EP0000507A1 - Verfahren zur Herstellung von Hydrogelen in Form kugelförmiger Perlen grösseren Durchmessers - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydrogelen in Form kugelförmiger Perlen grösseren Durchmessers Download PDF

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EP0000507A1
EP0000507A1 EP78100375A EP78100375A EP0000507A1 EP 0000507 A1 EP0000507 A1 EP 0000507A1 EP 78100375 A EP78100375 A EP 78100375A EP 78100375 A EP78100375 A EP 78100375A EP 0000507 A1 EP0000507 A1 EP 0000507A1
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EP
European Patent Office
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water
weight
hydrogel
monomer
insoluble
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EP78100375A
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English (en)
French (fr)
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EP0000507B1 (de
Inventor
Karl Friedrich Müller
Sonia Jaworiw Heiber
Walter Lawrence Plankl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
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Application granted granted Critical
Publication of EP0000507B1 publication Critical patent/EP0000507B1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
    • C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/20—Esters of polyhydric alcohols or phenols, e.g. 2-hydroxyethyl (meth)acrylate or glycerol mono-(meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F291/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds according to more than one of the groups C08F251/00 - C08F289/00

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the production of uniform, spherical beads with a diameter of up to 5 mm, which consist of a cross-linked, water-insoluble hydrogel.
  • Hydrogels of this type are obtained by means of suspended polymerization in a concentrated aqueous solution of a salt in which 95-30% by weight of a monoolefinic monomer (A) which consists of at least 5% of a hydroxyl-substituted hydrophilic vinyl monomer and 5-70% by weight of a terminal di-olefinic macromers (B) are present as crosslinking agents, in the presence of a water-insoluble gelatinous, strongly water-binding inorganic metal hydroxide as a suspending agent in the absence of excess alkali. Hydrogels of this type can be used in a variety of ways for pharmaceutical and industrial purposes.
  • the spherical beads have a degree of swelling in water of 5-200%.
  • Hydrogels have been described since 1956 (U.S. Patent 2,976,576), and a large number of patents have been published since that time the preparation and use of hydrogels which pre w i e e s d to 2-Hydroxyäthylmethacrylaten and to a lesser extent on N-vinyl pyrrolidones are based.
  • this H y dro g ele crosslinked, water-swelling polymers which are prepared by copolymerization of 2-Hydroxyäthylmethacrylaten with a small amount of ethylene or Butylendimethacrylaten.
  • Drug-containing hydrogel preparations have been described in the form of wound dressings, subcutaneous implants and devices in the oral mucosa, in the uterus and in eye inserts and are obtained using complicated manufacturing methods. Normally, the menomeric solution is poured into a suitable mold and in the presence of a catalyst which Free radicals generated, pelymerized.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • a suspending agent is not necessarily specified as a necessary part of the recipe. However, it can be shown that without such a suspending agent, no usable particles or beads are obtained, but only large agglomerations of the polymer.
  • magnesium hydroxide as suspension stabilizers for the polymerization of vinyl monomers is disclosed in the U.S. Patent No. 2,801,912, but with the express reference; that there must be an excess of alkali or hydroxyl ions. Magnesium hydroxide in the absence of excess hydroxyl ions (alkali) is ineffective as a suspension stabilizer.
  • hydrogel granules were of a very irregular shape and a very porous surface.
  • the uniformly shaped beads in this way are of such a small size (for example ⁇ 0.3 mm diameter) that they have no practical value for the slow release of active agents.
  • the inorganic compounds only the insoluble gelatinous metal hydroxides gave uniform beads. If poly (2-hydroxyethyl methacrylate) or hydron is used, beads of unusable size and inconsistent spherical shape are obtained.
  • regular, uniform spherical beads with a soft surface up to a size of 5 mm in diameter are obtained.
  • the subject of the present application is the development of an improved method for the production of uniform, spherical hydrogel beads up to a size of 5 mm in diameter, which have a myriad of pharmaceutical and industrial uses.
  • Another object of the invention is the production of uniform, spherical hydrogel beads, which consist of crosslinked polymers, which by polymerization in suspensions in an aqueous salt solution, the 95-30% by weight of a hydrophilic monomer (A), which consists of 5-100% by Hydroxy substituted vinyl monomers, and 5-70% by weight of a terminally substituted diolefinic cross-linking macromers (B) and in the presence of a suspending agent, such as the water-insoluble, gelatinous, strongly water-binding, inorganic metal hydroxides and metal hydroxy salts in the absence of excess alkali.
  • a suspending agent such as the water-insoluble, gelatinous, strongly water-binding, inorganic metal hydroxides and metal hydroxy salts in the absence of excess alkali.
  • the present process comprises the combined use of special gelatinous inorganic hydroxides, of monomeric cross-linking compounds and hydroxy substituted homonomers in order to produce uniform, spherical beads up to 5 mm in diameter.
  • special gelatinous inorganic hydroxides of monomeric cross-linking compounds and hydroxy substituted homonomers in order to produce uniform, spherical beads up to 5 mm in diameter.
  • the present invention relates in particular to an improved process for the production of essentially.
  • a suspending agent for example a water-insoluble, gelatinous, strongly water-binding, inorganic metal hydroxide and metal hydroxy salt in the absence of excess alkali and free hydroxyl ions is used.
  • the hydrophilic part of the hydrogel compound is prepared by polymerizing a water-soluble monoolefinic monomer or a mixture of such monomers which contains at least 5% by weight of a hydroxy-substituted vinyl monomer and which contains 0-70% by weight, and preferably at most 50% by weight, of the Total amount of the monomers of one or a mixture of this water-insoluble monomer contains.
  • water-soluble derivatives of acrylic and / or methacrylic acid such as e.g. Hydroxyalkyl esters in which the alkyl radical contains 2-4 carbon atoms, for example 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl ester.
  • esters of acrylic or methacrylic acid are the ethoxylated and polyethoxylated hydroxyalkyl esters, such as esters of alcohols of the formula wherein m is 2 to 5 and n is 1 to 20, or esters of analog alcohols in which part of the ethylene oxide unit has been replaced by propylene oxide units.
  • Suitable esters are furthermore, for example, the 3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl esters.
  • Another class of suitable derivatives of such acids are their water-soluble amides or imides which are substituted by lower hydroxyalkyl groups in which a lower alkyl group contains 2-4 carbon atoms, e.g. N- (hydroxymethyl) acrylamide and methacrylamide, N- (3-hydroxypropyl) acrylamide, N- (2-hydroxyethyl) methacrylamide and N- [1,1-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -3-oxabutyl] -acrylamide; water-soluble hydrazine derivatives, e.g. Trialkylaminomethacrylimides, e.g. Trimethylaminomethacrylimid and Dimethyl- (2-hydroxypropyl) -aminomethacrylimid and the corresponding derivatives of acrylic acid.
  • Trialkylaminomethacrylimides e.g. Trimethylaminomethacrylimid and Dimethyl- (2-hydroxypropyl) -aminomethacrylimid and the corresponding derivatives of acrylic acid.
  • Water-soluble monomers which require a comonomer for the polymerization are also suitable, e.g. Hydroxyalkyl esters of maleic and fumaric acid, in which the alkyl radical has 2-4 carbon atoms, e.g. Di- (2-hydroxyethyl) maleate and alkoxylated hydroxyalkyl maleates, hydroxyalkyl monomaleates such as e.g. 2-hydroxyethyl monomaleate and alkoxylated hydroxyalkyl monomaleate with vinyl ethers, vinyl esters, styrene or in general monomers which readily copolymerize with maleates or fumarates; Hydroxyalkyl vinyl ethers such as e.g. 2-hydroxyethyl vinyl ether, 4-hydroxybutyl vinyl ether with maleates, fumarates or generally all monomers that easily copolymerize with vinyl ethers.
  • Hydroxyalkyl vinyl ethers such as e.g. 2-hydroxyethyl vinyl ether, 4-
  • Hydroxyalkyl acrylates and methacrylates such as e.g. 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, 2,3-dihydroxypropyl methacrylate.
  • the most preferred monomer is 2-hydroxyethyl methacrylate.
  • Water-soluble comonomers which contain no hydroxyl groups are acrylic and methacrylic acids and alkyl ethers of polyethoxylated hydroxyalkyl esters, such as esters of alcohols of the formula wherein m is 2 to 5 and n is 4 to 20.
  • Dialkylaminoalkyl esters and amides such as e.g. 2- (dimethylamino) ethyl acrylate and methacrylates, as well as the corresponding amides.
  • the amides substituted by lower oxaalkyl or lower dialkylaminoalkyl groups e.g. the N- (1,1-dimethyl-3-oxabutyl) acrylamide; water-soluble hydrazine derivatives, e.g. Trialkylaminomethacrylimides, e.g.
  • Trimethylamino methacrylimides and the corresponding derivatives of acrylic acid monoolefinic sulfonic acids and their salts, such as sodium ethylene sulfonate, sodium styrene sulfonate and 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid; N- [2- (dimethylamino) ethyl] acrylamide and methacrylamide, N- [3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl] methacrylamide in question.
  • Another class of water-soluble monomers are mono-olefinic derivatives of monocyclic, heterocyclic, nitrogen-containing monomers, such as e.g. N-vinylpyrrole, N-vinyl-succinimide, N-vinyl-2-pyrrolidone, 1-vinyl-imidazole, 1-vinyl-indole, .2-vinyl-imidazole, 4 (5) -vinylimidazole, 2-vinyl-1- methylimidazole, 5-vinyl-pyrazoline, 3-methyl-5-isopropenyl-pyrazole, 5-methylene hydantoin, 3-vinyl-2-exazolidone, 3-methacrylyl-2-oxazolidone, 3-methacrylyl-5-methyi-2-oxazolidone, 2- and 4-vinylpyridine, 5-vinyl-2-methylpyridine, 2-vinylpyridine-l-oxide, 3-isopropenylpyridine, 2- and 4-
  • Preferred among these monomers mentioned, which can be used in an amount of 0-15% by weight of the total monomers, are: acrylic acid, methacrylic acid, 2-vinyl-pyridine, 4-vinyl-pyridine, 2- (dimethylamino) -ethyl methacrylate, N- [2- (dimethylamino) ethyl] methacrylate, N- (2- (dimethylaminol-ethyl methacrylamide and sodium styrene sulfonate.
  • 2-Hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, 3-hydroxypropyl acrylate, 3-hydroxypropyl methacrylate, 2,3-dihydroxypropyl acrylate, 2,3-dihydroxypropyl methacrylate, N-vinyl-2-pyrrolidone are particularly valuable as water-soluble monomers N-methylol acrylamide.
  • Suitable hydrophobic comonomers which can be incorporated into the reaction mixture are e.g. water-insoluble olefinic monomers such as alkyl acrylates or methacrylates in which alkyl has 1 to 18 carbon atoms, e.g. Methyl and ethyl methacrylate or acrylate; vinyl esters derived from alkane carboxylic acids with 1-5 C atoms, e.g. Vinyl acetate, vinyl propionate or vinyl benzoate; Acrylonitrile, styrene and vinyl alkyl ethers in which the alkyl group of the ether chain has 1-5 C atoms, e.g. (Methyl, ethyl, propyl, butyl or amyl) vinyl ether.
  • water-insoluble olefinic monomers such as alkyl acrylates or methacrylates in which alkyl has 1 to 18 carbon atoms, e.g. Methyl and eth
  • Preferred compounds are alkyl acrylates or methacrylates in which the alkyl radical has 1 to 18 carbon atoms.
  • Other preferred compounds are the vinyl alkyl ethers in which the alkyl radical has 1 to 5 carbon atoms.
  • the olefinic part is preferably an acyl radical of a lower ⁇ , ⁇ -mono-unsaturated aliphati see monocarboxylic or dicarboxylic acid or vinyloxy residues.
  • These vinyl parts are cross-linked by a macromolecular chain with repeated ester, amide or urethane groups, but especially ether groups.
  • the molecular weight of the chain can vary from 400 to about 8000, preferably between 600 and 5000, and most particularly between 1500 and 3000.
  • G effless the component (B) corresponds to the formulas or wherein a represents 1 or 2 and R 1 represents a polycondensate chain with a molecular weight of approximately 200 to 8000, which contains hydrocarbon radicals which are bonded by ether, ester, amide, urethane or urea radicals,
  • R 2 is hydrogen, methyl or -CH 2 COOR 4 , in which R 4 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 C atoms, R 3 is hydrogen or -COOR 4 with the condition that at least one of the radicals R 2 or R 3 is hydrogen,
  • X is Oxo, -COO- or -CONR 5 -, wherein R 5 is hydrogen or alkyl having up to 5 carbon atoms and Y is a direct bond or the radical -R 6 -Z 1 -CO-NH-R 7 -NH-CO -Z 2 - means in which R 6 is bound to X and is a branched or straight chain term alkylene
  • R 1 means in particular a polypropylene oxide or a polytetramethylene oxide chain or a chain which consists of a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer block, but it can also mean a chain derived from dicarboxylic acids, diols, diamines or diisocyanates which are obtained by known polycondensation processes. R 1 can also mean a chain containing a polysiloxane.
  • the terminal radicals of the compound of the formula B 1 correspond to the definitions of R 2 and R 31 and, if X is -COO- or -CONr 5 -, the acyl radical is derived from acrylic or methacrylic acid or the monoacyl radicals from maleic acid. , Fumaric or itaconic acid, or of monoalkyl esters of these acids with straight or branched chain alkanols with 1 to 10 carbon atoms, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, diisobutyl alcohol or decanol, or, if X is oxygen, with the vinyloxy radical of Vinyl ethers.
  • diesters of macromolecular diols in which two hydroxyl groups on the polycondensate R 1 in opposite terminated or almost terminated positions are bonded, with ⁇ , ⁇ -unsaturated acids can be prepared from the macromnecular diols mentioned by known acylation processes, by reactive functional derivatives of suitable acids, for example acrylic or methacrylic acid chloride, or of monoalkyl esters of Maleic, fumaric or itaconic acid can be used.
  • Compounds of the formula B 1 with the amide group X are diamides, which are obtained from macromolecular diamines by known acylation by using the above acid chlorides or anhydrides, for example.
  • the macromolecular diamines are produced, for example, from the corresponding macromolecular diols with twice the molar amount of alkyleneimine, such as, for example, propyleneimine.
  • the macromolecular bis-maleic acid acids are obtained in accordance with the described reaction by using maleic anhydride as an acylating agent for macromolecular diamines with heating or reaction with dehydrating agents to produce macromolecular bis-maleimido compounds of the formula B 2 .
  • R 1 can be, for example, one of the macromolecular polycondensate chains which are mentioned as constituents of the compounds of the formula B 1 .
  • Y can furthermore mean a divalent radical -R 6 -Z 1 -CONH-R 7 -NH-CO-Z 1 .
  • R 6 is, for example, methylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, neopentylene (2,2-dimethyltrimethylene), 2-hydroxytrimethylene, 1,1-dimethyl-2- (1-oxo-ethy1) -trimethylene or 1- (dimzthyleneaminomethyl ) ethylene and especially ethylene.
