EA027684B1

EA027684B1 - Твердая композиция, содержащая железо, для применения при железодефицитных состояниях

Info

Publication number: EA027684B1
Application number: EA201590204A
Authority: EA
Inventors: Андреа Лакорте; Джермано Тарантино
Original assignee: Алеско С.Р.Л.
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-30
Publication date: 2017-08-31
Also published as: HRP20201802T1; US20190105393A1; US20150250885A1; ITMI20121350A1; HUE052036T2; EP3498265B1; CN111265546A; CY1123610T1; DK2879667T3; BR112015002072B1; CY1121435T1; IL265561B; PT3498265T; EP3498265A1; RS61069B1; IL236793A0; LT3498265T; EA201590204A1; SI3498265T1; ME03349B

Abstract

Изобретение относится к твердой композиции, содержащей железо, для лечения расстройств или заболеваний, связанных с недостаточностью железа. Кроме того, настоящее изобретение относится к добавке для перорального применения, содержащей указанную твердую композицию. Настоящее изобретение также относится к медицинскому устройству для перорального применения, содержащему указанную твердую композицию. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей указанную твердую композицию. Композиция по настоящему изобретению подходит для пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции на основе железа для применения при состояниях общей или относительной недостаточности железа. В частности, настоящее изобретение относится к твердой композиции предпочтительно в форме порошка или гранул для применения в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к или возникающих в результате недостаточности железа. Композиция по настоящему изобретению подходит для пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей. Наконец, настоящее изобретение относится к способу получения указанной твердой композиции.

Известно, что терапия железом представляет собой терапию на основе железа, подходящую для состояний общей или относительной недостаточности железа в организме: в общих чертах - железодефицитных анемий (включая предоставление железа беременным женщинам).

Терапию железом можно проводить как перорально, обеспечивая поглощение железа посредством кишечного всасывания, так и парентерально, обеспечивая поглощение путем, отличным от кишечного всасывания, как, например, внутримышечно или внутривенно. Мониторинг терапии железом проводят посредством гематохимических анализов, таких как, например, определение формулы крови и содержания ферритина.

В первом случае при пероральном пути вводят композиции соли железа (главным образом, сульфата или глюконата железа(П)). Однако пероральное (п.о.) введение композиций соли железа имеет несколько ограничений и противопоказаний, что ограничивает его применение.

Первым ограничением является то, что соли железа плохо поглощаются. Следовательно, для того чтобы избежать дальнейшего снижения поглощения, композиции соли железа должны быть введены между приемами пищи. Однако трансбуккальное введение железа может вызывать запор и эпигастралгию, приводя к необходимости введения композиций на основе железа в условиях после приема пищи с последующим и неизбежным сильным снижением поглощения.

Вторым ограничением является то, что переносимость солей железа при п.о. введении, и, в частности, сульфата железа(П), характеризуется повторяющимися побочными эффектами на желудочнокишечный (ЖК) тракт, что во многих случаях ограничивает их применение.

Третьим ограничением является то, что композиции соли железа, имеющиеся в настоящее время в продаже, имеют пониженную биодоступность.

Следовательно, помимо пониженного поглощения железа (солей железа(П) или железа(Ш)) также имеет место пониженная биодоступность самого иона железа(П) или железа(Ш). Следовательно, терапия на основе солей железа (железа(П) или железа(Ш)) должна продолжаться в течение длительного периода времени, обычно составляющего от 3 до 6 месяцев, пока не происходит успешное восстановление запасов железа в организме.

Вышеупомянутые ограничения представляют только некоторые из ограничений, которые являются более обычными и повторяющимися. Считают, что вышеупомянутые ограничения зависят от того, как получают известные композиции, основанные на солях железа (железа(П) или железа(Ш)), от последовательности используемых компонентов и их выбора. По существу, считают, что все еще следует установить оптимальный способ получения, для того чтобы создать подходящую физико-химическую среду, окружающую катион железа (железа(П) или железа(Ш)), обеспечивая получение удобной и лучшей композиции.

Наконец, главными противопоказаниями, возникающими в связи с применением композиций соли железа, являются язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, язвенный колит и синдром недостаточности всасывания.

Из описанного выше понятно, что главную роль играют выбор типа соли железа: соли железа(П) или соли железа(Ш), выбор соединений или веществ, используемых для приготовления указанной соли и получения композиции, и выбор вида процесса, используемого для получения композиции.

Было бы оптимальным иметь композицию на основе железа(П) или железа(Ш), в которой железо является высокобиодоступным и в то же время лишенную каких-либо ограничений или недостатков с органолептической точки зрения (вкус, запах, цвет, долговременная стабильность), и данная композиция лишена ограничений и недостатков, относящихся, например, к ее гигроскопичности, агломерации частиц, изменению цвета и ее растворимости.

Однако водорастворимые и биодоступные соли железа(П), такие как, например, сульфат железа(П), часто вызывают неприемлемые изменения цвета, вкуса, аромата и запаха, в частности, при смешивании указанных солей с другими компонентами или ингредиентами с образованием конечной композиции. С другой стороны, соли железа(Ш) являются менее водорастворимыми и биодоступными, чем соли железа(П), такие как, например, пирофосфат железа(Ш). Пониженная биодоступность, например, пирофосфата железа(Ш), относится к его умеренной растворимости в разбавленной кислоте, такой как кислота, присутствующая в желудочном соке. Тем не менее, соли железа(Ш), такие как, например, пирофосфат железа(Ш), имеют преимущество большей стабильности и, таким образом, они в значительно меньшей степени изменяют их запах, аромат и вкус или их цвет при смешивании указанных солей железа(Ш) с другими компонентами или ингредиентами с образованием конечной композиции.

Наконец, жидкие композиции или суспензии, содержащие пирофосфат железа(Ш), используемые,

- 1 027684 например, в лечении недостаточностей железа, страдают от плохой растворимости в воде указанной соли железа(111), затрудняющей получение указанных композиций, так как наряду с прочим очень часто образуется нерастворимый осадок соли, который препятствует ее дозированию и применению.

Следовательно, было бы желательным иметь новую композицию соли железа(Ш), лишенную ограничений и противопоказаний, все еще существующих у современных, имеющихся в продаже композиций, содержащих соли железа(П) и соли железа(Ш).

В частности, все еще существует потребность в том, чтобы иметь способ получения композиции соли железа, в которой железо(Ш) эффективно делают легко поглощаемым и биодоступным; причем указанный способ обеспечивает возможность получения композиции на основе железа(Ш), которая является хорошо переносимой, так что ее можно вводить даже натощак всем категориям субъектов, включая беременных женщин, имеет хорошие вкусовые качества и является стабильной во времени с физикохимической и органолептической точек зрения, т.е. лишенной изменений цвета, запаха, аромата и вкуса.

