JPH05501108A - 皮膚色素形成コレウス抽出物含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚色素形成コレウス抽出物含有組成物本発明は、化粧品用組成物または薬剤学 的組成物および調製方法に関するものであって、特に皮膚病学的組成物およびそ の調製方法に関するもので、この組成物は皮膚色素形成に有効なコレウス（Ｃｏ ｌｕｅｓ）抽出物を含有するか、もしくはコレウス抽出物と他の皮膚や毛髪にお ける色素形成に有効ないろいろな活性成分とが組み合わさって含まれるものであ る。

また、本発明は、皮膚および（または）毛髪における色素形成に有効な化粧品用 組成物または薬剤学的組成物を調製するためのコレウス抽出物の利用に関するも のである。

発生するために、しばしば種の識別を間違えられることがある。したがって、コ ５５１−５０．１９７８）のなかで、これら２つの属に含まれる種間の違いにつ いて言及している。

はぼ２０”０種のコレウスがアジア、アフリカ、オーストラリア、そして太平洋 の島々の熱帯および亜熱帯地域において発見されて６る。また、約９種がインド で目録されている。また、カレウスの基本品種１０種がインドの辞書、特に「イ ンドの富、インドの天然資源および工業製品に関する辞書、天然前ｆｉ（“Ｔｈ ｅ　ｔｅｌｔｈ　ｏｆ　Ｉｎｄｉａ、　ａ　ｄｊｃＨｏｎａｒｙ　ｏｆ　Ｉｎｄ ｉａｎ　ＲＡＷ　ｋｌａｔｅｒｌａｌｓ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ戟@Ｐｒ ｏｄｕｃｔ ｓ、　Ｒａｗ　Ｍａｔｅｒｉａ！＠”）　Ｊ第二巻、プーリ（Ｄｅｂｌｉ）　、 １９５０年、３０８−３０９ページ：　ナドカルニ（Ａ１．　Ｎａｄｋａｒｎり 博士の「インディアンマチリアメゾイカ（”Ｉｎｄｉａｎ　Ｍａｔｅｒｉａ　Ｍ ａｄｌｃａ−）　Ｊと呼ばれる本で、ナドカルニ博士によって３版が出版され、 全２巻からなるうちの第−巻の３７２ページ；フッカ−哩ら（ＳｌｒＪ、Ｄ、　 Ｈｏｏｌｅｒ、　Ｃ，Ｂ、、　Ｋ、Ｃ，、Ｓ、１．）による「英国インド領の植 物群（−ｔｈａ　Ｆｌｏｒａｏｆ　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｉｎｄｉａ“）」と呼ばれ る本の第四巻にある「アスクレピアダニからアマランタセアエ（−Ａｓｃｌｅｐ ｉａｄｉｅ　ｔｏ＾ｍａｒａｎｔａｃｅａａ−）　Ｊ　、６２４−６２７ベージ にに目録されている。

ボ／ネットワークを有する物質、特に下記の化学式を有する８、１３−エポロン ラブドー１４−エン−１１−オン（８，１３−ｅｐｏｘｙｌａｂｄ−１４−ａｎ −１１−ｏｎｅ）のカーボンネットワークを有する物質を見せた。

載されている１α、６β、９α−トリヒトローアβ−アセトキシまたはフォルス コリン誘導体を単離した。１α、７βｌ　９α−トリヒドロキシ−６β−アセト キシ誘導体またはコレフォルシン（ホエストＰＲ−２３６４２１１）と、１αｌ 　６β−ジヒドロキシ−７β−マセトキシ誘導体または９−デスオキシフォルス コリン（ホエスト　Ｅ−Ｐ−＾−１−０２４３６４６）とが開示され、かつ単離 された。

これらの文献は、これらの物質の薬剤学的特性のいくつかを記載している。例え ば、そのような特性のひとつとして中枢神経系に対する鎮静作用や低血圧作用で ある。

文献ＥＰ−Ａ−０２９３０７フォルスコリンおよびその誘導体から選択される少 なくとも一つの化合物と、脂肪族酸、アルコールそして炭素数が奇数の誘導体か ら選択される化合物と組み合わさって、あるいは単独の基本ネットワーク構造を 有するペプチドとの組み合わせを含む育毛用組成物を開示している。この組成物 は、ラノブクスビリ（ｒｉｄｌｘ　ｐＨｉ）のメラノサイトを活性化させ、また 白髪の出現を抑え、天然の色に回復させるために毛髪のメラニン合成を改善させ るために毛髪に投与される。

毛根に存在するメラノサイトと、皮膚に存在するメラノサイトとの間には顕著な 違いがあり、特に代謝レベルでの違いがある。

したがって、毛根に存在するメラノサイトを活性化させる化合物と、皮膚に存在 するメラノサイトを活性化させる化合物との間になんら関係がある必要性がない 。皮膚に存在するメラノサイトを活性化させるためには、化合物は表皮表面を等 価してメラノサイトに到達することが可能なものでなければならない。