  • the divalent radical R 7 is derived from an organic diisocyanate and is an aliphatic radical such as alkylene, for example ethylene, tetramethylene, hexamethylene, 2,2,4-trimethylhexamethylene, 2,4,4-trimethylhexamethylene, fumaroyl diethylene or 1-carboxy - pentamethylene; a cycloaliphatic radical, for example 1,4-cyclohexylene or 2-methyl-1,4-cyclohexylene; an aromatic radical, such as m-phenylene, p-phenylene, 2-methyl-m-phenylene, 1,2-, 1,3-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8- , 2,3- and 2,7-naphthylene, 4-chloro-1,2- and 4-chloro-1,8-naphthylene, 1-methyl-2,4-, 1-methyl-2,7-, 4-methyl-1,2-, 6-methyl-1,3- and 7-methyl-1,3-naphth
  • R 1 is derived in particular from macromeric diols and diamines with a molecular weight of 200-8000.
  • Suitable macromeric diols are polyethylene oxide diols with a molecular weight of 500-3000, polypropylene oxide diols with a molecular weight of 500-3000, poly-n-butylene oxide diols with a molecular weight of 5C0-3000, poly (block ethylene oxide-co-propylene oxide) diols with one.
  • Molecular weight of 500-3000 in which the percentage of ethylene oxide units can vary between 10 and 90% ', or polyester diols with a molecular weight of 500-3000, which according to known methods of polymer condensation from diols and dicarboxylic acid, such as from propylene glycol, ethylene glycol, butanediol or 3-thia-pentanediol and adipic acid, terephthalic acid, phthalic acid or maleic acid can be obtained, which are also macromeric diols of the above-mentioned types of polyethers.
  • any 500-3000 molecular weight diol that can be obtained by polycondensing diols, diamines, diisocyanates or dicarboxylic acids and containing ester, urea, urethane or amide groups as linkers is suitable for this purpose.
  • Diamines with a molecular weight of 500-4000 in particular the bis-aminopropyl ethers of the above-mentioned diols, such as e.g. the bis-3-aminopropyl ethers of polyethylene oxide and polypropylene oxide diol.
  • a preferred embodiment of the present method consists in the use of a macromer (B) in which R 1 denotes a polyethylene oxide, polypropylene oxide or polytetramethylene oxide chain with a molecular weight of 600-4000.
  • Another preferred embodiment of the present process consists in the use of a macromer (B) in which R 1 denotes a chain which is obtained by condensation of an aliphatic, alicyclic or aromatic dicarboxylic acid or a corresponding diisocyanate with an aliphatic diol or diamine.
  • the preferred macromers (B) consist of polyalkylene ether glycols, in particular polytetramethylene oxide glycols having a molecular weight of about 600 to about 4000, first saturated with 2,4-toluene diisocyanate or isophorone diisocyanate and finally saturated with 2 moles of a hydroxyalkyl acrylate or methacrylate, wherein "alkyl '' means a residue with 2-4 C atoms.
  • Maeromer (B) made of polytetramethylene oxide glycol with a molecular weight of approximately 1500 to 3000 is particularly valuable, the hydroxyalkyl methacrylate being the 2-hydroxyethyl methacrylate means.
  • R 1 is derived from a polysiloxane containing diols, triols or dithiols and has a molecular weight of 400-8000.
  • These di- or polyfunctional polysiloxanes can have 2 different structures: or wherein R 8 is a straight or branched alkylene chain with 1-7 C atoms or one A group in which n is 1 to 20, R 9 is hydrogen or methyl, and X is a number from 3 to 120 and Y is 2 or 3.
  • polysiloxane macromers are preferably end-saturated with isophorone diisocyanate or 2,4-toluenediisocyanate and reacted with an excess of 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate or 2-hydroxypropyl acrylate.
  • (C) is a vinyl ether containing an active hydrogen atom, such as a hydroxyalkyl vinyl ether or an aminoalkyl vinyl ether. If X represents the -C00- or -CONR 5 group, then (C) is an acrylate, methacrylate, maleate, fumarate, itaconate or a corresponding amide which contain an active hydrogen atom in the alkyl group.
  • the macromolecular diols or diamines are preferably used in a small excess.
  • the ratio of the isocyano groups to the hydroxyl or amino groups in the first stage of macromer synthesis is at least 1: 1, but preferably at least 1: 1.05. If the compound of formula (C) used in the second stage of macromer synthesis is identical to the hydrophilic monomer of formula (A), a large excess of this compound can be used so that the resulting solution of macromer B 1 dissolved or dispersed in compound C can be used directly for the preparation of the final hydrogel.
  • the synthesis of macromere B is carried out in a suitable manner in a temperature range between approximately 20 and 100 ° C.
  • the temperature is preferably maintained in the range between 30-60 ° C.
  • the conversion of the isocyanate group is followed by infrared spectroscopy or titration.
  • Preferred diisocyanates for the production of macromers are 2,4-toluenediisocyanate or isophorone diisocyanate.
  • a polytetramethylene oxide glycol chain which is end-capped with 2,4-toluene diisocyanate is commercially available from DuPont under the name "Adiprene".
  • 2,4-toluene diisocyanate and isophorone diisocyanate are also commercially available.
  • Another process for the preparation of macromers consists in reacting with a terminal hydroxyl-provided prepolymer, such as polybutylene or polypropylene oxide, with acryloyl chloride, methacryloyl chloride or halic acid anhydride, a macromer being formed without crosslinking urethane bonds, such as a macromer of the formula B 2 or B 1 , wherein Y is a direct bond.
  • a terminal hydroxyl-provided prepolymer such as polybutylene or polypropylene oxide
  • acryloyl chloride, methacryloyl chloride or halic acid anhydride a macromer being formed without crosslinking urethane bonds, such as a macromer of the formula B 2 or B 1 , wherein Y is a direct bond.
  • the macromere is dissolved in monomers or diluted with monomers to produce the final polymerizable mixture.
  • This mixture of monomers and macromers can consist of 95-30% by weight of monoolefinic vinyl monomers, which must contain at least 5% of a water-soluble vinyl monomer substituted by a hydroxyl group and can also contain 0-2C% of a water-insoluble vinyl monomer. Preferably, however, cnt it holds 20-100% of a hydroxy-substituted vinyl monomer and 0-40% of a water-insoluble vinyl monomer, but especially 40-100% of a hydroxy-substituted vinyl monomer and not a water-insoluble monomer.
  • B is a terminal polyolefin macromer containing 5-70% by weight as a crosslinking agent. The amount of the macromer is preferably 15-100%, with the amount of 25-45% being most preferred.
  • the improved process of the present invention relates to a process for the production of uniform, spherical hydrogel beads with a diameter of up to 5 mm by means of the polymerization in suspension of a monomer (A) -macromere (B) mixture as described above.
  • the suspension polymerization is carried out in a medium consisting of an aqueous solution of a water-soluble inorganic salt in which a water-insoluble, gelatinous, highly water-binding inorganic metal hydroxide or metal hydroxide salt is suspended as a suspending agent, in the absence of excess alkali or free hydroxyl ions.
  • the free radical polymerization is initiated by means of a catalyst which can generate free peroxy or alkyl radicals in a sufficiently high concentration in order to bring about the polymerization of the vinyl monomer used at the synthesis temperature.
  • catalysts are preferably peroxide or azo catalysts which have a half-life of at least 20 minutes at the polymerization temperature.
  • the amount of the catalyst varies between 0.01-1% by weight of the monomer (A) and the macromer (B), but preferably the amount of the catalyst is between 0.03 - 0.3% by weight.
  • the polymerization takes place in the form of monomer-macromer droplets, which are insoluble in aqueous salt solution.
  • the droplets are stabilized by the presence of suspending agents which prevent coagulation.
  • the size of the droplets and finally the size of the hydrogel beads is determined by the stirring speed. Rapid stirring generally leads to smaller pearls, while slow stirring leads to larger pearls which, however, are inconsistent and irregular in the absence of a gelatinous metal hydroxide as a suspending agent.
  • the gelatinous metal hydroxide or metal hydroxide salt is dissolved at the end of the suspension polymerization by adding an acid, for example hydrochloric acid.
  • the hydrogel beads are isolated by filtration.
  • the process is usually done in a reak tion vessel, which is equipped with a reflux condenser, nitrogen flow, heat regulator and, most importantly, a stirrer with a special design that allows good mixing at low speed.
  • the anchor-like glass stirrers which are connected to a stirrer motor, the speed of which can be easily regulated, are preferably used in the laboratory.
  • the aqueous solution of the salt is first placed in the reaction vessel with a soluble magnesium or aluminum salt. The solution is then heated to the polymerization temperature and the gelatinous metal hydroxide is then precipitated by adding a calculated amount of an aqueous base. After this step, the stirring speed is reduced, if necessary, to obtain beads of a given size.
  • the monomer-macromere mixture which already contains the catalyst in solution, is now added and the reaction is held at constant temperature and stirring speeds for at least 3 hours. The mixture is then heated under reflux at 100 ° C for 1 hour. A nitrogen blanket (nitrogen atmosphere) is maintained throughout the reaction time. The reaction mixture is then cooled to room temperature and enough organic acid, for example acetic acid or mineral acid, is added to dissolve the metal hydroxide. The beads are now filtered off, washed off the surface salt water and then soaked in water or alcohols to extract non-reacted monomers. After drying, the beads are weighed, the particle size and the distribution of the individual particle sizes are determined by screening.
  • organic acid for example acetic acid or mineral acid
  • the degree of swelling (DS) is then determined in various solvents. Lots Steps in this very general process can be modified to suit the specific requirements of the products.
  • the suspension medium can be precipitated after adding the monomer-macromere mixture and, for example, monomers can be added continuously during the polymerization.
  • the monomers used can be the same throughout the process, or they can be exchanged, with the result that beads of heterogeneous composition are obtained.
  • the non-solvent aqueous phase for the process according to the invention is an aqueous salt solution.
  • it can be any water-soluble inorganic salt at a concentration of 5-25% by weight; in practice, however, an inexpensive, commercially available chloride or sulfate of an alkali or alkaline earth metal is used, for example sodium chloride, potassium sulfate, magnesium chloride and magnesium sulfate. These can be used individually or as a mixture in a concentration that approaches the solubility limit in water.
  • the preferred salt used is sodium chloride or sodium sulfate in concentrations which are between 5% by weight, but preferably between 10% by weight and 15% by weight.
  • Sodium chloride is very particularly preferably used in a concentration of 20% by weight in water.
  • the ratio of the aqueous phase to the monomer-macromere phase varies in volume terms 2: 1 and 15: 1.
  • the ratio should be large and with a less pronounced degree of swelling small, preferably between 2.5: 1 to 3: 1.
  • the essence of the process according to the invention lies in an extremely effective suspension system which consists of a water-insoluble, gelatinous, strongly water-binding inorganic metal hydroxide or a metal hydroxide salt in the absence of an excess of alkali or free hydroxyl ions, a macromere (B) and a small amount (at least 5%) of a hydroxy substituted vinyl monomer.
  • the preferred metal atom is one having stable valences, so that no oxidation / reduction reactions take place. Magnesium, aluminum and zirconium are mainly used for this.
  • the metal hydroxides of the present process used as suspending agents are prepared by adding alkali to an aqueous solution of a water-soluble metal salt (chloride, nitrate, sulfate, etc.) in an amount which, however, does not exceed the stoichiometric amount required for the formation of the metal hydroxide or a metal hydroxide salt, where not all valences of the metal ion are saturated with hydroxyl groups, is necessary.
  • a metal hydroxide salt is, for example, aluminum hydroxychloride or magnesium hydroxychloride.
  • metal hydroxide be highly water-binding in character, as is appropriate when forming a voluminous gel.
  • Crystalline, highly insoluble salts or oxides, which are generally used as suspending agents, for example in the production of polystyrene or polyvinyl chloride beads, are completely unsuitable for the production of uniform and large beads from polymers which are made from 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) or N-vinyl-2-pyrrolidone can be produced.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • N-vinyl-2-pyrrolidone N-vinyl-2-pyrrolidone
  • the choice of the metal hydroxide is only decided according to whether a voluminous, gelatinous precipitate can precipitate in the aqueous medium or not.
  • the metal hydroxides are magnesium, aluminum, zirconium, iron, nickel, chromium, zinc, lead, calcium, cobalt, copper, tin, gallium, manganese, strontium. Barium, uranium, titanium, lanthanum, thorium and cerium are suitable for use as suspending agents in the present process.
  • hydroxides of certain transition metals e.g. Manganese, iron and chromium are excellent suspending agents, but are not necessarily the hydroxides of choice, as they could conflict with free radical polymerization through electron transfer reactions. The inherent color also hinders the use, since this is undesirable in the hydrogel beads.
  • Magnesium or aluminum hydroxide in the absence of excess alkali metal or free hydroxyl ions is regarded as the preferred suspending agent.
  • the amount of suspension medium varies between 0.01-5% by weight (based on the hydrogel) of water-insoluble, gelatinous metal hydroxides.
  • the suspending agent is preferably prepared in situ by adding a prescribed amount of aqueous base (usually 1N sodium hydroxide solution) to the aqueous solution of the metal salt (such as magnesium, aluminum, nickel, etc.).
  • aqueous base usually 1N sodium hydroxide solution
  • the metal salt such as magnesium, aluminum, nickel, etc.
  • aqueous base usually 1N sodium hydroxide solution
  • the metal salt such as magnesium, aluminum, nickel, etc.
  • the metal salt such as magnesium, aluminum, nickel, etc.
  • the monomers in this process are normal commercial products, as in the case of the inorganic salts for the preparation of the metal hydroxides as suspending agents.
  • the degree of swelling (DS) in water is determined by allowing a certain amount by weight of pearls to swell until equilibrium is reached; the swollen and dried pearls are weighed.
  • the average particle size (M.P.S.) is expressed as the number in millimeters at which the particle size distribution curve obtained by sieving the total amount of beads through a series of sieves with mesh sizes of 8-50 mesh intersects the 50% line.
  • a smooth-walled plastic 1000 ml flask provided with a reflux condenser, Stickscherinleitrschreibchen, thermometer, which is connected to a thermoregulator, a t race-lattice and a ankerähnlchen agitator which is driven by an adjustable motor.
  • a slow stream of nitrogen is passed through the entire reaction.
  • the stirring speed is reduced to 150 rpm and a mixture of the monomer (A) and macromer (B), in which 0.2 g of tert-butyl peroctate is dissolved as an initial catalyst for the preparation of free radicals
  • the mixture of the monomer and macromere is prepared by terminally providing 60 g (approx. 0.024 mol) of a polytetramethylene oxide glycol (average molecular weight 200 ° C.) with isophorone diisocyanate, in 140 g (1.08 mol) of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA ) can be solved and reacted for 72 hours at room temperature
  • the reaction mixture is under nitrogen at 150 revolutions / min. Stirred at 80 ° for 3 hours. The temperature is then raised to 100 ° for 1 hour, cooled to room temperature and then 10 ml of conc. Hydrochloric acid was added to dissolve the magnesium hydroxide as a suspending agent.
  • the reaction mixture is filtered through a very fine-walled cloth (cheese preparation cloth) and the then isolated beads are washed with 2000 ml of water and immersed in 500 ml of ethanol overnight in order to remove remaining monomers.
  • the beads obtained are filtered through a bag made of polyester cloth. The sewn-in sack and the contents are dried in a tumble dryer. Uniform spherical beads are obtained in a yield of 193 g (96.5% of theory) with an average diameter of 1.02 ⁇ 0.3 mm, which have a degree of swelling in water of 37% (DS H 2nd 0 ).
