JP6114257B2 - アフリバーセプト、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ｆｕ）及びイリノセタン（フォルフィリ）を含む組成物 - Google Patents
アフリバーセプト、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ｆｕ）及びイリノセタン（フォルフィリ）を含む組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、大腸癌（ＣＲＣ）、特に転移性大腸癌（ＣＲＣ）の治療において治療上有用なアフリバーセプト、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンの配合剤に関する。
大腸癌は西欧諸国で最も頻繁に生じている腫瘍型の中の１つであり、第２は女性の乳癌、第３は男性の肺癌及び前立腺癌である。最終予後は疾患の程度に依存する。約９０％という早期限局性ステージの５年生存率は、隣接臓器またはリンパ節に広がると約６０〜６５％に低下し、遠隔部位に広がると１０％未満である。
リンパ節転移前に診断されたとき、治療は通常外科的切除（及び直腸癌患者に対しては放射線療法）に限定されており、補助療法のために臨床トライアルに参加する可能性がある。リンパ節転移が見られる患者は、疾患の転移性再発を予防する試みにおける最初の手術後の補助化学療法の候補者である。遠隔部位に広がったら、治療は本質的に緩和的化学療法からなる。
すべての結腸直腸癌患者の約７５〜８０％はすべての肉眼的癌腫を外科的に除去し得る段階にある。しかしながら、これらの患者のほぼ半分が最終的に転移性疾患で死亡する。更に、患者の２０〜２５％は診断時に転移性疾患が見られる。一旦転移が見られると、利用可能な併用治療での全生存期間中央値は約２０ヶ月である。
過去数十年間にわたり、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が相変わらず大腸癌の化学療法の主力である。数年間、大腸癌患者の治療における主要決定要因は５−ＦＵ投与のスケジュールの改善である。
これらの中で、ボーラス／注入として２日間かけて投与する５−ＦＵの隔月レジメン（ＬＶ５ＦＵ２）は、奏効率（ＲＲ）（３２．６％対１４．４％）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（２７．６対２２．０週）、及び安全性の点で毎月５日間のボーラスレジメン（Ｍａｙｏレジメン）よりも優れていることが判明している（ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９７；１５（２）：８０８−８１５）。
しかしながら、９０年代の始めから２つの新規な細胞毒性薬のオキサリプラチン、ＤＡＣＨ白金、及びトポイソメラーゼＩ阻害剤のイリノテカンが開発されるまで、全生存期間（ＯＳ）の統計的に有意な改善は見られなかった。これらの２つの新薬の各々について、第一選択の転移性環境での全生存期間中央値は多施設フェーズＩＩＩトライアルにおいて１５〜１９ヶ月に達した。
２００４年にＴｏｕｒｎｉｇａｎｄら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００４；２２（２）：２２９−２３７）が発表した転移性大腸癌患者において第一選択治療、次いで第二選択治療として２つの薬物を同一プロトコルで順次投与した研究で、治療シーケンスの順序がどうであれ２０ヶ月の全生存期間中央値の閾値を超えた。
アフリバーセプトは、ＶＥＧＦＲ１受容体のＤ２ Ｉｇドメイン、ＶＥＧＦＲ２受容体のＤ３ Ｉｇドメイン、ＩｇＧ１のＦｃドメインに順次融合しているＶＥＧＦＲ１のシグナル配列を含む融合タンパク質として合成されている。アフリバーセプトはＶＥＧＦＲ１Ｒ２−Ｆｃ．ＤＥＬＴＡ．Ｃ１またはＦｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．Ｆｃ．ＤＥＬＴＡ．Ｃ１とも称されている。
アフリバーセプトのアミノ酸配列（配列番号１）を図１に示し、特に特許出願ＷＯ ００／７５３１９の図２４にも示されている。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵまたはｆ５Ｕ）は、癌の治療において使用されているピリミジンアナログである薬物である。５−フルオロウラシルは自殺抑制剤であり、チミジル酸合成酵素の不可逆阻害を介して作用する。５−フルオロウラシルは代謝拮抗物質と呼ばれる薬物のファミリーに属している。
フォリン酸またはロイコボリンは、５−フルオロウラシルと一緒に使用される癌化学療法に対するアジュバントである。
イリノテカンは癌の治療のために使用されている薬物である。イリノテカンは、ＤＮＡの巻き戻しを防止するトポイソメラーゼ１阻害剤である。
フォルフィリはフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンの配合剤であり、文献で使用されている。
フェーズＩ研究（ＴＣＤ６１１８）では、進行性固形癌患者においてアフリバーセプトをイリノテカン（１日目に１８０ｍｇ／ｍ２）、ロイコボリン（１日目及び２日目に２００ｍｇ／ｍ２）及び５−ＦＵ（１日目及び２日目に４００／６００ｍｇ／ｍ２をボーラス／注入）と一緒に２週間毎にＩＶ投与した。４ｍｇ／ｋｇのアフリバーセプトの２週間毎の投与が最適用量とみなされた。
フェーズＩＩトライアル（ＮＣＩ７４９８）では、前に治療を受けていた転移性大腸癌患者にアフリバーセプトを投与した。このトライアルから、アフリバーセプトが予め治療を受けていたＭＣＲＣ患者において十分耐性であったことが分かった。研究結果に基づいて、単剤または併用としてのアフリバーセプトの研究を調査すべきであるとの結論が出される（Ｔａｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２６：２００８（Ｍａｙ ２０ ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ４０２７）。
しかし、これらの２つの研究で得られた結果は有効性に関する洞察を与えていなかった。
更に、転移性膵臓癌におけるアフリバーセプトのフェーズＩＩＩトライアルは２００９年に中断され、２０１１年にアフリバーセプトを非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の第二選択治療のために評価するフェーズＩＩＩトライアルのデータから、化学療法薬のドセタキセルにアフリバーセプトを追加しても、ドセタキセル＋プラセボのレジメンと比較して全生存期間の改善の主要エンドポイントについての指定基準を満たしていなかったことが分かった。
ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９７；１５（２）：８０８−８１５
Ｔｏｕｒｎｉｇａｎｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００４；２２（２）：２２９−２３７
Ｔａｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２６：２００８（Ｍａｙ ２０ ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ４０２７
今回、大腸癌（ＣＲＣ）患者の全生存期間（ＯＳ）に対するアフリバーセプトの有効性がフォルフィリと一緒に投与したときに有意に改善され得ることを知見し、これが本発明の目的である。
大腸癌（ＣＲＣ）患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するアフリバーセプトの有効性がフォルフィリと一緒に投与したときに有意に改善され得ることも知見し、これが本発明の別の目的である。
