EA022437B1 - Пиридинил- и пиразинилметилоксиарильные производные, полезные в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (syk) - Google Patents

Пиридинил- и пиразинилметилоксиарильные производные, полезные в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (syk) Download PDF

Info

Publication number
EA022437B1
EA022437B1 EA201391165A EA201391165A EA022437B1 EA 022437 B1 EA022437 B1 EA 022437B1 EA 201391165 A EA201391165 A EA 201391165A EA 201391165 A EA201391165 A EA 201391165A EA 022437 B1 EA022437 B1 EA 022437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxy
pyridinyl
phenyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA201391165A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391165A1 (ru
Inventor
Фрэнсис Льюис Аткинсон
Майкл Дейвид Баркер
Джон Лиддл
Дэвид Мэттью Уилсон
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA201391165A1 publication Critical patent/EA201391165A1/ru
Publication of EA022437B1 publication Critical patent/EA022437B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I) или его соль, являющееся ингибитором селезеночной тирозинкиназы (SYK) и, следовательно, имеющее потенциальное применение в лечении заболеваний, возникающих вследствие ненадлежащей активации тучных клеток, макрофагов и В-клеток и соответствующих воспалительных ответных реакций и повреждения ткани, например воспалительных заболеваний и/или аллергических состояний, в терапии рака, особенно гематологических злокачественных новообразований, и аутоиммунных состояний.

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям, которые обладают активностью против селезеночной тирозинкиназы (§ук), к способам их получения, к содержащим их фармацевтически приемлемым композициям и к их применению в терапии.
8ук представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая вовлечена в связывание активированных иммунорецепторов с последующими событиями сигнального пути, которые опосредуют различные клеточные ответы, включая пролиферацию, дифференцировку и фагоцитоз. 8ук широко экспрессируется в гематопоэтических клетках. Ингибиторы §ук обладают потенциалом противовоспалительной и иммуномодулирующей активности. Они ингибируют §ук-опосредованную передачу сигналов через 1§С Рс-эпсилон и гамма рецепторы и ВСК-рецепторы, что приводит к ингибированию активации тучных клеток, макрофагов и В-клеток и соответствующих воспалительных ответных реакций и повреждения ткани. Тучные клетки играют главную роль в реакциях гиперчувствительности типа I и вовлечены в крапивницу, бронхиальную астму, анафилаксию и другие аллергические состояния. Соответственно, к ингибиторам §ук возник интерес во многих терапевтических областях, включая лечение ревматоидного артрита, В-клеточной лимфомы, астмы, ринита и кожных болезней, таких как острая и хроническая крапивница, мастоцитоз, кожная волчанка, атопический дерматит, аутоиммунные буллёзные состояния, в том числе пемфигус и пемфигоид, и другие опосредованные тучными клетками заболевания кожи.
Острая и хроническая крапивница являются частыми кожными заболеваниями, поражающими около 25% общего населения в США. Хотя крапивница может быть инициирована аллергическими реакциями, во многих случаях она имеет неясную этиологию. Хроническую крапивницу определяют как состояние, при котором широко распространенные волдыри присутствуют в течение более чем 6 недель. У пациентов с хронической крапивницей имеется много патологических сходств, по распространенности волдырей на коже, с аллерген-индуцированными реакциями дегрануляции тучных клеток и базофилов через активацию 1дЕ. Около 40% пациентов с хронической крапивницей содержат сывороточные 1§С аутоантитела, направленно воздействующие на 1дЕ или 1дЕ-рецептор (Рс-эпсилон рецептор), и они, как полагают, запускают высвобождение гистамина и других медиаторов посредством дегрануляции тучных клеток и базофилов. Ингибиторы §ук могут ингибировать сигнальный ответ после 1дЕ-опосредованной активации Рс-эпсилон и могут ингибировать высвобождение медиатора, о котором известно, что он вовлечен в хронический зуд при множестве заболеваний.
Кожный мастоцитоз определяют как избыточное аккумулирование тучных клеток в коже, обычно наблюдаемое как у детей, так и у взрослого населения. Полагают, что это редкое заболевание возникает вследствие дисрегуляции пролиферативной способности тучных клеток. Избыточное продуцирование тучных клеток в коже приводит к увеличению высвобождения цитокинов и гистаминов, которые вызывают зуд, поражения кожи и в некоторых случаях, если имеет место системное вовлечение, анафилактический шок или низкое давление крови.
Кожная волчанка представляет собой состояние кожи, обнаруживаемое у некоторых пациентов с дискоидной формой красной волчанки. Это расстройство характеризуется появлением красной сыпи на коже лица или головы и других участках тела, и известно, что отложение тучных клеток и антител вовлечено в эти поражения.
Ингибитор 8ук, применяемый местно, будет снижать продуцирование цитокинов, гистаминов и других медиаторов, потенциально приводя к уменьшению зуда и воспалительного раздражения в коже.
Атопический дерматит является очень распространенным и иногда продолжительным воспалительным кожным заболеванием, которое характеризуется покраснением и зудом. Это заболевание часто возникает вместе с другими аллергическими состояниями, такими как сенная лихорадка или астма, и обнаруживается преимущественно у детей младшего возраста и усиливается при контакте с аллергенами. Понятно, что вовлечение тучных клеток вызывает характерный зуд, и это влечет за собой неумеренное расчесывание, которое может приводить к усилению бактериальных инфекций в коже. Местное нанесение ингибитора 8ук может уменьшать эти симптомы.
Аутоиммунные буллёзные состояния, в том числе пемфигус и пемфигоид, являются хроническими кожными заболеваниями, которые характеризуются образованием пузырей. Буллёзный пемфигоид (ВР) является хроническим, аутоиммунным, субэпидермальным расстройством, вызывающим образование пузырей на коже (в отличие от пемфигуса, при котором образование пузырей является интраэпидермальным). Эти редкие заболевания обычно поражают людей старше 70 лет. Вырабатываются аутоантитела против базального мембранного слоя кожи, вызывающие активацию комплемента и других воспалительных медиаторов. Воспалительный процесс инициирует высвобождение ферментов, которые разрушают белки в гемидесмосомальных слоях, что, в конечном счете, приводит к образованию пузырей в виде слоев расходящейся кожи. При крапивнице сыпь и зуд обычно возникают до начала образования волдырей, поэтому ингибирование дегрануляции тучных клеток и продуцирования цитокинов после 1§С антительной активации в макрофагах ингибитором §ук может быть полезным при этих заболеваниях.
Ревматоидный артрит (КА) является аутоиммунным заболеванием, поражающим приблизительно 1 % населения. Он характеризуется воспалением суставов, приводящим к истощающей деструкции кости и хряща. Недавние клинические исследования с ритуксимабом, который вызывает обратимое снижение количества В-клеток (ТСЛУ. Ей\\агЙ5 е! а1. 2004, №ν Еид. I. Мей. 350: 25: 2572-2581), показали, что на- 1 022437 правленное воздействие на В-клеточную функцию является подходящей терапевтической стратегией при аутоиммунных заболеваниях, таких как КА. Клиническая польза коррелирует со снижением количества аутореактивных антител (или ревматоидного фактора), и эти исследования свидетельствуют о том, что В-клеточная функция и, безусловно, продуцирование аутоантител играют центральную роль в прогрессировании патологических процессов при этом заболевании.
Исследования с использованием клеток мышей с дефицитом 8ук продемонстрировали важную роль этой киназы в В-клеточной функции. Дефицит 8ук характеризуется блокированием развития В-клеток (М. Тигиег е! а1. 1995 Ыа!иге 379: 298-302, и СЬепд е! а1. 1995 Ыа!иге 378: 303-306). Эти исследования, наряду с исследованиями на зрелых В-клетках с дефицитом 8ук (Киго8ак1 е! а1. 2000, 1ттипо1. Кеу. 176:1929), демонстрируют, что 8ук необходима для дифференцировки и активации В-клеток. Следовательно, ингибирование 8ук у пациентов с КА должно блокировать В-клеточную функцию и, следовательно, снижать продуцирование ревматоидного фактора. Помимо роли 8ук в В-клеточной функции, при лечении КА важным требованием является активность 8ук в Рс-рецепторной (РеК) сигнализации. Существует мнение, что активация РсК иммунными комплексами при КА вносит вклад в высвобождение множества провоспалительных медиаторов.
Обзор по вкладу 8ук-зависимых процессов в патологию КА опубликован в Аоп§ е! а1. (2004, там же).
Опубликованы результаты 12-недельного клинического испытания ингибитора 8ук К788 (динатриевая соль фостаматиниба, К1де1) (Тгеа!теп! о£ гкеитаЮИ аПкгПН \νί11ι а 8ук 1пЫЫ!ог: А 1\уе1уе-\уеек гап6от17ей, р1асеЫо-соп1го11ей Цта1, ΛηΗΓίΙίδ & Ккеитайкт, 58(11), 2008, 3309-3318).
Ингибиторы 8ук могут быть также полезны в терапии рака, особенно в терапии гематологических злокачественных новообразований, в частности неходжкинских лимфом, включая фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Беркитта и диффузные крупноклеточные Вклеточные лимфомы (ИРВСЬ).
Исследования показали, что дисрегуляция 8ук происходит в результате сверхэкспрессии и/или конститутивной активации в различных опухолях, представляющих собой первичные В-лимфомы, и также в клеточных линиях В-лимфом. 8ук, посредством Р13К/АКТ-пути, РЬИ-пути и АКТ-независимой сигнализации, активирует тТОК (мишень рапамицина у млекопитающих), которая в свою очередь увеличивает выживаемость и пролиферацию В-клеток. Ингибирование 8ук ш уйго приводит к снижению активации тТОК и к снижению клоногенности клеток РЬ. Ингибирование 8ук куркумином в мышиной модели Влимфомы (ВК8-2) приводило к значительному сокращению опухолевой массы, которая измеряется суммарным количеством спленоцитов (Ьекеих Ь. е! а1. В1оо6 15 Иес 2006, Уо1 108, Ыо 13, рр 4156-4162, и Сигига.)ап М. е! а1. 1оигпа1 о£ 1тшипо1о§у, 2007, 178: 111-121).
Результаты фазы 2 клинических испытаний К788 (динатриевая соль фостаматиниба) у пациентов с рецидивирующей или рефракторной В-клеточной неходжкинской лимфомой (ИНЬ) показали, что пациенты хорошо переносят данное соединение, а также продемонстрировали терапевтическую пользу у пациентов, страдающих диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (НЬВСЬ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (СРР/8РЬ). Несмотря на то, что пациенты, участвующие в этом испытании, имели запущенное заболевание, и что лечение имеющимися в продаже терапевтическими средствами не было успешным, многие пациенты были особенно восприимчивыми к ингибированию 8ук лекарственным средством К788 (СЬеп е! а1., В1оо6 2008, Уо1 111, рр 2230-2237, ууу.К1§е1.сот).
Ингибиторы 8ук могут быть полезны также в лечении астмы и аллергического ринита, поскольку они играют важную роль в трансдукции нисходящих клеточных сигналов, ассоциированных с перекрестным связыванием рецепторов РсеК1 и/или РсуК1, и 8ук позиционирована раньше в сигнальном каскаде. В тучных клетках, например, в ранней последовательности передачи сигнала через РсеК1 после перекрестного связывания аллергеном комплексов рецептор-1дЕ задействована сначала Ьуп (тирозинкиназа семейства 8гс), а затем 8ук.
Аллергический ринит и астма являются заболеваниями, связанными с реакциями гиперчувствительности и воспалительными событиями, в которые вовлечено множество типов клеток, включая тучные клетки, эозинофилы, Т-клетки и дендритные клетки. После воздействия аллергена высокоаффинные иммуноглобулиновые рецепторы к 1дЕ (РсеК1 ) и 1§С (РсуК1) становятся перекрестно связанными и активируют последующие процессы в тучных клетках и других типах клеток, приводящие к высвобождению провоспалительных медиаторов и спазмогенов дыхательных путей. Например, в тучной клетке перекрестное связывание 1дЕ-рецептора аллергеном приводит к высвобождению медиаторов, в том числе гистамина, из предварительно образовавшихся гранул, а также к синтезу и высвобождению вновь синтезированных липидных медиаторов, в том числе простагландинов и лейкотриенов.
Было показано, что ингибитор 8ук К112 (К1§е1), который вводили интраназально в фазе Ι/ΙΙ исследования в отношении лечения аллергического ринита, обеспечивает статистически достоверное снижение РСИ2, ключевого иммунного медиатора, которое хорошо коррелируется с улучшением состояния при аллергической ринорее, а также является безопасным по всему диапазону показателей, что является
- 2 022437 первым доказательством клинической безопасности и эффективности ингибитора Зук при местном применении (смотри ΜθΙϊζθγ Εΐϊ О.; Вегком1з, КоЬег! В.; СгоззЪагй, ΕΙΙΐοΐ В. Ап 1п!гапаза1 Зук ктазе тЫЬйог (К112) 1шргоуез 1йе зутр!отз о£ зеазопа1 а11ег§1е гЫпШз ίη а рагк епуйоптепр 1оигпа1 о£ А11ег§у апй Сйшса1 1ттипо1оду (2005), 115(4): 791-796). Однако в последующей фазе II этого клинического испытания в отношении аллергического ринита было показано, что К112 не обладает эффективностью по сравнению с плацебо (СНп1са1 Тпа1з.§оу Иепййег Ν0Γ0015089).
В МО 03/057695 (Воейппдег 1п§еШе1т Рйагтасеийса1з, 1пс.) описаны 1,6-нафтиридины, обладающие активностью ингибиторов Зук. Они также описаны в О1зсоуегу апй ЗАК о£ №уе1 [1,6] ЖрЫЬтФпез аз Ро1еп1 1пЫЬйогз о£ Зр1ееп Тугозте Ктазе (3ΥΚ) (Вюогдашс & МеЛста1 Сйет1з!гу Ьейегз 13 (2003): 1415-1418). Затем последовали более поздние патентные заявки МО 2010/015518 и МО 2010/015529 (Воейппдег 1п§еШе1т Рйагтасеийса1з, 1пс.), в которых соответственно описаны 4диметиламинофенил-замещенные нафтиридины и замещенные нафтиридины.
В МО 04/035604 раскрыты структурные координаты белка Зук человека.
Тем не менее, сохраняется необходимость идентифицировать дополнительные соединения, которые являются ингибиторами Зук.
Описание графических материалов
На фиг. 1 представлена дифракционная картина ДРЛП (дифракция рентгеновских лучей на порошке) для формы 1.
На фиг. 2 представлен Фурье-рамановский спектр для формы 1.
На фиг. 3 представлена термограмма ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) ФОРМЫ 1.
На фиг. 4 представлена дифракционная картина ДРЛП для формы 2.
На фиг. 5 представлен Фурье-рамановский спектр для формы 2.
На фиг. 6 представлена термограмма ДСК формы 2.
Описание изобретения
Таким образом, в одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
Υ представляет собой СН, С или Ν;
К1 представляет собой водород, С1-6алкокси или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород, С1-6алкокси, галоген, -С(О)С1-6алкил, СН галоген-С1-6алкил или ^Ο)ΝΚ|Κ3;
К3 представляет собой водород или С1-6алкокси;
Кд представляет собой водород или С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или С1-6алкил; и т и п означают целые числа, каждое из которых независимо выбрано из 1 и 2; или его соль.
В одном из воплощений изобретения предложено соединение формулы (1а):
Υ представляет собой СН, С или Ν;
К1 представляет собой водород, С1-6алкокси или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород, С1-6алкокси, галоген или -С(О)С1-6алкил; и т и п означают целые числа, каждое из которых независимо выбрано из 1 и 2; или его соль.
В одном из воплощений X представляет собой СКх или Ν. В другом воплощении X представляет собой СК1.
В одном из воплощений Υ представляет собой СН, С или Ν. В другом воплощении Υ представляет собой СН. В другом воплощении Υ представляет собой С. В еще одном воплощении Υ представляет собой Ν.
В одном из воплощений К1 представляет собой водород, С1-6алкокси или С1-6алкил. В другом воплощении К1 представляет собой метил, метокси или водород.
В одном из воплощений К2 представляет собой водород, С1-6алкокси, галоген, -С(О)С1-6алкил, ΟΝ,
- 3 022437 галоген-С1-6алкил или ί’(ϋ)ΝΚ·|Ρ5. В одном из воплощений К2 представляет собой водород, С1-6алкокси, галоген или -С(О)С1-6алкил. В другом воплощении К2 представляет собой водород, метокси, фтор или -С(О)СН3 или трифторметил. В другом воплощении К2 представляет собой водород, метокси, фтор или -С(О)СН3. В еще одном воплощении К2 представляет собой водород, метокси или -С(О)СН3.
В одном из воплощений К3 представляет собой водород или С1-6алкокси. В одном из воплощений К3 представляет собой водород или метокси.
В одном из воплощений К4 представляет собой водород или С1-6алкил. В другом воплощении К4 представляет собой водород или С1-4алкил. В еще одном воплощении К4 представляет собой водород или метил.
В одном из воплощений К5 представляет собой водород или С1-6алкил. В другом воплощении К5 представляет собой водород или С1-4алкил. В еще одном воплощении К5 представляет собой водород или метил.
В одном из воплощений т и η означают целые числа, каждое из которых независимо выбрано из 1 и 2. В другом воплощении т означает 2 и η означает 1 или 2. В другом воплощении η означает 1 и т означает 1 или 2. В еще одном воплощении т и η оба означают 2.
В одном из воплощений X представляет собой СК1, и К1 представляет собой метил. В другом воплощении X представляет собой СК1, К1 представляет собой метил, и Υ представляет собой С. В еще одном воплощении X представляет собой СК-1, К1 представляет собой метил, Υ представляет собой С, и К2 представляет собой метокси. В еще одном воплощении X представляет собой СК1, К1 представляет собой метил, Υ представляет собой С, К2 представляет собой метокси и К3 представляет собой водород. В еще одном воплощении X представляет собой СК1, К1 представляет собой метил, Υ представляет собой С, К2 представляет собой метокси, К3 представляет собой водород, т означает 2 и η означает 2. В одном из воплощений, соединение формулы (I) выбрано из
7-(3-{[(4-мети л-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепина;
7-(2-(метилокси)-6 -([(4-м етил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетра гидро-1 Н-З-бензазепина;
7-(4-(метилокси)-2-([(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина;
1-[4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3бензазепин-7-ил)фенил]этанона;
7-(6-метил-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5тетра гидро-1 Н-З-бензазепина;
1-[4-[(2-пиразинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)фенил]этанона;
7-(5-фтор-2-([(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетра гидроизохинолина;
7-(5-метил-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетра гидроизохинолина;
7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетра гидроизохинолина;
7-(5-(этилокси)-2-([(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетра гидроизохинолина;
7-(4-(метилокси)-2-([(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетра гидроизохинолина;
4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(1,2 3,4-тетрагидро-7изохинолинил)бензонитрипа;
7-[2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-5-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4тетра гидроизохинолина;
- 4 022437
7-(5-(метилокси)-2 -{[(4-мет ил-2 -пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетрагид роизохи нолина,
7-(5-(1,1-диметилэтил)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
Ν-мети л-4-{[(4-мети л-2-пирид инил )мети л]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагид ро-1 Н3-бензазеп ин-7 -ил )бензамид а,
4-([(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3бензазепин-7-ил)бензамида,
М,М-диметил-4^[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(1,2,3,4-тетрагидро7-изохинолинил)бензамида,
4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(1,2,3,4-тетрагидро-7изохинолинил)бензамида,
7-(2,3-бис(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолина,
7-(2,3-бис(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)2.3.4.5- тетрагидро-1 Н-З-бензазепина, 7-[2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро1 Н-З-бензазепина,
1-[4-[(2-пиридинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-З-бензазепин-7ил)фенил]этанона, трифторацетагга,
7-{6-метил-3-[(2-пиразинилметил)окси]-2-пиридинил}-2,3,4,5-тетрагидро1 Н-З-бензазепина, трифторацетата,
7-(6-метил-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-бензазепина, трифторацетата,
7-(5-(метилокси)-2-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро1 Н-З-бензазепина, трифторацетата,
7-[5-(метилокси)-2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)фенил]2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(5-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина, трифторацетата,
1-[4-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3бензазепин-7-ил)фенил]этанона,
1-[44[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3бензазепин-7-ил)фенил]этанона, трифторацетата,
- 5 022437
7-[2-({[4-(мети локси)-2-пиридинил]метил)окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагид ро1 Н-З-бензазепина, трифторацетата,
1,1 -диметилэтил-7-[6-метил-3-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)2-п и ри динил]-1,2,4,5-тетрагид ро-3 Н-З-бензазеп и н-3-карбокси л ата,
7-(5-фтор-2-[[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси }фенил )-2,3,4,5тетрагид ро-1 Н-З-бензазепина,
7-( 5-м етил-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метип]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(5-(этилокси)-2 -{[(4-метил-2-пиридинип)метил]окси}фенип)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(5-(метилокси)-2-[[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
4-[[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3бензазепин-7-ил)бензонитрила,
7-[2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-5-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5· тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(5-(1,1-диметилэтил)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метип]окси}фенил)2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(5-хлор-2-[[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(3-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}-6-метил-2-пиридинил )-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
7-(6-(1,1-диметил этил )-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-З-бензазепина,
1-[4-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагид ро-1 Н-3бензазепин-7-ил)фенил]этанона,
1-[4-({[4-(этилокси)-2-пиридинил]метил}окси)-3-(2,3,4,5-тетрагид ро-1 Н-3бензазепин-7-ил)фенил]этанона,
1-[4-{[(4-[[2-(метилокси)этил]окси}-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]этанона,
7-{5-(метилокси)-2-[(2-пиридинилметил )окси]фенип )-2,3,4,5-тетрагид ро1 Н-З-бензазепина,
-[4-[(2-пи рид ин и лмети л )окси]-3-( 1,2,3,4-тетрагид ро-7 изохинолинил)фенил]этанона,
- 6 022437
7Д5-хлор-2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}-1.2.3,4тетрагид роизохинолина;
7-(6-хлор-3-([(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5тетрагид ро-1 Н-бензазепина;
7-(6-хлор-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-1,2,3,4тетрагид роизохинолина;
1,1-диметилэтил-5-{5-ацетил-2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-карбоксилата;
1-[4-[(2-пиридинилметил)окси ]-3-(1,2,3,4-тетрагид ро-6изохинолинил)фенил]этанона; и
7Д2-(метилокси)-6-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро1 Н-З-бензазепина, гидрохлорида; или их солей.