  • hydrogel beads are obtained as described below:
  • hydrogel beads are obtained as follows Properties:
  • the mixture of monomers (A) and macromers (B) is prepared by dissolving and neutralizing 96.g of polytetramethylene oxide glycol (average molecular weight approx. 2000), which is saturated at the end with isophorone diisocyanate, in 64 g of 2-hydroxyethyl methacrylate and 40 g of acrylic acid, and each free hydroxyl ion beforehand before the polymerization begins.
  • Uniform spherical beads are obtained which have an average diameter of 1.02 mm ⁇ 0.2 mm in a yield of 18Cg (90% of theory).
  • the degree of swelling depends on the pH, with a degree of swelling of 65.4 at pH 3 and a degree of 75.8% at pH 8.
  • the monomer (A) and macromers (B) mixture used is prepared by adding 84 g of polytetra methylene oxide glycol (average molecular weight 2000), saturated at the end with isophorone diisocyanate, dissolves in 56 g of 2-hydroxyethyl methacrylate and 60 g of N- (2-dimethylamino) ethyl methacrylate.
  • Example 2 If the procedure described in Example 1 is used, but instead of the 140 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, a mixture of 40 g of 2-hydroxyethyl methacrylate and 100 g of 3-hydroxypropyl methacrylate is used, uniform spherical beads are obtained in a yield of 193 g (96.5% i.e. an average diameter of 1.02 ⁇ 0.3 mm and a degree of swelling in water of DS H2 O of 37.9 water of DS H2 O of 37.9%
  • Hydrogel beads are prepared in a manner analogous to that described in Example 1, by adding 24 g of polynetramethylene oxide glycol (MW 2000), which is terminally reduced to mse e lsephorone diisocyanate, in 42 g of 2-hydroxyethyl methaerylate, 54 g N- as a monomer-macromeene mixture. Vinyl-2-pyrrolidone and 80 g of yethoxypolyethylene glycol methacrylate, which on average Contains ethoxy units, solves. Uniform round beads with an average diameter of 0.72 mm and a degree of swelling (DS H 2nd O ) of 272% .
  • hydrogel beads are prepared by adding 33.3 g of a 60% aqueous solution of N-methylolacrylamide with 171 g of a mixture of 40% polytetramethylene oxide glycol (MW 2000), finally saturated with 2 moles of isophorone diisocyanate , and 60% .
  • the monomer (A) -macromere (B) mixture used here is prepared by adding 80 g of a polysiloxane polyol of the formula available from Dow Corning as Q 4-3557, saturated at the end with isophorone diisocyanate in 89.2 g of 2-hydroxyethyl methacrylate and 30.8 g of N-vinylpyrrolidone.
  • magnesium hydroxychloride approximately half of the stoichiometric amount of the sodium hydroxide solution required is used to obtain a precipitate of magnesium hydroxide, which can also be formally referred to as magnesium hydroxychloride.
  • the pH when carrying out the suspension polymerization was 7.8.
  • Aluminum ions can also be used to instantly produce hydrogel beads.
  • the stoichiometric amount was used to make aluminum hydroxide as a suspending agent.
  • Example 30 is repeated, but only 90% of the stoichiometric (equivalent) amount of alkali hydroxide solution (sodium hydroxide solution, 0.112 equivalent) is used to produce the aluminum hydroxysulfate as a suspending agent with the aluminum sulfate hexadecahydrate (0.123 equivalent).
  • the pH is 7. Round beads with an average diameter of 1 mm are obtained in good yield.
  • Example 1 and Examples 27-31 are replaced by various, finely divided inorganic products, such as e.g. Calcium phosphate, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium phosphate or calcium oxalate, so the polymerization takes place, but the product obtained clumps in large lumps. No uniform, spherical hydrogel beads are obtained.
  • the following examples show that, when using generally customary polymeric suspending agents, no hydrogel beads are normally obtained.
  • Example 1 The procedure as described in Example 1 is repeated with little change. Instead of the magnesium hydroxide, polyvinylpyrrolidone (PVP-K 90 from GAF Corporation) is used and this is dissolved in a concentration of 0.08%, based on the weight of the monomer-macromer mixture in the aqueous phase.
  • PVP-K 90 polyvinylpyrrolidone
  • the polymerization takes place 100%, but non-uniform granules form instead of round, uniformly shaped beads, a considerable amount Amount of coagulated material accumulates on the stirrer shaft and on the wall of the reaction vessel.
  • Example 2 The procedure is repeated as described in Example 1, but instead of magnesium hydroxide, use is made of hydroxyethyl cellulose (HEC QP 32000, Union Carbide), which is present in a concentration of 0.01%, based on the weight of the monomer-macromer mixture, in the aqueous phase is solved.
  • HEC QP 32000 hydroxyethyl cellulose
  • the polymerization takes place, the reaction taking place essentially. 68% of pearls with a diameter of ⁇ 0.4 mm are obtained. Lowering the stirring speed or lowering the amount of dispersion does not lead to larger, round pearls. Large clusters of grapes and granules form.
  • Example 2 The procedure is repeated as in Example 1. A solution of 24 g of polytetramethylene oxide glycol having a molecular weight of 2000 and finally saturated with isophorone diisocyanate in 42 g of 2-hydroxyethyl methacrylate and 54 g of N-vinyl-2 is used to prepare hydrogel beads from a monomer (A) -macr.omer (B) mixture -pyrrolidcn and 80 g of one of the water-insoluble comonomers listed below.
  • Example 2 The process is carried out as described in Example 1, but using different concentrations of sodium chloride in the aqueous polymerization medium. The effect on the yield, average average size of the beads and the degree of swelling are given below. Examples in which low molecular weight compounds are used as crosslinking agents.
  • Examples 50 and 51 describe the preparation of hydrogels, generally using the method described in Example 1 with the current monomer (A) -macromers (B) mixture, which is obtained by a conventional hydrogel compound, namely by a monomer such as, for example Substituted 2-hydroxyethyl methacrylate, which is cross-linked by a monomeric cross-linking agent such as divinylbenzene or ethylene-bis-methacrylate. No macromer (B) is present in Examples 50 and 51 below. Hydrogel products are obtained, however their size can be described as non-uniform and small in any case.
  • Example 1 The procedure described in Example 1 is generally maintained.
  • the monomer mixture used here consists of 199.4 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, 2 g of divinylbenzene and 0.2 g of tert-butyl peroxypivate as an initial catalyst.
  • the polymerization is carried out at 70 ° for 35 hours, at a stirring speed of 100 revolutions / min. executed. The temperature is raised to 100 for 1 hour.
  • the process is carried out as described in Example 1.
  • the monomer mixture used here consists of 199.7 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, 2 g of ethylene bis-methacrylate and 0.2 g of tert-butyl peroxypivalate and C, 1 g of tert-butyl peroctoate as the initial catalyst.
  • the polymerization is carried out at 65 ° for one hour, at, 85 ° for 2 hours and finally at 100 ° l hour and a stirring speed of 100 revolutions / min. executed.
  • Small, inconsistent pearls are created in one out Loot of 195.3 g (97% of theory) with an average diameter of 0.62 ⁇ 0.2 mm and a degree of swelling of 79% in water.
  • a hydroxy substituted monomer e.g. 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA)
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • a gelatinous hydroxide e.g. Magnesium hydroxide
  • a macromeric crosslinking agent is required to make round beads.
  • a smooth-walled 1000 ml plastic flask is equipped with a return flow cooler, nitrogen inlet tube, thermometer, which is connected to a temperature controller, a separating grille and an anchor-like stirrer, which is driven by an adjustable motor.
  • a fully reacted mixture consisting of 20% by weight of a poly-n-butylene oxide glycol (MW 2000), which has been reacted with 2 moles of isophorone diisocyanate, and then finally saturated with 2 moles of 4-hydroxybutyl vinyl ether and 80% -% of a monomeric mixture, such as given in the table, in which 0.065 g of tert-butyl peroctoate has been dissolved as the initial catalyst.
  • the temperature is kept at 85 ° for three hours, with constant at 150 revolutions / min. stirred under a nitrogen atmosphere. After 3 hours, the temperature is raised to 100 ° for 1 hour, after which time the flask is cooled to room temperature. 5 ml of conc.
  • Example b) leads to an aggregation.
  • NVP N-vinyl-2-pyrrolidone
  • a terminal vinyl ether macromere is used as the macromer.
  • a smooth-walled 1000 ml plastic flask is equipped with a reflux condenser, nitrogen inlet tube, thermometer, which is equipped with a temperature controller, a separating grille and an anchor-like stirrer, which is driven by an adjustable motor.
  • the contents of the flask are filtered through a cheese cloth (fine mesh) as described above, washed with 2 l of water and soaked in 500 ml of ethanol overnight to add the remaining monomers. ex t ra - here.
  • the beads are filtered and dried as described in the previous examples. 180 g of uniform, round beads with an average diameter of 0.85 mm are obtained.
  • the degree of swelling is pH-dependent and is 30.7% at pH 1 (DS pH 1) and 51.1% at pH 8.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einheitlicher, kugelförmiger Perlen mit einem Durchmesser bis zu 5 mm, weiche aus einem vernetzten, wasserunlöslichen Hydrogel bestehen. Hydrogele dieser Art werden mittels suspendierter Polymerisation in konzentrierten Lösungen eines Salzes, in denen monoolefinische Monomere und endständig diolefinische Macromere enthalten sind, in Gegenwart eines wasserunlöslichen, gallertartigen, stark wasserbindenden anorganischen Metallhydroxids als Suspensionsmittel in Abwesenheit von überschüssigem Alkali hergestellt. Hydrogele dieser Art können in vielfacher Weise für pharmazeutische und industrielle Zwecke verwendet werden.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung einheitlicher, kugelförmiger Perlen mit einem Durchmesser bis zu 5 mm, welche aus einem vernetzten, wasserunlöslichen Hydrogel bestehen. Hydrogele dieser Art werden mittels suspendierter Polymerisation in konzentrierter wässriger Lösung eines Salzes, in der 95-30 Gewichts-% eines monoolefinischen Monomeren (A), das mindestens aus 5% eines durch Hydroxy substituierten hydrophilen Vinylmonomeren besteht und 5-70 Gewichts-% eines endständigen di-olefinischen Macromeren (B) als Vernetzungsmittel enthalten sind, in Gegenwart eines wasserunlöslichen gallertartigen, stark wasserbindenden anorganischen Metallhydroxids als suspendierendes Mittel in .der Abwesenheit von überschüssigem Alkali hergestellt. Hydrogele dieser Art können in vielfacher Weise für pharmazeutische und industrielle Zwecke verwendet werden. Die kugelförmigen Perlen weisen einen Quellungsgrad in Wasser von 5-200% auf.
  • Hydrogele werden seit dem Jahre 1956 (U.S. Patent 2,976,576) beschrieben, und seit dieser Zeit ist eine grosse Anzahl von Patenten veröffentlicht worden, die die Herstellung und Verwendung von Hydrogelen, welche vor- wiegend auf 2-Hydroxyäthylmethacrylaten und im geringeren Umfang auf N-Vinylpyrrolidonen basieren. Bezeichnenderweise sind diese Hydrogele vernetzte, in Wasser aufquellende Polymere, welche durch Copolymerisation von 2-Hydroxyäthylmethacrylaten mit einer geringen Menge an Aethylen- oder Butylendimethacrylaten hergestellt werden. Diese erwähnten Verbindungen werden als Polymere, inerte Träger für aktive Substanzen verwendet, welche langsam und kontrollierbar freigegeben werden von diesen Trägerstoffen. Solche Substanzen können Arzneimittel (U.S. Patente Nos. 3,574,826; 3,577,512; 3,551,556; 3,520,949; 3,576,760; 3,641,237; 3,660,563); Agrarchemikalien (U.S. Patent No. 3,576,760) oder Aromastoffe (U.S. Patente Nos. 3,567,118; 3,697,643) sein. Die Verwendung dieser Hydrogele zur Herstellung von Antibeschlagschichten in feuchter Umgebung, Körperimplantaten und Wurdverbänden wurden in den U.S. Patenten Nos. 3,577,516; 3,695,921; 3,512,183 und 3,674,901 beschrieben. Auch die weit verbreiteten weichen Kontaktlinsen werden aus diesem Material gemäss U.S. Patenten Nos. 3,488,111 und 3,660,545 hergestellt.
  • Auf dem pharmazeutischen Sektor liegt das Hauptinteresse in der langsamen und kontrollierbaren Freigabe von Arzneimitteln. Arzneimittelhaltige Hydrogelpräparate sind in Form von Wundverbänden, subkutanen Implantaten und Vorrichtungen in der Mundschleimhaut, im Uterus und in Augeneinsätzen beschrieben worden und werden mit Hilfe komplizierter Herstellungsmethoden erhalten..Im Normalfall wird die menomere Lösung in eine geeignete Form gegossen und in Gegenwart eines Katalysators, der freie Radikale erzeugt, pelymerisiert.
  • pie Verwendung von Arzneimittel-haltigen Hydrogelgranulaten in oraler Applikationsform ist bereits im U.S. patent No. 3,551,556 vorgeschlagen worden. In der Tat ist diese Anwendung in der Medizin einer der nützlichsten, da auf diese Weise die Abgabe des oral eingenommenen Arzneimittels ins Blut auf leicht reproduktionsfähige Weise über einen Zeitraum von mehreren Stunden ermöglicht wird. Diese Anwendung eliminiert die verschwenderischen und möglicherweise gefährlichen Konzentrationsspitzen im Blut und verlängert die Erhaltung eines bevorzugten und wirksamen Arzneimittelspiegels im Blut.
  • Für die Herstellung von Hydrogelgranulaten gibt es zwei Methoden.
    • 1. Die eine Methode besteht in der Aufteilung in Würfeln und Granulaten einer Hydrogelfolie, die auf konventionelle Weise gegossen worden ist und in der Aussiebung nach brauchbaren Teilchengrössen. Diese Methode weist verschiedene Nachteile auf.
      • a) z.B. verkörpert diese Methode eine zeitversehwendende Massenpolymerisation grcsser Mengen von Ausgangsmaterial in Form relativ dünner Folien und
      • b) die Endprodukte bestehen aus gezackten (oder mit Zacken versehenen), rauhen Teilchen mit grosser Oberfläche und scharfen Kanten, die nicht nur vom ästhetischen Standpunkt aus als anstössig zu bezeichnen sind, sondern auch als ungeeignet für die kontrollierte Freigabe von Arzneimitteln, da diese von einer gleichförmigen Diffusionsrate und hiermit auch von einer gleichförmigen Teilchengestaltung mit einer wohl-definierten Cberfläche und Volumen abhängt.
    • 2. Die zweite Methode zur Herstellung von Hydrogcigranulaten, welche Übrigens die weitaus überlecenere Methode ist, erfolgt durch Polymerisation in Suspension. Die Polymerisation in Suspension wird ausgeführt, indem man eine flüssige monomere Phase in einem nicht lösenden Mittel unter starkem Rühren (nicht mischbar) und mit Hilfe eines Schutzkolloides als Stabilisator suspendiert und die erhaltene gerührte Suspension auf konventionelle Weise polymerisiert. Die Polymerisation wird durch Wärme induziert oder mit Hilfe von freien Radikalen katalytisch induziert. Diese Methode ergibt einheitlich geformte kugelförmige Perlen in einem einstufigen Verfahren und wird mehrheitlich bei der Herstellung von Polystyrolen, Polyvinylchloriden, Polyacrylaten und Polyvinylacetaten verwendet. Eine gute Zusammenfassung des gegenwärtigen Standes der Technik wird durch die von E. Farber verfasste Encyclopedie der Polymerwissenschaften und -technologie, Vol. 13, Seiten 552-571 (1970), Interscience, New York, wiedergegeben. Die relevanten Lehren sind an Hand von Referenzen aufgenommen worden. Im Falle von wasserlöslichen Monomeren, die für die Herstellung von Hydrogelen, wie z.B. 2-Hydroxyäthylmethacrylaten und N-Vinylpyrrolidon verwendet werden, benutzt man als nicht-lösliches Medium üblicherweise eine organische Flüssigkeit oder eine wässrige Salzlösung.
