EP0115345B1 - Procédé de dédoublement d'esters d'acides imino-alpha-carboxyliques bicycliques optiquement actifs et utilisation des composés ainsi productibles pour la synthèse de carboxyalkyldipeptides - Google Patents

Procédé de dédoublement d'esters d'acides imino-alpha-carboxyliques bicycliques optiquement actifs et utilisation des composés ainsi productibles pour la synthèse de carboxyalkyldipeptides Download PDF

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EP0115345B1
EP0115345B1 EP84100858A EP84100858A EP0115345B1 EP 0115345 B1 EP0115345 B1 EP 0115345B1 EP 84100858 A EP84100858 A EP 84100858A EP 84100858 A EP84100858 A EP 84100858A EP 0115345 B1 EP0115345 B1 EP 0115345B1
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EP
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carbon atoms
formula
radical
atoms
chain
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EP84100858A
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Rolf Prof. Dr. Geiger
Volker Dr. Teetz
Dietrich Langner
Hansjörg Dr. Urbach
Rainer Dr. Henning
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Hoechst AG
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp

Definitions

  • racemate separation of amino acids via crystallization of diastereoisomeric salts is a widely used method (overview: Boyle, Quart. Rev. 25 (1971) 323).
  • N-acylated amino acids crystallizes the salts with alkaloid bases and decomposes the uniform diastereoisomeric salts, e.g. B. by extraction of the N-acylamino acids from the acidified solution (J. Amer. Chem. Soc. 71 (1949) 2541, 3251).
  • the procedure can also be reversed and crystallize amino acid esters or amides with optically active acids (Chem. Ber. 86 (1953) 1524).
  • optically active compounds such as 10-camphorsulfonic acid, abietic acid or tartaric acid or their O-derivatives. This procedure is particularly appropriate when optically active amino acid esters are to be used as starting compounds for further syntheses. In this case, it is disadvantageous to first produce an N-acyl compound, then to carry out the racemate separation via salt formation with optically active bases, to split off the acyl residue and then to esterify the free amino acid.
  • N-acyl derivatives of optically active R- or S-amino acids which contain a phenyl nucleus, e.g. S-phenylalanine, tyrosine or tyrosine-O derivatives are suitable.
  • Suitable solvents usually cause the (S, S) or (R, R) salts to precipitate spontaneously, while the (S, R) and (R, S) salts remain in solution. More than 95 percent enrichment can be achieved in a single step, and recrystallization once leads in high yield to the optically uniform salts, which are broken down in a known manner.
  • a particularly preferred process variant is characterized in that the salts of racemic bicyclic esters of the formulas Ia and Ib, in which the two bridgehead hydrogen atoms are cis-configured and the COOR group is endo-oriented to the bicyclic ring system, are preferably separated off in crystalline form .
  • Suitable imino-a-carboxylic acid esters are, in particular, hydrogenolytically or hydrolytically cleavable esters with aliphatic, alicyclic or araliphatic alcohols, as described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. XV / 1, Stuttgart 1974, on page 314- 427 or by Bodanszky et al. in “Peptide Synthesis”, 2nd edition (1976), John Wiley & Sons are described.
  • Esters of the formula Ia + Ib are preferred, in which R represents alkyl having 1 to 6 C atoms, cycloalkyl having 4 to 8 C atoms or aralkyl having 7 to 13 C atoms, which may optionally be substituted by N0 2 , in particular alkyl esters with up to 4 alkyl carbon atoms and aralkyl esters such as benzyl, nitrobenzyl or benzhydryl esters.
  • N-acylated aminocarboxylic acids containing a phenyl nucleus are N-acyl derivatives of R- or S-phenylalanine, -C-phenylglycine and tyrosine.
  • N-acyl protective groups As N-acyl protective groups, the z. B. Houben-Weyl Vol. XV / 1, pages 46-305 or in Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", 2nd edition (1976), John Wiley & Sons described conventional NH 2 protective groups. Alkalnoyl having 1 to 6 carbon atoms, in particular formyl, tert-butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, are preferred.
