EP1406882A1 - Geträgerte kondensationsreagenzien und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Geträgerte kondensationsreagenzien und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
EP1406882A1
EP1406882A1 EP02740723A EP02740723A EP1406882A1 EP 1406882 A1 EP1406882 A1 EP 1406882A1 EP 02740723 A EP02740723 A EP 02740723A EP 02740723 A EP02740723 A EP 02740723A EP 1406882 A1 EP1406882 A1 EP 1406882A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
alkyl
halogen
stands
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02740723A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Wischnat
Joachim Rudolph
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Chemicals AG
Original Assignee
Bayer Chemicals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Chemicals AG filed Critical Bayer Chemicals AG
Publication of EP1406882A1 publication Critical patent/EP1406882A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to new supported condensation reagents and their use as peptide coupling reagents, processes for their preparation and intermediates required in this process and processes for their
  • Condensation reagents such as carbodiimides are often used in carrying out chemical reactions in which the components react with the escape of water.
  • Reactions can be, for example, Mitsunobu reactions, amide syntheses or peptide syntheses.
  • carbodiimides Since the use of carbodiimides may result in soluble ureas which then have to be removed from the reaction mixture in a complex manner, already supported carbodiimides such as, for example, supported l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide have been developed (GM Weinshenker et al. Org. Synth ., Coll. Vol. VI, 1988, 951; M. Desai, et al., Tetrahedron Letters, 48, 1993, 7685). The ureas formed during the reaction thus remain on a solid phase and are therefore simple, e.g. by filtration to remove from the reaction mixture.
  • GM Weinshenker et al. Org. Synth ., Coll. Vol. VI, 1988, 951; M. Desai, et al., Tetrahedron Letters, 48, 1993, 7685 The ureas formed during the reaction thus remain on a solid phase and are therefore simple,
  • Heterocyclic, highly active peptide coupling reagents such as hydroxybenzotriazole (HOBt) and derivatives such as TBTU have also been synthesized on the solid phase.
  • HOBt hydroxybenzotriazole
  • Supported peptide coupling reagents represent a further development, which can be reactivated in the course of the reaction.
  • Dendrinos et al., Chem. Commun. 1998, 499 the use of polymer-bound HOBt in the synthesis of amides, it being possible for the polymer-bound HOBt to be used again for the amide synthesis after several washing steps.
  • R 1 represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, oxide ion, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, p-methylphenylsulfonyl or benzyl optionally substituted by halogen, nitro, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy .
  • R 2 represents C r C 8 alkyl, C r C 8 alkenyl, C r C 8 alkynyl or phenyl, where the said radicals optionally carry at least one substituent from the series halogen, nitro and C 1 -C 4 -alkyl, for Hydroxy, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, p-methylphenylsulfonyl, for optionally by halogen, nitro, C ⁇ -C 8 alkyl, C j-C4-haloalkyl, C1-C4 alkylsulfonyl, C ⁇ -C4-alkoxy, C1-C4
  • A represents a divalent radical from the series SO2, CO and CH2,
  • B represents an atom or a group of atoms
  • POL stands for a polymeric carrier.
  • the new compounds of formula (I) according to the invention are particularly suitable as condensing agents, very particularly for use in peptide synthesis as peptide coupling reagents.
  • R 1 preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, oxide ion, methylsulfonyl, ethylsulfonyl or optionally fluorine and / or chlorine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy or n- or i- propoxy substituted benzyl.
  • R 2 preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl L isobutyl or optionally fluorine and / or chlorine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, methoxy, ethoxy or n - or i-propoxy substituted benzyl or phenyl.
  • A preferably represents SO2, CO or CH2,
  • B preferably represents a divalent radical from the series NH, N-C2-C4-
  • X preferably stands for bromide, 5 equivalents of sulfate, sulfate, SbCl" g, mesylate, triflate, tosylate, tetrafluoroborate, tetraphenylborate or hexafluorophosphate.
  • R 1 particularly preferably represents methyl, ethyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl or benzyl optionally substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R particularly preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or optionally substituted by fluorine and / or chlorine, methyl or ethyl
  • B particularly preferably represents NH, N -CC-C4-alkyl, preferably N-CH3 or
  • NC 2 H 5 or for O Shark particularly preferably stands for Br
  • X- particularly preferably represents bromide, 1A equivalent of sulfate, sulfate or tetrafluoroborate.
  • R 1 very particularly preferably represents methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl
  • R 2 very particularly preferably represents methyl or ethyl.
  • X very particularly preferably stands for tetrafluoroborate.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are preferably obtained by binding new intermediates of the formula (II) which are likewise according to the invention
  • R 2 and shark have one of the meanings given above,
  • a 1 represents a radical from the series SO 2 R 3 , COR 3 and CH 2 R 4 , where
  • R 3 represents OH, OC r C 4 alkyl or halogen
  • R4 stands for OH, SH, CI, Br or I
  • B 1 stands for a reactive group which reacts with Al in a chemical reaction, preferably for a group from the
  • Preferred intermediates according to the invention of the formula (II) are those in which A 1 represents a radical SO R 3 , where R 3 represents F, CI, Br or I.
  • Particular preferred intermediates of formula (II) are those in which A 1 represents a radical SO 2 R 3 , where R 3 represents F, CI, Br or I and R 2 represents C r C 8 alkyl, C r C 8 - Alkenyl, -CC 8 -alkynyl, benzyl or phenyl, the said radicals optionally carrying at least one substituent from the series halogen, nitro and C 1 -C -alkyl.
  • Alkyl is and R 2 is C r C 8 alkyl, C r C 8 alkenyl, C r C 8 alkynyl, benzyl or phenyl, the said radicals optionally having at least one substituent from the series halogen, nitro and C 1 -C Wear 4 alkyl.
  • a 1 represents a radical CH 2 R 4 , where R 4 represents OH, SH, CI, Br or I.
  • Particularly preferred intermediates of the formula (II) according to the invention are those in which A 1 is a CH 2 R radical, R 4 is OH, SH, CI, Br or I and R 2 is C r C 8 alkyl, C r C 8 alkenyl, C r C 8 alkynyl, benzyl or phenyl, the radicals mentioned optionally carrying at least one substituent from the series halogen, nitro and C 1 -C 4 alkyl.
  • Particularly preferred intermediates according to the invention of the formula (II) are those in which A 1 represents the radical SO 2 CI.
  • Very particularly preferred intermediates of the formula (II) according to the invention are those in which A 1 is for the
  • the radical SO 2 Cl is and R 2 is C r C 8 -alkyl, C r C 8 -alkenyl, C r C 8 -alkynyl, benzyl or phenyl, the said radicals optionally having at least one substituent from the series halogen, nitro and C 1 -C 4 alkyl wear.
