EA025182B1 - Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-fu) и ириноцетан (folfiri), для лечения колоректального рака - Google Patents

Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-fu) и ириноцетан (folfiri), для лечения колоректального рака Download PDF

Info

Publication number
EA025182B1
EA025182B1 EA201391577A EA201391577A EA025182B1 EA 025182 B1 EA025182 B1 EA 025182B1 EA 201391577 A EA201391577 A EA 201391577A EA 201391577 A EA201391577 A EA 201391577A EA 025182 B1 EA025182 B1 EA 025182B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aflibercept
patient
fluorouracil
dose
irinocetan
Prior art date
Application number
EA201391577A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391577A1 (ru
Inventor
Реми Кастан
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46001286&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025182(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201391577A1 publication Critical patent/EA201391577A1/ru
Publication of EA025182B1 publication Critical patent/EA025182B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/178—Lectin superfamily, e.g. selectins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящим изобретением обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-FU) и ириноцетан (FOLFIRI), применимая для лечения колоректального рака (CRC).

Description

Настоящее изобретение относится к комбинациям афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5фторурацила (5-РИ) и ириноцетана, которые терапевтически применимы при лечении колоректального рака (СКС) и, в частности, метастатического колоректального рака (СКС).
Колоректальные раки входят в число самых часто встречающихся типов опухолей в западных странах, уступая первое место раку молочной железы у женщин и второе место раку легкого и предстательной железы у мужчин. Конечный прогноз зависит от степени заболевания. Коэффициент выживаемости в течение 5 лет на ранней локализованной стадии составляет приблизительно 90%, уменьшается до приблизительно 60-65% после распространения в соседний орган(ы) или лимфатические узлы и составляет менее 10% после распространения в отдаленные места.
При диагностировании до поражения болезнью лимфатических узлов лечение обычно ограничивается хирургическим удалением (или лучевой терапией в случае пациентов с раком прямой кишки) и возможным участием в клинических испытаниях дополнительных лечебных мероприятий. Пациенты с поражением болезнью лимфатических узлов являются кандидатами на дополнительную химиотерапию после первоначального хирургического вмешательства для того, чтобы попытаться предотвратить метастатический рецидив болезни. После распространения в отдаленные места лечение, по существу, состоит из паллиативной химиотерапии.
Приблизительно 75-80% от всех пациентов с колоректальной карциномой будут находиться на стадии, когда вся масса карциномы может быть хирургически удалена. Однако почти половина этих пациентов, в конце концов, умрет от метастазов. Кроме того, 20-25% пациентов имеют метастазы при диагностировании. После появления метастазов медиана общей выживаемости при использовании имеющейся в распоряжении комбинированной терапии составляет приблизительно 20 месяцев.
На протяжении последних десятилетий 5-фторурацил (5-РИ) оставался опорой химиотерапии при колоректальном раке. На протяжении лет основным определяющим фактором при лечении пациентов с колоректальным раком было улучшение схем введения 5-РИ.
Среди них схема введения два раза в месяц (ЬУ5Ри2) 5-РИ, назначаемого в виде болюсной инъекции/инфузии в течение 2 дней, как было установлено, лучше схемы введения в виде болюсной инъекции в течение 5 дней один раз в месяц (схемы Мауо) по показателю доли ответивших (КК) (32,6% против 14,4%), по показателю выживания без прогрессирования (РР§) (27,6 против 22,0 недель) и безопасности (бе Огашои! е! а1., 1оигиа1 о£ СНшеа1 Оиео1оду 1997; 15(2): 808-815).
Однако статистически значимое улучшение общей выживаемости (О8) не отмечалось до разработки, начавшейся в начале девяностых, двух новых цитотоксических агентов, оксалиплатина, ЭАСН платины и ингибитора топоизомеразы I, иринотекана (ириноцетана). При использовании каждого из этих двух новых агентов медиана общей выживаемости в условиях первичных метастазов достигала 15-19 месяцев в многочисленных испытаниях фазы III.
В исследовании, опубликованном в 2004 г. Тоигшдаиб и др. (1оигиа1 о£ СНп1са1 Оисо1оду 2004; 22(2): 229-237), в котором эти два лекарственных средства вводили последовательно в одном и том же протоколе в качестве лечения сначала первой, а затем второй линии пациентов с метастатическим колоректальным раком, был пересечен порог медианы общей выживаемости, составляющей 20 месяцев, каким бы не был порядок последовательности лечения.
Афлиберцепт синтезирован в виде слитого белка, включающего сигнальную последовательность УЕОРК1, слитую с ^-доменом Ό2 рецептора УЕОРК1, который сам слит с ^-доменом Ό3 рецептора УЕОРК2, который в свою очередь слит с Рс-доменом Σ§Ο1. Афлиберцепт также называют УЕОРК1К2РсГОЕЬТА.С1 или Р1ПП2.Р1кГО3.РсГОЕЬТА.С1.
Аминокислотная последовательность (8ЕЦ ГО N0: 1) афлиберцепта представлена на фиг. 1, а также представлена, в частности, на фиг. 24 заявки на патент \УО 00/75319.
5-Фторурацил (5-РИ или £5И) является лекарственным средством, которое является аналогом пиримидина, который используют при лечении рака. Он является суицидальным ингибитором и работает через необратимое ингибирование тимидилатсинтазы. Он относится к семейству лекарственных средств, называемых антиметаболитами.
Фолиновая кислота или лейковорин является дополнительным к химиотерапии рака средством, используемым в комбинации с 5-фторурацилом.
Иринотекан является лекарственным средством, используемым для лечения рака. Иринотекан является ингибитором топоизомеразы 1, который препятствует раскручиванию ДНК.
РОЬРГКб представляет собой комбинацию фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-РИ) и ириноцетана и будет использоваться на всем протяжении этого документа.
В исследовании фазы I (ТСЭ6118) афлиберцепт вводили внутривенно в комбинации с иринотеканом (180 мг/м2 в день 1), лейковорином (200 мг/м2 в день 1 и день 2) и 5-РИ (в виде болюсной инъекции/инфузии 400/600 мг/м2 в день 1 и день 2), каждые 2 недели пациентам с солидными опухолями на поздней стадии. Афлиберцепт в дозе 4 мг/кг каждые 2 недели считался оптимальной дозой.
В испытании фазы II (N07498) афлиберцепт вводили ранее подвергнутым лечению пациентам с метастатическим колоректальным раком. Это испытание показало, что афлиберцепт хорошо переносится ранее подвергнутыми лечению пациентами с МСКС. Выводы заключаются в том, что на основе резуль- 1 025182 татов исследования следует исследовать афлиберцепт в качестве единственного средства или в комбинации (Тапд е! а1., 1. С1ш. Опсо1. 26: 2008 (Мау 20 8ирр1; аЬ§1т 4027).
Но предоставленные в этих двух исследованиях результаты не дали понимание в отношении эффективности.
Кроме того, испытание фазы III афлиберцепта для метастатического рака поджелудочной железы было прекращено в 2009 г., а в 2011 г. данные испытания фазы III, в котором афлиберцепт оценивался для лечения второй линии немелкоклеточного рака легкого (Ы8СЬС), показали, что добавление афлиберцепта к используемому при химиотерапии лекарственному средству доцетакселу не удовлетворяло предопределенным критериям для основного конечного показателя улучшения общей выживаемости по сравнению со схемой введения доцетаксела плюс плацебо.
В настоящее время установлено, и это является объектом настоящего изобретения, что эффективность афлиберцепта на общую выживаемость (О8) пациентов с колоректальным раком (СКС) можно значительно улучшить при его введении в комбинации с РОЬРГКТ
Также было установлено, и это является другим объектом настоящего изобретения, что эффективность афлиберцепта на выживание без прогрессирования (РР8) пациентов с колоректальным раком (СКС) можно значительно улучшить при его введении в комбинации с РОЬРГОГ
Также было установлено, и это является еще одним объектом настоящего изобретения, что эффективность афлиберцепта на суммарную эффективность терапии (ОКК) у пациентов с колоректальным раком (СКС) можно значительно улучшить при его введении в комбинации с РОЬРГОТ
Настоящее изобретение относится к способам, композициям и изделиям, описываемым здесь.
В одном аспекте настоящим изобретением предусматривается способ лечения колоректального рака (СКС) или симптома колоректального рака (СКС) у нуждающегося в этом пациента, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и РОЬРГКТ Этот способ является безопасным и эффективным.
Во втором аспекте настоящим изобретением предусматривается способ увеличения общей выживаемости (О8) пациента, пораженного СКС, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и РОЬРГОТ
В третьем аспекте настоящим изобретением обеспечивается способ увеличения суммарной эффективности терапии (ОКК) у пациента, пораженного СКС, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и РОЬРГОГ
В четвертом аспекте настоящим изобретением обеспечивается способ увеличения выживания без прогрессирования (РР8) пациента, пораженного СКС, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта и РОЬРГОГ
В рамках первого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ в соответствии с любым из первого-четвертого аспекта, в котором указанный пациент уже подвергался лечению в отношении СКС или симптома СКС (терапия второй линии).
В конкретном варианте осуществления СКС представляет собой метастатический колоректальный рак.
В рамках второго отличительного признака настоящим изобретением предусматривается способ в соответствии с любым из первого-четвертого аспекта или первого отличительного признака, в котором указанный пациент ранее подвергался лечению с использованием химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства. В одном варианте осуществления указанный пациент дал неудовлетворительный результат химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства.
В рамках третьего отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ в соответствии с любым из первого-четвертого аспекта или первого отличительного признака, в котором указанный пациент ранее подвергался лечению с использованием терапии на основе оксалиплатина или бевацизумаба.
В одном варианте осуществления указанный пациент дал неудовлетворительный результат терапии на основе оксалиплатина или бевацизумаба.
В рамках четвертого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе, заключенной между приблизительно 200 и приблизительно 600 мг/м2, 5-фторурацил (5-РИ) в дозе, заключенной между приблизительно 2000 и приблизительно 4000 мг/м2, ириноцетан в дозе, заключенной между приблизительно 100 и приблизительно 300 мг/м2, и афлиберцепт в дозе, заключенной между приблизительно 1 и приблизительно 10 мг/кг.