  • Any free OH groups that may be present can optionally be O-alkylated by alkyl having 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl or tert-butyl, by benzyl or other OH protective groups customary in peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl , Vol. XV / 1 or Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", 2nd edition (1976), John Wiley & Sons).
  • Aprotic organic solvents such as e.g. Esters, ethyl acetate, cyclohexane, tetrahydrofuran, but alcohols with up to 6 carbon atoms can also be used.
  • Octahydroindole-2-carboxylic acid is known from U.S. Patent 4,350,704.
  • 2-Azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid is the subject of German patent application DE-A-3 226 768 and 2,3,3a, 4,5,7a-hexahydro [1H] indole-2-carboxylic acid is the subject of German patent application DE-A-3 210 496.
  • Octahydroisoindole-1-carboxylic acid and 3-azabicyclo [3.3.0] octane-4-carboxylic acid are the subject of German patent application DE-A-3 211 676.
  • Racemic bicyclic cis, endo-imino-a-carboxylic acids of the formulas la + Ib, in which C and B 2 are hydrogen and A and B 1 together mean the chain mentioned, can be obtained, for example, from enamines of a cycloalkanone and N-acylated ⁇ -halogen ⁇ -amino-carboxylic acid esters of the formula IV, in which X 'for a nucleofugic group, preferably chlorine or bromine, Y' for alkanoyl with 1 to 5 C atoms, aroyl with 7 to 9 C atoms or other, customary in peptide chemistry , protecting groups which can be removed with acid and R 4 represents alkyl having 1 to 5 carbon atoms or aralkyl having 7 to 9 carbon atoms or with acrylic acid esters of the formula V, in which Y 'and R 4 are as defined above, by converting these into compounds of the formula VI in which A, B 1 , R 4 and Y
  • Racemic bicyclic imino-a-carboxylic acids of the formulas la and Ib, in which A and B 1 are hydrogen and B 2 and C together mean the chain mentioned, can be obtained, for example, from compounds of the formula VIII in which the bridgehead H atoms are cis- or trans-oriented to one another and B 2 and C have the above meaning.
  • These compounds of formula VIII are acylated in a known manner, an aliphatic or aromatic acyl radical, preferably an acetyl or benzoyl radical is bound to the nitrogen atom, and the N-acylated compounds obtained in an aliphatic alcohol, preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, in particular methanol, in the presence of a conductive salt, preferably in Temperatures in the range of 0 ° to + 40 ° C to form a compound of formula IX, wherein B 2 and C have the above meaning and
  • R 5 (C 1 -C 4 ) alkyl means anodically oxidized (analogous to Liebigs Ann. Chem. 1978, p. 1719).
  • the compound of general formula IX obtained is with trimethylsilyl cyanide according to Tetrahedron Letters 1981, p. 141 in a hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, in ether or in THF at temperatures in the range from -60 ° C to + 20 ° C, preferably -40 ° C to + 0 ° C in the presence of a Lewis acid such as ZnCl 2 , SnCl 2 , SnCl 4 , TiCl 4 , BF 3 etherate, preferably BF 3 etherate, reacted and the compound of formula X obtained in which the bridgehead H atoms are cis or trans to one another, the CN group being in the cis position to the bridgehead H atom on the C atom (4+ n) and in which n, B 2 and C have the abovementioned meaning, after purification and separation of the diastereomer mixture by recrystallization or column chromatography by the action of acids or bases in a known manner to a compound
  • the invention further relates to optically uniform compounds of the formula Ia or Ib, in which the two bridgehead hydrogen atoms are cis-configured, the COOR group is endo-oriented to the bicyclic ring system which has the C atom R at the COOR group or S is configured,
  • the invention further relates to diastereomeric salts of a bicyclic cis, endo-imino-a-carboxylic acid ester of the formula la or Ib, in which A, B 1 , B 2 , C and R have the meanings defined as preferred above and an N-acylated, optically active R- or S-aminocarboxylic acid which contains a phenyl nucleus and which, as defined above, is protected.
  • Aryl as in the following, is preferably to be understood as meaning optionally substituted phenyl or naphthyl.