  • particularly preferred intermediates according to the invention are those in which A 1 represents a radical SO 2 R 3 , where R 3 represents F, CI, Br or I or those wherein A 1 represents a COR 3 radical, where R 3 represents OH or OC r C 4 alkyl, or those in which A 1 represents a CH 2 R radical, where R 4 represents OH, SH, CI, Br or I is and R 2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or optionally by fluorine and / or chlorine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, methoxy, ethoxy or n- or i-propoxy substituted benzyl or phenyl.
  • R 2 and shark have one of the meanings given above, prepared by processes known per se (Lateef et al., Rocz. Chem. 46, 1972, 1647; Lee et al., J Heterocycl. Chem. 22, 1985, 1621 ; Erlenmeyer et al., He / v. Chim. Acta 28, 1945, 985; Balli et al., He / v. Chim. Acta; 59; 1976, 155).
  • R 2 has one of the meanings given above,
  • R 2 and shark have one of the meanings given above.
  • the Neritatien of formula (IV) are known and / or can be prepared by methods known per se (see for example Schantl et al., Synth. Commun. 28, 1998, 1451-1462).
  • aprotic organic solvents and any mixtures thereof can be considered as diluents.
  • examples include: Alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloro, trichloroethane or carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl, diisopropyl, methyl t-butyl, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole. It is preferred to use methylene chloride, chloroform
  • the cyclization is carried out per mol of a compound of the formula (IV) 2.0 to
  • the cyclization is advantageously carried out in such a way that the compound of the formula (IV) is preferably initially introduced into the diluent and then the
  • the exothermic reaction is generally carried out at a temperature of -30 to + 40 ° C, preferably at -15 to + 30 ° C. It is particularly advantageous to keep the temperature at the introduction of hydrogen halide between 0 and + 10 ° C. and then to react and crystallize at room temperature for up to 15 h.
  • the resulting compound of formula (V) can then be conveniently obtained by a solid-liquid separation method such as filtering off or centrifuging.
  • Formula (V) are suitable for weaker acid acceptors.
  • Organic and inorganic bases are suitable for this. These preferably include alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium, potassium or ammonium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, and tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, Pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmo holin, N, N-dimethylamino-pyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclonones (DBN) or diazabicyclo- undecene.
  • Sodium bicarbonate or potassium bicarbonate are preferred.
  • Formula (V) can be done in the same without a previous drying step Diluents such as cyclization take place. For this purpose, it is advantageous to wash off with a little diluent when separating the hydrohalide in order to largely remove the excess hydrogen halide.
  • the compounds of the formula (V) are suspended in the diluent (generally 0.8 to 31 per mol of hydrohalide) and the base is then added.
  • the concentration is not critical. It is preferable to use more concentrated to saturated solutions.
  • 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of base are used per mole of hydrohalide.
  • the neutralization is generally carried out at a temperature of from -20 to + 30 ° C, preferably at -5 to + 10 ° C.
  • the compounds of the formula (III) are isolated by the customary methods of organic chemistry. Phase separation is preferably carried out and the organic phase is distilled. You can do one before distillation
  • drying agent such as magnesium or sodium sulfate, calcium chloride, silica gel or molecular sieve.
  • a 1 represents a radical SO 2 R 3 , where R 3 represents F, CI, Br or I
  • the particularly preferred intermediates of the formula (II) in which A 1 represents a Radical SO 2 R 3 , where R 3 is F, CI, Br or I and R 2 is C r C 8 alkyl, C r C 8 alkenyl, C r C 8 alkynyl, benzyl or phenyl, where the radicals mentioned optionally carry at least one substituent from the series halogen, nitro and C 1 -C 4 -alkyl are preferably obtained by reacting compounds of the formula (III)
  • R 2 and shark have one of the meanings given above, with sulfonating agents.
  • sulfonating agents for example, as in Ludwig et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 5, 1984, 1182 and Heumann et al., Chem. Ber. 15, 1882, 1118.
  • SO2CI converted by chlorosulfonation
  • thionyl chloride thionyl chloride
  • sulforyl chloride sulforyl chloride
  • chlorosulfonic acid or mixtures of the aforementioned reagents.
  • the sulfonating agents are used in excess or in equimolar amounts based on the compounds of the formula (III). It is preferred to work in a diluent such as toluene or dichloroethane. Polar aprotic solvents such as dimethylformamide can also be used as diluents. It is further preferred to use chlorosulfonic acid or thionyl chloride as the diluent.
  • reaction medium Mixtures of the aforementioned reagents or diluents are also suitable as the reaction medium.
  • the procedure is preferably such that the compound of the formula (III) is reacted with one of the aforementioned reagents at from 20 ° C. to 150 ° C.
  • the product is worked up by crystallization, distillation or chromatography, depending on the physical state of the product.
  • the particularly preferred intermediates according to the invention of the formula (II), in which A 1 represents the radical SO2CI, are preferably the preferred intermediates according to the invention of the formula (II), in which A 1 represents the radical SO2R 3 , where R 3 is F, Br or I is made.
  • the particularly preferred intermediates of the formula (II) according to the invention are carried out, in which A 1 represents the radical SO2CI, preferably by generally customary processes using anhydrous HBr, HI or HF, as described, for example, in Lukaschewitsch, Dokl. Akad. NaukSSSR 103, 1955, 627 or Chem. Abstr., 1956, 5556.
  • a 1 represents a COR 3 radical, where R 3 represents OH or O-C 1 -C 4 -alkyl and the particularly preferred intermediates according to the invention, in which A 1 represents a COR radical 3 stands for R 3 for OH or OC r C 4 alkyl and R 2 stands for C r C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkenyl, C 1 -C 8 alkynyl, benzyl or phenyl, the radicals mentioned optionally at least one substituent from the series
  • Halogen, nitro and Ci-C-rAlkyl are preferably from 2-bromo-5-halothiazoles, such as in Kaye et al. J Chem. Soc. Perlün Trans. 1, 1981, 2335.
  • Metallating reagents preferably n-butyllithium, metallized and then reacted with solid CO 2 .
  • the metalation reaction is preferably carried out under protective gas at temperatures from -80 to -40 ° C. in a diluent, particularly preferably in hydrocarbons, very particularly preferably in hexane.
  • the reaction mixture is after the
  • reaction mixture is preferably added to solid CO 2 or to a mixture of solid CO 2 and a diluent, preferably diethyl ether.
  • the reaction product is preferably isolated by extraction.
  • a 1 represents a COR 3 radical, where R 3 represents OH or O-C 1 -C 4 -alkyl and the particularly preferred intermediates according to the invention, in which A 1 represents a COR radical 3 stands for R 3 for OH or OC r C 4 alkyl and R 2 stands for C r C 8 alkyl, C - [- C 8 alkenyl, Ci-Cs-alkynyl, benzyl or phenyl, where the said Residues optionally at least one substituent from the series Halogen, nitro and C1-C4-alkyl can in turn be used by methods known per se in further preferred intermediates according to the invention of the formula (II) in which A 1 is CH 2 R 4 , where R 4 is OH, SH, CI, Br or I stands, are transferred.