大腸癌（ＣＲＣ）患者の全奏効率（ＯＲＲ）に対するアフリバーセプトの有効性がフォルフィリと一緒に投与したときに有意に改善され得ることも知見し、これが更に別の目的である。
本発明は、本明細書中に開示されている方法、組成物及び製品に関する。
１つの態様で、本発明は、治療を要する患者に対して治療有効量のアフリバーセプト及びフォルフィリを投与することを含む前記患者の大腸癌（ＣＲＣ）または大腸癌（ＣＲＣ）症状を治療する方法を提供する。この方法は安全且つ有効である。
第２の態様で、本発明は、ＣＲＣに苦しんでいる患者に対して治療有効量のアフリバーセプト及びフォルフィリを投与することを含む前記患者の全生存期間（ＯＳ）を延長させる方法を提供する。
第３態様で、本発明は、ＣＲＣに苦しんでいる患者に対して治療有効量のアフリバーセプト及びフォルフィリを投与することを含む全奏効率（ＯＲＲ）を上昇させる方法を提供する。
第４態様で、本発明は、ＣＲＣに苦しんでいる患者に対して治療有効量のアフリバーセプト及びフォルフィリを投与することを含む前記患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長させる方法を提供する。
第１の特徴で、本発明は第１〜第４の態様の１つに従う方法を提供し、患者は既にＣＲＣまたはＣＲＣ症状のための治療（第二選択治療）を受けている。
特定実施形態において、ＣＲＣは転移性大腸癌である。
第２の特徴で、本発明は第１〜第４の態様の１つまたは第１の特徴に従う方法を提供し、患者は既に化学療法、放射線療法または手術の治療を受けている。実施形態では、患者は化学療法、放射線療法または手術に失敗している。
第３の特徴で、本発明は第１〜第４の態様の１つまたは第１の特徴に従う方法を提供し、患者は既にオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく治療を受けている。
実施形態では、患者はオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく治療に失敗している。
第４の特徴で、本発明は、患者に対してフォリン酸を約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２０００ｍｇ／ｍ２〜約４０００ｍｇ／ｍ２の用量で、イリノセタンを約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で、アフリバーセプトを約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する方法を提供する。
本明細書中で指示されているフォリン酸の用量はフォリン酸のラセミ体、すなわちＤ体及びＬ体を含むラセミ体の用量として理解されるべきである。Ｌ体のみを使用するならば、用量はラセミ体について指示されている用量の半分でなければならない。
換言すれば、本明細書中で指示されている約２００ｍｇ／ｍ２というフォリン酸の用量は約２００ｍｇ／ｍ２のラセミ体及び約１００ｍｇ／ｍ２のＬ体に相当する。
第５の特徴で、本発明は、患者に対してフォリン酸を約４００ｍｇ／ｍ２の用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２８００ｍｇ／ｍ２の用量で、イリノセタンを約１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、アフリバーセプトを約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与する方法を提供する。
第６の特徴で、本発明は、患者に対して約４００ｍｇ／ｍ２の用量のフォリン酸、約２８００ｍｇ／ｍ２の用量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、約１８０ｍｇ／ｍ２の用量のイリノセタン、約４ｍｇ／ｋｇの用量のアフリバーセプトをそれぞれ静脈内に２週間毎に投与する方法を提供する。
第７の特徴で、本発明は、患者に対してフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノセタン及びアフリバーセプトをそれぞれ静脈内に２週間毎に約９〜約１８週間投与する方法を提供する。
別の特徴で、本発明は、アフリバーセプトの投与直後に患者にフォリン酸を静脈内に投与する方法を提供する。
別の特徴で、本発明は、アフリバーセプトの投与直後に患者にイリノセタンを静脈内に投与する方法を提供する。
別の特徴で、本発明は、アフリバーセプトの投与直後に患者にイリノセタンをほぼ９０分間かけて静脈内に投与する方法を提供する。
別の特徴で、本発明は、アフリバーセプトの投与直後に患者に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を静脈内に投与する方法を提供する。
別の特徴で、本発明は、アフリバーセプトの投与直後に患者に第１量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を静脈内投与し、連続注入で第２量を投与する方法を提供する。
別の特徴で、本発明は、アフリバーセプトの投与後患者に約４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２〜４分間かけて静脈内投与し、アフリバーセプトの投与後連続注入で２４００ｍｇ／ｍ２を約４６時間かけて投与する方法を提供する。
第５の態様で、本発明は、ＣＲＣ患者を治療すべく同時投与するための治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンと一緒に含む組成物を特徴とする。
第６の態様で、本発明は、ＣＲＣ患者を治療すべく逐次投与するための治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンと一緒に含む組成物を特徴とする。
第７の態様で、本発明は、ＣＲＣ患者を治療すべく配合剤の最大効果が得られるように一定期間にわたって間隔をあけて投与するための治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンと一緒に含む組成物を特徴とする。
第８の態様で、本発明は、ＣＲＣ患者を治療するための治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンと一緒に含み、医薬的に許容され得る担体を含む組成物を特徴とする。
これらの態様の１つの特徴で、患者は肝転移を有している。
第９の態様で、本発明は、
ａ）包装材料；
ｂ）アフリバーセプト；及び
ｃ）前記包装材料内に収容されており、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンと組み合わせたアフリバーセプトがＣＲＣの治療のために有効であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品を特徴とする。
ａ）包装材料；
ｂ）アフリバーセプト；及び
ｃ）前記包装材料内に収容されており、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンと組み合わせたアフリバーセプトがＣＲＣの治療のために有効であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品を特徴とする。
第９の態様の１つの特徴で、包装材料内に収容されているラベルまたは添付文書はフォルフィリと組み合せたアフリバーセプトが全生存期間（ＯＳ）を改善することを示している。
第９の態様の１つの特徴で、包装材料内に収容されているラベルまたは添付文書はフォルフィリと組み合わせたアフリバーセプトが無増悪生存期間（ＰＦＳ）を改善することを示している。
第９の態様の１つの特徴で、包装材料内に収容されているラベルまたは添付文書はフォルフィリと組み合わせたアフリバーセプトが全奏効率（ＯＲＲ）を改善することを示している。