  • Im U.S. Patent No. 3,390,050 wird die Polymerisation in Suspension von wasserlöslichen Monomeren in Gegenwart grosser Mengen aktiver Wirkstoffe beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch ungeeignet für die Herstellung von Hydrcgelperlen für oral zu verabreichende Arzneimittel, da es unmöglich ist, das erhaltene Polymere zu reinigen, ohne das Arzneimittel herauszulaugen.
  • Die meisten Referenzen einer Polymerisation in Suspensien eines 2-Hydroxyäthylmethacrylates weisen auf Silikonöl oder auf ein organisches Medium, wie z.B. Mineralöl oder Xylol als unlösliche (unmischbare) Phase (U.S. Patente Nos. 3,567,118; 3,574,826; 3,575,123; 3,577,518; 3,578,822; 3,583,957) hin. Diese Verfahren ergeben im allgemeinen Teilchen mit sehr irregulären, unvollendeten porösen Oberflächen, die ungeeignet sind für eine Verwendung,in der die Diffusion als Arbeitsmechanismus eher eine Rolle spielt als die Adsorption und Desorption. Neben diesen Faktoren würde auch die Aufarbeitung des Polymeren im technischen Massstab ein Problem erbringen.
  • Die Polymerisation von 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) in Suspension in Gegenwart von 0.5-2% an kurzkettigen Vernetzungsmitteln (eine Verbindung, die gewöhnlicherweise "Hydron" genannt wird), wobei eine wässrige Salzlösung als Medium benutzt wird, wurde im U.S. Patent No. 3,689,634 beschrieben, wobei jedoch ein Suspensionsmittel nicht unbedingt als notwendiger Bestandteil des Rezeptes angegeben wird. Es kann jedoch gezeigt werden, dass ohne solch ein Suspensionsmittel keine brauchbaren Teilchen oder Perlen erhalten werden, sondern nur grosse Zusammenballungen des Polymeren.
  • Es ist jedoch an Hand des Standes der Technik wohl bekannt, dass gewisse wasserlösliche Polymere, wie z.B. Polyvinylpyrrolidone und Hydroxyäthylzellulosen ausgezeichnete Suspensionsmittel für eine Polymerisation in Suspension sind. Es ist auch bekannt, dass gewisse schwer lösliche, anorganische Verbindungen, wie z.B. Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat, Magnesiumphosphat, Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid auch verwendet werden können.
  • Die Verwendung von Magnesiumhydroxid als Suspensionsstabilisatoren für die Polymerisation von Vinylmonomeren wird im U.S. Patent No. 2,801,912 beschrieben, jedoch mit dem ausdrücklichen Hinweis; dass ein Ueberschuss an Alkali-oder Hydroxylionen vorhanden sein muss. Magnesiumhydroxid in Abwesenheit von überschüssigen Hydroxylionen (Alkali) ist unwirksam als Suspensionsstabilisator.
  • Während der Ueberschuss von Alkali- und freien Hydroxylionen, hervorgerufen durch den Ueberschuss an Alkaliionen (hoher pH-Wert) bei einigen Suspensions-Polymerisations-Systemen keine schädlichen Nebenreaktionen hervorruft, so gibt es doch viele Vinylmonomere, wie z.B. Acrylsäureester, Vinylacetate und ähnliche, welche ungewollten durch Basen katalysierte Hydrolysen in solch einem System mit hohem pH-Wert unterworfen sind. Gewiss zieht man es vor, eine Polymerisation von solchen Vinylmonomeren, unter gegebenenfalls neutralen Bedingungen auszuführen und nicht unter den im U.S. Patent No. 2,801,992 angegebenen Bedingungen.
  • Man fand bei der Verwendung von wasserlöslichen Polymeren als Suspensionsmittel heraus, dass die Hydrogelgranulate von sehr unregelmässiger Form und einer sehr porösen Oberfläche waren.
  • Die auf diese Weise einheitlich geformten Perlen sind jedoch von einer so kleinen Grösse (beispielsweise <0,3 mm Durchmesser), dass sie keinen praktischen Wert für die langsame Freigabe von aktiven Mitteln aufweisen. Das Gleiche gilt für di.e anorganischen Suspensionsmittel, wobei jedoch noch zusätzlich eine Anhäufung erfolgt. Von allen anorganischen Verbindungen ergaben nur die unlöslichen gallertartigen Metallhydroxide gleichmässige Perlen. Im Falle der Verwendung von Poly-(2-hydroxyäthylmethacrylat) oder auch Hydron erhält man Perlen von unbrauchbarer Grösse und uneinheitlicher Kugelform. Im Gegensatz zum vorher Erwähnten werden in Gegenwart von macromeren Vernetzungsmitteln, wie in dieser Erfindung beschrieben, reguläre, einheitliche kugelförmige Perlen von sanfter Oberfläche bis zu einer Grösse von 5 mm Durchmesser erhalten.
  • Im Verlaufe dieser Untersuchungen wurde unerwarteter Weise herausgefunden, dass die gleichzeitige Gegenwart von mindestens 5 Gewichtsprozenten von 2-Hydroxymethacrylat (HEMA) oder eines anderen Hydroxy-substituierten Vinylmonomeren und mindestens von 5 Gewichts-% eines diolefinischen macromeren Vernetzungsmittel im Polymerisationsgemisch und in Gegenwart von unlöslichem gallertartigem Metallhydroxid in Abwesenheit von überschüssigem Alkali oder freien Hydroxylionen im wässrigen Suspensionsmittel, die Herstellung von einheitlichen kugelförmigen Perlen bis zu einem Durchmesser von 5 mm erlaubt. Das Suspensionsmittel ist ein wässriges Salz, welches HEMA bis höchstens 10% löst. Die Teilchengrösse lässt sich auch leicht durch Rühren kontrollieren. Langsamere Rührgeschwindigkeiuen ergeben grosse Perlen, höhere (grössere) Rührgeschwindigkeiten kleine Perlen.
  • Obwohl das vorliegende Verfahren durch sehr schnelles Rühren abgewandelt werden kann, wobei man kleine Perlen (< 0,3 mm) erhalten kann, ist kein anderes Verfahren bekannt, um einheitlicho Perlen von über 0,3 mm Durchmesser zu erhalten als das erfindungsgemässe. Die bevorzugten Perlengrössen für eine kontrollierbare Abgabe oraler Medikamente liegen zwischen 0,6 mm und 1,5 mm. Einige Hydrogelzusammensetzungen dieser Erfindung sind Gegenstand der noch hängigen U.S. Patentanmeldung Ser. No. 581,065.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Ausarbeitung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung einheitlicher, kugelförmiger Hydrogelperlen bis zu einer Grösse von 5 mm Durchmesser, welche eine Unzahl pharmazeutischer und industrieller Verwendung aufweisen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung einheitlicher, kugelförmiger Hydrogelperlen, die aus vernetzten Polymeren, welche durch Polymerisation in Suspensionen in einer wässrigen Salzlösung, die 95-30 Gewichts-% eines hydrophilen Monomeren (A), welches aus 5-100 % eines durch Hydroxy substituierten Vinylmonomeren besteht, und 5-70 Gewichts-% aus einem endständig substituierten diolefinischen quervernetzenden Macromeren (B) enthält und in Gegenwart eines Suspensionsmittels, wie z.B. den wasserunlöslichen, gallertartigen, stark wasserbindenden, anorganischen Metallhydroxiden und Metallhydroxysalzen in Abwesenheit von überschüssigem Alkali.
  • Das vorliegende Verfahren umfasst die kombinierte Anwendung von besonderen gallertartigen anorganischen Hydroxiden, von monomeren quervernetzenden Verbindungen und Hydroxy substituierten Honomeren, um einheitliche, kugelförmige Perlen bis zu 5 mm Durchmesser herzustellen. Jeder der drei erwähnten Bestandteile erwies sich in unerwarteter Weise als notwendig für die Herstellung von Perlen bis zu Grössen von 5 mm.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von im wesentt. lichen einheitlichen, kugelförmigen Perlen bis zur Grösse von 5 mm Durchmesser, bestehend aus einem quervernetzten, wasserunlöslichen Hydrogel, welche durch Polymerisation in Suspension aus (A) 95-30 Gewichts-% des Hydrogels aus einem wasserlöslichen monoolefinischen Monomeren oder einem Gemisch dieser wasserlöslichen Monomeren , und aus 0-70 Gewichts-% bezogen auf die Totalmenge der Macromeren aus wasserunlöslichen monoolefinischen Monomeren oder einem Gemisch dieser wasserunlöslichen Monomeren, mit dem Vorbehalt, dass das endgültige Hydrogel nicht mehr als 60 Gewichts-% der wasserunlöslichen monomeren Verbindung enthält, mit (B) 5 bis 70 Gewichts-% des Hydrogels eines polyolefinischen quervernetzenden Mittels in Gegenwart eines Polymerisationsanregers in einer konzentrierten, wässrigen anorganischen Salzlösung, wobei die Verbesserung darin besteht, dass man die Polymerisation in Suspension mit einem monoolefinischen Monomeren, welches mindestens 5 Gewichts-% des Gesamtmonomers eines Hydroxy substituierten hydrophilen Vinylmonomeren enthält, wobei man als Vernetzungsmittel ein polyolefinisches Macromer mit einem Molekulargewicht von 400-8000 verwendet. Ferner verwendet man 0,01-5 Gewichts-%, basierend auf das Hydrogel, eines Suspensionsmittels, beispielsweise ein wasserunlösliches, gallertartiges, stark wasserbindendes, anorganisches Metallhydroxid und Metallhydroxysalz in Abwesenheit von überschüssigem Alkali und freien Hydroxylionen.
  • Der hydrophile Teil der Hydrogelverbindung wird durch Polymerisation eines wasserlöslichen monoolefinischen Monomeren oder eines Gemisches solcher Monomeren hergestellt, das zumindest 5 Gewichts-% eines Hydroxy substituierten Vinylmonomeren enthält und das 0-70 Gewichts-%, und vorzugsweise höchstens 50 Gewichts-% der Gesamtmenge der Monomeren eines oder eines Gemisches dieses wasserunlöslichen Monomers enthält.
  • In diesem Verfahren verwendet man als wasserlösliche, durch Hydroxy substituierte Monomere, wasserlösliche Derivate der Acryl- und/oder Methacrylsäure, wie z.B. Hydroxyalkylester, worin der Alkylrest 2-4 C-Atome enthält, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylester.
  • Eine andere Gruppe wasserlöslicher Hydroxy substituierter Ester der Acryl- oder Methacrylsäure sind die äthoxylierten und polyäthoxylierten Hydroxyalkylester, wie Ester von Alkoholen der Formel
    Figure imgb0001
    worin m 2 bis 5 und n 1 bis 20 bedeuten, oder Ester von analogen Alkoholen, in denen ein Teil der Aethylenoxid-Einheit durch Propylenoxid-Einheiten ersetzt ist. Ferner sind geeignete Ester beispielsweise die 3-(Dimethylamino)-2-hydroxypropylester.
  • Eine andere Klasse von geeigneten Derivaten solcher Säuren sind ihre wasserlöslichen Amide oder Imide, die durch niedrige Hydroxyalkylgruppen substituiert sind, worin ein niederer Alkylrest 2-4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. N-(Hydroxymethyl)-acrylamid und -methacrylamid, N-(3-Hydroxypropyl)-acrylamid, N-(2-Hydroxyäthyl)-methacrylamid und N-[1,1-Dimethyl-2-(hydroxymethyl)-3-oxabutyl]-acrylamid; wasserlösliche Hydrazinderivate, wie z.B. Trialkylaminomethacrylimide, z.B. Trimethylaminomethacrylimid und Dimethyl-(2-hydroxypropyl)-aminomethacrylimid und die entsprechenden Derivate der Acrylsäure.
  • Ferner sind auch wasserlösliche Monomere, die zur Polymerisation ein Comonomeres benötigen, geeignet, wie z.B. Hydroxyalkylester der Malein- und Fumarsäure, worin der Alkylrest 2-4 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. Di-(2-hydroxyäthyl)-maleat und alkoxylierte Hydroxyalkylmaleate, Hydroxyalkylmonomaleate, wie z.B. 2-Hydroxyäthylmonomaleat und alkoxyliertes Hydroxyalkyl-monomaleat mit Vinyläthern, Vinylestern, Styrol oder allgemein Monomere, die mit Maleaten oder Fumaraten leicht copolymerisieren; Hydroxyalkyl-vinylather, wie z.B. 2-Hydroxyäthylvinyl- äther, 4-Hydroxybutylvinyl-äther mit Maleaten, Fumaraten oder allgemein alle Monomere, die leicht copolymerisieren mit Vinyläthern.
  • Besonders wertvoll als wasserlösliche Monomere sind Hydroxyalkyl-acrylate und -methacrylate, wie z.B. 2-Hydroxyäthylacrylat, 2-Hydroxyäthyl-methacrylat, 2-Hydroxypropyl-acrylat, 2-Hydroxypropyl-methacrylat, 2,3-Dihydroxypropyl-methacrylat. Am bevorzugtesten als Monomeres kann das 2-Hydroxyäthyl-methacrylat bezeichnet werden.
  • Wasserlösliche Comonomere, die keine Hydroxygruppen enthalten, sind Acryl- und Methacrylsäuren und Alkyl- äther von polyäthoxylierten Hydroxyalkylestern, wie Ester von Alkoholen der Formel
    Figure imgb0002
    worin m 2 bis 5 und n 4 bis 20 bedeutet.
  • Geeignet sind Dialkylaminoalkylester und -amide, wie z.B. 2-(Dimethylamino)-äthylacrylat und -methacrylate, als auch die entsprechenden Amide.
  • Ferner kommen die durch niedrige Oxaalkyl- oder niedrige Dialkylaminoalkylgruppen substituierten Amide, wie z.B. das N-(1,1-Dimethyl-3-oxabutyl)-acrylamid; wasserlösliche Hydrazinderivate, wie z.B. Trialkylaminomethacrylimide, z.B. Trimethylamino-methacrylimide und die entsprechenden Derivate der Acrylsäure; monoolefinische Sulfonsäuren und ihre Salze, wie Natriumäthylen-sulfonat, Natriumstyrol-sulfonat und 2-Acrylamido-2-methyl- propan-sulfonsäure; N-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-acrylamid und -methacrylamid , N-[3-(Dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-methacrylamid in Frage.