В одном из воплощений, соединение формулы (I) выбрано из:
7-(3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро1 Н-З-бензазепина;
7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина;
7-(4-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-З-бензазепина;
1-[4-[[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)фенил]этанона;
1-[4-[(2-пиразинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)фенил]этанона;
7-(5-фтор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4тетрагид роизохинолина;
7-[2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро1 Н-З-бензазепина; и
1-[4-[(2-пиридинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)фенил]этанона; или их солей.
В одном из воплощений соединение формулы (I) представляет собой
7-(3-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин или его соль.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или его соль.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
7-(4-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или его соль.
В еще одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 1-[4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)фенил]этанон или его соль.
Должно быть понятно, что фраза соединение формулы (I) охватывает соединение формулы (1а). Должно быть понятно, что соединения формулы (I) и их соли могут существовать в сольватированных формах. В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) и их соли. В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) и их сольваты. В еще одном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) в форме свободного основания.
Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве ингибиторов §ук.
Используемый в данном документе термин алкил относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, С1-6алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую по меньшей мере 1 и мак- 7 022437 симум 6 атомов углерода. Примерами алкила являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, нпропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, изопропил, трет-бутил и 1,1-диметилпропил.
Используемый в данном документе термин алкокси относится к прямой или разветвленной насыщенной алкокси цепи, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, С1-6алкокси означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую по меньшей мере 1 и самое большое 6 атомов углерода. Примерами алкокси являются, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси или гексилокси.
Используемый в данном документе термин галоген или, альтернативно, галоген- относится к атому фтора, хлора или брома.
Используемый в данном документе термин галогеналкил относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей указанное количество атомов углерода, замещенной атомами галогенов. Например, галоген-С1-6алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую по меньшей мере 1 и самое большое 6 атомов углерода, замещенную 1-3 атомами галогена на атом углерода. Примерами галогеналкила являются, но ими не ограничиваются, фторметил, дифторметил и трифторметил.
Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемые относится к тем соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые в соответствии с обоснованным медицинским суждением пригодны для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений при разумном соотношении польза/риск. Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I).
Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη 8Йи в процессе окончательного выделения и очистки соединения или в результате отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты или в форме свободного основания с подходящим основанием или подходящей кислотой соответственно. Фактически, в некоторых воплощениях изобретения фармацевтически приемлемые соли могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием или соответствующей свободной кислотой, поскольку такие соли придают молекуле более высокую стабильность или растворимость, что облегчает процесс приготовления лекарственной формы.
Соединения формулы (I) являются основными по своей природе и, соответственно, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты при обработке подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, парааминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, ортоацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), парааминобензолсульфонат, паратолуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат, этандисульфонат и 2,5-дигидроксибензоат. В одном из воплощений настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), которая представляет собой соль гидрохлорид, мезилат, фумарат или фосфат. В одном из воплощений настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), которая представляет собой мезилат.
Соединение формулы (I) может существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединение формулы (I) может существовать в кристаллической или некристаллической (аморфной) форме или в виде смеси таких форм. Что касается соединения формулы (I), которое находится в кристаллической форме, специалисту будет понятно, что могут быть образованы сольваты, такие как фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя встроены в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать в качестве растворителя неводные растворители, такие как, без ограничения, этанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, ΌΜ8Θ, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая встроена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем является вода, встроенная в кристаллическую решетку, обычно называются гидратами. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также структуры, содержащие вариабельные количества воды.
Специалисту также будет понятно, что соединение формулы (I), которое существует в кристаллической форме, включая различные его сольваты, может проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в разных кристаллических формах). Эти разные кристаллические формы известны как полимор- 8 022437 фы. Изобретение охватывает все такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но различаются упаковкой, геометрической группировкой и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут обладать разными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют разные точки плавления, ИК-спектры и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, которые могут быть использованы для идентификации. Специалисту в данной области будет понятно, что разные полиморфы могут быть получены, например, в результате изменения или корректировки реакционных условий или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или замена растворителя могут приводить к получению полиморфов. Кроме того, в определенных условиях один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена кристаллическая форма 7-(2(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (ФОРМА 1), характеризующаяся по существу такой же картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), как картина, представленная на фиг. 1, где эта картина ДРЛП выражена в единицах 2-тета углов и получена на дифрактометре с использованием Ка-излучения меди по методикам, описанным в данном документе. ДРЛП формы 1 показывает характеристические пики при 2-тета углах 11,7; 12,7; 13,7 и 16,0.
Альтернативно или дополнительно форма 1 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина может быть охарактеризована рамановской спектроскопией, которая показана на фиг. 2, где спектр выражен в единицах см-1 и получен по методикам, описанным в данном документе. Рамановский спектр формы 1 имеет характеристические пики при 2945, 2832, 1610, 1363, 994 и 784.
Альтернативно или дополнительно форма 1 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина может быть охарактеризована термограммами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленными на фиг. 3, где ДСК выполнена по методикам, описанным в данном документе.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена кристаллическая форма 7-(2(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (форма 2), характеризующаяся, по существу, такой же картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), как картина, представленная на фиг. 4, где эта картина ДРЛП выражена в единицах 2-тета углов и получена на дифрактометре с использованием Κα-излучения меди по методикам, описанным в данном документе. ДРЛП формы 2 показывает характеристические пики при 2-тета углах 8,9; 9,9; 13,3; 15,2; 16,7.
Альтернативно или дополнительно форма 2 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина может быть охарактеризована рамановской спектроскопией, которая показана На фиг. 5, где спектр выражен в единицах см-1 и получен по методикам, описанным в данном документе. Рамановский спектр формы 1 имеет характеристические пики при 2934, 1614, 1371, 1005 и 777.
Альтернативно или дополнительно форма 2 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина может быть охарактеризована термограммами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленными на фиг. 6, где ДСК выполнена по методикам, описанным в данном документе.
Соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с общими схемами синтеза, описанными в данном документе ниже.
- 9 022437 где Υ, К, и К2 такие, как определено в данном документе выше.
Стадия А. Карбонат калия/ΌΜΡ.
Стадия В. РФС12.ФррГ/карбонат цезия/водный диоксан/нагрев; или тетракис/карбонат натрия/водный ΌΜΕ/нагрев.
Стадия С. НС1 в диоксане или трифторуксусная кислота в дихлорметане.
Стадия А. Карбонат калия/ΌΜΡ.
Стадия В. Тетракис/карбонат натрия/водный ΌΜΕ/нагрев.
Стадия С. НС1 в диоксане или трифторуксусная кислота в дихлорметане.
Стадия А. Карбонат калия/ΌΜΡ.
Стадия В. РФС12.ФррГ/карбонат цезия/водный диоксан/нагрев.
Стадия С. НС1 в диоксане или трифторуксусная кислота в дихлорметане.
Стадия А. Карбонат калия/^ΜΡ/бензилбромид.
Стадия В. Си(1)СЖТНР/трет-бутилмагнийхлорид (в ТНР). Стадия С. 20% Ρά(ΟΗ)2/Η2/ΕΐΟΗ.
Стадия Ό. Бром/пиридин.
Стадия А. ΌΕΑΌ/РРЬз/ТНР.
- 10 022437
Схема 7
Стадия А. Пероксидисульфат аммония/конц. серная кислота/водный метанол.
Схема 8
Стадия А. ЕЭС/НОВТ/ТЕА/ЭСМ/КК2КН
Схема 9
Стадия А. (1) ЭСМ/ЭМР/оксалилхлорид, (2) ΝΗ3
Схема 10
Стадия А. Хлорметил-метиловый эфир/Э1РЕА/ЭСМ Стадия В. (1) ТМЕЭА/трет-ВиП/ЕсО (2) Бром. Стадия С. Конц. соляная кислота/метанол.
Схема 11
Стадия А. Бром/пиридин.
Стадия А. Бром/хлороформ.
Схема 12
Стадия А. КО‘Ви/КОН/110°С.
Схема 13
- 11 022437
Схема 14. Альтернативный синтез соединения примера 2 в форме мезилатной соли
Таким образом, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где X, Υ и К2 такие, как определено в данном документе выше; с бороновым эфиром или бороновой кислотой формулы (III)
где каждый из Кб и К7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород, С1-6алкил, или Кб и К7 могут быть соединены с образованием С1-3алкиленовой группы, возможно замещенной метильными группами в количестве вплоть до четырех, например -С(Ме)2С(Ме)2-;
Р представляет собой защитную группу и т и η такие, как определено в данном документе выше;
в присутствии катализатора, в условиях, обычно используемых для реакции сочетания с бороновым эфиром/бороновой кислотой; и затем удаление любой защитной группы.
Условия, обычно используемые для реакции сочетания с бороновым эфиром/бороновой кислотой, включают использование Рб(РРй3)4 в качестве катализатора с карбонатом цезия в растворителе, таком как водный 1,4-диоксан. Альтернативно условия, которые могут быть использованы, включают использование ΡΕΡΡδΣ™ в качестве катализатора, с гидроксидом калия в растворителе, таком как водный диметоксиэтан (ΌΜΕ) с этанолом.
Примеры защитных групп и методы их удаления можно найти в Т.^. Огеепе Рго1есйуе Огоирк ίη Огдаше δνηΐΐ^δίδ (I. \УПеу апб δοηδ, 1991). Подходящие защитные группы для аминогруппы включают, но не ограничиваются ими, сульфонил (такой как тозил), ацил (такой как бензилоксикарбонил или третбутоксикарбонил) и арилалкил (такой как бензил), которые могут быть удалены посредством гидролиза или гидрогенолиза, где как подходит. Другие подходящие защитные группы для аминогруппы включают трифторацетил (-С(О)СР3), который может быть удален посредством катализируемого основанием гидролиза, или связанную с твердофазной смолой бензильную группу, например 2,6-диметоксибензильную группу, связанную со смолой Меррифилда (линкер Эллмана), которая может быть удалена посредством катализируемого кислотой гидролиза (с использованием, например, трифторуксусной кислоты).
В одном из воплощений настоящего изобретения защитная группа (Р) выбрана из третбутилоксикарбонила ВОС и 9-флуоренилметилоксикарбонила РтоС.
Соединения формулы (I) полезны в качестве ингибиторов δук, и поэтому их можно применять в лечении некоторых видов рака, в частности гематологических злокачественных новообразований, а также
- 12 022437 воспалительных состояний, в которые вовлечены В-клетки, и также заболеваний, обусловленных ненадлежащей активацией тучных клеток, например аллергических и воспалительных заболеваний, таких как кожные заболевания, опосредованные тучными клетками, включая острую и хроническую крапивницу, мастоцитоз, атопический дерматит и аутоиммунные заболевания, такие как кожная волчанка и аутоиммунные буллёзные состояния, включая пемфигус и пемфигоид.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в ингибировании селезеночной тирозинкиназы (§ук).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования селезеночной тирозинкиназы (§ук), включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Ингибиторы §ук могут быть полезны в терапии рака, особенно гематологических злокачественных новообразований, в частности неходжинских лимфом, включая фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому/хроническую лимфоцитарную лимфому (§ЬЬ/СЬЬ), лимфому Беркитта и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ЭЬВСЬ). Ингибиторы §ук могут быть также полезны в лечении острого миелоидного лейкоза и ретинобластомы.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака, например острого миелоидного лейкоза, ретинобластомы, гематологических злокачественных новообразований, в частности неходжинских лимфом, включая фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому/хроническую лимфоцитарную лимфому (§ЬЬ/СЬЬ), лимфому Беркитта и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ЭЬВСЬ).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения рака, например острого миелоидного лейкоза, ретинобластомы, гематологических злокачественных новообразований, в частности неходжинских лимфом, включая фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому/хроническую лимфоцитарную лимфому (§ЬЬ/СЬЬ), лимфому Беркитта и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ЭЬВСЬ), включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака, например острого миелоидного лейкоза, ретинобластомы, гематологических злокачественных новообразований, в частности неходжинских лимфом, включая фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому/хроническую лимфоцитарную лимфому (8ЬЬ/СЬЬ), лимфому Беркитта и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ЭЬВСЬ).
Соединения формулы (I) можно также применять в химиотерапии рака в комбинации с другими классами химиотерапевтических агентов против рака, которые известны в данной области. Репрезентативные классы агентов для применения в таких комбинациях против неходжинских лимфом включают ритуксимаб, ВЕХХАК (тоситумомаб и йод-131/тоситумомаб) и пиксантрон. Соединения формулы (I) можно также использовать в комбинации с лекарственными средствами, применяемыми по схеме СНОР (циклофосфамид, адриамицин, винкристин, преднизон) или СНОР плюс ритуксимаб (СНОР+К).
Соединения формулы (I) могут быть использованы в лечении аутоиммунных состояний, в которые вовлечена активация В-клеток и/или макрофагов, например системной красной волчанки (8ЬЕ), дискоидной (кожной) волчанки, синдрома Шегрена, гранулематоза Вегенера и других васкулитов, буллёзного пемфигоида и пемфигуса, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), гигантоклеточного артериита, хронической идиопатической крапивницы с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса (хроническая аутоиммунная крапивница (Νρ» еопеср15 ίη сЬгошс игРеапа. Ситтей Ор1шои8 ίη ПптипсИоду 2008 20:709-716)), гломерулонефрита, хронического отторжения трансплантата и ревматоидного артрита.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного состояния, например системной красной волчанки (8ЬЕ), дискоидной (кожной) волчанки, синдрома Шегрена, гранулематоза Вегенера и других васкулитов, буллёзного пемфигоида и пемфигуса, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), гигантоклеточного артериита, хронической идиопатической крапивницы с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса (хроническая аутоиммунная крапивница (Ыете сопсер15 ίη сЬтои1с шИсапа, Ситтей Орийощ ίη ПптипоЩу 2008 20:709-716)), гломерулонефрита, хронического отторжения трансплантата и ревматоидного артрита. В одном из воплощений настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного состояния, которое представляет собой хроническую идиопатическую крапивницу с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса. В другом воплощении настоящего изобретения
- 13 022437 предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного состояния, которое представляет собой дискоидную (кожную) волчанку.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения аутоиммунного состояния, например системной красной волчанки (8ΕΕ), дискоидной (кожной) волчанки, синдрома Шегрена, гранулематоза Вегенера и других васкулитов, буллёзного пемфигоида и пемфигуса, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (1ТР), гигантоклеточного артериита, хронической идиопатической крапивницы с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса, гломерулонефрита, хронического отторжения трансплантата и ревматоидного артрита, включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой хроническую идиопатическую крапивницу с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса, включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой дискоидную (кожную) волчанку, включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аутоиммунного состояния, например системной красной волчанки (8ΕΕ), дискоидной (кожной) волчанки, синдрома Шегрена, гранулематоза Вегенера и других васкулитов, буллёзного пемфигоида и пемфигуса, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ^ТР), гигантоклеточного артериита, хронической идиопатической крапивницы с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса, гломерулонефрита, хронического отторжения трансплантата и ревматоидного артрита. В одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аутоиммунного состояния, которое представляет собой хроническую идиопатическую крапивницу с аутоантительным статусом и без аутоантительного статуса. В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аутоиммунного состояния, которое представляет собой дискоидную (кожную) волчанку.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспалительного заболевания, в которое вовлечены В-клетки.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспалительного заболевания, в которое вовлечены В-клетки, включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания, в которое вовлечены В-клетки.
Соединения формулы (I) могут иметь применение в лечении заболеваний, обусловленных ненадлежащей активацией тучных клеток, например аллергических и воспалительных заболеваний, в частности с кожными проявлениями.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, ассоциированного с ненадлежащей активацией тучных клеток.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, ассоциированного с ненадлежащей активацией тучных клеток, включающий введение субъекту, в частности субъектучеловеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с ненадлежащей активацией тучных клеток.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспалительного заболевания и/или аллергического расстройства, например хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКО8), астмы, тяжелой астмы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, бронхита, конъюнктивита, псориаза, склеродермы, дерматита, аллергии, ринита, кожной волчанки, аутоиммунных буллёзных состояний, включая пемфигус и пемфигоид, мастоцитоза и анафилаксии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспалительного заболевания и/или аллергического расстройства, например хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ),
- 14 022437 респираторного дистресс-синдрома взрослых (ЛКЭ8), астмы, тяжелой астмы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, бронхита, конъюнктивита, псориаза, склеродермы, дерматита, аллергии, ринита, кожной волчанки, аутоиммунных буллёзных состояний, включая пемфигус и пемфигоид, мастоцитоза и анафилаксии, включающий введение субъекту, в частности субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания и/или аллергического расстройства, например хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). респираторного дистресс-синдрома взрослых (ЛКЭ8), астмы, тяжелой астмы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, бронхита, конъюнктивита, псориаза, склеродермы, дерматита, аллергии, ринита, кожной волчанки, аутоиммунных буллёзных состояний, включая пемфигус и пемфигоид, мастоцитоза и анафилаксии.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с терапевтическими агентами других классов, например выбранными из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (в частности антагонистов М1/М2/М3 рецепторов), агонистов (2-адренорецептора, противоинфекционных агентов, таких как антибиотики или противовирусные средства, или антигистаминных агентов.
В другом воплощении соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с терапевтическими агентами других классов, которые известны в данной области для лечения аутоиммунных заболеваний, например с противоревматическими лекарственными средствами, модифицирующими заболевание, включая циклоспорин, метотрексат, сульфасалазин, преднизон, лефлуномид и хлорохин/гидрохлорохин, а также с биофармацевтическими агентами, такими как гуманизированные моноклональные антитела (таЬк), включая, например, анти-ΤΝΡ альфа блокаторы, такие как ремикад, энбрел и хумира, и терапевтические средства, снижающие количество В-клеток, такие как ритуксимаб и офатумумаб, анти-В1у8 таЬк, такие как белилумаб.
Таким образом, согласно изобретению предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более другими терапевтически активными агентами, например выбранными из противовоспалительного агента, такого как кортикостероид или ΝδΆΓΩ, антихолинергического агента, агониста (2-адренорецептора, противоинфекционного агента, такого как антибиотик или противовирусное средство, антигистаминного агента, противоревматического лекарственного средства, модифицирующего заболевание, и биофармацевтического агента, такого как гуманизированные моноклональные антитела (таЬк), терапевтические средства, снижающие количество В-клеток, и анти-В1у8 таЬк. Одно из воплощений изобретения охватывает комбинации, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом (2-адренорецептора, и/или антихолинергическим агентом, и/или ингибитором РЭЕ-4, и/или антигистаминным агентом, и/или противоревматическим лекарственным средством, модифицирующим заболевание, и/или биофармацевтическим агентом.
Одно из воплощений изобретения охватывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента.
Специалисту в данной области будет ясно, что в тех случаях, когда это подходит, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) могут быть использованы в форме соли, например соли щелочного металла или соли с амином, или в форме соли присоединения кислоты, или в форме пролекарства, или в виде эфиров, например низших алкиловых эфиров, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Будет также ясно, что в тех случаях, когда это подходит, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
Примеры агонистов (Е-адренорецептора включают сальметерол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например К-энантиомер), сальбутамол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например К-энантиомер), формотерол (который может представлять собой рацемат или единственный диастереомер, например К,К-диастереомер), сальмефамол, фенотерол, кармотерол, этантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флербутерол, репротерол, бамбутерол, индакатерол, тербуталин и их соли, например ксинафоатная (1-гидрокси-2нафталинкарбоксилатная) соль сальметерола, сульфатная соль или свободное основание сальбутамола или фумаратная соль формотерола. В одном из воплощений агонисты (2-адренорецептора являются длительно действующими агонистами ( 2-адренорецептора, например соединениями, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 12 ч или дольше.
