JP2011207815A - 抗酸化ストレス剤 - Google Patents

Abstract

【解決課題】酸化ストレスに関与するＮｒｆ２／ＡＲＥ経路におけるＡＲＥエンハンサー活性を亢進させ、抗酸化酵素の発現を誘導して酸化ストレスを改善する天然物由来の抗酸化ストレス剤、食品、及び化粧品を提供する。
【解決手段】酸化ストレスに関与するＮｒｆ２／ＡＲＥ経路におけるＡＲＥエンハンサー活性を亢進させ、抗酸化酵素の発現を誘導するシトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキス、の少なくとも何れか１種を含有することを特徴とする抗酸化ストレス剤、およびこの抗酸化ストレス剤を含有する食品、及び化粧品を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は植物より抽出した抗酸化ストレス剤に関する。より詳細には、酸化ストレスに関与するＮｒｆ２／ＡＲＥ経路におけるＡＲＥエンハンサー活性を亢進させ、抗酸化酵素の発現を誘導する天然物由来の抗酸化ストレス剤およびこれを含有する食品、及び化粧品に関する。

酸素を利用してエネルギーを得る生体では、常に活性酸素種(ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ;ＲＯＳ)が産生される。ＲＯＳは反応性が高く、タンパク質、脂質、ＤＮＡ等の機能分子を修飾する。細胞はＲＯＳに対する防御機構を備えるが、過剰のＲＯＳが蓄積すると酸化ストレスが生じ、神経変性疾患、虚血性脳血管障害等の酸化ストレスが関連する疾患の発症や症状の進展に係わると考えられている。

異物代謝や酸化ストレス応答において重要な役割を果たすＮＦ−Ｅ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ(Ｎｒｆ２)は、塩基性ロイシンジッパー構造をもつ転写調節因子である。Ｎｒｆ２はＤＮＡやタンパク質などの生体高分子を酸化する親電子性物質、活性酸素および活性窒素種などの様々な反応性分子種により活性化されて、標的遺伝子の転写を増強し、親電子性物質を直接解毒するグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)、及びキノンオキシドレダクターゼ(ＮＱ０１)、ヘムからビリベルジンへの反応を触媒し抗酸化能を高めるヘムオキシゲナーゼ(ＨＯ−１)をはじめ、解毒により枯渇したグルタチオンを合成するグルタミルシステイン合成酵素、細胞内の主要な還元力であるＮＡＤＰＨを合成するグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼなど、酸化ストレス防御遺伝子群の発現を統一的に制御している。Ｎｒｆ２は、第２相薬物代謝酵素や抗酸化酵素の遺伝子の上流に存在する抗酸化剤応答配列(ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ;ＡＲＥ)に結合することで、これらの遺伝子の発現を調節している。Ｎｒｆ２の活性化は一群の抗酸化タンパク質の発現を亢進させることから、Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路は酸化ストレスに対する生体防御機構において中心的な役割を担っていると考えられている（非特許文献１）。

特許文献１では、Ｎｒｆ２のトランス活性化のダウンレギュレーションによって、細胞死をもたらすように細胞の感受性を高めることが可能であることが確認された。例えば、いくつかの細胞毒性剤の効果は、Ｎｒｆ２がＡＲＥを有する遺伝子をトランス活性化する能力によって減少した。Ｎｒｆ２活性のダウンレギュレートによって、治療の期間がより短いおよび／または必要とされる細胞毒性薬がより少ないという利点で、そのような細胞毒性薬の有効性は増加している。そして、特許文献１では、Ｎｒｆ２活性の低分子化学物質アンタゴニストは、一般にＮｒｆ２の発現またはｍＲＮＡのレベルには効果がないが、むしろＮｒｆ２の活性自体に効果がある。これは、ＲＮＡｉまたはアンチセンス技術の使用によるようなＮｒｆ２発現の減少をデザインした遺伝学的技術とはかなり異なる。