  • a 1 represents a radical COOH or COO-Ci-CrAlkyl, preferably as in Lee et al., J Heterocycl. Chem. 22, 1985, 1621-1630.
  • Metal hydrides such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride are preferably used as reducing agents.
  • Ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether are preferably used as solvents.
  • Other preferred solvents are polar protic solvents such as alcohols, for example ethyl alcohol. It is preferred to work at temperatures from -10 ° C to 100 ° C.
  • the product is usually worked up by hydrolysis and extraction of the products with organic solvents such as ethyl acetate, dichloromethane or hexane.
  • R 2 represents Cj-Cs-alkyl, C -Cs-alkenyl, C ⁇ Cg-alkynyl or phenyl, where the said radicals optionally carry at least one substituent from the series halogen, nitro and C1-C4-alkyl, for hydroxyl, methylsulfonyl , Ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, p-methylphenylsulfonyl, for optionally by halogen, nitro, -CC 8 -alkyl, -C-C 4 -haloalkyl, C1-C4- alkylsulfonyl, -C-C4-alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C1-C4-
  • A represents a divalent radical from the series SO2, CO or CH2,
  • B represents an atom or a group of atoms
  • POL stands for a polymeric carrier.
  • R 2 preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or optionally fluorine and / or chlorine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, methoxy, ethoxy or n- or i-Propoxy substituted benzyl or phenyl.
  • A preferably represents SO 2 , CO or CH 2 ,
  • B preferably represents a divalent radical from the series NH, N-C1-C4-alkyl, O and S.
  • Hal preferably stands for CI or Br
  • R 2 particularly preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or phenyl optionally substituted by fluorine and / or chlorine, methyl or ethyl.
  • B particularly preferably represents NH, NC 1-C4-alkyl, preferably N-CH3 and NC 2 H 5 or O
  • R 2 very particularly preferably represents methyl or ethyl.
  • B stands especially for NH or OH.
  • the polymeric supports POL are polymeric supports known to the person skilled in the art, as are usually used in solid-phase synthesis. It is preferably a polymeric carrier from the polystyrene series, preferably crosslinked with divinylbenzene, polyacrylamide and polyethylene glycol.
  • the polymeric carrier POL is preferably made of a polymeric backbone and tethered thereto spacers, which carries as a spacer between the part of the polymeric carrier, wherein the reactive group B 1 and act the polymeric backbone. Longer hydrocarbon groups are preferably suitable as spacers. Polymeric supports in which the reactive group B 1 is attached to a methylene unit are particularly preferred.
  • Preferred functionalized polymeric supports POL-B 1 are polystyrenes crosslinked with divinylbenzene, which carry a group from the series SH, OH, NH 2 , NH-C r C 4 -alkyl, CI and Br as reactive groups.
  • the loading of the polymeric carrier with the reactive groups is preferably 0.1 to 2 mmol / g polymeric carrier.
  • the particle size of the polymeric carrier is preferably 100-500 mesh, particularly preferably 200-400 mesh.
  • the procedure is preferably such that the functionalized polymeric support
  • POL-B 1 is presented in a diluent.
  • the right one Diluent depends on the polymeric carrier. It is advantageous if the polymeric carrier is present in the swollen state. If a preferred polystyrene crosslinked with divinylbenzene is used as the polymeric support, dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or hydrocarbons are preferably used as diluents.
  • Intermediates of formula (II) are preferably used in excess, based on the reactive groups of the polymeric carrier.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an acid scavenger.
  • a base particularly preferably a base from the series of tert-amines such as triethylamine or pyridine, strong bases such as DBU and metal hydrides such as NaH are particularly preferably used as acid scavengers.
  • Working up takes place according to methods known to the person skilled in the art, such as washing the polymeric carrier and filtration (see, for example, Pop et al., J
  • R, 1, r R2 A, B, Hai and POL have one of the meanings given above, and X 1- represents chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, V ⁇ equivalent sulfate, sulfate, SbCl-g, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or p-toluenesulfonate,
  • R 1 has one of the meanings given above, and
  • X represents chlorine, bromine, iodine, sulfoxy, 1 A equivalent of sulfate, sulfate, SbCl " 6 , methylsulfonyloxy, trifluorosulfonyloxy or toluenesulfonyloxy,
  • R 1 , R 2 A, B, Hai and POL have one of the meanings given above, and
  • X "- stands for tetrafluoroborate, tetraphenylborate or hexafluorophosphate
  • the diluents used for the reactions (A) and (B) are preferably dichloromethane, dichloroethane, dimethylformamide or toluene.
  • to Workup is preferably first filtered and then washed with various solvents.
  • Dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and hydrocarbons are particularly suitable as solvents for this.
  • the supported compounds of the formula (I) according to the invention can preferably be used as condensation reagents, particularly for the formation of an amide bond between a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative and an amine, very particularly preferably in peptide synthesis.
  • the supported compounds according to the invention not only show excellent properties as condensation reagents, but they can also be reactivated by simple measures, so that they can be used as condensation reagents in a new reaction.
  • the use of the supported compounds of the formula (I) as condensation reagents to form an amide bond is also according to the invention.
  • a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative is reacted with an amine in the presence of the supported compounds (I) according to the invention.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an auxiliary base, particularly preferably in the presence of a tertiary amine such as diisopropylamine.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a diluent, particularly preferably in the presence of hydrocarbons such as hexane or
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
  • Further preferred diluents are polar aprotic diluents such as dimethylformamide.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from -10 to 60 ° C.
  • the product is preferably filtered first and the product is isolated by removing the diluent from the filtrate.
  • the supported compounds according to the invention can be reactivated by simple measures, so that they can be reacted as
  • Condensation reagents can be used.
  • the reactivation will preferably with halogenating agents, such as in Hantzsch, Chem. Ber. 60, 1927, 2544 or Beyer, Chem. Ber. 89, 1956, 107.
  • Preferred halogenating agents are POCI3, POBr3, SOCI2, PCI3, PCI5, PBr3 or PCI5.
  • the halogenating agents are preferably used in molar ratios in equimolar amounts, based on the compounds of the formula (I), preferably in a diluent such as, for example, toluene or dichloromethane.
  • the temperature of the reactivation reaction is preferably 20 to 120 ° C.
  • filtration is preferably carried out; the supported compounds of the formula (I) according to the invention are preferably washed with one or more organic solvents, for example dichloromethane or hexane, and then dried.