В настоящей заявке под указанной дозой фолиновой кислоты должна подразумеваться доза рацемической смеси фолиновой кислоты, т.е. включая Ό- и Ь-формы. Если будет использоваться только Ьформа, доза должна составлять половину от дозы, указанной для рацемической смеси.
Другими словами, доза фолиновой кислоты, составляющая приблизительно 200 мг/м2, как указано в настоящей заявке, соответствует приблизительно 200 мг/м2 рацемической смеси и приблизительно 100 мг/м2 Ь-формы.
В рамках пятого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе, составляющей приблизительно 400 мг/м2, 5-фторурацил
- 2 025182 (5-РИ) в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м2, ириноцетан в дозе, составляющей приблизительно 180 мг/м2, и афлиберцепт в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг.
В рамках шестого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно фолиновую кислоту в дозе, состоящей из приблизительно 400 мг/м2, внутривенно 5-фторурацил (5-РИ) в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м2, внутривенно ириноцетан в дозе, состоящей из приблизительно 180 мг/м2, и внутривенно афлиберцепт в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг, каждые две недели.
В рамках седьмого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно фолиновую кислоту, внутривенно 5-фторурацил (5РИ), внутривенно ириноцетан и внутривенно афлиберцепт каждые две недели в течение периода времени, заключенного между приблизительно 9 и приблизительно 18 неделями.
В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно фолиновую кислоту сразу же после введения афлиберцепта.
В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно ириноцетан сразу же после введения афлиберцепта.
В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно ириноцетан сразу же после введения афлиберцепта в течение почти 90 мин.
В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает внутривенно 5-фторурацил (5-РИ) сразу же после введения афлиберцепта.
В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает первую долю вводимого внутривенно 5-фторурацила (5-РИ) сразу же после введения афлиберцепта, а вторую долю - в виде непрерывной инфузии.
В рамках другого отличительного признака настоящим изобретением обеспечивается способ, в котором указанный пациент получает приблизительно 400 мг/м2 5-фторурацила (5-РИ), вводимого внутривенно в течение приблизительно 2-4 мин после введения афлиберцепта, и 2400 мг/м2, вводимого в течение приблизительно 46 ч после введения афлиберцепта в виде непрерывной инфузии.
В пятом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном, для лечения пациентов с СКС для одновременного введения.
В шестом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном, для лечения пациентов с СКС для последовательного введения.
В седьмом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном, для лечения пациентов с СКС для введения, которое растянуто на протяжении периода времени для получения максимальной эффективности комбинации.
В восьмом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективные количества афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном и включающая фармацевтически приемлемый носитель, для лечения пациентов с СКС.
В рамках одного отличительного признака этих аспектов пациент имеет метастазы в печени.
В девятом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является готовое изделие, включающее:
a) упаковочный материал,
b) афлиберцепт и
c) этикетку или листовку-вкладыш, содержащуюся в указанном упаковочном материале, указывающую на то, что афлиберцепт в комбинации с фолиновой кислотой, 5-фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном эффективен для лечения СКС.
В рамках одного отличительного признака девятого аспекта этикетка или листовка-вкладыш, содержащаяся в указанном упаковочном материале, указывает на то, что афлиберцепт в комбинации с РОЬР1К1 улучшает общую выживаемость (Οδ).
В рамках одного отличительного признака девятого аспекта этикетка или листовка-вкладыш, содержащаяся в указанном упаковочном материале, указывает на то, что афлиберцепт в комбинации с РОЬР1К1 улучшает выживание без прогрессирования (РР§).
В рамках одного отличительного признака девятого аспекта этикетка или листовка-вкладыш, содержащаяся в указанном упаковочном материале, указывает на то, что афлиберцепт в комбинации с РОЬР1К1 улучшает суммарную эффективность терапии (ОКК).
В десятом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является набор для лечения пациентов с СКС, включающий:
- 3 025182
a) по крайней мере одно соединение, выбираемое из списка, состоящего из афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-РИ) и ириноцетана; и
b) этикетку или листовку-вкладыш, содержащуюся в указанном наборе, указывающую на то, что афлиберцепт должен использоваться в комбинации с фолиновой кислотой, 5-фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном (РОБР1К1), или что фолиновая кислота, 5-фторурацил (5-РИ) и ириноцетан (РОБР1К1) должны использоваться в комбинации с афлиберцептом.
В одиннадцатом аспекте отличительным признаком настоящего изобретения является набор, включающий в отдельных контейнерах фармацевтические композиции для совместного применения при лечении СКС у пациента, который включает (1) фармацевтическую композицию, включающую афлиберцепт, (2) фармацевтическую композицию, включающую фолиновую кислоту, (3) фармацевтическую композицию, включающую 5-фторурацил (5-РИ), и (4) фармацевтическую композицию, включающую ириноцетан.
Афлиберцепт может быть приготовлен в виде лекарственного препарата, как описано в \УО 2006/104852. Квалифицированный в данной области техники специалист может обратиться, в частности, к \УО 2006/104852 или \УО 00/75319 для выполнения настоящего изобретения.
Описание чертежей
Фиг. 1 - аминокислотная последовательность афлиберцепта (ЗЕО ГО ЫО: 1);
Фиг. 2 - общая выживаемость (месяцы) - кривые Каплана-Мейера в соответствии с группой лечения популяция с назначенным лечением;
фиг. 3 - общая выживаемость (месяцы) - анализы в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с факторами стратификации согласно 1УКЗ - популяция с назначенным лечением;
фиг. 4 - общая выживаемость (месяцы) - анализы в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с демографическим показателями пациентов - популяция с назначенным лечением;
фиг. 5 - общая выживаемость (месяцы) - анализы в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с характеристиками на исходном уровне - популяция с назначенным лечением;
фиг. 6 - РРЗ на основе оценки опухолей 1КС (независимым наблюдательным комитетом) (месяцы) анализ в соответствии с подгруппами (столбиковая диаграмма) в соответствии с факторами стратификации согласно 1УКЗ - популяция с назначенным лечением.
Следующий пример иллюстрирует комбинацию в соответствии с настоящим изобретением.
ЕРС10262 (УЕЬОиК)/многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором сравнивается эффективность афлиберцепта, назначаемого один раз в две недели, с плацебо на пациентах с метастатическим колоректальным раком (МСКС), подвергнутых лечению комбинацией иринотекан/5-Ри (РОЬР1К1) после неблагоприятного исхода схемы на основе оксалиплатина.
ЕРС10262 было разработано как рандомизированное, двойное слепое исследование, проводимое во множестве центров, в котором сравнивается афлиберцепт в дозе = 4 мг/кг с плацебо, в сочетании с комбинацией иринотекана и 5-фторурацила (РОБР1К1), назначаемой каждые 2 недели в качестве лечения второй линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком (МСКС) после неблагоприятного исхода схемы на основе оксалиплатина. Каждый подвергнутый рандомизации пациент должен был подвергаться лечению до прогрессирования заболевания, смерти или недопустимой токсичности.
Основной целью ЕРС10262 была демонстрация улучшения общей выживаемости (ОЗ) в случае афлиберцепт+РОЬР1К1 по сравнению с плацебо+РОЬР1К1. Предопределенный уровень статистической значимости для этого конечного анализа равнялся 0,0466 после корректировки ошибки типа I, затраченной на два промежуточных анализа, используя затратную функцию О'Брайена-Флеминга.
Это исследование включало один официальный промежуточный анализ, запланированный с целью эффективности, когда произошло 561 смертельных случаев (составляющая 65% доля от общего числа случаев, накопленных на протяжении всего исследования). По требованию независимого комитета по мониторингу данных (ЭМС) был выполнен дополнительный промежуточный анализ ОЗ, чтобы дать начальную оценку отношения польза-риск, когда произошло 315 смертельных случаев (составляющая 36,5% доля = число случаев/общее ожидавшееся число).
Всего приблизительно 863 смертей потребовалось для определения составляющего 20% уменьшения уровня риска по показателю ОЗ со 90% статистической мощностью исследования, используя двусторонний логарифмический ранговый критерий, при общем уровне значимости = 0,0499. Медиана времени дожития в соответствии с прогнозом составляла 11 месяцев для контрольной группы. Общий уровень значимости был расщеплен между общей выживаемостью (0,0499) и выживанием без прогрессирования в качестве дополнительного показателя эффективности (0,0001).
Планировали подвергнуть рандомизации приблизительно 1200 пациентов (т.е. 600 пациентов в каждой группе лечения). Стратификацию назначения лечения осуществляли в соответствии с предшествующей терапией с использованием бевацизумаба (да или нет) и общему состоянию (РЗ) по шкале ЕСОО (Восточной объединенной группы онкологов) (0 против 1 против 2).
Зачисление было начато в ноябре 2007 г. и закончено в марте 2010 г. Всего 1226 пациентов было
- 4 025182 подвергнуто рандомизации. Анализ эффективности был основан на всех подвергнутых рандомизации пациентах (популяции с назначенным лечением: 614 в группе лечения плацебо и 612 пациентов в группе лечения афлиберцептом). Анализ безопасности был основан на всех подвергнутых лечению пациентах (выборке для оценки безопасности: 605 и 611 пациентов в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно). Группы лечения были ровно сбалансированы по демографическим показателям, характеристикам заболеваний и предшествующим противораковым лечениям, включая предшествующее подвергание воздействию бевацизумаба.
Доза и схема введения.
Пациентам вводили или афлиберцепт, или плацебо, в зависимости от заданной группы. Сразу же после этого пациенты получали иринотекан, 5-РИ и лейковорин (схему РОЬИЫ).
Это лечение повторяли каждые 2 недели.
Афлиберцепт/плацебо.
Группа А, афлиберцепт 4 мг/кг вводили внутривенно в течение 1 ч в день 1, каждые 2 недели, или группа В, плацебо 4 мг/кг вводили внутривенно в течение 1 ч в день 1, каждые 2 недели.
