EP1252153A1 - Neue substituierte piperidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue substituierte piperidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
EP1252153A1
EP1252153A1 EP00991806A EP00991806A EP1252153A1 EP 1252153 A1 EP1252153 A1 EP 1252153A1 EP 00991806 A EP00991806 A EP 00991806A EP 00991806 A EP00991806 A EP 00991806A EP 1252153 A1 EP1252153 A1 EP 1252153A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
piperidinyl
group
methyl
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00991806A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Alexander Dreyer
Stephan Georg MÜLLER
Henri Doods
Eckhart Bauer
Rudolf Hurnaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1252153A1 publication Critical patent/EP1252153A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to new substituted piperidines of the general formula
  • R is a saturated, mono- or di-unsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza or S, S-dioxido-thiadiaza heterocycle,
  • heterocycles mentioned above are linked via a carbon or nitrogen atom and
  • R 1 is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-3 -yl, 1-formyl-1H-indol-3-yl- , 4-imidazolyl-, 1-methyl-4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thiazolyl-, 1H-indazol-3-yl-, 1-methyl-1H-indazol-3 -yl-, benzo- [b] fur-3-yl, benzo [b] thien-3-yl, pyridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl group,
  • R 2 represents the hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • one of the radicals A 1 and A 2 is the hydrogen atom and the other is the amino, the [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl or an alkylamino group or the group
  • R 3 represents the hydrogen atom or an alkyl radical
  • Z is the carbonyl or sulfonyl group
  • R 4 is an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, a piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group, a 1-methyl -4-piperidinyloxy radical, a pyridinylamino, benzo [b] furanyl, 1, 2, 4-triazol-l-yl or lH-indolyl group, one optionally by a 4-alkyl-l-piperazinyl or 4-arylalkyl-1-piperazinyl radical substituted phenyl group or also a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, the
  • the abovementioned alkyl and alkenyl groups or the alkyl groups contained in the abovementioned radicals contain 1 to 5 carbon atoms and can be branched or unbranched and the abovementioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxyl groups mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different.
  • the present invention relates to racemates if the compounds of the general formula I have only one chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomeric pairs of antipodes or their mixtures, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of the general formula (I), and the individual optically active enantiomers from which the racemates mentioned are composed ,
  • the compounds of the general formula (I) have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP-antagonistic properties.
  • the invention further relates to medicaments containing these compounds, their use and their preparation.
  • R is a mono- or di-unsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza or thiaza heterocycle, wherein the heterocycles mentioned above are linked via a carbon or nitrogen atom and
  • an olefinic double bond of one of the abovementioned unsaturated heterocycles can be condensed with a benzene, pyridine, diazine or quinoline ring or with a 2 (1H) -oxoquinoline ring which is optionally substituted on the nitrogen atom by a methyl group or two olefinic rings Double bonds of one of the unsaturated heterocycles mentioned above can each be fused with a benzene ring,
  • phenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl or 1-methylpyrazolyl groups and benzo-, pyrido- and diazinocondensed heterocycles in the carbon skeleton additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, alkoxy, nitro, trifluoromethyl, hydroxyl, amino, acetylamino, acetyl, cyano or trifluoromethoxy groups may be mono-, di- or tri-substituted " , where the substituents can be the same or different,
  • aromatic radicals are formed by fluorine, chlorine or bromine atoms, by branched or unbranched alkyl groups, can be mono-, di- or tri-substituted by alkoxy, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl, amino or acetylamino groups, where the substituents can be the same or different,
  • R 2 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • one of the radicals A 1 and A 2 represents the hydrogen atom and the other the amino, methylamino or ethylamino group, the [1,4 '] bipiperidinyl-1' -yl group or the group
  • R 3 represents the hydrogen atom, the methyl or ethyl group
  • Z is the carbonyl or sulfonyl group
  • R 4 is an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, a 1- or 4-piperidinyl optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 1-piperidinyl group Radical, an l-methyl-4-piperidinyloxy radical, a pyridinylamino, benzo [b] furanyl, 1, 2, 4-triazol-l-yl or lH-indolyl group, one optionally by a 4-methyl-1-piperazinyl or 4-phenylmethyl-1-piperazinyl radical substituted phenyl group or also a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, the
  • the above-mentioned alkyl groups or the alkyl groups contained in the above-mentioned radicals contain 1 to 4 carbon atoms and can be branched or unbranched and the above-mentioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, mono-, di- or tri-substituted by cyano or hydroxyl groups and the substituents can be the same or different,
  • Particularly preferred compounds of the general formula I above are those in which R is a monounsaturated 5- to 7-membered diaza or triaza heterocycle,
  • an olefinic double bond of one of the above-mentioned unsaturated heterocycles can be substituted with a benzene or quinoline ring or with a 2 (1H) -oxoquinoline ring optionally substituted on the nitrogen atom by a methyl group, or two olefinic double bonds of one of the above-mentioned unsaturated ones Heterocycles can each be fused with a benzene ring,
  • phenyl groups contained in R and benzo-condensed heterocycles in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy, nitro, trifluoromethyl, hydroxyl, amino, acetylamino, acetyl, Cyan or trifluorometoxy groups can be mono-, di- or tri-substituted, it being possible for the substituents to be the same or different, but preferably unsubstituted or monosubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl or methoxy group,
  • R 1 is optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or Amino groups mono-, di- or tri-substituted phenyl group, where the substituents can be the same or different,
  • R 2 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • one of the radicals A 1 and A 2 represents the hydrogen atom and the other the amino or methylamino group, the [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl group or the group
  • R 3 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • Z is the carbonyl or sulfonyl group
  • R 4 is a branched or unbranched C 5 alkoxy group, a 1- or 4-piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl -4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 1-piperidinyl group, a 1 -Methyl-4-piperidinyloxy radical, a 2-pyridinylamino, benzo [b] furan-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl or IH-indol-2 -yl group, a phenyl group optionally substituted by a 4-methyl-1-piperazinyl or 4-phenylmethyl-1-piperazinyl radical or also a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, the
  • the above-mentioned alkyl groups or the alkyl groups contained in the above-mentioned radicals contain 1 to 4 carbon atoms and are branched or unbranched and the above-mentioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano - or hydroxyl groups can be mono-, di- or tri-substituted,
  • R is 3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-phenyl -3 (3H) -oxo- 1,2, 4-triazol-2-yl-, 1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] quinolin-3-yl-, 1st , 3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l, 3-benzodiazepin-3-yl-, 1,3-dihydro-5-methyl-2,4, (2H, 5H) -dioxoimidazo [4, 5-c ] quinolin-3-yl, 5, 7-dihydro-6-oxo-l, 3-dibenzodiazepin-5-yl or 1,3-di-hydro-2-oxobenzimidazol-1-yl group,
  • bicyclic heterocycles mentioned in the carbon skeleton can additionally be monosubstituted by methoxy groups
  • R 1 is a phenyl group which is mono-, di- or tri-substituted, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by hydroxyl or amino groups, it being possible for the substituents to be the same or different,
  • R 2 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • one of the radicals A 1 and A 2 represents the hydrogen atom and the other amino or methylamino group, the [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl group or the group
  • R 3 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • Z is the carbonyl or sulfonyl group and R 4 is a branched or unbranched C- 4 alkoxy group, a 1- or 4-piperidinyl group optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 1-piperidinyl group, one 1-methyl-4-piperidinyloxy radical, a 2-pyridinylamino, benzo [b] furan-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl or IH-indol-2 -yl group, a phenyl group optionally substituted by a 4-methyl-1-piperazinyl or 4-phenylmethyl-1-piperazinyl radical or else a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, the
  • the above-mentioned alkyl groups or the alkyl groups contained in the above-mentioned radicals contain 1 to 4 carbon atoms and are branched or unbranched and the above-mentioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano - or hydroxyl groups can be mono-, di- or tri-substituted,
  • R is a saturated, mono- or di-unsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza or S, S-dioxido-thiadiaza heterocycle,
  • heterocycles mentioned above are linked via a carbon or nitrogen atom and
  • R 1 is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-IH-indol-3 -yl, 1-formyl-IH-indol-3 -yl- , 4-imidazolyl-, l-methyl-4-imidazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, thia- zolyl-, lH-indazol-3-yl-, l-methyl-lH-indazol-3-yl-, benzo- [b] fur-3-yl-, benzo [b] thien-3-yl, pyridinyl-, Quinolinyl or isoquinolinyl group,
  • R 2 is the hydrogen atom
  • one of the radicals A 1 and A 2 is the hydrogen atom and the other is the amino, the [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl or an alkylamino group or the group
  • R 3 represents the hydrogen atom or an alkyl radical
  • Z is the carbonyl or sulfonyl group and R 4 is an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, a piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group, an l-methyl -4-piperidinyloxy radical or also a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, which in the ⁇ position is represented by a dialkylamino group, by a piperidinyl optionally substituted by a dimethylamino, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group Radical or can be substituted by a 4-methyl-1-piperazinyl radical,
  • the compounds of the general formula I are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly useful for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention:
  • a la and A 2a have the meanings given at the beginning for A 1 and A 2 with the exception of an optionally alkyl-substituted amino group and R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset,
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as. B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, O- (IH-benzotriazol-l-yl) - N, NN ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate - (HBTU) or (HBTU) tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between - 30 and +30 ° C, preferably -20 and +25 ° C, carried out.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between - 30 and +30 ° C, preferably -20 and +25 ° C, carried out.
  • N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base) is preferred as an additional auxiliary base.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamine
  • Another coupling process for the synthesis of compounds of the general formula I is the so-called “anhydride process” (see also: M. Bodanszky, “Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, pp. 58-59; M. Bodanszky, “Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag 1984, pp. 21-27) used.
  • the “mixed anhydride” in the variant according to Vaughan is preferred (JR Vaughan Jr., J. Amer. Chem Soc.
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of general formula (III) to be coupled and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • This mixed anhydride is prepared and coupled with amines in a one-pot procedure, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 25 ° C., preferably 0 and +25 ° C.
  • a la and A 2a have the meanings given for A 1 and A 2 at the outset, with the exception of an optionally alkyl-substituted amino group, R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset and Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, a phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group which is mono-, di- or trisubstituted, optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups, the substituents may be the same or different, an 1H-imidazol-1-yl-, an 1H-1, 2-4-triazol-1-yl-, an 1H-1, 2, 4-triazol-1-yl- , lH-l, 2,3-triazol-l-yl-,
  • auxiliary bases are preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for. B.
  • alkali acetates for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1,4-di-azabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, for example dichloromethane as solvent , Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • R 4 is a benzo [b] furanyl or IH indolyl group, one optionally substituted by a 4-alkyl-1-piperazinyl or 4-arylalkyl-1-piperazinyl radical
  • Alkoxy-carbonylamino- or ⁇ [1 , 4 '] bipiperidinyl-1' - yl ⁇ - " acetyl ⁇ amino ⁇ group can be substituted, and Z represents the carbonyl group:
  • radicals A1 and A2b represents the hydrogen atom and the other the radical
  • R, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above.
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as. B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, O- (1H-benzotriazol-1-yl) - N, NN ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate - (HBTU) tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and +30 ° C, preferably -20 and +25 ° C, carried out.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and +30 ° C, preferably -20 and +25 ° C, carried out.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of general formula VI to be coupled and the carbonic acid mono-isobutyl ester
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with amines is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 25 ° C, preferably 0 and + 25 ° C.
  • R 4 is a benzo [b] furanyl or IH indolyl group, a phenyl group optionally substituted by 4-alkyl-1-piperazinyl or 4-arylalkyl-1-piperazinyl radicals or a branched or unbranched branch comprising 1 to 7 carbon atoms
  • a leaving group for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, one optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonylox - or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents may be the same or different, an 1H-imidazol-1-yl, an 1H-pyrazol-1-yl- optionally substituted by 1 or 2 methyl groups in the carbon skeleton, a 1H-1, 2, 4-triazol-l-yl-, lH-l, 2,3-triazol-l-yl-, 1H-1, 2, 3, 4-tetrazol-l-yl-, a vinyl, propargyl, p-Nitrophenyl-, 2, 4-din
  • th alkyl radical which in the ⁇ -position is represented by a pyridinyl, phenyl, phenoxy or phenylmethoxycarbonylamino group, by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morpholinyl, 4-alkylhexahydro 1H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4- (alkylsulfonyl) -1-piperazinyl-, 4- (dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl-, 1-alkyl- 4-piperidinyl or piperidinyl group substituted piperidinyl or piperazinyl residue, by a 4-methyl-1-piperazinyl residue, by an N-methyl-N- (1 'methyl- [1, 4'] bipiperidinyl-1-yl) amino or 4- (1-piperid
  • R, R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset, one of the radicals A 1b and A 2b the hydrogen atom and the other the radical
  • R 3 represents the hydrogen atom or an alkyl radical.
  • auxiliary bases are preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for. B.
  • alkali acetates for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1 , 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, as solvents, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethyl acetamide, N-methyl-pyrrolidone or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • R 5 is a tert. -Alkyl group and R, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above.
  • Acidolysis with trifluoroacetic acid is preferred, with or without inert solvents, for example dichloromethane, and preferably in the absence of water. Suitable temperatures are between -50 and +90 ° C, preferably between 0 ° C and room temperature.
  • the acidolysis of compounds of the general formula (X) with methanolic hydrogen chloride solution under reflux conditions has also proven successful, although experience has shown that an attack on carboxamide and ester functions cannot be completely ruled out, which is why the trifluoroacetic acid variant is generally the method of choice represents.
  • R 3 is defined as mentioned at the outset
  • Z is the carbonyl group
  • R 4 is an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, optionally by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl- or piperidinyl group substituted 1-piperidinyl residue, an l-methyl-4-piperidine yloxy radical, a pyridinylamino or 1, 2, 4-triazol-1-yl group:
  • R, R 1 , R 2 and R 3 are as defined at the outset
  • R f is an alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group, a 1-piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group, a 1 Represents methyl-4-piperidinyloxy radical, a pyridinylamino or 1, 2, 4-triazol-l-yl group,
  • X 1 and X 2 which may be the same or different, are a nucleofuge group, preferably the IH imidazol-1-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl, trichloromethoxy, the 2nd , 5-Dioxopyrrolidin-l-yloxy group or the chlorine atom.
  • the basically two-stage reactions are usually carried out as a one-pot process, preferably in such a way that in the first stage one of the two components XII or VII with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula XIII in a suitable solvent at a lower temperature Brings reaction, then adds at least equimolar amounts of the other component VII or XII and the reaction ended at a higher temperature.
  • the component of the general formula XII corresponds to an alcohol
  • the reaction can also be accelerated by catalytic amounts of the associated alcoholate or imidazole sodium - but if the compound of the general formula VII is a primary amine, catalysts are generally unnecessary.
  • the reactions with bis (trichloromethyl) carbonate are preferably carried out in the presence of at least 2 equivalents (based on bis (trichloromethyl) carbonate) of a tertiary base, for example triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,5-diazabi- cyclo [4, 3, 0] non-5-ene, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1,8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene.
  • a tertiary base for example triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,5-diazabi- cyclo [4, 3, 0] non-5-ene, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1,8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene.