本Ｊ［は、コレウス、特にコレウス・）ｔルスコリイが薬剤学的分野および化粧 品分野において興味ある生物学的特性を示すことを発見したことにもとづいてい る。すなわち、皮膚のメラノサイトが存在しているところてメラノジェネシス促 進活性を示すことであり、このことから皮膚の色素形成促進を可能とすると同様 に、メラニン生合成を促進することによって皮膚色素形成に関係した疾患の治療 を実施することを可能とする。

したがって、本発明の目的は、皮膚色素形成を促進させるような新しい化粧品用 組成物または薬剤学的組成物、特に皮膚病学的組成物を提供するという新しい技 術的問題を解決することにある。

本発明の第二の目的は、特に容易に得られる植物抽出物を提供するという新しい 技術的問題を解決することである。この抽出物は、なんら活性成分を単離しなく ても（縦１は一般的に時間と労力がかかる）、皮膚中にあるメラノサイトのとこ ろでメラノノエネンス促進活性を示す。

本発明の第三の目的は、毛根中にあるメラノサイトのところでメラノノエネシス 促進活性を示す一方で、毛色素形成を促進させる化粧品用または薬剤学的組成物 からなる新規な処方を提供するという新しい技術的問題を解決することである。

これらの問題すべてが本発明によって工業的規模で利用可能な満足する方法で解 決される。

したがって、本発明の第一の発明は、皮膚の色素形成促進を可能とするとともに （または）、メラニン生合成を促進することによって皮膚色素形成に関係した疾 患の冶慶を実施するこ七を可能とする化粧品用組成物または薬剤学的組成物、特 に皮膚病学的組成物をＩＩｌ製するためのコレウス抽出物を利用することに関係 するものである。

本発明の特徴にもとづけば、コレウス抽出物はコレウス・フｔルスコリイ橿の抽 出物で、特に根からの抽出物であることが好ましい。

本発明の他の特徴にもとづけば、コレウス、特にその根の有機抽出物が用いられ 、好ましくは下記のプロセスによって得られる。このプロセスとは、少なくとも ひとつの抽出ステップを含むもので、このステップは、エチルアセテート、メタ ノール、エタノールおよびジクロロメタンからなる群から選択される溶媒による 抽出ステップである。通常は、有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化炭 化脂肪族または芳香族炭化水素、シアルフィルエステル、シアルコイル−ケトン 、アルカノール、カルボキシル酸およびそれらのエステルまたは他の溶媒、例え ばツメチルフォルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジメチルス ルフオキシドが用いられる。前記溶媒のなかでも、好ましい溶媒はベンゼン、ト ルエンまたはキシレン、メチレンクロライド、り００フオルム、エチルアセテー ト、メタノールまたはエタノールである。植物体と抽出用試薬との比は、クリテ ィカルなものではなく、通常、重量部にしてｌ：５から１：２０の範囲で、好ま しくは約１：１０である。抽出は温度の影響を受１すやすく、大ｊ！Ｉ温度から 抽出に用いられる溶媒の沸点までの範囲でも影響を受ける。好適な抽出方法は、 ソクスレト（Ｓｏｘｈｌｅｔ）を用いる抽出方法として知られている方法である 。必要性に応じて、例１えば凍結乾燥によって溶媒を蒸発させて、精製過程のた めに粗抽出産物を取る。本発明によれば、アルコールによる抽出は、アルコール の強い毒性にもとづいて抽出物を得るプロセスの終わりにおいて、特に好適なも のである。特に有益なアルコールは、例えばエタノールである。

他の特に好適な溶媒は、エチルアセテートである。なぜなら、ラブド−１４−エ ン誘導体において抽出物が豊富となるからである。

プロセスの特有の変形は文献、特にすでに述べた文献中に記載されている。

通常、化粧品用組成物または薬剤学的組成物を調製するために本発明にもとづい て使用される抽出物濃度は、乾燥重量で表わされ、組成物の全重量に対して０゜ ００１％から２％の範囲である。

本発明にもとづく化粧品用組成物または薬剤学的組成物、特に皮膚病学的組成物 は、皮膚の色素形成を促進させるために局所投与されるもので、特にクリーム、 ゲルまたはロー／ランとして皮膚に塗布するのに最適な形状にされる。

したがって、本発明にもとづく化粧品用組成物または薬剤学的組成物、特に皮膚 病学的組成物は、化粧８学または皮膚病学的に、特に色素形成の増加がめられた 場合に幅広い利用が可能である。例えば、これらの組成物は、しばしば美的なも のとしてめられる日焼けを活性化または激しくするためのソーラー・プロダクト として利用可能であり、紫外線照射に対する自然の防御が皮膚に含まれるメラニ ンの量を増加させることによって強化される。さらに、皮膚病学的には、本発明 ｊこも七づ（組成物は、単独で、あるいは他の薬物と組み合わさって治療薬とし ても用いられる。

本発明の有益な実施態様によれば、本発明にもとづく化粧品学的組成物または薬 学的組成物は、さらに、組成物全体の重量に対して好ましくは０．０１％から２ ％の重量濃度範囲で、そしてより好ましくは０．０１％から０．５％の濃度範囲 で、牛サンチン、例えば特にＩ　ＢＭＸまたはセオフィリンを含む。