  • the supported compounds of the formula (I) according to the invention can then be used as condensation reagents in further reactions.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue geträgerte Kondensationsreagenzien der Formel I und deren Verwendung als Peptidkupplungsreagenzien, Verfahren zu deren Herstellung sowie in diesem Verfahren benötigte Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Geträgerte Kondensationsreagenzien und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue geträgerte Kondensationsreagenzien und deren Verwendung als Peptidkupplungsreagenzien, Verfahren zu deren Herstellung sowie in diesem Verfahren benötigte Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer
Herstellung .
Bei der Durchfuhrung von chemischen Reaktionen, bei denen die Komponenten unter Austritt von Wasser reagieren, finden oft Kondensationsreagenzien wie beispielsweise Carbodiimide Verwendung. Bei den genannten chemischen
Reaktionen kann es sich beispielsweise um Mitsunobu-Reaktionen, um Amidsynthesen oder um Peptidsynthesen handeln. Insbesondere für die Peptidsynthese ist der Einsatz von Carbodiimiden als Kondensationsreagenz (= Peptidkupplungsreagenz) seit langem bekannt. Auch konnte die Bildung von verschiedenen Aktivestern erfolgreich für die racemisierungsfreie Synthese von
Peptiden in der Vergangenheit genutzt werden (Nakajima et al.; Tetrahedron; 44; 3; 1988; 721, Hinterding et al., Chem. Europ. J.; 5; l; 1999; 227).
Da bei Einsatz von Carbodiimiden unter Umständen lösliche Harnstoffe entstehen, die dann aufwendig aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden müssen, wurden bereits geträgerte Carbodiimde wie beispielsweise geträgertes l-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid entwickelt (G. M. Weinshenker et al. Org. Synth., Coll. Vol. VI, 1988, 951; M. Desai, et al., Tetrahedron Letters, 48, 1993, 7685). Die bei der Reaktion entstehenden Harnstoffe verbleiben damit an einer festen Phase und sind somit in einfacher Weise, z.B. durch Filtration, aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.
Auch heterocyclische hochaktive Peptidkupplungsreagenzien wie beispielsweise Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Derivate wie TBTU sind an der Festphase synthetisiert worden. (Chinchilla et al, Tetrahedron Letters, 41, 2000, 2463). Eine Weiterentwicklung stellen geträgerte Peptidkupplungsreagenzien dar, welche im Zuge der Reaktion reaktiviert werden können. So beschreibt Dendrinos et al., Chem. Commun. 1998, 499, den Einsatz von polymergebundenem HOBt bei der Synthese von Amiden, wobei das polymergebundene HOBt nach mehreren Waschschritten erneut für die Amidsynthese verwendet werden kann. Nachteilig bei diesem Verfahren ist allerdings die Tatsache, das die Reaktivierung nur für ausgewählte Reaktionen anwendbar ist und dass Carbodiimide in löslicher Form als weitere Kondensationsmittel zugesetzt werden müssen. Damit entsteht während der Reaktion Harnstoff, welcher nicht durch Filtration zu entfernen ist.
Es bestand daher Bedarf an verbesserten reaktivierbaren geträgterten Kondensationsreagenzien, welche sich insbesondere in der Peptidsynthese verwenden lassen.
Überraschenderweise wurden nun geträgerte Verbindungen der Formel (I) gefunden,
in welcher
R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Oxid-Ion, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, C1-C4-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl steht,
R2 für CrC8-Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8-Alkinyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Ci-C^Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cι-C8-Alkyl, Cj-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkylsulfonyl, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-
Alkoxycarbonyl, C -C4-Halogenalkoxycarbonyl, C 1 -C4-Alkylcarbonyloxy oder Cι-C4-Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Ci-Q-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl oder Cι-C4-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Thienyl, Naphtyl, oder Benzothiophenyl steht,
A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO und CH2 steht,
B für ein Atom oder eine Gruppe von Atomen steht,
Hai für Halogen steht,
X" für Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, Vz Äquivalent Sulfat, Sulfat, Antimonhexachlorid (SbCl-g), Methansulfonat (Mesylat), Trifluorrnefhan- sulfonat (Triflat), p-Toluolsulfonat (Tosylat), Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht und
POL für einen polymeren Träger steht.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind besonders als Kondensationsmittel, ganz besonders zur Verwendung in der Peptidsynthese als Peptidkupplungsreagenzien, geeignet.
Bevorzugte Substituenten bzw. bevorzugte Bereiche der in den oben und nachstehend aufgeführten Formeln vorhandenen Reste werden im Folgenden definiert: R1 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Oxid-Ion, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i- Propoxy substituiertes Benzyl.
R2 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-ButyL Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl.
A steht bevorzugt für SO2, CO oder CH2,
B steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe NH, N-C2-C4-
Alkyl, O und S
Hai steht bevorzugt für CI oder Br
X" steht bevorzugt für Bromid, 5 Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl"g, Mesylat, Triflat, Tosylat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat.
R1 steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.
R steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl oder Ethyl substituiertes
Phenyl.
A steht besonders bevorzugt für SO2 oder CO,
B steht besonders bevorzugt für NH, N-Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise N-CH3 oder
N-C2H5 oder für O Hai steht besonders bevorzugt für Br
X- steht besonders bevorzugt für Bromid, lA Äquivalent Sulfat, Sulfat oder Tetrafluoroborat.
R1 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl
R2 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.
A steht ganz besonders bevorzugt für SO2
B steht ganz besonders für NH oder OH,
X" steht ganz besonders bevorzugt für Tetrafluoroborat.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten
Bedeutungen vorliegt.
Für die Kationen gelten die den korrespondierenden Anionen X" entsprechenden Vorzugsbereiche. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise durch Anbindung von neuen, ebenfalls erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II)
in welcher
R2 und Hai eine der oben angegebenen Bedeutungen haben,
A1 für einen Rest aus der Reihe SO2R3, COR3 und CH2R4 steht, wobei
R3 für OH, O-CrC4-Alkyl oder Halogen steht und
R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht,
an einen polymeren Träger POL-B1 und anschließender Alkylierung erhalten, wobei
B1 für eine reaktive Gruppe steht, welche sich mit AI in einer chemischen Reaktion umsetzt, vorzugsweise für eine Gruppe aus der
Reihe NH2, NH-C1-C4-Alkyl, OH, SH, CI und Br.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest SO R3 steht, wobei R3 für F, CI, Br oder I steht. Besonders bevorzugte Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, CI, Br oder I steht und R2 für CrC8-Alkyl, CrC8- Alkenyl, Cι-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und C1-C -Alkyl tragen.
Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cι-C4-Alkyl steht. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-C1-C4-
Alkyl steht und R2 für CrC8-Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cι-C4-Alkyl tragen.
Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest CH2R4 steht, wobei R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest CH2R steht, wobei R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht und R2 für CrC8-Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und C1-C4- Alkyl tragen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für den Rest SO2CI steht. Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für den
Rest SO2Cl steht und R2 für CrC8-Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cι-C4-Alkyl tragen.