Схема РОЬР1К1.
Сразу же после введения афлиберцепта/плацебо все пациенты получали иринотекан 180 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в 500 мл раствора 5% декстрозы в воде (Ό5^) в течение 90 мин и форму с правым-левым вращением (61) лейковорина 400 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 ч, в то же самое время, в мешках, используя ось координат, а затем
5-РИ 400 мг/м2 в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 2-4 мин, а затем
5-РИ 2400 мг/м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии в 500 мл Э5\У (рекомендуемой) в течение 46 ч.
Результаты ЕРС10262.
Демографические показатели и характеристики на исходном уровне.
Демографические показатели пациентов и характеристики на исходном уровне были схожими в 2 группах лечения (табл. 1).
Таблица 1
Сводка демографических показателей пациентов и характеристик на исходном уровне пациентов популяция с назначенным лечением
Плацебо/Ро1Яг1 (N=614) Афлиберцепт/ΡοΙίϊπ (N=612) Все (N=1226)
Пол [п(%)1
Количество 614 612 1226
Мужской 353 (57.5%) 365 (59.6%) 718(58.6%)
Женский 261 (42.5%) 247 (40.4%) 508 (41.4%)
Возраст (в годах)
Количество 614 612 1226
Медиана 61.0 61.0 61.0
Среднее значение (средне квадратическое отклонение) 60.2 (10.8) 59.5 (10.5) 59.8(10.7)
Минимальный; максимальный 19:86 21 :82 19:86
Возрастная группа
Количество 614 612 1226
<65 376 (61.2%) 407 (66.5%) 783 (63.9%)
£65 но <75 199 (32.4%) 172(28.1%) 371 (30.3%)
£75 39 (6.4%) 33 (5.4%) 72 (5.9%)
Раса [п(%)]
Количество 614 612 1226
Еврспеоидная/белая 523 (85.2%) 548 (89.5%) 1071 (87.4%)
Черная 27 (4.4%) 16 (2.6%) 43 (3.5%)
Монгол оидная/азиатская 51 (8.3%) 35 (5.7%) 86 (7,0%)
Другие 13 (2.1%) 13 (2.1%) 26 (2.1%)
Район земного шара
Количество 614 612 1226
Западная Европа 217 (35.3%) 208 (34.0%) 425 (34.7%)
Восточная Европа 136 (22.1%) 161 (26.3%) 297 (24.2%)
Северная Америка 75 (12.2%) 63(10.3%) 138(11.3%)
Южная Америка 56 (9.1%) 62(10.1%) 118 (9.6%)
Другие страны 130 (21.2%) 118(19.3%) 248 (20.2%)
Примечание; другие страны = Австралия, Новая Зеландия, Южная Африка и Корея
Характеристики заболеваний при первоначальном диагностировании и период времени от диагностирования до рандомизации были схожими в 2 группах лечения (табл. 2).
- 5 025182
Таблица 2
Характеристики заболеваний при первоначальном диагностировании популяция с назначенным лечением
Плацебо/Ро№п (N=614) Афлиберцепт/ΡοΙίϊπ (N=612) Все (N=1226)
^Местонахождение первичной ОПУХОЛИ [п(%)1
Количество 614 612 1226
Ободочная кишка 302 (49.2%) 289 (47.2%) 591 (48.2%)
Ретросигмовидный отдел ободочной кишки 136 (22.1%) 123 (20.1%) 259 (21.1%)
Прямая кишка 174 (28.3%) 197 (32.2%) 371 (30.3%)
Другие 2 (0.3%) 3 (0.5%) 5 (0.4%)
- сеа & ск20-позитивный, предположительно колоректальная, первичная 1 (0.2%) 0 1 (<0.1 %)
-Аппендикс 0 1 (0.2%) 1 (<0.1%)
- Ободочная кишка плюс аппендикс 0 1 (0.2%) 1 (<0.1%)
- Предположительная колоректальная; сеа-позитивная и рак ободочной кишки в истории болезни >20 лет 0 1 (0.2%) 1 (<0.1 %)
- Одновременная первичная, слепой кишки и прямой кишки 1 (0.2%) 0 1 (<0.1 %)
Гистологический тип [п(%)]
Количество 614 612 1226
Аденокарцинома 614(100%) 612 (100%) 1226 (100%)
Период времени от первого диагностирования до рандомизации(месяцы) [п(%)]
Количество 614 611 1225
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 20.88 (21.10) 20.98 (24.08) 20.93 (22.62)
Медиана 13.67 14.62 14.26
Минимальный; максимальный 2.4:214.7 2.1 :325.1 2.1 : 325.1
*В случае пропуска дня первоначальной даты диагностирования его считали первым днем месяца
Ответственность пациентов.
Всего 30,4% подвергнутых рандомизации пациентов были распределены в группу предшествующего лечения бевацизумабом.
Таблица 3
Сводка подвергнутых рандомизации пациентов в соответствии с фактором стратификации (согласно ΙΥΚ8) - популяция с назначенным лечением
Факторы стратификации Плацебо/РоИИ (N=614) Афлиберцепт/ΡοΙίίπ (N=612) Все (N=1226)
ЕСОС Р5 [п(%)]
0 350 (57.0%) 349(57.0%) 699 (57.0%)
1 250 (40.7%) 250 (40.8%) 500 (40.8%)
2 14 (2.3%) 13 (2.1%) 27 (2.2%)
Предшествующее лечение
Да 187 (30.5%) 186 (30.4%) 373 (30.4%)
Нет 427(69.5%) 426(69.6%) 853 (69.6%)
Примечание: ЕСОС: Восточная объединенная группа онкологов; Ρδ: общее состояние; IVΡδ: система интерактивного голосового ответа
Доза и продолжительность.
Медиана общего подвергания воздействию лечения исследования (т.е. или обоих лекарственных средств исследования афлиберцепта/плацебо и РОЬР1К1, или только одного из них) составляла 8,0 и 9,0 циклов в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно (табл. 4).
- 6 025182
Таблица 4
Сводка общего подвергания воздействию лечения исследования - выборка для оценки безопасности
Плацебо/ΓοΙίίπ (N=605) Афлиберцепт /Ро16п (N=611)
Количество циклов, которое получил пациент
Сумма 6127 6358
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 10.1 (8.1) 10.4 (7.6)
Медиана 8.0 9.0
Минимальное: максимальное 1 :67 1 :50
8ϋ: среднеквадратическое отклонение
Медиана количества инфузий афлиберцепта/плацебо составляла 8,0 и 7,0 в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно (табл. 5). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 83% в случае афлиберцепта по сравнению с 92% в случае плацебо.
Таблица 5
Подвергание воздействию афлиберцепта/плацебо - выборка для оценки безопасности
Плацебо/ΡοΙίΪΓί (N=605) Афлиберцепт /Ро№п (N=611)
Количество циклов, которое получил пациент
Сумма 6035 5632
Среднее значение , (Среднеквадратическое отклонение) 10.0 (8.0) 9.2 (7.2)
Медиана 8.0 7.0
Минимальное: максимальное 1 :67 1 : 35
1 24 (4.0%) 43 (7.0%)
2 32 (5.3%) 52 (8.5%)
3 85(14.0%) 70(11,5%)
4 31 (5.1%) 45 (7.4%)
5 32 (5.3%) 43 (7.0%)
6 45 (7.4%) 29 (4.7%)
7 29 (4.8%) 28 (4.6%)
8 34 (5.6%) 29 (4.7%)
9 45 (7.4%) 29 (4.7%)
10 21 (3.5%) 28 (4.6%)
11-16 112(18.5%) 94(15.4%)
16-20 57 (9.4%) 68 (11.1%)
21-25 28 (4.6%) 34 (5.6%)
>25 30 (5.0%) 19 (3.1%)
Плацебо/Го16л (N=605) Афлиберцепт /ΓοΙΐί ΓΪ (N=611)
Продолжительность подвергания воздействию афлиберцента/плацебо (недели)
Количество 605 611
среднее значение (среднеквадратичеокое отклонение) 22.3(17.5) 21.7(16.7)
Медиана 18.0 17.9
Минимальное: максимальное 2 : 135 2:85
Общая полученная доза (мг/кг)
Количество 605 611
Среднее значение , (среднеквадратическое отклонение) 39.63(31.65) 35.69 (27.96)
Медиана 32.00 28.00
Минимальное: максимальное 0.6:266.4 3.8:140.0
Фактическая интенсивность дозы (мг/кг/неделю)
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 1.78 (0.25) 1.55(0.44)
Медиана 1.84 1.66
Минимальное: максимальное 0.3:2.1 0.1 :2.1
Относительная интенсивность дозы
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 0.89 (0.12) 0.78 (0.22)
Медиана 0.92 0.83
Минимальное: максимальное 0.2:1.1 0.1 :1.1
Количество полученных циклов: Количество циклов с использованием по крайней мере одной инфузии дозы афлиберцепта/плацебо
Медиана количества инфузий иринотекана составляла 8,0 и 9,0 в группах лечения плацебо и афли- 7 025182 берцептом соответственно (табл. 6). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 84% в группе лечения афлиберцептом по сравнению с 91% в группе лечения плацебо. Следует отметить, что два пациента не получили иринотекан; дозу считали равной 0 для расчета общей дозы, фактической и относительной интенсивности дозы.