本発明の他の実施態様によれば、本発明にもとづく化粧品学的または薬学的組成 物は、さらにチロシンまたはその誘導体を組成物全体の重量に対して好ましくは ０．０１％から１０％の重量濃度範囲含むもので、少なくともひとつの他の活性 物質を有効量含むものである。

本発明の別の実施態様によれば、本発明にもとづく化粧品学的または薬学的組成 物は、さらに有効濃度からなる少な（とも一種類の他の活性物質を含むもので、 この物質は、ビタミン、特にビタミン８１キニンまたはその誘導体、発赤薬（皮 膚の表面に用いて紅斑を生じさせる反対誘導刺激薬）、例えばメチルニコチネー ト、乳頭のフィブロブラスト培養の上澄み液、文献ＥＰ−Ａ−２７２，９２０に 定義されたように、ケラチン、ハイドロライセード、オリゴ−エレメント、例え ば亜鉛、セレン、銅、５−α−リダクターゼインヒビター、例えばプロゲステロ ン、ンブロテロンアセテート、ミノキシジル、アゼライン酸およびその誘導体、 ４−メチル−４−アザステロイド、特に１７−β−Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモ イル−４−メチル−４−アザ−５−α−アントロスタン−３−オン、またはセレ ／アレペンス（Ｓｅｒｅｎｏａ　ｒａｐｅｎｓ）の抽出物からなる群から選択さ れる。

本発明の第二の発明は、皮膚色素形成を促進させるような化粧品学的または薬学 的組成物、特に皮膚病学的組成物に関するもので、この組成物は少なくとも前記 したコレウス抽出物の一種類を化粧品学的または薬剤学的に許容される賦形剤（ ｅｘｅｉｐｉｅｎｔ、　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｏｒ　５ｕｐｐｏｒｔ）に取り込まれ ることを特徴とするＯ本発明の第三の発明は、色素形成を促進させるためＩご皮 膚を処理するための方法に関するものである。この方法は、色素形成を促進させ るのに有効な量からなるすでに述べたフレウス抽出物の少なくとも一種類を投与 するもので、この抽出物はコレウス抽出物の一種類を化粧品学的または薬剤学的 に許容される賦形剤に取り込まれることを特徴とする。

本発明の第四の発明は、有効量からなる他の活性物質と組み合わせてコレウス抽 出物を用いることに係わるものであり、この活性物質はキサンチン、例えばＩＢ ＭＸまたはセオフイリン、キニンまたはその誘導体、発赤薬、例えばメチルニコ チネート、乳頭のフィブロブラスト培養の上澄み液、ケラチン、ノ１イドロライ セート、オリゴ−エレメント、例えば亜鉛、セレン、鯛、５−α−リダクターゼ インヒビター、例えばプロゲステロン、シブロチロンアセテート、ミノキシジル 、アゼライン酸およびその誘導体、４−メチル−４−アザステロイド、特に１７ −β−墓、トジエテルカルパモイルー４−メチル−４−アザ−５−ａ−アントロ スタン−３−オン、またはセレノアレベンス（Ｓｅｔ＠ｎｏａニド駐）の抽出物 からなる群から選択されるもので、毛髪り色素形成を促進させるために、化粧品 用組成物また薬剤学的組成物の！Ｉｌ製に用いられる。

本発明の特定の変形実施態様によれば、コレウス抽出物、特にコレウスフオルス フライ（Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｌｌ）の抽出物、好ましくはその根の 抽出物と、牛サンチン、特に例えばＩ　ＢＭＸまたはセオフイリインとの組み合 わせに関係している。

本発明の第五の発明は、毛髪の色素形成を促進させる化粧品用組成物また薬剤学 的組成物の調製方法に関するもので、有効量からなる少なくとも一種類の前記フ レウス抽出物を少な（とも他の前記活性物質とともに組み合わせて、化粧品学的 または薬剤学的に許容される賦形剤に取り込ませることを特徴とする。

最後に、本発明の箪六の発明は、毛髪の自然な色を取戻し、また（あるいは）白 髪が生ずるのを防ぐために毛髪を処理するための方法に関するものである。この 方法は、毛髪の色素形成を促すために、有効量からなる前記したコレウス抽出物 の少なくとも一種類を少なくとも他の前記活性物質とともに組み合わせて化粧品 学的または薬剤学的に許容される賦形剤に取り込ませることを特徴とする。

前記発明のどれでも、毛髪の色素形成を促進させるために皮膚の色素形成に通常 用いられる濃度が用いられる。

本発明の他の目的、特徴および利点は、い（つかの実施例を参照とした下記の説 明によってなされるが、もちろん本発明の範囲はこれらに限定されることはない 。

実施例１ コレウス・フォルスコリイ（Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉ＋）抽出物の調 製乾燥粉砕されたコレウス・フォルスコリイの根（１２ｋｇ）を２０リツトルの 石油エーテルでもって抽出操作（２回繰り返す）する。