第１０の態様で、本発明は、
ａ）アフリバーセプト、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンからなるリストから選択される少なくとも１つの化合物；及び
ｂ）キット内に収容されており、アフリバーセプトはフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタン（フォルフィリ）と一緒に使用されるべきであり、またはフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタン（フォルフィリ）はアフリバーセプトと一緒に使用されるべきであることを示すラベルまたは添付文書；
を含むＣＲＣ患者を治療するためのキットを特徴とする。
ａ）アフリバーセプト、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタンからなるリストから選択される少なくとも１つの化合物；及び
ｂ）キット内に収容されており、アフリバーセプトはフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタン（フォルフィリ）と一緒に使用されるべきであり、またはフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノセタン（フォルフィリ）はアフリバーセプトと一緒に使用されるべきであることを示すラベルまたは添付文書；
を含むＣＲＣ患者を治療するためのキットを特徴とする。
第１１の態様で、本発明は、（１）アフリバーセプトを含む医薬組成物、（２）フォリン酸を含む医薬組成物、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む医薬組成物、及び（４）イリノセタンを含む医薬組成物を含む患者のＣＲＣの治療において併用するための医薬組成物を別々の容器中に含むキットを特徴とする。
アフリバーセプトはＷＯ２００６／１０４８５２に記載されているように製剤化され得る。当業者は、本発明を実施するために特にＷＯ ２００６／１０４８５２またはＷＯ ００／７５３１９を参照し得る。
下記実施例は本発明に従う配合剤を例示する。
ＥＦＣ１０２６２（ＶＥＬＯＵＲ）／オキサリプラチンに基づくレジメンに失敗した後イリノテカン／５−ＦＵ配合剤（フォルフィリ）の治療を受けた転移性大腸癌（ＭＣＲＣ）患者において２週間毎に１回のアフリバーセプトの有効性をプラセボに対して比較した多国間ランダム化二重盲検研究
ＥＦＣ１０２６２は、オキサリプラチンに基づくレジメンに失敗した後の転移性大腸癌（ＭＣＲＣ）患者に対する第二選択治療として、２週間毎に静脈投与したイリノテカンと５−フルオロウラシル配合剤（フォルフィリ）と組み合わせた４ｍｇ／ｋｇのアフリバーセプトをプラセボに対して比較するランダム化二重盲検多施設研究として計画された。各ランダム化患者は病気の進行、死亡または許容できない毒性まで治療した。
ＥＦＣ１０２６２は、オキサリプラチンに基づくレジメンに失敗した後の転移性大腸癌（ＭＣＲＣ）患者に対する第二選択治療として、２週間毎に静脈投与したイリノテカンと５−フルオロウラシル配合剤（フォルフィリ）と組み合わせた４ｍｇ／ｋｇのアフリバーセプトをプラセボに対して比較するランダム化二重盲検多施設研究として計画された。各ランダム化患者は病気の進行、死亡または許容できない毒性まで治療した。
ＥＦＣ１０２６２の主たる目的は、プラセボ＋フォルフィリと比較したアフリバーセプト＋フォルフィリについての全生存期間（ＯＳ）の改善を実証することであった。この最終解析の予め決定した統計学的有意レベルは、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ消費関数を用いて２つの中間解析について消費した第一種過誤を調節した後０．０４６６であった。
本研究には、５６１件の死亡事象（６５％の情報時間）が生じたときに有効性の目的を計画した１つの正式中間解析を含めた。独立データモニタリング委員会（ＤＭＣ）の要求で、３１５件の死亡事象（３６．５％の情報量）が生じたときにＯＳの追加中間解析を実施して、ベネフィット・リスク比の早期評価を与えた。
全０．０４９９αレベルで両側ログランク検定を用いて９０％検出力でＯＳの２０％ハザード比減少を検出するためには、全部で約８６３件の死亡が必要であった。対照群の生存時間中央値は１１ヶ月と予想された。全αレベルを全生存期間（０．０４９９）と二次有効性エンドポイントとしての無増悪生存期間（０．０００１）に分割した。
約１２００人の患者（すなわち、治療群あたり６００人の患者）をランダム化するように計画した。治療割当ては、ベバシズマブでの前治療（有無）及びＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）（０対１対２）に従って層別化した。
登録は２００７年１１月に開始し、２０１０年３月に終えた。全部で１２２６人の患者をランダム化した。有効性解析はすべてのランダム化患者（包括（ＩＴＴ）母集団：プラセボアームに６１４人、アフリバーセプトアームに６１２人の患者）に基づいていた。安全性解析はすべての治療患者（安全性母集団：プラセボアーム及びアフリバーセプトアームにそれぞれ６０５人及び６１１人の患者）に基づいていた。治療アームは人口統計、疾患特性、及びベバシズマブへの前暴露を含めた前抗癌治療について公平にバランスを取った。
用量及び投与スケジュール
患者にイリノテカン、５−ＦＵ及びロイコボリン（フォルフィリレジメン）を投与した直後に、患者に割り当てたアームに応じてアフリバーセプトまたはプラセボのいずれかを投与した。
患者にイリノテカン、５−ＦＵ及びロイコボリン（フォルフィリレジメン）を投与した直後に、患者に割り当てたアームに応じてアフリバーセプトまたはプラセボのいずれかを投与した。
この治療は２週間毎に繰り返した。
アフリバーセプト／プラセボ
アームＡ，アフリバーセプト：４ｍｇ／ｋｇを１日目に１時間かけて、２週間毎にＩＶ投与する。または
アームＢ，プラセボ：４ｍｇ／ｋｇを１日目に１時間かけて、２週間毎にＩＶ投与する。
アームＡ，アフリバーセプト：４ｍｇ／ｋｇを１日目に１時間かけて、２週間毎にＩＶ投与する。または
アームＢ，プラセボ：４ｍｇ／ｋｇを１日目に１時間かけて、２週間毎にＩＶ投与する。
フォルフィリレジメン
アフリバーセプト／プラセボの投与直後に、すべての患者に
−Ｙラインを用いてバッグで、５００ｍＬの水中５％ デキストロース溶液（Ｄ５Ｗ）中１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンを９０分間かけてＩＶ注入し、同時に４００ｍｇ／ｍ２の右旋性−左旋性（ｄｌ）ロイコボリンを２時間かけてＩＶ注入した後、
−４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを２〜４分間かけてＩＶボーラス投与した後、
−５００ｍＬのＤ５Ｗ（推奨）中２４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを４６時間かけて連続ＩＶ注入した。
アフリバーセプト／プラセボの投与直後に、すべての患者に
−Ｙラインを用いてバッグで、５００ｍＬの水中５％ デキストロース溶液（Ｄ５Ｗ）中１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンを９０分間かけてＩＶ注入し、同時に４００ｍｇ／ｍ２の右旋性−左旋性（ｄｌ）ロイコボリンを２時間かけてＩＶ注入した後、
−４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを２〜４分間かけてＩＶボーラス投与した後、
−５００ｍＬのＤ５Ｗ（推奨）中２４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵを４６時間かけて連続ＩＶ注入した。
ＥＦＣ１０２６２の結果