Таблица 6
Подвергание воздействию иринотекана - выборка для оценки безопасности
Плацебо/ΡοΙίιιϊ (N=605) Афлиберцепт /ΕοΙΐίΠ (N=611)
Количество циклов, которое получил пациент
Сумма 5992 6157
среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 9.9 (7.8) 10.1 (7.4)
Медиана 8.0 9.0
Минимальное: максимальное 1 :67 1 : 50
1 23 (3.8%) 34 (5.6%)
2 29 (4.8%) 39 (6.4%)
3 87 (14,4%) 64 (10.5%)
4 33 (5.5%) 36 (5.9%)
5 29 (4.8%) 37 (6.1%)
6 48 (7.9%) 31 (5.1%)
7 27 (4.5%) 27 (4.4%)
8 32 (5.3%) 29 (4.8%)
9 47 (7.8%) 29 (4.8%)
10 21 (3.5%) 38 (6.2%)
11-15 114(18.9%) 111 (18.2%)
16-20 58 (9.6%) 78 (12.8%)
21-25 31 (5.1%) 35 (5.7%)
>25 25 (4.1%) 22 (3.6%)
Продолжительность подвергания воздействию иринотекана (недели)
Количество 604 610
Среднее значение „ (среднеквадратическое отклонение) 22.2(17.2) 23.5(16.9)
Медиана 18.1 21.0
Минимальное: максимальное 2 : 135 2:105
Общая полученная доза (мг/м2)
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 1736.30 (1355.52) 1730.37 (1273.76)
Медиана 1440.00 1472.50
Минимальное: максимальное 0.0 :11948.1 0.0 : 9046.1
Плацебо/ΡοΙίίπ (N=605) Афлиберцепт /ΡοΙΐίΓΪ (N=611)
Фактическая интенсивность дозы (мг.'мС'неделю)
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 78.82 (11.74) 73.59(13.68)
Медиана 82.08 75.60
Минимальное: максимальное 0.0 : 95.0 0.0 :95.0
Относительная интенсивность дозы
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 0.88 (0.13) 0.82(0.15)
Медиана 0.91 0.84
Минимальное: максимальное 0.0 :1.1 0.0:1.1
Количество полученных циклов: Количество циклов с использованием по крайней мере одной инфузии дозы иринотекана
Медиана количества инфузий 5-РИ составляла 8,0 и 9,0 в группах лечения плацебо и афлиберцептом соответственно (табл. 7). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 83% в группе лечения афлиберцептом по сравнению с 91% в группе лечения плацебо. Следует отметить, что два пациента не получили 5-РИ; дозу считали равной 0 для расчета общей дозы, фактической и относительной интенсивности дозы.
- 8 025182
Таблица 7
Подвергание воздействию 5-Ρϋ - выборка для оценки безопасности
Плацебо/ΡοΙίίπ (N=605) Афлиберцепт /ΡοΙίίΓί (N=611)
Количество циклов, которое получил пациент '
Сумма 6030 6155
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 10.0(7.9) 10.1 (7.4)
Медиана 8.0 9.0
Минимальное: максимальное 1 : 67 1 :50
Плацебо/ΡοΙίίπ (N=605) Афлиберцепт /Ро№п (N=611)
1 22 (3.6%) 35 (5.7%)
2 28 (4.6%) 39 (6.4%)
3 88 (14.6%) 63 (10.3%)
4 33 (5.5%) 35 (5.7%)
5 28 (4.6%) 37 (6.1%)
6 48 (8.0%) 32 (5.2%)
7 27 (4.5%) 28 (4.6%)
8 33 (5.5%) 28 (4.6%)
9 47 (7.8%) 29 (4.7%)
10 20 (3.3%) 39 (6.4%)
11-15 114 (18.9%) 113(18.5%)
16-20 59 (9.8%) 77 (12.6%)
21-25 28 (4.6%) 35 (5.7%)
>25 28 (4.6%) 21 (3.4%)
Продолжительность подвергания воздействию 5-Ш (недели)
Количество 603 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 22.4 (17.5) 23.5 (16.9)
Медиана 18.1 21.0
Минимальное: максимальное 2 : 135 2 : 105
Общая полученная доза (мг/м2)
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 27142.02 (21341.89) 26644.81 (19245.24)
Медиана 22400.00 22702.44
Минимальное: максимальное 0.0 : 185874.8 409.0 :126701.4
Фактическая интенсивность дозы (мг/м2/нелелю)
Количество 605 611
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 1227,42(190.51) 1140.36(214.35)
Медиана 1276.38 1165.56
Минимальное: максимальное 0.0 : 1477.3 177.0: 1491.3
Плацебо/ΡοΙίίπ (N=605) Афлиберцепт /ΈοΙίίΓί (N=611)
Относительная интенсивность дозы
Количество 605 611
Среднее значение Ссреднеквадратическое отклонение) 0.88 (0,14) 0.81 (0.15)
Медиана 0.91 0.83
Минимальное: максимальное 0.0:1.1 0.1 :1.1
Количество полученных циклов: Количество циклов с использованием по крайней мере одной инфузии дозы 5-Ш·
Результаты ЕРС10262.
1. Общая выживаемость.
Медиана периода времени последующего наблюдения в дате завершения (07 февраля 2011 г.) для популяции с назначенным лечением составляла 22,28 месяцев (фиг. 2 и табл. 8). Это исследование достигло своего основного конечного показателя, демонстрируя значимое различие в общей выживаемости в пользу афлиберцепта по сравнению с плацебо (со стратификацией НК: 0,817, 95,34% С1 (доверительный интервал): 0,713-0,937; р=0,0032). Отношение рисков перемещается в снижение риска смерти, составляющего 18,3% (95,34 С1: 6,3-28,7%) в случае афлиберцепта по сравнению с плацебо. Спустя 12 и 18 месяцев после рандомизации оцененные вероятности остаться живыми составляли 50,3% в группе лечения плацебо и 56,1% в группе лечения афлиберцептом, и 30,9% в группе лечения плацебо и 38,5% в группе лечения афлиберцептом. Медиана общей выживаемости составляла 13,50 месяцев в сравнении с
- 9 025182
12,06 месяцами в группах лечения афлиберцептом и плацебо соответственно. Анализы чувствительности и анализы в соответствии с подгруппами показали очень стойкий эффект лечения, подтверждая надежность результатов по основному конечному показателю.
Таблица 8
Общая выживаемость (месяцы) - оценки выживаемости с использованием метода Каплана-Мейера в соответствии с группой лечения - первичный анализ - со стратификацией в соответствии с факторами стратификации в момент рандомизации (ΙΥΚ8) - популяция с назначенным лечением
Период времени до случая или цензурирования Плацебо/ΡοΙίίΓ (№614) Афлиберцепт /ΡοΙίΐπ (N=612)
Всего
Количество смертельных случаев, η/Ν(%) 460/614 (74.9%) 403/612 (65.8%)
Медиана общей выживаемости (95,34% С1) (месяцы) 12.06(11.072 - 13.109) 13.50 (12.517 — 14.949)
Количество пациентов, подверженныхриску
3 месяца 573 566
6 месяцев 485 498
9 месяцев 401 416
12 месяцев 286 311
16 месяцев 131 148
24 месяца 51 75
Вероятность выживания (95,34% С1)
3 месяца 0.935(0.915 - 0.955) 0.931 (0.9110.951)
6 месяцев 0.791 (0.759 - 0.824) 0.819 (0.788 0.850)
9 месяцев 0.654 (0.616 - 0.692) 0.687 (0.6500.725)
12 месяцев 0.503 (0.462 - 0.543) 0.561 (0.521 0.602)
18 месяцев 0.309 (0.269 - 0.348) 0.385 (0.3430.427)
24 месяца 0.187 (0.149 - 0.225) 0.280 (0.2370.324)
11олученное с использованием лога- рифмического рангового критерия
р-значениеасо стратификацией в сравнение с плацебо/РоИти - 0.0032
Отношение рисков (95,34% С1)а
со стратификацией в сравнение с плацебо/РоЮп; 0.817(0.713- 0.937)
Дата завершения = 7 февраля 2011 Медиана периода времени последующего наблюдения = 22,28 в месяцах а: со стратификацией по общему состоянию по шкале ЕСОС (0 против 1 против 2) и предшествующему лечению бевацизумабом (да против нет) согласно IVАЗ. Порог значимости установлен на значении 0,0466 используя альфа-затратную функцию О'Брайена-Флеминга
Анализы в соответствии с подгруппами общей выживаемости (08).
Анализы в соответствии с подгруппами не выявили какой-либо значимой взаимосвязи (при двустороннем 10% уровне) между группами лечения и факторами стратификации, что означает, что эффект лечения был стойким по всем подгруппам. Это продемонстрировано в табл. 9 и на фиг. 3, 4 и 5.
- 10 025182
Таблица 9
Общая выживаемость (месяцы) - резюме анализов в соответствии с подгруппами в соответствии с факторами стратификации согласно ΙΥΚ8 - популяция с назначенным лечением
Плацебо/РоШИ Медиана(месяцы) (95.34% С1) Афлиберцепт /Ро1бп Медиана (месяцы) (95.34% С1) Отношение рисков (95,34% С1) в сравнение с плацебо/ΡοΙίίπ Р-значение для взаимосвязи
Все пациенты 12,1 (11.07 13.11) 13.5(12.52 14.95) 0.817(0.713- 0.937)
Предшествующее лечение бевацизумабом
Нет 12.4 (11.1713.54) 13.9 (12.7115.64) 0.788 (0.669 0.927) 0.7231
Да 11.7(9.82- 13.77) 12.5(10.78- 15.51) 0.862 (0.6731.104)
ЕСОС Р8
0 14.1 (12.88 16.62) 16.9 (14.78 18.79) 0.768 (0.635 0.928) 0.5668
1 10.1 (9.20 11.53) 10,7(9,36- 12.35) 0.869 (0.711.063)
2 4.4(1.97- 10.02) 2.8 (0.92 - 9.82) 0.978 (0.43 2.221)
Дата завершения = 7 февраля 2011 Медиана периода времени последующего наблюдения = 22,28 в месяцах в: Тест на взаимосвязь из модели пропорциональных рисков Кокса, включающей фактор, эффект лечения и взаимосвязь лечения с фактором
Эффект лечения на 08 был стойким по всем группам относительно характеристик на исходном уровне при вхождении в исследование. Следует отметить, что взаимосвязь между группами лечения и фактором наличия метастаза в печени была значимой на 10% уровне, означая больший эффект лечения в группе с только метастазом в печени (НК (95,34% С1): 0,649 (0,492-0,855)), чем в группе без метастаза в печени или группе с другими метастазами (НК (95,34% С1): 0,868 (0,742-1,015)) (количественная взаимосвязь, р=0,0899). Это продемонстрировано в табл. 10.