抽出物をメチレンクロライドと混りあわせ、そして濾過または遠心し、減圧下で 濃縮する。

得られた残さを３リフドルのメタノールで抽出操作（３回繰り返す）を行なう。

これによって得られたメタノール抽出物を濾過し、メタノール含有濾過液を減圧 抽出物■１が得られる。

実施例２ 乾燥粉砕されたフレウス・フォルスコリイの根（１２ｋｇ）を１５リツトルの石 油エーテルでもって抽出操作（２回繰り返す）する。

さらに、２５リツトルのメタノールによる抽出操作を完全抽出がなされるまで実 施する。その後、抽出液を濾過し、真空蒸発させる。

これによって　コレウス・フォルスコリイ（Ｃｏｌｅｕｇ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｌ ＋）抽出物■２が得られる。

実施例３ 乾燥粉砕されたコレウス・フォルスコリイの植物体全体（ｔ２ｋｇ）を試料とし て１００リツトルのメタノールによる抽出・粉砕操作を完全抽出がなされるまで 実施する。その後、抽出液を濾過し、真空蒸発させる。

これによって　コレウス抽出物が得られる。

しかし、本発明の変形実施態様では、残さく約６５０ｇ）をクロロホルム溶媒混 合物（２／２．１５．　ｖ／ｖ）でもって分離（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）する。そ の後、デカンテーン替ンによってクロロホルム層を回収し、残った水溶液層を中 間層とともに１．５リツトルのクロロホルムによって抽出操作を繰り返し、その たびごとにクロロホルム層を回収する。抽出操作終了後、クロロホルム抽出物を 濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて水分を取り除き、さらに真空蒸発さ せる。これによってコレウス抽出物！３が得られる。

実施例４ ｇ）をベンゼン（３ｘ５リツトル）で繰り返し抽出操作する。好ましくは、ソク スレット（Ｓｏ＋＋ｈｌａｔ）の抽出方法で７０℃、数時間実施する。得られた ベンゼン抽出物を濾過し、真空蒸発させることによってベンゼンを除去する。こ のようにしてコレウス抽出物＋４が得られる。

実施例５ 乾燥粉砕されたコレウス・フォルスコリイ（Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｌ ｌ）の根（６０ｇ）を６００ｍ１の溶媒を用いてソクスレット（’５ｏｘｂｌｅ ｔ）によって抽出する。

抽出物を新しい溶媒とともに溶媒の沸点に相当する温度にさらす。

抽出産物は以下の通りである。すべて乾燥重量で表わした。

（ａ）エタノール／水混合物（８０／２（ｌ　Ｖ／Ｖ）　：約９，２ｇないし９ ．５ｇ。

（抽出物５Ａ） （ｂ）エチルアセテート：約１’、５ｇ、（抽出物５Ｂ）、（Ｃ）ジクロロメタ ン：約４ｇ、（抽出物ｓｃ）実施例６ 培養メラノサイトに対する本発明にもとづくコレラスフ瀘ルスフリイ抽出物の活 マウスメラノサイトを適当な培地てらって培養する。

第０日目（ｎ−ｏ）　、試験すべき産物を培地に入れる。

第５８目（Ｄ−５）、細胞を遠心によって集めて単離する。そして、細胞性残さ を回収して２Ｎソーダに溶解する。

また、細胞数を測定しておき、これによって細胞あたりのメラニン形成量が決定 される。対照群の培地は、試験すべき産物を添加していない。

見見： 実施Ｎ５の（ｂ）にもとづくコレウス抽出物５’Ｂをフォルスコリン（ｆｏｒｉ ｋ。

１ｉｎｅ）のみと比較した。フォルスコリンは１０−’ｍｏｌのβ−ＮＳＨが含 まれる陽性対照群と等量で用いた。０．１＞ｇ／ｍ＋濃度のフォルスコリンを培 地にＤ＝Ｏの時点で添加した。

他の培地では、コレウスの抽出物を、フォルスコリンの率が約０．Ｌ＞ｇ／ｍ＋ となるような濃度で添加した。

下記の第１表に結果を示す。

（以下、余白） 箪１表 本発明にもとづく産物によるメラノジェネ／ス刺激に関するＡ−活性は、下記の 式によって決定した。

Ｑｐ−試験れるべき産物を添加した培地Ｑ＋＝　β−ＭＳＨを添加した培地 ｑ０−　なんら産物を添加されない対尺培地第１表から、本発明にもとづくコレ ウス抽出物は、フォルスフリンのみの場合と比較して顕著なメラニン形成を誘導 する。このことは、当業者にとって知られていなかったことである。

さらに、エタノール・水混合物８０　：　２０によって抽出されたコレウス５Ａ 抽出物と、ノルコロメタンによって抽出された５Ｃの抽出物とを同様の条件で試 験した。しかし、２．１０−’Ｍ濃度のβ−ＭＳＨを添加された培地を陽性種と した。