人口統計及びベースライン特性
患者人口統計及びベースライン特性は２治療アームで類似であった（表１）。
人口統計及びベースライン特性
患者人口統計及びベースライン特性は２治療アームで類似であった（表１）。
初心時及び診断からランダム化までの時間の疾患特性は２治療アームで類似であった（表２）。
患者アカウンタビリティ
全体で、ランダム化患者の３０．４％が前ベバシズマブ階層に割り当てられた（表３）。
全体で、ランダム化患者の３０．４％が前ベバシズマブ階層に割り当てられた（表３）。
用量及び期間
全研究治療暴露中央値（すなわち、研究薬物のアフリバーセプト／プラセボとフォルフィリの両方、または一方のみ）は、プラセボ及びアフリバーセプト治療アームにおいてそれぞれ８．０及び９．０サイクルであった（表４）。
全研究治療暴露中央値（すなわち、研究薬物のアフリバーセプト／プラセボとフォルフィリの両方、または一方のみ）は、プラセボ及びアフリバーセプト治療アームにおいてそれぞれ８．０及び９．０サイクルであった（表４）。
アフリバーセプト／プラセボ注入の中央値は、プラセボ及びアフリバーセプト治療アームのそれぞれにおいて８．０及び７．０であった（表５）。アフリバーセプトでの相対用量強度中央値は、プラセボでの９２％に比して８３％であった。
イリノテカン注入の中央値は、プラセボ及びアフリバーセプト治療アームのそれぞれにおいて８．０及び９．０であった（表６）。アフリバーセプトアームにおける相対用量強度中央値は、プラセボアームにおける９１％に比して８４％であった。注目すべきは、２人の患者はイリノテカンを投与されなかった。用量は、累積用量、実際及び相対用量強度を計算するために０に等しいと見なした。
５−ＦＵ注入の中央値は、プラセボ及びアフリバーセプト治療アームのそれぞれにおいて８．０及び９．０であった（表７）。アフリバーセプトアームにおける相対用量強度中央値は、プラセボアームにおける９１％に比して８３％であった。注目すべきは、２人の患者は５−ＦＵを投与されなかった。用量は、累積用量、実際及び相対用量強度を計算するために０に等しいと見なした。
ＥＦＣ１０２６２の結果
１．全生存期間
ＩＴＴ母集団の締切日（２０１１年２月７日）での追跡期間中央値は２２．２８ヶ月であった（図２及び表８）。本研究はその主要エンドポイントを満たし、全生存期間の点でプラセボに比してアフリバーセプトが優位な有意差を立証した（層別化ＨＲ：０．８１７，９５．３４％ ＣＩ：０．７１３〜０．９３７；ｐ＝０．００３２）。ハザード比は、プラセボに比して１８．３％のアフリバーセプトでの死亡リスクの減少に変換される（９５．３４ ＣＩ：６．３％〜２８．７％）。ランダム化から１２及び１８ヶ月後、存命している推定可能性はプラセボアームにおいて５０．３％及びアフリバーセプトアームにおいて５６．１％であり、プラセボアームにおいて３０．９％及びアフリバーセプトアームにおいて３８．５％であった。全生存期間中央値は、アフリバーセプト及びプラセボ治療アームにおいてそれぞれ１３．５０ヶ月対１２．０６ヶ月であった。感度解析及び部分集団解析は非常に一致した治療効果を示し、主要エンドポイントに対する結果のロバストネスが確認された。
１．全生存期間
ＩＴＴ母集団の締切日（２０１１年２月７日）での追跡期間中央値は２２．２８ヶ月であった（図２及び表８）。本研究はその主要エンドポイントを満たし、全生存期間の点でプラセボに比してアフリバーセプトが優位な有意差を立証した（層別化ＨＲ：０．８１７，９５．３４％ ＣＩ：０．７１３〜０．９３７；ｐ＝０．００３２）。ハザード比は、プラセボに比して１８．３％のアフリバーセプトでの死亡リスクの減少に変換される（９５．３４ ＣＩ：６．３％〜２８．７％）。ランダム化から１２及び１８ヶ月後、存命している推定可能性はプラセボアームにおいて５０．３％及びアフリバーセプトアームにおいて５６．１％であり、プラセボアームにおいて３０．９％及びアフリバーセプトアームにおいて３８．５％であった。全生存期間中央値は、アフリバーセプト及びプラセボ治療アームにおいてそれぞれ１３．５０ヶ月対１２．０６ヶ月であった。感度解析及び部分集団解析は非常に一致した治療効果を示し、主要エンドポイントに対する結果のロバストネスが確認された。
全生存期間（ＯＳ）についての部分集団解析
部分集団解析は、治療アームと層別化因子間で（両側１０％レベルで）有意な相互作用を示さず、治療効果が部分集団で一致していた。このことを表９、並びに図３、４及び５に示す。
部分集団解析は、治療アームと層別化因子間で（両側１０％レベルで）有意な相互作用を示さず、治療効果が部分集団で一致していた。このことを表９、並びに図３、４及び５に示す。
ＯＳについての治療効果は、研究参加時のベースライン特性に関して部分集団で一致していた。注目すべきは、治療アームと肝転移因子の存在間の相互作用は１０％レベルで有意であり、「肝転移または他の転移なし」群（ＨＲ（９５．３４％ ＣＩ）：０．８６８（０．７４２〜１．０１５））に比して「肝転移のみ」群（ＨＲ（９５．３４％ ＣＩ）：０．６４９（０．４９２〜０．８５５））においてより高い治療効果（量的相互作用，ｐ＝０．０８９９）を示した。これを表１０に示す。
２．ＩＲＣによる腫瘍評価に基づく無増悪生存期間
ＰＦＳについての最終解析をＯＳの第２中間解析時（すなわち、締切日＝２０１０年５月６日）に実施した。無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善は、プラセボ治療アームの患者に比してアフリバーセプト治療アームの患者において実証された（層別化ＨＲ：０．７５８，９９．９９％ ＣＩ：０．５７８〜０．９９５；ｐ＝０．００００７）。ＰＦＳ中央値は、アフリバーセプトアームにおいて６．９０ヶ月、プラセボアームにおいて４．６７ヶ月であった（表１１）。
ＰＦＳについての最終解析をＯＳの第２中間解析時（すなわち、締切日＝２０１０年５月６日）に実施した。無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善は、プラセボ治療アームの患者に比してアフリバーセプト治療アームの患者において実証された（層別化ＨＲ：０．７５８，９９．９９％ ＣＩ：０．５７８〜０．９９５；ｐ＝０．００００７）。ＰＦＳ中央値は、アフリバーセプトアームにおいて６．９０ヶ月、プラセボアームにおいて４．６７ヶ月であった（表１１）。
無増悪生存期間の部分集団解析
無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表１２及び図６に示した部分集団において解析した。治療アームと層別化因子間で相互作用は見られなかった（表１２）。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表１２及び図６に示した部分集団において解析した。治療アームと層別化因子間で相互作用は見られなかった（表１２）。
ＰＦＳについての治療効果は研究参加時のベースライン特性に関して部分集団で一致していた。注目すべきは、ＯＳについて注目された治療アームと肝転移因子の存在間の相互作用も１０％レベルで有意であり、「肝転移または他の転移なし」群（ＨＲ（９９．９９％ ＣＩ）：０．８３９（０．６１７〜１．１４３））に比して「肝転移のみ」群（ＨＲ（９９．９９％ ＣＩ）：０．５４７（０．３１３〜０．９５６））においてより高い治療効果（定量的相互作用，ｐ＝０．００７６）を示した。
ＰＦＳについての２つの感度解析の結果は主要ＰＦＳ解析のものと一致した。更に、腫瘍評価のプロトコル定義されているスケジュールに対するアドヒランスを評価し、治療アーム間でアンバランスがないことを示した。
３．全奏効率
ＩＲＣ検討した全奏効率は、プラセボ治療アームと比較したときアフリバーセプト治療アームにおいて有意に高かった：それぞれ１９．８％（９５％ ＣＩ：１６．４％〜２３．２％）対１１．１％（９５％ ＣＩ：８．５％〜１３．８％）（ｐ＝０．０００１）（表１３）。