  • Eine weitere Klasse von wasserlöslichen Monomeren sind mono-olefinische Derivate von monocyclischen, heterocyclischen, stickstoffhaltigen Monomeren, wie z.B. N-Vinylpyrrol, N-Vinyl-succinimid, N-Vinyl-2-pyrrolidon, 1-Vinyl-imidazol, 1-Vinyl-indol, .2-Vinyl-imidazol, 4(5)-Vinylimidazol, 2-Vinyl-1-methylimidazol, 5-Vinyl-pyrazolin, 3-Methyl-5-isopropenyl-pyrazol, 5-Methylenhydantoin, 3-Vinyl-2- exazolidon, 3-Methacrylyl-2-oxazolidon, 3-Methacrylyl-5-methyi-2-oxazolidon, 2- und 4-Vinylpyridin, 5-Vinyl-2-methylpyri- din, 2-Vinyl-pyridin-l-oxid, 3-Isopropenylpyridin, 2- und 4-Vinyl-piperidin, 2- und 4-Vinylchinolin, 2,4-Dimethyl-6-vinyl-s-triazin, 4-Acryl-morpholin. Besonders hervorzuheben ist das N-Vinyl-2-pyrrolidon.
  • Bevorzugt unter diesen genannten Monomeren, die in einem Umfang von 0-15 Gewichts-% der totalen Monomeren benutzt werden können, sind: die Acrylsäure, Methacryl- saure, 2-Vinyl-pyridin, 4-Vinyl-pyridin, 2-(Dimethylamino)-äthyl-methacrylat, N-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-methacrylat, N-(2-(Dimethylaminol-äthyll-methacrylamid und Natriumstyrol-sulfonat.
  • Besonders wertvoll als wasserlösliche Monomere sind 2-Hydroxyäthylacrylat, 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat, 2,3-Dihydroxypropylacrylat, 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat, N-Vinyl-2-pyrrolidon und N-Methylolacrylamid.
  • Es ist bekannt, wenn man N-Vinyl-2-pyrrolidon oder irgendein anderes wasserlösliches Monomere ohne Hydroxygruppe verwendet, dass ein zweites Monomere mit einer Hydroxygruppe in Begleitung beim-vorliegenden Verfahren verwendet werden muss.
  • Geeignete hydrophobe Comonomere, welche in das Reaktionsgemisch eingebaut werden können, sind z.B. wasserunlösliche olefinische Monomere, wie Alkylacrylate oder -methacrylate, in welchen Alkyl 1 bis 18 C-Atome aufweist, z.B. Methyl- und Aethylmethacrylat oder -acrylat; von Alkancarbonsäuren mit 1-5 C-Atomen abgeleitete Vinylester, z.B. Vinylazetat, Vinylpropionat oder Vinylbenzoat; Acrylnitril , Styrol und Vinylalkyläther, in denen die Alkylgruppe der Aetherkette 1-5 C-Atome aufweist, z.B. (Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Amyl)-vinyläther.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Alkylacrylate oder -methacrylate, in denen der Alkylrest 1 bis 18 C-Atome aufweist. Andere bevorzugte Verbindungen sind die Vinylalkyläther, in denen der Alkylrest 1 bis 5 C-Atome aufweist.
  • In den endständigen polyolefinischen, vernetzenden Macromeren (B) ist der olefinische Teil vorzugsweise ein Acylrest einer niederen α,β-mono-ungesättigten aliphatisehen Monocarbon- oder Dicarbonsäure oder Vinyloxyreste. Diese Vinyl-Teile sind durch eine makromolekulare Kette mit wiederholten Ester-, Amid- oder Urethangruppen, insbesondere aber Aethergruppen vernetzt. Das Molekulargewicht der Kette kann von 400 bis ungefähr 8000, vorzugsweise zwischen 600 und 5000, und ganz besonders zwischen 1500 und 3000 variieren. Demgemäss entspricht der Bestandteil (B) den Formeln
    Figure imgb0003
    oder
    Figure imgb0004
    worin a 1 oder 2 bedeutet und R1 eine Polykondensatkette mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 bis 8000 bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste enthält, die durch Aether-, Ester-, Amid-, Urethan- oder Harnstoffreste gebunden sind, R2 ist Wasserstoff, Methyl oder -CH2COOR4, worin R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis zu 10 C-Atomen bedeutet, R3 ist Wasserstoff oder -COOR4 mit der Bedingung, dass mindestens einer der Reste R2 oder R3 Wasserstoff ist, X ist Oxo, -COO- oder -CONR5-, worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist und Y eine direkte Bindung oder den Rest -R6-Z1-CO-NH-R7-NH-CO-Z2- bedeutet, worin R6 an X gebunden ist und einen verzweigten oder geradkettigen Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, Z1 ist Oxo oder -NR5, Z2 ist Z1 oder ein Schwefelatom und R7 ist der zweiwertige Rest eines aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Diisocyanats mit der Bedingung, dass, wenn X Oxo bedeutet, Y keine direkte Bindung ist und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten. Das Symbol a bedeutet vorzugsweise 1.
  • In den Verbindungen der Formeln B1 und B2 bedeutet R1 insbesondere eine Polypropylenoxid- oder eine Polytetramethylenoxidkette, oder eine Kette, die aus einem Polyäthylenoxid-polypropylenoxid Copolymerenblock besteht, aber es kann auch eine von Dicarbonsäuren, Diolen, Diaminen oder Diisocyanaten abgeleitete Kette bedeuten, die durch bekannte Polykondensationsverfahren erhalten werden. R1 kann auch eine ein Polysiloxan enthaltende Kette bedeuten. Die endständigen Reste der Verbindung der Formel B1 entsprechen den Definitionen von R2 und R31 und, wenn X -COO- oder -CONr5- bedeutet, leitet sich der Acylrest ab von der Acryl- oder Methacrylsäure oder den Monoacylresten von der Malein-, Fumar- oder Itaconsäure, oder von Monoalkylestern dieser Säuren mit gerad- oder verzweigtkettigen Alkanolen mit 1 bis 10 C-Atomen, wie z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Diisobutylalkohol oder Decanol, oder, wenn X Sauerstoff bedeutet, mit dem Vinyloxyrest von Vinyläthern. Verbindungen der Formel B1, worin Y eine direkte Bindung ist, sind Diester von makromolekularen Diolen, worin zwei Hydroxygruppen an die Polykondensatkette R1 in gegenüberliegend endständigen oder nahezu endständigen Stellungen gebunden sind, mit α, β-ungesättigten Säuren. Solche Diester können aus den genannten makromnlekularen Diolen durch bekannte Acylierungsverfahren hergestellt werden, indem reaktionsfähige funktionelle Derivate von geeigneten Säuren, z.B. Acryl- oder Methacrylsäurechlorid, oder von Monoalkylestern von Malein-, Fumar- oder Itaconsäure verwendet werden. Verbindungen der Formel B1 mit der Amidgruppe X sind Diamide, welche aus makromolekularen Diaminen durch bekannte Acylierungsverfahren erhalten werden, z.B. durch Verwendung der oben genannten Säurechloride oder -anhydride. Die makromolekularen Diamine werden z.B. hergestellt aus den entsprechenden makromolekularen Diolen mit der doppelt molaren Menge an Alkylenimin, wie z.B. Propylenimin. Die makromolekularen Bis-maleinamidsäuren werden erhalten gemäss der beschriebenen Reaktion durch Verwendung von Maleinsäureanhydrid als Acylierungsmittel für makromolekulare Diamine unter Erwärmen oder Umsetzung mit Entwässerungsmitteln zur Herstellung von makromolekularen Bis-maleinimidoverbindungen der Formel B2. In diesen Verbindungen kann R1 z.B. eine der makromolekularen Polykondensatketten sein, die als Bestandteile der Verbindungen gemäss Formel B1 genannt werden.
  • Nach der Definition von Formel B1 kann Y ferner einen zweiwertigen Rest -R6-Z1-CONH-R7-NH-CO-Z1 bedeuten. Darin ist R6 z.B. Methylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Neopentylen (2,2-Dimethyltrimethylen), 2-Hydroxytrimethylen, 1,1-Dimethyl-2-(1-oxo-äthy1)-trimethylen oder 1-(Dimzthylenaminomethyl)-äthylen und insbesondere Aethylen. Der zweiwertige Rest R7 leitet sich von einem organischen Diisocyanat ab und ist ein aliphatischer Rest wie Alkylen, z.B. Aethylen, Tetrame- thylen, Hexamethylen, 2,2,4-Trjmethylhexamethylen, 2,4,4-Trimethylhexamethylen, Fumaroyldiäthylen oder 1-Carboxy- PentamethyLen; ein cycloaliphatischer Rest, z.B. 1,4-Cyclohexylen oder 2-Methyl-1,4-cyclohexylen; ein aromatischer Rest, wie m-Phenylen, p-Phenylen, 2-Methyl-m-phenylen, 1,2-, 1,3-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- und 2,7-Naphthylen, 4-Chlor-1,2- und 4-Ghlor-1,8-naphthylen, 1-Methyl-2,4-, 1-Methyl-2,7-, 4-Methyl-1,2-, 6-Methyl-1,3- und 7-Methyl-1,3-naphthylen, 1,8-Dinitro-2,7-naphthylen, 4,4'-Diphenylen, 3,3'-Dichlor-4,4'-diphenylen, 3,3'-Dimethoxy-4,4'-diphenylen, 2,2'-Dimethyl- und 3,3'-Dimethyl-4,4'-diphenylen, 2,2'-Dichlor-5,5'-dimethoxy-4,4'-diphenylen, Methylen-di-p-phenylen, Methylen-bis-(3-chlorphenylen), Aethylendi-p-phenylen oder Hydroxydi-phenylen.
  • Wenn im Formelteil B1 das Symbol Y keine direkte Bindung ist, muss R6 immer mit X verbunden sein.
  • Es sind deshalb Verbindungen der Formel B1, in denen Y den genannten zweiwertigen Rest bedeutet, Bisvinyläther, wenn X Sauerstoff bedeutet, oder Bis-acrylate, Bis-methacrylate, Bis-maleate, Bis-fumarate und Bis-itaconate, wenn X -COO- oder -CONR5 ist.
  • R1 wird insbesondere von macromeren Diolen und Diaminen mit einem Molekulargewicht von 200-8000 abgeleitet.
  • Geeignete macromere Diole sind Polyäthylenoxiddiole eines Molekulargewichtes 500-3000, Polypropylenoxiddiole von einem Molekulargewicht von 500-3000, Poly-n-butylenoxiddiole von einem Molekulargewicht von 5C0-3000, Poly-(blockäthylenoxid-co-propylenoxid)diole von einem . Molekulargewicht von 500-3000, worin die Prozentangabe von Aethylenoxideinheiten zwischen 10 und 90% variieren kann', oder Polyesterdiole von einem Molekulargewicht von 500-3000, welche nach bekannten Methoden der Polvkondensation aus Diolen und Dicarbonsäure, wie z.B. aus Propylenglykol, Aethylenglykol, Butandiol oder 3-Thia-pentandiol und Adipinsäure, Terephthalsäure, Phthalsäure oder Maleinsäure erhalten werden, welche auch macromere Diole der oben genannten Polyäthertypen enthalten können.
  • Allgemeiner gesagt, irgendein Diol des Molekulargewichtes 500-3000, das auf dem Wege der Polykondensation von Diolen, Diaminen, Diisocyanaten oder Dicarbonsäuren erhalten werden kann und Ester-, Harnstoff-, Urethan- oder Amidgruppen als VerknUpfungsglieder enthalten, ist für diesen Zweck geeignet.
  • In gleicher Weise geeignet sind Diamine mit einem Molekulargewicht von 500-4000, insbesondere die Bis-aminopropyläther der oben genannten Diole, wie z.B. die Bis-3-aminopropyläther des Polyäthylenoxids und Polypropylenoxiddiols.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens besteht in der Verwendung eines Macromeren (B), in welchem R1 eine Polyäthylenoxid-, Polypropylenoxid-oder Polytetramethylenoxidkette mit einem Molekulargewicht von 600-4000 bedeutet.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens besteht in der Verwendung eines Macromeren (B), in welchem R1 eine Kette bedeutet, die man durch Kondensation einer aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Dicarbonsäure oder eines entsprechenden Diisocyanates mit einem aliphatischen Diol oder Diamin erhält.
  • Die bevorzugten Macromeren (B) bestehen aus Polyalkylenätherglykolen, insbesondere Polytetramethylenoxidglykolen von einem Molekulargewicht von etwa 600 bis ungefähr 4000, zuerst abgesättigt mit 2,4-Toluol-diisocyanat oder Isophoron-diisocyanat und mit 2 Mol eines Hydroxyalkylacrylates oder -methacrylates endabgesättigt, worin "Alkyl'' einen Rest mit 2-4 C-Atomen bedeutet.
  • Besonders wertvoll ist der Maeromere (B) aus Polytetramethylenoxidglykol vom Molekulargewicht von ungefähr 1500 bis 3000, wobei das Hydroxyalkylmethacrylat das 2-Hydroxyäthylmethacrylat bedeutet.
  • Andere bevorzugte Macromere (B1) sind solche, in denen R1 von einem Polysiloxan, welches Diole, Triole oder Dithiole enthält, abgeleitet wird und ein Molekulargewicht von 400-8000 besitzt. Diese mit Di- oder Polyfunktionen versehenen Polysiloxane können 2 verschiedene Strukturen aufweisen:
    Figure imgb0005
    oder
    Figure imgb0006
    worin R8 eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-7 C-Atomen oder eine
    Figure imgb0007
    Gruppe, worin n 1 bis 20 ist, R9 Wasserstoff oder Methyl ist, bedeutet, und X eine Zahl von 3 bis 120 und Y 2 oder 3 bedeuten.
  • Diese Polysiloxan Macromere werden bevorzugt mit Isophorondiisocyanat oder 2,4-Toluoldiisocyanat endabgesättigt und mit einem Ueberschuss 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 2-Hydroxyäthylacrylat oder 2-Hydroxypropylacrylat umgesetzt.
  • Verbindungen der Formel B1, in der Y einen zweiwertigen Rest -R6Z1CONHR7-NH-CO-Z2- bedeutet, werden in einer 2-stufigen Reaktion erhalten, wobei man zuerst macromolekulare Diole oder Diamine, z.B. Verbindungen, die 2 Hydroxy- oder Aminogruppen an der Polykondensatkette haben, R1 in gegenüberliegender End- oder fast in Endstellung, mit mindestens der zweifachen molaren Menge an aliphatischen, cyclöaliphatischen oder aromatischen Diisocyanaten, die zwei Isocyanatgruppen enthalten, die an den Rest R7 gebunden sind, umsetzt, und zweitens die so erhaltenen macromolekularen Diisocyanate mit einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0008
    worin R2, R3, X, R6 und Z1 die'oben angegebenen Bedeutungen für B1 haben.
  • Wenn X Sauerstoff bedeutet, dann bedeutet (C) einen Vinyläther, der ein aktives Wasserstoffatom enthält, wie z.B. einen Hydroxyalkylvinyläther oder einen Aminoalkylvinyläther. Wenn X die -C00- oder -CONR5-Gruppe bedeutet, dann ist (C) ein Acrylat, Methacrylat, Maleat, Fumarat, Itaconat oder ein entsprechendes Amid, welche ein aktives Wasserstoffatom in der Alkylgruppe enthalten.
  • Die macromolekularen Diole oder Diamine werden vorzugsweise in einem kleinen Ueberschuss verwendet. Beispielsweise beträgt das Verhältnis der Isocyanogruppen zu den Hydroxy- oder Aminogruppen in der ersten Stufe der Macromersynthese mindestens 1:1, vorzugsweise jedoch mindestens 1:1,05. Wenn die Verbindung der Formel (C) , die in der zweiten Stufe der Macromersynthese verwendet wird, mit dem hydrophilen Monomer der Formel (A) identisch ist, so kann ein grosser Ueberschuss dieser Verbindung verwendet werden, so dass die entstehende Lösung des Macromeren B1 gelöst oder dispergiert in Verbindung C auf direktem Wege für die Herstellung des endgültigen Hydrogels verwendet werden kann.