  • Suitable solvents which should be anhydrous are tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or acetonitrile when using bis (trichloromethyl) -carbonate as carbonyl component are anhydrous chlorinated hydrocarbons, for example dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, are preferred.
  • the reaction temperatures for the first reaction stage are between -30 and +25 ° C, preferably -5 and +10 ° C, for the second reaction stage between +15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and +70 ° C
  • Z represents the carbonyl group and R 4 represents an amino, alkylamino or dialkylamino group or a 1-piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group :
  • R 4 represents an amino, alkylamino or dialkylamino group or a piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group,
  • X 3 is the phenoxy group when X 4 is the (1H) -1, 2, 3, 4-tetrazol-1-yl radical, the 4-nitrophenoxy group when X 4 is the 4-nitrophenoxy group and the chlorine atom when X 4 represents the 2,4,5-trichlorophenoxy group.
  • the reactions are two-stage with the intermediate formation of urethanes, which can be isolated.
  • the reactions can also be carried out as a one-pot reaction.
  • one of the two components XII 'or VII' is preferably reacted with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula XV in a suitable solvent at a lower temperature. closing at least equimolar amounts of the other component VII 'or XII' and terminating the reaction at a higher temperature.
  • the reactions are preferably carried out in anhydrous solvents, for example in tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile or anhydrous chlorinated hydrocarbons, for example dichloromethane , 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene.
  • the reaction temperatures for the first reaction stage are between -15 and + 40 ° C, preferably -10 and + 25 ° C, for the second reaction stage between +20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and 100 ° C (See also: RW Adamiak and J.
  • Z represents the sulfonyl group and R 4 represents an amino, alkylamino or dialkylamino group or a piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group:
  • Z is the sulfonyl group and Nu 'is a leaving group, for example a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl or arylsulfonyloxy group or an alkoxy group each having up to 10 carbon atoms , e.g. B. the methoxy or ethoxy group, or a phenoxy or naphthoxy group optionally mono-, di- or tri-substituted by chlorine or bromine atoms, by methyl, nitro or hydroxyl groups, where the substituents may be the same or different,
  • R 4 represents an amino, alkylamino or dialkylamino group or a piperidinyl radical optionally substituted by a 1-methyl-4-piperidinyl, methyl-1-piperazinyl or piperidinyl group.
  • sodium or potassium acetate and tertiary amines, for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-ethyl-dicyclo-hexylamine, 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1,8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, as solvent, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dirthylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or mixtures thereof in consideration; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water can also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • tertiary amines for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridine, quinoline,
  • the 2-hydroxyphenoxy group is preferred as the nucleofugic group Nu 'in compounds of the general formula XVI, and boiling dioxane as the solvent for the reaction with amines of the general formula XII'.
  • R 4 is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, which is in the ⁇ position by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morpholinyl, 4-alkyl- hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl ⁇ , 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-
  • Alkoxy-carbonyla ino- or ⁇ [1 , 4 '] bipiperidinyl-1' -yl ⁇ -acetyl ⁇ amino ⁇ group may be substituted:
  • R 41 is a branched or unbranched alkylene radical comprising 1 to 7 carbon atoms, which is in the ⁇ -position by a tert.alkoxycarbonylamino or ⁇ [ 1, 4 '] bipiperidynyl-1' -yl ⁇ -acetyljamino ⁇ group can be substituted and Nu '' means a leaving group in the ⁇ position, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, a phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group which is mono-, di- or tri-substituted, optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups, it being possible for the substituents to be identical or different
  • auxiliary bases are alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, but preferably alkali metal carbonates, e.g. B.
  • alkali metal acetates such as sodium or potassium acetate
  • tertiary amines such as pyridine, 2,, 6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1,4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, for example dichloromethane as solvent , Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, but preferably dipolar, aprotic solvents, for example acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, methyl isobutyl ketone or mixtures thereof; If alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used
  • R, R 1 and R 2 are defined as stated at the beginning, with Ammonia, an alkylamine or with [1, 4 '] bipiperidinyl.
  • the reaction is usually successful under mild conditions and without the addition of catalysts.
  • the reaction can be carried out in general at temperatures between -10 ° C and 150 ° C, preferably +15 to +35 ° C, at pressures between normal pressure and 300 bar and without or in the presence of additional solvents.
  • Alcohols such as methanol or ethanol and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane are preferred as possible solvents.
  • alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide
  • alkali metal alcoholates such as sodium ethylate or potassium methylate
  • Triton B benzyltrimethylammonium hydroxide
  • R 4 is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, which in the ⁇ -position is a ⁇ [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl ⁇ -acetyl ⁇ amino ⁇ residue and in the ⁇ position by a phenyl, pyridinyl, phenoxy, phenylmethoxycarbonylamino or N-alkylphenylamino group, by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4 -Morpholinyl-, 4-alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diaz-epin-1-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl -, 4- (alkylsulfonyl) -1-piperazinyl-, 4- ( Dialkylaminoalky
  • R, R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset and R k is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms which bears an amino group in the ⁇ position and in the ⁇ position by a phenyl, pyridinyl, Phenoxy, phenylmethoxycarbonylamino or N-alkylphenylamino group, by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morpholinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1, 4-diazepine-1 -yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4- (alkylsulfonyl) -1-piperazinyl-, 4- (dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinyl- or 1-piperidinyl- Group-substit
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as. B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, O- (lH-benzotriazol-1-yl) - N, NN ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate - (HBTU) tetrafluoroborate (TBTU) or IH-benzotriazol-l-yl-oxy-tris-dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and +30 ° C, preferably -20 and +25 ° C, carried out.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and +30 ° C, preferably -20 and +25 ° C, carried out.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of general formula VI to be coupled and the carbonic acid mono-isobutyl ester.
  • This mixed anhydride is prepared and coupled with amines in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 25 ° C., preferably 0 and + 25 ° C.
  • R 3 and Z are defined as mentioned at the outset and R 4 is a 1, 2-ethylene group which is in the ⁇ position by an amino, [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl, phenylamino or N- Alkylphenylamino group, by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morpholinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1, 4-diazepin-1-yl, 4-A1- kyl-1-piperazinyl, 4- (alkylsulfonyl) -1-piperazinyl, 4- (dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl, 1-alkyl-4-piperidinyl or piperidinyl group substituted 1-piperidinyl or 1-piper - azinyl residue, through a 4-methyl-1-piperazinyl residue, an N-methyl-N- (1') bi
  • R, R 1 and R 2 are defined as stated above and one of the radicals A 11 and A 21 represents the hydrogen atom and the other the group
  • R 3 and Z have the meanings given above, with ammonia, a phenylamine or N-alkylphenylamine, with [1, 4 '] bipiperidinyl, with a dialkylamine, one optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino -, 4-morpholinyl, 4-alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4- (alkylsulfonyl) -1-piperazinyl-, 4- (dialkylaminoalkyl ) -1-piperazinyl, l-alkyl-4-piperidinyl or piperidinyl group substituted piperidine or piperazine, with 1-methylpiperazine, N-methyl-N- (1'-methyl- [1,4 '] bipiperidinyl-1 - yl) amine or 4- (1-piperidinylmethyl)
  • the reaction is usually successful under mild conditions and without the addition of catalysts.
  • the reaction can be carried out in general at temperatures between -10 ° C and 150 ° C, preferably +15 to +35 ° C, at pressures between normal pressure and 300 bar and without or in the presence of additional solvents.
  • Alcohols such as methanol or ethanol and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane are preferred as possible solvents.
  • alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide
  • alkali alcoholates such as sodium ethylate or potassium methylate
  • Triton B benzyltrimethylammonium hydroxide
  • R 3 and Z are defined as mentioned at the outset and R 4 is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, which is amino-substituted in the ⁇ -position and in the ⁇ -position by an amino, phenyl or pyridinyl -, phenoxy, phenylamino, phenylmethoxycarbonylamino or N-alkylphenylamino group, by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morpholinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1, 4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4- (alkylsulfon-yl) -1-piperazinyl-, 4- (dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl-, 1-alkyl-4- piperidinyl or pipe
  • R, R 1 and R 2 and Z are defined as mentioned at the outset and R 4m is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, which carries a tert.alkoxycarbonylamino group in the ⁇ -position and in the ⁇ -position by a Amino, phenyl, pyridinyl, phenoxy, phenylamino, phenylmethoxycarbonylmino or N-alkylphenylamino group, by a dialkylamino group, by an optionally by a phenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morpholinyl, 4- Alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4- (alkylsulfonyl) -1-piperazinyl-, 4- (dialkylaminoalkyl) -1- piperazin
  • Acidolysis with trifluoroacetic acid is preferred, with or without inert solvents, for example dichloromethane, and preferably in the absence of water. Suitable temperatures are between -50 and +90 ° C, preferably between 0 ° C and room temperature.
  • the acidolysis of compounds of the general formula (XXVI) with methanolic hydrogen chloride solution under reflux conditions has also proven successful, although experience has shown that an attack on carboxamide and ester functions cannot be completely ruled out, which is why the Trifluoroacetic acid variant is usually the method of choice.
  • n) For the preparation of compounds of the general formula (I) in which one of the two radicals A 1 and A 2 represents the hydrogen atom and the other the group
  • R 3 and Z are defined as mentioned at the outset and R 4 is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms, which is in the ⁇ -position by an amino or a ⁇ [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl ⁇ -acetyl ⁇ amino ⁇ group and is substituted in the ⁇ -position by a free amino group:
  • R, R 1 , R 2 and Z are defined as mentioned at the outset and R 4 is a branched or unbranched alkyl radical comprising 1 to 7 carbon atoms which is in the ⁇ -position by represents an amino or a ⁇ [1, 4 '] bipiperidinyl-1' -yl ⁇ -acetyl ⁇ amino ⁇ group and is substituted in the ⁇ -position by a phenylmethoxycarbonylamino group.
  • Acidolysis is carried out using hydrogen bromide in organic acids, such as trifluoroacetic acid, pivalic acid, isobutyric acid, isovaleric acid, but preferably in acetic acid, and at temperatures between 0 and 40 ° C., but preferably at room temperature, and preferably in the presence of auxiliaries, such as anisole, Thioanisole, pentamethylbenzene or dimethyl sulfide.
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, pivalic acid, isobutyric acid, isovaleric acid, but preferably in acetic acid, and at temperatures between 0 and 40 ° C., but preferably at room temperature, and preferably in the presence of auxiliaries, such as anisole, Thioanisole, pentamethylbenzene or dimethyl sulfide.
  • the new substituted piperidines of the general formula (I) according to the invention contain at least one chirality center. If one of the radicals R, A 1 or A 2 is also chiral, then the compounds can occur in the form of two diastereomeric pairs of antipodes.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the respective diastereomers can be separated due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • Racemates falling under the general formula (I) can be separated, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) -tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) .
  • suitable chiral stationary phases eg Chiral AGP, Chiralpak AD.
  • Racemates which contain a basic or acidic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) -tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) .
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the optically active acids or bases given above in an equimolar amount in a solvent and the crystalline, diastereomeric, optically active salts obtained using their different solubilities Cut.
  • This reaction can be carried out in any type of solvent as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts. Methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in a volume ratio of 50:50, are preferably used.
  • Each of the optically active salts is then dissolved in water, neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, and the corresponding free compound is thus obtained in the (+) or (-) form.
  • the starting compounds of the general formula (III) can be obtained analogously to processes known from the literature from the above-described ⁇ -amino- ⁇ -oxo-arenebutanoic acids (see, for example: JE Nordlander, MJ Payne, FG Njoroge, VM Vishwanath, GR Han, GD Laikos and MA Balk, J. Org. Chem. 50, 3619
  • the starting compounds of the general formula (IV) are obtained, insofar as they are not known from the literature or are even commercially available, in accordance with the processes specified in WO 98/11128 and DE 199 52 146.
  • Starting compounds of the general formula (V) can be prepared in a conventional manner from compounds of the general formula (III) by derivatization.
  • the carboxylic acids of the general formula (VI) required as starting compounds are commercially available or can be obtained by known methods.
  • the carboxylic acid derivatives of the general formula (IX) are either known or are obtained in analogy to methods known from the literature from the starting compounds of the general formula (VI).
  • the starting compounds of the general formula X can be prepared from corresponding precursors by processes a) and b) given above.
  • the starting compounds of the general formulas (XII) and (XII 1 ) are either commercially available or can be obtained analogously to processes known from the literature.
  • the starting compounds of the general formulas (XIII) and (XV) are also commercially available or known from the literature.
  • the compounds of the general formula VII ′′ required as starting compounds can be obtained from amines of the general formula VII or VII ′ by reaction with sulfates of the general formula
  • the starting materials of the general formula XVIII can be obtained from the compounds of the general formulas VII or VII 'described above by reaction, for example in the presence of triethylamine, with mostly commercially available compounds of the general formula
  • X represents a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine.
  • the starting compounds of the general formulas (XX) and (XX ') can be obtained by the processes specified in DE 199 52 146, but also arise in situ from appropriately substituted 4-aryl-4-oxobutyric acid piperidides, each of which has an amino position in the 2 position. , Alkylamino or dialkylamino group.
  • the starting compounds of the general formulas (XXI) and (XXVII) fall under the definition of the general formula (I) and can be prepared by the processes described above.
  • the starting compounds of the general formula (XXIII) can be easily prepared in a known manner, for example, from those compounds of the general formula (I) in which A 1 or A 2 denotes an optionally alkyl-substituted amino group by reaction with suitable acid chlorides or bromides ,
  • the starting compounds of the general formula (XXV) are also easily obtained from compounds of the general formula (I) by reaction with suitably substituted, commercially available or by known processes. are carboxylic acids or carboxylic acid derivatives prepared under the conditions of process c) or d).
  • the compounds of general formula I obtained can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids, in particular for pharmaceutical applications.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, mandelic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula (I) can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable addition salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have CGRP-antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP-antagonistic properties in the pharmacological test systems described below.
  • SK-N-MC cells are cultivated in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), detached by adding PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution” [BSS (in mM): NaCl 120, KC1 5.4, NaHC0 3 16.2, MgS0 4 0.8, NaHP0 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7 .40] the cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS.
  • BSS "Balanced Salts Solution”
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged at 3000 xg for 10 minutes. The supernatant is discarded and the pellet in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40), enriched with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin), recentrifuged and resuspended (1 ml / 1,000,000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. Under these conditions, the membrane preparations are stable for more than 6 weeks.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and
  • concentration-binding curves are analyzed with the aid of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • the compounds of general formula I show IC5Q values ⁇ 10000 nM in the test described.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l incubation buffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C. for 15 minutes pre-incubated. After adding CGRP (10 ⁇ l) as an agonist in increasing
  • Intracellular cAMP is then extracted by adding 20 ul IM HC1 and centrifugation (2000 x g, 4 ° C, 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C.
  • the cAMP contents of the samples are determined by means of a radioimmunoassay (from Amersham) and the pA 2 values have an antagonistic effect
  • the compounds of the general formula I show CGRP-antagonistic properties in a dose range between 10 ⁇ H to 10 ⁇ 5 M. Because of their pharmacological properties, the compounds of general formula I and their salts with physiologically compatible acids or bases are therefore suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine or cluster headaches.