ＩＲＣ検討した全奏効率は、プラセボ治療アームと比較したときアフリバーセプト治療アームにおいて有意に高かった：それぞれ１９．８％（９５％ ＣＩ：１６．４％〜２３．２％）対１１．１％（９５％ ＣＩ：８．５％〜１３．８％）（ｐ＝０．０００１）（表１３）。
４．追加的抗癌治療
両治療群における患者の全体６０％が追加的抗癌治療を受けた（表１４）。
両治療群における患者の全体６０％が追加的抗癌治療を受けた（表１４）。
各群の患者の約３２％が、「生物製剤」を含む追加的抗癌治療を受けた（表１５）。
５．安全性
有害事象
両治療アーム中の患者のほぼ１００％ですべてのグレードの治療下で発現する有害事象が報告され、グレード３〜４の事象の発生はアフリバーセプト治療アームにおいて高かった（８３．５％対６２．５％）。
有害事象
両治療アーム中の患者のほぼ１００％ですべてのグレードの治療下で発現する有害事象が報告され、グレード３〜４の事象の発生はアフリバーセプト治療アームにおいて高かった（８３．５％対６２．５％）。
有害事象のために研究治療を恒久的に中止した割合はアフリバーセプト治療アームにおいて高かった（２６．８％対１２．１％）。有害事象に起因する恒久的治療中止の類似パターンが観察された（１９．５％対２．８％）。恒久的治療中止は、アフリバーセプト／プラセボ継続でのフォルフィリ、或いはフォルフィリ継続でのアフリバーセプト／プラセボのいずれかの早期中止に相当する。
最終投与の３０日以内に、アフリバーセプト及びプラセボアームにおいてそれぞれ３７人（６．１％）及び２９人（４．８％）の患者が３０日以内（アフリバーセプト及びプラセボアームにおいてそれぞれ２８人対１７人）に、または最終投与から３０日後（プラセボ及びアフリバーセプトアームにおいてそれぞれ９人対１２人）に最終的に死に至る有害事象を経験した。これらは疾患の進行に起因する死を含めた。
安全性データの要約を表１６及び表１７に示す。
５．結論
本研究は、プラセボと比較したときアフリバーセプトアームにおける全生存期間の有意な改善でその主要エンドポイントを満たした。
本研究は、プラセボと比較したときアフリバーセプトアームにおける全生存期間の有意な改善でその主要エンドポイントを満たした。
加えて、有意な改善が二次有効性エンドポイント（ＰＦＳ及びＲＲ）で実証された。
安全性プロフィールは、バックグラウンド化学療法の公知の毒性（例えば、下痢、口内炎、感染、好中球減少症／好中球減少性合併症）の増大を伴う抗ＶＥＧＦ治療のものと定性的に一致していた。
Claims (26)
- 治療有効量のアフリバーセプトを含む、治療を要する患者の大腸癌（ＣＲＣ）または大腸癌（ＣＲＣ）症状を治療するための医薬であって、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて投与するための前記医薬。
- 治療有効量のアフリバーセプトを含む、ＣＲＣを患う患者の全生存期間（ＯＳ）を延長させるための医薬であって、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて投与するための前記医薬。
- 治療有効量のアフリバーセプトを含む、ＣＲＣを患う患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長させるための医薬であって、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて投与するための前記医薬。
- 治療有効量のアフリバーセプトを含む、ＣＲＣを患う患者の全奏効率（ＯＲＲ）を上昇させるための医薬であって、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて投与するための前記医薬。
- 前記患者は既にＣＲＣまたはＣＲＣ症状に対する治療を受けている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記患者は前に化学療法、放射線療法または手術の治療を受けている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記患者は前にオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく治療を受けている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記患者は化学療法、放射線療法または手術に失敗している、請求項６および７のいずれか１項に記載の医薬。
- ＣＲＣは転移性ＣＲＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
- 患者に対してフォリン酸を約２００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２の用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２０００ｍｇ／ｍ２〜約４０００ｍｇ／ｍ２の用量で、イリノテカンを約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量で、アフリバーセプトを約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
- 患者に対してフォリン酸を約４００ｍｇ／ｍ２の用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２８００ｍｇ／ｍ２の用量で、イリノテカンを約１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、アフリバーセプトを約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
- フォリン酸を約４００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与し、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２８００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与し、イリノテカンを約１８０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与し、アフリバーセプトを約４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、当該組み合わせを２週間毎に投与する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
- フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン及びアフリバーセプトを２週間毎に９〜１８週の期間静脈内投与する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後にフォリン酸を静脈内投与する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後にフォリン酸を約２時間かけて静脈内投与する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後にイリノテカンを静脈内投与する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後にイリノテカンを約９０分間かけて静脈内投与する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を投与する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後に第１の量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を静脈内投与し、第１量の後に連続注入で第２の量の５−ＦＵを静脈内投与する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬。
