durch Zugabe von Safranknollenextrakt oder Safranknollen-Konzentrats gehemmt wird. Mittels eines konventionellen ELISA-Tests wurde jeweils das vermutete entzündungshemmende Potenzial anhand der Expression verschiedener pro-inflammatorischer Zytokine (11-6, 11-8,

MCP-1, RANTES) gemessen.

Resultate :

Der ethanolische Safranknollenextrakt zeigte einen schwach entzündungshemmenden Effekt auf die stimulierten Keratinozyten . Die aufgereinigte Methanolfraktion hingegen konnte die stimulierte Ausschüttung der Zytokine signifikant blockieren und war teilweise wirksamer als synthetisches Hydrocortison (MCP-1, RANTES). Der ethanolischen Safranknollenextrakt konnte unterstützend zur Wundheilungsförderung eingesetzt werden. Ähnliche Effekte wurden auch schon für den Safranblütenblattextrakt gezeigt. Zur Identifizierung der entzündungshemmenden Substanzen wurde die konzentrierte Methanolfraktion mittels semi-präparativer HPLC in sechs Fraktionen unterteilt. Die sechs Fraktionen wurden anschliessend in vitro auf entzündungshemmende Aktivität getestet, wodurch die Aktivität eindeutig in einer bestimmten Fraktion lokalisiert werden konnte. Diese Fraktion enthält als Hauptinhaltsstoff ein Saponingemisch. Insgesamt konnten mittels semi-präparativer HPLC sechs Substanzen isoliert und mittels NMR-Analyse bestimmt werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die isolierten Saponine des Safranknollenextrakts eine entzündungshemmende Aktivität auf eisen .

Claims

Patentansprüche

1. Zusammensetzung enthaltend einen Safranknollenextrakt zur Verwendung als Arzneimittel oder als Nahrungsmittel .

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, zur Verwendung in der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.

3. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, zur Verwendung in der Behandlung von entzündlichen Haut-, Gefäss-, oder Gelenkserkrankungen.

4. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, zur topischen, transdermalen, intravenösen, intramuskulären oder oralen Verabreichung.

5. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend einen alkoholischen Safranknollenextrakt, insbesondere einen Methanol- oder Ethanol-haltigen Safranknollenextrakt, bevorzugt enthaltend mindestens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 60 Gew.-%

Alkohol .

6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, als Bestandteil einer Creme, Injektionslösung, Paste,

Tablette, Kapsel, Hautauflage insbesondere Pflaster, Tinktur oder Trinklösung.

7. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Safranknollenextrakt in einer Konzentration von 0.1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 5 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 Gew . -% bis 2 Gew.-%, in Bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten ist.

8. Kosmetische Formulierung enthaltend die

Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 zur kosmetischen Verwendung in einer Creme, Tinktur, Paste oder

Trinklösung, bevorzugt in einer Hautcreme.

9. Kosmetische Formulierung gemäss Anspruch 8, wobei der Safranknollenextrakt in einer Konzentration von 0.5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 1 Gew.-% bis 2

Gew.-%, in Bezug auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten ist.

10. Nahrungsmittelzusatz enthaltend die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als

Nahrungsmittelzusatz bevorzugt in einem Sirup, einer Gewürzzubereitung, einem Tee, einer Suppe, einem

Müsli oder einem Pulver.

11. Nahrungsmittelzusatz gemäss Anspruch 10, wobei der Safranknollenextrakt in einer Konzentration von 0.1 Gew.-% bis 2 Gew . -%, vorzugsweise 0.5 Gew.-% bis 1 Gew.-%, in Bezug auf das Gesamtgewicht des Nahrungsmittelzusatzes, enthalten ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, umfassend die Schritte:

Zerkleinern der Safranknolle;

Zugeben eines Lösungsmittels, insbesondere eines Alkohols, zur Extraktion von Wirkstoffen, insbesondere Saponinen, aus der Safranknolle durch Mazeration,

Inkubation,

Abtrennen von mindesten einer flüssigen Phase, - Entfernen des Lösungsmittels zum Erhalt eines

Safranknollenextrakts .

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel Ethanol oder Methanol ist.