  • Die Synthese des Macromeren B wird in geeigneter Weise in einem Temperaturbereich zwischen ca. 20 und 100° C ausgeführt. Vorzugsweise wird die Temperatur im Bereich zwischen 30-60° C eingehalten. Die Umwandlung der Isocyanatgruppe wird durch Infrarot-Spektroskopie oder Titration verfolgt.
  • Bevorzugte Diisocyanate für die Herstellung von Macromeren sind das 2,4-Toluoldiisocyanat oder das Isophorondiisocyanat. Eine Polytetramethylenoxidglykolkettc, die endständig mit 2,4-Toluol-diisocyanat versehen ist, ist im Handel unter dem Namen "Adiprene" von DuPont zu erhalten. 2,4-Toluol-diisocyanat und Isophorondiisocyanat sind auch im Handel erhältlich.
  • Ein weiteres Verfahren für die Herstellung von Macromeren besteht darin, dass man mit einem endständigen Hydroxyl-versehenen Prepolymer, wie z.B. Polybutylen-oder Polypropylenoxid mit Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid oder Haleinsäureanhydrid umsetzt, wobei ein Macromer gebildet wird ohne vernetzende Urethanbindungen, wie z.B. ein Macromer der Formel B2oder B1, worin Y eine direkte Bindung bedeutet.
  • In der folgenden Synthese wird das Macromere in Monomeren gelöst bzw. verdünnt mit Monomeren, um das endgültige polymerisierbare Gemisch herzustellen.
  • Dieses Monomeren-Macromeren-Gemisch kann zu 95-30 Gewichts-% aus monoolefinischen Vinylmonomeren bestehen, welches mindestens 5% eines wasserlöslichen, durch eine Hydroxygruppc substituiertes Vinylmonomere enthalten , muss und weiterhin noch 0-2C% eines wasserunlöslichen Vinylmonomeren enthalten kann. Vorzugsweise jedoch cnthält es 20-100% eines Hydroxy-substituierten Vinylmonomeren und 0-40% eines wasserunlöslichen Vinylmonomeren, insbesondere jedoch 40-100% eines Hydroxy-substituierten Vinylmonomeren und kein wasserunlösliches Monomer. B ist ein 5-70 Gewichts-% enthaltendes endständiges polyolefinisches Macromer als vernetzendes Mittel. Die Menge des Macromeren beträgt vorzugsweise 15-100%, wobei die Menge von 25-45% am meisten bevorzugt ist.
  • Das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einheitlichen, kugelförmigen Hydrogelperlen mit einem Durchmesser bis zu 5 mm mit Hilfe der Polymerisation in Suspension eines Monomeren (A)-Macromeren(B)-Gemisches wie oben beschrieben. Die Polymerisation in Suspension wird in einem Medium ausgeführt, das aus einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen anorganischen Salzes, in welchem ein wasserunlösliches, gallertartiges, stark wasserbindendes anorganisches Metallhydroxid oder Metallhydroxidsalz als Suspensionsmittel suspendiert ist, in Abwesenheit von überschüssigem Alkali oder freien Hydroxylionen, besteht.
  • Die freie Radikal-Polymerisation wird mittels eines Katalysators, der freie Peroxy- oder Alkylradikale in genügend hoher Konzentration erzeugen kann, eingeleitet, um die Polymerisation des angewendeten Vinylmonomeren bei der Synthesetemperatur herbeizuführen. Diese Katalysatoren sind vorzugsweise Peroxid- oder Azokatalysatoren, die eine Halbwertzeit von mindestens 20 Minuten bei der Polymerisationstemperatur aufweisen. Beispiele von geeigneten Katalysatoren sind Diisopropylperoxidicarbonate, tert.-Butylperoktoat, Benzoylperoxid, Decanoylperoxid, Lauroylperoxid, Bernsteinsäureperoxid, Methyl-äthylketonperoxid, tert.-Butylperoxyazetat, Propionylperoxid, 2,4-Dichlor- benzoylpero,eroxid, tert.-ßutylperoxypivalat, Pelargonylperoxid, 2,5-Dimethyl-2,5-bis(2-äthylhexanoyl-peroxy)-hexan, p-Chlorbenzoylperoxid, tert.-Butylperoxybutyrat, tert.-Butylperoxymaleinsäure, tert.-Butyl-peroxyisopropylcarbo- nat, bis-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-peroxid; die Azoverbindungen sind: 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril, 2,2'-Azo-bis-(2,4-dimethylvaleronitril), 1,1'-Azo-bis-(cyclohexan- carbonitril), 2,2'-Azo-bis-(2,4-dimethyl-4-methoxy- valeronitril).
  • Die Menge des Katalysators variiert zwischen 0,01 - 1 Gewichts-% des Monomeren (A) und des Macromeren (B), vorzugsweise beträgt jedoch die Menge des Katalysators zwischen 0,03 - 0,3 Gewichts-%.
  • Die Polymerisation findet in Form von Monomeren-Macromeren-Tröpfchen statt, welche in wässriger Salzlösung unlöslich sind. Die Tröpfchen werden durch die Anwesenheit von Suspensionsmitteln, welche eine Koagulation verhindern, stabilisiert. Die Grösse der Tröpfchen und schlussendlich hiermit die Grösse der Hydrogelperlen wird durch die Rührgeschwindigkeit bestimmt. Schnelles Rühren führt im allgemeinen zu kleineren Perlen, während das langsame Rühren zu grösseren Perlen führt, die jedoch in Abwesenheit eines gallertartigen Metallhydroxides als Suspensionsmittel uneinheitlich und irregulär anfallen.
  • Das gallertartige Metallhydroxid oder Metallhydroxidsalz wird am Ende der Suspensionspolymerisation durch Zugabe einer Säure, beispielsweise von Salzsäure, aufgelöst. Die Hydrogelperlen werden durch Filtration isoliert.
  • Das Verfahren wird normalerweise in einem Reaktionsgefäss, welches mit Rückflusskühler, Stickstoffdurchfluss, Wärmeregulator und äusserst wichtig mit einem Rührer besonderer Gestaltung, der eine gute Vermischung bei niedriger Geschwindigkeit zulässt, versehen ist, durchgeführt. Vorzugsweise werden im Labor die ankerähnlichen Glasrührer, die mit einem Rührmotor verbunden sind, dessen Geschwindigkeit leicht regulierbar ist, verwendet. Für eine typische Synthese wird die wässrige Lösung des Salzes zuerst in das Reaktionsgefäss mit einem löslichen Magnesium- oder Aluminiumsalz vorgelegt. Die Lösung wird dann auf die Polymerisationstemperatur erhitzt und das gallertartige Metallhydroxid wird dann durch Zugabe einer berechneten Menge einer wässrigen Base ausgefällt. Nach diesem Schritt wird die RUhrgeschwincigkeit, wenn notwendig gedrosselt, um Perlen gegebener Grösse zu erhalten. Niedrige Geschwindigkeiten führen zu grösseren Perlen und höhere Geschwindigkeiten zu kleineren Perlen. Das Monomeren-Macromeren-Gemisch, welches den Katalysator bereits gelöst enthält, wird nun zugefügt und die Umsetzung bei konstanter Temperatur und Rührgeschwindigkeiten mindestens 3 Stunden gehalten. Danach wird 1 Stunde bei 100° C unter Rückfluss erhitzt. Ein Stickstoffmantel (Stickstoffatmosphäre) wird die ganze Reaktionszeit beibehalten. Dàs Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und genügend organische Säure, beispielsweise Essigsäure oder Mineralsäure wird hinzugefügt, um das Metallhydroxid zu lösen. Die Perlen werden nun abfiltriert, vom oberflächlichen Salzwasser abgewaschen und dann im Wasser oder Alkoholen eingeweicht, um nicht-urgesetzte Monomere zu extrahieren. Nach dem Trocknen werden die Perlen gewogen, die Partikelgrösse und die Verteilung auf die einzelnen Partikelgrössen durch Screening festgestellt. Der Quellungsgrad (DS) wird anschliesse-d in verschiedenen Lösungsmitteln festgestellt. Viele Schritte dieses sehr allgemeinen Verfahrens können abgeändert werden, um sie den spezifischen Anforderungen der Produkte anzupassen. Beispielsweise kann die Ausfällung des Suspensionsmittels nach Zugabe der Monomeren-Macromeren-Mischung vorgenommen werden und können beispielsweise Monomere während der Polymerisation fortlaufend zugegeben werden. Die verwendeten Monomeren können die gleichen während des ganzen Verfahrens sein, oder man wechselt sie aus, mit dem Ergebnis, dass Perlen heterogener Zusammensetzung erhalten werden.
  • Die nicht-lösende wässrige Phase für das erfindungsgemässe Verfahren ist eine wässrige Salzlösung. Theoretisch kann es jedes wasserlösliche anorganische Salz einer Konzentration von 5-25 Gewichts-% sein; in der Praxis verwendet man jedoch ein billiges, käufliches Chlorid oder Sulfat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, beispielsweise Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Magnesiumchlorid und Magnesiumsulfat. Diese können einzeln oder auch als Gemisch in einer Konzentration, die an die Löslichkeitsgrenze in Wasser herankommt, verwendet werden. Als bevorzugtes Salz verwendet man Natriumchlorid oder Natriumsulfat in Konzentrationen, die zwischen 5 Gewichts-%, vorzugsweise jedoch zwischen 10 Gewichts-% und 15 Gewichts- % liegen. Als allgemeine Regel gilt, je höher die Salzkonzentration,umso niedriger ist die Menge von wasserlöslichen Monomeren, welche in der wässrigen Phase gelöst ist , und gleichzeitig umso einheitlicher ist die kugelförmige Hydrogelperle. Ganz besonders bevorzugt wird Natriumchlorid in einer Konzentration von 20 Gewichts-% in Wasser verwendet.
  • Das Verhältnis der wässrigen Phase zur Monomeren-Macromeren-Phase variiert volumenmässig gesehen zwischen 2:1 und 15:1. Für ein Polymer mit hohem Quellungsgrad sollte das Verhältnis gross und mit weniger ausgeprägtem Quellungsgrad klein, vorzugsweise zwischen 2,5:1 bis 3:1 sein.
  • Der Kern des erfindungsgemässen Verfahrens liegt in einem äusserst wirksamen Suspensionssystem, welches aus einem wasserunlöslichen, gallertartigen, stark wasserbindenden anorganischen Metallhydroxid oder einem Metallhydroxidsalz in Abwesenheit eines Ueberschusses an Alkali oder freien Hydroxylionen, einem Macromeren (B) und einer geringen Menge (mindestens 5%) eines Hydroxy-substituierten Vinylmonomeren besteht. Als bevorzugtes Metallatom kommt ein solches mit stabilen Valenzen in Frage, so dass keine Cxydations/Reduktionsreaktionen stattfinden. Vorwiegend kommen hierfür Magnesium, Aluminium und Zirkonium in Frage.
  • Die als Suspensionsmittel verwendeten Metallhydroxide des vorliegenden Verfahrens werden hergestellt, indem man zu einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Metallsalzes (Chlorid, Nitrat, Sulfat etc.) Alkali in der Menge hinzufügt, die jedoch die stöchiometrische Menge nicht übersteigt, die für die Bildung des Metallhydroxids oder eines Metallhydroxidsalzes, wo nicht alle Wertigkeiten des Metallions mit Hydroxylgruppen abgesättigt sind, notwendig ist. Ein solches Metallhydroxidsalz ist beispielsweise Aluminiumhydroxychlorid oder Magnesiumhydroxychlorid. Die exakte Struktur einer auf diese Weise hergestellten wasserunlöslichen gallertartigen Ausfällung kann nicht genau bestimmt werden, jedoch können Verbindungen dieser Art äusserst wirksam als Suspensionsstabilisatoren verwendet werden.
  • Es ist wichtig, dass das Metallhydroxid von stark wasserbindendem Charakter ist, wie es bei der Bildung eines voluminösen Gels angebracht ist. Kristalline, stark unlösliche Salze oder Oxide, die allgemein als Suspensionsmittel verwendet werden, beispielsweise bei der Produktion von Polystyrol- oder Polyvinylchlorid-Perlen, sind vollkommen ungeeignet bei der Herstellung von einheitlichem und grossen Perlen aus Polymeren, welche aus 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) oder N-Vinyl-2-pyrrolidon hergestellt werden.
  • Es scheint die starke Ueberlappung der Wasserstoffbindung zwischen der Hydroxygruppe von HEMA, Wasser und der Hydroxylgruppe des Hydroxids für diesen stabilisierenden Effekt verantwortli.ch zu sein.
  • Die Wahl des Metallhydroxids wird lediglich danach entschieden, ob ein voluminöser, gallertartiger Niederschlag im wässrigen Medium ausfallen kann oder nicht. Beispielsweise sind die Metallhydroxide von Magnesium, Aluminium, Zirkonium, Eisen, Nickel, Chrom, Zink, Blei, Calcium, Kobalt, Kupfer, Zinn, Gallium, Mangan, Strontium. Barium, Uran, Titan, Lanthan, Thorium und Cer geeignet, um als Suspensionsmittel für das vorliegende Verfahren verwendet zu werden.
  • Die Hydroxide gewisser Uebergangsmetalle, wie z.B. Mangan, Eisen und Chrom sind ausgezeichnete Suspensionsmittel, sind jedoch nicht unbedingt die Hydroxide der Wahl, da sie mit der freien Radikalpolymerisation durch Elektronentransferrcaktionen in Konflikt geraten könnten. Auch die Eigenfarbe behindert die Verwendung, da diese in den Hydrogelperlen unerwünscht ist.
  • Als bevorzugtes Suspensionsmittel gilt Magnesium-oder Aluminiumhydroxid in Abwesenheit von überschüssigem Alkali- oder freien Hydroxylionen. Die Menge des Suspensionsmittels variiert zwischen 0,01-5 Gewichts-% (bezogen auf das Hydrogel) an wasserunlöslichen, gallertartigen Metallhydroxiden.
  • Das Suspensionsmittel wird vorzugsweise in situ hergestellt, indem man eine vorgeschriebene Menge an wässriger Base (normalerweise 1-n Natronlauge) zur wässrigen Lösung des Metallsalzes (wie z.B. Magnesium, Aluminium, Nickel, etc.) hinzufügt. Allgemein anwendbar sind Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat, oder irgendeine andere Quelle, die Magnesium++ oder Aluminium+++ ionen hergeben.
  • Die Monomere in diesem Verfahren sind normale Handelsprodukte, wie im Falle der anorganischen Salze für die Herstellung der Metallhydroxide als Suspensionsmittel.
  • Der Quellungsgrad (DS) in Wasser wird bestimmt, indem man eine bestimmte Gewichtsmenge von Perlen bis zum Eintreten eines Gleichgewichtes quellen lässt; man wiegt die gequollenen und die getrockneten Perlen.
  • Figure imgb0009
  • Die Durchschnittsgrösse der Teilchen (M.P.S.) wird als die Zahl in Millimeter angegeben, bei der die Verteilungskurve der Teilchengrösse, erhalten durch Sieben der Gesamtmenge von Kügelchen durch eine Reihe von Sieben mit Maschengrössen von 8-50 mesh, die 50%-Linie durchschneidet.