これらの抽出物の活性を前記した式によって決定し、その結果を下記の第２表に 示す。

く以下、余白） 第２表 １　１１０６細胞での　１１ １　″　２，５“　１１６に５　ｌ　８３　１１　抽出物５Ｂ　１１　”　１　 ８９二３　１　２３　１１　１＋　２．５ＩＩ　Ｉ＋　１　１１４ニア　１　４ ５　１１　″　５”ｌ　１７に１　１　９５　１１　”　１０”　ｌ’　１９７ 二６　１　１１８　１実施例７ 本発明にもとづくコレウス・フォルスフリン（Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｅｓｋｏｈ ｌｉ＋）と、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）との混合物の 培養メラノサイトに対する活性の測定 実施例６と同様の方法を用いた。Ｉ　ＢＭＸとコレウス抽出物との組み合わせる ことによって得られた混合物を１８ＭＸ単独の場合あるいはコレウス抽出物単独 の場合と比較した。また、同様に陽性Ｐｉ　（ｐｏｓＨｉｖｅ　ｓｐｅｃｉｍｅ ｎ）としてβ−ＭＳＨとも比較した。

Ｄ＝４およびＤ＝５における結果を下記の第３表に示す。

Ｔ　ＢＭＸとコレウス抽出物との組み合わせは、より重要な活性を示した。この 活性は、それぞれを単独で試験した場合よりも高い活性であった。

このことから、コレウス抽出物の活性はＩＢＭＸによって増幅されることがわ（ 以下、余白） 第３表 試料　濃度　メラノサイト数１０’　Ａ−メラノサイト数１０’　Ａ−〉ｇ／■ １　メラニン量〉ｇ　活性　メラニン量〉ｇ　活性β−ＭＳＨ１１９ｆ　−７＋ ｌＯ０２Ｈ±−２＋１０Ｇ］／　１０　６４ｆニー０　＋３９　１０３±−２＋ ３５２／　０．６　５３士−２＋２７　８５±−４＋２３３／　ＩＯ＋０．６　 １２０士−６＋ｌＯ１１８６＋−１３４９１１：　ＩＢＭＸ ２：　コレウス５Ｂ抽出物 ３：　ＩＢＭＸ　＋　コレウス５Ｂ抽出物なお、試験試料の八−活性は、実施例 と同様に調べた。

実施例８ モルモットにおける皮膚色素形成に対するコレウス・フォルスコリイ抽出物の活 １社！ この実験では、１０匹の三色モルモットを一組として用いる。

実験前および実験中において、最初の５日間（紫外線照射期間）は毎日、それか ら実験終了までは２日に一回の割合でモルモットの左右の脇腹の毛を剃った。

それぞれもモルモットにおいて、それぞれの脇腹に色素形成の印が認められた。

この印はおもに明るい茶色をして居た。ランダムに２つの脇腹を選び、約０．５ ｇの試験試料または対照試料を１０分間与えて、その後、ひとつの脇腹に紫外線 を照射し、もう一方の脇腹にはただの光線を照射ｌ、て対照群とした。

試験試料の塗布は、照射初日からモルモットを層殺するまで続けられた。

また、紫外ｔｓ照射は、８６％Ｕ、Ｖ、Ａ、および１４％Ｕ、Ｖ、Ｂ、を送るソ ーラー・ンミュレーターによっておこなった。実験の最初の５日間、初日は５分 間、２日目は１０分間、３日目は１５分間、そして４日目と５日目は２０分間実 施した。

最終照射後１２２日目モルモットを層殺し、皮膚生検を実施した。

未塗布であるが紫外線照射された脇腹と、塗布および紫外線照射された脇腹とか ら皮膚片を採取した。

そして、鱒られた皮膚片を試料として組織学的実験を実施した。

−この実験は、４μ−切片に対してアルゲンタフィン・ド・フォンターナ（＾ｒ ｇｅｎｔａｆｆｉｎｅ　ｄｅ　Ｆｏｎｔａｎａ）の方法によりメラノジェネンス を調べた（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｌｌｄ’ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｅ、　Ｐｒｏｆｅｓ ｓｏｒ　Ｃｈｅｖｒｅａｕ、　Ｅｄ、　Ｍａｌｏｉｎｓ、　＋９７７、　ｐａｇ ｅ　１５？）　ａマラ\ン （Ｍａｓｓｏｎ）のトリコミツク（ｔｒｌｃｈｏ嘗１ｅ）方法よって色がついた ４μｍ切片の表皮の厚さを評価した。

表皮の厚さとメラノジェネンスの強度とを調べることによって、メラノジェネ／ ス反応の活性化を正確に、あるいは日焼は効果を評価することが可能となる。

メラノジェネノスを調べるために、色素形成された部位からランダムに２つの／ −ンをサノブリノグして調べた。ゾーンには２５のマルビギアン（ｍａｌｐｉｇ ｉａｎ＞細胞が認められ、それらの中に活性メラノサイト、すなわちメラニ／の クラスターが認められた。メラノノエネンス反応の活性化は、これら２つの値の 平均値から活性化された細胞のパーセンテージで示した。

同一のゾーンでは、表皮の他の層にあるメラニンの量を調べ、そしてその量を０ から４の数字で表わした。０から順に、メラニン量がゼロ、低い、中程度、太い 、ひじょうに太い場合とした。

第４表は、活性化のパーセンテージを示す組織学的実験の結果である。これによ て、色素形成によるメラニン量の変動（前記限定によって平均値をめた）と、表 皮の厚さくμｍ）とを評価することが可能である。