特許文献１は、癌および乾癬などの異常な細胞増殖に関連する疾患の治療法を改良する手段の一つとしてＡＲＥ駆動性遺伝子発現の誘導を減少させる薬剤について提示されている。そこでは、異常な細胞増殖に関連する疾患の治療に使用される医薬品の製造のためのレチノイドが挙げられ、ＡＲＥ駆動性遺伝子発現のダウンレギュレートを経由して宿主において異常に増殖する細胞の感受性を高めるレチノイドの使用が提供された。典型的には、レチノイドは、Ｎｒｆ２による遺伝子発現のトランス活性化をダウンレギュレートすることが開示されている（特許文献１）。

特許文献２では、Ｎｒｆ２タンパク質の核転位、ならびに細胞傷害性代謝産物を解毒および排除する遺伝子産物のその後の増加を刺激する、本発明の薬剤は、Ｍｉｃｈａｅｌ付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、１，２−ジチオール−３−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、フラボノイド、イソチオシアネート、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン、エトキシキン（ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎ）、３−ヒドロキシクマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体を含み得る。１つの実施形態において、この薬剤は、イソチオシアネート（例えば、スルホラファン）またはその薬理学的に活性な誘導体を含む。別の実施形態において、この薬剤は、１，２−ジチオール−３−チオン（例えば、オルチプラッツ（ｏｌｔｉｐｒａｚ））またはその薬理学的に活性な誘導体を含む化合物が開示されている（特許文献２）。

今後も、酸化ストレスに対する生体防御機構において中心的な役割を担っているＮｒｆ２／ＡＲＥ経路にＡＲＥエンハンサー活性を亢進させ、抗酸化酵素の発現を誘導する天然物由来の物質が所望されている。

特開２００９−５４４６７９号公報 特開２００７−５１５４２３号公報

原 宏和：YAKUGAKU ZASSHI 127(8),1199-1205(2007)

本発明は、酸化ストレスに関与するＮｒｆ２／ＡＲＥ経路におけるＡＲＥエンハンサー活性を亢進させ、抗酸化酵素の発現を誘導して酸化ストレスを改善する天然物由来の抗酸化ストレス剤を提供することである。本発明の別の目的は、このような抗酸化剤を含有する食品、及び化粧品を提供することである。

上記目的を達成するために鋭意研究を積み重ねた結果、本発明者らは、シトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスに酸化ストレスに関与するＮｒｆ２／ＡＲＥ経路におけるＡＲＥエンハンサー活性を亢進させ、抗酸化酵素の発現を誘導することを見出した。

すなわち、本発明の特徴は、シトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスの少なくとも何れか１種を含有する抗酸化ストレス剤である。

本発明の他の特徴は、酸化ストレスが関連する神経変性疾患、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患、炎症性腸疾患、眼疾患等を予防治療することを特徴とする抗酸化ストレス剤である。

本発明の他の特徴は、抗酸化ストレス剤であるシトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスの少なくとも何れか１種を含有することを特徴とする食品である。

本発明の他の特徴は、抗酸化ストレス剤であるシトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスの少なくとも何れか１種を含有することを特徴とする化粧品である。

本発明のシトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスはＡＲＥエンハンサー活性を増強し抗酸化酵素発現量を増大させることから、酸化ストレスに起因する神経変性疾患、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患、炎症性腸疾患、眼疾患等を予防治療する製剤および食品、及び化粧品を提供することができる。

図１は、各種植物から抽出したエキスのＡＲＥエンハンサー活性の測定結果を示す。 図２は、各種植物から抽出したエキスのＨＯ−１の発現量を示す。

本発明の抗酸化ストレス剤は、シトラス（Citrus aurantium）、アメリカショウマ（Cimicifuga racemosa）、カミツレ（Matricaria chamomilla）、カンゾウ（Glycyrrhizaglabra）、ビルベリー（Vaccinium myrtillus）、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）、センシンレン（Andrographis paniculata）、ナンバンサイカチ（Cassia fistula）、アンドログラフィスパニクラータ（Andrographis paniculata）、アーティチョーク（Cynara scolymus）、ミカニア・グロメラータ（Mikania Glomerata）、ミミセンナ（Cassia Auriculata）、ベンガルボダイジュ（Ficus benghalensis）、スイートブルーム（Scoparia dulcis）、ユーカリ（Eucalyptus citriodora）から選ばれる植物から抽出したエキスである。上記植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部および根、塊茎などの地下部、種子、果実、樹脂など全ての部位（以下「原体」と称する）が使用可能である。