Целью настоящего изобретения является предложение композиции, содержащей соли железа(Ш), которая изготовлена и получена так, что соль железа(Ш) является легко поглощаемой и эффективно биодоступной, соль железа(Ш) хорошо переносится организмом для того, чтобы ее можно было вводить даже натощак всем категориям субъектов, включая беременных женщин, соль железа(Ш) имеет хорошие вкусовые качества и является стабильной во времени с физико-химической и органолептической точек зрения, т.е. лишенной изменений цвета, запаха, аромата и вкуса.

Целью настоящего изобретения является твердая композиция для применения в лечении общей или относительной недостаточности железа, которая содержит соли железа(Ш), имеющие характеристики, раскрытые в приложенной формуле изобретения.

Целью настоящего изобретения является твердая композиция в форме порошков или гранул для применения в предупредительном или терапевтическом лечении анемии или недостаточности железа у женщин как на протяжении беременности, так и постнатального периода, имеющая характеристики, раскрытые в приложенной формуле изобретения.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения указанной твердой композиции, имеющей характеристики, раскрытые в приложенной формуле изобретения.

Другой целью настоящего изобретения является композиция в жидкой форме или форме суспензии для применения в лечении общей или относительной недостаточности железа, которая содержит соли железа, имеющие характеристики, раскрытые в приложенной формуле изобретения.

Целью настоящего изобретения является композиция в жидкой форме или форме суспензии для применения в предупредительном или терапевтическом лечении анемии или недостаточности железа у женщин на протяжении как беременности, так и постнатального периода, имеющая характеристики, раскрытые в приложенной формуле изобретения.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения указанной композиции в жидкой форме или форме суспензии, имеющей характеристики, раскрытые в приложенной формуле изобретения.

Предпочтительные воплощения настоящего изобретения будут очевидными из подробного описания, приведенного ниже.

Композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию в твердом состоянии. Под твердым состоянием подразумевают то, что композиция по настоящему изобретению может существовать в форме гранул или порошков. Гранулированные или порошковые композиции затем смешивают с фармакологически приемлемыми добавками и эксципиентами с получением конечного продукта, такого как, например, добавка, медицинское устройство или фармацевтическая композиция. Конечный продукт может находиться в такой фармацевтической форме как, например, пакетик, таблетка, пастилка или капсула.

Композиция по настоящему изобретению в твердом состоянии в виде гранул или порошков имеет объемную плотность (измеренную оборудованием и способами, хорошо известными специалисту в данной области), составляющую от 0,3 до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,4 до 0,7 г/мл, и содержание железа(Ш), составляющее от 60 до 140 мг/г, предпочтительно от 80 до 120 мг/г, даже более предпочтительно от 90 до 110 мг/г.

Таблетки могут иметь разные формы среди форм, известных в области фармацевтических форм, такие как, например, цилиндрическая или сферическая форма. Таблетки могут иметь массу, составляющую от 200 до 2000 мг. Например, гелевая капсула может иметь массу 500 мг, твердая таблетка может иметь массу, составляющую от 800 до 1000 мг, тогда как жевательная таблетка может иметь массу, составляющую от 1000 до 2000 мг. Капсулы могут состоять из твердого желатина, или мягкого желатина, или мягкого геля.

Таблетки могут быть покрыты или заключены в пленку одним или более чем одним слоем покрытия или пленки, обеспечивающими прохождение через желудочный барьер. Покрытие получают с использованием раствора пчелиного воска или раствора на основе сахара.

Твердая композиция по настоящему изобретению предназначена для перорального применения и может представлять собой добавку, медицинское устройство или фармацевтическую композицию

- 2 027684 (вкратце, твердая композиция по настоящему изобретению, по причине краткости).

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа. Соли железа содержат или, в качестве альтернативы, состоят из солей железа(Ш) (соль трехвалентного железа).

Преимущественно соли железа представляют собой соли железа(Ш). Преимущественно соли железа(Ш) содержат или, в качестве альтернативы, состоят из солей в виде пирофосфата железа(Ш).

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит соль - пирофосфат железа(Ш) в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 60 мас.%, даже более предпочтительно от 50 до 55 мас.%. В одном воплощении используемый пирофосфат железа(111) ([Ре₄(Р₂О₇)3хН₂О], СА§ 10058-44-3, сухая молекулярная масса 745,22) предпочтительно находится в микронизированной форме и имеет содержание железа, составляющее от 18 до 24 мас.%, предпочтительно от 20 до 22 мас.%.

Твердая композиция по настоящему изобретению, кроме того, содержит лецитин, объединенный с солью железа(111).

Лецитин представляет собой пищевую добавку Е322 (директива № 95/2/ЕС от 20.02.95, опубликованная в № Ь61 О.Т (Официальный журнал) от 18.03.95). Благодаря его физико-химическим свойствам лецитин главным образом выполняет функцию эмульгирования, и, также будучи обогащенным природными антиоксидантными веществами, также имеет вторичную антиоксидантную функцию. В директиве № 2008/84/ЕС от 27 августа 2008 года (опубликована в № Ь253 О.Т Европейского Сообщества) установлены критерии чистоты, которую должен иметь лецитин для того, чтобы обладать уровнем качества для применения в пище (Е322): нерастворимость в ацетоне (по существу, активная часть лецитина): минимум 60%; влажность: максимум 2%; коэффициент кислотности: максимум 35; значение пероксида: максимум 10; нерастворимость в толуоле (по существу, примеси): максимум 0,3%.

С химической точки зрения лецитин представляет собой смесь фосфорной кислоты, холина, жирных кислот, глицерина, гликолипидов, триглицеридов и фосфолипидов. Фосфолипиды представляют собой его главные компоненты; они происходят из триглицеридной структуры, в которой жирная кислота заменена фосфатной группой, которая придает отрицательный заряд и, таким образом, полярность молекуле; указанная молекула имеет тривиальное название фосфатид. С фосфатной группой посредством сложноэфирной связи связана более сложная органическая молекула, обычно серин, холин, этаноламин, инозитол или один атом углерода, приводя к образованию фосфолипида, именуемого фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит или фосфатидная кислота соответственно. В более строгом смысле лецитином часто называют фосфатидилхолин. Фосфолипиды характеризуются полярной водорастворимой головкой, хорошо растворяющейся в воде, тогда как две насыщенные жирные кислоты представляют собой два неполярных не растворимых в воде, но липофильных хвоста. Молекулы такого типа называются амфипатическими, и в присутствии воды и жиров они самоорганизуются между молекулами жира и воды, эмульгируя их. Лецитин представляет собой природный эмульгатор.

Твердая композиция для перорального применения по настоящему изобретению не содержит ни гидролизованного лецитина, ни ферментативно гидролизованного лецитина.