Таблица 10
Общая выживаемость (месяцы) - резюме анализов в соответствии с подгруппами в соответствии с характеристиками на исходном уровне - популяция с назначенным лечением
Плацебо/Ро№п Медиана(месяцы) (95.34% С1) Афл ибер цепт /Р о№ п Медиана(месяцы) (95.34% С1) Отношение рисков (95,34% С1) в сравнение с плацебо/Ро1йп Р-значение Для взаимосвязи
Все пациенты 12.1 (11.0713.11) 13.5(12.52- 14.95) 0.817 (0.713 0.937)
Предшествующая гипертензия
Нет 11.7 (10 41 13.11) 12.7(11.17- 14.39) 0-883 (0741.054) 0.1309
Да 12.7(10.78- 14.00) 15.5(12.91- 18.56) 0.714 (0.5770.884)
Количество метастатически пораженных органов
> 1 10.5(9.72- 12.06) 12.1 (10.7113.11) 0.825(0.692- 0.982) 0.6992
<= 1 13.7(12.29- 16.30) 16.0(14.42- 20.86) 0.767(0.618- 0.953)
Только метастаз в печени
Нет 12,3 (11.07 13.73) 13.2 (12.061528) 0.868 (0.7421.015) 0.0899
Да 11.4 (9.8612,88) 14.4 (12,6818.04) 0.649(0.492- 0.855)
Местонахождение первичном опухоли
Ободочная кишка 10.6 (9.6612.06) 12.9 (11.5016.16) 0.739 (0.6070.899) 0.1421
Ретросигмовиднуй отдел ободочной кишки/доугие 14.1 (12.7117.08) 14.3 (12.35 16.39) 1.039 (0.7721-4)
Прямая кишка 12,6 (10.35 14.55) 13 5(11.9315.87) 0.806 (0.629 1.031)
Медиана периода времени последующего наблюдения = 22,23 в месяцах а : Тест на взаимосвязь из модели пропорциональных рисков Кокса, включающей фактор, эффект лечения и взаимосвязь лечения с фактором
2. Выживание без прогрессирования (РР8) на основе оценки опухолей 1КС.
Конечный анализ РР8 был выполнен во время второго промежуточного анализа 08 (т.е. в дате за- 11 025182 вершения = 06 мая 2010 г.). Улучшение выживания без прогрессирования (РР8) было доказано у пациентов в группе лечения афлиберцептом по сравнению с пациентами в группе лечения плацебо (со стратификацией НК: 0,758, 99,99% С1: 0,578-0,995; р=0,00007). Медиана РР8 равнялась 6,90 месяцев в группе лечения афлиберцептом и 4,67 месяцев в группе лечения плацебо (табл. 11).
Таблица 11
РР8 на основе оценки опухолей 1КС (месяцы) - оценки выживаемости с использованием метода Каплана-Мейера в соответствии с группой лечения со стратификацией в соответствии с факторами стратификации в момент рандомизации (!УК8) - популяция с назначенным лечением
Период времени до случая или цензурирования Плацебо/ΡοΙίίη (N=614) Афлиберцепт ΖΡοΙΤίΠ (N«612}
Всего
Количество случаев. η/Ν(%) 454/614(73.9%) 393/612 (64.2%)
Медиана РГЗ (99,99% С1) (месяцы) 4.67 (4.074 - 5.552) 6.90 (5.881 - 7.852)
Количество пациентов, подверженных риску
3 месяца 355 420
6 месяцев 171 247
9 месяцев 94 99
12 месяцев 46 43
18 месяцев 9 7
Вероятность выживания (99.99% С1)
3 месяца 0.664 (0.587 - 0.741) 0.793 (0.727 - 0.859)
6 месяцев 0.390 (0.306 - 0.475) 0.573 (0.48В - 0.659)
9 месяцев 0.254 (0,174 - 0.334) 0,313(0.222 - 0.404)
12 месяцев 0.146 (0.076 - 0.216) 0.166(0.085 - 0.246)
18 месяцев 0.043 (0.000 - 0.091) 0.051 (0.000 - 0.108)
Полученное с использованием логарифмического рангового критерия р-значение^со стратификаци-
ей в сравнение с плацебо/ΓοΙΐϊπ - 0.00007
Отношение рисков (99,99% С1)а со стратификацией в сравнение
с плацебо/РоШп - 0.758 (0.578 - 0.995)
Дата завершения = 06 мая 2010 6: со стратификацией по общему состоянию по шкале ЕСОО (0 против 1 против 2) и предшествующему лечению бевацизумабом (да против нет) согласно |\/ПЗ Порог значимости установлен на значении 0,0001
Анализы в соответствии с подгруппами выживания без прогрессирования.
Выживание без прогрессирования (РР8) было проанализировано в подгруппах, как продемонстрировано в табл. 12 и на фиг. 6. Взаимосвязь между группами лечения и факторами стратификации не отмечалась (табл. 12).
- 12 025182
Таблица 12
РР8 на основе оценки опухолей 1КС (месяцы) - резюме анализов в соответствии с подгруппами в соответствии с факторами стратификации согласно 1УК8 - популяция с назначенным лечением
Плацебо/ΡοΙίΐπ Медиана (месяцы) (99.99% С1) Афлиберцепт / ΡοΙΤΐπ Медиана (месяцы) (99.99% С1) Отношение рисков (99,99% С1) в сравнение с плацебо/РоГПп Р-значение Для взаимосвязи а
Все пациенты 4.7 (4.075.55) 6.9 (5.887.85) 0.758 (0.578 0.995)
Предшествующе? лечение беваиизумабом
Нет 5.4 (4.176.70) 6.9 (5.828.15) 0.797 (0.58 1.096) 0.6954
Да 3.9 (2.86 5.42) 6.7 (4.768.74) 0.661 (0.3991.095)
ЕСОО РЗ
0 5.4 (4.246.77) 7.2 (6.378.87) 0.761 (0.5291.094) 0.1958
1 4.1 (2.835.55) 5.6 (4.607.46) 0.749 (0.4941.135)
2 2.0(1.18- 5.75) 2.7 (0.5312.88) 0.618 (0.11 3.476)
Дата завершения = 06 мая 2010 9: Тест на взаимосвязь из модели пропорциональных рисков Кокса, включающей фактор, эффект лечения и взаимосвязь лечения с фактором
Для РР8 значимая взаимосвязь не выявлена между группами лечения и демографическими параметрами или районами земного шара.
Эффект лечения на РР8 был стойким по всем группам относительно характеристик на исходном уровне при вхождении в исследование. Следует отметить, что взаимосвязь между группами лечения и фактором наличия метастаза в печени, которая была отмечена в случае О8, была также значимой на 10% уровне, означая больший эффект лечения в группе с только метастазом в печени (НК (99,99% С1): 0,547 (0,313-0,956)), чем в группе без метастаза в печени или группе с другими метастазами (НК (99,99% С1): 0,839 (0,617-1,143)) (количественная взаимосвязь, р=0,0076).
Результаты двух анализов чувствительности для РР8 соответствовали результатам первичного анализа РР8. Кроме того, было оценено следование определенной в протоколе схеме для оценки опухолей и не был выявлен дисбаланс между группами лечения.
3. Суммарная эффективность терапии.
Суммарная эффективность терапии с проведением анализа 1КС была значительно выше в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой лечения плацебо: 19,8% (95% С1: 16,4-23,2%) против 11,1% (95% С1: 8,5-13,8%), соответственно (р=0,0001) (табл. 13).
Таблица 13
Сводка суммарной объективной эффективности терапии согласно 1КС - выборка пациентов, поддающаяся оценке в отношении эффективности терапии
Плацебо/ΡοΙίΐπ (N=530) Афлиберцепт/ΡθΙίΪΓΪ (N=531)
Наилучшая ответная реакция [п%]
Полная ответная реакция 2 (0.4%) 0
Частичная ответная реакция 57 (10.8%) 105(19.8%)
Стабильное заболевание 344 (64.9%) 350 (65.9%)
Прогрессирующее заболевание 114(21.5%) 55(10.4%)
Не поддающееся оценке 13 (2.5%) 21 (4.0%)
Общая ответная реакция
Пациенты,у которых достигнуты терапевтические эффекты (полная ответная реакция или частичная ответная реакция) 59 (11.1%) 105(19.8%)
95% СГ 8.5% - 13.8% 16.4% - 23,2%
Полученное с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля р-значение со стратификацией в сравнение с ь
плацебо/Ро1Яп - 0.0001
3: с оценкой с использованием нормальной аппроксимации ь: со стратификацией по общему состоянию по шкале ЕСОО (0 против 1 против 2) и предшествующему лечению бевацизумабом (да против нет) согласно Ι\/Ρδ
4. Дополнительная противораковая терапия.
В целом 60% пациентов в обеих группах лечения получили дополнительные противоопухолевые терапии (табл. 14).
- 13 025182
Таблица 14
Сводка первых дополнительных противораковых терапий - популяция с назначенным лечением
Плацебо/РоШп (N=614) Афлиберцепт /Ро1ЙП (N=612)
11о крайней мере одна дополнительная терапия Гп(%Я
Да 366 (59.6%) 364 (59.5%)
Нет 248 (40.4%) 248 (40.5%)
Тип первой дополнительной терапии [п(%)]
Системное противораковое лечение 303/366 (82.8%) 296/364 (81,3%)
Лучевая терапия 43/366(11.7%) 34/364 (9.3%)
Хирургическое вмешательство 20/366 (5.5%) 34/364 (9.3%)
Плацебо/ΡοΙίίπ (N=614) Афлиберцепт/ΡοϊίϊΠ (N=612)
Период времени от последнего внутри- венного введения до первой дополнительной системной противораковой терапии (месяцы)3
Количество 297 293
среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 1.87(1.71) 2.37 (2.45)
Медиана 1.35 1.58
Минимальное: максимальное 0.3 : 14.0 0.2 :20.5
Период времени от последнего внутри- венного введения до первой дополнительной лучевой терапии (месяцы)9
Количество 43 33
Среднее значение (среднеквадратическое отклонение) 3.02 (3.86) 3.25 (3.38)
Медиана 1.31 2.07
Минимальное: максимальное 0.4 : 16.5 0.6 : 14.6
Период времени от последнего внутривен- ного введения до первого дополнительное хирургического вмешательства (месяцы)а
Количество 20 34
среднее значение , (среднеквадратическое отклонение) 1.62(1.41) 2.42 (2.08)
Медиана 1.15 1.48
Минимальное: максимальное 0.4 : 7.2 0.2:8.5
Системные противораковые терапии включают химиотерапию и биопрепараты. Оставлена только самая ранняя дата дополнительной терапии в каждой категории (системного противоракового лечения, лучевой терапии или хирургического вмешательства). а Период времени от последнего внутривенного введения до первой дополнительной терапии не рассчитывается для пациентов, подвергнутых рандомизации, но не подвергнутых лечению.