  • Alkyl can be straight-chain or branched.
  • thienyl benzo [b] thienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, oxazolyl, isoxolylyl isylazylyl, isoxazylyl, isoxazylyl, isl
  • residues can also be partially or completely hydrogenated.
  • R 1 stands for a side chain of a protected naturally occurring a-amino acid, such as, for example, protected or optionally substituted Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His or Hyp
  • the groups customary in peptide chemistry are preferred as protective groups (cf. Houben-Weyl, Vol. XV / 1 and XV / 2).
  • the known amino protective groups but in particular (C 1 -C 6 ) alkanoyl, are preferred.
  • Preferred O-protecting groups for tyrosine are methyl or ethyl.
  • optically uniform imino-a-carboxylic acid esters of the formulas Ia or Ib according to the invention By reacting the optically uniform imino-a-carboxylic acid esters of the formulas Ia or Ib according to the invention with optically uniform compounds of the formula III, the targeted synthesis of optically uniform compounds of the formula Ia or IIb has become possible.
  • the desired compounds of the formulas IIa or IIb are obtained in high yields without the use of expensive separation techniques.
  • the condensation step is carried out according to one of the common, low-racemization processes of peptide synthesis, as described, for example, in Houben-Weyl, Volume XV, or in "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A” , Gross, Meierhofer, Academic Press NY (1979).
  • reactive functional groups in the radical R 1 are based on the known methods of peptide chemistry (eg Houben-Weyl, Volume XV or Bodanszky et al. In “Peptide Synthesis”, 2nd edition (1976), John Wiley & Sons) must be temporarily protected.
  • optically uniform compounds of the formula IIa or IIb are obtained in a manner known per se after splitting off R and, if appropriate, R 2 in high yield without the use of complex separation techniques.
  • the compounds of the formula IIa or IIb and their salts have long-lasting, intensive hypotensive effects. They are potent inhibitors of the angiotensin converting enzyme (ACE) and can be used to combat high blood pressure of various origins.
  • ACE inhibitors of this type are e.g. known from U.S. Patent 4,344,949, EP-A-49 658, EP-A-46 953, EP-A-50 800 and EP-A-79 022.
  • the oral dose is usually 1-500 mg, preferably 1-100 mg per single dose in a normal weight adult patient. It can also be increased in severe cases, since no toxic properties have been observed to date. A lowering of the dose is also possible and is particularly advisable if diuretics are administered at the same time.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally in a corresponding pharmaceutical preparation.
  • the active compounds are mixed with the usual additives such as carriers, stabilizers or inert diluents and brought into suitable dosage forms by conventional methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions .
  • inert carriers e.g. Gum arabic, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, in particular corn starch.
  • the preparation can take place both as dry or moist granules.
  • Vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil are suitable as oily carriers or solvents.
  • the active compounds or their physiologically tolerable salts are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • suitable solvents for the new active compounds and the corresponding physiologically tolerable salts are: water, physiological saline or alcohols, for example ethanol, propanediol or glycerol, in addition also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned or solutions.
  • the basic water phase is in the vacuum. freed from methylene chloride and with conc. Acidified HCI. The precipitated Z-Phe-OH is washed with water and dried.
  • the free iminocarboxylic acids can be prepared from the esters by saponification or hydrogenolysis.
  • the precipitated dicyclohexylurea is filtered off with suction, the mixture is concentrated, taken up in 1 l of ethyl acetate and shaken out with 3 ⁇ 500 ml of 5 percent NaHCO 3 solution. The organic phase is concentrated.
  • hydrochloride decomposition from 120 ° C
  • the benzyl ester is catalytically hydrogenated in 50 ml of ethanol under normal pressure on PdiC. After filtering off the catalyst and distilling off the solvent, a solid residue remains, which is digested with diethyl ether / petroleum ether and dried.
  • the mixture is warmed to room temperature, 100 g of ice are added, the mixture is extracted twice with 500 ml of ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the residue is subjected to vacuum distillation.