  • Die folgenden Beispiele werden nur zum Zweck der Veranschaulichung angeführt und geben keineswegs eine Begrenzung des Umfanges der vorliegenden Erfindung an.
    • Beispiel 1
  • Ein glattwandiger 1000 ml Kunststoffkolben wird mit einem Rückflusskühler, Stickstoffeinleitröhrchen, Thermometer, welches mit einem Wärmeregler verbunden ist, einem Trenngitter und einem ankerähnlchen Rührer, der durch einen regulierbaren Motor angetrieben wird, versehen. Ein langsamer Stickstoffstrom wird während der ganzen Reaktion durchgeleitet.
  • In den Kolben werden 360 g einer 20% (Gewichtsprozent) wässrigen Natriumchloridlösung und 23,0 g festes Magnesiumchlorid-Hexahydrat vorgelegt. Die Lösung wird langsam bei schnellem Rühren auf 80° erhitzt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 123 ml (0.123 Mol) einer 1-n Natronlauge hinzugegeben, wobei ein feiner, gallertartiger Niederschlag von Magnesiumhydroxid im Reaktionskolben anfällt.
  • Nachdem die Gesamtmenge an Natronlauge hinzugefügt worden ist, wird die Rührgeschwindigkeit auf 150 Umdrehungen/Min reduziert und ein Gemisch aus dem Monomer (A) und Macromer (B), worin 0,2 g tert.-Butylperoctat als Initialkatalysator für die Herstellung freier Radikale gelöst wird, hinzugefügt.(Das Gemisch aus dem Monomeren und Macromeren wird hergestellt, indem man 60 g (ca. 0,024 Mol) eines Polytetramethylenoxid-glykols (Durchschnittsmolekulargewicht 200C) endständig mit Isophorondiisocyanat versehen, in 140 g (1.08 Mol) 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) gelöst werden und 72 Stunden lang bei Raum- temperatur zur Reaktion gebrache
  • Nach Ablauf dieser Reaktionszeit wird das Verschwinden der endständigen Isocyanatgruppen durch das Verschwinden der charakteristischen Infrarot-Spektral-Banden bei 2270 cm (charakteristisch für die Isocyanatgruppe) nachgewiesen).
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 150 Umdrehungen/Min. 3 Stunden lang bei 80° gerührt. Anschliessend wird die Temperatur für 1 Stunde auf 100° erhöht, auf Raumtemperatur abgekühlt und anschliessend werden 10 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, um das Magnesiumhydroxid als Suspensionsmittel zu lösen. Das Reaktionsgemisch wird durch ein sehr feinwandiges Tuch (Käseaufbereitungstuch) filtriert und die dann isolierten Perlen werden mit 2000 ml Wasser gewaschen und über Nacht in 500 ml Aethanol eingetaucht, um verbliebene Monomere zu entfernen. Die erhaltenen Perlen werden durch einen aus Polyestertuch hergestellten Sack filtriert. Der zugenähte Sack wird mit dem Inhalt in einem Wäschetrockner getrocknet. Man erhält einheitliche, kugelförmige Perlen in einer Ausbeute von 193 g (96.5 % d. Th.) mit einem Durchschnittsdurchmesser von 1.02 ± 0,3 mm, die einen Quellungsgrad in Wasser von 37% (DSH2 0) aufweisen.
    • Beispiele 2 bis 4
  • Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben wird angewendet, wobei jedoch das Verhältnis des Monomeren (A) zum Macromeren (B) verändert wird.
    Figure imgb0010
  • Es scheint, dass bei gleichen Reaktionsbedingungen bei Zunahme der Menge an Macromeren (B) die Durchschnittsgrösse der Perlen auch zunimmt und der Quellungsgrad (DSH 0) abnimmt.
    • Beispiele 5 bis 13
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit verschiedenen Rührgeschwindigkeiten und unter Verwendung von verschiedenen Mischungen von HEMA und N-Vinylpyrrolidon (NVP) als Monomer (A) mit den Macromeren (B), erhält man Hydrogelperlen wie unten beschrieben:
    Figure imgb0011
  • Ein Ansteigen der NVP-Menge im Hydrogel bewirkt ein Ansteigen des Quellungsgrades unter Beibehalten aller übrigen Polymerisationsbedingungen.
  • Auch wenn man die Zusammensetzungen der Beispiele 1, 6, 8 und 13 in Anordnung eines Dreiecks auf Millimeterpapier einträgt, wobei die einzelnen Koordinaten als %-NVP, %-HEMA und % Maeromer eingetragen werden, so erhält man eine gerade Linie, die eine Zusammensetzung von gleichem Quellungsgrad angibt. Die gleiche Gruppe der Beispiele zeigt auch an, dass eine Zunahme an NVP-Gehalt auch ein Anwachsen der Durchschnittsgrösse der Perlen zur Folge hat.
    • Beispiele 14 bis 19
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung verschieden substituierter Macromeren (B), die von Polytetramethylenoxid-glykolen, die endständig mit Isophoron-diisocyanat (IPDI) abgesättigt sind, abgeleitet werden, so erhält man Hydrogel-Perlen.folgender Eigenschaften:
    Figure imgb0012
    • Beispiel 20
  • Unter Verwendung des gleichen Arbeitsganges wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 3,15 g (0.005 Mol) Aluminiumsulfat-hexadecahydrat anstelle des Magnesiumchlorid-hexahydrates und 31 ml (0.031 Mol) 1-n Natronlauge für die Herstellung von Aluminiumhydroxid als Suspensionsmittel verwendet.
  • Das Gemisch an Monomeren (A) und Macromeren (B) wird hergestellt, indem man 96.g Polytetramethylenoxidglykol (Durchschnittsmolekulargewicht ca. 2000), welches endständig mit Isophorondiisdcyanat abgesättigt ist, in 64 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat und 40 g Acrylsäure löst und neutralisiert, und zwar jedes freie Hydroxylion vorher, bevor die Polymerisation beginnt.
  • Man erhält einheitliche kugelförmige Perlen, die einen Durchschnittsdurchmesser von 1.02 mm ± 0.2 mm in einer Ausbeute von l8Cg(90% d.Th.) aufweisen. Der Quellungsgrad ist vom pH abhängig, wobei man bei einem pH 3 einen Quellungsgrad von 65.4 und bei einem pH 8 einen solchen von 75.8% erhält.
    • Beispiel 21
  • Unter Verwendung des gleichen Arbeitsganges wie im Beispiel 1 beschrieben, werden jedoch 0,2 g Azobisisobutyronitril anstelle von tert.-Butylperoktat als Initialkatalysator für die Peroxy-Katalyse verwendet.
  • Das verwendete Monomeren (A)- und Macromeren (B)-Gemisch wird hergestellt, indem man 84 g Polytetramethylenoxidglykol (Durchschnittsmolekulargewicht 2000), endständig abgesättigt mit Isophorondiisocyanat, in 56 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat und 60 g N-(2-Dimethylamino)-äthylmethacrylat löst.
  • Man erhält 193 g einheitliche kugelförmige Perlen (Ausbeute 96,5% d.Th.) mit einem Durchschnittsdurchmesser von 1.02 ± 0,4 mm. Der Quellungsgrad ist pHabhängig, wobei man folgende Werte DSPH3 von 83.2% und DSPH8 von 71.1% erhält.
    • Beispiel 22
  • Verwendet man die im Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, wobei man jedoch anstelle der 140 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat ein Gemisch aus 40 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat und 100 g 3-Hydroxypropylmethacrylat einsetzt, so erhält man einheitliche kugelförmige Perlen in einer Ausbeute von 193 g (96.5 % d.Th.) mic einem Durchschnittsdurchmesser von 1.02 ± 0.3 mm und einem Quellungsgrad in Wasser von DSH2O von 37.9 Wasser von DSH2O von 37.9 %
    • Beispiel 23
  • In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben werden Hydrogelperlen hergestellt, indem man als Monomeren-Macromeen-Gemisch 24 g Polynetramethylenoxid-glykol (MW 2000), welches endständig mn e Lsephorondiisocyanst abgesännigt ist, in 42 g 2-Hydroxyä thylvethaerylat, 54 g N-Vinyl-2-pyrrolidon und 80 g yethoxypolyäthylenglykolmethacrylat, welches im Durchschni
    Figure imgb0013
    Aethoxyeinheiten enthält, löst. Man erhält einheitliche runde Perlen mit einem Durchschnittsdurchmesser von 0.72 mm und einem Quellungsgrad (DSH2O)von 272 %.
    • Beispiel 24
  • In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, werden Hydrogelperlen hergestellt, indem man 33,3 g einer 60%-igen wässrigen Lösung von N-Methylolacrylamid mit 171 g eines Gemisches aus 40% Polytetramethylenoxidglykol (MW 2000), endständig abgesättigt mit 2 Molen Isophorondiisocyanat, und 60%.2-Hydroxyäthylmethacrylat und erhält 18C g (85 % d.Th.) einheitliche runde Perlen mit einem Durchmesser von 1.10 mm und einem Quellungsgrad (DSH2O) von 32%
    • Beispiel 25
  • Das allgemeine Verfahren wird wie unter Beispiel 1 beschrieben verwendet, wobei jedoch das Monomeren (A)-Macromeren (B)-Gemisch ersetzt worden ist.
  • Das hier verwendete Monomeren (A)-Macromeren (B)-Gemisch wird hergestellt, indem man 80 g eines Polysiloxanpolyols der Formel
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
    erhältlich von Dow Corning als Q 4-3557, endständig abgesättigt mit Isophorondiisocyanat in 89,2 g 2-Hydroxyäthyl- methacrylat und 30.8 g N-Vinylpyrrolidon, löst.
  • Man erhält 192 g (Ausbeute 96 % d.Th.) einheitliche, kugelförmige Perlen mit einem Durchschnittsdurchmesser von 1.02 ± 0.4 mm und einem Quellungsgrad DSH2O von 39.8 %. 2
    • Beispiel 26
  • In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben werden 115 g Natriumchlorid in 310 g Wasser gemeinsam mit 25 g (0.247 Aequivalente) Magnesiumchloridhexahydrat gelöst.
  • Es bildet sich ein feiner, gallertartiger Niederschlag von Magnesiumhydroxid bei Zugabe von 123 ml 1-n Natronlauge unter starkem Rühren.
  • Das Monomeren (A)-Macromeren (B)-Gemisch, welches in diesem Beispiel verwendet wird, wird hergestellt, indem man 107,5 g Polydimethylsiloxandiol der Formel
    Figure imgb0016
    y + y' = 26 erhältlich von Dow Corning als Q 4-3667, endständig abgesättigt mit Isophorondiisocyanat, in 107.5 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat löst.
  • Es werden einheitliche, kugelförmige Perlen (200 g, 93% d.Th.) erhalten, die einen Durchschnittsdurchmesser von 1.66 ± 0.5 mm und einen Quellungsgrad DSH 0 von 28.1 % aufweisen. 2
    • Beispiele 27 bis 31
  • In analoger Weise wie im Bespiel 1 beschrieben werden unter Verwendung derselben Reaktionsteilnehmer mit Ausnahme der Metallhydroxide als Suspensionsmittel folgende Hydrogele hergestellt:
    Figure imgb0017
  • Um die Hydrolyse von 2-Hydroxyäthylmethacrylat und anderer ähnlicher Acrylsäureester als Monomere möglichst herabzusetzen, ist es wünschenswert, die Suspensionspölymerisation in einem möglichst neutralen pH (zumindest in der Nähe des neutralen Bereiches) auszuführen, indem man nicht mehr Alkalilauge verwendet als für di.e Herstellung und Ausfällung des Metallhydroxids oder Metallhydroxidsalzes notwendig ist.
  • In Beispiel 1 mit Magnesiumchlorid wird ca. die Hälfte der stöchiometrischen Menge der benötigten Natronlauge verwendet, um einen Niederschlag an Magnesiumhydroxid zu erhalten, der formal auch als Magnesiumhydroxychlorid bezeichnet werden kann. Der pH bei Ausführung der Suspensionspolymerisation beträgt 7.8 .
    • Beispiel 31 a
  • Aluminiumionen können auch verwendet werden, um unmittelbar Hydrogelperlen herzustellen. Im Beispiel 30 wurde die stöchiometrische Menge verwendet, um Aluminiumhydroxid als Suspensionsmittel herzustellen.
  • Beispiel 30 wird wiederholt, jedoch werden nur 90% der stöchiometrischen (äquivalenten) Menge an Alkalilauge (Natronlauge, 0,112 äquivalent) verwendet, um mit dem Aluminiumsulfat-Hexadecahydrat (0,123 äquivalent) das Aluminiumhydroxysulfat als Suspensionsmittel herzustellen. Der pH-Wert beträgt 7. Man erhält runde Perlen mit einem Durchschnittsdurchmesser von 1 mm in guter Ausbeute.
  • Verwerdet man in einem anderen Versuch 5 % Ueberschuss (stöchiometrisch gemessen) an Natronlauge, um Aluminiumhydroxid als Niederschlag auszufällen, so stellt sich bei der Polymerisation in Suspension ein pH-Wert von 10.5 ein, entschieden zu alkalisch, so dass das Risiko der Esterverseifung des Monomeren als Nebenreaktion auftritt.
    • Beispiel 32
  • Ersetzt man die im Beispiel 1 und in den Beispielen 27-31 verwendeten wasserunlöslichen, gallertartigen, stark wasserbindenden anorganischen Hydroxide durch verschiedene, fein verteilte anorganische Produkte, wie z.B. Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumphosphat.oder Calciumoxalat, so findet die Polymerisation durchaus statt, doch ballt sich das erhaltene Produkt in grossen Klumpen zusammen. Man erhält keine einheitlichen, kugelförmigen Hydrogelperlen. Die nun folgenden Beispiele zeigen, dass man im Normalfall bei Verwendung von allgemein üblichen polymeren Suspensionsmitteln keine Hydrogelperlen erhält.
    • Beispiel 33
  • Das Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben wird bei geringer Aenderung wiederholt. Anstelle des Magnesiumhydroxids verwendet man Polyvinylpyrrolidon (PVP-K 90 der GAF-Corporation) und löst dieses in einer Konzentration von 0.08 %, bezogen auf das Gewicht des Monomer-Macromer-Gemisches in der wässrigen Phase.
  • Die Polymerisation erfolgt zu 100 %, aber es entstehen ungleichmässige Granulate anstelle von runden, gleichmässig geformten Perlen, wobei sich eine erhebliche Menge des koagulierten Materials am Rührerschaft und an der Wand des Reaktionsgefässes ansammelt.
    • Beispiel 34
  • Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 beschriebenwiederholt, jedoch verwendet man anstelle von Magnesiumhydroxid Hydroxyäthylcellulose (HEC QP 32000, Union Carbide), welches in einer Konzentration von 0,01%, bezogen auf das Gewicht des Monomer-Macromer-Gemisches, in der wässrigen Phase gelöst wird. Die Polymerisation erfolgt, wobei die Umsetzung im wesentlichen stattfindet. 68% an Perlen mit einem Durchmesser von <0,4 mm erhält man..Das Herabsetzen der Rührgeschwindigkeit bzw. das Herabsetzen der Dispersionsmenge führt nicht zu grösseren, runden Perlen. Es entstehen grosse Zusammenballungen in Trauben und Granulaten.