Другие агонисты (2-адренорецептора включают те из них, которые описаны в АО 02/066422, АО 02/070490, АО 02/076933, АО 03/024439, АО 03/072539, АО 03/091204, АО 04/016578, АО 04/022547, АО 04/037807, АО 04/037773, АО 04/037768, АО 04/039762, АО 04/039766, АО 01/42193 и АО 03/042160.
- 15 022437
Примеры агонистов в2-адренорецептора включают
3-(4-{[6-({(2/?)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид;
3- (3-{[7-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
44(1Я)-2-[(6Д2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
4- {(1/?)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
М-[2-гидроксил-5-[(1 /?)-1 -гидрокси-2-[[2-4-[[(2/?)-2-гидрокси-2фенилэтил]амино]фенил]этил]амино]этил]фенил]формамид;
М-2{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2(1 Н)-хинолинон-5-ил)этиламин; и
5- [(К)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метил-пропокси)-фениламино]-фенил}этиламино)-1 -гидрокси-этил]-8-гид рокси-1 Н-хинолин-2-он.
Агонист в2-адренорецептора может быть в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из серной, соляной, фумаровой, гидроксинафтойной (например 1- или 3гидрокси-2-нафтойной), коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислоты.
Примеры кортикостероидов могут включать те из них, которые описаны в νΟ 02/088167, νΟ 02/100879, νθ 02/12265, νΟ 02/12266, νΟ 05/005451, νΟ 05/005452, νΟ 06/072599 и νΟ 06/072600.
Противовоспалительные кортикостероиды известны в данной области. Репрезентативные примеры включают флутиказона пропионат (смотри, например, патент США 4335121), флутиказона фуроат (смотри, например, патент США 7101866), беклометазона 17-пропионат, беклометазона 17,21дипропионат, дексаметазон или его эфир, мометазон или его эфир (например мометазона фуроат), циклесонид, будесонид, флунисолид, метилпреднизон, преднизолон, дексаметазон и δ-цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты. Дополнительные примеры противовоспалительных кортикостероидов описаны в νθ 02/088167, νθ 02/100879, νθ 02/12265, νθ 02/12266, νθ 05/005451, νθ 05/005452, νθ 06/072599 и νθ 06/072600.
Нестероидные соединения, оказывающие глюкокортикоидное агонистическое действие, которые могут обладать селективностью в отношении трансрепрессии относительно трансактивации, и которые могут быть полезны в комбинированной терапии, включают те из них, которые указаны в следующих опубликованных патентных заявках и патентах: νθ 03/082827, νθ 98/54159, νθ 04/005229, νθ 04/009017, νθ 04/018429, νθ 03/104195, νθ 03/082787, νθ 03/082280, νθ 03/059899, νθ 03/101932, νθ 02/02565, νθ 01/16128, νθ 00/66590, νθ 03/086294, νθ 04/026248, νθ 03/061651, νθ 03/08277, νθ 06/000401, νθ 06/000398, νθ 06/015870, νθ 06/108699, νθ 07/000334 и νθ 07/054294.
Примеры противовоспалительных агентов включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΙΌ).
Примеры ΝδΑΙΌ включают натрия кромгликат, натриевую соль недокромила, ингибиторы фосфодиэстераз (ΡΌΕ) (например теофиллин, ингибиторы ΡΌΕ4 или смешанные ингибиторы ΡΌΕ3/ΡΌΕ4), антагонисты лейкотриенов, ингибиторы синтеза лейкотриенов (например монтелукаст), ингибиторы ίΝΟδ (индуцибельная синтаза оксида азота), ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2-интегрина и агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (например агонисты аденозина 2а), антагонисты цитокинов (например антагонисты хемокинов, такие как антагонист ССК3) или ингибиторы синтеза цитокинов, или ингибиторы 5-липоксигеназы. Ингибитор ίΝΟδ предпочтителен для перорального введения. Примеры ингибиторов ίΝΟδ включают ингибиторы ίΝΟδ, раскрытые в νΟ 93/13055, νΟ 98/30537, νΟ 02/50021, νΟ 95/34534 и νΟ 99/62875. Примеры ингибиторов ССК3 включают ингибиторы ССК3, раскрытые в νΟ 02/26722.
Примеры ингибиторов ΡΌΕ4 включают цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан1-ол], а также цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1-карбоновую кислоту
- 16 022437 (известную также как циломиласт) и ее соли, эфиры, пролекарства или физические формы (см., например, патент США 5552438).
Другие соединения включают ΑΜΌ-12-281 от Е1Ьюп (Но£деп, Ν. с1 а1. 151к ЕРМС 1п1 25 Зутр Меб Скет (3ер1 6-10, ЕбшЪигдк) 1998, АЬз! Р.98; САЗ ссылка № 247584020-9); производное 9-бензиладенина под наименованием NС3-6X3 (ШЗЕКМ); Ό-4418 от СЫтозеюпее и Зскетш§-Р1оидк; бензодиазепиновый ингибитор РЭЕ4. идентифицированный как С1-1018 (РЭ-168787) и принадлежащий РШег; производное бензодиоксола, раскрытое Куо^а Накко в МО 99/16766; К-34 от Куо^а Накко; У-11294А от №арр (Ьапбе11з, Ь.б. еб а1. Еиг Кезр б [Аппи Сопд Еиг Кезр Зос (Зерб 19-23, Сепеуа) 1998] 1998, 12 (Зирр1. 28): АЬзб Р2393); рофлумиласт (САЗ ссылка № 162401-32-3) и фталазинон (смотри, например, МО 99/47505) от Вук-Си1беп; пумафентрин, (-)-пара-[(4аК*,10ЬЗ*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-Н^-диизопропилбензамид, который является смешанным ингибитором РПЕ3/РПЕ4, который был получен и опубликован Вук-Си1беп, теперь Акапа; арофиллин, разрабатываемый А1тбга11-Ргобез£атта; УМ554/ИМ565 от УегпаПз; или Т-440 (ТапаЬе Зшуаки; Рир, К. е! а1. б Ркагтасо1 Ехр Ткег,1998, 284(1): 162) и Т2585.
Дополнительные соединения раскрыты в опубликованных международных патентных заявках МО 04/024728 (С1ахо Стоир Ш), МО 04/056823 (С1ахо Стоир Ьбб) и МО 04/103998 (С1ахо Стоир Ьбб).
Примерами антихолинергических агентов являются соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, в частности соединения, которые являются антагонистами М1 или М3 рецепторов, двойственными антагонистами М1/М3 или М2/М3 рецепторов или пан-антагонистами М1/М2/М3 рецепторов. Типичные соединения для введения посредством ингаляции включают ипратропий (например, в виде бромида, САЗ 22254-24-6, продаваемый под названием Абтоуепб), окситропий (например в виде бромида, САЗ 30286-75-0) и тиотропий (например в виде бромида, САЗ 136310-93-5, продаваемый под названием Зршуа). Представляют интерес также реватропат (например, в виде гидробромида, САЗ 262586-79-8) и ЬАЗ-34273, который раскрыт в МО 01/04118. Типичные соединения для перорального введения включают пирензепин (САЗ 28797-61-7), дарифенацин (САЗ 133099-04-4, или САЗ 133099-07-7 для гидробромида, продаваемого под названием ЕпаЬ1ех), оксибутинин (САЗ 5633-20-5, продаваемый под названием ЭИгорап), теродилин (САЗ 15793-40-5), толтеродин (САЗ 124937-51-5 или САЗ 124937-52-6 для тартрата, продаваемого под названием 0е1го1), отилоний (например в виде бромида, САЗ 26095-59-0, продаваемый под названием Зразтотеп), троспия хлорид (САЗ 10405-02-4) и солифенацин (САЗ 242478-37-1 или САЗ 242478-38-2 для сукцината, также известного как ΥΜ-905 и продаваемого под названием Уезюаге).
Другие антихолинергические агенты включают соединения, которые раскрыты в заявке на патент США № 60/487981, в том числе, например:
бромид (3-эн<Эо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8азониабицикло[3.2.1]октана;
бромид (3-эн<Эо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8азониабицикло[3.2.1]октана;
4-метилбензолсульфонат (3-энбо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8азониабицикло[3.2.1 ]октана;
бромид (3-эн<Эо)-8,8-д и мети л-3-[2-фени л-2-(2-тиенил )этенил]-8азониабицикло[3.2.1]октана; и бромид (3-эн<Эо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8азониабицикло[3.2.1 ]октана.
Дополнительные антихолинергические агенты включают соединения, которые раскрыты в заявке на патент США 60/511009, в том числе, например:
- 17 022437 йодид (энбо)-3-(2-метокси-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8азониа-бицикло[3.2.1 ]октана;
3-((эн<Эо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрила;
(эм5о)-8-метил-3-(2,2,2-трифенил-этил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан;
3-((энбо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
3-((энбо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовую кислоту;
йодид (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана;
бромид (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана;
3-( (энбо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил -пропан-1 -ол; Л/-бензил-3-((энбо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
йодид (эн<Эо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана;
Тбензил-3-[3-((эн<Эо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]-мочевину;
1-этил-3-[3-((эн0о)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]-мочевину;
Л/-[3-((эн<Эо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]ацетамид;
Л/-[3-((эн<Эо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]бензамид;
3-((энбо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-ди-тиофен-2-илпропионитрил;
йодид (энбо)-3-(2-циано-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа· 10 бицикло[3.2.1]октана;
Л/-[3-((энбо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]бензолсульфонамид;
[3-((эжЭо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.21]окт-3-ил)-2,2-дифенил-прогдил]мочевину;
Л/-[3-((эн<Эо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил -пропил]метансульфонамид; и бромид (энбо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенил-метаноил)-амино]-пропил}-8,8· д иметил-8-азониа-бицикло[3.2.1 ]октана.
Дополнительные соединения включают:
йодид (энбо)-3-(2-метокси-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8· азониа-бицикло[3.2.1]октана;
йодид (энбо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа· бицикло[3.2.1 ]октана;
бромид (энбо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа· бицикло[3.2.1 ]октана;
йодид (эн<Эо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа· бицикло[3.2.1 ]октана;
йодид (эн<Эо)-3-(2-циано-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа· бицикло[3.2.1]октана; и бромид (энбо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенил-метаноил)-амино]-пропил}-8,8· д иметил-8-азониа-бицикло[3.2.1 ]октана.
- 18 022437
В одном из воплощений изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с Н1-антагонистом. Примеры Н1-антагонистов включают, без ограничения, метапирилен, деслоратадин, амелексанокс, астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин, хлофенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратидин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетризин, фексрфенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратидин, левокабастин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, олопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, в частности цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. В еще одном воплощении данного изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом (и/или обратным агонистом) Н3. Примеры антагонистов НЗ включают, например те соединения, которые описаны в \УО 2004/035556 и в \УО 2006/045416. Другие антагонисты гистаминовых рецепторов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают антагонисты (и/или обратные агонисты) рецептора Н4, например соединения, раскрытые в Κιό1οηο\νδ1<ί е1а1.„ I. Мей. СЬет. 46:3957-3960 (2003).
В одном из воплощений предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с кортикостероидом. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с ΝδΑΣΌ. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антихолинергическим агентом. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом (Т-адренорецептора. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с противоинфекционным агентом. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антигистаминным средством. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с противоревматическим лекарственным средством, модифицирующим заболевание. В другом воплощении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с биофармацевтическим агентом.
Перед тем, как вводить пациенту, соединение формулы (I) обычно, но не обязательно, готовят в виде фармацевтической композиции. Соответственно, в еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть приготовлены и упакованы в нефасованной форме, из которой безопасное и эффективное количество соединения формулы (I) может быть извлечено и затем введено пациенту, например в виде порошка или сиропа. Альтернативно фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть приготовлены и упакованы в стандартной лекарственной форме, где каждая физически дискретная стандартная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения формулы (I). Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть также приготовлены и упакованы в виде субстандартных лекарственных форм, где две или более суб-стандартных лекарственных форм обеспечивают стандартную лекарственную форму. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), приготовленные в стандартной лекарственной форме, обычно содержат от примерно 0,1 до 99,9 мас.% соединения формулы (I) в зависимости от типа препарата.
Кроме того, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), возможно могут дополнительно содержать один или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
Используемое в данном документе выражение фармацевтически приемлемый эксципиент означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, включаемые в фармацевтические композиции в предоставленной форме или консистенции. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании, чтобы избежать взаимодействий, которые могут существенно снизить эффективность соединения формулы (I) соли при введении пациенту, и взаимодействий, которые могут привести к получению композиций, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент непременно должен иметь достаточно высокую чистоту, чтобы быть фармацевтически приемлемым.
Композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, обычно будут предоставлять в лекарственной форме, приготовленной с возможностью введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, приготовленные с возможностью (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) местного трансдермального введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пенки и гели; (3) введения ингаляцией, такие как аэрозоли и растворы; (4) интраназального введения, такие как растворы и спреи;
- 19 022437 (5) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения; и (6) интравитреального введения.
В одном из воплощений предложена лекарственная форма, приготовленная с возможностью местного трансдермального введения.
Понятно, что лекарственные формы, приготовленные с возможностью перорального введения, обычно применяют для лечения аутоиммунного заболевания, включая ревматоидный артрит и системную красную волчанку, хронической идиопатической крапивницы и гематологических злокачественных новообразований. Лекарственные формы, приготовленные с возможностью местного введения в кожу, обычно применяют для лечения атопического дерматита, псориаза и состояний хронической и острой крапивницы, и аутоиммунных буллёзных состояний, включая пемфигус и пемфигоид. Лекарственные формы, приготовленные с возможностью введения ингаляцией или перорального введения, обычно применяют для лечения СОРЭ, а лекарственные формы, приготовленные с возможностью интраназального введения, обычно применяют для лечения аллергического ринита.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут варьировать в зависимости от выбранной конкретной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны с учетом конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать изготовление однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать изготовление стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны способствовать переносу или транспорту соединения формулы (Ι) сразу после введения пациенту из одного органа или участка тела в другой орган или участок тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны улучшать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие агенты, покровные агенты, увлажняющие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, корригенты, агенты, маскирующие вкус, красители, антислеживатели, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалисту известно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, насколько много эксципиента присутствует в композиции и какие другие эксципиенты присутствуют в композиции.
Специалисты обладают необходимыми знаниями и способны выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для использования в данном изобретении. Кроме того, имеется большое количество доступных специалистам ресурсов, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты, и которые могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают РепипдЮп'к РЬагтасеи!юа1 8с1епсек (Маск РиЫНкЫпд Сотрапу), КеттдФп: ТЬе 8с1епсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу (Прртсо!! АППатк & АПктз), ТЬе НапбЫоок о£ РЬагтасеи!юа1 Аббйуек (Ооуег РиЫЬкЫпд Птйеб) и ТЬе НапбЫоок о£ РЬагтасеи!юа1 Ехсрь еп!к (!Ье Атепсап РЬагтасеибса1 Аккоиабоп апб !Ье РЬагтасеи!юа1 Ргекк).
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), изготавливают с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в Реттфоп'к РЬагтасеибса1 8аепсек (Маск РиЫНкЫпд Сотрапу).
Пероральные твердые лекарственные формы, такие как таблетки, обычно будут содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые могут, например, обеспечивать удовлетворительные технологические характеристики и характеристики прессования или могут придавать таблетке дополнительные физические свойства. Такие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из разбавителей, связывающих веществ, скользящих веществ, смазывающих веществ, разрыхлителей, красителей, корригентов, подсластителей, полимеров, восков или других модулирующих растворимость веществ.
Лекарственные формы для местного введения на кожу могут быть, например, в форме мазей, кремов, лосьонов, глазных мазей, глазных капель, ушных капель, импрегнированных повязок и аэрозолей и могут содержать подходящие традиционные добавки, включая, например, консерванты, растворители, способствующие всасыванию лекарственного средства, и смягчающие вещества в мазях и кремах. Такие местные композиции могут также содержать совместимые традиционные носители, например основы для кремов или мазей, и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Содержание таких носителей в композиции может составлять от примерно 1% до примерно 98 мас.%; чаще оно будет составлять до примерно 80 мас.%.
Лекарственные формы для парентерального введения обычно будут содержать жидкие среды, в ча- 20 022437 стности внутривенные жидкие среды, т.е. стерильные растворы простых химических веществ, таких как сахара, аминокислоты или электролиты, которые легко переносятся кровеносной системой и усваиваются. Такие жидкие среды обычно готовят с использованием воды для инъекций, соответствующей требованиям И8Р (Фармакопея США). Жидкие среды, обычно используемые для внутривенного (в.в.) введения, раскрыты в Кеш1и§1ои, ТНс Заеисе апб Ргасйсе оГ РЬагтасу, (Ырршсой \ййат8 & ХУПкиъ). рН таких в.в. жидких сред может варьировать и обычно может составлять от 3,5 до 8, как известно в данной области.
Лекарственные формы для назального введения или введения ингаляцией для удобства могут быть приготовлены в виде аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков.
Лекарственные формы для местного введения в носовую полость (назального введения) включают аэрозольные препараты под давлением и водные препараты, вводимые в нос нагнетательным насосом. Препараты, которые не нагнетаются и приготовлены с возможностью назального введения, представляют особый интерес. Подходящие для этой цели композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Водные композиции для введения в нос могут содержать традиционные эксципиенты, такие как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и т.п. Водные композиции можно также вводить в нос распылением.
Лекарственные формы для назального введения предоставляют в дозирующих устройствах. Лекарственная форма может быть предоставлена в виде жидкого препарата для доставки из жидкостного дозатора, имеющего дозирующее сопло или дозирующую насадку, через которое(ую) отмеренная доза жидкой композиции распыляется, когда пользователь нажимает на насосный механизм жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, снабжены резервуаром для множества отмериваемых доз жидкой композиции, причем эти дозы распыляются при последовательных срабатываниях насоса. Дозирующее сопло или насадка может иметь конфигурацию, подходящую для введения в ноздри пользователя для впрыскивания жидкого препарата в носовую полость. В одном из воплощений жидкостной дозатор является дозатором общего типа, который описан и проиллюстрирован в \О 2005/0443 54А1. Дозатор имеет корпус, в котором находится выпускающее жидкость устройство с нагнетательным насосом, установленным на контейнере, в котором находится жидкая композиция. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцами боковой рычаг, который двигается внутрь относительно корпуса, перемещая контейнер вверх в корпусе посредством эксцентрика и заставляя насос сжимать и нагнетать отмеренную дозу композиции из ствола насоса через назальное сопло корпуса. Особенно предпочтительным жидкостным дозатором является дозатор общего типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40 в \\'О 2005/044354.
Аэрозольные композиции для введения, например, ингаляцией, могут содержать раствор или тонкодисперсную суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Аэрозольные композиции могут быть представлены в однократной дозе или в многократных дозах в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или который можно дозаправлять для применения с использованием распылителя или ингалятора. Альтернативно, герметичный контейнер может представлять собой унитарное дозирующее устройство, такое как назальный ингалятор однократной дозы или аэрозольный дозатор, оснащенный отмеривающим клапаном (ингалятор отмеренной дозы), который предназначен для утилизации сразу после того, как содержимое контейнера израсходовано.
В тех случаях, когда лекарственная форма представляет собой аэрозольный дозатор, такой дозатор предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, например сжатый воздух, диоксид углерода или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (НРС). Подходящие НРС пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан и 1,1,1,2-тетрафторэтан. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму насоса-распылителя. Аэрозоль под давлением может содержать раствор или суспензию активного соединения. Для этого может потребоваться включение в композицию дополнительных эксципиентов, например сорастворителей и/или поверхностно-активных веществ, для улучшения дисперсионных характеристик и гомогенности суспензионных препаратов. Препараты-растворы также могут требовать добавления сорастворителей, таких как этанол. Другие эксципиенты-модификаторы также могут быть включены в состав для улучшения, например, стабильности, и/или вкуса, и/или гранулометрических характеристик (количество и/или профиль) препарата.
Для фармацевтических композиций, подходящих для введения ингаляцией и/или приготовленных с возможностью введения ингаляцией, предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой ингалируемую сухую порошковую композицию. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) (предпочтительно в форме измельченных частиц, например в микронизированной форме) и возможно модификатор свойств, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, октаацетат целлобиозы и/или металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. Предпочтительно, ингалируемая сухая порошковая композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы и соединения формулы (I). Лактоза представляет собой предпочтительно гидрат лактозы, например моногидрат лактозы, и/или предпочтительно лактозу сорта для ингаляций, и/или лактозу высшего сорта. Предпочтительно размер частиц лак- 21 022437 тозы характеризуется тем, что 90% или более (по массе или по объему) частиц лактозы имеют диаметр менее 1000 мкм (микрометров) (например 10-1000 мкм, например 30-1000 мкм), и/или 50% или более частиц лактозы имеют диаметр менее 500 мкм (например 10-500 мкм). Более предпочтительно размер частиц лактозы характеризуется тем, что 90% или более частиц лактозы имеют диаметр менее 300 мкм (например 10-300 мкм, например 50-300 мкм), и/или 50% или более частиц лактозы имеют диаметр менее 100 мкм. Возможно, размер частиц лактозы характеризуется тем, что 90% или более частиц лактозы имеют диаметр менее 100-200 мкм, и/или 50% или более частиц лактозы имеют диаметр менее 40-70 мкм. Наиболее важно, предпочтительно, чтобы от примерно 3 до примерно 30% (например примерно 10%) (по массе или по объему) частиц имели диаметр менее 50 мкм или менее 20 мкм. Например, без ограничения, подходящей лактозой сорта для ингаляций является лактоза Е9334 (10% тонкодисперсных фракций) (Вогси1о Эото 1и§геЙ1еи18, Нап/ср1ст 25, 8017 ГО Ζ\νο1Κ. №1Нсг1апб5).