Используемый лецитин представляет собой порошковый негидролизованный лецитин, который может быть выбран из лецитина подсолнечника или кукурузы или сои. Используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин, имеющий содержание воды, составляющее от 1,5 до 4,5%, предпочтительно от 2 до 4%, даже более предпочтительно от 2,5 до 3,5%. Преимущественно используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин подсолнечника.

В одном воплощении лецитин подсолнечника имеет количество глюкозы, составляющее от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 30 до 50 мас.%, например примерно 45 мас.%, как, например, в продукте Ьесюо 8ии СС 450 от компании Ьесюо СшЬН, Германия.

Лецитин подсолнечника, применимый в контексте настоящего изобретения, может иметь следующий состав по массе (физико-химический анализ): лецитин подсолнечника от 40 до 50%, углеводы от 40 до 50% (например, примерно 42%), белки от 6 до 10%, зольные вещества от 3 до 8%, влажность от 2 до 5% и другие скользящие вещества от 0,5 до 1,5%.

Лецитин находится в твердой композиции по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 0,1 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,4 до 1,0 мас.%, даже более предпочтительно от 0,50 до 0,8 мас.%.

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(111) и лецитина (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) в приведенных выше количествах по массе. Преимущественно соль железа(111) представляет собой пирофосфат железа(111), и лецитин имеет происхождение из подсолнечника и/или кукурузы.

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(111) из пирофосфата и лецитина подсолнечника (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) в приведенных выше количествах по массе.

Твердая композиция по настоящему изобретению, кроме того, содержит, в сочетании с раскрытым выше лецитином сложный эфир сахарозы или сложный эфир сахара.

- 3 027684

Сложные эфиры сахаров получают этерификацией жирных кислот или трансэтерификацией метиловых эфиров жирных кислот с углеводами, обычно сахарозой и другими полисахаридами, по этой причине их также называют сложными эфирами жирных кислот с сахарозой. Физико-химические свойства данных соединений зависят от числа и типа этерифицированных жирных кислот. Сокращение Е473 означает то, что сложные эфиры сахаров представляют собой пищевые добавки, разрешенные законодательством Европейского Союза и регулируемые постановлением министерства (Μ.Ό. 1996). Они, по существу, представляют собой эмульгаторы, и их добавляют для получения лучшей стабилизации между водной фазой и жировой фазой.

Сложные эфиры сахарозы представляют собой сложные эфиры сахаров (Е473), и их используют в композиции по настоящему изобретению со значением НЬБ (гидрофильно-липофильный баланс) примерно 14-18, преимущественно со значением НЬБ примерно 15 или 16 и используют в качестве эмульгаторов.

В одном воплощении сложный эфир сахара Е473 содержит 70% моноэфиров, и его получают этерификацией сахарозы с растительными жирными кислотами (стеариновой и пальмитиновой).

Сложный эфир, применимый в контексте настоящего изобретения, может иметь следующий состав по массе: общее содержание сложного эфира по меньшей мере 90%; содержание свободных жирных кислот (таких как олеиновая кислота) не более чем 3%; содержание свободной сахарозы не более чем 2%; влажность не более чем 4%; коэффициент кислотности не более чем 5. Например, сложные эфиры сахарозы §Р70 от компании СЫшаЪ δ.ρ.Α -Италия.

Сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров существуют в твердой композиции в количестве, составляющем от 10 до 20 мас.%, предпочтительно от 12,5 до 18,5 мас.%, даже более предпочтительно от 16 до 18,0 мас.%.

Твердая композиция для перорального применения по настоящему изобретению не содержит ни сложного эфира жирной кислоты, ни диглицерина (сложный эфир диглицерина и жирных кислот).

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(111), лецитина Е322 (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров Е473 в определенном выше количестве по массе.

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(111) из пирофосфата, лецитина подсолнечника (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров Е473 в определенном выше количестве по массе.

В предпочтительном воплощении твердая композиция по настоящему изобретению, кроме того, может содержать растительный крахмал.

Растительный крахмал выбран из рисовых крахмалов или кукурузных крахмалов. Преимущественно крахмал представляет собой рисовый крахмал. Преимущественно рисовый крахмал представляет собой желатинизированный или прежелатинизированный нативный рисовый крахмал.

Прежелатинизированный рисовый крахмал, пригодный в контексте настоящего изобретения, может иметь следующие физико-химические характеристики: влажность не более чем 7%; содержание белка не более чем 1%; содержание зольных веществ не более чем 1%; рН (10%-ный раствор), составляющий от 5,5 до 7,5; плотность 0,40-0,48 г/см³; содержание крахмала минимум 97% и жиров не более чем 0,1%. Например, прежелатинизированный рисовый крахмал ΑΧ-РО-Р от компании Репе δτΙ - Италия.

Желатинизированный или прежелатинизированный растительный крахмал находится в твердой композиции в количестве, составляющем от 15 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 35 мас.%, даже более предпочтительно от 25 до 30 мас.%.

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(111), лецитина Е322 (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного), сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров Е473 и растительного крахмала в определенных выше количествах по массе.

Твердая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(111) из пирофосфата, лецитина подсолнечника (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного), сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров Е473 и прежелатинизированного рисового крахмала в определенных выше количествах по массе.

Целью настоящего изобретения является первый способ получения твердой композиции по настоящему изобретению.

Первый способ по настоящему изобретению направлен на получение твердой композиции, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из соли железа(111), лецитина и сложного эфира сахарозы или сложного эфира сахара, согласно вышеописанным воплощениям.

В предпочтительном воплощении в указанном первом способе при приведении в контакт соли железа(111) с лецитином и сложным эфиром сахарозы или сложным эфиром сахара Е473 также рассматривают применение желатинизированного или прежелатинизированного растительного крахмала, имеющего описанные выше характеристики.

Указанный первый способ по настоящему изобретению включает или, в качестве альтернативы, за- 4 027684 ключается в серии стадий обработки, посредством которых соль железа покрывают или заключают в оболочку или инкапсулируют указанным лецитином, и/или указанным сложным эфиром сахарозы или сложным эфиром сахара, и/или указанным растительным крахмалом.

Соль железа(Ш) в твердом состоянии, преимущественно пирофосфат железа(Ш), во-первых, приводят в контакт с указанным лецитином и затем, во-вторых, с указанным сложным эфиром сахарозы или сложным эфиром сахара и/или указанным растительным крахмалом.

Соль в твердом состоянии в виде порошка или гранул имеет содержание воды менее чем 3 мас.%.

Соль железа, содержащую катион железа(Ш), используют в количестве, составляющем от 50 до 90 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.%, даже более предпочтительно от 70 до 75 мас.%.

Преимущественно данная соль представляет собой соль железа(Ш). Преимущественно соль железа(Ш) представляет собой пирофосфат железа(Ш), имеющий описанные выше характеристики.