植物エキス調製方法は、原体を乾燥し又は乾燥することなく粉砕した後、常温又は加温下に、溶剤により抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得ることができる。ここで、使用される溶剤は特に限定されず、例えば、水（精製水）、メチルアルコール、エチルアルコール等の１級アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール、酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素、エチルエーテル、アセトン等の公知の溶媒が挙げられ、これら溶媒は、１種又は２種以上を組み合せて使用することができる。

原体からの好ましい抽出方法としては、各植物の乾燥粉砕物０．０１〜１０ｋｇに対して１〜１００倍の溶媒を加え、５〜１２１℃で０．５〜２４時間抽出する。抽出後、濾過を行って固形物を取り除き抽出物を得る。このようにして得られた植物エキスは、抽出された溶液のままで使用して良いが、さらに必要により、濾液をエバポレーター等で減圧濃縮を行った後、噴霧乾燥してエキス粉末として使用することができる。

本発明の抗酸化ストレス剤は、酸化ストレスが関連する神経変性疾患、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患、炎症性腸疾患、眼疾患等を予防治療する医薬品に使用することができる。

ここで酸化ストレスとは、酸化反応と抗酸化反応のバランスが崩れ、前者に傾くことにより生じる生体にとって好ましくない状態のことである。生体内の抗酸化システムで処理しきれなくなった活性酸素種等が生じた場合、生体の構造や機能を担っている脂質、蛋白質、酵素、及び遺伝情報を担う遺伝子ＤＮＡを酸化し損傷を与え、生体の構造や機能を乱す結果、多岐にわたる疾患が誘発され、老化が促進されるとともに、癌や生活習慣病にも羅患しやすくなる。

抗酸化ストレス剤とは、生体での酸化反応と抗酸化反応のバランスが崩れた状態を修復し、生体の構造や機能を回復して、病気を予防・治療する薬剤をいう。

本発明の抗酸化ストレス剤は、賦形剤などの添加剤と混合して非経口投与，経口投与又は外部投与に適した、医薬品，医薬部外品，食品，化粧品の形で使用することができる。食品においては、油脂製品や乳化製品、清涼飲料等に添加することができる。医薬品では経口剤，外用剤，注射剤，吸入剤，点鼻・点眼剤等に添加することができ、これらの使用方法に応じて、錠剤，液剤，注射剤，軟膏，クリーム，ローション，エアゾール剤，座剤等の所望の剤型にすることができる。また、必要に応じて賦形剤，基剤，乳化剤，安定剤，溶解助剤，矯味剤，保存剤，芳香剤，着色剤，コーティング剤などを適宜配合することができる。医薬部外品・化粧品としては、化粧水，乳液，クリーム等に添加することができ、必要に応じて油分，保湿剤，紫外線吸収剤，水溶性高分子，酸化防止剤，界面活性剤，金属イオン封鎖剤，抗菌防腐剤等が配合できる。

本発明の抗酸化ストレス剤を医薬品として利用する場合の投与量は、患者の年齢，症状等により大きく変動するが、一般には、経口投与の場合、乾燥重量として１〜２０００mg/日の範囲であることが望ましい。食品に配合する場合は、その効果や添加した際の香り、色調の点から考え、０．０１〜５０重量％の濃度範囲とすることが望ましい。

医薬品に使用する場合、治療的有効量の１つまたは複数の上記エキスが、１つまたは複数の薬学的に許容し得る担体（添加剤）および／または希釈剤とともに処方される。以下で詳細に説明するように、本発明の薬学的組成物は固体または液体での投与のために具体的に処方することができる。経口投与として、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、巨丸剤、粉末薬、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストを例示することができる。非経口投与としては、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液として例えば皮下、筋内もしくは静脈内注射のための製剤、あるいは、局所用として、例えば皮膚に応用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして、または、膣内または直腸内に、例えば膣座薬、クリームまたは発泡剤として製剤化することができる。