Приблизительно 32% пациентов в каждой группе получают дополнительное противораковое лечение, которое включает биопрепарат (табл. 15).
Таблица 15
Сводка всех дополнительных противораковых терапий - популяция с назначенным лечением
Плацебо/ΡοΙίίπ (N=614) Афлиберцепт /ΡοΙίΪΓΪ (N=612)
Любая дополнительная терапия 366 (59.6%) 364 (59.5%)
Хирургическое вмешательство 31 (5.0%) 47 (7.7%)
Лучевая терапия 81 (13.2%) 79 (12.9%)
Системное противораковое лечение 329 (53.6%) 329 (53.8%)
Биопрепараты/Небольшие молекулы 197 (32.1%) 195(31.9%)
Цетуксимаб 91 (14.8%) 108 (17.6%)
Бевацизумаб 75 (12.2%) 55 (9.0%)
Панитумумаб 52 (8.5%) 52 (8.5%)
Другие 14 (2.3%) 21 (3.4%)
Химиотерапия 297 (48.4%) 287 ¢46.9%)
Фторпиримидин 233 (37.9%) 223 (36.4%)
Иринотекан 160 (26.1%) 174 (28.4%)
Другие 79 (12.9%) 71 (11.6%)
Оксалиплатин 66 (10.7%) 53 (8.7%)
Другие9 6 (1.0%) 5 (0.8%)
а: включают пациентов, подвергнутых рандомизации в контрольных испытаниях плацебо, в случае которых точная природа лечения неизвестна Пациент может быть включен и в химиотерапию, и в прием биопрепаратов (категории могут быть не добавлены)
- 14 025182
5. Безопасность.
Нежелательные явления.
Были представлены данные о возникших после начала лечения нежелательных явлениях всех степеней у почти 100% пациентов в обеих группах лечения, тогда как частота возникновения явлений степени 3-4 была выше в группе лечения афлиберцептом (83,5% против 62,5%).
Частота продолжительного прекращения лечения исследования вследствие нежелательных явлений была выше в группе лечения афлиберцептом (26,8% против 12,1%). Схожий характер был отмечен в случае преждевременного прекращения лечения вследствие нежелательных явлений (19,5% против 2,8%). Преждевременное прекращение лечения соответствует более раннему прекращению или лечения РОЬРГК!, при этом лечение афлиберцептом/плацебо продолжается, или лечения афлиберцептом/плацебо, при этом лечение РОЬРЕК! продолжается.
В пределах 30 дней от последнего введения дозы 37 (6,1%) и 29 (4,8%) пациентов в группах лечения афлиберцептом и плацебо соответственно, подверглись нежелательным явлениям, которые в конечном счете привели к смерти в пределах 30 дней (28 против 17 в группе лечения афлиберцептом и плацебо соответственно), или после 30 дней (9 против 12 в группе лечения плацебо и афлиберцептом соответственно) от последнего введения дозы. Они включали смерть вследствие прогрессирования заболевания. Сводка данных, относящихся к безопасности, представлена в табл. 16 и 17.
Таблица 16
Сводка самых часто встречающихся ТЕАЕ: частота возникновения событий >20% в группе лечения афлиберцентом или (частота возникновения событий <20% в группе лечения афлиберцентом и Δ для всех степеней >5%) - выборка для оценки безопасности
% пациентов (в выборке для оценки Плацебо/ΡοΙίΐπ N=605 Афлиберцент/РоШг N = 611 Δ>10% все степени 5<Δ<10 % все степени Δ>2% Степень 3/4
безопасности) всё I Степень степени | 3/4 степени Степень 3/4
Частота возникновения событий £20% (группа лечения афлиберцентом)
Диарея (РТ) 56.5 7.8 69.2 19.3 X X
Астеническое состояние <Н1_Т) 50.2 10.6 60.4 16.9 X X
Стоматит & образование язвы (НЬТ) 34.9 5.0 54.8 13.7 X X
Тошнота (РТ) 54.0 3.0 53.4 1.8
Инфекции (50С) 32.7 6.9 46.2 12.3 X X
Гипертензия (группировка) 10.7 1.5 41.4 19.3 X X
Боли в желудочнокишечном тракте и животе (Н1Т) 29.1 3.3 34.0 5.4
Рвота (РТ) 33.4 3.5 32.9 2.8
Снижение аппетита (РТ) 23.8 1.8 31.9 3.4 X
Снижение веса (РТ) 14.4 0.8 31.9 2.6 X
Носовое кровотечение (РТ) 7.4 0 27.7 0.2 X
Алопеция (РТ) 30.1 нет данных 26.8 нет данных
Дисфония (РТ) 3.3 0 25.4 0.5 X
- 15 025182
% пациентов (в выборке для оценки безопасности) Плацебо/Ро1йп N = 605 Афлиберцепт /ΡοΙίίπ N = 611 Д>10% все степени 5£Δ<10 % все степени Δ>2% Степень 3/4
все I Степень степени | 3/4 все | Степень степени | 3/4
Частота возникновения событий >20% (группа лечения афлиберцептом )
Мышечно- скелетная боль & боль в связках & дискомфорт (НИ) 21.2 2.3 23.1 1,3
Запор (РТ) 24.6 1.0 22.4 0.8
Головная боль (РТ) 8.8 0.3 22.3 1.6 X
Частота возникновения событий <20% (группа лечения ' ~ ) и Ддпя всех степеней >5%
Ладонно- подошвенная аритро- дизестезия (РТ) 4.3 0.5 11.0 2.8 X
Обезвоживание (РТ) 3.0 1.3 9.0 4.3 X
Гиперпигментация кожи (РТ) 2.8 0 8.2 0 X
Классификация МесЮРА (Международный словарь стандартной медицинской терминологии): ЗОС (класс системы органов), НЬТ (обобщенный термин), РТ (предпочтительный термин). Группировка: группировка некоторых РТ Δ; различие в частоте возникновения события в группе лечения афлиберцептом по сравнению с плацебо
Таблица 17
Общее впечатление о безопасности, количество (%) пациентов - выборка для оценки безопасности
Плацебо/ΕοΙίίή (№605) Афлиберцепт /ΚοΙίΊΓί (N=611)
Пациенты с каким-либо ТЕАЕ 592 (97.9%) 606 (99.2%)
Пациенты с каким-либо ТЕАЕ степени 3-4 378 (62.5%) 510 (83.5%)
Пациенты с каким-либо серьезным ТЕАЕ 198 (32.7%) 294 (48.1%)
Пациенты с любым ТЕАЕ, приводящим к смерти 29 (4.8%) 37 (6.1%)
Пациенты с любым связанным ТЕАЕ, приводящим к смерти 3 (0.5%) 6 (1.0%)
Пациенты с любым ТЕАЕ, приводящим к продолжительному прекращению лечения 73 (12.1%) 164 (26.8%)
Пациенты с любым ТЕАЕ, приводящим к преждевременному прекращению лечения 17 (2.8%) 119(19.5%)
Примечание: Данные о нежелательных явлениях представляли, используя версию МебСРА ΜΕ0ϋΡΑ13.1, и их дифференцировали, используя версию 3.0 ΝΟΙ СТС (оценочной шкалы общих критериев токсичности Национального института исследования рака)
6. Выводы.
Это исследование достигло своего основного конечного показателя, демонстрируя значимое улучшение общей выживаемости в группе лечения афлиберцептом по сравнению с плацебо.
Кроме того, было выявлено значимое улучшение дополнительных конечных показателей эффективности (РР§ и КК).
Профиль безопасности качественно соответствовал таковому в случае лечения с использованием анти-УЕОР с увеличением известных токсичностей фоновой химиотерапии (таких как диарея, стоматит, инфекции, нейтропения/нейтропенические осложнения).
- 16 025182
Список последовательностей <110> 3ΑΝΟΓΙ <120> Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, (5-Ги) и ириноцетан (ЕОЬГЬКЬ) <130> ЕК2011-027 РСТ <160> 1 <170> РаЬепЫп νβΓΒίοη 3.3 <212> РКТ <213> Искусственный <220>
<223> Афлиберцент <400> 1
Зег Авр ТЬг С1у Агд Рго РЬе ν«1 С1и МеЕ Туг Зег С1и Не Рго С1и
Ые 11е ΗΪ3 Мер ТЬг С1и СЬу Агд С1и Ъеи УаЬ Ые Рго Суз Агд УаЬ
ТЬг Зег Рго Азп Ые ТЬг УаЬ ТЬг Ьеи Ьуз Ьуз РЬе Рго Ьеи Азр ТЬг
Ьеи Ые Рго Азр СЬу Ьуз Агд Ые Ые Тгр Азр Зег Агд Ьуз СЬу РЬе
Ые Ые Зег Азп АЬа ТЬг Туг Ьуз СЬи Ые СЬу Ьеи Ьеи ТЬг Суз СЬи
АЬа ТЬг Уа1 Азп СЬу НЬз Ьеи Туг Ьуз ТЬг Азп Туг Ьеи ТЬг НЬз Агд
НЬз СЬп НЬз Ьуз Ьуз Ьеи УаЬ Азп Агд Азр Ьеи Ьуз ТЬг СЬп Зег СЬу
145 150 155 160
Зег Азр СЬу Зег РЬе РЬе Ьеи Туг Зег Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Азр Ьуз Зег

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения колоректального рака (СКС) или симптома колоректального рака (СКС) у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-РИ) и ириноцетана.