（以下、余白） 東４表 対照となる　コレウス抽出物 腹　処理された腹 ％活性　３１　９０ メラニノ＠　０．７１　２．４２ 表皮の厚さくμｍ）　８．９６　９ 第４表から、コレウス抽出物のメラノジェネ／スに対する作用が確認される。

処理された腹から得た組織学的切片に、リゾミブク（ｒｈｌｚｏｍｌｃ）状の活 性化メラノサイトが高頻度で認められ、表皮にメラニン顆粒の顕著な移動が認め られた。

このような結果から、本発明にもとづくコレウス抽出物が動物の皮膚のメラノジ ェネシスを活性化させることが確認された。

実施例９ 本発明にもとづく生成物に関して、ヒトにおける日焼けの出現およびその強さに ついて測定した。

方法： 日焼けしていないＴＩまたはＩＩＩＷ皮膚の１２人の試験者を対象にして実験を 行なった。

試験される生成物を、はじめに、第一期間＝１週間（７日間）にわたって各試験 者の腕の内側に日に２回塗布（朝と夜）した。塗布量は従来から用いれている量 である。

これらの性成物を等量塗布、すなわち、照射が行なわれる一長期間：２週間にわ たって、−日に１回（朝）のみ塗布した。

最小紅斑誘導量（＋＊ｉｎｉｍｕｓ　ｅｒｔｂｅｍａｌｅ　ｄｏｓｅ；　ＭＥＤ ）を、生成物を塗布したのとは反対側の腕に照射することによってそれぞれの試 験者について調べた。

試験すべき生成物を腕上の翼なる４箇所に塗布した。これら４箇所の／−ンにノ ーラー・／ミュレーターによって紫外線照射を行なった。この照射は、日に一度 （昼間）、ＭＥＤよりも低い照射量でもって実施した。わずかながら日焼けが生 じた場合、皮膚の型に依存した５ないし１０分間の照射を増加させる一方で、紅 斑の出現を避けた。

この紫外線照射を、はっきりとした日焼けが認められるまで毎日、すなわち８日 間（２日おきに４日、日に２回行なった）続けた。

紫外線が照射されなかった皮膚と、処理ゾーンとについて測定を実施した。

日焼けの強度を、０から５の数字によって表わした。すなわち、最も日焼けが強 いところを５とし、日焼けが認められないところを０とし、日焼けの度合いによ って０から５までの段階に分けた。人によって度合いが翼なる場合もあるので、 平均値をとった。標準偏差をめ、かつｔ検定によって結果に有意差があるか調べ た。

３種類の生成物について調べた。

生成物Ａ：本発明にもとづくコレウス５Ｂ抽出物を０．０２５％含むゲル化賦形 剤。

生成物Ｂ：本発明にもとづくもとづくコレウス５Ｂ抽出物を０．０５％含む同一 賦形剤。

生成物Ｃニゲル化賦形剤。

第５表は、３種類の生成物Ａ、ＢおよびＣをそれぞれ用いた場合の結果を示すも ので、紫外線照射を８日間実施した際の日焼けの平均強度を表わす。

（以下、余白） 第５表 生成物　平均強度　紫外線のみとの有意差Ａ　３．５５±０．８８　有　（λ＝ ０、５５）１３　２．８５±０．７６　有　（同上　）Ｃ２，５３±０．５８　 無　（同上　）紫外線のみ　２．１４±０．６７　有　（紫外線なしの対照群と 比較して） 紫外線なし　０±０ 対照群 これらの結果から、本発明にもとづくコレウス抽出物はヒトの皮膚の日焼けを促 進させる効果を有することが明らかである。

皮膚の色素形成に関する疾患の治療に有効な化粧品または薬剤学的組成物、特に 皮膚病学的組成物としての処方の例を以下に示す。

実施例１０ 顔の日焼は用ゲル 実施例１にもとづくコレウス抽出物（乾燥重量）　０．０２８４ｇエタノール　 ４．０．−　ｇ 蒸留水　２０．−　ｇ １％カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９４０　”ゲル　ｑｓｆ　１００．− 　を実施例１１ 日焼は用クリーム 実施例２にもとづくコレウス抽出物（乾燥重量）　０．０３ｇインセチルステア レート　８．−ｇ ヒドロゲ棒−トピーナツオイル　１０．−ｇラノリンオイル　３．５　ｇ セチルアルコール　５・−ｇ ステアリルアルコール　２．５ｇ 軽パラフィンオイル　１０．−ｇ 中和ＯＥセチルアルコールのリン酸化モノエステル　３．−ｇンンナメートオク チルメトキン　５．−ｇこの相を下記組成からなるｑｓｆｌｏｏｇの液相に乳濁 化させる。

パントチ／−ル　０．１ｇ 保存剤　０．２　ｇ 実施例１２　− 太陽の光から肌を守るためのローン嘗ンアルコール　４２．５ｇ プａピレングリコール　３．−ｇ メタノール　０．０５ｇ ヒトケ亭７フロビルセルロース　１．５ｇ実施例５ｂにもとづくコレウス抽出物 （乾燥重量）　０．０３ｇ香料添加水性賦形剤　ｑｓｆｌｏ’Ｑ　ｇこのローン １ンを局所的に投与、好ましくは日に２回、そして日にさらされる時間を延ばし ながら３〜８日間にわたって毎日投与する。日にさらされる期間にわたって投与 を毎日性なう。