治療的有効量とは、本明細書で使用される場合、いずれの医療にも適用可能な妥当な便益／リスク比で、何らかの所望の治療効果を生じるために有効な作用物質または組成物の量を意味する。例えば、本発明の抗酸化ストレス剤の投与量は、対象疾患、投与対象、投与ルートなどにより差異はあるが、アルツハイマー病の治療目的で本発明の抗酸化ストレス剤を経口投与する場合、容量は対象となる者の体重等の条件によって容易に変動し得るため、当業者によって適宜選択され得る。

薬学的に許容し得るとは、本明細書では、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な便益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応等の問題や合併症なしに、人間および動物の組織に接触しての使用に好適な、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指すために使用される。

薬学的に許容し得る担体とは、本明細書で使用される場合、体の一器官または一部から体の別の器官または一部へ本発明の抗酸化ストレス剤を運搬または輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、補形薬、溶剤またはカプセル化材料のような、薬学的に許容し得る材料、組成物または賦形剤を意味する。各担体は、剤形の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。薬学的に許容し得る担体として働き得る材料のいくつかを以下に例示すると、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスのような補形薬；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩液；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬物処方で使用される他の非毒性の適合物質を含む。いくつかの実施形態では、薬物製剤は非発熱性である。すなわち、患者の体温を上昇させないものが望ましい。

その他、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味剤および香料、保存料および酸化防止剤もまた組成物中に存在してもよい。

薬学的に許容し得る酸化防止剤の例には以下のものがある：アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等のような油溶性酸化防止剤；ならびにクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤も必要に応じて含有させることができる。

本発明の剤形は、経口、経鼻、局所（口内および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に好適なものを含む。剤形は、単位投薬形態で都合よく差し出されてもよく、薬学分野で周知のいかなる方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単一投薬形態を作製することができる活性成分の量は、治療されるホスト、特定の投与方式に応じて変わるであろう。担体材料と組み合わせて単一投薬形態を作製することができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約０．１％から約９９％まで、好ましくは約１％から約７０％まで、最も好ましくは約５％から約５０％までの範囲の活性成分である。

これらの剤形または組成物を調製する方法は、本発明の１つまたは複数の作用物質を担体と、随意に１つまたは複数の副成分と結びつけるステップを含む。一般に、剤形は本発明の１つまたは複数の作用物質を液体担体、もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に結びつけ、必要であれば製品を整形することによって調製される。

経口投与に好適な本発明の剤形は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（味付けされた主薬、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント、を用いる）、粉末、顆粒、の形態でもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤を用いる）および／または含嗽剤等としてでもよく、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含む。本発明の作用物質は、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。

経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末薬、顆粒剤等）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１つまたは複数の薬学的に許容し得る担体、および／または以下のもののいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムのような粘結剤；グリセロールのような保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物のような潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、薬物組成物は緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物が、ラクトースまたは乳糖のような補形薬と、高分子量ポリエチレングリコール等とを用いたソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても使用可能である。

錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つまたは複数の副成分とともに、作製され得る。圧縮された錠剤は、粘結剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形タブレットは、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。

糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤のような、本発明の薬物組成物の錠剤等の固体投薬形態は、随意に、刻み目を付けられ、または薬物調剤分野において周知の腸溶性被膜等の被膜および殻を用いて調製されてもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、内部の活性成分の緩徐なまたは制御された放出を提供するように調剤されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水等の滅菌注射可能媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。これらの組成物は、随意に乳白剤を含んでもよく、胃腸管のある特定の部分のみで、またはそこで優先的に、随意に遅延したやり方で、１つまたは複数の活性成分を放出する組成であってもよい。使用可能な埋込み組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。活性成分は、適当であれば１つまたは複数の上記の補形薬とともに、マイクロカプセル化された形態であってもよい。

本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルがある。液体投薬形態は、活性成分に加えて、例えば水や他の溶媒のような当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブタジエングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルのような可溶化剤および乳化剤、およびそれらの混合物を含んでもよい。

不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料および保存剤のような補助薬を含んでもよい。

懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含んでもよい。

直腸または膣投与のための本発明の薬物組成物の剤形は、座薬として提示され得る。この座薬は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の好適な非刺激性補形薬または担体と、本発明の１つまたは複数の作用物質を混合することによって調製することが可能であり、室温で固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出することになる。