- アフリバーセプトの投与後に約４００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を２〜４分間かけて静脈内投与し、４００ｍｇ／ｍ２を投与した後に連続注入で２４００ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵをほぼ４６時間かけて静脈内投与する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記患者は肝転移を有している、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬。
- ＣＲＣ患者を治療するための、治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて含む組成物であって、前記組成物は同時投与用である前記組成物。
- ＣＲＣ患者を治療するための、治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて含む組成物であって、前記組成物は逐次投与用である前記組成物。
- ＣＲＣ患者を治療するための、治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて含む組成物であって、前記組成物は当該組み合わせの最大効果が得られるように一定期間にわたって間隔をあけて投与するためのものである前記組成物。
- ＣＲＣ患者を治療するための、治療有効量のアフリバーセプトをフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカンと組み合わせて含み、医薬的に許容され得る担体を含む組成物。
- 患者のＣＲＣの治療において併用するための医薬組成物を別々の容器中に含むキットであって、(１）アフリバーセプトを含む医薬組成物、（２）フォリン酸を含む医薬組成物、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む医薬組成物、及び（４）イリノテカンを含む、キット。
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|---|---|---|---|---|
| JPS6019790B2 (ja) | 1977-11-18 | 1985-05-17 | 株式会社日立製作所 | 光硬化型接着性組成物とそれを用いて被着体を接着する方法 |
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| GB9410534D0 (en) | 1994-05-26 | 1994-07-13 | Lynxvale Ltd | Improvements in or relating to growth factor inhibitors |
| IL117684A (en) | 1995-04-07 | 2002-02-10 | Pharmacia & Upjohn Inc | Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds |
| US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
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| US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
| US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
| CA2266419A1 (en) | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Merck & Co., Inc. | Gene therapy for inhibition of angiogenesis |
| US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| DE19724793A1 (de) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Schering Ag | D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften |
| US6075007A (en) | 1997-07-17 | 2000-06-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified noggin polypeptide and compositions |
| JPH1180024A (ja) | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Toagosei Co Ltd | 角膜血管新生阻害剤 |
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| US6472179B2 (en) | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
| WO2000034337A1 (en) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. | Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor |
| AP1243A (en) | 1999-02-01 | 2004-02-02 | Servier Lab | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration. |
| KR100816572B1 (ko) | 1999-04-28 | 2008-03-24 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 항-ｖｅｇｆ 항체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2000066125A1 (en) | 1999-04-29 | 2000-11-09 | Aventis Pharma S.A. | Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil |
| US7306799B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders |
| ATE293164T1 (de) | 1999-06-08 | 2005-04-15 | Regeneron Pharma | Modifizierte chimärische polypeptide mit verbesserten pharmakokynetischen eigenschaften |
| US6833349B2 (en) | 1999-06-08 | 2004-12-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory skin diseases |
| US7070959B1 (en) | 1999-06-08 | 2006-07-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties |
| US7396664B2 (en) | 1999-06-08 | 2008-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