実施例１３ 実施例５ｃにもとづくコレウス抽出物（乾燥重量）　０．０２ｇＩＢＭＸ　０． １　ｇ 香料添加賦形剤　ｑｓｆ　１００　ｇ ヘアトニックを毛髪と頭皮とに日に２回、３ケ月間投与する。

実施例１４ 皮膚の色素形成を促進させる皮膚病学的ゲル実施例５ｂにもとづくコレウス抽出 物（乾燥重量）　０．０３ｇエタノール　３０．−ｇ 蒸留水　２０・−ｇ カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９４０　’ゲル　ｑｓｆ　１００．−　ｇ 治療しようとする皮膚の部位に日に２回局所投与する。

実施ｆｌ１１１５ 白髪予防用ヘアローン璽ン 実施例５ｂにもとづくコレウス抽出物　０．０３ｇＬ−チロシンエチルエステル 、ＨＣｌ１．−ｇエタノール　４０．−ｇ 香料　０．５　ｇ クレモフォア　０．２ｇ 水　（ｑｓｆ　ｔｏｏ　ｇ ヘアトニックを毛髪と頭皮とに投与することによって白髪の出現を抑えることが 可能である。

実施例１６ コレウス抽出物　０．０３ｇ ＩＢＭＸ　’　０．１　ｇ 絶対エタノール　３０．　ｇ 水　１９．８６ｇ １．２５％カルボポール９４０”ゲル　ｑｓｆ　Ｚｏｏ、−ｇ治療しようとする 皮膚の部位に日に１回局所投与する。

実施例１７ 白髪予防用ゲル コレウス抽出物　０．２５％） 絶対エタノール　３０％　）Ａ 再蒸留水　１９．．９２５％） メチルニッチネート　０．０５％）Ｂ １．２５％カルボポール９４０凋ゲル　ｑｓｒ　２００％活性成分、をＡに溶解 した後、このＡをＢに添加して３０分間、室温においてスターラー（マグネチッ ク・バー）で攪拌する。そしてゲルを添加し、ライネリ−（Ｒａｙｎｅｒｉｅ） でもってホモゲナイズする。

毛髪と頭皮とに毎日投与する。

実施例１８ コレウス抽出物　０．０１％） 絶対エタノール　２８％　）Ａ セオフイルリン　０．０１％） 水ｑｓｆ　１００　’％）Ｂ カルボボール９４０”　１％ このゲルは、実施例１７の方法にもとづいて調製され、治療しようとする皮膚の 部位に日に１回または２回局所投与する。

当然のことではあるが、本発明は種々の組み合わせと同様に記載された手段と技 術的に等価なものからなるすべての手段を含むものであるａ国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ９０００６１０ Ｓ＾　３９８１８