  • Example 16C Half of the amino acid nitrile obtained in Example 16C is mixed with 250 ml of 4N hydrochloric acid and heated under reflux for 4 hours. Traces of escaping hydrocyanic acid are suitably eliminated (freezing out, absorption in basic iron (II) salt solution. The solution is neutralized, brought to dryness and extracted several times with n-butanol. The evaporation residue of the organic phase is
  • Half of the amino acid nitrile obtained according to Example 16C is taken up in 70 ml of benzyl alcohol.
  • a slow HCl gas stream is passed through the solution at room temperature for 5 minutes, held at room temperature for 2-3 hours, concentrated well in vacuo, mixed with aqueous sodium bicarbonate solution until pH 8.5 is reached and the benzyl ester is extracted into ethyl acetate.
  • the organic phase is dried, mixed with an equivalent amount of ethereal hydrochloric acid and concentrated.
  • the residue crystallizes from diisopropyl ether and can be recrystallized from methylene chloride / diisopropyl ether.
  • Example 16 E The racemic hydrochloride obtained according to Example 16 E is subjected to a resolution of racemate analogously to Examples 1 D and E.
  • Racemic cis-2,3,3a, 4,5,7a-hexahydro [1H] -indole-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (obtainable analogously to the procedure described in German patent application P 3 210 496.0) is analogous to Examples 1 D and E. subjected to a resolution.

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Claims (20)

1. Procédé de séparation de mélanges racémiques d'esters d'acides imino-a-carboxyliques bicycliques en les constituants de formules la et Ib
Figure imgb0037
dans lesquelles
R représente un groupe aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alicyclique ayant de 4 à 10 atomes de carbone, un groupe aromatique ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un groupe araliphatique ayant de 7 à 15 atomes de carbone,
a) A et B1 représentent l'hydrogène et B2 et C forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)n- avec n = 3, 4, 5 ou 6 ou une chaîne de formule -(CH2)p-CH = CH-(CH2)q- avec (p+q) = 1, 2, 3 ou 4,
b) C et B2 représentent l'hydrogène et A et B1 forment ensemble une chaîne de formule-(CH2)n- avec n = 3, 4, 5 ou 6, ou une chaîne de formule -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q- avec (p + q) = 1, 2, 3 ou 4 ou
c) A et C représentent l'hydrogène et B1 et 82 forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)m- avec m = 4, 5, 6 ou 7, par cristallisation de sels diastéréomères, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on prépare les sels des esters racémiques avec des acides R- ou S-aminocarboxyliques optiquement actifs N-acylés qui contiennent un noyau phényle et dont les groupes OH libres éventuellement présents sont éventuellement O-alcoylés par des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle ou autres groupes protecteurs d'OH habituels dans la chimie des peptides, de la série de la phénylalanine, de la C-phénylglycine, de l'acide -phényl-a-amino-butyrique, de la 3,4-dihydroxyphénylala- nine, de la β-phénylsérine et de la tyrosine, on cristallise ces sels dans un solvant organique aprotique ou dans un alcool ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, on décompose d'une manière connue en soi les sels diastéréomères précipités optiquement homogènes et on isole les énantio- mères de formule la ou Ib et éventuellement on convertit ces derniers d'une manière connue en soi en les acides libres, par saponification ou hydrogénolyse.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que:
a) A et B1 représentent l'hydrogène et B2 et C forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)n- avec n = 3, 4, 5 ou 6 ou une chaîne de formule -(CH2)p-CH = CH-(CH2)q- avec (p+q) = 1, 2, 3 ou 4 ou
b) C et B2 représentent l'hydrogène et A et B' forment ensemble une des chaînes définies en a) ci-dessus.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on sépare les sels des esters racémiques de formule la ou Ib, dans lesquels les deux atomes d'hydrogène têtes de pont sont en configuration cis et le groupe COOR a une orientation endo par rapport au système bicyclique.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone ou aralcoyle ayant de 7 à 13 atomes de carbone, qui peut être éventuellement substitué par N02.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la fonction amino des acides R- ou S-aminocarboxyliques N-acylés utilisés pour la formation du sel, est protégée par un alcanoyl ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe t-butoxy-carbonyle, benzyloxycarbonyle ou un autre groupe NHz- protecteur usuel dans la chimie des peptides, et les fonctions OH libres, éventuellement présentes, des acides aminés N-acylés, sont protégés le cas échéant par un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle ou par d'autres groupes OH protecteurs usuels dans la chimie des peptides.