  • the compounds of the general formula I also have a positive effect on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, skin diseases, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, for example inflammatory joint diseases (arthritis ), inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases that are associated with excessive vasodilation and the resulting reduced tissue blood flow, such as shock and sepsis.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • cardiovascular diseases in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn
  • inflammatory diseases for example inflammatory joint diseases (arthritis ), inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases that are associated with excessive vasodilation and the resulting reduced tissue blood flow, such as shock and sepsis.
  • inflammatory diseases for example inflammatory joint diseases (arthritis )
  • inflammatory lung diseases for example inflammatory joint diseases (arthritis )
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.001 to 30 mg / kg of body weight in the case of intravenous or subcutaneous administration, preferably 0.01 to 5 mg / kg of body weight, and 0.01 to 50 mg in the case of oral, nasal or inhalation administration / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, each 1 to 3 times a day.
  • the compounds of general formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, such as, for example, antiemetics, prokinetics, Neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anti-convulsants, histamine-HI receptor antagonists, antimuscarinics, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal antiphlogistics, corticosteroids, calcium antagonists, 5-antagonists HT ⁇ i ) agonists or other antimigraine agents, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, Incorporate water / sorbitol, water / polyethylene
  • active substances
  • active substances for example meloxicam, ergotamine, dihydroergotamine, metoclopramide, domperidone, diphenhydramine, cyclizine, promethazine, chlorpromazine, dexamethasone, flunarizine, dextropropoxyphene, meperidine, propranolol, nadolon, carbinolamino nolamino nolamino nolaminophen , Phenytoin, valproate, amitryptilin, lidocaine, diltiazem or sumatriptan and other 5-HT ⁇ D agonists such as naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan and eletriptan.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose, for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of general formula I as valuable tools for the production and purification (affinity chromatography) of Antibodies and, after suitable radioactive labeling, for example by direct labeling with 125j or 131j or by tritiation of suitable precursors, for example by replacing halogen atoms with tritium, in RIA and ELISA statements and as diagnostic or analytical aids in the neurotransmitter Research.
  • the reaction mixture was freed from the solvent in vacuo, the residue was taken up in 200 ml of ethyl acetate and the resulting solution in succession with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 5%. Citric acid solution and saturated sodium bicarbonate solution are shaken out, dried over sodium sulfate and again evaporated in vacuo.
  • the product obtained was purified on silica gel using dichloromethane / methanol / conc. Ammonia (90/10/1 v / v / v) purified by column chromatography for elution. After customary work-up of the suitable eluates, 1.05 g (48% of theory) of a colorless, crystalline product of R f 0.65 (FM ethyl acetate) was obtained.
  • 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the active ingredient is ground to the grain size required for inhalants.
  • the ground active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub includes:
  • Production method The active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • 1 vial contains:
  • Active ingredient sodium chloride and benzalkonium chloride are in
  • 1 hub includes:
  • micronized active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with a metering valve.
  • the active ingredient and excipients are dissolved in water and filled into a suitable container.
  • Disodium hydrogen phosphate a2HP ⁇ 4 * 2H2 ⁇ 2 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient while heating; fill up to volume with Wfl; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient while heating
  • fill up to volume with Wfl fill in vials; freeze-dry.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve active ingredient while heating
  • fill up to volume with Wfl Fill into ampoules under nitrogen gas.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperidine der allgemeinen Formel (I), in der A<1>, A<2>, R, R<1> und R<2> wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere CGRP-antagonistische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE PIPERIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Piperidine der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Geraische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten
R einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkyl - gruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl - , Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Me- thylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei eine Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin- , Di- azin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxochinolin-Ring oder mit einem Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl- , 1,3-Thiazo- lyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo- , thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy- , Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylamino- , Phenyl- , Trifluormethyl - , Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylamino- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino- , Pro- pionylamino- , Aminocarbonyl- , Alkyl minocarbonyl- , Di- alkylaminocarbonyl- , (4-Morpholinyl) carbonyl- , (1-Pyr- rolidinyl) carbonyl-, (1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- 1-azepinyl) carbonyl- , (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylamino- , Alkanoyl-, Cyan- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsul- finyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R1 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , 1-Methyl-lH-indol-3 -yl- , l-Formyl-lH-indol-3-yl- , 4-Imidazo- lyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 2 -Thienyl-, 3-Thienyl-, Thia- zolyl-, lH-Indazol-3-yl- , 1-Methyl-lH-indazol-3 -yl- , Benzo- [b] fur-3-yl-, Benzo [b] thien-3-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe ,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo- alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkenyl-, Alkoxy- , Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluor- methyl-, Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylamino- , Nitro-, Hydroxy- , Amino-, Alkylamino-, Acetylamino- , Propionyl- amino-, Methylsulfonyloxy- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocar- bonyl-, Dialkylaminocarbonyl- , Alkanoyl-, Cyan- , Tetrazo- lyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe,
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, die [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl- oder eine Alkyl- aminogruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
Z die Carbonyl- oder die Sulfonylgruppe und
R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup- pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl -4 -piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest , einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest, eine Pyridinylamino- , Benzo [b] furanyl- , 1, 2 , 4-Triazol-l-yl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Arylalkyl-l-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoff tome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonyla ino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro- 1H-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-l-piperazinyl- , 4- (Alkyl- sulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piper- azinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N- (C1-3-AI- kyl) -N- (1 ' -Cχ-3-alkyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest und
unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine Amino-, durch eine tert .Alkoxycarbonylamino- oder { { { [1,4'] Bipiper- idinyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -Gruppe substituiert sein kann,
darstellen, wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Alken- ylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und hetero-aromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen dia- stereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glied- rigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin- , Diazin- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxochinolin-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppen sowie benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino- , Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein "können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
ine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2 -Naphthylgruppe ,
wobei diese aromatischen Reste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, durch Alkoxy-, Trifluormethyl- , Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe, die [1,4 ']Bi- piperidinyl-1 ' -yl-Gruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup- pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4 -piperidinyl- , 4 -Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest , einen l-Methyl-4-piperi- dinyloxy-Rest , eine Pyridinylamino- , Benzo [b] furanyl- , 1, 2 , 4-Triazol-l-yl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenyl- methyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy-, Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Methylphenylaminogruppe, durch eine Dimethylaminogrup- pe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyri- dinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4 -Methyl-hexahy- dro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, -Methyl-1-piperazinyl- , 4- (Methylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dimethylaminoal- kyl) -1-piperazinyl- , 1-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Pi- peridinyl -Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl- Rest, durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 ' ] bipiper- idinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piper- idinyl-Rest und
unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine Amino-, durch eine tert .Butoxycarbonylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidi- nyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -Gruppe substituiert sein kann,
darstellen,
bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten und
zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine P enyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzoloder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxo- chinolin-Ring substituiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-Gruppen sowie benzokon- densierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- , Nitro-, Trifluormethyl- , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino- , Acetyl-, Cyan- oder Trifluormet oxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstitu- iert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
R1 eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino- oder Methylaminogruppe, die [1, 4 ' ] Bipiperidinyl- 1 ' -yl-Gruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R4 eine verzweigte oder unverzweigte Cι_5-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl -4-piperidinyl- , 4 -Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest , einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest, eine 2-Pyridinylamino- , Benzo [b] furan-2-yl- , 1,2,4- Triazol-1-yl- oder IH-Indol-2 -yl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenylmethyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, 2-Pyridinyl- , Phenoxy- , Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Methylphenylaminogruppe, durch eine Dimethylaminogrup- pe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dirnethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Methyl-hexahy- dro-lH-1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- , 4- (Methylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (3-Dimethylamino- propyl) -1-piperazinyl- , (2-Dimethylaminoethyl) -1-piperazinyl-, 1-Methyl-4 -piperidinyl- oder 1-Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl- Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest substituiert ist oder
in α-Stellung durch eine Amino-, eine tert . Butoxycarbo- nylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl }ami- no} -Gruppe substituiert ist oder
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl- oder Phenylme- thoxycarbonylaminogruppe und in α-Stellung durch eine Amino-, eine ter .Butoxycarbonylamino- oder {{{[l,4']Bi- piperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} -Gruppe substituiert ist,
darstellen,
bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen
R eine 3 , 4-Dihydro-2 (1H) -oxochinazolin-3-yl- , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 2 , 4-Dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo- 1,2, 4-triazol-2-yl- , 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolin-3-yl- , 1,3,4, 5-Tetrahydro-2-oxo-l, 3-benzodiazepin-3-yl- , 1, 3-Dihydro-5-methyl-2 ,4 (2H, 5H) -dioxoimidazo [4, 5-c] chinolin- 3-yl-, 5, 7-Dihydro-6-oxo-l, 3-dibenzodiazepin-5-yl- oder 1,3-Di- hydro-2-oxobenzimidazol-1-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Methoxy-Gruppen monosub- stituiert sein können,
R1 eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstitu- ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere Amino- oder Methylaminogruppe, die [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl- Gruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und R4 eine verzweigte oder unverzweigte C-4-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4 -Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest , einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest, eine 2-Pyridinylamino- , Benzo [b] furan-2-yl-, 1,2,4- Triazol-1-yl- oder IH-Indol-2 -yl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine 4 -Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenylmethyl-l- piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, 2 -Pyridinyl- , Phenoxy- , Phenylamino-, Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Methyl- phenylaminogruppe, durch eine Dirnethylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, 4-Pyridinyl- , Dirnethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Methyl-hexahydro-lH- 1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- , 4- (Methyl- sulfonyl) - 1-piperazinyl- , 4- (3-Dimethylaminopropyl) -1- piperazinyl- , l-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl- Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4'] bipiperidinyl-1-yl ) - amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest substituiert ist oder
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl- oder Phenyl- methoxycarbonylaminogruppe und in α-Stellung durch eine Amino-, eine tert .Butoxycarbonylamino- oder {{{[l,4']Bi- piperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} -Gruppe substituiert ist,
darstellen,
bedeuten, wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt :
(1) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- [ (1, 1-dimethylethoxy- carbonyl)methylamino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3- benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(2) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ { [1,4 ' ]bipiperidi- nyl-1 ' -yl}acetyl}methylamino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahy- dro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1 -piperidinyl} -1, 4-butandion
(3) (R, S) -2- [ (Acetyl ) ethylamino] -4- (4-amino-3, 5-dibromphe- nyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3- yl] -1 -piperidinyl} -1, 4-butandion
(4) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1 , 4 -dihydro- 2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -1-piperidinyl} -2- [ (1, 1-dimethyl- ethoxycarbonyl) amino] -1, 4-butandion
(5) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro-
2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] - 1 -piperidinyl} -2- { [4- (dimethylamino) - 1-oxobutyl] amino} -1,4 -butandion (6) (R,S) -2-Amino-4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -l-{4-[l,4-di- hydro-2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(7) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro- 2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -1-piperidinyl} -2- { { {l ' -methyl-
[1,4'] bipiperidinyl -4 -yl } carbonyl } amino} -1 , 4 -butandion
(8) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro- 2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -1-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl-l- piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion
(9) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [5-methyl-2, 4- dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-imidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl] -1- piperidinyl}-2-{ [ (4 -methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino}-1,4- butandion
(10) (R,S) -4- (4-Amino-3/5-dibromphenyl) -l-{4- [5, 7-dihydro- 6 (6H) -oxodibenzo [d, f] [1, 3] diazepin-5-yl] -1-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion
(11) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 3-dihydro-
2 (2H) -oxo-4-phenyl-l-imidazolyl] -1-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl- 1-piperazinyl ) acetyl] mino} -1 , -butandion
(12) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 3-dihydro-
2 (2H) -oxo-imidazo [4 , 5-c] chinolin-3-yl] -1-piperidinyl} -2- { [ (4- methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1 , 4-butandion
(13) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro-
5 (5H) -oxo-3 -phenyl- [1,2,4] triazol-1-yl] -1-piperidinyl} -2- { [ (4- methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1 , 4-butandion (14) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [7-methoxy-2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} • 2- { [ (4-methyl-l-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion
(15) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ [ (4-methyl-l-pipe- razinyl) acetyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1,3, 4, 5-tetrahydro-l, 3- benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(16) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-1-yl] -1-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion
(17) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- [ (1, 1-dimethyleth- oxycarbonyl) amino] -l-{4- [2 (2H) -oxo-1,3,4, 5-tetrahydro-l, 3- benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(18) (R,S) -2-Amino-4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } • 1 , 4 -butandion
(19) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ {{ [1,4 ' ]bipiperi- dinyl-1 ' -yl } acetyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(20) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -1-piperidinyl] carbonyl} amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4- butandion
(21) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{{ [1,4 ' ] bipiperidi- nyl-1 ' -yl}carbonyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } -1, 4-butandion (22) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (dimethylamino) - 1-piperidinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(23) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -1-piperidinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} - 1, 4 -butandion
(24) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ { [ (1-methyl-4-piperidinyl) oxy] carbonyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahy- dro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(25) (R, S) -2- (Acetylamino) -4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l , 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(26) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dichlorphenyl) -2-{{ { [1,4 ' ] bipiperidinyl-1 ' -yl}acetyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(27) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dichlorphenyl) -2-{ { [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -1-piperidinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1,4- butandion
(28) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ [1,4 ' ] bipiperidinyl- 1 ' -yl}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-l , 3-benzodiazepin-3- yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(29) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{{2-{ [1, 4 '] bipiperidinyl-1 ' -yl}ethyl}sulfonyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-te- trahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion - 1.