Используемый лецитин имеет описанные выше характеристики. Время контакта между разными компонентами составляет от 1 до 60 мин, предпочтительно от 10 до 50 мин, даже более предпочтительно от 20 до 40 мин.

Используемый лецитин может быть выбран из лецитина подсолнечника, или кукурузы, или сои. Используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин, имеющий содержание воды, составляющее от 1,5 до 4,5%, предпочтительно от 2 до 4%, даже более предпочтительно от 2,5 до 3,5%. Предпочтительно лецитин, используемый в указанном первом способе, представляет собой порошковый лецитин подсолнечника Е322.

В указанном первом способе получения твердой композиции для перорального применения по настоящему изобретению не используют ни гидролизованный лецитин, ни ферментативно гидролизованный лецитин.

При приведении в контакт с указанной солью железа лецитин однородно самоорганизуется над указанной солью.

Желатинизированный или прежелатинизированный растительный крахмал выбран из рисового крахмала или кукурузного крахмала. Преимущественно крахмал представляет собой рисовый крахмал. Преимущественно рисовый крахмал представляет собой желатинизированный или прежелатинизированный нативный рисовый крахмал. Растительный крахмал имеет описанные выше характеристики.

Крахмал находится в твердой композиции по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 15 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 35 мас.%, даже более предпочтительно от 25 до 30 мас.%.

Крахмал в форме желатинизированного или прежелатинизированного крахмала преимущественно является более жидким и текучим и его можно точно дозировать без ошибок или варьирования массы. Кроме того, он самоорганизуется более равномерно и гомогенно. Наконец, прежелатинизированный крахмал увеличивает биодоступность соли и, таким образом, катиона, содержащегося в указанной соли, поскольку полученное соединение лучше растворяется при температурах, составляющих от 15 до 30°С (давление 1 атмосфера (101 кПа)), предпочтительно от 20 до 25°С, даже более предпочтительно от 18 до 23°С.

После указанного первого способа получения получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(Ш), сложного эфира сахарозы или сложного эфира сахара, лецитина (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и предпочтительно прежелатинизированного растительного крахмала в определенных выше количествах по массе.

В частности, посредством указанного первого способа получения получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(Ш) из пирофосфата, лецитина подсолнечника Е322 (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного), сложного эфира сахарозы или сложного эфира сахара Е473 и прежелатинизированного рисового крахмала в определенных выше количествах по массе.

Заявитель обнаружил, что для того чтобы дополнительно увеличить биодоступность соли и, таким образом, катиона, содержащегося в указанной соли, количество лецитина по массе, которое следует использовать в способе получения твердой композиции по настоящему изобретению, следует уменьшить насколько это возможно.

Кроме того, заявитель обнаружил, что для того, чтобы дополнительно увеличить биодоступность соли и, таким образом, катиона, содержащегося в указанной соли, важно использовать конкретное количество сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров по массе в сочетании с пониженным количеством лецитина по массе.

Преимущественно отношение сложного эфира сахарозы или сложного эфира сахара к лецитину составляет от 25:1 до 20:1. В одном воплощении указанное отношение составляет от 20:1 до 15:1.

Целью настоящего изобретения является второй способ получения твердой композиции по настоя- 5 027684 щему изобретению.

Второй способ по настоящему изобретению направлен на получение твердой композиции, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из соли железа, сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров, лецитина и желатинизированного или прежелатинизированного крахмала.

Указанный второй способ по настоящему изобретению включает или, в качестве альтернативы, заключается в технологии, разработанной для того, чтобы создать покрытие или инкапсулирующий слой вокруг железа так, чтобы улучшить стабильность и биодоступность катиона.

По существу, в указанном втором способе рассматривают образование агломератов или гранул, содержащих соль железа, сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров, лецитин и желатинизированный или прежелатинизированный крахмал. Все из данных компонентов имеют определенные выше характеристики.

Сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров и лецитин действуют путем усиления поглощения соли и соответственно катиона железа, содержащегося в указанной соли. Смешивание с лецитином и крахмалом приводит к образованию химерных агломератов, способных защищать и экранировать катион железа, содержащийся в указанной соли, от кислоты желудочного сока.

Соль железа, содержащую катион железа(Ш), используют в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 60 мас.%, даже более предпочтительно от 50 до 55 мас.%.

Используемая соль железа имеет описанные выше характеристики. Преимущественно данная соль представляет собой соль железа(Ш). Преимущественно соль железа(Ш) представляет собой пирофосфат железа(Ш).

Время обработки составляет от 1 до 60 мин, предпочтительно от 10 до 50 мин, даже более предпочтительно от 20 до 40 мин.

Сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров находятся в количестве, составляющем от 10 до 30 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.%, даже более предпочтительно от 16 до 20 мас.%.

Используемый лецитин представляет собой лецитин кукурузы, или подсолнечника, или сои. Используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин, имеющий содержание воды, составляющее от 1,5 до 4,5%, предпочтительно от 2 до 4%, даже более предпочтительно от 2,5 до 3,5%. Преимущественно используемый лецитин представляет собой порошковый лецитин подсолнечника. Используемый лецитин имеет определенные выше характеристики.

Лецитин находится в количестве, составляющем от 0,1 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,4 до 1,0 мас.%, даже более предпочтительно от 0,5 до 0,8 мас.%.

При приведении лецитина в контакт с указанным гранулятом или порошком он самоорганизуется над наружной поверхностью гранул или порошков.

Затем используют желатинизированный или прежелатинизированный растительный крахмал, выбранный из рисового крахмала или кукурузного крахмала. Преимущественно крахмал представляет собой рисовый крахмал. Преимущественно рисовый крахмал представляет собой желатинизированный или прежелатинизированный нативный рисовый крахмал. Используемый крахмал имеет определенные выше характеристики.

Желатинизированный или прежелатинизированный крахмал получают с использованием оборудования и методик, известных специалисту в данной области. Целью процесса желатинизации рисовой муки является модификация ее технологических свойств, приводящая к молекулярной перестройке крахмального компонента: указанные изменения позволяют обеспечивать большую пластичность и вязкость смесей и улучшают несколько характеристик продукта, в котором его используют. Свойства, полученные посредством желатинизации, и последующее структурное изменение нативных крахмалов, содержащихся в рисе, обеспечивают то, что данный способ придает муке большую скорость гидратации и большую вязкость. Кроме того, в желатинизированном крахмале вода сильно связывается с самим крахмальным матриксом, приводя к тому, что последний становится менее доступным. Соответственно получают более длительное время хранения и незначительное влияние явлений химической и ферментативной деградации. Прежелатинизация представляет собой физическую методику (таким образом, при ней не рассматривают добавление других компонентов), которая модифицирует свойства крахмала, и она основана на варке и последующей сушке водной суспензии нативного крахмала (а именно грубой муки). Прежелатинизированные крахмалы демонстрируют основное функциональное свойство, заключающееся в адсорбции большого количества воды, таким образом, их используют в качестве загустителей и гелеобразующих агентов в нескольких пищевых композициях, особенно при отсутствии фракции белков клейковины (и это имеет место в случае рисовой или кукурузной муки). Экструзия с пропариванием (а именно кратковременная обработка при высоких температурах и давлениях) и сушка, осуществляемая на цилиндрах, представляют собой более обычный способ достижения прежелатинизации. Кроме того, прежелатинизированные продукты на основе крахмала демонстрируют хорошие характеристики хранения. Это происходит из-за того, что присутствующая вода является сильно структурированной и захва- 6 027684 тывается в матриксе прежелатинизированного крахмала, посредством чего он не становится более доступным для реакций деградации, тогда как тепловая обработка в то же самое время устраняет некоторые ферментативные (липазную и липоксигеназную) активности, которые часто стимулируют явления прогорклости, вызванной окислительными процессами, в грубой муке и продуктах, полученных из нее.