  2. 2. Способ увеличения общей выживаемости (08) пациента, пораженного СКС, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5фторурацила (5-РИ) и ириноцетана.
  3. 3. Способ увеличения выживания без прогрессирования (РР8) пациента, пораженного СКС, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-РИ) и ириноцетана.
  4. 4. Способ увеличения суммарной эффективности терапии (0КК) у пациента, пораженного СКС, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств афлиберцепта, фолиновой кислоты, 5-фторурацила (5-РИ) и ириноцетана.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором пациент уже подвергался лечению в отношении СКС или симптома СКС.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором пациент ранее подвергался лечению с использованием химиотерапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором пациент ранее подвергался лечению с использованием терапии на основе оксалиплатина или бевацизумаба.
  8. 8. Способ по п.6 или 7, в котором пациент имеет неудовлетворительный результат химиотерапии, лучевой терачии или хирургического вмешательства.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором СКС представляет собой метастатический СКС.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг/м2, 5-фторурацил (5-РИ) в дозе от приблизительно 2000 до приблизительно 4000 мг/м2, ириноцетан в дозе от приблизительно 100 до приблизительно 300 мг/м2 и афлиберцепт в дозе от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором пациенту вводят фолиновую кислоту в дозе, составляющей приблизительно 400 мг/м2, 5-фторурацил (5-РИ) в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м2, ириноцетан в дозе, составляющей приблизительно 180 мг/м2, и афлиберцепт в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором фолиновую кислоту вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 400 мг/м2, 5-фторурацил (5-РИ) вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 2800 мг/м2, ириноцетан вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 180 мг/м2, афлиберцепт вводят внутривенно в дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг, и в котором комбинацию вводят каждые две недели.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-РИ), ириноцетан и афлиберцепт вводят внутривенно каждые две недели в течение периода времени от 9 до 18 недель.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фолиновую кислоту вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором фолиновую кислоту вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта в течение периода времени, составляющего приблизительно 2 ч.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-15, в котором ириноцетан вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, в котором ириноцетан вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта в течение периода времени, составляющего приблизительно 90 мин.
  18. 18. Способ по любому из пп.1-17, в котором 5-фторурацил (5-РИ) вводят сразу же после введения афлиберцепта.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором первую долю 5-фторурацила (5-РИ) вводят внутривенно сразу же после введения афлиберцепта, а вторую долю 5-РИ вводят внутривенно после введения первой доли в виде непрерывной инфузии.
  20. 20. Способ по любому из пп.1-19, в котором приблизительно 400 мг/м2 5-фторурацила (5-РИ) вводят внутривенно в течение периода времени, составляющего 2-4 мин, после введения афлиберцепта, и в котором 2400 мг/м2 5-РИ вводят внутривенно в течение почти 46 ч после введения 400 мг/м2 в виде непрерывной инфузии.
  21. 21. Способ по любому из пп.1-20, в котором пациент имеет метастазы в печени.
  22. 22. Применение афлиберцепта в комбинации с фолиновой кислотой, 5-фторурацилом (5-РИ) и ириноцетаном для лечения колоректального рака (СКС) или симптома колоректального рака (СКС) у нуждающегося в этом пациента.
  23. 23. Применение по п.22, где афлиберцепт, фолиновая кислота, 5-фторурацил (5-РИ) и ириноцетан вводятся последовательно.
  24. 24. Применение по любому из пп.22 и 23, где колоректальный рак (СКС) представляет собой мета- 18 025182 статический колоректальный рак (МСКС).
  25. 25. Применение по любому из пп.22-24, где пациент дал неудовлетворительный результат терапии на основе оксалиплатина.
EA201391577A 2011-04-26 2012-04-25 Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-fu) и ириноцетан (folfiri), для лечения колоректального рака EA025182B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11305490 2011-04-26
EP11306154 2011-09-15
PCT/EP2012/057542 WO2012146610A1 (en) 2011-04-26 2012-04-25 Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391577A1 EA201391577A1 (ru) 2014-03-31
EA025182B1 true EA025182B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46001286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391577A EA025182B1 (ru) 2011-04-26 2012-04-25 Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-fu) и ириноцетан (folfiri), для лечения колоректального рака

Country Status (38)

Country Link
US (1) US11033606B2 (ru)
EP (2) EP3210617A1 (ru)
JP (1) JP6114257B2 (ru)
KR (2) KR20190088568A (ru)
CN (1) CN103608029A (ru)
AR (1) AR086051A1 (ru)
AU (1) AU2012247530B2 (ru)
BR (1) BR112013027356A2 (ru)
CA (1) CA2833592A1 (ru)
CL (1) CL2013003082A1 (ru)
CO (1) CO6811861A2 (ru)
CR (1) CR20130547A (ru)
CY (1) CY1120382T1 (ru)
DK (1) DK2701724T3 (ru)
DO (1) DOP2013000248A (ru)
EA (1) EA025182B1 (ru)
EC (1) ECSP13013044A (ru)
ES (1) ES2637074T3 (ru)
GT (1) GT201300260A (ru)
HR (1) HRP20171216T1 (ru)
HU (1) HUE034288T2 (ru)
IL (2) IL228947B (ru)
JO (1) JO3283B1 (ru)
LT (1) LT2701724T (ru)
MA (1) MA35130B1 (ru)
MX (1) MX341348B (ru)
NI (1) NI201300112A (ru)
PE (2) PE20171516A1 (ru)
PL (1) PL2701724T3 (ru)
PT (1) PT2701724T (ru)
RS (1) RS56177B1 (ru)
SG (2) SG10201610829UA (ru)
SI (1) SI2701724T1 (ru)
TW (1) TWI599369B (ru)
UA (1) UA114708C2 (ru)
UY (1) UY34036A (ru)
WO (1) WO2012146610A1 (ru)
ZA (1) ZA201308821B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
AU2013202947B2 (en) * 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
AU2013298521A1 (en) * 2012-08-02 2015-02-26 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
DK3170005T3 (da) * 2014-07-18 2019-07-08 Sanofi Sa Fremgangsmåde til forudsigelse af resultatet af en behandling med aflibercept hos en patient, der mistænkes for at lide af cancer
CN107076749B (zh) * 2014-09-16 2020-12-29 瑞泽恩制药公司 转移性结直肠癌抗血管发生治疗相关预测和预后生物标志
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
JP7042739B2 (ja) 2015-08-20 2022-03-28 イプセン バイオファーム リミティド 癌処置のためのリポソーム型イリノテカン及びｐａｒｐ阻害薬を使用する併用療法
TW202243677A (zh) 2015-08-21 2022-11-16 英商益普生生物製藥有限公司 使用包含微脂伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法
KR101936049B1 (ko) * 2015-10-15 2019-01-08 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 생산방법
SG11201805420SA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Kodiak Sciences Inc Antibodies and conjugates thereof
ES2908848T3 (es) * 2016-01-25 2022-05-04 Sanofi Sa Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma
MX2019004783A (es) 2016-11-02 2019-08-12 Ipsen Biopharm Ltd Tratamiento de cancer gastrico usando terapias de combinacion que comprenden irinotecan liposomico oxaliplatino, 5-fluoruracilo (y leucovorina).
US11103552B2 (en) 2018-05-10 2021-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High concentration VEGF receptor fusion protein containing formulations
JP2021526161A (ja) * 2018-05-30 2021-09-30 マショーヴァー, デイビィッドMACHOVER, David 癌治療のための方法及び医薬組成物
WO2021050094A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-18 Adverum Biotechnologies, Inc. Methods of treating ocular neovascular diseases using aav2 variants encoding aflibercept
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059012A1 (fr) * 2004-12-03 2006-06-08 Aventis Pharma S.A. Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et du 5fu ou un de ses derives
WO2009024667A2 (fr) * 2007-07-05 2009-02-26 Aventis Pharma S.A. Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790B2 (ja) 1977-11-18 1985-05-17 株式会社日立製作所 光硬化型接着性組成物とそれを用いて被着体を接着する方法
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
WO1993000807A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US6749853B1 (en) 1992-03-05 2004-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment
AU670793B2 (en) 1992-04-30 1996-08-01 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
JP3734262B2 (ja) 1993-03-25 2006-01-11 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 血管内皮細胞増殖因子阻害剤
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US6040157A (en) 1994-03-08 2000-03-21 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
GB9410533D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd In situ hybridisation and immuno-Chemical localisation of a growth factor
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
AU738806B2 (en) 1996-09-24 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Gene therapy for inhibition of angiogenesis
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
DE19724793A1 (de) 1997-06-06 1998-12-10 Schering Ag D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften
US6075007A (en) 1997-07-17 2000-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified noggin polypeptide and compositions
JPH1180024A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Toagosei Co Ltd 角膜血管新生阻害剤
US6436897B2 (en) 1998-06-01 2002-08-20 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
AP1243A (en) 1999-02-01 2004-02-02 Servier Lab Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration.