| US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
| US7303746B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides |
| US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| DE19938724A1 (de) | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Tetra Laval Holdings & Finance | Vorrichtung zur Herstellung von Kunststoffbehältern mittels Streckblasformen |
| GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
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| GT200100079A (es) | 2000-05-10 | 2001-12-31 | Metodo para regular la angiogenesis utilizando proteina ryk | |
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| US20040023864A1 (en) | 2001-05-09 | 2004-02-05 | Steve Roczniak | Method of regulating angiogenesis using ryk protein |
| US20030113316A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-06-19 | Kaisheva Elizabet A. | Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies |
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| JP2004006671A (ja) | 2002-03-22 | 2004-01-08 | Sanyo Electric Co Ltd | 電荷結合素子およびその製造方法 |
| PL1608685T3 (pl) | 2003-03-28 | 2007-07-31 | Regeneron Pharma | Antagoniści VEGF do leczenia cukrzycy |
| JP4869064B2 (ja) | 2003-04-04 | 2012-02-01 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 高濃度抗体及びタンパク質製剤 |
| WO2004106378A2 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating corneal transplant rejection by using vegf antagonists |
| US7300654B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-11-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating corneal transplant rejection in high risk keratoplasty patients |
| US7186699B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-03-06 | Cell Genesys, Inc. | Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes |
| WO2004110490A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of vegf inhibitors for tumor regression |
| US7399612B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
| AR046510A1 (es) | 2003-07-25 | 2005-12-14 | Regeneron Pharma | Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo |
| US20050196340A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-09-08 | Jocelyn Holash | Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy |
| WO2005016369A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of a vegf antagonist in combination with radiation therapy |
| DE60336765D1 (de) | 2003-08-14 | 2011-05-26 | Fujitsu Ltd | Computereinrichtung und cluster-server-einrichtung |
| EP3168304A1 (en) | 2003-08-27 | 2017-05-17 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
| ATE423670T1 (de) | 2003-11-06 | 2009-03-15 | Nestle Waters Man & Technology | Herstellungsverfahren von behältern aus polyesterharz |
| US7582726B2 (en) | 2003-11-10 | 2009-09-01 | Ghc Research Development Corporation | VEGF receptor antagonists |
| WO2005072772A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Pharmaceutical compositions |
| EP1753442A2 (en) | 2004-06-10 | 2007-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering and using vegf inhibitors for the treatment of human cancer |
| AU2005265071A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | VEGF inhibitors for the treatment of malignant pleural effusion |
| US7378095B2 (en) | 2004-07-30 | 2008-05-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating type I diabetes by blocking VEGF-mediated activity |
| EP2311433A3 (en) | 2004-10-21 | 2011-08-10 | Genentech, Inc. | Method for treating intraocular neovascular diseases |