(30) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ { [1,4 ' ] bipiper- idinyl-1' -yl} -acetyl}amino} -2-methyl-1- {4- [2 (2H) -oxo-1,3,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(31) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } -2- (phenoxyacetylamino) -1, 4-butandion
(32) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- (4-chlorphenoxy- acetylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l , 3-benzo- diazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(33) (R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (4-hydroxyphenoxy- acetylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l , 3-benzo- diazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(34) (R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (4-bromphenoxy- acetylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l , 3-benzo- diazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(35) (R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (4-cyanophenoxy-ace- tylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin- 3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(36) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (benzo [b] furan-2- carbonylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzo- diazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(37) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- (1, 2 , 4-triazol-l- carbonylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzo- diazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion (38) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- (IH-indol-2 -carbonyl- amino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3- yl] -1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(39) (R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (phenylaminoacetyl- amino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3- yl] -1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(40) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- [ (N-methyl-phenylamino) acetylamino] -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzo- diazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(41) (R, S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [ (N-methyl-4-chlor- phenylamino) acetylamino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(42) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (l-methyl-4- piperidinyl) -1-piperazinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1,4- butandion
(43) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (2-pyridinylacetyl- amino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3- yl] -1-piperidinyl } -1, 4-butandion
(44) (R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (2-pyridinylamino- carbonylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzo- diazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(45) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ { [4- (4-morpholinyl) - 1-piperidinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion (46) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (4-pyridinyl) -1- piperazinyl] acetyl} amino} -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(47) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- {{{4- [4- (1-methyl- ethyl) -1-piperazinyl] -1-piperidinyl}acetyl} amino} -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} - 1 , 4 -but ndion
(48) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (hexahydro-4 - methyl-lH-1, 4-diazepin-l-yl) -1-piperidinyl] acetyl}amino} -1- {4-
[2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(49) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{{4- [4- (methylsulfo- nyl) -1-piperazinyl] -1 -piperidinyl }acetyl} amino} -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} - 1,4-butandion
(50) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- {{{4- [4- (3-dimethyl- aminopropyl) -1-piperazinyl] -1-piperidinyl } acetyl }amino} -1- {4-
[2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l , 3 -benzodiazepin-3 -yl] -1- piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(51) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- [ (l-oxo-3-phenylpro- pyl) amino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro-l, 3-benzodiaz- epin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(52) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{3-{ [1, 4 ■] bipiperidinyl-1 ' -yl}-l-oxopropyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetra- hydro-1 , 3 -benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(53) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- { { {N-methyl-N- {l ' - methyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-4-yl }amino} acetyl} mino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(54) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ { [4- (1-piperidinyl - methyl) -1-piperidinyl] acetyl } mino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(55) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- {{3- [4- (4-methyl- 1- piperazinyl) -1-piperidinyl] -1-oxopropyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4- butandion
(56) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- [4- (4-methyl-l-piper- azinyl)benzoylamino] -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3- benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(57) (R, S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [4- (4-phenylmethyl-l- piperazinyl)benzoylamino] -l-{4- [2 (2H) -oxo-1,3, 4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(58) 4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ [2- (1, 1-dimethylethoxy- carbonylamino) -l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino}-!- {4- [2 (2H) -oxo-1,3, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] - 1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(59) 4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- { [2-amino-l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1,3, 4, 5- tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion
(60) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- {{3- [4- (dimethylami- no) -1-piperidinyl] -1-oxopropyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1 , 3 -benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion (61) 4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{ [2-{ {{ [1,4 ' ] bipiperidinyl- 1-' -yl } -acetyl }amino} -l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino} -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin- 3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(62) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- {{{2- [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -1-piperidinyl] ethyl}sulfonyl}amino} -l-{4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} - 1 , 4-butandion
(63) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2- {{{2- [4- (4-methyl-l- piperidinyl) -1-piperazinyl] ethyl}sulfonyl } amino} -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5 -tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} - 1 , 4-butandion
(64) 2-{ [6-Amino-2-{ { { [1,4 ' ] bipiperidinyl -1 ' -yl} -acetyl } amino} - 1-oxo-hexyl] amino} -4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5 -tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl } - 1 , 4 -butandion
(65) 4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- { [3- (3 , 5-dibrom-4 -hydroxy- phenyl) -2- (1, 1-dimethylethoxycarbonylamino) -1-oxopropyl] amino} - 1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzodiazepin-3-yl] -1- piperidinyl } -1 , 4-butandion
(66) 2-{ [2-Amino-3- (3 , 5-dibrom-4-hydroxyphenyl) -1-oxopro- pyl] amino} -4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1,4- butandion
(67) (R,S) -3-{{{ [1, 4'] Bipiperidinyl-l'-yl} acetyl} amino}-) -4- (3, 5-dibrom-4-hydroxyphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4, 5-tetrahy- dro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion (68) (R,S) -4- (3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -3- {{ [4- (4-pyridinyl) -1-piperazinyl] acetyl} amino} -1, 4-butandion
(69) (R,S) -4- (3, 5-Dibrom-4-hydroxyphenyl) -3-{ [ (4-methyl-l- piperazinyl) acetyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5 -tetrahydro- 1 , 3-benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
und deren Salze.
Eine besonders zu erwähnende Untergruppe der Verbindungen der allgemeinenFormel (I) sind diejenigen, in denen
R einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl- , Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl- , 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Me- thylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei eine Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin- , Di- azin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen- , Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxochinolin-Ring oder mit einem Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl- , 1,3-Thiazo- lyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imi- dazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylamino- , Phenyl- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylamino- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Pro- pionylamino- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- , Di- alkylaminocarbonyl-, (4 -Morpholinyl) carbonyl- , (1-Pyr- rolidinyl) carbonyl- , (1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- 1-azepinyl) carbonyl- , (4-Methyl-l-piperazinyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylamino- , Alkanoyl-, Cyan- , Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio- , Trifluormethylsul- finyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R1 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , 1-Methyl-IH-indol-3 -yl-, 1-Formyl-IH-indol-3 -yl- , 4-Imidazo- lyl-, l-Methyl-4-imidazolyl-, 2 -Thienyl-, 3-Thienyl-, Thia- zolyl-, lH-Indazol-3-yl- , l-Methyl-lH-indazol-3-yl-, Benzo- [b] fur-3-yl-, Benzo [b] thien-3-yl, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo- alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl lkylgruppen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy- , Dialkylamino- , Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Acetylamino- , Propionyl- amino-, Methylsulfonyloxy- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocar- bonyl-, Dialkylaminocarbonyl- , Alkanoyl-, Cyan- , Tetrazo- lyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Trifluormeth- oxy-, Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstitu- iert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom,
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, die [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl- oder eine Alkyl- aminogruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
Z die Carbonyl- oder die Sulfonylgruppe und R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogrup- pe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest , einen l-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest oder auch einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Dimethylamino- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest oder durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest substituiert sein kann, darstellen,
bedeuten, wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Alkenyl- gruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoff tome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewährt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der A1 und A2 die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben :
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
Ala und A2a die eingangs für A1 und A2 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Ami- nogruppe haben und R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R ,H
~N (IV),
in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3 -dimethyl- aminopropyl) -carbodiimid, O- (IH-Benzotriazol-l-yl) - N,N-N' ,N' -tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder lH-Benzotriazol-1-yl-oxy- tris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3 , 4-dihydro-l , 2 , 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äqui- molaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungs- reagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30 °C, bevorzugt -20 und +25 °C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt. Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr. , J. Amer. Chem.Soc. 73., 3547 (1951) ) , bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutyl- ester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) und dem Kohlensäure- monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverf hren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevorzugt 0 und +25 °C.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der A1 und A2 die eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben :
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ala und A2a die für A1 und A2 eingangs angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitro- gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine lH-Imidazol-1-yl- , eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte lH-Pyrazol-1-yl- , eine 1H-1 , 2 , 4-Triazol-l- yl-, lH-l,2,3-Triazol-l-yl-, 1H-1, 2 , 3 , 4-Tetrazol-l-yl- , eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl- , 2 , 4-Dinitrophenyl- , Tri- chlor-phenyl-, Pentachlorphenyl- , Pentafluorphenyl- , Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy- , 2 (1H) -Oxopyridin-1- yloxy- , 2 , 5-Dioxopyrrolidin-l-yloxy- , Phthalimidyloxy- , lH-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R' -^ r (iv) ,
in der R wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50 °C und +120 °C, bevorzugt -10 °C und +30 °C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2 , 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di- azabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4 , 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, R4 eine Benzo [b] furanyl- oder IH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Arylalkyl-1 -piperazinyl -Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl- hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- , 4-
(Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piper- azinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl-
[1,4 '] bipiperidinyl-l-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-carbonylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' - yl} -"acetyl } amino} -Gruppe substituiert sein kann, und Z die Car- bonylgruppe darstellen:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der R4' eine Benzo [b] furanyl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Aryl- alkyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Al- kyl-hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl -1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piper- azinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl -Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Me- thyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) mino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-carbonylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' - yl} -acetyl} amino} -Gruppe substituiert sein kann, darstellt,
mit einem A in der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Al und A2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, wobei R, R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep- tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3 -dimethyl- aminopropyl) -carbodiimid, O- (lH-Benzotriazol-1-yl) - N,N-N' ,N' -tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder lH-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3 -Hydroxy-4-oxo-3 , 4-dihydro-l, 2 , 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid (DMA) , N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30 °C, bevorzugt -20 und +25 °C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl- diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah- ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73_, 3547 (1951) ) , bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu- tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel VI und dem Kohlensäuremono- isobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevorzugt 0 und +25°C.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, R4 eine Benzo [b] furanyl- oder IH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4 -Arylalkyl-1-piperazinyl - Reste substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten
Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl - hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-pi- perazinyl-, l-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl ) -1- piperidinyl-Rest und in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-car- bonylamino- oder {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl- 1 ' -yl} -acetyl }amino} - Gruppe substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitro- gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonylox - oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine lH-Imidazol-1-yl- , eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte lH-Pyrazol-1-yl- , eine 1H-1, 2 , 4-Triazol-l- yl-, lH-l,2,3-Triazol-l-yl-, 1H-1 , 2 , 3 , 4-Tetrazol-l-yl- , eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl- , 2 , 4-Dinitrophenyl- , Tri- chlorphenyl- , Pentachlorphenyl- , Pentafluorphenyl- , Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy- , 2 (1H) -Oxopyridin- 1-yloxy-, 2 , 5-Dioxopyrrolidin-l-yloxy- , Phthalimidyloxy- , lH-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet, und R4' eine Benzo [b] furanyl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Arylalkyl-l- piperazinyl-Reste substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweig- ten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl- hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piper- azinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Me- thyl-1-piperazinyl-Rest, durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-car- bonylamino- oder {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl }amino} - Gruppe substituiert sein kann, darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste Alb und A2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, in dem R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt .
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50 °C und +120 °C, bevorzugt -10 °C und +30 °C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat , Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2 , 4 , 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5, 4 , 0] un- dec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofüran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Di- methylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe darstellt:
Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Reste Alc und A2c das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe . O.
RJ R" (XI )
O
bedeutet, wobei R5 eine tert . -Alkyl-Gruppe darstellt und R, R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Acidolyse mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt, wobei mit oder ohne inerte Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, und bevorzugt in Abwesenheit von Wasser gearbeitet wird. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -50 und +90 °C, bevorzugt zwischen 0°C und Zimmertemperatur. Bewährt hat sich auch die Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit methanolischer Chlorwasserstofflösung unter Rückflußbedingungen, wobei jedoch ein Angriff auf Carboxamid- und Ester-Funktionen erfahrungsgemäß nicht völlig ausgeschlossen werden kann, weshalb die Trifluoressigsäure-Variante in der Regel die Methode der Wahl darstellt .
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, Z die Carbonylgruppe und R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4- piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest , einen l-Methyl-4-piperidin- yloxy-Rest, eine Pyridinylamino- oder 1, 2 , 4-Triazol-1-yl-Gruppe darstellt :
Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Alb und A2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
- .
R H (VIII)
bedeutet, wobei R, R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H—Rf (XII) ,
in der
Rf eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Me- thyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest , einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest, eine Pyridinylamino- oder 1, 2 , 4-Triazol-l-yl-Gruppe darstellt,
und mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
in der
X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, eine nu- cleofuge Gruppe, bevorzugt die IH-Imidazol-l-yl- , 1H-1,2,4 - Triazol-1-yl- , Trichlormethoxy- , die 2 , 5-Dioxopyrrolidin-l- yloxy-Gruppe oder auch das Chloratom bedeuten.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XII oder VII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allgemeinen Formel XIII in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VII oder XII zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Entspricht die Komponente der allgemeinen Formel XII einem Alkohol, kann die Reaktion auch durch katalytische Mengen des zugehörigen Alkoholats oder von Imidazol-Natrium beschleunigt werden - ist die Verbindung der allgemeinen Formel VII allerdings ein primäres Amin, sind Katalysatoren in der Regel entbehrlich. Die Umsetzungen mit Bis- (trichlormethyl) -carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl) -carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabi- cyclo [4, 3 , 0] non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [2 , 2 , 2] octan oder 1,8- Diazabicyclo [5 , 4 , 0] undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydro- furan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis- (trichlormethyl) -carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1, 2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25 °C, bevorzugt -5 und +10 °C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70 °C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) " , Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. , 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42) , 4569 - 4572 (1983)); M. Turconi , M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo und A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101- 2108, 2106 ff (1990) ) .
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin Z die Carbonylgruppe und R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4 -piperidinyl- , 4 -Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest darstellt:
Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Ald und Ad das Wasserstoffatom, der andere die Aminogruppe bedeutet und R und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H—R (XII1)
in der
R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidi- nyl-Rest darstellt,
und mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
O x3" u x4 (xv),
in der
X3 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X4 der (1H) -1, 2 , 3 , 4-Tetra- zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X4 die 4-Ni- trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X4 die 2,4,5-Tri- chlorphenoxygruppe darstellt .
Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden können. Die Umsetzungen können aber auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten XII' oder VII' mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allgemeinen Formel XV in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt an- schließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VII' oder XII' zu und beendet die Umsetzung bei höherer Temperatur. Die Umsetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lösemitteln durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Di- oxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrro- lidon, 1, 3 -Dimethyl-2 -imidazolidinon, Acetonitril oder wasserfreien Chlorkohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlor- methan, 1, 2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935 - 1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tarn und P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222 - 1225 (1986); J. Izdebski und D. Paw- lak, Synthesis 1989, 423 - 425) .
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin Z die Sulfonylgruppe und R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl - , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl -Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Ale und A2e das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
*N .Nu1
H (XVI)
bedeutet, worin R und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, Z die Sulfonylgruppe und Nu' eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy- oder Ethoxygruppe , oder eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro- oder Hydroxygruppen mono-, dioder trisubstituierte Phenoxy- oder Naphthoxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H—R4' (XII'),
in der R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl - , -Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest darstellt.
Bedeutet in der allgemeinen Formel XVI Nu' ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen - 50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, , Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Al- kaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2 , 4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyl-dicyclo- hexylamin, 1, 4-Diazabicyclo [2 , 2 , 2] octan oder 1,8-Diazabi- cyclo [5 , 4 , 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Di- chlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dirne- thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden .
Als nucleofuge Gruppe Nu' in Verbindungen der allgemeinen Formel XVI wird die 2-Hydroxyphenoxygruppe, als Lösemittel für die Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel XII' siedendes Di- oxan bevorzugt .
Als Zwischenprodukte der Umsetzung sind die nicht isolierbaren Azasulfene der Partialstruktur XVII anzunehmen:
NL» -.0 (XVII)
O i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Al- kyl-hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl~ , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4-
(Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-pipera- zinyl-, 1-Alkyl-4 -piperidinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl-
[1, 4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-car- bonyla ino- oder {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} - Gruppe substituiert sein kann, darstellt:
Umsetzung eines Dialkylamins, eines gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl- hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazi- nyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten, jedoch in 1-Stellung unsubstituierten Piperidins oder Piperazins, von 4-Methylpiperazin, N-Methyl-N- (1 ' -methyl - [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) amin oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -pi- peridinmit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Reste A11 und A21 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
darstellt, worin R, R1, R2 und R3 und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, R41 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylenrest, der in α-Stellung durch eine tert .Alkoxycarbonylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidi- nyl-1 ' -yl} -acetyljamino} -Gruppe substituiert sein kann und Nu' ' eine Austrittsgruppe in ω-Stellung bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubsti- tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung wird mit oder ohne Hilfsbasen bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen +20°C und +100°C, und bevorzugt in Gegenwart von Lösemitteln durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, bevorzugt aber Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium- carbonat oder Cäsiumcarbonat, daneben auch Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat , sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2 , , 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diaza- bicyclo [2 , 2 , 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5 , 4 , 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, bevorzugt aber dipolare, aprotische Lösemittel, beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Methyl-isobutylketon oder Gemische davon, in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. Zur Steigerung der Reaktionsfähigkeit der Gruppe X in den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel V können darüber hinaus der Reaktionsmischung organische oder bevorzugt anorganische lodide zugesetzt werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliumiodid.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A2 das Wasserstoffatom und A1 eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe oder die [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl- Gruppe bedeuten:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
oder
in denen R, R1 und R2 wie eingangs angegeben definiert sind, mit Ammoniak, einem Alkylamin oder mit [1, 4 '] Bipiperidinyl .