6. Composé de formule la ou Ib, dans lequel les deux atomes d'hydrogène têtes de pont sont en configuration cis, les groupes COOR a une orientation endo par rapport au système bicyclique, l'atome de carbone en position a par rapport au groupe COOR a une configuration R ou S et A, B1, B2 et C ont les significations définies dans la revendication 2 et R a la signification définie dans la revendication 4, ainsi que ses sels.
7. Composé de formule la ou Ib, dans lequel les deux atomes d'hydrogène têtes de pont sont en configuration cis, le groupe COOR a une orientation endo par rapport au système bicyclique, l'atome de carbone en position a par rapport au groupe COOR, a une configuration R ou S et
R représente l'hydrogène ou a l'une des significations indiquées dans la revendication 4,
a) A et Bi représentent l'hydrogène et B2 et C forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)n- avec n = 3, 4, 5 ou 6 ou une chaîne de formule -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q- avec (p+q) = 1, 2, 3 ou 4 ou
b) C et B2 représentent l'hydrogène et A et Bi forment ensemble une des chaînes définies en a) ci-dessus, avec n = 3, 5 ou 6 ou (p+q) = 1, 2, 3 ou 4, ainsi que ses sels.
8. Composé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'atome de carbone en position a par rapport au groupe COOR a la configuration S.
9. Sel diastéréomère d'un ester d'acide imino-a-carboxylique bicyclique de formule la ou Ib selon la revendication 6 ou 8, dans lequel R a les significations définies dans la revendication 4, et d'un acide R ou S-aminocarboxylique optiquement actif, N-acylé, qui contient un noyau phényle, et qui est protégé comme défini dans la revendication 5.
10. Acide cis, endo-2-azabicyclo[3.3.0]-octane-3S-carboxylique.
11. Ester de l'acide cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3S-carboxylique, dans lequel R a la signification définie dans la revendication 4.
12. Ester benzilique de l'acide cis, endo-2-azabicyclo[3.3.0]-octane-3S-carboxylique.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la séparation d'un ester de l'acide cis, endo-octahydro[1H]indole-2S-carboxylique, dans lequel R a la signification définie dans la revendication 4.
14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 pour la séparation d'un ester benzylique de l'acide cis, endo-octahydro[1 H]indole-2S-carboxylique.
15. Procédé de préparation de composés optiquement purs de formule générale IIa ou Ilb
Figure imgb0038
Figure imgb0039
dans lesquelles les atomes de carbones marqués d'un astérisque (*) peuvent montrer la configuration R ou S indépendamment les uns des autres.