膣投与に好適な本発明の剤形はまた、当技術分野で適当であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡またはスプレー剤形も含む。

本発明の１つまたは複数の抗酸化ストレス剤を局所的または経皮的投与の投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入薬を含む。活性作用物質は、薬学的に許容し得る基材と、および必要であれば保存料、緩衝液、または推進剤と、滅菌条件下で混合してもよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物脂または植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような補形薬を含んでもよい。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような補形薬を含んでもよい。スプレーは、塩化フッ化炭化水素や、ブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような通例の高圧ガスをさらに含んでもよい。

経皮的パッチは、本発明の抗酸化ストレス剤を、体に制御して配送するという更なる利点を有する。このような投薬形態は、適当な媒質に本発明の抗酸化ストレス剤を溶解または分散させることによってなされ得る。吸収増進剤を用いて、皮膚を横切る本発明の抗酸化ストレス剤を含有する物質のフラックスを上昇させることも可能である。このようなフラックスの速さは、速さ制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。

非経口投与に好適な本発明の抗酸化ストレス剤を有する薬物組成物は、本発明の１つまたは複数のエキスとともに、１つまたは複数の薬学的に許容し得る滅菌等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁液もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射可能溶液または分散剤中で戻すことが可能な滅菌粉末を含み、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、調剤を目的レシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは濃縮剤を含み得る。

本発明の抗酸化ストレス剤を有する薬物組成物で使用可能な好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルがある。固有の流動性は、例えば、レシチンのような被覆材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助薬を含んでもよい。微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール等の種々の抗菌剤および抗真菌剤の含有によって確保し得る。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含めると望ましいかもしれない。さらに、注射可能薬物形態の持続性吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる作用物質の含有により引き起こされ得る。

また、本発明の抗酸化ストレス剤は、食品組成物としても利用することができる。食品組成物として使用する場合、前述のようにして得られる本発明の抗酸化酵素の発現を誘導する作用を有するシトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスをそのまま用いてもよく、液状、ゲル状あるいは固形状の食品、例えばジュース、清涼飲料、茶、スープ、豆乳、サラダ油、ドレッシング、ヨーグルト、ゼリー、プリン、ふりかけ、育児用粉乳、ケーキミックス、粉末状または液状の乳製品、パン、クッキー等に添加したり、必要に応じてデキストリン、乳糖、澱粉等の賦形剤や香料、色素等とともにペレット、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等として利用できる。これらの食品類あるいは食用組成物における本発明の抗酸化ストレス剤の配合量は、当該食品や組成物の種類や状態等により一律に規定しがたいが、０．０１〜９０重量％、より好ましくは０．１〜８０重量％である。配合量が０．０１重量％未満では経口摂取による所望の効果が小さく、９０重量％を超えると食品の種類によっては風味を損なったり当該食品を調製できなくなる場合がある

さらに、本発明の抗酸化ストレス剤を化粧料組成物として用いられる場合、その形態としては、ローション、乳液、クリーム、パウダーなどが挙げられるが、特にこれらに限定はされない。本発明の抗酸化ストレス剤を含有するこのような化粧料組成物は、当業者に公知の手法を用いて製造され得る。

本発明の抗酸化酵素を発現する作用を有する化粧料組成物として用いられる場合、その形態としては、ローション、乳液、クリーム、パウダーなどが挙げられるが、特にこれらに限定はされない。本発明の抗酸化ストレス剤を含有するこのような化粧料組成物は、当業者に公知の手法を用いて製造され得る。

以下の実施例では、本発明を実施するいくつかの好ましい形態を例示するが、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではなく、代替的な材料および方法を用いて、類似の結果を得ることが可能である。

[製造例１]シトラスエキス
シトラス（Citrus aurantium）又はその他近縁植物の未熟な乾燥した果実を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し還流下で抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１．２ｇを得た。

[製造例２]アメリカショウマ（ブラックコーシュ）エキス
アメリカショウマ（Cimicifuga racemosa）の乾燥した根を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し還流下で抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１ｇを得た。