Die Umsetzung gelingt in der Regel unter milden Bedingungen und ohne Zusatz von Katalysatoren. Die Umsetzung kann ganz allgemein bei Temperaturen zwischen -10 °C und 150 °C, bevorzugt +15 bis +35 °C, bei Drucken zwischen Normaldruck und 300 bar und ohne oder in Gegenwart zusätzlicher Lösemittel durchgeführt werden. Als eventuelle Lösemittel werden Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bevorzugt. Soweit eine Katalyse erforderlich ist, kommen basische und saure Katalysatoren in Betracht. Unter den basischen Katalysatoren, die bevorzugt werden, sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natriumethylat oder Kaliummethy- lat, sowie Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) zu erwähnen, unter den sauren vor allem Eisessig.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung einen { { { [1, 4 ' ] Bipiperi- dinyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -Rest trägt und in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Di- methylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diaz- epin-1-yl-, 4 -Alkyl-1-piperazinyl - , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piper- azinyl-, 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , l-Alkyl-4-piper- idinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl- Rest, durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1- yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen:
Kupplung von [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -essigsaure mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Alk und A2k das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, wobei R, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und Rk einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung eine Aminogruppe trägt und in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Alkyl- phenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl-, 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl- , 4-Al- kyl-1-piperazinyl-, 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder 1- Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piper- azinyl-Rest, durch einen 4 -Methyl-1-piperazinyl-Rest , einen N- Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1- Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest substituiert sein kann und Z die Carbonylgruppe darstellt.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Pep- tidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3 -dimethyl- aminopropyl) -carbodiimid, O- (lH-Benzotriazol-1-yl) - N,N-N' ,N' -tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder IH-Benzotriazol-l-yl-oxy-tris- dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3 -Hydroxy-4 -oxo-3 , 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin (HOObt) kann eine eventuelle Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid (DMA) , N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30 °C, bevorzugt -20 und +25 °C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl- diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfah- ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr. , J. Amer. Chem.Soc. 73_, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobu- tylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel VI und dem Kohlensäuremono- isobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevorzugt 0 und +25°C.
1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine 1 , 2-Ethylengruppe, die in ω-Stellung durch eine Amino-, [1, 4 '] Bipiperidinyl-1-yl- , Phenylamino- oder N-Alkyl- phenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl- , 4-A1- kyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piper- azinyl-Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , einen N- Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1- Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt :
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII ) ,
in der R, R1 und R2 wie eingangs angegeben definiert sind und einer der Reste A11 und A21 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
-I
R' z ^"^ (XXIV)
bedeutet, in der R3 und Z die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak, einem Phenylamin oder N-Alkyl-phenylamin, mit [1, 4 '] Bipiperidinyl, mit einem Dialkylamin, einem gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4- Morpholinyl-, 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl- 1-piperazinyl-, 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , l-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidin oder Piperazin, mit 1-Methylpiperazin, N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4'] bipiperidinyl-1- yl)amin oder 4- (1-Piperidinylmethyl) piperidin.
Die Umsetzung gelingt in der Regel unter milden Bedingungen und ohne Zusatz von Katalysatoren. Die Umsetzung kann ganz allgemein bei Temperaturen zwischen -10 °C und 150 °C, bevorzugt +15 bis +35 °C, bei Drucken zwischen Normaldruck und 300 bar und ohne oder in Gegenwart zusätzlicher Lösemittel durchgeführt werden. Als eventuelle Lösemittel werden Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bevorzugt. Soweit eine Katalyse erforderlich ist, kommen basische und saure Katalysatoren in Betracht. Unter den basischen Katalysatoren, die bevorzugt werden, sind Alkalioder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Barium- hydroxid, Alkalialkoholate, wie Natriumethylat oder Kalium- methylat, sowie Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) zu erwähnen, unter den sauren vor allem Eisessig.
m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest bedeutet, der in α-Stellung ami- nosubstituiert ist und in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylamino- , Phenylmethoxycar- bonylamino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro- 1H-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfon- yl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Al- kyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piper- azinyl-Rest, einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1- yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piperidinyl-Rest substituiert sein kann:
Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Reste Alm und A2m das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, wobei R, R1 und R2 und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R4m einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung eine tert .Alkoxycarbonylamino-Gruppe trägt und in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylamino- , Phenylmethoxy-carbonyl mino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro-1H-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1- piperazinyl- , 1-Alkyl-4 -piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4 -Methyl-1-piperazinyl-Rest , einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt.
Die Acidolyse mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt, wobei mit oder ohne inerte Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, und bevorzugt in Abwesenheit von Wasser gearbeitet wird. Geeignete Temperaturen liegen zwischen -50 und +90 °C, bevorzugt zwischen 0°C und Zimmertemperatur. Bewährt hat sich auch die Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVI) mit methanol- ischer Chlorwasserstofflösung unter Rückflußbedingungen, wobei jedoch ein Angriff auf Carboxamid- und Ester-Funktionen erfahrungsgemäß nicht völlig ausgeschlossen werden kann, weshalb die Trifluoressigsäure-Variante in der Regel die Methode der Wahl darstellt. n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung durch eine Amino- oder eine {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl } -acetyl }amino} - Gruppe und in ω-Stellung durch eine .freie Aminogruppe substituiert ist :
Acidolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel
(XXVII) ,
in der einer der beiden Reste Aln und A2n das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
(XXVIII)
bedeutet, wobei R, R1, R2 und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung durch eine Amino- oder eine {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} -Gruppe und in ω-Stellung durch eine Phenylmethoxycarbonyl- amino-Gruppe substituiert ist, darstellt.
Die Acidolyse wird mit Bromwasserstoff in organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure, Pivalinsäure, Isobuttersäure, Isoval- eriansäure, bevorzugt jedoch in Essigsäure, und bei Temperaturen zwischen 0 und 40 °C, bevorzugt jedoch bei Zimmertemperatur, und bevorzugt in Gegenwart von Hilfsstoffen, wie Anisol, Thioanisol, Pentamethylbenzol oder Dimethylsulfid, durchgeführt .
Die erfindungsgemäßen neuen substituierten Piperidine der allgemeinen Formel (I) enthalten wenigstens ein Chiralitätszen- trum. Ist auch einer der Rest R, A1 oder A2 chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemisehen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Ra- cematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chi- ralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-) -Weinsäure, (+)- oder (-) -Diace- tylweinsäure, (+)- oder (-).-Monomethyltartrat oder (+) -Cam- phersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R) - (+) -1-Phenylethylamin, (S) - (-) -1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+) - oder (-) -Form erhalten.
Jeweils nur das (R) - oder (S) -Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S) -konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Verfahren aus vorbeschriebenen α-Amino-γ-oxo-arenbutansäuren (siehe z. B. : J. E. Nordlander, M. J. Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos und M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619
(1985)) bzw. ß-Amino-γ-oxo-arenbutansäuren (siehe z. B. : M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto und K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 34, 4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui, N. H: Khan und S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705-712 (1979); S. Ceriani und G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973)) bzw. deren Derivaten herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt oder gar käuflich sind, entsprechend den in der WO 98/11128 und DE 199 52 146 angegebenen Verfahren. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Derivatisierung in üblicher Weise herstellbar. Die als Ausgangsverbindungen erforderlichen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) sind käuflich oder nach bekannten Methoden erhältlich. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VII und VII' sind nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren e) zugänglich. Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (IX) sind entweder bekannt oder werden in Analogie zu literaturbekannten Methoden aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X sind aus entsprechenden Vorprodukten nach den vorstehend angegebenen Verfahren a) und b) herstellbar. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XII1) sind entweder käuflich oder in Analogie zu literaturbekannten Verfahren erhältlich. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) und (XV) sind gleichfalls käuflich oder literaturbekannt. Die als Ausgangsverbindungen benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VII' ' lassen sich aus Aminen der allgemeinen Formeln VII oder VII' durch Umsetzung mit Sulfaten der allgemeinen Formel
Nu'-S02-Nu' ' (XXI)
in der Nu' wie unter h) definiert ist und Nu' ', das von Nu' verschieden sein oder auch die gleichen Bedeutungen wie Nu' annehmen kann, herstellen. Als Sulfat wird die cyclische Verbindung XXII
bevorzugt (siehe auch: G. E. DuBois und R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371 - 5373 [1980]). Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XVIII lassen sich aus den vorstehend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln VII bzw. VII' durch Umsetzung, beispielsweise in Gegenwart von Triethylamin, mit zumeist käuflichen Verbindungen der allgemeinen Formel
x R41 \7/ Nu" (XXIID,
in der X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XX') sind nach den in DE 199 52 146 angegebenen Verfahren erhältlich, entstehen aber auch in situ aus entsprechend substituierten 4-Aryl-4-oxobuttersäurepiperididen, die in 2 -Stellung jeweils eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe tragen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XXI) und (XXVII) fallen unter die Definition der allgemeinen Formel (I) und lassen sich nach den vorstehend beschriebenen Verfahren herstellen. Die Ausgangs-Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) lassen sich zum Beispiel aus solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in den A1 oder A2 eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe bedeutet, durch Umsetzung mit geeigneten Säurechloriden oder -bromiden in bekannter Weise leicht herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (XXV) werden ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung mit geeignet substituierten, käuflichen oder nach bekannten Verfahren leicht erhält- liehen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivaten unter den Bedingungen der Verfahren c) oder d) hergestellt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I) , falls sie eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxy- gruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexyl- amin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Tri- äthanolamin in Betracht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin- dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf .
Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt: A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimieren- den) SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert . Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt . Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM) : NaCl 120, KC1 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-Glu- cose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert . Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und 10 Minuten lang bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin) rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen) . Das Homogenat wird bei -80 °C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1:10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und
30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden 180 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 50 pM 125ι_ odotyrosyl-Calcitonine-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC5Q- erte < 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-l-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37 °C 15 Minuten lang vorin- kubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden
Konzentrationen (10""H bis 10-^ M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert .
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl IM HC1 und Zentrifugation (2000 x g, 4°C, 15 Minuten lang) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20 °C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2 -Werte antagonistisch wirkender
Substanzen graphisch ermittelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~H bis 10~5 M. Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz . Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inclusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen wird durch die CGRP- Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akuttherapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub- cutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anti- convulsiva, Histamin-Hl-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinica, ß-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corti- costeroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HTχi)-Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylenglykol, Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro- ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Ami- tryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HTχD-Agonisten wie z.B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitrip- tan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch direkte Markierung mit 125j oder 131j oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-As- says und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen :
Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen,
IR- , UV-, !H-NMR und in der Regel auch Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:
FM A = Essigsäureethylester/Methanol 100/5 v/v
FM B = Essigsäureethylester/Methanol 80/20 v/v
FM C = Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 80/20/1 v/v/v
FM D = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz . Ammoniak 70/15/15/2 v/v/v/v
FM E Essigsäureethylester/Eisessig 99/1 v/v
FM F Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig 90/10/1 v/v/v
FM G Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v
FM H Petrolether/Essigsäureethylester 1/1 v/v
FM I Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90/10/1.5 v/v/v
FM K Dichlormethan/Isopropanol 9/1 v/v
FM L Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v
FM M Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 75/25/0.5 v/v/v
FM N Dichlormethan/Essigsäureethylester 1/1 v/v
FM 0 Dichlormethan/Methanol 95/5 v/v
FM P Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol /konz. Ammoniak 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v
FM Q Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/0.5 v/v/v
FM R Dichlormethan/Methanol/Eisessig 80/20/1 v/v/v In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet :
Fp.: Schmelzpunkt (Z) : (Zersetzung) DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin Boc: (1, 1-Dimethylethoxy) carbonyl TBTU: 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium- tetrafluoroborat
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT 1,1' -Carbonyldi- (1, 2,4-triazol)
THF Tetrahydrofuran
DMF Dimethylformamid
EE Essigsäureethylester
PE Petrolether
LM Lösemittel
ZT Zimmertemperatur
Lfd Nr. Laufende Nummer
Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten, aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:
C6
C2 C4 A. Herstellung von Zwischenverbindungen