| FR2878749B1 (fr) | 2004-12-03 | 2007-12-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives |
| AU2006214658A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor |
| CA2597247A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent |
| US7351411B2 (en) | 2005-03-11 | 2008-04-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating anemia by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) |
| PL1861116T3 (pl) | 2005-03-25 | 2016-02-29 | Regeneron Pharma | Formulacje antagonistów VEGF |
| US7531172B2 (en) | 2005-08-12 | 2009-05-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with a VEGF antagonist |
| US7354582B2 (en) | 2006-03-10 | 2008-04-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas |
| CN101478949A (zh) | 2006-06-16 | 2009-07-08 | 瑞泽恩制药公司 | 适合玻璃体内施用的vegf拮抗剂的制剂 |
| RU2448979C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
| US20100216168A1 (en) | 2007-03-23 | 2010-08-26 | Precision Therapeutics, Inc. | Methods for evaluating angiogenic potential in culture |
| FR2918279B1 (fr) | 2007-07-05 | 2010-10-22 | Aventis Pharma Sa | Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan |
| CN100546578C (zh) * | 2007-08-10 | 2009-10-07 | 河北医科大学 | 一种抗癌药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用 |
| DK2207791T4 (da) | 2007-10-04 | 2019-10-07 | Onyx Therapeutics Inc | Krystallinske peptidepoxyketon-proteasehæmmere og syntese af aminosyreketoepoxider |
| RS51987B (en) | 2007-11-30 | 2012-02-29 | Genentech Inc. | VEGF POLYMORPHISMS AND ANTI-ANGIOGENESIC THERAPY |
| EP2143542A1 (fr) | 2008-07-07 | 2010-01-13 | Nestec S.A. | Procédé et dispositif de conditionnement d'un liquide alimentaire |
| FR2933702A1 (fr) | 2008-07-08 | 2010-01-15 | Sanofi Aventis | Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4 |
| US20100047314A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Osteogenex Inc. | Folinic acid derivatives for promoting bone growth |
| US20100093552A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Asit Panja | Use and identification of biomarkers for gastrointestinal diseases |
| JP5701216B2 (ja) | 2008-11-05 | 2015-04-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 加齢黄斑変性における遺伝的多型 |
| CN102325549A (zh) | 2009-03-31 | 2012-01-18 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 用人源化抗-EGFR IgG1抗体和伊立替康治疗癌症 |
| WO2010124264A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | University Of Southern California | Genetic variants in angiogenesis pathway associated with clinical outcome |
| WO2011014759A2 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Amcor Limited | Hot-fill container |
| US8221753B2 (en) * | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Endoglin antibodies |
| WO2012123227A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-09-20 | Sanofi | Single nucleotide polymorphisms in the promoter of vegfa gene and their use as predictive markers for anti-vegf treatments |
| JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
| JP6019790B2 (ja) | 2012-06-19 | 2016-11-02 | 富士電機株式会社 | 接合方法及び接合部材 |
| EP2879694A1 (en) | 2012-08-02 | 2015-06-10 | Sanofi | Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept |
| MA40354A (fr) | 2014-07-18 | 2017-05-24 | Sanofi Sa | Procédé permettant de prédire le résultat d'un traitement avec de l'aflibercept d'un patient suspecté de souffrir d'un cancer |
| ES2824574T3 (es) | 2016-01-25 | 2021-05-12 | Sanofi Sa | Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma |
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