[製造例３]カミツレエキス
カミツレ（Matricaria chamomilla）の頭花の乾燥物を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し精製水１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１．２ｇを得た。

[製造例４]カンゾウエキス
カンゾウ（Glycyrrhiza glabra）又はその他同属植物の乾燥した根及びストロンを１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し精製水１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス１．２ｇを得た。

[製造例５]ビルベリー（ブルーベリー）エキス
ビルベリー（Vaccinium myrtillus）の乾燥した果実を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１００ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し還流下で抽出した。その後濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮した後、噴霧乾燥し、エキス３ｇを得た。

[製造例６]ヤーコンエキス
ヤーコン（Smallanthussonchifolius）の乾燥物を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で１時間加温し還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、エキス１．７ｇを得た。

[製造例７]センシンレン（穿心連）エキス
センシンレン（Andrographispaniculata）の乾燥した幹枝を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス１．７ｇを得た。

[製造例８]ナンバンサイカチエキス
ナンバンサイカチ（Cassia fistula）の乾燥した幹枝を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス０．９ｇを得た。

[製造例９]アンドログラフィスパニクラータエキス
アンドログラフィスパニクラータ（Andrographis paniculata）の乾燥した葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス２．２ｇを得た。

[製造例１０]アーティチョークエキス
アーティチョーク（Cynara scolymus）の乾燥した葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス２．０ｇを得た。

[製造例１１]ミカニア・グロメラータエキス
ミカニア・グロメラータ（MikaniaGlomerata）の乾燥した葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス２．０ｇを得た。

[製造例１２]ミミセンナエキス
ミミセンナ（Cassia Auriculata）の乾燥した幹枝を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス０．６ｇを得た。

[製造例１３]ベンガルボダイジュエキス
ベンガルボダイジュ（Ficusbenghalensis）の乾燥した幹枝を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス１．２ｇを得た。

[製造例１４]スイートブルームエキス
スイートブルーム（Scoparia dulcis）の乾燥した幹枝を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス１．５ｇを得た。

[製造例１５]ユーカリエキス
ユーカリ（Eucalyptus citriodora）の乾燥した葉を１〜５ｍｍ程度に裁断し、その１０ｇに対し５０ｖ/ｖ％のエタノール１００ｍｌを加え、８０℃で２時間、還流下で抽出した。その後、ろ紙で濾過を行い、固形物を取り除き抽出液を得た。得られた抽出液を減圧濃縮し、−３０℃で一晩凍結した後、凍結乾燥し、エキス２．２ｇを得た。

[試験例１]ＡＲＥエンハンサー活性の評価
ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御するチミジンキナーゼ遺伝子のプロモーター上流にＡＲＥ(ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ)を配置したＡＲＥレポーター遺伝子と、チミジンキナーゼ遺伝子のプロモーターによりウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の発現が制御されるコントロール遺伝子を、ＴｒａｎｓＩＴ−ＬＴ１(Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ製)を用いて、ラット褐色細胞腫株ＰＣ１２細胞に導入した。

ＰＣ１２細胞の培養には５％牛胎児血清および１０％馬血清添加ＤＭＥＭ培地を用いた。ＡＲＥレポーター遺伝子およびコントロール遺伝子を導入した細胞を９６ウェル培養プレート(Ｎｕｎｃ社製オプティカルボトムプレート)に播種して２４時間培養後、エキスサンプルをそれぞれ１００μｇ／ｍｌの濃度で添加した。対照は溶媒の５０％エタノールのみを添加した。２４時間後に、ＤｕａｌＧｌｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ(Ｐｒｏｍｅｇａ社製)と蛍光プレートリーダーを用いてルシフェラーゼの活性を測定することにより、ＡＲＥエンハンサー活性をホタルルシフェラーゼ活性/ウミシイタケルシフェラーゼ活性として評価した。各エキスサンプルに対して２ウェルずつ用いて試験した結果を図１に示す。