Beispiel AI
(R,S) -4-Amino-3, 5-dibrom-α- [ (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) - amino] -γ-oxo-benzenbutansäure
Zu der Mischung aus 6.5 g (0.01454 mol) (R, S) -α, 4-Diamino-3 , 5- dibrom-γ-oxo-benzenbutansäure-hydrobromid, 100 ml Dioxan, 50 ml Wasser und 1.59 g (0.015 mol) wasserfreiem Natriumcarbonat gab man 3.492 g (0.016 mol) Di-t-butyl-dicarbonat und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Dioxan wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 1 M wässeriger Kaliumhydrogensulfat- Lösung angesäuert und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über N - triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde mit Diethylether gründlich verrieben,, ab- genutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 5.0 g (74 % der Theorie) an farblosen Kristallen. IR (KBr) : 1704, 1691 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 463/465/467 (Br2)
Entsprechend wurden hergestellt
Beispiel A2
(R, S) -α, 4-Diamino-3 , 5-dibrom-γ-oxo-benzenbutansäure-hydrobromid Zu der Lösung von 14.7 g (0.0523 mol) (R, S) -α, 4-Diamino-γ-oxo- benzenbutansäure-dihydrochlorid in 150 ml 70proz. wässeriger Essigsäure tropfte man 5.822 ml (0.1067 mol) Brom und rührte 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 70 °C. Man engte die Mischung im Vakuum ein, verrieb den Rückstand mit Diethylether, nutschte ab und trocknete im Vakuum. Man erhielt 21.5 g (92 % der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz. IR (KBr) : 1664 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 365/367/369 (Br2)
Beispiel A3
(R, S) -α, 4-Diamino-γ-oxo-benzenbutansäure-dihydrochlorid Die Mischung aus 18.1 g (0.0523 mol) (R, S) -4-Acetylamino-α- trifluoracetylamino-γ-oxo-benzenbutansäure und 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde gründlich mit Tetrahydrofuran verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 14.1 g (96 % der Theorie) an farblosen Kristallen. IR (KBr) : 1709, 1678 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 209 Beispiel A4
(R, S) -4-Acetylamino-α-trifluoracetylamino-γ-oxo-benzenbutan- säure
Zu der Mischung aus 133.341 g (1.0 mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 21.591 ml (0.28 mol) wasserfreiem Dimethyl - formamid gab man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von maximal 40 °C die Mischung aus 13.517 g (0.1 mol) Acetanilid und
21.11 g (0.1 mol) α-Trifluoracetylaminobernsteinsäureanhydrid und hielt das Gemisch anschließend 2 Stunden bei 80°C. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 500 g gestoßenem Eis und 60 ml konz. Salzsäure eingerührt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge wurden fünfmal mit je 200 ml halbgesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Diese wässerigen Auszüge wurden vereinigt, mit Salzsäure vorsichtig angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert . Die so erhaltenen Essigesterextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Diethylether. Ausbeute: 22.2 g (64 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom f 0.35 (FM F) . IR (KBr) : 1741, 1714, 1648 cm"1 (C=0)
Beispiel A5
[1,4'] Bipiperidinyl-1 ' -essigsaure
Die Mischung aus 3.86 g (0.012 mol) [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' - essigsäurebenzylester, 100 ml Methanol und 1.0 g Palladiummohr wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand mit Diethylether verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.13 g (78 % der Theorie) . IR (KBr) : 1674 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 227; (M-H)" = 225; (M+Na) + = 249
Beispiel A6
4- (4-Methyl-l-piperazinyl) -1-piperidinessigsäure Zu der Lösung von 10.0 g (135.069 mmol) wasserfreier Glyoxyl- säure und 24.76 g (135.08 mmol) 4- (4-Methyl-l-piperazinyl) piperidin in 500 ml Tetrahydrofuran gab man 500 mg p-Toluolsul- fonsäure und 12 ml (0.21 mol) Eisessig, dann in kleinen Portionen 37.2 g (175.555 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur rühren. Unter weiterem Rühren wurden 60 ml Wasser eingetropft, die Tetrahydrofuran- Lösung abdekantiert und das zurückbleibende Produkt mehrfach mit jeweils 20 ml frischem Dichlormethan digeriert, das verworfen wurde. Man löste das Produkt in 50 ml Wasser, schüttelte die entstandene Lösung dreimal mit je 30 ml Dichlormethan aus und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde dreimal mit je 20 ml einer Aceton-Dichlormethan-Mischung (l/l v/v) gründlich gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das gesuchte Produkt in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 18.8 g (58 % der Theorie) . IR (KBr) : 1630 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 242; (M-H)" = 240
Beispiel A7
(R, S) -4-Amino-3 , 5-dibrom-α- { [ (4-methyl-l-piperazinyl) ace- tyl] amino} -γ-oxo-benzenbutansäure
Zu der Lösung von 8.7 g (0.01672 mol) (R, S) -4-Amino-3, 5-dibrσm- α- { [ (4-methyl-l-piperazinyl) acetyl] amino} -γ-oxo-benzen- butansäuremethylester in 200 ml Methanol gab man 18 ml IM Na- tronlauge und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Dann tropfte man 18 ml IM Salzsäure zu und dampfte die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in einem Dichlormethan-Iso- propanol-Gemisch (5/1 v/v) aufgeschlämmt und filtriert, der Rückstand mit dem gleichen Lösemittel-Gemisch gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum vom Lösemittel befreit, der verbliebene Rückstand mit Diethylether verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 5.6 g (66 % der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form farbloser Kristalle. IR (KBr) : 1670 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M-H)" = 503/505/507 (Br2)
Analog wurde erhalten:
Beispiel A8
[1,4'] Bipiperidinyl-1 ' -essigsäurebenzylester
Zu der Lösung von 4.0 g (0.01746 mol) [1, 4 '] Bipiperidinyl und 2.08 ml (0.018 mol) Bromessigsäurebenzylester in 100 ml Tetrahydrofuran tropfte man die Lösung von 3.264 ml (0.019 mol) DIEA in 50 ml THF. Man rührte über Nacht, dampfte das Gemisch im Vakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit, der Rückstand in Diiso- propylether aufgenommen und erneut eingedampft . Man erhielt 3.86 g (70 % der Theorie) der gesuchten farblosen Verbindung. IR (KBr) : 1751 c -1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 317 Beispiel A9
(R, S) -4-Amino-3 , 5-dibrom-α- { [ (4-methyl-1-piperazinyl) ace- tyl] amino} -γ-oxo-benzenbutansäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus (R, S) -α, 4-Diamino-3 , 5-di- brom-γ-oxo-benzenbutansäuremethylester-hydrobromid, 4-Methyl-1- piperazinessigsäure-dihydrochlorid, TBTU und HOBt in Gegenwart von Triethylamin und DMF in einer Ausbeute von 43 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0.65 (FM D) . IR (KBr) : 1751, 1672 cm"1 (C=0) MS: M+ = 518/520/522 (Br2)
Entsprechend wurden hergestellt :
Beispiel AIP
(R,S) -2-Amino-4- (4-amino-3 , 5-dichlorphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1,4- butandion-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 2 aus (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-di- chlorphenyl) -2- [ (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) amino] -l-{4- [2 (2H) oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} - 1, 4-butandion und Trifluoressigsäure in Dichlormethan in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom Rf 0.41 (FM G) . IR (KBr): 1657 (C=0) ; 1203, 1176 (Trifluoracetat) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 502/504/506 (Cl2) ; (M+H) + = 504/506/508 (Cl2)
Analog wurden erhalten:
Beispiel All
(R, S) -α, 4-Diamino-3 , 5-dichlor-γ-oxo-benzenbutansäure 4.0 g (15.38 mmol) (E) -4-Amino-3 , 5-dichlor-γ-oxo-benzenbuten- säure und 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol wurden unter Verwendung eines mit Trockeneis-Methanol beschickten Intensivkühlers 4 Stunden lang bei 30 °C gehalten. Die Mischung wurde dann vom Lösemittel befreit, der Rückstand mit Diisopro- pylether verrührt, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.69 g (87 % der Theorie) an farblosen Kristallen. IR (KBr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 ( H2, OH);
1668 (C=0) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 275/277/279 (Cl2) ; (M+H) + = 277/279/281 (Cl2) Entsprechend wurde erhalten:
Beispiel A12
(E) -4- (4-Amino-3, 5-dichlorphenyl) -4-oxo-2-butensäure Das Gemisch aus 69.583 g (0.341 mol) 1- (4-Amino-3 , 5-dichlor- phenyl) -1-ethanon, 47.038 g (0.511 mol) Glyoxylsäurehydrat, 0.8 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Eisessig wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, nutschte die ausgefallenen Kristalle ab, wusch sie gründlich mit Wasser und trocknete sie bei 70 °C im Umluft- trockenschrank bis zur Gewichtskonstanz. Man erhielt 24.0 g
(27 % der Theorie) an schwach gelben Kristallen. IR (KBr): 3485, 3365 ( H2) ; 1711 (C=0) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 258/260/262 (Cl2)
Beispiel AI3
(R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (2-chlorethansulfonylami- no) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-
3 -yl] -1-piperidinyl } -1, 4 -butandion
Zu der Mischung aus 1.00 g (1.414 mmol) (R, S) -2-Amino-4- (4- amino-3, 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4-butandion-trifluoracetat
(Lfd. Nr. 18), 0.418 ml (3.0 mmol) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von maximal 10 °C 0.152 ml (1.414 mmol) 97proz. 2-Chlor- ethansulfonsäurechlorid, rührte über Nacht bei Zimmertempe- ratur, gab abermals 0.3 ml 2-Chlorethansulfonsäurechlorid zu und rührte weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan verteilt, vom Unlöslichen abfiltriert, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM G zum Eluieren säulenchro- matographisch gereinigt . Aus den geeigneten Fraktionen erhielt man 200 mg (20 % der Theorie) an farblosen Kristallen (Diisopropylether) vom Rf 0.52 (FM G) . ESI-MS: (M-H)" = 716/718/720 (Br2)
Entsprechend wurde erhalten:
Beispiel A14
4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-methyl-4-oxo-2-butensäure- ethylester
Unter äußerer Kühlung und Einhaltung einer Innentemperatur von 0 °C bereitete man eine Mischung aus 20.0 g (61.546 mmol) 4- Amino-3, 5-dibrom-α-oxo-phenylacetaldehyd-hydrat , 22.305 g (61.546 mmol) 2- (Triphenylphosphylen) -propansäureethylester in 300 ml THF, ließ anschließend innerhalb von 2 Stunden auf ZT erwärmen, rührte über Nacht bei ZT, entfernte das Lösemittel im Vakuum und chromatographierte den Rückstand unter Verwendung von Petrolether / Essigsäureethylester 1/1 (v/v) zum Eluieren an einer Kieselgelsäule. Nach üblicher Aufarbeitung der geeig- 12 -
neten Eluate erhielt man 12.8 g (53 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0.79 (FM Petrolether / Essigsäureethylester 1/1 (v/v) .
IR (KBr): 3429, 3330 (NH2) ; 1712, 1658, (C=0) cm"1 ESI-MS : (M-H)" = 388/390/392 (Br2) ; (M+Na) + = 412/414/416 (Br2)
Beispiel A15
4-Amino-3 , 5-dibrom- -oxo-phenylacetaldehyd-hydrat
Zu der Lösung von 27.2 g (0.245 mol) Selendioxid in dem Gemisch aus 240 ml Dioxan und 8 ml Wasser gab man portionsweise 72.1 g (0.246 mol) 4-Amino-3 , 5-dibrom-acetophenon und kochte das 'Gemisch anschließend 4 Stunden unter Rückfluß. Das noch heiße Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit 240 ml Wasser verdünnt. Die nach einstündigem Rühren des Filtrats ausgefallenen schwach gelben Kristalle wurden abge- nutscht, gründlich mit Wasser gewaschen, dann in Diethylether suspendiert, erneut abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 40.02 g (53 % der Theorie). Rf 0.65 (Petrolether / Essigsäureethylester 1/1 v/v) .
IR (KBr): 3462, 3354 (NH2) ; 1676, (C=0) cm"1 MS : M+ = 305/307/309 (Br2)
Beispiel A16
(R, S) -ß-Amino-4-hydroxy-γ-oxobenzenbutansäure-hydrobromid Die Mischung aus 8.0 g (14.5 mmol) α- (4-Benzyloxybenzoyl) -α-formylaminobernsteinsäuredibenzyl- ester und 42 ml einer 33proz. Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig wurde über Nacht bei ZT und anschließend 3 Stunden bei einer Innentemperatur von 50 °C gerührt. Man entfernte das Lösemittel, löste den Rückstand in Wasser und wusch die erhaltene Lösung einmal mit Essigsäure-ethylester . Die wässerige Lösung hinterließ nach dem Eindampfen ein kristallines Produkt, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde. Ausbeute: 1.0 g (24 % der Theorie) . IR (KBr) : 1710, 1680 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 210
Beispiel A17
- (4-Benzyloxybenzoyl) -α-formylaminobernsteinsäure- dibenzylester
In die Lösung von 6.468 g (0.02 mol) α-Isocyanobernstein-säu- redibenzylester (M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto und K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34, 4516-4522 (1986) ) und 6 ml Triethylamin in 15 ml THF tropfte man unter gutem Rühren und unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 27 bis 34 °C 5.3 g (0.02 mol) rohes 4-Benzyloxybenzoylchlorid, rührte nach Beendigung des Zutropfens noch 2 Stunden bei ZT und entfernte dann die flüchtigen Substanzen im Vakuum. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigsäureethylester aufgenommen, die entstandene Suspension dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand nahm man in 20 ml 98proz. Ameisensäure auf und rührte die entstandene Mischung 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 40 und 50 °C. Die Ameisensäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit n-Hexan. Ausbeute: 8.6 g (78 % der Theorie). IR (KBr) : 3340 (NH2) ; 1735, 1690, 1640 (C=0) cm"1 ESI-MS : (M+H)+ = 550/552/554
B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1
(R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- [ (1, 1-dimethylethoxy-carbonyl) methylamino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3- benzodiazepin-3-yl] -1-piperidinyl} -1, 4 -butandion (Lfd. Nr. 1) Die Mischung aus 1.5 g (3.124 mmol) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-di- bromphenyl) -2- [ (1 , 1-dimethylethoxycarbonyl) methylamino] -4-oxo- butansäure, 0.7664 g (3.124 mmol) 3- (4-Piperidinyl) -1, 3, 4, 5-te- trahydro-l,3-benzodiazepin-2 (2H) -on, 1.044 g (3.25 mmol) TBTU, 0.4304 g (3.18 mmol) HOBt, 0.479 ml (3.44 mmol) Triethylamin und 50 ml THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Rückstand in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die entstandene Lösung nacheinander mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 5proz. Zitronensäure-Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulf t getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (90/10/1 v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Nach üblicher Aufarbeitung der geeigneten Eluate erhielt man 1.05 g (48 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts vom Rf 0.65 (FM Essigsäureethylester) .
IR (KBr) 3465, 3329 (NH, NH2) ; 1652 (C=0) cm -1
MS M+ = 705/707/709 (Br2) ;
ESI (M-H)" = 704/706/708 (Br2) ; (M+Na)+ = 728/730/732 (Br2)
Analog wurden hergestellt
Beispiel 2
(R, S) -2-Amino-4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4- butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18)
Zu der eisgekühlten Lösung von 38.0 g (0.055 Mol) (R,S)-4-(4- Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- [ (1 , 1-dimethylethoxycarbonyl) amino] - l-{4- [2 (2H) -oxo-1,3, 4, 5-tetrahydro-1, 3 -benzodiazepin-3-yl] -1- piperidinyl} -1, 4-butandion (Lfd. Nr. 17) in 500 ml Dichlormethan gab man 50 ml Trifluoressigsäure, rührte das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 40 °C und engte es anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 38.5 g (99 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0.46 (FM Q) bzw. 0.70 (FM D) .
IR (KBr) : 1670 (C=0) cm"1
ESI-MS : (M+H)+ = 592/594/596 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel 3
(R,S) -4- (4-Amino-3,5-dibromphenyl) -2-{{ { [1,4 ' ] bipiperidinyl-1 ' - yl}carbonyl}amino}-l- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzodiazepin-3-yl] -1-ρiperidinyl) -1, 4-butandion (Lfd. Nr. 21) Eine Tetrahydrofuran-LÖsung (50 ml) von 1.0 g (1.414 mmol) (R, S) -2-Amino-4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18) und 0.222 ml (1.6 mmol) Triethylamin wurde innerhalb von 40 Minuten zu einer auf -10 °C gekühlten und gerührten Suspension von 0.249 g (1.52 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1 Stunde unter äußerer Kühlung mit Eis und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0.239 g (1.420 mmol) [1, 4 '] Bipiperidinyl versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand unter Verwendung eines Gradientensystems aus Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak säulenchromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden vom Lösemittel befreit, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff (0.41 g; 37% der Theorie) abgenutscht und getrocknet. Rf = 0.48 (FM Q)
IR (KBr) : 1676 cm"1 (C=0)
ESI-MS : (M+H)+ = 786/788/790 (Br2)
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 4
(R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2-{ { [ (1-methyl-4-piperidinyl) oxy] carbonyl} amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion (Lfd. Nr. 24) Zu der Suspension von 2.4 g (0.016 Mol) 1-Methyl-4-piperidinol- hydrochlorid in 20 ml Acetonitril tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 2.657 ml (0.022 Mol) Diphosgen, rührte 30 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 0°C und über Nacht bei Zimmertemperatur, wobei eine klare Lösung entstand, die im Vakuum vom Lösemittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgenutscht und getrocknet. Dieses Produkt gab man zu der Mischung aus 0.8 g (1.131 mmol) (R,S)-2- Amino-4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butan- dion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 0.175 ml DIEA und 100 ml THF und rührte bei Zimmertemperatur, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Man befreite vom Lösemittel und trug den Rückstand in eine Mischung aus 10 ml konz . Ammoniak und 100 ml Wasser ein. Man extrahierte erschöpfend mit Diethylether, trocknete die vereinigten Ether-Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie ein. Man erhielt 0.10 g (12 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.27 (FM Q) .