CA2372053C (en) 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
WO2000066125A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US7303746B2 (en) 1999-06-08 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US7396664B2 (en) 1999-06-08 2008-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
US7306799B2 (en) 1999-06-08 2007-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders
CA2376379C (en) 1999-06-08 2007-08-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
DE19938724A1 (de) 1999-08-16 2001-02-22 Tetra Laval Holdings & Finance Vorrichtung zur Herstellung von Kunststoffbehältern mittels Streckblasformen
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6500633B1 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Atairgin Technologies, Inc. Method of detecting carcinomas
AR028424A1 (es) 2000-05-10 2003-05-07 Bayer Corp Metodo para regular la angiogenesis utilizando proteina ryk
AU2002213441B2 (en) 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US20030092019A1 (en) 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
US20040023864A1 (en) 2001-05-09 2004-02-05 Steve Roczniak Method of regulating angiogenesis using ryk protein
DE60235013D1 (de) 2001-07-25 2010-02-25 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
EP1487840B1 (en) 2002-03-01 2007-06-13 Pfizer Italia S.r.l. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
JP2004006671A (ja) 2002-03-22 2004-01-08 Sanyo Electric Co Ltd 電荷結合素子およびその製造方法
WO2004087206A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diabetes by blocking vegf-mediated activity
ZA200507757B (en) 2003-04-04 2007-01-31 Genentech Inc High concentration antibody and protein formulations
EP1626989A2 (en) 2003-05-28 2006-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection by using vegf antagonists
US7300654B2 (en) 2003-05-28 2007-11-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection in high risk keratoplasty patients
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
US7354578B2 (en) 2003-06-06 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of tumor regression with VEGF inhibitors
US7399612B2 (en) 2003-06-30 2008-07-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050112061A1 (en) 2003-08-06 2005-05-26 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
US20050196340A1 (en) 2003-08-06 2005-09-08 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
CN1802627B (zh) 2003-08-14 2010-04-28 富士通株式会社 计算机装置和集群服务器装置
NZ617083A (en) 2003-08-27 2015-04-24 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
EP1529620B1 (fr) 2003-11-06 2009-02-25 Nestlé Waters Management & Technology Procédé de fabrication de contenants en résine polyester
US7582726B2 (en) 2003-11-10 2009-09-01 Ghc Research Development Corporation VEGF receptor antagonists
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
AU2005254058A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for the treatment of human cancer
WO2006009809A2 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf inhibitors for the treatment of malignant pleural effusion
EP1771189A2 (en) 2004-07-30 2007-04-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating type i diabetes by blocking vegf-mediated activity
NZ596663A (en) 2004-10-21 2013-07-26 Genentech Inc Use of vegf antagonists in intraocular neovascular disease treatment
EP1877438A2 (en) 2005-02-02 2008-01-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a vegf inhibitor
EP1853298A2 (en) 2005-02-11 2007-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
US7351411B2 (en) 2005-03-11 2008-04-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating anemia by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)
CA2995971A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations
CA2615636A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases by subcutaneous administration of a vegf antagonist
US7354582B2 (en) 2006-03-10 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas
JP5216002B2 (ja) 2006-06-16 2013-06-19 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 硝子体内投与に適したｖｅｇｆアンタゴニスト製剤
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
CA2680528A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Precision Therapeutics, Inc. Methods for evaluating angiogenic potential in culture
CN100546578C (zh) * 2007-08-10 2009-10-07 河北医科大学 一种抗癌药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用
KR20160086980A (ko) 2007-10-04 2016-07-20 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
EP2220492B1 (en) 2007-11-30 2011-08-31 Genentech, Inc. Vegf polymorphisms and anti-angiogenesis therapy
EP2143542A1 (fr) 2008-07-07 2010-01-13 Nestec S.A. Procédé et dispositif de conditionnement d'un liquide alimentaire
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
US20100047314A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Osteogenex Inc. Folinic acid derivatives for promoting bone growth
WO2010042903A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Alfagene Bioscience, Inc Use and identification of biomarkers for gastrointestinal diseases
EP2540843B1 (en) 2008-11-05 2014-07-02 Genentech, Inc. Genetic polymorphisms in age-related macular degeneration
SG174963A1 (en) 2009-03-31 2011-11-28 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan
WO2010124264A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 University Of Southern California Genetic variants in angiogenesis pathway associated with clinical outcome
AU2010278853B2 (en) 2009-07-31 2014-05-15 Amcor Rigid Plastics Usa, Llc Hot-fill container
US8221753B2 (en) * 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
EP2678441B1 (en) 2011-02-23 2017-10-18 Sanofi Single nucleotide polymorphisms in the promoter of vegfa gene and their use as predictive markers for anti-vegf treatments
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
JP6019790B2 (ja) 2012-06-19 2016-11-02 富士電機株式会社 接合方法及び接合部材
AU2013298521A1 (en) 2012-08-02 2015-02-26 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept
DK3170005T3 (da) * 2014-07-18 2019-07-08 Sanofi Sa Fremgangsmåde til forudsigelse af resultatet af en behandling med aflibercept hos en patient, der mistænkes for at lide af cancer
ES2908848T3 (es) 2016-01-25 2022-05-04 Sanofi Sa Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059012A1 (fr) * 2004-12-03 2006-06-08 Aventis Pharma S.A. Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et du 5fu ou un de ses derives
WO2009024667A2 (fr) * 2007-07-05 2009-02-26 Aventis Pharma S.A. Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HURWITZ H, ET AL.: "BAVACIZUMAB PLUS IRINOTECAN, FLUOROURACIL, AND LEUCOVORIN FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, THE - NEJM, MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY, US, vol. 350, no. 23, 3 June 2004 (2004-06-03), US, pages 2335 - 2342, XP009038752, ISSN: 1533-4406, DOI: 10.1056/NEJMoa032691 *
SANOFI-REGENERON: "Aflibercept Versus Placebo in Combination With Irinotecan and 5-FU in theTreatment of Patients With Metastatic Colorectal Cancer After Failure of an Oxaliplatin Based Regimen", 17 February 2011 (2011-02-17), pages 1 - 3, XP002677282, Retrieved from the Internet <URL:http://clinicaltrials.gov/archive/NCT00561470/2011_02_17>> [retrieved on 20120605] *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20140616A1 (es) 2014-05-24
CY1120382T1 (el) 2019-07-10
HUE034288T2 (en) 2018-02-28
CL2013003082A1 (es) 2014-05-16
PE20171516A1 (es) 2017-10-20
EP2701724A1 (en) 2014-03-05
HRP20171216T1 (hr) 2017-10-20
LT2701724T (lt) 2017-09-11
US11033606B2 (en) 2021-06-15
US20140051642A1 (en) 2014-02-20
SI2701724T1 (sl) 2017-10-30
JP2014513089A (ja) 2014-05-29
UY34036A (es) 2012-11-30
NI201300112A (es) 2014-02-28
MA35130B1 (fr) 2014-05-02
BR112013027356A2 (pt) 2016-11-29
JP6114257B2 (ja) 2017-04-12
CA2833592A1 (en) 2012-11-01
EA201391577A1 (ru) 2014-03-31
WO2012146610A1 (en) 2012-11-01
PL2701724T3 (pl) 2017-11-30
EP2701724B1 (en) 2017-05-24
GT201300260A (es) 2015-02-09
AR086051A1 (es) 2013-11-13
ZA201308821B (en) 2015-01-28
AU2012247530A1 (en) 2013-05-02
CN103608029A (zh) 2014-02-26
PT2701724T (pt) 2017-08-18
MX341348B (es) 2016-08-17
RS56177B1 (sr) 2017-11-30
SG194613A1 (en) 2013-12-30
CO6811861A2 (es) 2013-12-16
TWI599369B (zh) 2017-09-21
ECSP13013044A (es) 2014-01-31
KR20140036193A (ko) 2014-03-25
TW201247220A (en) 2012-12-01
UA114708C2 (uk) 2017-07-25
IL228947A0 (en) 2013-12-31
AU2012247530B2 (en) 2017-05-11
ES2637074T3 (es) 2017-10-10
SG10201610829UA (en) 2017-02-27
IL228947B (en) 2018-01-31
JO3283B1 (ar) 2018-09-16
DK2701724T3 (en) 2017-09-11
KR20190088568A (ko) 2019-07-26
CR20130547A (es) 2014-02-18
MX2013012387A (es) 2014-12-05
KR102002653B1 (ko) 2019-07-24
IL257179A (en) 2018-03-29
NZ617573A (en) 2015-11-27
EP3210617A1 (en) 2017-08-30
DOP2013000248A (es) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025182B1 (ru) Композиция, включающая афлиберцепт, фолиновую кислоту, 5-фторурацил (5-fu) и ириноцетан (folfiri), для лечения колоректального рака
JP2018525438A (ja) がんの処置における免疫調節剤とｐｄ−１またはｐｄ−ｌ１チェックポイント阻害剤との組合せ
US20140017264A1 (en) Dosage and administration of bispecific scfv conjugates
US20200377596A1 (en) Dosing of bispecific t cell engager
NL2024544B1 (en) Compositions And Methods For Cancer Therapy
US20210196744A1 (en) Compositions for cancer therapy and methods
BR112020008316A2 (pt) métodos para o tratamento de um tumor
ES2880950T3 (es) Terapia de anticuerpos contra el VIH como sustituto del tratamiento
WO2017176565A1 (en) Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
US20200093789A1 (en) Cancer Treatment with a CXCL12 Signaling Inhibitor and an Immune Checkpoint Inhibitor
WO2018187259A1 (en) Methods and compositions for stimulating the immune system
Kim et al. Sustained release hydrogel for durable locoregional chemoimmunotherapy for BRAF-mutated melanoma
TW202304512A (zh) 雙特異性t細胞銜接體之給藥
AU2021269832A1 (en) Methods and combinations for the treatment of cancer using immune checkpoint inhibitor antibodies
EP3819312A1 (en) Dosing regimen for anti-dll3 agents
KR102624844B1 (ko) 암의 향상된 치료
CN111867598A (zh) 肿瘤免疫赋活剂
JP7504106B2 (ja) がんの処置のための組合せ物
Trédaniel et al. Final results of the IFCT-0803 study, a phase II study of cetuximab, pemetrexed, cisplatin, and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III, non-squamous, non-small-cell lung cancer
WO2018060418A1 (en) Substance selected among irinotecan, an irinotecan active metabolite, 5-fluoro-uracile, a pharmaceutical salt thereof and a mixture thereof, for use in the treatment of fibrosis
Frasci et al. Gemcitabine/cyclophosphamide/5-fluorouracil/folinic acid triplet combination in anthracycline-and taxane-refractory breast cancer patients: a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase I/II study
JP2022522994A (ja) がんの処置のための組合せ物
Yoshioka et al. O10-3 Association between necitumumab skin toxicity and efficacy in squamous NSCLC: A pooled analysis from SQUIRE and JFCM
Yang et al. A case of the third-line treatment of lung adenocarcinoma using nivolumab combined with anlotinib
WO2023175477A1 (en) Treatment of breast cancer with amcenestrant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