その結果、図１に示すように、添加した全てのエキスサンプルでＡＲＥエンハンサー活性を示した。特に、アンドログラフィスパニクラータエキスで強い活性を示した。

[試験例２]ヘムオキシゲナーゼ１(ＨＯ−１)タンパク発現量の評価
ＰＣ１２細胞にエキスサンプルをそれぞれ１００μｇ／ｍｌの濃度で添加し２４時間培養した。対照は溶媒の５０％エタノールだけで処理した。この細胞をプロテアーゼインヒビターカクテル(Ｓｉｇｍａ製)を添加したＲＩＰＡバッファー(１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ 7.5， １％ ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０，０．１％Ｓｏｄｉｕｍｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ，０．１％ＳＤＳ，１５０ｍＭＮａｃｌ，１ｍＭＥＤＴＡ)で溶解し、１４，８００×ｇ、４℃、２０ｍｉｎで遠心分離後、その上清を細胞溶解タンパク試料とした。

このタンパク試料各５μｇを常法に従ってＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により展開した。ゲルのアクリルアミド濃度は１２％を用いた。展開後のゲルから、ウエット型転写装置を用いてタンパクをＰＶＤＦ膜に転写し、常法に従ってウェスタンブロッティングを行った。線上液は０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０含有トリス緩衝液(ＴＢＳ−Ｔ)を、ブロッキング液は５％スキムミルクＴＢＳ−Ｔ溶液を、一次抗体はラビット由来抗ＨＯ−１ポリクローナル抗体(Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ社製)を５，０００倍希釈にて、二次抗体は抗ラビットＩｇＧ抗体(ＨＲＰ標識、ＧＥ Ｈｅａｌａｔｈｃａｒｅ社製)を３，０００倍希釈にて、それぞれ用いた。検出はＥＣＬＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔｔｉｎｇＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ (ＧＥ Ｈｅａｌａｔｈｃａｒｅ社製)を用いた化学発光法で行った。結果を図２に示す。

その結果、図２に示すように、添加した全てのエキスサンプルでＨＯ−１タンパクの発現が強く誘導された。

[製剤例１]
実施例１で得られた植物抽出エキス２０、乳糖４７，１、カルボキシビニルセルロースカルシウム３．５、タルク１．２、ステアリン酸ナトリウム０．６、残りの量に結晶セルロースを加えて１００とし、均一に混合して、常法に従って１錠１７０ｍｇになるように打錠して、錠剤を調製した。

[製剤例２]
実施例１で得られた植物抽出エキス２０、乳糖６６．７、タルク２、ステアリン酸ナトリウム０．７に、残り量に結晶セルロースを加えて１００とし、均一に混合して、常法に従って、混合物の１５０ｍｇを３号硬カプセルに充填した。

[食品例１]
実施例１で得られた植物抽出エキス５０ｇ、デキストリン７６ｇおよびリン酸三カルシウム２４ｇを混合し、造粒、乾燥および１６〜８０メッシュにて篩過した後、常法に従って顆粒化して顆粒剤形態の本発明の食品を得た。

[食品例２]
実施例１で得られた植物抽出エキス５．０ｇを１００ｍｌの蒸留水に再溶解し、スポイド付き３０ｍｌ用ガラス製瓶に充填し、液剤化して液剤形態の本発明の食品を得た。

[化粧品例１]クリーム
［Ａ成分］ 部
流動パラフィン ５．０
ヘキサラン （注１） ４．０
パラフィン ５．０
グリセリルモノステアレート ２．０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート ６．０
ブチルパラベン ０．１
（注１）株式会社テクノーブル製 トリオクタン酸グリセリル
［Ｂ成分］
実施例１の植物エキス １０．０
グリセリン ５．０
メチルパラベン ０．１
モイストン・Ｃ （注２） １．０
精製水 全量が１００部となる量
（注２）株式会社テクノーブル製 ＮＭＦ成分
［Ｃ成分］
香料 適量
上記のＡ成分とＢ成分をそれぞれ８０℃以上に加熱した後、攪拌混合した。これを５０℃まで冷却した後、Ｃ成分を加えてさらに攪拌混合してクリームを得た。

[化粧品例２]乳液
［Ａ成分］ 部
流動パラフィン ６．０
ヘキサラン ４．０
ホホバ油 １．０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート ２．０
大豆レシチン １．５
メチルパラベン ０．１５
エチルパラベン ０．０３
［Ｂ成分］
実施例１の植物エキス １０．０
グリセリン ３．０
１、３−ブチレングリコール ２．０
カルボキシメチルセルロース ０．３
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
精製水 全量が１００部となる量
［Ｃ成分］
香料 適量
上記のＡ成分とＢ成分をそれぞれ８０℃以上に加熱した後、攪拌混合した。これを５０℃まで冷却した後、Ｃ成分を加えてさらに攪拌混合して乳液を得た。

[化粧品例３]ローション
［成分］
実施例１の植物エキス １０．０部
エタノール １０．０
グリセリン ３．０
１、３−ブチレングリコール ２．０
メチルパラベン ０．２
クエン酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．３
カルボキシビニルポリマー ０．１
香料 適量
水酸化カリウム 適量
精製水 全量が１００部となる量
上記の成分を混合してローションを得た。

[化粧品例４]化粧水
［Ａ成分］ 部
オリーブ油 １．０
ポリオキシエチレン（５．５）セチルエーテル ０．５
ブチルパラベン ０．１
［Ｂ成分］
実施例１の植物エキス １０．０
エタノール ５．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
メチルパラベン ０．１
水酸化カリウム 適量
精製水 全量が１００部となる量
［Ｃ成分］
香料 適量
Ａ成分及びＢ成分をそれぞれ８０℃以上に加温後、Ａ成分にＢ成分を加えて攪拌し、さらにヒスコトロン（５０００ｒｐｍ）で２分間ホモジナイズを行った。これを５０℃まで冷却した後、Ｃ成分を加えて攪拌混合し、さらに３０℃以下まで冷却して化粧水を得た。

[化粧品例５]クリームファンデーション
［Ａ成分］ 部
ステアリン酸 ５．０
セタノール ２．０
モノステアリン酸グリセリル ３．０
流動パラフィン ５．０
スクワラン ３．０
ミリスチン酸イソプロピル ８．０
ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸グリセリル ２．０
プロピルパラベン ０．１
［Ｂ成分］
製造例２の水ナス搾汁液 ５．０
ソルビトール ３．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
トリエタノールアミン １．５
メチルパラベン ０．１
精製水 全量が１００部となる量
［Ｃ成分］
酸化チタン ８．０
タルク ２．０
カオリン ５．０
ベントナイト １．０
着色顔料 適量
［Ｄ成分］
香料 ０．３
Ｃ成分を混合し、粉砕機で粉砕した。Ｂ成分を混合し、これに前記粉砕したＣ成分を加え、コロイドミルで均一分散させた。Ａ成分及び均一分散させたＢ、Ｃ成分をそれぞれ８０℃に加温後、Ｂ、Ｃ成分にＡ成分を攪拌しながら加え、さらにヒスコトロン（５０００ｒｐｍ）で２分間ホモジナイズを行った。これを５０℃まで冷却した後、Ｄ成分を加えて攪拌混合し、さらに攪拌しながら３０℃以下まで冷却してクリームファンデーションを得た。

Claims (5)

1. シトラスエキス、アメリカショウマエキス、カミツレエキス、カンゾウエキス、ビルベリーエキス、ヤーコンエキス、センシンレンエキス、ナンバンサイカチエキス、アンドログラフィスパニクラータエキス、アーティチョークエキス、ミカニア・グロメラータエキス、ミミセンナエキス、ベンガルボダイジュエキス、スイートブルームエキス、ユーカリエキスの少なくとも何れか１種を含有することを特徴とする抗酸化ストレス剤。
2. 酸化ストレスが関連する神経変性疾患、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患、炎症性腸疾患、眼疾患等を予防治療することを特徴とする請求項１記載の抗酸化ストレス剤。
3. 抗酸化ストレス剤の作用発現が抗酸化タンパク質の発現増強作用であることを特徴とする請求項１に記載の抗酸化ストレス剤。
4. 請求項１記載の抗酸化ストレス剤を少なくとも１種を含有することを特徴とする食品。
5. 請求項１記載の抗酸化ストレス剤を少なくとも１種を含有することを特徴とする化粧品。