IR (KBr) : 1716, 1655 cm"1 (C=0)
ESI-MS : (M-H)" = 731/733/735 (Br2) ; (M+H) + = 733/735/737 (Br2)
Beispiel 5 '»
(R, S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) ~2-{ [1,4 ' ] ipiperidinyl-1 ' - yl}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] - l-piperidinyl} -1,4 -butandion (Lfd. Nr. 28)
Zu der Mischung aus 800 mg (1.131 mmol) (R, S) -2-Amino-4- (4- amino-3, 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3- benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion-trifluoracetat
(Lfd. Nr. 18), 2.0 ml Triethylamin und 40 ml Tetrahydrofuran gab man 246.6 mg (1.244 mmol) N,N' -Sulfonyldiimidazol und rührte 2 Stunden lang bei. Zimmertemperatur und 5 Stunden unter Rückflußbedingungen. Nach Zugabe von 211.5 mg
(1.131 mmol) 90proz. [1, 4 '] Bipiperidinyl erhitzte man weitere 4 Stunden unter Rückfluß, befreite das Gemisch vom Lösemittel und reinigte den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von FM G als Eluens . Nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 420 mg (50 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts (Diisopropylether) vom Rf 0.39 (FM G) bzw. 0.40
(FM Q) , dem nach ^-NMR, IR und MS die in der Überschrift angegebene Struktur zukommt .
IR (KBr): 3464, 3379, 3334 (NH, NH2) ; 1664, 1643 (C=0) cm"1 ESI-MS : (M-H)" = 741/743/745 (Br2) ; (M+H) + = 743/745/747 (Br2) Beispiel 6
(R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ { {2-{ [1,4 '] bipiperidinyl- 1 ' -yl}ethyl}sulfonyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, -butandion
(Lfd. Nr. 29)
Zu der Mischung aus 200 mg (0.278 mmol) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5- dibromphenyl) -2- (2 -chlorethansulfonylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion, 0.1 ml Triethylamin und 20 ml Dichlormethan gab man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von höchstens +10 °C 51.98 mg (0.278 mmol) 90proz. [1, 4 '] Bipiperidinyl , hielt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur, befreite im Vakuum vom Lösemittel und reinigte den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von FM G als Eluens . Nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 57.0 mg (24 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Produkts (Diisopropylether) vom Rf 0.33 (FM G) bzw. 0.35 (FM Q) .
IR (KBr): 3462, 3346, 3126 (NH, NH2) ; 1653 (C=0) cm"1 ESI-MS : (M+H)+ = 850/852/854 (Br2)
Analog wurden erhalten:
- 91
Beispiel 7
(R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{3-{ [1,4 ' ] bipiperidinyl- 1 ' -yl}-l-oxopropyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3 -benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4 -butandion (Lfd. Nr.
52)
Das Gemisch aus 370 mg (0.572 mmol) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-di- bromphenyl) -2- (l-oxo-2-propen-l-ylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion und 96.256 mg (0.572 mmol) [1, 4 '] Bipiperidinyl in 20 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei ZT gerührt. Der Ansatz wurde zweimal mit je 20 ml Dichlormethan durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM G als Eluens säulenchromatographisch gereinigt. Die nach üblicher weiterer Aufarbeitung erhaltene farblose, amorphe Substanz wurde mit wenig Diisopropylether verrührt. Ausbeute: 170 mg
(36 % der Theorie) .
IR (KBr) : 1657 (C=0) cm"1
ESI : (M+H)+ = 814/816/818 (Br2)
Analog wurden hergestellt
Beispiel 8
2- { [6-Amino-2- { { { [1,4'] bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -1- oxo-hexyl] amino} -4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion (Lfd. Nr. (64))
Das Gemisch aus 480 mg (0.451 mmol) 4- (4-Amino-3 , 5-dibromphen- yl) -2- { [2- { { { [1,4'] bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion, 25 ml Eisessig, 10 ml 48proz. Bromwasserstoffsäure in Eisessig und 0.9 ml Anisol wurde über Nacht bei ZT gerührt. Man neutralisierte vorsichtig, anfangs mit 5proz. Natronlauge, dann mit festem Natriumhydrogen-carbonat , und nahm das ausgefallene schmierige Produkt in Methanol auf, dampfte die entstandene Lösung im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Diisopropylether auf und chromatographierte das erhaltene Produkt an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan / Methanol / konz Ammoniak (80/20/1) zum Eluieren. Nach üblicher weiterer Aufarbeitung der Eluate erhielt man 200 mg (48 % der Theorie) eines farblosen amorphen Produkts vom Rf 0.14 (FM Dichlormethan / Methanol / konz. Ammoniak (80/20/1)). IR (KBr) : 3437 (NH, NH2) ; 1641 (C=0) cm"1
ESI : (M+H)+ = 928/930/932 (Br2) ; (M+Na) + = 950/952/954 (Br2) - 9 <
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren :
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat • 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren :
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in
Wasser gelöst.
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Hub enthält :
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahre :
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert . Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren :
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl) ; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = a2HPθ4*2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel XI
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38 °C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35 °C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel XII
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl) ; Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Piperidine der allgemeinen Formel
in der
R einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoff tomen durch eine Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl- , Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Me- thylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei eine Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin- , Di- azin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen- , Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxochinolin-Ring oder mit einem Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können,
wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl- , 1,3-Thiazo- lyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imi- dazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylamino- , Phenyl- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylamino- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Pro- pionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- , Di- alkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl) carbonyl- , (1-Pyr- rolidinyl) carbonyl- , (1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- 1-azepinyl) carbonyl- , (4-Methyl-l-piperazinyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylamino- , Alkanoyl-, Cyan- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsul- finyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R1 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , 1-Methyl-IH-indol-3 -yl-, 1-Formyl-IH-indol-3 -yl- , 4-Imidazo- lyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Thia- zolyl-, lH-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-lH-indazol-3 -yl- , Benzo- [b] fur-3-yl- , Benzo [b] thien-3-yl , Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe ,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo- alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup- pen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylamino- , Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Acetylamino- , Propionyl- amino-, Methylsulfonyloxy- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Tetrazo- lyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Trifluormeth- oxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstitu- iert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder eine Cχ-3-Alkylgruppe,
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, die [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl- oder eine Alkyl- aminogruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
Z die Carbonyl- oder die Sulfonylgruppe und R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-l-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy-Rest, eine Pyridinylamino- , Benzo [b] furanyl- , 1, 2 , 4-Triazol-l-yl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen -Alkyl -1-piperazinyl- oder 4-Arylalkyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro- 1H-1, 4-diazepin-l-yl- , -Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkyl- sulfonyl) 1 -piperazinyl - , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N- (C1-3- Alkyl) -N- (1 ' -Cι-3-alkyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl-Rest und
unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine Amino-, durch eine tert .AIkoxycarbonylamino- oder {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} -Gruppe substituiert sein kann,
darstellen, wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Al- kenylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und hete- ro-aromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glied- rigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin- , Diazin- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxochinolin-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können, wobei die in R enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppen sowie benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R1 eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
wobei diese aromatischen Reste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, durch Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe, die [l,4']Bi- piperidinyl-1 ' -yl-Gruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenen alls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl -Rest , einen 1 -Methyl -4-piperi- dinyloxy-Rest , eine Pyridinylamino- , Benzo [b] furanyl- , 1, 2 , 4-Triazol-l-yl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenylme- thyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy-, Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Methylphenylaminogruppe, durch eine Dimethylamino- gruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino- , 4-Morpholinyl-, 4-Methyl - hexahydro-1H-1 , 4-diazepin-1-yl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- , 4- (Methylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dimethyl- aminoalkyl) -1-piperazinyl- , l-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1 -Piperazinyl-Rest, durch einen 4 -Methyl-1 -piperazinyl- Rest, durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl-Rest und
unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine Amino-, durch eine tert . Butoxycarbonylamino- oder { { { [1,4'] Bipiperidin- yl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -Gruppe substituiert sein kann,
darstellen,
wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent- halten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten und
zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-Gruppe substituiert sein können,
und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzoloder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 2 (1H) -Oxo- chinolin-Ring substituiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Benzolring kondensiert sein können, wobei die in R enthaltenen Phenyl-Gruppen sowie benzokon- densierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstitu- iert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
R1 eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Nitro-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Amino- oder Methylaminogruppe, die [1, 4 '] Bipiperidinyl- 1 ' -yl-Gruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R ,4 eine verzweigte oder unverzweigte Cx-s-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl -4 -piperidinyl-, 4-Methyl - 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest , einen l-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest, eine 2-Pyridinylamino- , Benzo [b] furan-2-yl- , 1,2,4- Triazol-1-yl- oder IH-Indol-2-yl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenylmethyl-l- piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, 2-Pyridinyl- , Phenoxy-, Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonylarra.no- oder N-Methylphenylaminogruppe, durch eine Dimethylaminogrup- pe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl- , Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Methyl-hexahy- dro-lH-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- , 4- (Methylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (3-Dimethylamino- propyl) -1-piperazinyl- , (2-Dimethylaminoethyl) -1-piper- azinyl-, 1-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl- Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4'] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl-Rest substituiert ist oder
in α-Stellung durch eine Amino-, eine tert .Butoxycarbo- nylamino- oder {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} - amino} -Gruppe substituiert ist oder
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl- oder Phenylme- thoxycarbonylaminogruppe und in α-Stellung durch eine Amino-, eine tert .Butoxycarbonylamino- oder {{{[l,4']Bi- piperidinyl-1 ' -yl} -acetyl }amino} -Gruppe substituiert ist,
darstellen, wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eine 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl- , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 2 , 4-Dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo- 1,2, 4-triazol-2-yl- , 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolin-3-yl- , 1,3,4, 5-Tetrahydro-2-oxo-1, 3-benzodiazepin-3-yl- , 1, 3-Dihydro-5-methyl-2 , 4 (2H, 5H) -dioxoimidazo [4 , 5-c] chinolin- 3-yl-, 5, 7-Dihydro-6-oxo-l, 3-dibenzodiazepin-5-yl- oder 1,3-Di- hydro-2-oxobenzimidazol-1-yl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Methoxy-Gruppen monosub- stituiert sein können,
R1 eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstitu- ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere Amino- oder Methylaminogruppe, die [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl- Gruppe oder die Gruppe
worin R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Z die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R4 eine verzweigte oder unverzweigte C1.4-Alkoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1- oder 4-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl-4-piperidinyloxy- Rest, eine 2-Pyridinylamino- , Benzo [b] furan-2-yl-, 1,2,4- Triazol-1-yl- oder lH-Indol-2-yl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenylmethyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoff- atome, umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der
in ω-Stellung durch eine Amino-, 2-Pyridinyl- , Phenoxy- , Phenylamino-, Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Methyl- phenylaminogruppe, durch eine Dimethylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, 4-Pyridinyl- , Dimethylamino- , 4-Morpholinyl- , 4-Methyl-hexahydro-lH- 1, 4-diazepin-l-yl- , 4 -Methyl-1-piperazinyl- , 4- (Methyl- sulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (3-Dimethylaminopropyl) -1- piperazinyl- , 1-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl- Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch ei- nen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4' ] bipiperidinyl -1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl -Rest substituiert ist oder
in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl- oder Phenyl- methoxycarbonylaminogruppe und in α-Stellung durch eine Amino-, eine tert .Butoxycarbonylamino- oder {{{[l,4']Bi- piperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} -Gruppe substituiert ist,
darstellen,
bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5 -dibromphenyl) -2- [ (1, 1 -dimethylethoxy- carbonyl)methylamino] -1- (4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5 -tetrahydro- 1, 3- benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, -butandion
(2) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -2-{{{ [1, 4 '] bipiperidi - nyl-1 ' -yl}acetyl}methylamino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahy- dro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion (3) (R, S) -2- [ (Acetyl) methylamino] -4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzodiazepin-3- yl] -l-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(4) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro- 2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl} -2- [ (1, 1-dimethyl- ethoxycarbonyl) amino] -1,4-butandion
(5) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro-
2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl} -2- { [4- (dimethylamino) 1-oxobutyl] amino} -1, 4-butandion
(6) (R, S) -2-Amino-4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -1- {4- [1, 4-di- hydro-2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(7) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro- 2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl} -2- { { {l ' -methyl- [1,4'] bipiperidinyl-4-yl} carbonyl}amino} -1, 4-butandion
(8) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro- 2 (2H) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl-l- piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion
(9) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [5-methyl-2 , 4- dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro-IH-imidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl] -1- piperidinyl}-2- { [ ( -methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1,4- butandion
(10) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [5 , 7-dihydro- 6 (6H) -oxodibenzo [d, f] [1,3] diazepin-5-yl] -l-piperidinyl} -2- { [ (4 -methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion (11) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -1- {4- [1, 3-dihydro-
2 (2H) -oxo-4-phenyl -1-imidazolyl] -l-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl - 1-piperazinyl) acetyl] amino} -1 , 4-butandion
(12) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 3-dihydro-
2 (2H) -oxo-imidazo [4 , 5-c] chinolin-3-yl] -l-piperidinyl} -2- { [ (4- methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, -butandion
(13) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [1, 4-dihydro-
5 (5H) -oxo-3 -phenyl- [1, 2 , 4] triazol-1-yl] -l-piperidinyl} -2- { [ (4- methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4-butandion
(14) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [7-methoxy-2 (2H) - oxo-1 ,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} - 2- { [ (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4 -butandion
(15) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ [ (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino}-!- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl } -1, 4-butandion
(16) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-1-yl] -l-piperidinyl} -2- { [ (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino} -1, 4 -butandion
(17) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [ (1, 1-dimethyleth- oxycarbonyl) amino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(18) (R,S) -2-Amino-4- (4 -amino-3 , 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} - 1, 4-butandion (19) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{{ [1,4 ' ] bipiperidinyl-1 ' -yl} acetyl}amino} -l-{4- [2 (2H) -oxo-1,3, 4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(20) (R, S) -4- (4-Ami o-3, 5-dibromphenyl) -2- { { [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -l-piperidinyl] carbonyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion
(21) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ { [1,4 ' ] bipiperidi- nyl-1 ' -yl}carbonyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(22) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (dimethylamino) - l-piperidinyl] acetyl}amino} -1~{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(23) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -l-piperidinyl] acetyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} - 1 , 4-butandion
(24) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ [ (1-methyl-4-piperidinyl) oxy] carbonyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahy- dro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(25) (R,S) -2- (Acetylamino) -4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(26) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dichlorphenyl) -2-{{{ [1, 4 '] bipiperidinyl -1 ' -yl}acetyl}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion (27) (R,S) -4- (4-Amino-3,5-dichlorphenyl) -2-{{ [4- ( -methyl-1- piperazinyl) -l-piperidinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion
(28) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ [1,4 '] bipiperidinyl- 1' -yl}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3- yl] -l-piperidinyl }-l, 4-butandion
(29) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{{2-{ [1,4' ] bipiperidinyl-1 ' -yl } ethyl } sulfonyl}amino}-l- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3 ,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(30) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -2-{ { { [1,4 ' ] bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -2-methyl-l- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(31) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5 -dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -2- (phenoxyacetylamino) -1, 4-butandion