Возможно, в частности для сухих порошковых ингаляционных композиций, фармацевтическая композиция для введения ингаляцией может быть заключена во множество герметично закрытых дозовых контейнеров (например, содержащих сухую порошковую композицию), размещенных в продольном направлении на полоске или на ленте внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнер разрывается или открывается путем снятия предохранительной пленки при срабатывании, и доза сухой порошковой композиции может быть введена ингаляцией с помощью устройства, такого как устройство ΌΙδΚυδ™, продаваемое фирмой О1ахо8тйЬК1ше. Ингаляционное устройство ΌΙδΚυδ™ описано, например, в ОВ 2242134 А, и в этом устройстве по меньшей мере один контейнер для фармацевтической композиции в форме порошка (контейнер или контейнеры, предпочтительно представляющие собой множество герметично закрытых дозовых контейнеров, размещенных в продольном направлении на полоске или на ленте) зафиксирован между двумя элементами, соединенными друг с другом с возможностью отсоединения друг от друга, и это устройство содержит средство определения местоположения открытия указанного(ых) контейнера или контейнеров, средство для отсоединения друг от друга указанных элементов в открывающем положении для открытия контейнера и выпускное отверстие, соединяющееся с открытым контейнером, через которое пользователь может вдыхать фармацевтическую композицию в порошковой форме из открытого контейнера.
Композиция по изобретению, содержащая соединение формулы (Ι), для интраназального введения может быть также приготовлена с возможностью введения посредством инсуффляции в виде сухого порошкового препарата.
Для лекарственных форм для введения ингаляцией, когда соединение формулы (I) присутствует в виде сухого порошка или в суспензии, тогда оно предпочтительно находится в форме измельченных частиц. Предпочтительно, форму измельченных частиц получают путем микронизации. Предпочтительный размер частиц измельченного (например микронизированного) соединения или соли определяется значением Ό50 примерно от примерно 0,5 до примерно 10 мкм (измеряют, например, методом лазерной дифракции).
Понятно, что когда соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, которые обычно вводят ингаляционным, внутривенным, пероральным, местным или интраназальным путем, тогда полученную фармацевтическую композицию можно вводить таким же путем.
Композиция может содержать от 0,1 до 100 мас.%, например от 10 до 60 мас.% активного вещества, в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0 до 99 мас.%, например от 40% до 90 мас.% носителя в зависимости от способа введения. Соединения формулы (I) удобно вводить в количествах, например, от 1 мкг до 2 г. Точная доза безусловно будет зависеть от возраста и состояния пациента и конкретного выбранного пути введения.
Методы биологического тестирования
Соединения могут быть протестированы в отношении активности ίη νίΐτο в соответствии со следующими анализами:
1. Основная ферментативная активность δΥΚ.
мкл лизата δΥΚ, 16-кратно разведенного в буфере для анализа (20 мМ ΤΚΙδ, рН 7,4, 0,01% ΒδΆ (бычий сывороточный альбумин), 0,1% Р1игошс Р-68) добавляли в лунки, содержащие 0,1 мкл соединения в различных концентрациях или носитель ΌΜδΘ (конечная концентрация 1,7%) в малообъемном 384-луночном черном планшете Огешег. После предварительного инкубирования в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию инициировали добавлением 3 мкл реагента-субстрата, содержащего пептид Υ7 δοχ (Ιηνίΐτο^η, каталожный номер ΚΝΖ3071, конечная концентрация 5 мкМ), АТР (аденозинтрифосфат) (конечная концентрация 35 мкМ) и МдС12 (конечная концентрация 10 мМ) в буфере для анализа. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре, затем измеряли интенсивность флуоресценции (Хех 360/лет 485) на планшет-ридере Εηνίδίοη (Регкш Е1тег ЫЕе 8с1епсе8, ^аНкат, МА, υδΆ) через 15 минут и 55 мин после добавления субстрата.
Соединения приведенных примеров тестировали, по существу, как описано выше, и было установлено, что они имеют р1С50 от 5,5 до 7,5. Соединения примеров 1-8 тестировали, по существу, как описано
- 22 022437 выше, и было установлено, что они имеют средние значения ρΚ.'50 в этом анализе >6,0. Соединение примера 2 тестировали, по существу, как описано выше, и было установлено, что оно имеет ρΚ.'50 7,1.
Специалистам в данной области известно, что анализы на связывание ίη νίίΓΟ и анализы на клетках в отношении функциональной активности допускают варьируемость. Соответственно, следует иметь в виду, что значения ρΚ.'50. указанные выше, являются только иллюстративными.
Приготовление лизата 8ΥΚ
1. Приготовление лизатов клеток Каток.
В-клетки Каток (В-клетки лимфомы Беркитта человека, клон 296.4С10, АТСС) культивировали в суспензии в ростовой среде (КРМЫ640, 8щта; дополненная 2 мМ Ь-глутамина, 01Ьсо; 10 мМ Нерек, 8щта; 1 мМ пирувата натрия, 8щта; 10% об./об. инактивированной нагреванием РС8 (фетальная телячья сыворотка), О1Ьсо). Клетки выращивали в культуральных камерах Согшпд Се11к1аск (6360 см2) объемом 1 л и осуществляли ежесуточный мониторинг жизнеспособности и плотности клеток. Поддерживали плотность клеток <1,5х 106/мл и жизнеспособность >92%.
Крупномасштабное продуцирование выполняли из больших промежуточных аликвот ^8^) замороженных клеток Каток, и было обнаружено, что это подуцирование дает более высокую воспроизводимость, чем продуцирование из непрерывно растущей культуры клеток Каток. Клетки, продуцированные в большом количестве, получали в четыре стадии:
1. Оттаивание в 1 камере Се11к1аск;
2. Распределение культуры по 4 камерам Се11к1аск;
3. Распределение из 4 в 12 камер Се11к1аск;
4. Сбор из всех 12 камер Се11к1аск.
Камеры Се11к1аск харвестировали в 2 л центрифужных флаконах с использованием центрифуги 8огνа11 М1к1га1, 2000 об/мин, 10 мин, 4°С (2 л х 2х 106 клеток/мл = общее число клеток 4 х 109).
(Примечание для масштабирования клеток: если плотность клеток превышала 1,8х106/мл или жизнеспособность падала ниже 90%, то препарат 8ук, полученный после стимуляции, вероятно, будет иметь более низкую активность.)
Кроме того, повторный пассаж клеток Каток по всей вероятности оказывает отрицательное влияние на активность 8ук, когда выращивание клеток выполняют в больших масштабах (вероятно, это не относится к культурам в небольших масштабах), поэтому рекомендуется всегда использовать и модульное масштабирование для крупномасштабных препаратов.
2. Стимуляция клеток Каток анти-1дМ антителом для продуцирования 8ук и получения лизатов.
Клетки стимулировали при 20х106 клеток/мл с использованием 15 мкг/мл (конечная концентрация) анти-1дМ антитела. После харвестирования (как описано выше) в сумме 4х109 клеток ресуспендировали в 180 мл предварительно подогретого (37°С) ЭРВ8 в центрифужном флаконе Согшпд на 500 мл. В каждый 500-миллилитровый центрифужный флакон добавляли 20 мл анти-1дМ антитела в количестве 150 мкг/мл (рабочий исходный раствор, приготовленный в ЭРВ8, предварительно подогретом до 37°С). После добавления анти-1дМ антитела клетки инкубировали в течение точно 5 мин при 37°С. После стимуляции в течение 5 мин в каждый флакон добавляли 300 мл охлажденного на льду ЭРВ8 для остановки стимуляции (температура падает до примерно12°С), затем клетки центрифугировали при 2000 об/мин (центрифуга 8огга11 Ьедепй КТ+, предварительное охлаждение до 4°С). Клетки промывали посредством ресуспендирования в охлажденном на льду ЭРВ8 и центрифугирования, как указано выше. Клеточный остаток после центрифугирования затем подвергали лизису в охлажденном на льду буфере для лизиса, содержащем 1% Тгйоп-х-100 в соотношении 150 мкл/1х107 клеток (т.е. 48 мл буфера для лизиса). После добавления буфера для лизиса клетки пипетировали вверх и вниз и выдерживали на льду в течение 15 мин. Осветленный лизат затем получали центрифугированием (8ота11 Еνо1иί^оη КС (ротор 8ЬЛ-1500, примерно 20000 д (примерно 14500 об/мин), 45 мин, 4°С).
Лизат разделяли на аликвоты, мгновенно замораживали на сухом льду и хранили при -80°С до анализа.
Материалы
Клетки Каток: В-клетки человеческой лимфомы Беркитта, клон 296.4С10 (АТСС).
Ростовая среда: 500 мл КРМф 10% инактивированной нагреванием РС8, 2 мМ Ь-глутамина, 2 мМ НЕРЕ8, 1 мМ пирувата натрия.
КРМР 81дта К0883, хранение СТ5652.
Фетальная телячья сыворотка: СФсо 10099-141, хранение СТ2509.
Ь-глутамин: 200 мМ, СФсо 25030, хранение СТ3005
НЕРЕ8: 1М, 81дта Н0887, хранение СТ5637.
Пируват натрия: 100 мМ, 81дта 88636, хранение СТ7741.
Анти-1дМ антитело: антитело козы против IдМ человека ((РаЬ')2-фрагменты) в РВ8, [тЦгодеи изготовленный по заказу препарат (не содержащий азиды и имеющий низкие уровни эндотоксинов). Каталожный номер NОN0687, лот 1411913, 2,74 мг/мл.
ЭРВ8: Забуференный фосфатами физиологический раствор, модифицированный по Дульбекко,
- 23 022437
81дта Э8537.
Буфер для лизиса: 50 мМ ТК1§ рН 7,5 + 150 мМ ЫаС1 + 1% Тгйои-Х-100 + 2 мМ ЕСТА + коктейли ингибиторов в разведении 1:100 (коктейль ингибиторов фосфатазы, набор II, номер по каталогу Са1ЫосНет 524625, и коктейль ингибиторов протеаз, набор V, номер по каталогу Са1ЫосНет 539137).
Тгйои-Х-100: КосНе 10 789 704 001 (С1 198233Х, 8С/159824). Приготовлен в виде 20% исходного раствора в воде.
ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота): Еадта Е4378. Добавляют твердой прямо в буфер.
2. Анализы в отношении активности В-клеток.
2.1. Анализ в отношении рЕгк в клетках Каток.
Принцип анализа
В-клетки Каток (В-клетки человеческой лимфомы Беркитта) стимулируют с использованием анти1дМ антитела. Это вызывает рекрутмент 8ук к В-клеточному рецептору. Последующее аутофосфорилирование 8ук приводит к инициации сигнального каскада и, в результате, к активации В-клеток посредством Егк МАР-киназного пути (Егк МАР - митоген-активируемая протеинкиназа Егк). В результате, Егк фосфорилируется, и после лизиса клеток ее детектируют посредством анализа иммунного захвата.
Стимуляция клеток Каток анти-1дМ антителом
Клетки высевали при плотности 2,5 х105 на лунку в объеме 25 мкл среды для анализа (среда КРМф содержащая 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки, 1% Ь-глутамина) в 96луночные полипропиленовые планшеты с ν-образными лунками. Добавляли 25 мкл соответствующим образом разведенного раствора соединения, и планшет инкубировали в течение 30 мин при 37°С в атмосфере с 5% СО2. Клетки стимулировали 5 мкл РаЬ'2-фрагментов антитела козы против ^М человека (конечная концентрация 5 мкг/мл) в течение 7 мин при 37°С. Клетки подвергали лизису путем добавления 55 мкл 2х лизирующего буфера КГРА в течение 2 ч при 4°С. В этой точке лизат может быть заморожен при -80°С.
М8Б-анализ рЕгк мкл клеточного лизата переносили в 96-луночный планшет М8Э, покрытый захватывающим антителом против рЕгк1/2 (ТНг/Туг: 202/204; 185/187), и инкубировали в течение 16 ч при 4°С или в течение 3 ч при комнатной температуре. Планшет промывали и добавляли детектирующее антитело против рЕгк (25 мкл на лунку) в течение 1 ч при комнатной температуре. Его извлекали, добавляли 150 мкл М8Эбуфера для считывания и измеряли полученный электрохемилюминисцентный сигнал.
Приготовление соединения
Соединение готовили в виде 10 мМ исходного раствора в ЭМ8О, и готовили серию разведений в ЭМ8О в виде 9 последовательных 5-кратных разведений. Эти последовательные разведения дополнительно разбавляли средой для анализа в соотношении 1:100 с получением диапазона конечных концентраций, предназначенных для тестирования, от 5х 10-5 до 2,56х 10-11 М.
Разведения соединения готовили с использованием автоматических роботизированных систем пипетирования Вюшек 2000 и Вюшек Νχ.
Соединения примеров 1-4, 6, 7, 9, 10-12, 15-17, 19, 20, 22, 24, 26-39, 41, 45, 46, 48 и 49 тестировали, по существу так, как описано выше, и было обнаружено, что они имеют средние значения рГС50 от 5,2 до 6,8. Соединения примеров 1, 2, 3 и 4 тестировали, по существу, так, как описано выше, и было обнаружено, что они имеют средние значения рГС50 в этом анализе >6,0.
Специалистам в данной области известно, что анализы в отношении связывания ίη νίΙΐΌ и анализы на клетках в отношении функциональной активности допускают варьируемость. Соответственно, следует иметь в виду, что значения для рКС, перечисленные выше, являются только иллюстративными.
Промежуточные соединения и примеры
Сведения общего характера: все температуры даны в °С;
ВОС означает трет-бутоксикарбонил;
ВОС2О означает ди-трет-бутилдикарбонат;
ВиОН означает бутанол;
С82СО3 означает карбонат цезия;
ЭСМ/СН2С12 означает дихлорметан;
ЭЕАЭ означает диэтилазодикарбоксилат; диоксан относится к 1,4-диоксану;
ЭГРЕА означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ЭМ8О означает диметилсульфоксид;
ЭМЕ означает диметоксиэтан;
ЭМР означает Ν,Ν-диметилформамид;
4ррГ означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
ЕА означает этилацетат;
ЕЭС означает ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид;
- 24 022437
ΕΐβΝ означает триэтиламин;
простой эфир относится к диэтиловому эфиру;
ЕА/ЕЮАс означает этилацетат;
ч означает часы;
НС1 означает соляная кислота;
НОВТ означает 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография;
К2СО3 означает карбонат калия;
КОН означает гидроксид калия;
ЖХ/МС означает жидкостная хроматография/масс-спектроскопия;
МНАП означает масс-направленная автоматическая препаративная хроматография;
мин означает минуты;
ΝαΙ КО, означает бикарбонат натрия;
ΝΗΠ означает хлорид аммония;
ΝΜΓ означает Ν-метилпирролидон;
РΕРРδI означает Рупйте-ЕпЬапсей Ргеса1а1\ъ1 РгерагаРоп δΙαΡίΙί/αΙίοη апй ϊηϊΐϊαΐϊοη (катализатор на основе Рй, представляющий собой комплекс Рй с Ν-гетероциклическим карбеном);
Рй/С означает палладий на углероде;
РйС1з.йррР означает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий;
Рй(РРЬ3)4, или тетракис, означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);
Пинаколдиборат относится к 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолану;
к.т. означает комнатная температура;
Κΐ означает время удерживания; δ^О2 означает диоксид кремния;
ТЕА означает триэтиламин;
ТР означает трифторметансульфонил;
ТРА означает трифторуксусная кислота;
ТНР означает тетрагидрофуран;
ТСХ/тсх означает тонкослойная хроматография.
*Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Вгикег БРХ 400ΜΗζ с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта.
Масс-спектры регистрировали на спектрометре δΗ^ΜΑΏΣυ ЖХ/МС 2010 Εν с использованием электрораспылительной ионизации в режиме регистрации положительных/отрицательных ионов. Образцы готовили в 100% метаноле, и образцы впрыскивали через порт прямой инжекции.
Методы хроматографии на диоксиде кремния включают либо автоматизированные (Р1акЬтак1ег- Βΐοΐа§е δР4) методы, либо методы мануальной хроматографии на предварительно упакованных картриджах ^РЕ) или на вручную упакованных флэш-колонках.
Если название коммерческого поставщика указано после названия соединения или реагента, например соединение X (А1йпсЕ) или соединение Х/А1йпсЕ, то это означает, что соединение X может быть получено от коммерческого поставщика, такого как названный коммерческий поставщик.
Аналогично, если приведена ссылка на литературный источник информации или патент после названия соединения, например соединение Υ (ЕР 0123456), то это означает, что соединение может быть получено, как описано в названном источнике информации. Названия вышеупомянутых соединений, Примеры получения которых приведены, получены с использованием программы присвоения названий соединениям АСБ №те Рго 6.02.
Общий метод ВЭЖХ:
ВЭЖХ проводили на колонке Х-Впйде С18 250 х 4,6 мм, 5 мкм при 267 нм. Скорость потока через колонку составляла 1 мл/мин, и используемыми растворителями были 0,1% ТРА в воде ВЭЖХ-сорта (А) и 0,1% ТРА в ΜеСN градиентного сорта (В) с впрыскиваемым объемом 10 мкл. Образцы готовили с содержанием 250 м.д. (миллионные доли) в смеси вода:МеСК
Метод является таким, как описано ниже.
Общие методы ЖХ/МС:
Метод А.
ЖХ/МС проводили на колонке Х-Ъпйде С18 150 х 4,6 мм, 5 мкм. УФ-детектирование выполняли
- 25 022437 при длине волны максимального поглощения (указано на индивидуальных спектрах). Масс-спектры регистрировали на спектрометре δΗΙΜΆΌΖυ ЬС/Μδ 2010ЕУ с использованием электрораспылительной ионизации в режиме регистрации положительных/отрицательных ионов. Скорость потока через колонку составляла 1 мл/мин, и используемыми растворителями были 0,1% муравьиная кислота в воде ВЭЖХсорта (А) и 0,1% муравьиная кислота в ΜеСN ВЭЖХ-сорта (В), с впрыскиваемым объемом 10 мкл. Образцы готовили с содержанием 250 м.д. в ΜеСN + вода.
Метод является таким, как описано ниже.
Метод В.
ЖХ/МС проводили на колонке X-Ь^^ά§е С18 150x4,6 мм, 5 мкм. УФ-детектирование выполняли при длине волны максимального поглощения (указано на индивидуальных спектрах). Масс-спектры регистрировали на спектрометре δΗΙΜΆΌΖυ ЬС/Μδ 2010 ЕУ с использованием электрораспылительной ионизации в режиме регистрации положительных/отрицательных ионов. Скорость потока через колонку составляла 1 мл/мин, и используемыми растворителями были 0,05% ацетат аммония в воде ВЭЖХ-сорта (А) и 0,05% ацетат аммония в метаноле ВЭЖХ-сорта (В), с впрыскиваемым объемом 10 мкл. Образцы готовили с содержанием 250 м.д. в МеОН + вода.
Метод является таким, как описано ниже.
Метод С.
ЖХ/МС (ЛдНеШ) проводили на колонке НЛЬО С18 (50 мм х 4,6 мм в.д. (внутренний диаметр), диметр частиц сорбента 2,7 мкм) при 40 градусах Цельсия, элюируя 0,1% (об./об.) раствором муравьиной кислоты в воде (Растворитель А) и 0,1% (об./об.) раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (Растворитель В), используя следующий градиент элюирования: 0-1 мин 5% В, 1-2,01 мин 95% В, 2,01-2,5 мин 5% В при скорости потока 1,8 мл/мин. Уф-детектирование представляло собой суммированный сигнал при длине волны: 214 нм и 254 нм. МС: источник ионов: ЭРИ (электрораспылительная ионизация); скорость газа-носителя: 10 л/мин; давление небулайзера: 45 фунт/кв.дюйм (300,5 кПа); температура газаносителя газа: 330°С; напряжение на капилляре: 4000 В.
Метод препаративной ВЭЖХ, использованный для очистки соединения примера 5.
Препаративную ВЭЖХ проводили на \Уа1ег5 ИеИа 600, используя колонку Сетий С18 150 х 21,2 мм, 5 мкм, с УФ-детектированием при 251 нм УФ-детектором. Скорость потока через колонку составляла 21 мл/мин, и используемыми растворителями были 0,1% ТЕЛ в воде ВЭЖХ-сорта (А) и 0,1% ТЕЛ в ацетонитриле ВЭЖХ-сорта (В). Образец готовили в смеси 1:1 вода:ацетонитрил.