Weitere, besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte sind solche, worin A1 für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, CI, Br oder I steht oder solche, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-CrC4-Alkyl steht, oder solche, worin A1 für einen Rest CH2R steht, wobei R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht und R2 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl steht.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) werden vorzugsweise aus Verbindungen der Formel (III)
in welcher R2 und Hai eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt (Lateef et al., Rocz. Chem. 46, 1972, 1647; Lee et al., J Heterocycl. Chem. 22, 1985, 1621; Erlenmeyer et al., He/v. Chim. Acta 28, 1945, 985; Balli et al., He/v. Chim. Acta; 59; 1976, 155).
Verbindungen der Formel (III) erhält man ihrerseits vorzugsweise dadurch, dass man Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
R2 eine der oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit Ηalogenwasserstoff in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und anschließend den Ηalogenwasserstoff aus der zunächst erhaltenen Verbindung der Formel (V)
worin
R2 und Hai eine der oben genannten Bedeutungen haben, freisetzt.
Die Nerbindungen der Formel (IV) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise Schantl et al., Synth. Commun. 28, 1998, 1451-1462).
Eine bevorzugtes Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel (III) stellt die
Cyclisierung von Verbindungen der Formel (IV) mit Halogenwasserstoff in Gegenwart eines Verdünnungsmittels dar.
Als Verdünnungsmittel kommen bestimmte aprotische organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: Alicychsche oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol. Bevorzugt setzt man Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Diethyl- oder tert.-Butylmethylether, besonders bevorzugt Methylenchlorid ein.
Man setzt bei der Cyclisierung pro Mol einer Verbindung der Formel (IV) 2,0 bis
10 Mol, bevorzugt 2,1 bis 7 Mol Halogenwasserstoff und 0,5 bis 5 1, bevorzugt 1 bis 3 1 Verdünnungsmittel ein. Die Cyclisierung wird unter Feuchtigkeitsauschluss durchgeführt. Dieses kann man beispielsweise dadurch gewährleisten, dass man handelsübliche trockene Verdünnungsmittel einsetzt oder diese nach den allgemein üblichen Trocknungsmethoden absolutiert, weiterhin trockenen Halogenwasserstoff einsetzt und/oder diesen durch eine tiefgekühlte Gasfalle und/oder einen Trockenturm mit einem geeigneten Trockennmittel oder eine Gaswascheinrichtung, wie z.B. eine Waschflasche mit konzentrierter Schwefelsäure, leitet.
Die Cyclisierung führt man zweckmäßigerweise so durch, dass man die Verbindung der Formel (IV) vorzugsweise in dem Verdünnungsmittel vorlegt und dann den
Halogenwasserstoff unter Temperaturkontrolle und guter Verteilung einleitet. Die exotherme Reaktion führt man im Allgemeinen bei einer Temperatur von -30 bis +40°C, bevorzugt bei -15 bis +30°C durch. Besonders vorteilhaft ist es, die Temperatur bei der Einleitung von Halogenwasserstoff zwischen 0 und +10°C zu halten und dann noch Vι bis 15 h bei Raumtemperatur nachreagieren und kristallisieren zu lassen. Die daraus resultierende Verbindung der Formel (V) kann dann bequem durch ein Fest-Flüssig-Abtrennverfahren, wie beispielsweise Abfiltrieren oder Zentrifugieren, erhalten werden.
Zur Freisetzung der Verbindungen der Formel (III) aus den Verbindungen der
Formel (V) sind schwächere Säureakzeptoren geeignet. Hierzu kommen organische und anorganische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcar- bonat, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl- benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmo holin, N,N-Dimethylamino- pyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicyclo- undecen. Bevorzugt sind Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat.
Die Freisetzung der Verbindungen der Formel (HI) aus den Verbindungen der
Formel (V) kann ohne vorherigen Trocknungsschritt in dem gleichen Verdünnungsmittel wie die Cyclisierung erfolgen. Hierzu ist es vorteilhaft, beim Abtrennen des Hydrohalogenids mit etwas Verdünnungsmittel nachzuwaschen, um den überschüssigen Halogenwasserstoff weitgehend zu entfernen. Man suspendiert die Verbindungen der Formel (V) im Verdünnungsmittel (im Allgemeinen 0,8 bis 3 1 pro Mol Hydrohalogenid) und gibt dann die Base hinzu. Bevorzugt setzt man eine wässrige Lösung einer anorganischen Base ein, wie beispielsweise NaMumhydrogencarbonatlösung. Die Konzentration ist dabei unkritisch. Vorzugsweise nimmt man höherkonzentrierte bis gesättigte Lösungen. Pro Mol Hydrohalogenid setzt man 1,0 bis 1,5 Äquivalente, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Äquivalente Base ein. Die Neutralisation führt man im Allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis +30°C, bevorzugt bei -5 bis +10°C durch.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel (III) erfolgt nach den üblichen Methoden der organischen Chemie. Vorzugsweise führt man eine Phasentrennung durch und destilliert die organische Phase. Man kann vor der Destillation eine
Trocknung mit einem Trockenmittel wie beispielsweise Magnesium- oder Natriumsulfat, Calciumchlorid, Silicagel oder Molekularsieb durchführen.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, CI, Br oder I steht und die besonders bevorzugte Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, CI, Br oder I steht und R2 für CrC8-Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8- Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und C1-C4- Alkyl tragen, werden vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III)
in welcher R2 und Hai eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Sulfonierungsmitteln hergestellt. Dabei kann beispielsweise wie in Ludwig et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 5, 1984, 1182 und Heumann et al., Chem. Ber. 15, 1882, 1118 beschrieben, vorgegangen werden.
Werden die Verbindungen der Formel (III) zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für den Rest
SO2CI steht, durch Chlorsulfonierung umgesetzt, so werden als Sulfonierungsmittel vorzugsweise Thionylchlorid, Sulforylchlorid, Chlorsulfonsäure oder Mischungen der zuvor genannten Reagenzien eingesetzt. Die Sulfonierungsmittel werden dabei im Uberschuss oder in äquivmolaren Mengen bezogen auf die Verbindungen der Formel (III) eingesetzt. Vorzugsweise wird in einem Verdünnungsmittel wie Toluol oder Dichlorethan gearbeitet. Weiterhin können als Verdünnungsmittel polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid eingesetzt werden. Weiterhin ist bevorzugt, Chlorsulfonsäure oder Thionylchlorid als Verdünnungsmittel einzusetzen. Auch Mischungen der zuvor genannten Reagenzien oder Verdünnungsmittel kommen als Reaktionsmedium in Frage. Man geht vorzugsweise so vor, dass man das Verbindungen der Formel (III) mit einem der zuvor genannten Reagenzien bei Temperaturen von 20°C bis 150°C zur Reaktion bringt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, je nach Aggregatzustand des Produktes.