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．化粧品組成物または薬剤学的組成物を調製するためにコレウス抽出物を利用 する方法であって、皮膚の色素形成に係わる疾患の治療および（または）皮膚の 色素形成の促進させるために、前記コレウス抽出物を用いることを特徴とする色 素形成コレウス抽出物含有組成物利用方法。
2. ２．請求の範囲第１項記載の方法であって、前記コレウス抽出物はコレウス・フ ォルスコリイ（Ｃｏｌｅｕｓ　ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）種の抽出物で、特にその 根からの抽出物であることを特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物利用 方法。
3. ３．請求の範囲第１項または第２項記載の方法であって、前記コレウス抽出物は 、コレウス有機抽出物であり、また好ましくは前記方法は、少なくともひとつの 抽出ステップを含むもので、このステップは、エチルアセテート、メタノール、 エタノールおよびジクロロメタンからなる群から選択される溶媒による抽出ステ ップであることを特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物利用方法。
4. ４．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一項記載の方法であって、前記抽 出物の濃度は、乾燥重量で表わされ、前記組成物の全重量に対して０．００１％ から２％の範囲、より好ましくは０．０１％から０．５％の範囲であることを特 徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物利用方法。
5. ５．請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか一項記載の方法であって、前記組 成物は、さらに、その組成物全体の重量に対して好ましくは０．　０１％から２ ％の重量濃度範囲で、より好ましくは０．０１％から０．５％の濃度範囲で、キ サンチン、好ましくはＩＢＭＸまたはゼオフィリンを含むことを特徴とする色素 形成コレウス抽出物含有組成物利用方法。
6. ６．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか一項記載の方法であって、前記組 成物は、さらに、チロシンまたはその誘導体を前記組成物全体の重量に対して好 ましくは０．０１％から１０％の重量濃度範囲含むことを特徴とする色素形成コ レウス抽出物含有組成物利用方法。
7. ７．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一項記載の方法であって、前記組 成物は、さらに有効量からなる他の活性物質を少なくとも一つ含むもので、前記 活性物質は、ビタミン、特にビタミンＢ、キニンまたはその誘導体、発赤薬（皮 膚の表面に用いて紅斑を生じさせる反対誘導刺激薬）、例えばメチルニコチネー ト、乳頭のフイブロプラスト培養の上澄み液、ケラチン　ハイドロライセート、 オリゴーエレメント、例えば亜鉛、セレン、銅、５−α−リダクターゼインヒビ ター、例えばプロゲステロン、シプロテロンアセテート、ミノキシジル、アゼラ イン酸およびその誘導体、４−メチル−４−アザステロイド、特に１７−β−Ｎ ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン −３−オン、またはセレノア・レベンス（Ｓｅｒｅｎｏａｒｅｐｅｎｓ）の抽出 物からなる群から選択されることを特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成 物利用方法。
8. ８．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一項記載の方法であって、前記組 成物は、皮膚の色素形成を促進させるために局所投与されるもので、特にクリー ム、ゲルまたはローションとして皮膚に塗布するのに最適な形状にされることを 特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物利用方法。
9. ９．皮膚色素形成を促進させるような化粧品学的または薬学的組成物、特に皮膚 病学的組成物の調製方法であって、該組成物が少なくともコレウス抽出物の一種 類を化粧品学的または薬剤学的に許容される賦形剤、運搬体、または支持体に取 り込まれることを特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物調製方法。
10. １０．請求の範囲第９項記載の方法であって、前記コレウス抽出物はコレウス・ フォルスコリイ（Ｃｏｌｅｕｓｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）種の抽出物で、特にその 根からの抽出物であることを特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物調製 方法。
11. １１．請求の範囲第９項または第１０項記載の方法であって、前記コレウス抽出 物は、コレウス有機抽出物であり、また好まし（は前記方法は、エチルアセテー トによる少なくともひとつの抽出ステップを含むものであることを特徴とする色 素形成コレウス抽出物含有組成物調製方法。
12. １２．請求の範囲第９項ないし第１１項のいずれか一項記載の方法であって、前 記組成物は、さらに有効量からなる他の活性物質を少なくとも−つ含むもので、 前記活性物質は、キサンチン、例えばＩＢＭＸまたはセオフイリン、キニンまた はその誘導体、発赤薬、例えばメチルニコチネート、乳頭のフイブロブラスト培 養の上澄み液、ケラチン　ハイドロライセート、オリゴーエレメント、例えば亜 鉛、セレン、銅、　５−α−リダクターゼインヒビター、例えばプロゲステロン 、シプロテロンアセテート、ミノキシジル、アゼライン酸およびその誘導体、４ −メチル−４−アザステロイド、特に１７−β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル −４−メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン、またはセレノア レペンス（Ｓｅｒｅｎｏａｒｅｐｅｎｓ）の抽出物からなる群から選択されるこ とを特徴とする色素形成コレウス抽出物含有組成物調製方法。
13. １３．コレウス抽出物を有効量からなる少なくとも−種類の他の活性物質と組み 合わせて、毛髪の色素形成を促進きせる化粧品用組成物または薬剤学的組成物に 利用するための方法であって、前記活性物質は、キサンチン、例えばＩＢＭＸま たはセオフイリン、キニンまたはその誘導体、発赤薬、例えばメチルニコチネー ト、乳頭のフイブロブラスト培養の上澄み液、ケラチン　ハイドロライセート、 オリゴーエレメント、例えば亜鉛、セレン、銅、５−α−リダクターゼインヒビ ター、例えばプロゲステロン、シプロテロンアセテート、ミノキシジル、アゼラ イン酸およびその誘導体、４−メチル−４−アザステロイド、特に１７−β−Ｎ ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン −３−オン、またはセレノアレペンス（Ｓｅｒｅｎｏａｒｅｐｅｎｓ）の抽出物 からなる群から選択されることを特徴とする毛髪色素形成促進コレウス抽出物含 有組成物利用方法。
14. １４．請求の範囲第１３項記載の方法であって、前記コレウス抽出物はコレウス ・フォルスコリイ（Ｃｏｌｅｕｓｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）種の抽出物で、特にそ の根からの抽出物であることを特徴とする毛髪色素形成コレウス抽出物含有組成 物利用方法。
15. １５．毛髪の色素形成を促進させる化粧品用組成物または薬剤学的組成物調製方 法であって、該方法は、コレウス抽出物、特にコレウス・フォルスコリイ（Ｃｏ ｌｅｕｓｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）種の抽出物、好ましくはその根からの抽出物を 少なくとも−種類と、他の活性物質とを前記組成物に取り込ませるもので、前記 活性物質は、キサンチン、例えばＩＢＭＸまたはセオフイリン、キニンまたはそ の誘導体、発赤薬、例えばメチルニコチネート、乳頭のフイブロブラスト培養の 上澄み液、ケラチン　ハイドロライセート、オリゴーエレメント、例えば亜鉛、 セレン、銅、５−α−リダクターゼインヒビター、例えばプロゲステロン、シプ ロテロンアセテート、ミノキシジル、アゼライン酸およびその誘導体、４−メチ ル−４−アザステロイド、特に１７−β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル−４− メチル−４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン、またはセレノアレペン ス（Ｓｅｒｅｎｏａｒｅｐｅｎｓ）の抽出物からなろ群から選択されることを特 徴とする毛髪色素形成促進コレウス抽出物含有組成物調製方法。