a) A et Bi représentent l'hydrogène et B2 et C forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)n- avec n = 3, 4, 5 ou 6 ou une chaîne de formule -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q- avec (p+q) 1, 2, 3 ou 4,
b) C et B2 représentent l'hydrogène et A et B1 forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)n- avec n = 3, 4, 5 ou 6 ou une chaîne de formule -(CH2)p-CH=CH-(CH2)q avec (p+q) = 1, 2, 3 ou 4 ou
c) A et C représentent l'hydrogène et
B1 et B2 forment ensemble une chaîne de formule -(CH2)m- avec m = 4, 5, 6 ou 7,
r = 0 ou 1,
R1 représente l'hydrogène, un groupe aliphatique éventuellement substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alicyclique éventuellement substitué ayant de 3 à 9 atomes de carbone, un groupe alicyclique-aliphatique éventuellement substitué ayant de 4 à 11 atomes de carbone, un groupe aromatique éventuellement substitué ayant de 6 à 12 atomes de carbone, qui peut être également partiellement hydrogéné, un groupe araliphatique éventuellement substitué ayant de 7 à 15 atomes de carbone, un groupe aroylaliphatique éventuellement substitué ayant de 8 à 13 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique mono- ou bicyclique éventuellement substitué ayant de 5 à 7 ou de 8 à 10 atomes dans le noyau, dont 1 à 2 des atomes dans le noyau représentent des atomes de soufre ou d'oxygène et/ou dont de 1 à 4 des atomes dans le noyau représentent des atomes d'azote, ou une chaîne latérale d'un acide aminé naturel, éventuellement protégé,
R2 représente l'hydrogène, un groupe aliphatique éventuellement substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe araliphatique éventuellement substitué ayant de 7 à 15 atomes de carbone,
Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy,
Z représente l'hydrogène ou
Y et Z représentent ensemble l'oxygène et X représente un groupe aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alicyclique ayant de 5 à 9 atomes de carbone, un groupe aromatique éventuellement substitué ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un groupe indolyle, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés optiquement purs de formule la ou Ib dans lesquels A, B1, B2 et C ont les significations indiquées ci-dessus et
R représente un groupe aliphatique éventuellement substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alicyclique éventuellement substitué ayant de 4 à 10 atomes de carbone, un groupe aromatique éventuellement substitué ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un groupe araliphatique éventuellement substitué ayant de 7 à 15 atomes de carbone, avec des composés optiquement purs de formule III
Figure imgb0040
dans laquelle r, Ri, R2, X, Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'un agent de condensation ou éventuellement sous la forme d'un ester actif, on élimine le groupe R par hydrogénolyse ou hydrolyse et on convertit éventuellement les composés optiquement purs de formule IIa ou Ilb en des sels physiologiquement acceptables.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule Ila ou Ilb, dans lesquels:
r et 0 ou 1,
R représente l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C6 ou aralcoyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone,
R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C6, qui peut être éventuellement substitué par un groupe amino, acyl(C1-C6)-amino ou benzoylamino; un groupe alcényle en C2-C6, cycloalcoyle en Cs-Cg, cycloalcényle en Cs-Cg, cycloal- coyl (C5-C7)-alcoyle en C1-C4, aryle ou aryle partiellement hydrogéné ayant de 6 à 12 atomes de carbone, qui peuvent être chacun substitués par un groupe alcoyle en C1-C4, alcoxy en Ci ou C2 ou par un halogène; un groupe aryl (C6-C12)-alcoyle en C1-C4 ou aroyl (C7-C13)-alcoyle en C1-C2, qui peuvent être substitués tous les deux dans le groupe aryle comme défini précédemment; un groupe hétérocyclique mono- ou bicyclique ayant de 5 à 7 ou de 8 à 10 atomes dans le noyau, dont de 1 à 2 des atomes du noyau représentent des atomes de soufre ou d'oxygène et/ou de 1 à 4 des atomes du noyau représentent des atomes d'azote; ou une chaîne latérale éventuellement protégée d'un acide aminé naturel,
R2 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C6, alcényle en C2-C6 ou aryl (C6-C12)-alcoyle en Ci-C4,
Y représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy,
Z représente l'hydrogène ou
Y et Z représentent ensemble l'oxygène et X représente un groupe alcoyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, cycloalcoyle en C5-C9, aryle en C6-C12, qui peut être mono-, di-, ou trisubstitué par un groupe alcoyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, un halogène, un groupe nitro, amino, al- coyl-(Ci-C4)-amino, di-alcoyl(C1-C4)-amino et/ou méthylènedioxy; ou un groupe 3-indolyle.
17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule lia ou Ilb, dans lesquels:
a) A et B1 représentent l'hydrogène et B2 et C forment ensemble une des chaînes définies dans la revendication 15 (en a) ou
b) C et B2 représentent l'hydrogène et A et Bi forment ensemble une des chaînes définies dans la revendication 15 (en b).
18. Procédé selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce qu'on prépare le composé (S,S,S).
19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on prépare un composé cis, endo.
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait ensuite réagir les composés de formule la ou Ib obtenus dans un procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19.
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