Метод является таким, как описано ниже.
Время (мин) В%
0,01 25
5,5 55
5,51 100
9,0 100
9,01 25
11 25
Метод препаративной ВЭЖХ, использованный для очистки соединения примера 6.
Препаративную ВЭЖХ проводили на колонке АСЕ С18 250 х 21,2 мм, 5 мкм, с УФдетектированием при 249 нм РИА-детектором (детектор на фотодиодной матрице). Скорость потока через колонку составляла 21 мл/мин, и используемыми растворителями были 0,1% ТЕЛ в воде ВЭЖХ- 26 022437 сорта (А) и 0,1% ТРА в МеСЫ градиентного сорта (В). Образец готовили в смеси воды и ацетонитрила. Метод является таким, как описано ниже.
Другие соединения, очищенные препаративной ВЭЖХ, очищали методами, аналогичными методам, описанным выше для примеров 5 и 6.
Промежуточное соединение 1. 1,1-Диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилат
В дегазированную смесь 1,1-диметилэтил-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,2,4,5-тетрагидро3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (9,9 г) (который может быть получен согласно I. Меб СЬет. 2007, 50(21), 5076-5089), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (7,6 г), ацетата калия (7,3 г) и брр£ (0,833 г) в диоксане (165 мл) добавляли РбС12брр£.СН2С12 (1,2 г). Реакционную смесь снова дегазировали с циклами азот/вакуум. Эту смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Ее разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом 0-6% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,2 г).
ЖХ/МС (метод В): К! = 8,00 мин, [МН]+-100= 274 (потеря ВОС группы как артефакт условий массспектроскопии).
Промежуточное соединение 18. 2-Бром-6-метил-3-пиридинол Вг
В раствор 5-гидрокси-2-метилпиридина (коммерческий, А1бпсЬ, 44,5 г) в пиридине (400 мл) по каплям добавляли в течение 30 мин при комнатной температуре раствор брома (71,64 г) в пиридине (550 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в воду (4 литра), перемешивали в течение нескольких минут и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x300 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое очищали пропусканием через диоксид кремния, используя систему 0-30% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества, 37 г.
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ м.д. 10.43 (1 Н, к, ОН), 7.16 м.д. (1 Н, б, СН), 7.06 (1 Н, б, СН), 2.31 (3Н, к, СН3).
Промежуточное соединение 19. (4-Этил-2-пиридинил)метанол
Раствор 4-этилпиридина (коммерческий, например 81дта-А1бпсЬ) (10,7 г), пероксидисульфата аммония (45,6 г) и концентрированной серной кислоты (4,5 мл) в метаноле (150 мл)/воде (70 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь медленно добавляли в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом (4x500 мл). Смесь сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали пропусканием через диоксид кремния, используя 0-60% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения, 1,16 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 138,0.
Промежуточное соединение 20. 2-Бром-4-(этилокси)фенол
Вг
В раствор 4-(этилокси)фенола (коммерческий, например А1бпсЬ) (1,0 г) в хлороформе (5 мл), охлажденный до 0°С, по каплям добавляли бром (1,26 г) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали
- 27 022437 при 25 °С в течение 2 ч, после чего промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 1,8 г.
ЖХ/МС (метод А): Κΐ = 6,52 мин, [МН]+= 215, 217.
Промежуточное соединение 65. 3-Бром-4-гидрокси-Ы-метилбензамид
О
В перемешиваемый раствор 3-бром-4-гидроксибензойной кислоты (коммерческая, например АИпсН) (2,0 г), БЭС (2,65 г), НОВТ (1,41 г) и ТΕΑ (6,2 мл) в ЭСЫ (60 мл) добавляли гидрохлорид метиламина (1,87 г). Эту смесь перемешивали при 25-30°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,57 г.
ЖХ/МС (Метод В): Κΐ = 4,76 мин.
Аналогично с использованием другого амина было получено теа§ промежуточное соединение 66.
Промежуточное соединение Амин Количество Характеристики
66 З-бром-4-ги дрокси-Л/, /V- диметилбензамид Диметиламин, гидрохлорид 0,52 г ЖХ/МС (Метод В): К1 = 5,21 мин, [МН]+ = 244, 266
Промежуточное соединение 67. 3-Бром-4-гидроксибензамид
Вг
о
В перемешиваемый раствор 3-бром-4-гидроксибензойной кислоты (0,5 г) и ЭЫР (0,1 мл) в ЭСЫ (10 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (0,6 мл). После перемешивания в течение 2 ч пропускали газообразный аммиак. После завершения реакции (по результатам ТСХ) растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,18 г.
ЖХ/МС (метод А): Κΐ = 4,33 мин, [МН]+= 216, 218.
Промежуточное соединение 68. 1,2-бис(Метилокси)-4-{[(метилокси)метил]окси}бензол
В перемешиваемый раствор 3,4-бис(метилокси)фенола (коммерческий, например А1Га Аекаг) (1,0 г) и ЭЫБА (2,28 мл) в ЭСЫ (15 мл) добавляли хлорметил-метиловый эфир (0,74 мл) при 0°С. После перемешивания при 25-30°С в течение 17 ч реакционную смесь промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь сушили над сульфатом натрия и очищали, элюируя через диоксид кремния 0-5% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения, 0,80 г.
ЖХ/МС (метод А): Κΐ = 5,99 мин, [МН]+= 199.
Промежуточное соединение 69. 2-Бром-3,4-бис(метилокси)-1-{[(метилокси)метил]окси}бензол
-о
В перемешиваемый раствор 1,2-бис(метилокси)-4-{[(метилокси)метил]окси}бензола (4,0 г) и ТЫБЭА (3,93 мл) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) добавляли трет-бутиллитий (1,7М в пентане, 23,76 мл) при температуре -70°С. Эту реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляли бром (0,15 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора дитионита натрия и экстрагировали этилацетатом.
Органические фазы промывали разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали, элюируя через диоксид кремния 0-10% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения, 1,4 г.
- 28 022437
Масс-спектрометрия. [МН]+= 277, 279.
Промежуточное соединение 70. 2-Бром-3,4-бис(метилокси)фенол
В перемешиваемый раствор 2-бром-3,4-бис(метилокси)-1-{[(метилокси)метил]окси}бензола в метаноле (10 мл) добавляли соляную кислоту (12М, 0,12 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, элюируя через диоксид кремния 0-4% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения, 0,65 г.
ЖХ/МС (метод В): Κί = 5,58 мин, [МН]+= 233.
Промежуточное соединение 2. 2-Бром-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}пиридин
Смесь 2-бром-3-пиридинола (коммерчески доступен, например, от АИпсН) (2,9 г) и карбоната калия (6,94 г) в ΌΜΡ (25 мл) перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли гидрохлорид 2(хлорметил)-4-метилпиридина (его получение описано в νΟ 2008/141011) (3 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь лед/вода, и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения, 2,87 г (61%).
ЖХ/МС (метод А): Κί = 4,27 мин, [МН]+ = 279, 281.
Аналогично были получены следующие промежуточные соединения:
Промежуточное соединение Алкилирующий агент Фенол Коли- чество Характе- ристики
3 2-(хлорметил)- Вг I 1,9 г ЖХ/МС
2-({[2-бром-3- 4- (39%) (Метод А):
(метилокси)- фенип]окси}метил)- 4-метил пи ридин метил пиридин, гидрохлорид и Получение: и. Огдал1С СЬет. 2003, 68 (4)1401- 1408 Ρί = 5,16 мин, [МН]+ = 308, 310
4 2-(хлорметил)- Вг I Зг ЖХ/МС
2-({[2-6ром-5- 4- ноА (59%) (Метод А):
(метилокси)- фенил]окси}метил)- 4-метил пи ридин метил пиридин, гидрохлорид V Получение: ЗупЮеНс Соттип1сайоп5, 2007, 37 (2) 323328 Р1 = 5,71 мин, [МН]+ = 308, 310
5 2-(хлорметил)- Вг 1 2,6 г ЖХ/МС
1-(3-бром-4-{[(4- 4- ноА (49%) (Метод А):
метил-2- пиридинил)метил]- окси)фенил)этанон метил пиридин, гидрохлорид А о Получение: ТО 2010/102154 Ρί = 5,29 мин, [МН]+ = 320, 322
6 2-(хлорметил)- Вг | 1,3г ЖХ/МС
2-{[(2-бром-4- 4- ноА (81%) (Метод В):
фторфенил)окси]- метилпиридин, ха Ρί = 7,39 мин,
метил}- 4-метилпиридин гидрохлорид Коммерческий [МН]+ = 296, 298
- 29 022437
(АМпсЬ)
7 2-(хлорметил)- Вг I ‘3,1 г ЖХ/МС
1-{3-бром-4-[(2- пиразин (35%) (Метод В):
пиразинилметил)- окси]этил}этанон (Получение: ννο 2010/132615) Όγ О Получение: \Л/О 2010/102154 Ρΐ = 5,29 мин, [МН]+ = 307, 309
3 2-(хлорметил)- Вг 3,0 г ЖХ/МС
2-(((2- 4-(метилокси)- ΗΟν4 ‘(99%) (Метод А):
бромфенил)окси]- метил}-4- пиридин, гидрохлорид Р1 = 4,53 мин, [МН]+ = 294,
(метилокси)пиридин Коммерческий, например АВСР ОтЬН Коммерческий, например АМпсЬ 296
9 2-(бромметил)- Вг #11,6 г ВЭЖХ:
1-{3-бром-4-[(2- пиридин, НО>А (74%) Р1= 10,31
п и рид и н ил метил )- окси]фенил}этанон гидрохлорид Коммерческий (АИпсЬ) Όφ О Получение: ννο 2010/102154 мин. Масс-спектр: [МН]+ = 305,9
21 2-(хлорметил)- ОН 0,23 г Масс-спектр:
2-бром-6-(1,1- диметилэтил)-3-{[(4- метил-2- п и рид и н ил) мети л]- окси}пиридин 4- метилпиридин, гидрохлорид Получение: Промежуточное соединение 63 [МН]+ = 334,9
22 2-(бромметил)- Вг | #10,38 г ЖХ/МС
2-({[2-бром-4- пиридин, Н0-А (Метод А):
(метилокси)фенил]- гидрохлорид Р( = 7,86 мин,
окси}метил}пиридин Коммерческий (АМлсЬ) Коммерческий, напр. ТС! (Еигоре) [МН]+ = 294, 296
23 2- {[(2-бром-6-метил- 3- пиридинил)окси]- метил}пиразин 2-(хлорметил)- пиразин Получение: Промежуточное соединение 18 ‘1,19 г ВЭЖХ: Ρΐ = 3,66 мин
24 2-({[2-бром-4- (метилокси)фенил]- окси}метил)пиразин 2-(хлорметил)- пиразин Коммерческий, напр. ΑροΙΙο ‘2,3 г ВЭЖХ: Р( = 9,54 мин
25 2-бром-6-метил-3- {[(4-метил-2- п и рид и н ил) мети л]- окси}пиридин 2-(хлорметил)- 4- метилпиридин, гидрохлорид т о I 11,3 г Масс-спектр: [МН]+ = 292,9, 295 ЖХ/МС (Метод): Р( = 6,53 мин, [МН]+ = 293, 295
26 2-({[2-бром-4- (метилокси)фенил]- окси}метил)-4- (метилокси)пиридин 2-(хлорметил)- 4-(метилокси)- пиридин. Коммерческий, напр. СИетВлЬде Вт 0,886 г Масс-спектр: [МН]+ = 323,9
27 2-({[2-бром-4- (метилокси)фенил]- окси}метил)-4- метилпиридин 2-(хлорметил)- 4- метилпиридин, гидрохлорид Вг ”А 0,68 г Масс-спектр: [МН]+ = 307,9
28 1-[3-бром-4-({[(4- (метилокси)-2- пиридинил]метил}- 2-(хлорметил)- 4-(метилокси)- пиридин о I #0,35 г Масс-спектр: [МН]+ = 335,9
- 30 022437
окси)фенил]этанон
29 2-(хлорметил)- Вг I 1,0 г жх/мс
2-{[(2-бром-4- 4- ноХ (Метод В):
метилфенил)окси]- метилпиридин, ΙΑ Ρΐ = 7,64 мин,
метил }-4- метилпиридин гидрохлорид Коммерческий, напр. АМпсЬ [МН]+ = 292, 294
30 2-(хлорметил)- Г 1,1 г жх/мс
2-({[2-бром-4- 4- (Метод А):
(этилокси)фенил]- метилпиридин, Ρΐ = 7,59 мин,
окси}метил)-4- метилпиридин гидрохлорид Получение: МО 2008079610 [МН]+ = 322, 324
31 2-(хлорметил)- -Вг- I 1,3 г ЖХ/МС
2-({[2-бром-4- 4- А (Метод В):
(трифторметил)- метилпиридин, Ρΐ = 7,64 мин,
фенил ]окси}метил)- гидрохлорид N Р [МН]+ = 346,
4-метилпиридин Коммерческий, напр. НиогосНет 348
32 2-(хлорметил)- Вг 1,1 г ЖХ/МС
3-бром-4-{[(4-метил- 4- ноА. (Метод В):
2-пиридинил)- метилпиридин, Ρΐ = 6,95 мин,
метил]окси}- гидрохлорид [МН]+ = 303,
бензонитрил Коммерческий, напр. АМпсЬ 305
33 2-(хлорметил)- Г 0,77 г Масс-спектр:
2-({[2-бром-4-(1,1- 4- Н0А [МН]+ = 333,9
диметил этил)- метилпиридин,
фенил ]окси)метил)- 4-метилпиридин гидрохлорид Г Коммерческий, напр. ΑροΙΙο δοίβηίίίίο Ш
71 2-(хлорметил)- г 0,54 г ЖХ/МС
3-бром-/\/-метил-4- 4- Н0А (Метод В):
{[(4-метил-2- метилпиридин, кАд^ Р1 = б,44 мин,
п и рид и н ил) мети л]- гидрохлорид т [МН]+ = 335,
окси}бензамид Промежуточное соединение 65 337
72 2-(хлорметил)- г 0,49 г ЖХ/МС
3-бром-4-{[(4-метип- 4- А (Метод А):
2-пиридинил)- метилпиридин, Ρΐ = 6,20 мин,
метил]окси}- гидрохлорид т о [МН]+ = 321,
бензамид Промежуточное соединение 67 323
73 2-(хлорметил)- Вг I 0,51 г ЖХ/МС
З-бром-Λ/,Λ/- 4- Α ι (Метод В):
диметил-4-{[(4- метилпиридин, Р1 = 6,54 мин,
метил-2-пиридинил)- гидрохлорид т [МН]+ = 349,
метил]окси}- бензамид Промежуточное соединение 66 351
74 2-(хлорметил)- г 0,547 г ЖХ/МС
2-({[2-бром-3,4- 4- (Метод В):
бис(метилокси)- метилпиридин, кА/ Ρΐ = 5,07 мин,
фенил ]окси)метил)- гидрохлорид [МН]+ = 338,
4-метилпиридин Промежуточное соединение 70 340
75 2-(хлорметил)- Г 0,63 г ЖХ/МС
2-{[(2-бром-4- 4- Η0Ά (Метод А):
хлорфенил)- метилпиридин, Ρΐ = 7,75 мин,
окси]метил}-4- гидрохлорид [МН]+ =
метилпиридин Коммерческий, напр. АМпсЬ 313,85
35 2-(хлорметил)- Вг I 1,80 г 1Н ЯМР (400
2-бром-6-метил-3- 4-(метипокси)- Η°Αν МГц, ϋΜδΟ-
({[4-(метилокси)-2- пиридин IX с16) б м.д.
п и рид и н ил] мети л}- 8.40 (1Н, ф
- 31 022437
окси)пиридин СН), 7.52 (1Н, и, СН), 7.24 (1Н, 8, СН), 7.14 (1Н, 8, СН), 6.96 (1Н, 5), 6.95 (1Н, т, 1Н), 5.23 (2Н, 5, СН2), 3.85 (ЗН, 5, ОМе), 2.39 (ЗН, 5, Ме)
86 2-(хлорметил)- Вг I 0,21 г ЖХ/МС
2-бром-6-хлор-3-{[(4- 4- ΗΟγ\ (Метод А):
метил-2· метилпиридин, Р1 = 6,92 мин.
п и ри д и н ил) мети л]- гидрохлорид [МН]+ =
окси}пиридин Коммерческий, напр. СотЬ|-В1оск5 1пс. 314,85
87 2-(хлорметил>- Вг I 2,Юг ЖХ/МС
2-({[2-бром-3- пиразин (Метод С):
(метилокси)- и = 1,51 мин.
фенил]окси}метил)- [МН]+ = 295,
пиразин 296,9
* Промежуточное соединение 8 очищали колоночной хроматографией, элюируя 0-20% этилацетатом в гексане.
* Очищали посредством элюирования через диоксид кремни градиентно этилацетатом в гексане, увеличивая концентрацию этилацетата до элюирования продукта.
* Обработка путем распределения между этилацетатом и водным хлоридом аммония. Органические фазы сушили с использованием сульфата натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 34. 1-(3-Бром-4-{[(4-хлор-2-пиридинил)метил]окси}фенил)этанон
В перемешиваемый раствор (4-хлор-2-пиридинил)метанола (коммерческий, например АИпсН) (0,2 г) в ТНЕ (5 мл) добавляли 1-(3-бром-4-гидроксифенил)этанон (0,3 г) и трифенилфосфин (0,547 г). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего охлаждали и медленно добавляли ИЕЛИ (0,363 г). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу реэкстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали, элюируя через диоксид кремния 0-35% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения, 0,30 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+= 340, 342.
Аналогично были получены нижеследующие:
Промежуточное соединение Спирт Фенол Коли- чество Характе- ристики
35 1 -(3-бром-4-{[(4-этил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)этанон (4-ЭТИЛ-2- пиридинил)- метанол А О 0,45 г Масс- спектр: [МН]+ = 333,9
36 2-бром-3-{[(4-этил-2- пиридинил)метил]окси}- 6-метилпиридин (4-ЭТИЛ-2- пиридинил)- метанол Вг А 4,0 г ЖХ/МС (Метод В): Р1 = 5,08 мин, [МН]+ = 307, 309
Промежуточное соединение 10. 1,1-Диметилэтил-7-(3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2пиридинил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилат
- 32 022437
В дегазированную смесь 2-бром-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}пиридина (2,83 г), 1,1диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3карбоксилата (4,54 г) и карбоната цезия (9,9 г) в смеси диоксан:вода (4:1, 40 мл) добавляли Р0С12.йрр£ (0,828 г). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, элюируя через диоксид кремния 0-40% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 3,8 г (84%).
ЖХ/МС (метод А): К! = 5,70 мин, [МН]+ = 446.