    • Beispiele 35 bis 41
  • Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 wiederholt. Man verwendet zur Herstellung von Hydrogelperlen aus einem Monomer (A)-Macr.omer (B)-Gemisch eine Lösung von 24 g Polytetramethylenoxidglykol des Molekulargewichts 2000, endständig mit Isophorondiisocyanat abgesättigt, in 42 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 54 g N-Vinyl-2-pyrrolidcn und 80 g einer der unten aufgezählten wasserunlöslichen Comonomeren.
    Figure imgb0018
  • Die Umsetzungen verlaufen alle glatt und ergeben Perlen mit einem Quellungsgrad und Durchmesser, die als Durchschnittswerte zu bezeichnen sind.
    • Beispiel 42 bis 46
  • Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, wobei man jedoch ein anderes Salz anstelle von Natriumchlorid für die Polymerisation im wässrigen Medium verwendet. Die Wirkung der Salze auf die durchschnittliche Grösse der Perlen und der Quellungsgrad in Wasser können aus der unten stehenden Tabelle entnommen werden.
    Figure imgb0019
     Einheitliche, kugelförmige Hydrogelperlen werden in jedem Fall erhalten (Ausbeuten: 96 - 97% d.Th.)
    • Beispiele 47 bis 49
  • Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, wobei man jedoch verschiedene Konzentrationen Natriumchlorid im wässrigen Polymerisationsmedium verwendet. Die Wirkung auf die Ausbeute, mittlere Durchschnittsgrösse der Perlen und der Quellungsgrad sind unten angegeben.
    Figure imgb0020
    Beispiele, in denen als Vernetzungsmittel niedermolekulare Verbindungen verwendet werden.
  • Die Beispiele 50 und 51 beschreiben die Herstellung von Hydrogelen, wobei im allgemeinen das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren mit dem gegenwärtigen Monomeren (A)-Macromeren (B)-Gemisch verwendet wird, welches durch eine herkömmliche Hydrogelverbindung, nämlich durch ein Monomeres, wie z.B. 2-Hydroxyäthylmethacrylat substituiert, welches durch ein monomeres Vernetzungsmittel, wie z.B. Divinylbenzol oder Aethylen-bis-methacrylat vernetzt ist. In den folgenden Beispielen 50 und 51 ist kein Macromeres (B) anwesend. Hydrogelprodukte werden erhalten, jedoch sind sie in jedem Fall in ihrer Grösse als uneinheitlich und klein zu bezeichnen.
    • Beispiel 50
  • Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird im allgemeinen beibehalten. Das hierbei verwendete monomere Gemisch besteht aus 199,4'g 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 2 g Divinylbenzol und 0,2 g tert.-Butylperoxypiva- lat als Initialkatalysator. Die Polymerisation wird bei 70°35 Stunden, bei einer Rührgeschwindigkeit von 100 Umdrehungen/Min. ausgeführt. Die Temperatur wird 1 Stunde auf 100 erhöht.
  • Es entstehen kleine, uneinheitliche Perlen in einer Ausbeute von 190,8 g (95 % d.Th.) mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,48 ± 0,2 mm und einem Quellungsgrad von 78% in Wasser.
    • Beispiel 51
  • Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt. Das hierbei verwendete monomere Gemisch besteht aus 199,7 g 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 2 g Aethylen-bis-methacrylat und 0,2 g tert.-Butylperoxypivalat und C,1 g tert.-Butylperoctöat als Initialkatalysator. Die Polymerisation wird bei 65° eine Stunde, bei,85° 2 Stunden und schliesslich bei 100° l Stunde und einer Rührgeschwindigkeit von 100 Umdrehungen/Min. ausgeführt. Es entstehen kleine, uneinheitliche Perlen in einer Ausbeute von 195,3 g (97% d.Th.) mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0.62 ± 0.2 mm und einem Quellungsgrad von 79% in Wasser.
  • Das folgende Beispiel ergibt, dass die Kombination eines Hydroxy-substituierten Monomeren, wie z.B. 2-Hydroxyäthylmethacrylat (HEMA) mit einem gallertartigen Hydroxid, wie z.B. Magnesiumhydroxid, und einem macromeren Vernetzungsmittel erforderlich ist, um runde Perlen herzustellen.
    • Beispiel 52 (a bis c)
  • Ein glattwandiger 1000 ml Kunststoffkolben wird mit einem Pückflusskühler, Stickstoffeinleitröhrchen, Thermometer, welches mit einem Temperaturregler verbunden ist, einem Trenngitter und einem ankerähnlichen Rührer, der durch einen regulierbaren Motor angetrieben wird, versehen.
  • In den Kolben werden 180 ml einer 20%-igen wässrigen Natriumchloridlösung und 12,5 g Magnesiumchlorid-Hexahydrate vorgelegt. Die Lösung wird langsam auf 85° erwärmt, und 62 ml einer 1-n Natronlauge unter starkem Rühren tropfenweise hinzugegeben. Ein langsamer Stickstoffstrom fliesst durch den Kolben. Nach Zugabe der Gesamtmenge an Natronlauge wird die Rührgeschwindigkeit auf 150 Umdrehungen/Min. reduziert und 100 g eines vollständig umgesetzten Gemisches, bestehend aus 20 Gewichts-% eines Poly-n-butylenoxidglykols (MW 2000), welches mit 2 Molen Isophorondiisocyanat umgesetzt worden ist, und dann endständig mit.2 Molen 4-Hydroxybutylvinyläther abgesättigt und aus 80 Gewichts-% eines monomeren Gemisches, wie in der Tabelle angegeben, in welchem 0,065 g tert.-Butyl- peroctoat als Initialkatalysator gelöst worden sind, hinzugefügt. Drei Stunden lang wird die Temperatur auf 85° gehalten, wobei man konstant mit 150 Umdrehungen/Min. unter einer Stickstoffatmosphäre rührt. Nach 3 Stunden wird die Temperatur auf 100° 1 Stunde lang erhöht, wobei nach Ablauf dieser Zeit der Kolben auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, um das Magnesiumhydroxid zu lösen. Der Inhalt des Kolbens wird durch ein feinmaschiges Käsereituch filtriert, mit 2 1 Wasser gewaschen und über Nacht in 500 ml Aethanol eingetaucht, um verbliebene Monomere zu entfernen. Die Perlen werden durch Filtration mit einem aus Polyestertuch hergestellten Sack, der zugenäht wird, abgetrennt und der Sack in einem Wäschetrockner getrocknet.
  • Figure imgb0021
    Nur die Beispiele a) und c) ergeben Perlen; Beispiel b) führt zu einer Zusammenballung.
  • HEMA: 2-Hydroxyäthylmethacrylat
  • MMA: Methylmethacrylat
  • NVP : N-Vinyl-2-pyrrolidon
  • Als Macromeres verwendet man einen endständigen Vinyläther-Macromeren.
    • Beispiel 53
  • Ein glattwandiger 1000 ml Kunststoffkolben wird mit einem Rückflusskühler, Stickstoffeinleitröhrchen, Thermometer, welches mit einem Temperaturregler versehen ist, einem Trenngitter und einem ankerähnlichen Rührer, der durch einen regulierbaren Motor angetrieben wird, versehen.
  • In den Kolben werden 360 g einer 20%-igen wässrigen Natriumchloridlösung und'13,2 g Aluminiumsulfat-Hexadecahydrat vorgelegt. Die Lösung wird langsam auf 80° erwärmt und 160 ml 1-n Natronlauge werden unter starkem Rühren tropfenweise zugefügt. Ein langsamer Stickstofffluss wird im Kolben aufrechterhalten. Nach Zugabe der gesamten Natronlauge wird die Rührgeschwindigkeit auf 150 Umdrehungen/Min. heruntergesetzt und 196 g eines vollständig umgesetzten Gemisches, bestehend aus 29.4 % Poly-n-butylenoxid (MW 2000), welches mit 2 Molen Isophorondiisocyanat endständig abgesättigt ist, 68,6 % 2-Hydroxyäthylmethacrylat, 2 % Natriumstyrolsulfonat, dem 2 g Wasser und 0.2 g tert.-Butylperoctat als Initialkatalysator beigegeben wurden, hinzugefügt. Drei Stunden lang wird die Temperatur auf 80° gehalten, wobei man konstant mit 15C Umdrehungen/Min. unter einem Stickstoffmantel rührt. Nach 3 Stunden wird die Temperatur 1 Stunde lang auf 100° erhöht und anschliessend der Kolben auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 10 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, um das Aluminiumhydroxid zu lösen. Der Inhalt des Kolbens wird wie oben beschrieben durch ein Käsereituch (feinmaschig) filtriert, mit 2 1 Wasser gewaschen und über Nacht in 500 ml Aethanol eingeweicht, um die restlichen Monomeren zu.extra- hieren. Wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben werden die Perlen filtriert und getrocknet. Man erhält 180 g einheitliche, runde Perlen mit einem Durchschnittsdurchmesser von 0.85 mm. Der Quellungsgrad ist pH-abhängig und beträgt bei pH 1 (DSpH 1) 30.7 % und bei pH 8 51.1 %.

Claims (18)

1. Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen einheitlichen, kugelförmigen Perlen bis zu einer Grösse von 5 mm Durchmesser, bestehend aus einem vernetzten, wasserunlöslichen Hydrogel, welches durch Polymerisation in Suspension aus (A) 95-30 Gewichts-% des Hydrogels aus einem wasserlöslichen, monoolefinischen Monomeren oder einem Gemisch dieser wasserlöslichen Monomeren und aus 0-70 Gewichts-%, bezogen auf die Totalmenge der Monomeren, aus wasserunlöslichen Monomeren, mit dem Vorbehalt, dass das endgültige Hydrogel nicht mehr als 60 Gewichts-% der wasserunlöslichen monomeren Verbindung enthält, mit (B) 5 bis 70 Gewichts-% des Hydrogels eines polyolefinischen, vernetzenden Mittels, in Gegenwart eines Polymerisationsanregers in einer konzentrierten, wässrigen anorganischen Salzlösung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbesserung darin besteht, dass man die Polymerisation in Suspension mit einem mono-olefinischen Monomeren ausführt, welches mindestens 5 Gewichts-% des Gesamtmonomeren eines Hydroxy-substituierten hydrophilen Vinylmonomeren enthält, wobei man als Vernetzungsmittel ein polyolefinisches Macromer mit einem Molekulargewicht von 400-8000 und als Suspensionsmittel 0,01 - 5 Gewichts-% basierend auf das Hydrogel, von wasserunlöslichen, gallertartigen, stark wasserbindenden, anorganischen Metallhydroxiden oder Metallhydroxidsalzen in Abwesenheit von überschüssigem Alkali oder freien Hydroxylionen verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Monomere eine monoolefinische, monocyclische, azacyclische Verbindung verwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Monomere einen Hydroxyalkylester der Acryl- oder Methacrylsäure verwendet, in welchem der Alkylrest 2-4 Kohlenstoffatome enthält.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Monomere Acrylsäure oder Methacrylsäureester, die sich von einem Alkohol der Formel
Figure imgb0022
worin R Waserstoff oder Methyl bedeutet, m eine ganze Zahl von 2-5 und n eine Zahl von 1-20 bedeuten, ableiten, verwendet.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch g-e-kennzeichnet, dass man als wasserlösliches Monomere ein N-substituiertes Amid oder Imid der Acryl- oder Methacrylsäure, worin der N-Substituent eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, verwendet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Monomere Acrylsäure, Methacrylsäure, 2-Hydroxyäthyl- oder 2- oder 3-Hydroxypropylacrylat oder -methacrylat, 2,3-Dihydroxypropylacrylat, 2,3-Dihydroxypropylmethacrylat, N-Vinyl-oder tert.-Amino-methacrylamid verwendet.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches Monomere 2-Hydroxyäthylmethacrylat oder N-Vinyl-2-pyrrolidon verwendet.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserunlösliches Monomere einen Vinylester einer Carbonsäure mit 2-7 C-Atomen verwendet.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserunlösliches Monomere einen Vinylalkyläther, worin der Alkylrest 1-5 C-Atome aufweist, verwendet.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserunlösliches Monomere Acrylnitrat oder Styrol verwendet.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als macromere Verbindungen B1 oder B2 der Formeln
Figure imgb0023
oder
Figure imgb0024
 worin a 1 oder 2 bedeutet und R1 eine Polykondensatkette mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 bis 8000 bedeutet,.die Kohlenwasserstoffreste Aether-, Ester-, Amid-, Urethan- oder Harnstoffreste gebunden enthält, R2 ist Wasserstoff, Methyl oder -CH2COOR4, worin R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis zu 10 C-Atomen bedeutet, R3 ist Wasserstoff oder -COOR4 mit der Bedingung, dass mindestens einer der Reste R2 oder R3 Wasserstoff ist, X ist Oxo, -C00- oder -CONR5-, worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist und Y eine direkte Bindung oder den Rest -R6-Z1-CO-NH-R7-NH-CO-Z2- bedeutet, worin R6 an X gebunden ist und einen verzweigten oder geradkettigen Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet, Z1 und Z2 ist Oxo oder -NR5; Z2 ist Z1 oder ein Schwefelatom und R7 ist der zweiwertige Rest eines aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Diisocyanats mit der Bedingung, dass, wenn X Oxo bedeutet, Y keine direkte Bindung ist und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, verwendet.
12. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Macromer, in welchem R1 eine Polyäthylenoxid-, Polypropylenoxid-, Polytetramethylenoxidkette mit einem Molekulargewicht von ungefähr 600 bis ungefähr 4000 bedeutet, oder worin R1 eine durch Kondensation einer aliphatischen oder carbocyclischen, aromatischen Dicarbonsäure oder eines Diisocyanats mit einem aliphatischen Diol oder Diamin enthaltende Kette bedeutet, verwendet.
13. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Macromer, in welchem R1 eine Polysiloxankette der Formeln
Figure imgb0025
oder
Figure imgb0026
worin R8 eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1-7 C-Atomen oder eine
Figure imgb0027
Gruppe, worin n 1 bis 20 ist, R9 Wasserstoff oder Methyl ist, bedeutet, und X eine Zahl von 3 bis 120 und Y 2 oder 3 bedeuten, verwendet.
14. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Macromeres ein Polytetramethylenoxidglykol mit einem Mol-Gewicht von ca. 600 bis ca. 4000, endabgesättigt mit 2,4-Toluoldiisocyanat oder Isophorondiisocyanat und mit 2 Mol eines Hydroxyacrylates oder -methacrylates mit 2-4 C-Atomen im Alkylrest umgesetzt, verwendet.
15. Verfahren nach Patentansprüchen 1, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Macromeres ein Polytetramethylenoxidglykol mit einem Mol-Gewicht von ca. 1500 bis ca. 3000, endabgesättigt mit 2,4-Toluoldiisocyanat und umgesetzt mit ca. 2 Mol 2-Hydroxyäthyl- methacrylat, verwendet.
16. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Suspensionsmittel ein wasserunlösliches, gallertartiges Metallhydroxid oder Metallhydroxidsalz des Magnesiums, Aluminiums, Zirkoniums, Eisens, Nickels, Chroms, Zinks, Bleis, Calciums, Cobalts, Kupfers, Zinks, Galliums, Mangans, Strontiums, Bariums, Urans, Titans, Lanthans, Thors oder Cers verwendet.
17. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Suspensionsmittel Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxysalz oder Aluminiumhydroxysalz verwendet.
18. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als freie Radikale bildende Katalysatoren Peroxy- oder Alkylradikale abgebende Katalysatoren verwendet.
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