Aus den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für den Rest SO2CI steht, werden vorzugsweise die bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für den Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, Br oder I steht, hergestellt. Hierzu erfolgt die Umsetzung der besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für den Rest SO2CI steht vorzugsweise nach allgemein üblichen Verfahren mit wasserfreier HBr, HI oder HF, wie beispielsweise in Lukaschewitsch, Dokl. Akad. NaukSSSR 103, 1955, 627 oder Chem. Abstr., 1956, 5556, beschrieben.
Die Überführung der besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) worin A1 für SO2CI steht, zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für Sθ2Br steht, wird weiterhin vorzugsweise durch Hydrolyse und nachfolgender Mitsunobu-Reaktion, wie beispielsweise in Kataoka et al., Synthesis 4, 1998, 423 beschrieben, durchgeführt.
Die ebenfalls bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cι-C4-Alkyl steht und die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-CrC4-Alkyl steht und R2 für Cr C8-Alkyl, Cι-C8-Alkenyl, Cι-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe
Halogen, Nitro und Ci-C-rAlkyl tragen, werden vorzugsweise aus 2-Brom-5- Halogen-Thiazolen, wie beispielsweise in Kaye et al. J Chem. Soc. Perlün Trans. 1, 1981, 2335 beschrieben, hergestellt.
Hierbei werden 2-Brom-5-halogenthiazole mit Hilfe von geeigneten
Metallierungsreagenzien, vorzugsweise n-Butyllithium, metalliert und anschließend mit festem CO2 umgesetzt. Die Metallierungsreaktion wird vorzugsweise unter Schutzgas bei Temperaturen von -80 bis -40°C in einem Verdünnungsmittel durchgeführt, besonders bevorzugt in Kohlenwasserstoffen, ganz besonders bevorzugt in Hexan. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der
Metallierungsreaktion mit festem CO2 umgesetzt, dazu wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise zu festem CO2 oder zu einer Mischung aus festem CO2 und einem Verdünnungsmittel, vorzugsweise Diethylether, gegeben. Das Reaktionsprodukt wird vorzugsweise durch Extraktion isoliert.
Die ebenfalls bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cι-C4-Alkyl steht und die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-CrC4-Alkyl steht und R2 für Cr C8-Alkyl, C-[-C8-Alkenyl, Ci-Cs-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und C1-C4- Alkyl tragen, können ihrerseits durch an sich bekannte Methoden in weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für CH2R4 steht, wobei R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht, überführt werden.
So wird beispielsweise die Reduktion von Verbindungen der Formel (II), worin A1 für einen Rest COOH oder COO-Ci-CrAlkyl steht, vorzugsweise wie in Lee et al., J Heterocycl. Chem. 22, 1985, 1621-1630 beschrieben, durchgeführt. Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise Metallhydride wie Natriumborhydrid, oder Lithiumalumimumhydrid verwendet. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, eingesetzt. Weitere bevorzugte Lösungsmittel sind polar protische Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Ethylalkohol. Man arbeitet bevorzugt bei Temperaturen von -10°C bis 100°C . Die Aufarbeitung erfolgt in der Regel durch Hydrolyse und Extraktion der Produkte mit organischen Lösungsmitteln wie Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Hexan.
Die weitere Aufreinigung kann nach allgemein üblichen Methoden durch Destillation, Kristallisation oder chromatographisch erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) werden zu ebenfalls erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukten der Formel (VI) umgesetzt,
woπn
R2 für Cj-Cs-Alkyl, C -Cs-Alkenyl, C^Cg-Alkinyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und C1-C4- Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cι-C8-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkylsulfonyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-
Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Halogenalkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkylcarbonyloxy oder Cι-C4-Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cι~C4-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl oder Ci-Q-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Thienyl, Naphtyl, oder Benzothiophenyl steht,
A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO oder CH2 steht,
B für ein Atom oder eine Gruppe von Atomen steht,
Hai für Halogen steht,
POL für einen polymeren Träger steht.
Bevorzugte Substituenten bzw. bevorzugte Bereiche der in den oben und nachstehend aufgeführten Formeln vorhandenen Reste werden im Folgenden definiert:
R2 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl.
A steht bevorzugt für SO2, CO oder CH2,
B steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe NH, N-C1-C4- Alkyl, O und S Hal steht bevorzugt für CI oder Br
R2 steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl oder Ethyl substituiertes Phenyl.
A steht besonders bevorzugt für SO2 oder CO,
B steht besonders bevorzugt für NH, N-C 1-C4- Alkyl, vorzugsweise N-CH3 und N-C2H5 oder für O
Hai steht besonders bevorzugt für Br
R2 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.
A steht ganz besonders bevorzugt für SO2
B steht ganz besonders für NH oder OH.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), in welchen eine
Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukte der Formel
(IV) werden Zwischenprodukte der Formel (II) mit funktionalisierten polymeren Trägern POL-B1 umgesetzt, wobei B1 für eine reaktive Gruppe, welche sich mit A1 in einer chemischen Reaktion umsetzt, steht. Vorzugsweise steht B1 für eine reaktive Gruppe aus der Reihe SH, OH, NH2, H-C^C^AJkyl, CI und Br.
Bei den polymeren Trägern POL handelt es sich um dem Fachmann bekannte polymere Träger, wie sie üblicherweise in der Festphasensynthese eingesetzt werden. Vorzugsweise handelt es sich um einen polymeren Träger aus der Reihe Polystyrol, vorzugsweise quervernetzt mit Divinylbenzol, Polyacrylamid und Polyethylenglykol. Der polymere Träger POL besteht vorzugsweise aus einem polymeren Grundgerüst und daran angeknüpften Spacern, welche als Abstandhalter zwischen dem Teil des polymeren Trägers, welcher die reaktive Gruppe B1 trägt und dem polymeren Grundgerüst fungieren. Als Spacer eignen sich vorzugsweise längere Kohlenwasserstoffgruppen. Besonders bevorzugt sind polymere Träger, bei denen die reaktive Gruppe B 1 an eine Methylen-Einheit angeknüpft ist.
Bevorzugte funktionalisierte polymere Träger POL-B1 sind mit Divinylbenzol quervernetzte Polystyrole, welche als reaktive Gruppen eine Gruppe aus der Reihe SH, OH, NH2, NH-CrC4- Alkyl, CI und Br tragen. Die Beladung des polymeren Trägers mit den reaktiven Gruppen liegt dabei vorzugsweise bei 0,1 bis 2 mmol/g polymerer Träger. Die Partikelgröße des polymeren Trägers liegt vorzugsweise bei 100-500 mesh, besonders bevorzugt bei 200-400 mesh.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukte der Formel (rV) wird vorzugsweise so vorgegangen, dass der funktionalisierte polymere Träger
POL-B1 in einem Verdünnungsmittel vorgelegt wird. Das geeignete Verdünnungsmittel richtet sich nach dem polymeren Träger. Dabei ist es vorteilhaft, wenn der polymere Träger in gequollenem Zustand vorliegt. Wird ein bevorzugtes mit Divinylbenzol quervernetztes Polystyrol als polymerer Träger eingesetzt, so werden als Verdünnungsmittel vorzugsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Kohlenwassserstoffe eingesetzt. Die erfindungsgemäßen
Zwischenprodukte der Formel (II) werden vorzugsweise im Uberschuss, bezogen auf die reaktiven Gruppen des polymeren Trägers, eingesetzt. Besonders bevorzugt werden 1,5 bis 3 Äquivalente Zwischenprodukte der Formel (II), bezogen auf die reaktiven Gruppen des polymeren Trägers, eingesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Besonders bevorzugt wird als Säurefanger eine Base, ganz besonders bevorzugt eine Base aus der Reihe tert.-Amine wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, starke Basen wie beispielsweise DBU und Metallhydride, wie beispielsweise NaH, eingesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden wie beispielsweise Waschen des polymeren Trägers und Filtration (siehe beispielsweise Pop et al., J
Org. Chem. 62, 1997, 2594).
Die erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukte der Formel (VI) werden nach an sich bekannten Verfahren in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) überführt. Dazu wird vorzugsweise nach den im Folgenden beschriebenen Verfahren vorgegangen:
(A) Man erhält Verbindungen der Formel (1-1)
in welcher
R , 1 , r R2 A, B, Hai und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und X1- für Chlorid, Bromid, lodid, Hydrogensulfat, V∑ Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl-g, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder p-Toluolsulfonat steht,
wenn man Verbindungen der Formel (VI)
in welcher
R2 A, B, Hai und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Alkylierungsreagenzien der Formel (VII)
R!-X' (VII), in welcher
R1 eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, und
X' für Chlor, Brom, lod, Sulfoxy, lA Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl"6, Methylsulfonyloxy, Trifluorsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
(B) Man erhält Verbindungen der Formel (1-2)
in welcher
R1, R2 A, B, Hai und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und
X"- für Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht,
wenn man Verbindungen der Formel (VI)
in welcher
R2 A, B, Hai und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Alkylierungsreagenzien der Formel (VIII)
in welcher
R1 und X"- die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder wenn man Verbindungen der Formel (1-1) einsetzt und das Anion X'" mit Tetrafluoroborwasserstoffsäure, Tetraphenylborwasserstoffsäure oder Hexafluorophosphorsäure oder einem mit diesen Säuren beladenen Anionenaustauscher gegen ein Anion mit der oben genannten Bedeutung von X"" austauscht.
Als Verdünnungsmittel werden für die Umsetzungen (A) und (B) vorzugsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Dimethylformamid oder Toluol eingesetzt. Zur Aufarbeitung wird vorzugsweise zunächst filtriert und dann mit verschiedenen Lösungsmitteln gewaschen. Als Lösungsmittel eigenen sich hierzu besonders Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Kohlenwasserstoffe.
Die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise als Kondensationsreagenzien verwendbar, besonders zur Ausbildung einer Amidbindung zwischen einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat und einem Amin, ganz besonders bevorzugt in der Peptidsynthese. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen nicht nur ausgezeichnete Eigenschaften als Kondensationsreagenzien, sondern sie lassen sich auch durch einfache Maßnahmen reaktivieren, so dass sie in einer erneuten Umsetzung als Kondensationsreagenzien eingesetzt werden können.
Weiterhin erfindungsgemäß ist die Verwendung der geträgerten Verbindungen der Formel (I) als Kondensationsreagenzien zur Ausbildung einer Amidbindung. Dazu wird eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat mit einem Amin in Gegenwart der erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen (I) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Gegenwart einer Hilfsbase, besonders bevorzugt in Gegenwart eines tert.-Amins wie beispielsweise Diisopropylamin. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Hexan oder
Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Dichlormethan. Weiterhin bevorzugte Verdünnungsmittel sind polare aprotische Verdünnungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 60°C durchgeführt. Zur Aufarbeitung wird vorzugsweise zuerst filtriert und das Produkt isoliert, indem das Filtrat vom Verdünnungsmittel befreit wird.
Die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen lassen sich durch einfache Maßnahmen reaktivieren, so dass sie in einer erneuten Umsetzung als
Kondensationsreagenzien eingesetzt werden können. Die Reaktivierung wird vorzugsweise mit Halogenierungsmitteln, wie beispielsweise in Hantzsch, Chem,. Ber. 60, 1927, 2544 oder Beyer, Chem. Ber. 89, 1956, 107 beschrieben, durchgeführt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind POCI3, POBr3, SOCI2, PCI3, PCI5, PBr3 oder PCI5. Die Halogenierungsmittel werden vorzugsweise in molaren Verhältnissenin äquimolaren Mengen, bezogen auf die Verbindungen der Formel (I) eingesetzt, vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie beispielsweise Toluol oder Dichlormethan. Es ist weiterhin möglich, die Reaktivierung ohne Verdünnungsmittel in einem der genannten Halogenierungsmittel oder in Mischungen der genannten Halogenierungsmittel durchzuführen. Die Temperatur der Reaktivierungsreaktion liegt bevorzugt bei 20 bis 120°C. Zur Aufreinigung wird vorzugsweise filtriert, die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan oder Hexan gewaschen und anschließend getrocknet. Die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen der Formel (I) können anschließend als Kondensationsreagenzien in weiteren Umsetzungen eingesetzt werden.
Weitere Details gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor, ohne dass sich dadurch die Erfindung darauf beschränkt.
Beispiele
Beispiel 1 Synthese von 2-Chlor-4-ethyl-5-chlorsulfonylthiazol
Bei Raumtemperatur werden 170 g (758 mmol) 2-Chlor-4-ethylthiazol in eine Mischung aus 670,79 g (5,758 Mol) Chlorsulfonsäure und 685,17 g (5,758 Mol) Thionylchlorid so eingetragen, dass 30° C nicht überschritten werden. Nach beendeter Zugabe wird bis zur vollständigen Umsetzung zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur und destilliert alle flüchtigen Bestandteile im Wasserstrahlvakuum (20 mbar) ab. Der Rückstand wird in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und 4 mal mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über MgSθ4 und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 0,9 mbar fraktioniert destilliert.
Ausbeute an 2-Chlor-4-ethyl-5-chlorsulfonylthiazol: 116,7 g (61,1 %) Siedepunkt: 59 - 64 °C (0,9 mbar) MS (CI): m/z = 245 (Cl35), 247 (Cl37) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 2.45 (t, 3H, CH3), 3.65 (q, 2H, CH2).