Аналогично были получены следующие промежуточные соединения:
П ромежу точ ное соединение Ароматический бромид Очистка Коли- чество Характе- ристики
11 1,1-диметилэтил-7-(2- (метилокси)-6-{[(4- метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил )-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗН-З- бензазепин-3- карбоксилат 0-15% этилацетат в гексане 2,57 г (89%) ЖХ/МС (Метод А): ΚΙ = 6,76 мин, [МН]+ = 475
12 1,1-диметилэтил-7-(4- (метилокси)-2-{[(4- метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)-1,2,4,5- тетрагидро-ЗН-З- бензазепин-3- карбоксилат /с 0-20% этилацетат в гексане 4,8 г (колич. выход) ЖХ/МС (Метод А): К1 = 7,13 мин, [МН]+ = 475
13 1,1-диметилэтил-7-(5- ацетил-2-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)-1,2,4,5- тетрагидро-ЗН-З- бензазепин-3- карбоксилат О 0-20% этилацетат в гексане 3,0 г (77%) ЖХ/МС (Метод А): га = 6,77 мин, [МН]+ = 487
14 1, Ьдиметилэтил-У-Р- Ш^метилоксиуг- пиридинил^етил^кси)- фенил]-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗН-З- бензазепин-3- карбоксилат 0-20% этилацетат в гексане 3,1 г (71%) ЖХ/МС (Метод А): га = 6,23 мин, [МН]+ = 461
37 1,1-диметилэтил-7-(6- (1,1-диметил этил)-3-{[(4- метил-2- пиридинил)метил]окси}- 2-пиридинил)-1,2,4,5- тетрагидро-ЗН-З- бензазепин-3- карбоксилат 0-15% этилацетат в гексане 3,7 г Масс- спектр: [МН]+ = 502
- 33 022437
38 1,1 -диметилэтил-7-(6- Λ ? 0-40% ЕА/гексан 15 г Масс- спектр:
метил-3-{[(4-метил-2- Υ [МН]+ =
пиридинил)метил]окси}- ΙΑ 460,2
2-пиридинил)-1,2,4,5- ЖХ/МС
тетрагидро-ЗЯ-З- (Метод А):
бензазепин-3- К1 = 7,40
карбоксилат мин,
[МН]+ =
460
39 0-20% 4,3 г Масс-
1,1 -диметилэтил-7-(3- ЕА/гексан спектр:
{[(4-этил-2- пиридинил)метил]окси}- б-метил-2-пиридинил)- 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат А [МН]+ = 474
40 I 0-15% 0,271 г ЖХ/МС
1,1 -диметилэтил-7-(5- Λ Вг I ЕА/гексан (Метод А):
метил-2-{[(4-метил-2- ЧаЧ А Р1 = 8,21
пиридинил)метил]окси}- ί АЧ мин,
фенил)-1,2,4,5- [МН]+ =
тетрагидро-ЗЯ-З- 459,15
бензазепин-3-
карбоксилат
41 ι 0-15% 0,241 г ЖХ/МС
1,1 -диметилэтил-7-(5- Λ Вг I ЕА/гексан (Метод А):
(этилокси)-2-{[(4-метил- 4^ А Р1 = 8,06
2- мин,
пиридинил)метил]окси}- [МН]+ =
фенил)-1,2,4,5- тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат 489,25
42 1,1 -диметилэтил-7-(5- А Вг 0-25% ЕА/гексан 0,304 г ЖХ/МС (Метод А):
фтор-2-{[(4-метил-2- N ^°ύΑ = 7,97
пиридинил)метил]окси}- ΙΑ мин,
фенил )-1,2,4,5- [МН]+ =
тетрагидро-ЗЯ-З- 463,25
бензазепин-3-
карбоксилат
43 1 0-30% 0,24 г ЖХ/МС
1,1 -диметилэтил-7-(5- А г ЕА/гексаны (Метод В):
циано-2-{[(4-метил-2- ЧХ\ ΎΊ = 7,60
пиридинил)метил]окси}- ΤΑ мин,
фенил )-1,2,4,5- [МН]+ =
тетрагид ро-ЗЯ-З- 470,2
бензазепин-3-
карбоксилат
44 1 0-37% 0,296 г ЖХ/МС
1,1 -диметилэтил-7-(5- ίι Γ ЕА/гексан (Метод А):
χθχ .Ύ
(1,1 -диметил этил)-2-{[(4- - Υ Ί = 8,53
метил-2- •Ас мин,
пиридинил)метил]окси}- 1 [МН]+ =
фенил )-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат 501,3
45 1 0-18% 0,315 г ЖХ/МС
1,1 -диметилэтил-7-[2- ίι Вг ЕА/гексан (Метод А):
{[(4-метил-2- 4·=^ αΑ = 8,06
пиридинил)метил]окси}- υν мин,
5- 1 ρ Ρ [МН]+ =
(трифторметил)фенил]- 1,2,4,5-тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат 513,2
- 34 022437
76 1,1 -диметилэтил-7-(5- [(метиламино)карбонил]- 2-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил )-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ά А „ 0-2% метанол в ϋΟΜ 0,28 г ЖХ/МС (Метод А): Р1 = 9,03 мин, [МН]+ = 502
77 1,1 -диметилэтил-7-(5- (аминокарбонил)-2-{[(4- метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил )-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ά А О 0-2% метанол в эсм 0,297 г ЖХ/МС (Метод А): Р1= 7,13 МИН, [МН]+ = 488
78 1,1 -диметилэтил-7-(2,3- бис(метилокси)-6-{[(4- метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил )-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ά Ά Ά 0-20% ЕА/гексан 0,225 г ЖХ/МС (Метод А): Р1= 6,59 мин, [МН]+ = 505
79 1,1 -диметилэтил-7-(5- хлор-2-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил )-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ά Вг А ХС! 0-25% ЕА/гексан 0,24 г ЖХ/МС (Метод А): Р1= 8,17 мин, [МН]+ = 479,15
88 1,1 -диметилэтил-7-(6- хлор-3-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- 2-пиридинил)-1,2,4,5- тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ά ^С! 0-25% ЕА/гексан 0,094 г ЖХ/МС (Метод В): Р1 = 7,76 мин, [МН]+ = 480,15
89 —ЛТ7- [Г Вг 25% 1,0 г ЖХ/МС
1,1 -диметилэтил-7-{2'- (метилокси)-6'-[(2- пиразинилметил)окси]-4- бифенилил}-1,2,4,5- тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ЧА N А ЕА/гексан (Метод С): Р1= 1,77 мин, [МН]+ = 462,2
Указанное ниже промежуточное соединение было получено аналогично с использованием 1,1диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата вместо 1,1-диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3 -карбоксилата.
1,1 -диметилэтил-7-(6хлор-3-{[(4-метил-2п и рид и н ил) мети л]о кси}2-пиридинил)-3,4дигидро-2(1Я)изохинолинкарбоксилат
ЕА/гексан
Вг
0,037 г
ЖХ/МС (Метод В): Р1=7,59 мин, [МН]+ = 480,15
Промежуточное соединение 15. 1,1-Диметилэтил-7-(5-фтор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси} фенил)-3,4-дигидро-2( 1 Н)-изохинолинкарбоксилат
- 35 022437
В дегазированную смесь 2-{[(2-бром-4-фторфенил)окси]метил}-4-метилпиридина (0,09 г), 1,1диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (0,131 г) (его получение описано в УО 2007/056710) и карбоната цезия (0,296 г) в смеси диоксан:вода (4:1, 5 мл) добавляли РйС12.йрр£ (0,025 г). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, элюируя через диоксид кремния 0-12% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,169 г, количественный выход.
ЖХ/МС (метод В): Κί = 7,95 мин, [МН]+ = 449.
Аналогично были получены следующие промежуточные соединения:
Промежуточное соединение Ароматический бромид Коли- чество Характе- ристики
46 1,1 -димети лэтил-7-(5-мети л-2- {[(4-метил-2- пиридинип)метил]окси}- фенил)-3,4-Дигидро-2(1 Н)- изохинолинкарбоксилат ά -лк 0.157 г жх/мс (Метод А): И - 8,20 мин, [МН]+ = 445,15
47 1,1 -димети лэтил-7-(5- (метилокси)-2-{[(4-метил-2- пиридинип)метил]окси}- фенил)-3,4-Дигидро-2(1 Я)- ά \ о 0 о 0,137 г ЖХ/МС (Метод А): И - 7,89 мин, [МН]+ = 4б1,2
изохинолинкарбоксилат
48 1,1 -димети лэтил-7-[2-{[ (4- метип-2- пиридинил)метил]окси}-5- (трифторметил)фенил]-3,4- дигидро-2(1Н)- изохинолинкарбоксилат ά ό к Р 0,153 г ЖХ/МС (Метод В): = 8,05 мин, [МН]+ = 499,15
49 1,1 -димети лэτил-7-(2- (меτилοκси)-6-{[(4-меτил-2- п ирид ин ил) мети л]окси}- фенил)-3,4-дигидро-2(1Я)- изохинолинкарбоксилат 6- Вг ό 0,145 г ЖХ/МС (Метод А): Я1 = 7,71 мин, [МН]+ = 461
50 1,1 -димети лэтил-7-(5-циано-2- {[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)-3,4-дигидро-2(1 Н)- изохинолинкарбоксилат ά Λ 5 0,139 г ЖХ/МС (Метод А): Я1 = 7,55 мин, [МН]+ = 456,15
51 1,1 -димети лэтил-7-(5- (этилокси)-2-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)-3,4-дигидро-2(1 Н)- изохинолинкарбоксилат ά ά гА'''' 0,128 г ЖХ/МС (Метод В): = 8,05 мин, [МН]+ = 475
52 1,1 -димети лэтил-7-(5-(1,1 - диметилэтил)-2-{[(4-метил-2- п ирид ин ил) мети л]окси}фенил)-3,4-дигидро-2(1Н)- изохинолинкарбоксилат ά -л Вг к 0,13 г ЖХ/МС (Метод А): Я! = 8,54 мин, [МН]+ = 487,2
- 36 022437
80 1,1 -диметилэтил-7-(5- [(диметиламино)карбонил]-2- {[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)-3,4-дигидро-2(1 Н)- изохинолинкарбоксилат ά Λ ο 0,21 Γ ЖХ/МС (Метод В): ΚΙ = 7,17 мин, [ΜΗ]+ = 502
81 1,1 -диметилэтил-7-(5- (аминокарбонил)-2-{[(4-метил- 2-пиридинил)метил]окси}- фенил)-3,4-дигидро-2(1 Н)- изохинолинкарбоксилат ά Ά 0 ,,ΝΗ; 0,40 г жх/мс (Метод А): Р1 = 5,30 мин, [МН]+ = 474
82 1,1 -диметилэтил-7-(2,3- бис(метилокси)-6-{[(4-метил-2пиридинил)м ©тил ]окси}- ф©нил)-3,4-дигидро-2(1/7}- изохинолинкарбоксилат ά Ά Ο ο \ / 0,21 г ЖХ/МС (Метод А): ΡΙ = 6,40 мин, [МН]+ = 491
83 1,1 -диметилэтил-7-(5-хлор-2- {[(4-метил-2- пиридинил)м ©тил ]окси}- фенил)-3,4-дигидро-2(1Я}- изохинолинкарбоксилат ό Вг Ά 'οι 0,28 Γ ЖХ/МС (Метод В): К1 = 8,10 мин, [МН]+ = 465,1
Промежуточное соединение 16. 1,1-Диметилэтил-7-{5-ацетил-2-[(2-пиразинилметил)окси]фенил)1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилат
В перемешиваемый раствор 1-{3-бром-4-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}этанона (0,2 г) и 1,1диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3карбоксилата (0,34 г) в ЭМЕ (4 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 0,98 мл). Эту смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, после чего добавляли Тетракис (37 мг). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. ТСХ показала, что реакция прошла до конца, и поэтому реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 0-18% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,093 г, выход 30%.
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 474,2.
Промежуточное соединение 17 было получено аналогичным способом с использованием разных ароматических бромидов:
Промежуточное соединение Ароматический бромид Очистка Коли- чество Характе- ристики
17 1,1 -диметилэтил-7-{5- ацетил-2-[(2- лиридинипметил)океи]- фенил}-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗН-З- А 0-18% этилацетат в гексане 0,056 г (50,5%) Масс- спектр: [МН]+ = 473,2
- 37 022437
бензазепин-3- карбоксилат
53 1,1 -диметилэтил-7-{6- метил-3-[(2- пиразинилметил)окси]- 2-пиридинил}-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ίΓ Вг ЕА/гексан 0,247 г Масс- спектр: [МН]+ = 447,2
54 1,1 -диметилэтил-7-{5- (метилокси)-2-[(2- пиразинилметил)окси]- фенил}-1,2,4,5- тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат -У Вг ЕА/гексан 0,193 г Масс- спектр: [МН]+ = 462,2
55 1,1 -диметилэтил-7-[5- (метилокси)-2-({[4- (метилокси)-2- пиридинил]метил}окси)- фенил]-1,2,4,5- тетрагидро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат ЕА/гексан 0,268 г Масс- спектр: [МН]+ = 491,3
56 1,1 -диметилэтил-7-(5- (метилокси)-2-{[4- метил-2- пиридинил)метил]окси}- фенил)-1,2,4,5- тетрагид ро-ЗЯ-З- бензазепин-3- карбоксилат [Αι г ЕА/гексан 0,273 г Масс- спектр: [МН]+ = 475,3
1,1 -диметилэтил-7-[5ацетил-2-({[4(метилокси)-2пиридинил]метил}окси)фенил]-1,2,4,5тетрагидро-ЗЯ-Збензазепин-3карбоксилат
Массспектр: [МН]+ = 503,2
1,1 -диметилэтил-7-(5ацетил-2-{[(4-хлор-2пиридинил)метил]окси}фенил )-1,2,4,5тетрагид ро-ЗН-Збензазепин-3карбоксилат
1,1 -диметилэтил-7-(5ацетил-2-{[(4-этил-2пиридинил)метил]окси}фенил )-1,2,4,5тетрагид ро-ЗЯ-Збензазепин-3карбоксилат
1,1 -диметилэтил-7-[6метил-3-({[4(метилокси)-2пиридинил]метил}окси)2-пиридинил]-1,2,4,5тетрагид ро-ЗЯ-Збензазепин-3карбоксилат
ЕА/гексан
0-4% МеОН в ЭСМ
ЕА/гексан
0,97 г
0,217 г
0,283 г
Массспектр: [МН]+ = 507,2
Массспектр: [МН]+ = 501,2
Массспектр: [МН]+ = 476,2
- 38 022437
Следующее промежуточное соединение было получено аналогично с использованием 1,1диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата вместо 1,1-диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3 -карбоксилата:
1,1-диметилэтил-7-(5-ацетил2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}-3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинкарбоксилат
0,222 г
Масс-спектр: [МН]+ = 459,1
Следующее промежуточное соединение было получено аналогично с использованием 1,1диметилэтил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-карбоксилата (получение описано, например, в \О 2010145202) вместо 1,1 -диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3 -бензазепин-3 -карбоксилата:
1,1-диметилэтил-5-{5-ацетил2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил)-1,3-дигид ро-2Низоиндол-2-карбоксилат
0,24 г
Масс-спектр: [МН]+ = 473,2
Следующее промежуточное соединение было получено аналогично с использованием 1,1диметилэтил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (получение описано, например, в \О 2008079277) вместо 1,1-диметилэтил-7-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата:
1,1-диметилэтил-6-{5-ацетил2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}-3,4-дигидро-2(1Н)изохииолинкарбоксилат
0,284 г
Масс-спектр: [МН]+ = 459,2
Промежуточное соединение 60. 2-Бром-5-[(фенилметил)окси]пиридин
Вг
В перемешиваемый раствор 6-бром-3-пиридинола (10 г, коммерческий, например Аро11о Заепййс ЫД.) в ЭЫР (100 мл) добавляли карбонат калия (17,8 г). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 25-30°С, после чего охлаждали до 15°С. К этой смеси медленно добавляли бензилбромид (7,5 мл), и эту смесь перемешивали при 25-30°С в течение 48 ч. Реакционную смесь вливали в холодную воду, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, 14,5 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+ =265,9.
Промежуточное соединение 61. 2-(1,1-Диметилэтил)-5-[(фенилметил)окси]пиридин
В перемешиваемый раствор цианида медиД) (18,31 г) в сухом ТНР (400 мл) добавляли при -78°С трет-бутилмагнийхлорид (1М в ТНР, 409 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, после чего медленно добавляли раствор 2-бром-5-[(фенилметил)окси]пиридина (13,5 г) в ТНР. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем нагревали до 25-30°С и перемешивали в течение еще 20 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Ее концентрировали в вакууме и очищали, элюируя через диоксид кремния 0-2% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 6,3 г
ЖХ/МС (метод В): Κΐ = 5,61 мин, [МН]+ = 242.
Промежуточное соединение 62. 6-(1,1-Диметилэтил)-3-пиридинол
- 39 022437
В перемешиваемый раствор 2-(1,1-диметилэтил)-5-[(фенилметил)окси]пиридина (5,3 г) в этаноле (150 мл) добавляли 20% РФ(ОН)2 (12,3 г) при 25-30°С. Вышеуказанную смесь продували водородом в течение 3 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с получением указанного в заголовке соединения, 3,9 г.
ЖХ/МС (метод В): Κί = 3,14 мин, [МН]+ = 152.
Промежуточное соединение 63. 2-Бром-6-(1,1-диметилэтил)-3-пиридинол
ОН
В перемешиваемый раствор 6-(1,1-диметилэтил)-3-пиридинола (3,8 г) в пиридине (150 мл) добавляли бром (1,29 мл), разбавляли пиридином, добавляя его по каплям, при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 1 ч. По результатам ТСХ реакция прошла до конца. Реакционную смесь вливали в рассол и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество подвергали флэш-хроматографии с использованием градиента 0-5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения, 2,9 г.
ЖХ/МС (метод В): Κί = 6,16 мин, [МН]+ = 229,9.
Промежуточное соединение 64. 1,1-Диметилэтил-7-[5-ацетил-2-({[4-(этилокси)-2-пиридинил]метил)окси)фенил]-1,2,4,5 -тетрагидро-3Н-3 -бензазепин-3 -карбоксилат
трет-Бутоксид калия (0,132 г) в этаноле (4 мл) перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 1,1диметилэтил-7-(5-ацетил-2-{[(4-хлор-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3-карбоксилат (0,4 г), и эту смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 1,5 ч. В охлажденную смесь добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали Ό0Μ (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, элюируя через диоксид кремния 0-45% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения, 0,16 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 517,3.
Аналогично было следующее промежуточное соединение:
Промежуточное соединение Исходное вещество Количество ЖХ/МС
94 0,045 г Масс-
1,1 -диметилэтил-7-(5-ацетил-2- спектр:
{[(4-{[2-(метилокси)этил]окси}-2- [МН]+ =
пиридин ил) метил ]окси}фен ил)- Λ Ύ 547,3
1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-
бензазепин-3-карбоксилат А^А^°
и МеО(СН2)2ОН
Пример 1. 7-(3-{[(4-Метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин
1,1-Диметилэтил-7-(3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3-карбоксилат (3,8 г) растворяли в диоксане (20 мл). Газообразный хлороводород пропускали через эту реакционную смесь в течение 1,5 ч. Протекание реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетоном.
- 40 022437
Твердое вещество затем растворяли в воде, и смесь нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия (1М). Образовавшееся вязкое твердое вещество экстрагировали ΌΟΜ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Его очищали, элюируя продукт через диоксид кремния 0-12% метанолом в Ό0Μ. Твердое вещество растирали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения, выход 2 г (69%).
ЖХ/МС (метод А): Κί = 3,25 мин, [МН]+ = 346.
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 8.43 м.д. (1Н, б, СН), 8.27 м.д. (1Н, б, СН), 7.77 м.д. (1Н, 5, СН), 7.70-7.64 м.д. (2Н, 2хб, 2хСН), 7.35 м.д. (2Н, т, 2хСН), 7.20 м.д. (2Н, т, 2хСН), 5.23 м.д. (2Н, 5, СН2), 2.97 м.д. (8Н, Ьг.т, 4хСН2), 2.32 м.д. (3Н, 5, СН3).
Пример 2. 7-(2-(Метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин
1,1-Диметилэтил-7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилат (2,57 г) растворяли в диоксане (20 мл). Газообразный хлороводород пропускали через эту реакционную смесь в течение примерно 1,5 ч. Протекание реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетоном. Это твердое вещество затем растворяли в воде, и смесь нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия (1М). Образовавшееся вязкое твердое вещество экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Это вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-8% метанолом в ЭСМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Его растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения, 1,34 г (67%).
ЖХ/МС (метод А): Κί = 3,89 мин, [МН]+ = 375.
ЯМР: Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 8.35 м.д. (1Н, б, СН), 7.24 м.д. (1Н, т, СН), 7.21-7.08 м.д. (4Н, т, 4хСН), 6.94 м.д. (1Н, Ьг.5, СН), 6.78 м.д. (2Н, т, 2хСН), 5.10 м.д. (2Н, 5, СН2), 3.68 м.д. (3Н, 5, ОСН3), 3.09 м.д. (8Н, Ьг.т, 4хСН2), 2.23 м.д. (3Н, 5, СН3).
Пример 2А: 7-(2-(метилокси)-6-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин, метансульфонат.
7-(2-(Метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (300,0 мг; 1,0 экв.) загружали в сосуд вместимостью 20 мл, оснащенный мешалкой и содержащий 2пропанол (6,0 мл). Суспензию нагревали до 40°С и перемешивали в течение 15 мин (твердое вещество растворялось). Добавляли затравку метансульфонатной соли (примерно 1 мг). Добавляли метансульфоновую кислоту (3М в воде; 1,1 экв.; 293,0 мкл аликвотами по 43, 50, 100 и 100 мкл). После добавления первой аликвоты (43 мкл) в осадок выпало белое твердое вещество. В суспензию снова вносили затравку метансульфонатной соли (примерно 1 мг). После добавления всех аликвот раствора, содержащего противоион, суспензию перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до 5°С со скоростью 0,5°С/мин и перемешивали в течение 15 мин. Продукт выделяли на воронке Бюхнера с использованием фильтровальной бумаги \У1иЦтап № 1, сушили на воздухе в течение 30 мин и сушили при 40°С в вакууме в течение 12 ч. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого кристаллического порошка. Выход составил 82%.
Пример 3. 7-(4-(Метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин
хо
1,1-Диметилэтил-7-(4-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилат (4,8 г) растворяли в диоксане (20 мл). Газообразный хлороводород пропускали через эту реакционную смесь в течение 1,5 ч. Протекание реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетоном. Твердое вещество затем растворяли в воде, и рН смеси доводили до рН 8 водным раствором бикарбоната натрия. Полученное вязкое твердое вещество экстрагировали ЭСМ. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Его очищали колоночной хроматографией, элюируя 0-8% метанолом в ^СΜ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Его растирали в диэтиловом эфи- 41 022437 ре с получением указанного в заголовке соединения, 1,7 г (45%).
ЖХ/МС (метод А): К1 = 4,11 мин, [МН]+ = 375.