(32) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -2- (4-chlorphenoxy- acetylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzo- diazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(33) (R,S) -4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (4-hydroxyphenoxy- acetylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzo- diazepin-3 -yl] -l-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(34) (R,S) -4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (4-bromphenoxy- acetylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzo- diazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion (35) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- (4-cyanophenoxy-ace- tylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin- 3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(36) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (benzo [b] furan-2- carbonylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzo- diazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(37) (R, S) -4- (4 -Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (1, 2 , 4-triazol-l- carbonylamino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzo- diazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(38) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (IH-indol-2 -carbonyl- amino) -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3- yl] -l-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(39) (R,S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (phenylaminoacetylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzodiazepin-3- yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(40) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [ (N-methyl-phenylami- no) cetylamino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzo- diazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(41) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [ (N-methyl-4-chlor- phenylamino) acetylamino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl } -1, -butandion
(42) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (l-methyl-4- piperidinyl) -1-piperazinyl] acetyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4- butandion (43) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- (2-pyridinylacetyl- amino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3- yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(44) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- (2-pyridinylamino- carbonylamino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzo- diazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(45) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (4-morpholinyl) - l-piperidinyl] acetyl }amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1 , 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1 , 4-butandion
(46) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ [4- (4-pyridinyl) -1- piperazinyl] acetyl} amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(47) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- {{{4- [4- (1-methyl- ethyl) -1-piperazinyl] -l-piperidinyl} acetyl}amino} -l-{4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5 -tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl } - 1 , 4 -butandion
(48) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ { [4- (hexahydro-4 - methyl-lH-1 , 4-diazepin-l-yl) -l-piperidinyl] acetyl}amino} -1- {4-
[2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(49) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- {{{4- [4- (methylsulfo- nyl) -1-piperazinyl] -l-piperidinyl} acetyl}amino} -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl } - 1 , 4 -butandion
(50) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- {{{4- [4- (3-dimethyl- aminopropyl) -1-piperazinyl] -l-piperidinyl }acetyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzodiazepin-3-yl] -1- piperidinyl } -1 , 4-butandion
(51) (R, S) -4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- [ (l-oxo-3-phenylpro- pyl) amino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiaz- epin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(52) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{3-{ [1,4' ] bipiperidinyl-1 ' -yl} -1-oxopropyl} amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1 , 3 , 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, -butandion
(53) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{{ {N-methyl-N- { 1 ' - methyl- [1,4'] bipiperidinyl-4 -yl}amino}acetyl}amino} -1- {4-
[2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(54) (R, S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ { [4- (l-piperidinyl- methyl) -l-piperidinyl] acetyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(55) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- {{3- [4- (4-methyl-1- piperazinyl) -l-piperidinyl] -1-oxopropyl}amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1,4- butandion
(56) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) berizoylamino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(57) (R,S) -4- (4 -Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [4- (4-phenylmethyl-l- piperazinyl) benzoyl mino] -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-
1 , 3 -benzodiazepin-3 -yl] -l-piperidinyl } -1 , 4-butandion (58) 4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ [2- (1, 1-dimethylethoxy- carbonylamino) -l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3 -benzodiazepin-3 -yl] - l-piperidinyl } -1 , 4-butandion
(59) 4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2-{ [2-amino-l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1, 3 -benzodiazepin-3 -yl] -l-piperidinyl} -1, 4 -butandion
(60) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- {{3- [4- (dimethylamino) -l-piperidinyl] -1-oxopropyl } amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahydro-1 , 3 -benzodiazepin-3 -yl] -1-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(61) 4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2-{ [2-{ { { [1,4 ' ] bipiperidinyl- 1' -yl} -acetyl}amino} -l-oxo-6- (phenylmethoxycarbonylamino) hexyl] amino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin- 3 -yl] - l-piperidinyl } -1 , 4 -butandion
(62) (R, S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- { { {2- [4- (4-methyl-l- piperazinyl) -l-piperidinyl] ethyl} sulfonyl} amino} -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3 -benzodiazepin-3 -yl] -l-piperidinyl} - 1 , 4 -butandion
(63) (R,S) -4- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- {{{2- [4- (4-methyl-l- piperidinyl) -1-piperazinyl] ethyl} sulfonyl}amino} -1- {4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-l, 3 -benzodiazepin-3 -yl] -l-piperidinyl} - 1 , 4-butandion
(64) 2-{ [6-Amino-2-{{{ [1,4 '] bipiperidinyl-1 ' -yl } -acetyl }amino} - 1-oxo-hexyl] amino} -4- (4-amino-3 , 5-dibromphenyl) -l-{4- [2 (2H) - oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3 -benzodiazepin-3 -yl] -l-piperidinyl} - 1 , 4-butandion (65) 4- (4-Amino-3 , 5-dibromphenyl) -2- { [3- (3 , 5-dibrom-4-hydroxy- phenyl) -2- (1, 1-dimethylethoxycarbonylamino) -1-oxopropy1] amino} l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzodiazepin-3-yl] -1- piperidinyl} -1 , 4-butandion
(66) 2-{ [2-Amino-3- (3 , 5-dibrom-4-hydroxyphenyl) -1-oxopro- pyl] amino} -4- (4-amino-3, 5-dibromphenyl) -1- {4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4- butandion
(67) (R,S)-3-{{{[l,4' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl }acetyl}amino} -) -4- (3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3 , 4 , 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -1, 4-butandion
(68) (R,S) -4- (3, 5-Dibrom-4-hydroxyphenyl) -l-{4- [2 (2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-3-yl] -l-piperidinyl} -3- { { [4- (4-pyridinyl) -1-piperazinyl] acetyl}amino} -1, 4-butandion
(69) (R,S) -4- (3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl) -3-{ [ (4-methyl-1- piperazinyl) acetyl] mino} -1- {4- [2 (2H) -oxo-1, 3,4, 5-tetrahydro- 1, 3 -benzodiazepin-3 -yl] -l-piperidinyl} -1, -butandion
und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das CGRP-antagonistische Eigenschaften aufweist.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis β zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus, von cardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von entzündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, der Morphintoleranz oder zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der A1 und A2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
Ala und A2a die für A1 und A2 in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben und R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R -H
N (IV),
in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, gekuppelt wird, oder,
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der A1 und A2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ala und A2a die für A1 und A2 in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Aminogruppe haben, R1 und R2 wie in den An- Sprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R -H
"N (IV),
in der R wie eingangs erwähnt definiert ist, gekuppelt wird, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, R4 eine Benzo [b] furanyl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Arylalkyl-l- piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl- hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Al- kylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piper- azinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-carbonylamino- oder { { { [1,4'] Bipiperidinyl-1 yl} -acetyl}amino} -Gruppe substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der R4' eine Benzo [b] furanyl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch einen 4 -Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Aryl- alkyl-1-piperazinyl-Rest substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4 -Alkyl-hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-pi- perazinyl-, 1-Alkyl -4-piperidinyl- oder Piperidinyl -Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest, durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in unabhängig hiervon in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-carbonylamino- oder {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl -1 ' - yl} -acetyl}amino} -Gruppe substituiert sein kann, darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Alb und A2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, wobei R, R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, gekuppelt wird, oder
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, R4 eine Benzo [b] furanyl - oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch 4 -Alkyl-1-piperazinyl- oder 4 -Arylalkyl-1-piperazinyl-Reste substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl- hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4-
(Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl-, 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl-, 1 -Alkyl -4-piperidinyl- oder Piperidinyl -Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl-
[1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-car- bonylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidinyl-1 ' -yl} -acetyl} amino} - Gruppe substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
u^ ^R
Y (IX)
O
in der Nu eine Austrittsgruppe bedeutet und R4' eine Benzo [b] furanyl- oder lH-Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4 -Arylalkyl-1-piperazinyl-Reste substituierte Phenylgruppe oder auch einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten
Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Pyridinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylmethoxycarbonylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-he- xahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piper- azinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-car- bonylamino- oder {{{ [1 , 4 '] Bipiperidinyl -1 ' -yl} -acetyl }amino}- Gruppe substituiert sein kann, darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer der Reste Alh und A2b das Wasserstoffatom und der andere den Rest
3/ .
R H (VIII)
bedeutet, in dem R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, gekuppelt wird, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Aminogruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Reste Alc und A2c das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, wobei R5 eine tert . -Alkyl-Gruppe darstellt und R, R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer Acidolyse unterzogen wird, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, Z die Carbonylgruppe und R4 eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Me- thyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl- Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest , einen 1-Methyl-4-pi- peridinyloxy-Rest , eine Pyridinylamino- oder 1, 2 , 4-Triazol-l- yl-Gruppe darstellt,
eine Amin der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Alb und A2b das Wasserstoff atom und der andere den Rest
R3/N^H (VIII ) bedeutet, wobei R, R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rf eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest, einen 1-Methyl- -piperidinyloxy-Res , eine Pyridinylamino- oder 1, 2, 4-Triazol-1-yl-Gruppe darstellt,
und mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
in der
X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine nucleofuge Gruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin Z die Carbonylgruppe und R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl-Rest darstellt,
eine Amin der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Al und A2d das Wasserstoffatom, der andere die Aminogruppe bedeutet und R und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R4' eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl- 1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest darstellt,
und mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
O
3 PP 4 X (XV) ,
in der
X3 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X4 der (IH) -1, 2, 3 , 4-Tetra- zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X4 die 4-Ni- trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X4 die 2,4,5-Tri- chlorphenoxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin Z die Sulfonylgruppe und R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1 -Methyl -4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Ale und A2e das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
,N .Nu'
H (XVI)
bedeutet, worin R und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, Z die Sulfonylgruppe und Nu' eine Austrittsgruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H— (XII1)
in der R4 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl-Rest darstellt, umgesetzt wird oder
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in ω-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4 -Alkyl-hexahydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-pi- perazinyl-, 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest , durch einen -Methyl-1-piperazinyl-Rest , durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1- piperidinyl-Rest und in α-Stellung durch eine tert .Alkoxy-car- bonylamino- oder { { { [1, 4 ' ] Bipiperidinyl -1 ' -yl} -acetyl}amino} - Gruppe substituiert sein kann, darstellt, ein Dialkylamin, ein gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro-lH- 1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1- piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , l-Alkyl-4- piperidinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituiertes, jedoch in 1-Stellung unsubstituiertes Piperidin oder Piperazin, 4-Me- thylpiperazin, N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) - amin oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -piperidinmit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XVIII) ,
in der einer der beiden Reste A11 und A21 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
darstellt, worin R, R1, R2 und R3 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R41 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylenrest, der in α- Stellung durch eine tert .Alkoxycarbonylamino- oder {{{[l,4']Bi- piperidinyl-1 ' -yl} -acetyl}amino} -Gruppe substituiert sein kann und
Nu' ' eine Austrittsgruppe in ω-Stellung bedeutet, umgesetzt wird oder
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A2 das Wasserstoffatom und A1 eine gegebenenfalls alkyl- substituierte Aminogruppe oder die [1,4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl- Gruppe bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln
oder
in denen R, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit Ammoniak, einem Alkylamin oder mit [1, 4 '] Bipiperidinyl umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung einen {{{[l,4']Bi- piperidinyl-1 '-yl} -acetyl} amino} -Rest trägt und in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-AIkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro- 1H-1, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder 1-Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl-Rest , durch einen 4-Methyl-l- piperazinyl-Rest, durch einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipi- peridinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -1-piperidin- yl-Rest substituiert sein kann, und Z die Carbonylgruppe darstellen,
[1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -essigsaure mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der einer der Reste Al und A2k das Wasserstoffatom und der andere den Rest
bedeutet, wobei R, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Rk einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung eine Aminogruppe trägt und in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy-, Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Alkyl- phenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl-, 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, -diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl- -piperidinyl- oder 1- Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piperazinyl-Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , einen N- Methyl-N- (!' -methyl- [1,4 '] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1- Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl-Rest substituiert sein kann und Z die Carbonylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R4 eine 1, 2-Ethylengruppe, die in ω-Stellung durch eine Amino-, [1, 4 '] Bipiperidinyl-1-yl- , Phenylamino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl-, 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten 1-Piperidinyl- oder 1-Piper- ■ azinyl-Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1,4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII ) ,
in der R, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und einer der Reste A11 und A21 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, in der R3 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Ammoniak, einem Phenylamin oder N-Alkyl- phenylamin, mit [1, 4 '] Bipiperidinyl, mit einem Dialkylamin, einem gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl-, 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l- yl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidin oder Piper- azin, mit 1-Methylpiperazin, N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) amin oder 4- (1-Piperidinylmethyl) piperidin umgesetzt wird oder
m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest bedeutet, der in α- Stellung aminosubstituiert ist und in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy-, Phenylamino- , Phenylmethoxycarbonylamino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexa- hydro-lH-1, 4-diazepin-l-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkyl- sulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl-4-piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl -Rest , durch einen 4-Methyl -1- piperazinyl-Rest , einen N-Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 '] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1-Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl- Rest substituiert sein kann,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Reste Alm und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, wobei R, R1 und R2 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R4m einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α- Stellung eine tert .Alkoxycarbonylamino-Gruppe trägt und in ω-Stellung durch eine Amino-, Phenyl-, Pyridinyl-, Phenoxy-, Phenylamino- , Phenylmethoxy-carbonylamino- oder N-Alkylphenylaminogruppe, durch eine Dialkylaminogruppe, durch einen gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Dimethylamino-, 4-Morpholinyl- , 4-Alkyl-hexahydro-lH-l, 4-diazepin-l-yl- , 4-Alkyl-1-piperazinyl- , 4- (Alkylsulfonyl) -1-piperazinyl- , 4- (Dialkylaminoalkyl) -1-piperazinyl- , 1-Alkyl- -piperidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe substituierten Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest, durch einen 4-Methyl-1-piperazinyl-Rest , einen N- Methyl-N- (1 ' -methyl- [1, 4 ' ] bipiperidinyl-1-yl) amino- oder 4- (1- Piperidinylmethyl) -l-piperidinyl-Rest substituiert sein kann, darstellt,
einer Acidolyse unterzogen wird oder
n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der einer der beiden Reste A1 und A2 das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
bedeutet, worin R3 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R4 einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α-Stellung durch eine Amino- oder eine {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' -yl} - acetyl}amino} -Gruppe und in ω-Stellung durch eine freie Aminogruppe substituiert ist, darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XXVII) , in der einer der beiden Reste Aln und A2ιx das Wasserstoffatom und der andere die Gruppe
(XXVIII)
bedeutet, wobei R, R1, R2 und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R4n einen 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylrest, der in α- Stellung durch eine Amino- oder eine {{{ [1, 4 '] Bipiperidinyl-1 ' - yl} -acetyl }amino} -Gruppe und in ω-Stellung durch eine Phenylmethoxycarbonylamino-Gruppe substituiert ist, darstellt, einer Acidolyse unterzogen wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren und/oder Enantiome- ren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Erzeugung oder Reinigung von Antikörpern.
13. Verwendung markierter Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in RIA- und ELISA-Assays oder als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter- Forschung.
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