В одном воплощении лецитин используют в количестве, составляющем от 0,48 до 0,62 мас.%, тогда как сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров используют в количестве, составляющем от 16,5 до 18,5 мас.% относительно массы конечной твердой композиции по настоящему изобретению. Данные комбинации обеспечивают увеличение биодоступности катиона, содержащегося в указанной интересующей соли.

Следуя указанному второму способу получения, получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(Ш), сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров, лецитина (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и прежелатинизированного растительного крахмала в раскрытых выше количествах по массе.

В частности, посредством указанного второго способа получения получают твердую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из солей железа(Ш) из пирофосфата, сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров Е473, лецитина подсолнечника (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и прежелатинизированного рисового крахмала в раскрытых выше количествах по массе.

Твердая композиция по настоящему изобретению имеет размер частиц (под которым понимают средний размер частиц, измеренный доступным оборудованием и методиками), составляющий от 8 до 16 мкм, предпочтительно от 10 до 14 мкм, даже более предпочтительно от 11 до 13 мкм. Твердая композиция по настоящему изобретению имеет содержание железа(Ш), составляющее от 60 до 140 мг/г, предпочтительно от 80 до 120 мг/г, даже более предпочтительно от 90 до 110 мг/г.

Полученная твердая композиция предназначена для применения при состояниях общей или относительной недостаточности железа, в частности для применения в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к или возникающих в результате недостаточности железа.

Твердая композиция по настоящему изобретению, полученная как описано выше, предназначена для применения при состояниях общей или относительной недостаточности железа, в частности для применения в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к или возникающих в результате недостаточности железа.

Преимущественно композицию по настоящему изобретению, содержащую соли железа(Ш), получают посредством описанного выше способа (указанного первого и второго способов) так, чтобы соль железа(Ш) демонстрировала легкое поглощение и эффективную биодоступность. Кроме того, соль железа(Ш) демонстрировала бы хорошую переносимость организмом. Преимущественно композицию по настоящему изобретению можно вводить даже натощак всем категориям субъектов, включая беременных женщин. Преимущественно соль железа(Ш) в том виде, в котором она приготовлена в композиции по настоящему изобретению, имеет хорошие вкусовые качества и продемонстрировала стабильность во времени с физико-химической и органолептической точек зрения, а именно при подвергании тестам на стабильность соль железа(Ш) не претерпевала изменений цвета, запаха, аромата и/или вкуса.

Целью настоящего изобретения является жидкая композиция для применения в лечении общей или относительной недостаточности железа, как описано ниже.

Жидкая композиция для перорального применения по настоящему изобретению может существовать в форме жидкости, суспензии или сиропа. Жидкая композиция по настоящему изобретению предназначена для перорального применения и может представлять собой добавку, медицинское устройство или фармацевтическую композицию (вкратце, жидкая композиция по настоящему изобретению, по причине краткости).

Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит или, в качестве альтернативы, состоит из воды, солей железа(Ш), описанного выше лецитина, описанных выше сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров и гуаровой камеди. Все данные компоненты имеют описанные выше характеристики и физико-химические свойства.

Жидкая композиция по настоящему изобретению не содержит ни гидролизованного лецитина, ни ферментативно гидролизованного лецитина.

Жидкая композиция по настоящему изобретению не содержит ни сложного эфира жирной кислоты, ни диглицерина (сложный эфир диглицерина и жирных кислот).

Жидкая композиция по настоящему изобретению имеет вязкость (измеренную при стандартных условиях и посредством хорошо известного оборудования и методик), составляющую от 1,01 до 1,12 г/мл, предпочтительно от 1,02 до 1,10 г/мл, даже более предпочтительно от 1,03 до 1,08 г/мл.

Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит соли железа, имеющие раскрытые выше характеристики. Соли железа представляют собой соли железа(Ш). Предпочтительно соль железа(Ш) представляет собой пирофосфат железа(Ш).

Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит соль железа в количестве, составляю- 7 027684 щем от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 6 мас.% относительно массы жидкой композиции.

Жидкая композиция по настоящему изобретению, кроме того, содержит сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров, имеющие описанные выше характеристики.

Сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров Е473 находятся в указанной жидкой композиции по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 0,10 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 4 мас.%, даже более предпочтительно от 1 до 3 мас.% относительно массы жидкой композиции.

Жидкая композиция по настоящему изобретению, кроме того, содержит лецитин, имеющий описанные выше характеристики.

Используемый лецитин Е322 можно выбрать из лецитина подсолнечника, или кукурузы, или сои. Преимущественно используемым лецитином является лецитин подсолнечника.

В одном воплощении лецитин подсолнечника содержит количество глюкозы, составляющее от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 30 до 50 мас.%, например 45 мас.%, как в продукте Ьес1со 8ии СС 450 от компании Ьесюо СшЬН, Г ермания.

Лецитин подсолнечника, применимый в контексте настоящего изобретения, может иметь следующий состав по массе (физико-химический анализ): лецитин подсолнечника от 40 до 50%, углеводы от 40 до 50% (например, 42% углеводов), белки от 6 до 10%, зольные вещества от 3 до 8%, влажность от 2 до 5% и другие скользящие вещества от 0,5 до 1,5%.

Лецитин находится в указанной жидкой композиции в количестве, составляющем от 0,1 до 4 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3,5 мас.%, даже более предпочтительно от 1,5 до 2,5 мас.% относительно массы жидкой композиции.

Жидкая композиция по настоящему изобретению, кроме того, содержит гуаровую камедь.

Гуаровая камедь находится в указанной жидкой композиции по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 4 мас.%, даже более предпочтительно от 0,4 до 2 мас.% относительно массы жидкой композиции.

В одном воплощении гуаровая камедь выбрана из камедей, имеющихся в продаже, и имеет вязкость (сП, 2 ч), составляющую от 3000 до 4500, предпочтительно от 3500 до 4000; не содержит крахмал; с содержанием кислотонерастворимых веществ, составляющим от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, например 7; с К.И.Л., составляющим от 2,5 до 4%, предпочтительно от 3 до 3,5%, и имеет размер частиц, составляющий от 100 до 300, предпочтительно от 150 до 250, например 200.

Целью настоящего изобретения является способ получения указанной жидкой композиции, включающий или, в качестве альтернативы, заключающийся в технологии, обеспечивающей получение стабильной во времени композиции, или эмульсии, или суспензии, в зависимости от условий применения. Данный способ обеспечивает получение жидкой композиции, не содержащей отложений (осадки или агломераты в суспензии) и имеющей одинаковую и поддерживающуюся концентрацию во времени.

В одном воплощении вода находится в количестве 90, или 92, или 94 мас.%. Поддерживают перемешивание воды при температуре, составляющей от 15 до 45°С (давление 1 атмосфера (101 кПа)), предпочтительно от 20 до 35°С, даже более предпочтительно от 25 до 30°С.

Затем добавляют сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров, лецитин, гуаровую камедь и соли железа(111) (имеющие раскрытые выше характеристики) в определенных ниже количествах. Сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров находятся в количестве, составляющем от 0,10 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 4 мас.%, даже более предпочтительно от 1 до 3 мас.% относительно массы жидкой композиции.

Вода и сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров образуют прозрачный раствор/суспензию при температуре, составляющей от 15 до 45°С (давление 1 атмосфера (101 кПа)), предпочтительно от 20 до 35°С, даже более предпочтительно от 25 до 30°С.

Лецитин (имеющий раскрытые выше характеристики) используют в количестве, составляющем от 0,1 до 4 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3,5 мас.%, даже более предпочтительно от 1,5 до 2,5 мас.% относительно массы жидкой композиции.

Вода, сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров и лецитин образуют прозрачный раствор/суспензию при температуре, составляющей от 15 до 45°С (давление 1 атмосфера (101 кПа)), предпочтительно от 20 до 35°С, даже более предпочтительно от 25 до 30°С.

Гуаровую камедь (имеющая раскрытые выше характеристики) используют в количестве, составляющем от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 4 мас.%, даже более предпочтительно от 0,4 до 2 мас.% относительно массы жидкой композиции.

Вода, сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров, лецитин и гуаровая камедь образуют прозрачный раствор/суспензию при температуре, составляющей от 15 до 45°С (давление 1 атмосфера (101 кПа)), предпочтительно от 20 до 35°С, даже более предпочтительно от 25 до 30°С.

Указанная соль железа (имеющая раскрытые выше характеристики) находится в количестве, составляющем от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.%, даже более предпочтительно от 4 до 6

- 8 027684 мас.% относительно массы жидкой композиции.

В конце обработки получают опалесцирующий раствор или гомогенную суспензию. Рабочая температура составляет от 15 до 45°С (давление 1 атмосфера (101 кПа)), предпочтительно от 20 до 35°С, даже более предпочтительно от 25 до 30°С. Время обработки составляет от 1 до 60 мин, предпочтительно от 20 до 50 мин, даже более предпочтительно от 30 до 40 мин.

Затем жидкую композицию подвергают тепловой обработке, например пастеризации. По существу, жидкую композицию, находящуюся при температуре, составляющей от 20 до 25°С, нагревают при температуре примерно 110°С и затем охлаждают до температуры примерно 25-30°С. Стадию тепловой обработки проводят в течение периода времени, составляющего от 1 до 3 мин.

Следуя указанному способу получения указанной жидкой композиции, получают жидкую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из воды, солей железа(Ш), сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров, лецитина (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и гуаровой камеди в определенных выше количествах по массе.

В частности, посредством указанного способа получения получают жидкую композицию по настоящему изобретению, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из воды, солей железа(Ш) из пирофосфата, сложных эфиров сахарозы или сложных эфиров сахаров Е473, лецитина подсолнечника (ни негидролизованного, ни ферментативно гидролизованного) и гуаровой камеди в определенных выше количествах по массе.

В одном воплощении настоящего изобретения к твердым композициям, полученным указанным первым и вторым способами, как раскрыто выше, можно добавлять воду совместно с гуаровой камедью с образованием жидкой композиции по настоящему изобретению.

Преимущественно жидкую композицию по настоящему изобретению, содержащую соли железа(Ш), готовят так, чтобы соль железа(Ш) демонстрировала легкое поглощение и эффективную биодоступность. Кроме того, соль железа(Ш) демонстрировала бы хорошую переносимость организмом. Преимущественно жидкую композицию по настоящему изобретению можно вводить даже натощак всем категориям субъектов, включая беременных женщин. Преимущественно соль железа(Ш), приготовленная в жидкой композиции по настоящему изобретению, имеет хорошие вкусовые качества и оказалась стабильной с течением времени с физико-химической и органолептической точек зрения, а именно под влиянием тестов на стабильность соль железа(Ш) не изменяла цвет, запах, аромат и/или вкус. Кроме того, жидкая композиция по настоящему изобретению не образует осадки, агломераты или опалесценцию, так как она является высокостабильной.

Твердые композиции для перорального применения по настоящему изобретению, полученные указанным первым и вторым способами, представляют собой сырье в твердом состоянии (гранулы, или агломераты, или порошки), которое затем смешивают с фармакологически приемлемыми добавками и эксципиентами с получением фармацевтических форм для перорального применения, таких как таблетки, пастилки, капсулы, пакетики.

Жидкую композицию для перорального применения по настоящему изобретению смешивают с фармакологически приемлемыми корригентами, эксципиентами и добавками с получением сиропа или жидкой суспензии для перорального применения.

Преимущественно добавка, или медицинское устройство, или фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащие твердую или жидкую композицию для перорального применения согласно любому из вышеописанных воплощений, успешно используют в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к недостаточности железа у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей, поскольку они предупреждают анемию и являются полезными для увеличения значений гемоглобина и ферритина. Указанная добавка, или медицинское устройство, или указанная фармацевтическая композиция в твердой форме или в жидкой форме согласно любому из раскрытых выше воплощений подходит для введения на протяжении периода, составляющего от 1 до 5 месяцев, предпочтительно от 2 до 4 месяцев. Преимущественно указанная добавка, или медицинское устройство, или указанная фармацевтическая композиция в твердой форме или в жидкой форме для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей является подходящей в дозе, составляющей от 10 до 40 мг железа(Ш)/сутки, предпочтительно от 14 до 30 мг железа(Ш)/сутки, даже более предпочтительно 28 мг железа(Ш)/сутки.

Преимущественно твердые и жидкие композиции по настоящему изобретению подходят для беременных женщин, так как они увеличивают массу новорожденных при рождении, предупреждают материнскую анемию и эффективно воздействуют на значения гемоглобина и ферритина.

В одном воплощении настоящего изобретения твердые и жидкие композиции вводят на протяжении периода беременности, в частности начиная с 12-й недели до 6 недель после родов (послеродовой период). Рекомендованная доза составляет от 10 до 40 мг/сутки, предпочтительно от 14 до 30 мг/сутки, преимущественно 28 мг/сутки.

Экспериментальный раздел.

- 9 027684

Заявитель провел исследование ίη νίνο для того, чтобы протестировать свойства твердых и жидких композиций по настоящему изобретению и сравнить указанные свойства со свойствами других известных имеющихся в продаже продуктов.

Результаты относятся к этапу исследования (4 животных/группа), целью которого является сравнение эффекта разных композиций, содержащих железо, на некоторые гематологические параметры у крыс.

Данное исследование проводили с использованием самцов крыс Спрага-Доули, имеющих массу тела примерно 250-300 г (средняя масса тела 275±3; η равен 16). Животные, содержащиеся в термостатируемой среде (22°С) и при 12-часовом световом цикле (с 6 ч до 18 ч), имели свободный доступ к воде и пище.

Исследование проводили согласно директивам Европейского Сообщества (86/609/ЕЕС), руководствам, выпущенным Министерством здравоохранения (ЬИ 116/92; ЬИ 111/94-В), и они были одобрены местным комитетом по этике института, в котором проводилось исследование. Данное исследование было подразделено на два этапа.

На первом этапе оценивали сывороточные уровни железа после одного перорального введения (0,5 мг железа/кг) тестируемых продуктов.

На втором этапе оценивали эффекты ежесуточного перорального введения тестируемых продуктов на протяжении 30 суток (0,5 мг железа/кг) по 4 параметрам: железо в сыворотке, гемоглобин (НЬ), ферритин и процентная доля насыщения трансферрина.

Первая стадия: однократное болюсное введение (0,5 мг железа/кг).

Крысам, разделенным на 4 экспериментальные группы (4 животных/группа), вводили следующие композиции:

1) носитель (1% карбоксиметилцеллюлоза; контрольная группа);

2) продукт на основе сульфата железа;

3) жидкая композиция по настоящему изобретению;

4) твердая композиция по настоящему изобретению.

Жидкая композиция (3) содержит (100 мл) очищенную воду (94,297 г), пирофосфат железа (4,892 г), лецитин подсолнечника (1,854 г), сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров (1,236 г) и гуаровую камедь (Суатор818 1е1гадопо1оЬа) (0,721 г). Плотность равна 1,03 г/мл, т.е. 100 мл по объему соответствует 103 г по массе.

Твердая композиция (4) содержит (100 г) пирофосфат железа (53,71 г), прежелатинизированный рисовый крахмал (28,57 г), сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров (17,14 г) и лецитин подсолнечника (0,58 г). Содержание железа(111) составляет 112,791 мг.

Каждое животное из каждой группы подвергали 8 отборам крови (100-200 мкл/отбор): время ноль (перед введением), 30 мин и 1, 2, 4, 6, 8 и 12 ч с момента введения композиций 1)-4). В каждом образце крови измеряли сывороточные уровни железа посредством атомной абсорбции.

Результаты демонстрируют то, что контрольная группа имеет среднее значение примерно 1,50 мг/мл в интервале от 30 до 120 мин с момента введения.

Композиции 3) и 4) по настоящему изобретению имеют пик сывороточных уровней железа, превышающий более чем на 35% среднее значение в контрольной группе, сразу после 30 мин с момента введения. Кроме того, на протяжении еще 90 мин (всего в течение 120 мин с момента введения) сохраняются постоянные пиковые значения до начала снижения. Данная тенденция отсутствует при использовании композиции 2).

Композиция 2) имеет пик через 30 мин с момента введения, примерно на 30% меньший (относительно композиций 3) и (4)), затем увеличение после еще 30 минт вплоть до значения, меньшего примерно на 20% (относительно композиций 3) и 4)), и, таким образом, снижение после еще 60 мин до значения, меньшего примерно на 25% (относительно композиций 3) и 4)).

Таким образом, композиции 3) и 4) имеют более высокий и более постоянный пик во времени, чем композиция 2).

Вторая стадия: болюсное введение один раз в сутки (0,5 мг железа/кг) в течение 30 суток. Крысам, подразделенным на 4 экспериментальные группы (4 животных/группа), вводили композиции 1)-4).

Во время 1 (первое болюсное введение) и после 15 и 30 суток введения композиций 1)-4) измеряли сывороточное железо, гемоглобин, ферритин и процентную долю насыщения трансферрина. Отборы крови осуществляли через один час с момента введения, во время пикового содержания железа в крови, наблюдаемого на первой стадии.

Значения, измеренные в образцах, отобранных во время 1, 15 и 30 суток обработки (через 1 ч после болюсного введения), для сывороточного железа (мг/л), гемоглобина (г/дл), ферритина (мкг/дл) и процентной доли насыщения трансферрина (%), демонстрируют то, что композиции 3) и 4) дают более высокие и более постоянные значения, чем значения, полученные для композиции 2).

Заявитель провел исследование ίη νίνο для того, чтобы оценить эффекты разных схем введения железа на статус железа и ход беременности женщин.

Целью данного исследования была оценка эффектов разных доз и схем введения железа на ход бе- 10 027684 ременности и гематологические параметры матери.

Отбирали 80 не анемичных беременных женщин (уровень гемоглобина (НЬ) более 10,5 г/дл) с 12-й по 14-ю неделю беременности и случайным образом делили на 4 группы по 20 субъектов: контроль (С; η равен 20) и 3 дополнительные группы с введением 30 мг/сутки железа(11) (И; η равен 20), твердой композиции на основе железа(111) по настоящему изобретению, полученной согласно указанному первому или второму способу, в количестве 14 мг/сутки, имеющейся в продаже добавки, именуемой §ГОЕКАЬ®, распространяемой на рынке компанией РЬагтапийа З.г.1 - Италия, (Ы 14; η равен 20), и твердой композиции на основе железа(111) по настоящему изобретению, полученной согласно указанному первому или второму способу, в количестве 28 мг/сутки, имеющейся в продаже добавки, именуемой ЗГОЕКАЬ®, распространяемой на рынке компанией РЬагтапйга З.г.1 - Италия, (Ы 28; η равен 20); все группы обрабатывали до 6 недель после родов. Данные и параметры субъектов собирали во время отбора на 20-ю, 28-ю неделю беременности и 6 недель после родов посредством анкетирования, антропометрических измерений и отборов проб крови.

Результаты исследования продемонстрировали, что группы были гомогенными по возрасту матерей (среднее значение 30,2±1,2 года) и ΒΜΙ (индекс массы тела) (среднее значение 22,8±1,6 кг/м²).