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 8.41 м.д. (1Н, ά, СН), 7.38 м.д. (1Н, Ьг.5, СН), 7.29-7.23 м.д. (3Н, т, 3хСН), 7.19-7.15 м.д. (2Н, т, 2хСН), 6.76 м.д. (1Н, Ьг.8, СН), 6.63 м.д. (1Н, ά, СН), 5.14 м.д. (2Н, 5, СН2), 3.79 м.д. (3Н, 5, ОСН3), 3.00 м.д. (8Н, Ьг.т, 4хСН2), 2.30 м.д. (3Н, 5, СН3)
Пример 4. 1-[4-{[(4-Метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил) фенил]этанон
1,1-Диметилэтил-7-(5-ацетил-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н3-бензазепин-3-карбоксилат (3,0 г) растворяли в диоксане (20 мл). Газообразный хлороводород пропускали через эту реакционную смесь в течение 1,5 ч. Протекание реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетоном. Твердое вещество затем растворяли в воде, и смесь нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия (1М). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Его растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения, 2,1 г (88%).
ЖХ/МС (метод А): К1 = 3,77 мин, [МН]+ = 387.
ЯМР: ' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 8.42 м.д. (1Н, ά, СН), 7.98 м.д. (1Н, ά, СН), 7.95 м.д. (1Н, 5, СН), 7.42 м.д. (1Н, Ьг.8, СН), 7.36-7.30 м.д. (2Н, т, 2хСН), 7.25-7.17 м.д. (3Н, т, 3хСН), 5.26 м.д. (2Н, 5, СН2), 2.94 м.д. (8Н, т,4хСН2), 2.57 м.д. (3Н, 5, СН3), 2.26 м.д. (3Н, 5, СН3).
Аналогично было получение следующее соединение:
Пример Исходное вещество Коли- чество Характе- ристики
9 7-(6-метил-3-{[(4-метил-2- п и рид и пил) мети л]окси)-2- пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Я- 3-бензазепин 1,35 г Масс- спектр: [МН]+ = 360,1 ВЭЖХ: К1 = 5,28 мин
Пример 5. 1-[4-[(2-пиразинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил] этанон, трифторацетат
В перемешиваемый раствор 1,1-диметилэтил-7-{5-ацетил-2-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (0,093 г) в ЭСМ (2 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,08 мл). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ТСХ реакция прошла до конца, и поэтому реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (5х 10 мл). Полученное соединение промывали диэтиловым эфиром и пентаном с получением неочищенного соединения, которое очищали препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде ТРА-соли, 0,040 г.
ЯМР: Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 8.88 (Ьг. 5., 2Н), 8.71 (5, 1Н), 8.68 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.62 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.00 (άά, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 7.45 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 5.41 (5, 2 Н), 3.19-3.27 (т, 4Н), 3.04-3.17 (т, 4Н), 2.58 (5, 3Н).
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 374,1.
Пример 6. 7-(5-Фтор-2-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
1,1-Диметилэтил-7-(5-фтор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-3,4-дигидро-2(1Н)- 42 022437 изохинолинкарбоксилат (0,169 г) растворяли в диоксане (1 мл). Этот раствор охлаждали на льду, после чего по каплям добавляли раствор хлороводорода в диоксане (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде и промывали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия (1М) и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции концентрировали, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,061 г (47%). ЖХ/МС (метод Л): К = 6,37 мин, [МН]+ = 349.
Аналогичным способом были получены следующие соединения:
Пример Исходное вещество Коли- чество ЖХ/МС
10 0 72 мг ЖХ/МС
7-(5-метил-2-{[(4-метил-2- (Метод В):
пиридинил)метил]окси}фенил)- Р1 = 6,61 мин,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин [Γί Да [МН]+ = 345
Г!
11 1 46 мг ЖХ/МС
7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2- А (Метод В):
пиридинил)метил]окси}фенил)- Λ Ρί = 6,06 мин,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин О % [МН]+ = 361,1
12 х 50 мг ЖХ/МС
7-(5-(этилокси)-2-{[(4-метил-2- Λ ) А- (Метод А):
пиридинил)метил]окси}фенил)- Λ и Р1 = 6,59 мин,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин [МН]+ = 375
14 д 50 мг ЖХ/МС
4-{[(4-метил-2- (Метод А):
пиридинил)метил]окси}-3- Р1 = 5,94 мин,
(1,2,3,4- О т [МН]+ = 356
А
тетрагид роизохииолинил)- V
бензонитрил
15 А 84 мг ЖХ/МС
7-(2-{[(4-метил-2- (Метод В):
пиридинил)метил]окси}-5- А, т Ρί = 6,72 мин,
(трифторметил)фенил]-1,2,3,4- О- [МН]+ = 399,1
тетрагид роизохи полин V Р Г4? Р
- 43 022437
16 7-(5-(метилокси)-2-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}фенил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Λ гА 84 мг ЖХ/МС (Метод А): = 6,18 мин, [МН]+ = 361,1
7 А
17 А 45 мг ЖХ/МС
7-(5-(1,1 -диметилэтил)-2-{[(4- (Метод В);
метил-2- Λ = 7,10 мин,
пиридинил)метил]окси}фенил)- т Λ [МН]+ = 387,2
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
39 0,065 г ЖХ/МС
Л/-4-{[(4-метил-2- (Метод А):
п и рид инип)мети л]окси)-3- ΡΙ 8 5,38 мин,
(2,3,4,5-тетраги д ро-1 Н-3- А А [МН]+ = 402
бензазепин-7-ил)бензамид -Ач
γΝ^ о
40 4-{[(4-метил-2- А 0,1 г ЖХ/МС (Метод В);
п и рид инил)мети л]окси}-3- А И = 5,21 мин.
(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- Λ А [МН]+ = 388
бензазепин-7-ил)бензамид А
ΑΝΗι
41 А 0,06 г ЖХ/МС
Л/,Л/-диметил-4-{[(4-метил-2- (Метод А):
п и рид инил)мети л]окси}-3- I = 5,43 мин,
(1,2,3,4-тетрагмдро-7- кАх-ч А, [МН]+ = 402
изохинолинил)- I
бензамид О
42 4-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}-3- (1,2,3,4-тетрагидро-7- изохинолинил)- бензамид ά 6 А А ; А -ΝΗ, о 0,06 г ЖХ/МС (Метод А): Р1 = 3,01 мин, [МН]+ = 374
43 в 0,100 г ЖХ/МС
7-(2,3-бис(метилокси)-6-{[(4- 4'Ν'^4'Ο (Метод А):
метил-2- I ΙίΊ А К1 = 3,49 мин,
пиридинил)метил)окси}- А [МН]+ 8 391
фенил )-1,2,3,4- кА -А /Ч
тетрагид роизохинолин
44 А 0,07 г ЖХ/МС
7-(2,3-бис(метил окси)-6-{[(4- \ А (Метод А):
метил-2- Ρί = 3,56 мин,
ΙιΑ
пиридинил)метил]окси}- А т [МН]+ = 405
фенил )-,2,3,4,5-тетрагидро-1Н- СА
3-бензазепин I ]
X
Пример 7. 7-[2-({[4-(Метилокси)-2-пиридинил]метил)окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин
В перемешиваемый раствор 1,1-диметилэтил-7-[2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси) фенил]-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (3,0 г) в диоксане (30 мл) добавляли газообразный хлороводород в течение 2 ч при 10-20°С. Этот раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде, промывали этилацетатом и подщелачивали добавлением водного раствора бикарбоната на- 44 022437 трия. Раствор экстрагировали 10% метанолом в ЭСМ. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 2,14 г (91%).
ЖХ/МС (Метод В): Κί = 6,18 мин, [МН]+ = 361.
Пример 8. 1-[4-[(2-пиридинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил] этанон, трифторацетат
В охлажденный, перемешиваемый раствор 1,1-диметилэтил-7-{5-ацетил-2-[(2-пиридинилметил) окси]фенил}-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (0,056 г) в ЭСМ (1 мл) добавляли ТРА (0,2 мл). Эту смесь перемешивали в течение ночи. Реакция прошла до конца, и поэтому реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали со смесью пентан/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде ТРА-соли, 0,028 г (63,6%).
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 373,1.
ВЭЖХ: Κί= 5,71 мин.
Аналогично были получены соединения следующих примеров:
Пример Исходное вещество Коли- чество Характерис- тики
18 7-{6-метил-3-[(2- пиразинилметил)окси]-2- пиридинил}-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепин, трифторацетат . А о .о, ;г 100 мг ВЭЖХ Ρί = 5,51 мин, Мас-спектр: [МН]+ = 347,1
19 7-(6-метил-3-{[(4-метил-2- пиридинил)метил)окси}-2- пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепин, трифторацетат А А 22 мг ВЭЖХ Ρΐ = 5,23 мин, Мас-спектр: [МН]+ = 360,1
20 7-{5-(метилокси)-2-[(2- пиразинилметил)окси]фенил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепин, трифторацетат г ’)—О г 5 к сх ί λ,α Ύ .1 .. ' Г,-' 80 мг ВЭЖХ И = 8,00 мин, Мас-спектр: [МН]+ = 362,1
21 7 - [5- (м ети ло кси) -2- ({[4- (метилокси)-2- пиридинил]метил}окси)фенил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепин ΐ' X? || ΐ ... X Ίί .1 . 150 мг (после прел. ВЭЖХ) ВЭЖХ Р1 = 6,88 мин, Мас-спектр: [МН]+ = 391,1
22 7-(5-(метилокси)-2-({[4-метил-2- пиридинил)метил]окси}фенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепин, трифторацетат (ТРА-соль соединения Примера 29) Γ~\_ ---N V- ,/' II ... , ι 75 мг ВЭЖХ Ρΐ = 6,89 мин, Мас-спектр: [МН]+ = 375,1
23 1-[4-({[4-(метилокси)-2- пиридинил)метил}окси)-3(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепин-7-ил)фенил]этанон 120 мг (после прел. ВЭЖХ) ВЭЖХ Ρί = 6,55 мин, Мас-спектр: [МН]+ = 403,2
- 45 022437
24 1-[4-{[(4-метил-2- аг 26 мг ВЭЖХ = 5,65 мин,
пиридинил)метил]окси}-3- [ΙΊ Мас-спектр:
(2,3,4,5-тетрагид ро-1Я-3- А [МН]+ = 387,1
бензазепин-7-ил)фенил]зтанон, ДА, Ад
трифторацетат (ТЕА-соль
соединения Примера 4)
25 А, 0,908 г ВЭЖХ
7-[2-({[4-(метилокси)-2- \ У = 5,92 мин,
пиридинил]метил}окси)фенил]- о'' Мас-спектр:
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- А [МН]+ = 361,1
бензазепин, трифторацетат XX т а
47 у0 0,118 г ВЭЖХ
7-[6-метил-3-({[4-(метилокси)-2- Ах (после Е1 = 4,35 мин,
пиридинил]метил}окси)-2- прел. Мас-спектр:
п и рид и нил]-2,3,4,5-тет рагид ро- аД Дд- ВЭЖХ) [МН]+ = 376,1
1Н-3-бензазепин (Д
Пример 26. 7-(5-фтор-2-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин
1,1-Диметилэтил-7-(5-фтор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3-карбоксилат (0,304 г) растворяли в минимальном количестве диоксана. Раствор охлаждали во льду, и к нему добавляли раствор НС1 в диоксане (2 мл). Раствор перемешивали до завершения реакции (по результатам ТСХ). Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Продукт, представляющий собой соль, растворяли в воде и подвергали противоточной промывке этилацетатом. Водный слой нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия (1М). Его затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, 100 мг.
ЖХ/МС (метод В): Κί = 6,34 мин, [МН]+ = 363,1.
Аналогично были получены соединения следующих примеров:
Пример Исходное вещество Коли- чество ЖХ/МС
27 7-(5-метил-2-{[(4-метил-2- гА 56 мг ЖХ/МС (Метод В):
пиридинил)метил]окси}фенил)- I [АХ га = 6,67 мин,
2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3- п ДД [МН]+ = 359,2
бензазепин ДА.
28 А 158 мг ЖХ/МС
7-(5-(этило кси )-2-{[(4-мети л-2- -ГХ (Метод А):
пиридинил)метил]окси}фенил)- I АХ Е1 = 6,59 мин,
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- сх [МН]+ = 389,2
бензазепин
29 А 65 мг ЖХ/МС
7-(5-(метилокси)-2-{[(4-метип-2- XX (Метод А):
пиридинил)метил]окси}фенил)- I Р1 = 6,22 мин,
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- сх А [МН]+ = 375,1
бензазепин ТА
30 А 70 мг ЖХ/МС
4-{((4-метил-2- (Метод А):
пиридинил)метил]окси}-3- I Р1 = 5,82 мин,
(2,3,4,5-тетрагид ро-1Н-3- А А [МН]+ = 370,1
бензазепин-7-ил)бензонитрил XX А*
- 46 022437
31 7-[2-{[(4-метил-2- пиридинил)метил]окси}-5- (трифторметил )фенил 1-2,3.4,5- тетрагид ро-1 Я-З-бензазепин ά Р А Р Р 70 мг ЖХ/МС (Метод А): Ρΐ = 6,67 мин, [МН]+ = 413,1
32 144 мг ЖХ/МС
7-(5-(1,1-диметил этил)-2-{[(4- (Метод В):
метил-2- Аг Ρΐ = 7,08 мин,
пиридинил)метил]окси}фенил)- ά А? [МН]+ = 401,2
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-
бензазепин
45 к 0,16 мг ЖХ/МС
7-(5-хлор-2-{[(4-метил-2- АА (Метод В):
пиридинип)метил)окси}фенил)- А Ρΐ = 6,71 мин,
2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3- А [МН]+ = 379
бензазепин ЧА “гА
Пример 33. 7-(3-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}-6-метил-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин
В перемешиваемый раствор 1,1-диметилэтил-7-(3-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}-6-метил-2пиридинил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (4,3 г) в диоксане (30 мл) пропускали НС1 (газ) в течение 30 мин при 20°С. После завершения реакции (по результатам ТСХ) растворитель удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество промывали ацетоном и растворяли в воде. Этот раствор нейтрализовали бикарбонатом натрия, экстрагировали ЭСМ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Его очищали посредством диоксида кремния, используя 6% метанол в ЭСМ. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением продукта. Его растирали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения, 1,5 г.
ЖХ/МС (метод В): Κΐ = 3,29 мин, [МН]+ = 374
Аналогично было получено следующее соединение:
34 7-(6-(1,1-ди мет ил этил )-3-(((4- гА 2,7 мг ЖХ/МС (Метод В):
метил-2- , АА И = 4,73 мин,
пиридинил)метил]окси}-2- пиридинил )-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепин о -3 [МН]+ = 402
Пример 35. 1-[4-{[(4-Этил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил) фенил]этанон
В раствор 1,1-диметилэтил-7-(5-ацетил-2-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,4,5тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (0,217 г) в ЭСМ (3 мл) добавляли ТРА (0,4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (по результатам ТСХ) реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции продукта концентрировали в вакууме, и полученный продукт распределяли между ЭСМ и водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,035 г.
ЖХ/МС (метод А): Κΐ = 5,28 мин, [МН]+ = 401,05 ВЭЖХ: 6,89 мин.
Пример 36. 1-[4-({[4-(этилокси)-2-пиридинил]метил}окси)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)фенил]этанон
- 47 022437
В перемешиваемый раствор 1,1-диметилэтил-7-[5-ацетил-2-({[4-(этилокси)-2-пиридинил]метил} окси)фенил]-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (0,16 г) в ЭСМ (2 мл) при 0°С добавляли ТРА (0,247 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ. Указанное в заголовке соединение было выделено в виде ТРА-соли, 0,058 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 417,2
ВЭЖХ: 6,81 мин.
Аналогично было получено соединение примера 50
37.
7-(5-(Метилокси)-2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3Пример бензазепин
(3-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)бороновую кислоту (получение описано в \УО 2004056369) (0,125 г) добавляли в перемешиваемый раствор К19158/5/ТС-1,
2-({[2-бром-4-(метилокси)фенил]окси}метил)пиридина, (0,085 г) в ΌΜΕ (2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Через 1 мин добавляли водный раствор карбоната натрия (2М, 3 моль экв.). Через 2 мин добавляли тетракис (0,016 г), и эту смесь нагревали при 90°С до завершения реакции по результатам ТСХ. Неочищенный продукт распределяли между ЭСМ и водой. Водный слой реэкстрагировали дважды ^СΜ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния), используя градиент этилацетата в циклогексане, с получением ВОС-защищенного продукта. Этот продукт перемешивали в растворе НС1 в этилацетате до завершения реакции по результатам ТСХ. В результате получили указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли, 0,03 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 361,1.
ВЭЖХ: 6,06 мин.
Пример 38. 1-[4-[(2-пиридинилметил)окси] -3 -(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)фенил]этанон
В раствор 1,1 -диметилэтил-7-{5-ацетил-2-[(2-пиридинилметил)окси] фенил} -3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинкарбоксилата (0,21 г) в диоксане добавляли раствор НС1 в диоксане (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (по результатам ТСХ). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде ТРА-соли, 0,055 г.
Масс-спектрометрия: [МН]+ = 359,1.
ВЭЖХ: 6,59 мин.
Пример 46. 7-{5-Хлор-2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
- 48 022437
В охлажденный во льду раствор 1,1-диметилэтил-7-(5-хлор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси} фенил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (0,28 г) в ЭСМ (1 мл) добавляли ТРА (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в воде и подвергали противоточной промывке этилацетатом. Водный слой нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 0,12 г.
ЖХ/МС (метод А): К! = 6,66 мин, [МН]+ = 365.
Пример 48. 7-(6-Хлор-3-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси)-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин
В охлажденный во льду раствор 1,1-диметилэтил-7-(6-хлор-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}2-пиридинил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата в ОСМ (1 мл) по каплям добавляли ТРА (1 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного расходования исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в воде и подвергали противоточной промывке этилацетатом. Водный слой нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 27 мг.
ЖХ/МС (метод А): К! = 6,33 мин, [МН]+ = 380,1
Аналогично были получены соединения следующих примеров:
Пример Исходное вещество Коли- чество Характеристики
49 о 0,027 г ЖХ/МС (Метод
7-(6-хлор-3-{[(4-метил-2- В):
пиридинил)метил]окси}-2- = 6,30 мин,
пиридинил)-1,2,3,4- А т [МН]+ = 366,1
тетрагид роизохинолин
А
51 1-(3-(2,3-дигид ро-1Я- изоиндол-5-ил )-4-((2- А 0,035 г вэжх = 5,46 МИН Масс-спектр:
пиридинилметил)окси]- γΆ [МН]+ =
фенил)этанон
ΑΑ
о
52 0,063 г вэжх
1-[4-[(2- /Ν. 1 = 5,57 МИН
пиридинилметил)окси]-3- А) Масс-спектр:
(1,2,3,4-тет раги д ро-6- || 1 [МН]+ = 359,1
изохинолинил)фенил]этанон оЛ
да
о
Пример 13. 7-(2-(Метилокси)-6-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин, гидрохлорид
Через раствор 1,1-диметилэтил-7-{2'-(метилокси)-6'-[(2-пиразинилметил)окси]-4-бифенилил}1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-карбоксилата (1,0 г) в ОСМ барботировали сухой газ НС1 в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток промывали диэтиловым эфиром.
- 49 022437
Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения, 0,700 г.
ЖХ/МС (метод С): К = 1,49 мин, [МН]+ = 362,2.
Получение полиморфных форм 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
Форма 1.
Кристаллическая форма 7-(2-(метилокси)-6-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина была получена способом, использованным для получения соединения примера 2А, с увеличением масштаба до 8 г. Эту форму характеризовали одним или более методами, описанными ниже, и ей было присвоено обозначение форма 1.
Получение формы 2, партия 1.
40,0 мг формы 1 объединяли с 1 мл воды ЖХ-сорта, смешивали и подвергали воздействию температурного цикла от 40 до 5°С в течение 72 ч, затем уравновешивали при 20°С в течение 1 ч. Твердое вещество выделяли из фильтрата вакуум-фильтрацией на аналитическом планшете из нержавеющей стали при вакууме 10-15 дюймов рт. ст. (33,86-50,8 кПа) при комнатной температуре в течение примерно 30 мин.
Получение формы 2, партия 2.
237 мг исходного вещества объединяли с 4 мл воды ВЭЖХ-сорта. В суспензию вносили затравку, и подвергали суспензию воздействию температурного цикла от 40 до 5°С за 20 ч. Анализ профильтрованной аликвоты методом рамановской спектроскопии показал форму 2. Твердое вещество отфильтровывали вакуумированием и сушили в вакуумной печи при вакууме 20 дюймов рт.ст. (67,73 кПа) и 40°С в течение 4 ч. Выход = 197,6 мг.