Beispiel 2
Synthese von polymergebundenen 2-Chlor-4-ethyl-5-aminomethyl- sulfonylthiazol
25 g (67,50 mmol) Aminomethyl Harz AM (200-400 mesh, Suspension in Dichlormethan, Gehalt ca. 50 %), 2 % DVB, 2,7 mmol/g (Novabiochem) wird in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 19,94 g (81 mmol) 2- Chlor-4-ethyl-5-chlorsulfonylthiazol versetzt. Zu dieser Suspension werden bei
Raumtemperatur 8,2 g (81,0 mmol) Triethylamin so zugegeben, dass 25 °C nicht überschritten werden. Man rührt bei Raumtemperatur für 3 h nach und saugt das polymergebundene Thiazol ab. Zur Aufreinigung wird nacheinander jeweils zweimal mit 100 ml Dichlormethan und Dimethylformamid gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 40 °C getrocknet.
Elementaranalyse: N: berechnet: 5,2 %, gefunden 5,0 %. CI: berechnet: 6,0 %, gefunden 6,2 %

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Oxid-Ion, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, C1-C4- Alkyl oder C1-C4- Alkoxy substituiertes Benzyl steht,
R2 für CrC8-Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8-Alkinyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen
Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cι-C4-Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p- Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, C^- C8-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, CrC4-Alkylsulfonyl, CrC4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Ci-Cψ-Alkoxycarbonyl, C1-C4-
Halogenalkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkylcarbonyloxy oder C1-C4- Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cι-C4-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl oder Ci- C4-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Thienyl, Naphtyl, oder
Benzothiophenyl steht,
A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO oder CH2 steht, B für ein Atom oder eine Gruppe von Atomen steht,
Hai für Halogen steht,
X" für Chlorid, Bromid, lodid, Hydrogensulfat, XA Äquivalent Sulfat,
Sulfat, Antimonhexachlorid (SbCl-g), Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat), p-Toluolsulfonat (Tosylat), Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht und
POL für einen polymeren Träger steht.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Oxid-Ion, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i- Propoxy substituiertes Benzyl steht,
R2 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl steht,
A für SO2, CO oder CH2 steht,
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe NH, N-C1-C4- Alkyl, O und
S steht,
Hai für CI oder Br steht und X- für Bromid, lA Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCk6, Mesylat, Triflat, Tosylat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin POL für einen polymeren Träger aus der Reihe Polystyrol, Polyacrylamid und Polyethylenglykol steht.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I- 1)
in welcher
R » 1 , r R>2 A, B, Hai und POL die in Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweisen, und
X'- für Chlorid, Bromid, lodid, Hydrogensulfat, XA Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbC"lg, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder p- Toluolsulfonat steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) gemäß Anspruch 16 mit
Alkylierungsreagenzien der Formel (VII)
R!-X' (VII) in welcher
R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweist und X' für Chlor, Brom, lod, Sulfoxy, Vz Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl_ 6, Methylsulfonyloxy, Trifluorsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1-2)
in welcher
1
R , R A, B, Hai und POL die in Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweisen und
X"- für Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) gemäß Anspruch 16 mit Alkylierungsreagenzien der Formel (VIII)
(R!)3-O+ X"- (VIII), in welcher
R1 und X"- die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1-2) durch Einsatz von Verbindungen der Formel (I-l) und Austausch des Anions X'- mit Tetrafluoroborwasserstoffsäure, Tetraphenylborwasserstoffsäure oder Hexafluorophosphorsäure oder einem mit diesen Säuren beladenen Anionenaustauscher gegen ein Anion mit der Bedeutung von X"- gemäß Anspruch 5.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch (I) als
Kondensationsreagenzien, vorzugsweise als Peptidkupplungsreagenzien.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 (I) in der Peptidsynthese
9. Verbindungen der Formel (II)
in welcher
R2 für CrC8- Alkyl, CrC8-Alkenyl, CrC8-Alkinyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und C1-C4- Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p- Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cι~
C8-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, CrC4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-AIkoxycarbonyl, C1-C4-
Halogenalkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkylcarbonyloxy oder C1-C4~ Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, C1-C4- Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes
Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl oder 0^- C4-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Tbienyl, Naphtyl, oder Benzothiophenyl steht, Hal für Halogen steht,
A1 für einen Rest aus der Reihe SO2R3, COR3 und CH2R4 steht, wobei
R3 für OH, O-CrC4-Alkyl oder Halogen steht und
R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht.
10. Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 9, worin A1 für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, CI, Br oder I steht.
11. Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 9, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-CrC4-Alkyl steht.
12. Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 9, worin A1 für einen Rest
CH2R4 steht , wobei R4 für OH, SH, CI, Br oder I steht.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 10, durch Chlorsulfonierung von Verbindungen der Formel (III)
in welcher R2 und Hai die in Anspruch 9 genannte Bedeutung haben, und, für den Fall dass R3 für F, Br oder I steht, anschließender Umsetzung des entstandenen Produkts mit wasserfreier HBr, HI oder HF.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 11, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III)
in welcher R2 die in Anspruch 9 genannte Bedeutung hat und Hai für Br steht, durch Metallierung und anschließender Umsetzung mit festem CO2.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 12, durch Reduktion von Verbindungen gemäß Anspruch 11.
16. Verbindungen der Formel (VI)
in welcher
R2 für Cι-C3-A Ikyl, Ci-C keny] l, Ci-C» wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cι-C4-Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p- Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cj- Cg-AIkyL, CrC4-Halogenalkyl, CrC4-Alkylsulfonyl, CrC4-Alkoxy,
Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-
Halogenalkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkylcarbonyloxy oder C1-C4- Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cj-C4-Alkyl oder Cι-C -Alkoxy substituiertes Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4- Alkyl oder Cj-
C4-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Thienyl, Naphtyl, oder Benzothiophenyl steht, A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO und steht,
B für ein Atom oder eine Gruppe von Atomen steht,
Hai für Halogen steht, und
POL für einen polymeren Träger steht.
17. Verbindungen der Formel (VI) gemäß Anspruch 16, worin
R2 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n- oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl steht,
A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO und CH2 steht,
B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe NH, N-C1-C4- Alkyl, O und
S steht, und
Hai für CI oder Br steht.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) gemäß Anspruch 16 und 17 durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 9 mit polymeren Trägern POL-B 1 , worin
B1 für eine reaktive Gruppe steht, die sich mit A1 in einer chemischen Reaktion umsetzt steht, und
POL für einen polymeren Träger steht.
9. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass polymere Träger POL-B1 eingesetzt werden, worin
B1 für eine reaktive Gruppe aus der Reihe SH, OH, NH2, NH-C1-C4-Alkyl, CI und Br steht und
POL für einen polymeren Träger aus der Reihe Polystyrol, Polyacrylamid und Polyethylenglykol steht.
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