Группа П 28 демонстрирует значительно большие уровни НЬ, чем и контроль (р менее 0,01), и ΡΙ (р меньше 0,05) в 28 недель и на протяжении 6-недельного послеродового периода.

Уровни ферритина были значительно выше в группе Ь1 28 в 20 недель (р равен 0,05), 28 недель беременности и 6 недель после родов (р менее 0,01), чем в контроле. Пациенты, выбывшие из исследования из-за анемии: С η равен 6, Ρ1 η равен 5, Ь1 14 η равен 5, Ь1 28 η равен 2. Кроме того, масса при рождении оказалась значительно выше в группе Ь1 28, чем в контроле (3479±587 относительно 3092±469 г, р менее 0,05). В то же самое время масса плаценты, кровотечение и продолжительность беременности были аналогичными во всех группах.

Данные демонстрируют, что твердая композиция по настоящему изобретению в количестве 28 мг/сутки увеличивает массу новорожденных при рождении и предупреждает материнскую анемию. Аналогичные известные результаты были ранее получены с использованием 40 мг/сутки соединения на основе железа(11). Кроме того, настоящее исследование демонстрирует то, что группа Ь1 14 (14 мг/сутки железа(111) - твердая композиция по настоящему изобретению) дает такие же результаты, что и группа ΡΙ (30 мг/сутки железа(11) - соединения на основе железа(11)) в отношении гематологических параметров, при этом твердая композиция по настоящему изобретению позволяет уменьшать и дозу железа, подлежащую введению, и побочные эффекты.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая композиция для лечения расстройств или заболеваний, связанных с недостаточностью железа, содержащая:

ί) соль железа(111), которая представляет собой пирофосфат железа(111), в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%;

и) сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров Е473 в количестве, составляющем от 10 до 30 мас.%; и ίίί) лецитин, который представляет собой лецитин Е322, причем указанный лецитин выбран из группы, содержащей лецитин кукурузы, подсолнечника или сои, и находится в количестве, составляющем от 0,1 до 1,5 мас.%.
2. Композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно содержит желатинизированный или прежелатинизированный крахмал.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой указанная соль железа(111) находится в количестве, составляющем от 40 до 60 мас.%.
4. Композиция по пп.1-3, где указанные сложные эфиры сахарозы или сложные эфиры сахаров Е473 находятся в количестве, составляющем от 15 до 25 мас.%.
5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой указанный лецитин находится в количестве, составляющем от 0,4 до 1 мас.%.
6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой указанный сложный эфир сахарозы или сложный эфир сахара и указанный лецитин находятся в композиции в массовом соотношении, составляющем от 25:1 до 20:1, предпочтительно в массовом соотношении, составляющем от 20:1 до 15:1.
7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой указанный желатинизированный или прежелатинизированный крахмал выбран из группы, содержащей рисовый крахмал или кукурузный крахмал; где указанный крахмал находится в количестве, составляющем от 15 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 35 мас.%.
8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой пирофосфат железа находится в количестве, составляющем от 50 до 55 мас.%; лецитин подсолнечника находится в количестве, составляющем от 0,5 до 0,8 мас.%; сложный эфир сахара Е473 находится в количестве, составляющем от 16 до 20 мас.%; желатинизированный или прежелатинизированный рисовый крахмал находится в количестве, составляющем от 25

- 11 027684 до 30 мас.%.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где указанная твердая композиция для перорального применения имеет размер частиц, составляющий от 8 до 16 мкм, предпочтительно от 10 до 14 мкм; объемную плотность, составляющую от 0,3 до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,4 до 0,7 г/мл, и содержание железа(Ш), составляющее от 60 до 140 мг/г, предпочтительно от 80 до 120 мг/г, даже более предпочтительно от 90 до 110 мг/г.
10. Добавка для перорального применения, содержащая твердую композицию для перорального применения по любому из пп.1-9, для применения в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к недостаточности железа у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей.
11. Добавка по п.10 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин и пожилых людей для предупреждения анемии и увеличения значений гемоглобина и ферритина или для применения у беременных женщин для увеличения массы тела новорожденных при рождении, предупреждения материнской анемии и увеличения значений гемоглобина и ферритина как во время беременности, так и после родов.
12. Добавка по п.10 или 11 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин и пожилых людей в течение периода, составляющего от 1 до 5 месяцев, предпочтительно от 2 до 4 месяцев; или для применения у беременных женщин для введения на протяжении периода беременности, в частности с 12-й недели беременности до 6 недель после родов.
13. Добавка по пп.10-12 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей в дозе, составляющей от 10 до 40 мг железа(Ш)/сутки, предпочтительно от 14 до 30 мг железа(Ш)/сутки, даже более предпочтительно 28 мг железа(Ш)/сутки.
14. Медицинское устройство для перорального применения, содержащее твердую композицию для перорального применения по любому из пп.1-9, для применения в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к недостаточности железа у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей.
15. Медицинское устройство по п.14 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин и пожилых людей для предупреждения анемии и увеличения значений гемоглобина и ферритина или для применения у беременных женщин для увеличения массы тела новорожденных при рождении, предупреждения материнской анемии и увеличения значений гемоглобина и ферритина как во время беременности, так и после родов.
16. Медицинское устройство по п.14 или 15 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин и пожилых людей в течение периода, составляющего от 1 до 5 месяцев, предпочтительно от 2 до 4 месяцев; или для применения у беременных женщин для введения на протяжении периода беременности, в частности с 12-й недели беременности до 6 недель после родов.
17. Медицинское устройство по пп.14-16 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей в дозе, составляющей от 10 до 40 мг железа(Ш)/сутки, предпочтительно от 14 до 30 мг железа(Ш)/сутки, даже более предпочтительно 28 мг железа(Ш)/сутки.
18. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая твердую композицию для перорального применения по любому из пп.1-9, для применения в лечении расстройств или заболеваний, относящихся к недостаточности железа у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей.
19. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин и пожилых людей для предупреждения анемии и увеличения значений гемоглобина и ферритина или для применения у беременных женщин для увеличения массы тела новорожденных при рождении, предупреждения материнской анемии и увеличения значений гемоглобина и ферритина как во время беременности, так и после родов.
20. Фармацевтическая композиция по п.18 или 19 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин и пожилых людей в течение периода, составляющего от 1 до 5 месяцев, предпочтительно от 2 до 4 месяцев; или для применения у беременных женщин для введения на протяжении периода беременности, в частности с 12-й недели беременности до 6 недель после родов.
21. Фармацевтическая композиция по пп.18-20 для применения у пациентов детского возраста, подростков, спортсменов, мужчин, женщин, беременных женщин и пожилых людей в дозе, составляющей от 10 до 40 мг железа(Ш)/сутки, предпочтительно от 14 до 30 мг железа(Ш)/сутки, даже более предпочтительно 28 мг железа(Ш)/сутки.