150 мг формы 1 объединяли с 3 мл воды ВЭЖХ-сорта и перемешивали при комнатной температуре (примерно 23 °С) в течение 18 ч. Отбирали небольшую аликвоту, фильтровали ее и анализировали методом рамановской спектроскопии. Спектр был согласующимся с формой 1. В суспензию вносили затравку формы 1 и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Анализ профильтрованной аликвоты методом рамановской спектроскопии показал смесь формы 1 и формы 2 с приблизительно 30% формы 2. Суспензию подвергали воздействию температурного цикла от 40 до 5°С за 72 ч. Анализ профильтрованной аликвоты методом рамановской спектроскопии показал только форму 2. Остаток суспензии фильтровали. Анализ выделенного твердого вещества методом рамановской спектроскопии показал только форму 2. Отфильтрованый образец сушили при 30°С при вакууме 20 дюймов рт. ст. (67,73 кПа) в течение 3,5 ч. Анализ методом рамановской спектроскопии показал только форму 1, согласующуюся с партией 1. Выход сухого вещества = 95 мг.
Методы определения характеристик
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с использованием дифрактометра РА№1уиса1 Х'РеП Рго на 8ί пластинах с нулевым фоном. Все дифрактограммы получали с использованием монохроматического Си Ка (45 кВ/40 мА) излучения и с шагом 0,02°26. Положения пиков определяли с использованием программного продукта НщНксоге, и предел погрешности в положениях пиков составлял приблизительно ± 0,1 °2θ.
На фиг. 1 представлена дифракционная картина ДРЛП для формы 1. В табл. 1 указаны положения основных пиков в градусах 2-тета, наблюдаемые для формы 1.
На фиг. 4 представлена дифракционная картина ДРЛП для формы 2. В табл. 2 указаны положения основных пиков в градусах 2-тета, наблюдаемые для формы 2.
В табл. 3 показаны различительные признаки между дифракционными картинами ДРЛП для формы 1 и формы 2.
Таблица 1
Положения ДРЛП пиков для Формы 1
Положение/°20 ά-межплоскостное расстояние/А Положение/°26 8-межплоскостное расстояние/А
11,7 7,5 23,0 3,9
12,7 7,0 23,7 3,8
13,7 6,5 24,0 3,7
14,6 6,1 24,4 3,6
16,0 5,5 25,1 3,5
17,8 5,0 25,5 3,5
18,9 4,7 26,1 3,4
19,4 4,6 26,9 3,3
20,2 4,4 27,5 3,2
21,2 4,2 28,1 3,2
22,6 3,9
- 50 022437
Таблица 2
Положения ДРЛП пиков для Формы 2
Положение/°29 6-межплоскостное расстояние/А Положение/°28 ΰ-м еж плоскостное расстояние/А
8,9 9,9 21,3 4,2
9,9 9,0 22,9 3,9
13,7 6,6 23,1 3,8
14,6 6,1 23,4 3,8
14,8 6,0 23,8 3,7
15,2 5,8 24,3 3,7
16,5 5,4 25,1 3,6
16,7 5,3 25,6 3,5
17,9 4,9 26,5 3,4
18,9 4,7 26,9 3,3
19,1 4,6 27,6 3,2
Таблица 3
ДРЛП пик 4-межплоскостное расстояние / А
Форма 1 Форма 2
11,7 8,9
12,7 9,9
13,7 13,3
16,0 15,2
16,7
Фурье-рамановская спектроскопия
Рамановские спектры регистрировали на №со1с1 ΝΧΚ9650 (ТНегто Е1сс1гоп). оснащенном 1064 нм Νά:Υν04 возбуждающим лазером, 1иСаА5 и охлаждаемыми жидким N2 Се-детекторами, и предметным столиком Μκτοδΐα^. Все спектры регистрировали с разрешением 4 см-1, 64-128 сканов, используя функцию аподизации Хаппа-Гензеля (Нарр-Сеп/е1) и 2-уровневое обнуление. Положения полос определяли с использованием программного продукта Оттс, и предел погрешности в положениях полос составлял приблизительно ±1 см-1.
На фиг. 2 представлен Фурье-рамановский спектр для формы 1. В табл. 4 указаны основные пики для формы 1.
На фиг. 5 представлен Фурье-рамановский спектр для формы 2. В табл. 5 представлены основные пики для формы 2.
В табл. 6 показаны различительные признаки между рамановскими спектрами для формы 1 и формы 2.
Таблица 4
Положения полос в рамановском спектре для Формы 1
Положение/см'' Положение/см'1 Положение/см'1 Положение/см'
202 562 1103 1464
226 570 1177 1569
250 609 1189 1610
312 715 1208 2832
354 766 1236 2865
462 784 1276 2912
521 851 1295 2945
532 994 1363 2958
541 1018 1415 3059
551 1041 1448
- 51 022437
Таблица 5
Положения полос в рамановском спектре для Формы 2
Положение/см'1 Положение/см'1 Положение/см'1 Положение/см'1
207 614 1193 2934
243 715 1210 2957
254 736 1242 2973
316 748 1289 2990
337 777 1371 3014
386 856 1422 3022
442 964 1475 3043
453 1005 1571 3062
537 1022 1614 3084
554 1037 2787
572 1107 2921
Таблица 6
Положения полос в рамановском спектре / см'1
Форма 1 Форма 2
2945 2934
2832 1614
1610 1371
1363 1005
994 1П
784
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Дифференциальную сканирующую калориметрию проводили с использованием дифференциального сканирующего калориметра ТАПъиитеШх 0100, оснащенного автосамплером и системой охлаждения под Ы2-продувкой 40 мл/мин. ДСК-термограммы получали при 15°С/мин при 15°С/мин в алюминиевых тиглях с обжимными крышками.
На фиг. 3 представлена ДСК-термограмма формы 1.
На фиг. 6 представлена ДСК-термограмма формы 2.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X представляет собой СР1 или Ν;
    Υ представляет собой СН, С или Ν;
    Κ1 представляет собой водород, С1-6алкокси или С1-6алкил;
    Κ2 представляет собой водород, С1-6алкокси, галоген, -С(О)С1-6алкил, ΟΝ, галоген-С1-6алкил или ^Ο)Ν&,Κ5;
    Κ3 представляет собой водород или С1-6алкокси;
    Κ4 представляет собой водород или С1-6алкил;
    Κ5 представляет собой водород или С1-6алкил; и т и η означают целые числа, каждое из которых независимо выбрано из 1 и 2; или его соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (Ш):
    Υ представляет собой СН, С или Ν;
    Κ1 представляет собой водород, С1-6алкокси или С1-6алкил;
    - 52 022437
    К2 представляет собой водород, С1-6алкокси, галоген или -С(О)С1-6алкил и т и п означают целые числа, каждое из которых независимо выбрано из 1 и 2; или его соль.
  3. 3. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где X представляет собой СК1.
  4. 4. Соединение или его соль по п.3, где К1 представляет собой метил, метокси или водород.
  5. 5. Соединение или его соль по любому из пп.1-4, где Υ представляет собой С.
  6. 6. Соединение или его соль по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой водород, метокси или С(О)СН3.
  7. 7. Соединение или его соль по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой водород или метокси.
  8. 8. Соединение или его соль по любому из пп.1-7, где т и п оба означают 2.
  9. 9. Соединение, выбранное из
    7-(3-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина; 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-(4-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    1-[4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]этанона;
    1-[4-[(2-пиразинилметил)окси]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]этанона; 7-(5-фтор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; 7-[2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 1-[4-[(2-пиридинилметил)окси] -3 -(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепин-7-ил)фенил]этанона; 7-(6-метил-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-(5-метил-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-(5-(этилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-{2-(метилокси)-6-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    4-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3 -(1,2,3,4-тетрагидро-7 -изохинолинил)бензонитрила;
    7-[2-{ [(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-5-(трифторметил)фенил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-(5-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-(5-(1,1-диметилэтил)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-{6-метил-3-[(2-пиразинилметил)окси]-2-пиридинил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    7-(6-метил-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-{5-(метилокси)-2-[(2-пиразинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    7-[5-(метилокси)-2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    1-[4-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил] этанона;
    7-[2-({[4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    7-(5-фтор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    7-(5-метил-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    7-(5-(этилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-(5-(метилокси)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)бензонитрила;
    7-[2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-5-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-(5-(1,1-диметилэтил)-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-(3-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}-6-метил-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина;
    7-(6-(1,1-диметилэтил)-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3 -бензазепина;
    1-[4-{[(4-этил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]этанона;
    1-[4-({[4-(этилокси)-2-пиридинил]метил}окси)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил] этанона;
    7-{5-(метилокси)-2-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 1-[4-[(2-пиридинилметил)окси] -3 -(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)фенил]этанона;
    - 53 022437 ^метил-4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)бензамида;
    4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)бензамида;
    ^^диметил-4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)бензамида;
    4-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-3-(1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)бензамида;
    7-(2,3-бис(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
    7-(2,3-бис(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина,
    7-(5-хлор-2-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина,
    7 - {5-хлор-2-[(2-пиридинилметил)окси] фенил} - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
    7-[6-метил-3-({[(4-(метилокси)-2-пиридинил]метил}окси)-2-пиридинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина,
    7-(6-хлор-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина,
    7-(6-хлор-3-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}-2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
    1-[4-{[(4-{[2-(метилокси)этил]окси}-2-пиридинил)метил]окси}-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]этанона,
    1-{3-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-4-[(2-пиридинилметил)окси]фенил}этанона и
    1-[4-[(2-пиридинилметил)окси]-3-(1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинил)фенил]этанона, или его соль
  10. 10. Соединение, которое представляет собой 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2-пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или его соль.
  11. 11. Соединение или его соль по любому из пп.1-10, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение, которое представляет собой метансульфонат 7-(2-(метилокси)-6-{[(4-метил-2пиридинил)метил]окси}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора селезеночной тирозинкиназы, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.11 или соединение по п.12 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, приготовленная с возможностью местного дермального введения.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.11 или соединения по п.12 в лечении заболеваний, опосредованных активностью селезеночной тирозинкиназы.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.11 или соединения по п.12 в ингибировании селезеночной тирозинкиназы.
  17. 17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.11 или соединения по п.12 в лечении аутоиммунного состояния.
  18. 18. Применение по п.16, где аутоиммунное состояние представляет собой хроническую идиопатическую крапивницу с аутоантительным статусом или без аутоантительного статуса.
  19. 19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.11 или соединения по п.12 для изготовления лекарственного средства для лечения аутоиммунного состояния.
EA201391165A 2011-03-11 2012-03-08 Пиридинил- и пиразинилметилоксиарильные производные, полезные в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (syk) EA022437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1104153.0A GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-03-11 Novel compounds
PCT/EP2012/053948 WO2012123311A1 (en) 2011-03-11 2012-03-08 Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391165A1 EA201391165A1 (ru) 2014-03-31
EA022437B1 true EA022437B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=43980841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391165A EA022437B1 (ru) 2011-03-11 2012-03-08 Пиридинил- и пиразинилметилоксиарильные производные, полезные в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (syk)

Country Status (41)

Country Link
US (4) US8993560B2 (ru)
EP (2) EP2937344B1 (ru)
JP (1) JP5902206B2 (ru)
KR (1) KR101564007B1 (ru)
CN (1) CN103502239B (ru)
AR (1) AR085711A1 (ru)
AU (1) AU2012228439C1 (ru)
BR (1) BR112013022784A2 (ru)
CA (1) CA2828518C (ru)
CL (1) CL2013002602A1 (ru)
CO (1) CO6791612A2 (ru)
CR (1) CR20130459A (ru)
CY (2) CY1116569T1 (ru)
DK (2) DK2937344T3 (ru)
DO (1) DOP2013000207A (ru)
EA (1) EA022437B1 (ru)
ES (2) ES2641483T3 (ru)
GB (1) GB201104153D0 (ru)
HK (2) HK1192887A1 (ru)
HR (2) HRP20150752T1 (ru)
HU (2) HUE035443T2 (ru)
IL (1) IL227873A (ru)
JO (1) JO3072B1 (ru)
LT (1) LT2937344T (ru)
MA (1) MA35030B1 (ru)
ME (2) ME02872B (ru)
MX (1) MX339123B (ru)
MY (1) MY169314A (ru)
NO (1) NO2937344T3 (ru)
PE (1) PE20140998A1 (ru)
PL (2) PL2937344T3 (ru)
PT (2) PT2937344T (ru)
RS (2) RS54120B1 (ru)
SG (1) SG193015A1 (ru)
SI (2) SI2683709T1 (ru)
SM (1) SMT201500188B (ru)
TW (1) TWI527806B (ru)
UA (1) UA109807C2 (ru)
UY (1) UY33942A (ru)
WO (1) WO2012123311A1 (ru)
ZA (1) ZA201306554B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081616A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of precursors for leukotriene antagonists
JP2018521089A (ja) * 2015-07-24 2018-08-02 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 白斑の治療
WO2019076817A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Bayer Animal Health Gmbh USE OF FUSED HETEROAROMATIC PYRROLIDONES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES IN ANIMALS
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
US20220227717A1 (en) * 2019-04-23 2022-07-21 The Clevland clinic Foundatio Allosteric activators of the alpha1a-adrenergic receptor
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113340965B (zh) * 2020-03-03 2022-12-16 北京中医药大学 一种用于检测扑尔敏用途的人工智能生物传感器检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009681A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Glaxo Group Limited 1 , 1-DIOXID0-2 , 3-DIHYDRO-l , 2-BENZISOTHIAZ0L-6-YL-1H-INDAZOL-4-YL-2 , 4-PYRIMIDINEDI AMINE DERIVATIVES
WO2010015518A2 (de) * 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1201114A (en) 1980-02-15 1986-02-25 Gordon H. Phillipps Androstane carbothioates
AU570439B2 (en) 1983-03-28 1988-03-17 Compression Labs, Inc. A combined intraframe and interframe transform coding system
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
HU225869B1 (en) 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
US5889056A (en) 1994-06-15 1999-03-30 Glaxo Wellsome Inc. Enzyme inhibitors
US6017919A (en) 1996-02-06 2000-01-25 Japan Tobacco Inc. Compounds and pharmaceutical use thereof
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
AU7371998A (en) 1997-05-07 1998-11-27 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
JP2002509149A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
ATE270278T1 (de) 1998-03-14 2004-07-15 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv hemmer
WO1999061410A1 (en) 1998-05-12 1999-12-02 American Home Products Corporation 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
AU2871900A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
EP1175422A2 (en) 1999-05-04 2002-01-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1178963A1 (en) 1999-05-12 2002-02-13 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
IL147281A0 (en) 1999-06-29 2002-08-14 Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of nad synthetase enzyme
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
CN1431896A (zh) 2000-04-04 2003-07-23 盐野义制药株式会社 含有高脂溶性药物的油性组合物
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
PT2348032E (pt) 2000-08-05 2015-10-14 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório
CN1678594A (zh) 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
CA2445839A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
WO2002100879A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
WO2003006628A2 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Virtual Drug Development, Inc. Nad synthetase inhibitors and uses thereof
HU228508B1 (en) 2001-09-14 2013-03-28 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical composition containing them
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
WO2003050174A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Rhodia Chimie Catalytic pgm mixture for hydrosilylation
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
EP1467730A4 (en) 2002-01-22 2010-03-10 Univ California Non-steroid ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AU2003221706B2 (en) 2002-04-11 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 1H-Benzo[F]indazol-5-YL derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DK1521733T3 (da) 2002-07-08 2014-10-13 Pfizer Prod Inc Modulatorer af glucocorticoid receptoren
AU2003251970A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PT1539753E (pt) 2002-09-16 2009-12-10 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo(3,4-b)piridina e sua utilização como inibidores da fosfodiesterase
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1542996A4 (en) 2002-09-20 2009-11-18 Merck & Co Inc OCTAHYDRO-2H-NAPHTOc1,2-F INDOL-4-CARBONSUUREAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR
US20070020253A1 (en) 2002-10-16 2007-01-25 David Williams Spleen tyrosine kinase catalytic domain:crystal structure and binding pockets thereof
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2006506373A (ja) 2002-10-22 2006-02-23 グラクソ　グループ　リミテッド 医薬アリールエタノールアミン化合物
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DK1556342T3 (da) 2002-10-28 2008-07-21 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivat til behandling af respiratoriske sygdomme
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7696193B2 (en) 2002-12-20 2010-04-13 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1660427A4 (en) * 2003-08-14 2006-12-20 Asahi Kasei Pharma Corp SUBSTITUTED ARYLALKANIC DERIVATIVE AND ITS USE
DK1699512T3 (da) 2003-11-03 2012-09-17 Glaxo Group Ltd Fluiddispenseringsindretning
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
EA011010B1 (ru) 2004-02-27 2008-12-30 Эмджен, Инк. Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006045416A1 (en) 2004-10-19 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
WO2006108699A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
GB0513297D0 (en) 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070104620A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Bilal Zuberi Catalytic Exhaust Device
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2061760A1 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US20080255155A1 (en) 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
EP2848610B1 (en) 2006-11-15 2017-10-11 YM BioSciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
JP2010513519A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼインヒビター活性を有するある種のピラゾリン誘導体
TW201006090A (en) 2008-07-16 2010-02-01 Chien-Chiang Chan Applied structure of energy storage device
CA2731477A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Nicox S.A. New no releasing steroids derivatives
GB0910691D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011057208A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Vanderbilt University Aryl and heteroaryl sulfones as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009681A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Glaxo Group Limited 1 , 1-DIOXID0-2 , 3-DIHYDRO-l , 2-BENZISOTHIAZ0L-6-YL-1H-INDAZOL-4-YL-2 , 4-PYRIMIDINEDI AMINE DERIVATIVES
WO2010015518A2 (de) * 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2828518A1 (en) 2012-09-20
ME02872B (me) 2018-04-20
EP2937344B1 (en) 2017-08-23
PL2683709T3 (pl) 2015-10-30
ES2541530T3 (es) 2015-07-21
SI2937344T1 (sl) 2017-11-30
CY1119581T1 (el) 2018-03-07
ES2641483T3 (es) 2017-11-10
IL227873A0 (en) 2013-09-30
AU2012228439A1 (en) 2013-05-02
ZA201306554B (en) 2017-05-31
RS56719B1 (sr) 2018-03-30
KR20130143716A (ko) 2013-12-31
WO2012123311A1 (en) 2012-09-20
MY169314A (en) 2019-03-21
HUE035443T2 (en) 2018-05-02
US9447074B2 (en) 2016-09-20
MX2013010373A (es) 2013-10-30
HUE026541T2 (en) 2016-06-28
CL2013002602A1 (es) 2014-03-28
MX339123B (es) 2016-05-12
HK1216751A1 (zh) 2016-12-02
US8993560B2 (en) 2015-03-31
US20120232061A1 (en) 2012-09-13
HRP20171647T1 (hr) 2017-12-15
SMT201500188B (it) 2015-09-07
CR20130459A (es) 2014-02-04
SI2683709T1 (sl) 2015-08-31
JO3072B1 (ar) 2017-03-15
IL227873A (en) 2016-02-29
CN103502239B (zh) 2015-07-01
JP5902206B2 (ja) 2016-04-13
PL2937344T3 (pl) 2018-01-31
AR085711A1 (es) 2013-10-23
EP2683709A1 (en) 2014-01-15
CO6791612A2 (es) 2013-11-14
JP2014507457A (ja) 2014-03-27
HRP20150752T1 (en) 2015-08-14
KR101564007B1 (ko) 2015-10-28
EA201391165A1 (ru) 2014-03-31
DK2937344T3 (en) 2017-10-23
LT2937344T (lt) 2017-11-10
AU2012228439B2 (en) 2015-11-26
BR112013022784A2 (pt) 2016-12-06
UA109807C2 (xx) 2015-10-12
UY33942A (es) 2012-09-28
HK1192887A1 (en) 2014-09-05
DOP2013000207A (es) 2014-04-30
NZ614199A (en) 2015-10-30
NO2937344T3 (ru) 2018-01-20
RS54120B1 (en) 2015-12-31
AU2012228439C1 (en) 2016-11-03
ME02167B (me) 2015-10-20
TW201249825A (en) 2012-12-16
PT2683709E (pt) 2015-09-15
DK2683709T3 (en) 2015-08-03
SG193015A1 (en) 2013-10-30
CN103502239A (zh) 2014-01-08
EP2683709B1 (en) 2015-05-06
US20140005177A1 (en) 2014-01-02
PT2937344T (pt) 2017-10-09
US20160355505A1 (en) 2016-12-08
CY1116569T1 (el) 2017-03-15
GB201104153D0 (en) 2011-04-27
PE20140998A1 (es) 2014-09-04
US20150166508A1 (en) 2015-06-18
TWI527806B (zh) 2016-04-01
EP2937344A1 (en) 2015-10-28
MA35030B1 (fr) 2014-04-03
CA2828518C (en) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022437B1 (ru) Пиридинил- и пиразинилметилоксиарильные производные, полезные в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (syk)
JP6911031B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
ES2543426T3 (es) Compuestos 7-(1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridina como inhibidores de Syk
US20230002355A1 (en) Compound as shp2 inhibitor and use thereof
JP6097770B2 (ja) フロピリジン誘導体
US9440984B2 (en) Pyrrolotriazines as ALK inhibitors
AU2012228439B9 (en) Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (SYK)
US20210101881A1 (en) Pyrimidine compound, preparation method thereof and medical use thereof
EA021627B1 (ru) Производные 4-(метиламинофенокси)пиридин-3-илбензамида для лечения рака
TWI782599B (zh) 胺基嘧啶基衍生物
NZ614199B2 (en) Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU