TWI527806B - 苯并氮呯、異喹啉或四氫異喹啉衍生物及其用途 - Google Patents

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Description

苯并氮呯、異喹啉或四氫異喹啉衍生物及其用途
本發明係關於具有對抗脾臟酪胺酸激酶活性之新穎的化合物、其製備方法、含彼等之醫藥上可接受調配物及其治療上的用途。
Syk為一種非受體酪胺酸激酶，其係涉及活化的免疫受體與媒介各種細胞反應的訊號下游事件，包括增生、分化及吞噬之偶合。Syk係廣泛地表現在造血細胞。Syk抑制劑具有潛在的抗發炎和免疫調節活性。其抑制了Syk-媒介的IgG Fcε和γ受體及BCR受體訊號傳遞，而抑制肥大細胞、巨噬細胞和B-細胞之活化和相關的發炎反應和組織損傷。肥大細胞在第I型過敏反應中扮演主要的角色並涉入蕁麻疹、支氣管氣喘、過敏性反應和其他的過敏症狀。因此，Syk抑制劑引起了許多治療領域的興趣，包括治療類風濕性關節炎、B-細胞淋巴瘤、氣喘、鼻炎和皮膚病症，例如急性和慢性蕁麻疹、肥大細胞增生症、皮膚狼瘡、異位性皮膚炎、自體免疫性水疱症(包括天疱瘡和類天疱瘡)及其他肥大細胞媒介的皮膚疾病。
急性和慢性蕁麻疹為常見的皮膚疾病，影響大約25%的美國總人口數。雖然蕁麻疹可由過敏反應觸發，但許多的病例仍病因不明。慢性蕁麻疹係定義為泛發的 蕁麻疹存在超過6星期。在慢性蕁麻疹病患中有許多的病理相似性，就皮膚上蕁麻疹之範圍而言，帶有經由IgE活化之過敏原引發的肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫粒反應。大約40%的慢性蕁麻疹病患含有血清IgG自身抗體與IgE或IgE受體(Fcε受體)，且此等被認為係經由肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫粒作用驅動組織胺和其他介質釋放。Syk抑制劑可抑制IgE媒介的Fcε活化後之訊號傳遞反應，及抑制已知在許多疾病中涉及慢性搔癢症之介質釋放。
皮膚肥大細胞增生症係定義為皮膚中過多的肥大細胞堆積，一般在兒科和成人族群中皆可看到。其為一種罕見的疾病，被認為係由於肥大細胞的增生能力失調所致。肥大細胞在皮膚過度產生，造成細胞激素和組織胺釋放增加，而導致搔癢、皮膚病變，且在某些病例中則有全身性涉入、過敏性休克或低血壓。
皮膚狼瘡為在某些盤狀型紅斑狼瘡之病患中所發現的皮膚症狀。該病症的特徵為在臉部或頭部或身體其他部位起紅疹，且已知該病變係涉及肥大細胞和抗體沉積。
局部施用Syk抑制劑可降低細胞激素、組織胺和其他介質產生，而可能使得皮膚搔癢和發炎浸潤降低。
異位性皮膚炎為一種非常常見且有時會持續很久的發炎性皮膚病症，其特徵為發紅和搔癢。此疾病常常與其他過敏症狀一起發生，例如花粉熱或氣喘，主要係在幼兒中發現，且因與過敏原接觸而加重。肥大細胞涉入 顯然導致可造成皮膚感染增加之特定發癢和過度搔癢。局部施用Syk抑制劑能降低這些症狀。
自體免疫性水疱症(包括天疱瘡和類天疱瘡)為涉及水泡形成之急性和慢性皮膚疾病。類天疱瘡(BP)為慢性、自體免疫性、皮下、水疱性皮膚病症(與水疱為表皮內之天疱瘡不同)。這些罕見疾病一般係感染70歲以上的人。產生自身抗體對抗皮膚基底膜層，造成補體和其他發炎介質活化。此發炎過程啟動了半橋粒層(hemidesmosomal layer)中降解蛋白質之酵素釋放，最後皮膚層崩解而形成水疱。蕁麻疹和搔癢一般係在水疱開始前發生，所以在巨噬細胞之IgG抗體活化後，以Syk抑制劑抑制肥大細胞之脫粒作用和細胞激素產生可能有利於這些疾病。
類風濕性關節炎(RA)為一種自體免疫疾病，影響約1%的人口。其特徵為關節發炎導致骨骼和軟骨退縮性破壞。造成可逆的B細胞耗減之最近的利妥昔單抗(rituximab)臨床研究顯示，(J.C.W.Edwards et al 2004,New Eng.J.Med.350：2572-2581)，以B細胞作用為目標在自體免疫疾病例如RA中為一適當的治療策略。臨床上的利益係與降低自身反應性抗體(或類風濕因子)有關，且這些研究顯示B細胞作用和實際的自身抗體產生為疾病中持續的病理之核心部分。
使用Syk缺損小鼠之細胞的研究已驗證這些激酶在B細胞功能上之非多餘的角色。Syk缺損之特徵為阻斷B 細胞發育(M.Turner等人1995 Nature 379：298-302及Cheng等人1995,Nature 378：303-306)。這些研究，以及Syk缺損之成熟的B細胞研究(Kurasaki等人2000,Immunol.Rev.176：19-29)驗證了Syk為B細胞之分化和活化所需。因此，抑制RA病患之Syk很可能阻斷B細胞作用並因而降低類風濕因子產生。除了Syk在B細胞作用中之角色外，與RA治療之關聯為在Fc受體(FcR)訊號傳遞需要Syk活性。在RA中以免疫複合物活化FcR已顯示造成多種促發炎介質釋放。
Syk依賴過程對RA病理之影響請參見Wong等人(2004,ibid)。
Syk抑制劑R788(福他替尼二鈉(fostamatinib disodium),Rigel)概念臨床試驗之12週證明結果已公開：以Syk抑制劑治療類風濕性關節炎：一12-週、隨機、安慰劑對照之試驗，Arthritis & Rheumatis,58(11),2008,3309-3318。
Syk亦可用於癌症治療，特別是血基質惡性腫瘤，特言之非何杰金氏淋巴瘤，包括濾泡性(FL)、被套細胞、包氏(Burkitt)和瀰漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。
研究已顯示，Syk因在各種原發性B-淋巴腫瘤以及在B-淋巴瘤細胞株中過度表現及/或結構性活化而失調。Syk，經由PI3K/AKT路徑、PLD路徑和AKT獨立訊號傳遞，活化mTOR(哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)之標靶)，其轉而增加B細胞存活和增生。在活體外抑制Syk導致 mTOR活化增加及FL細胞陣攣性降低。在小鼠的B淋巴瘤(BKS-2)模型中以薑黃抑制Syk，如總脾臟細胞數所測，得到腫瘤體積顯著降低(Leseux L.等人Blood 15 Dec 2006,Vol 108,No 13 pp 4156-4162及Gururajan M.等人Journal of Immunology,2007,178 pp 111-121)。
在復發性或難治性B-細胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)之病患中R788(福他替尼二鈉)第二階段的臨床試驗結果顯示，這些病患對該化合物耐受良好，以及對患有瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)之病患具治療利益。僅管此次試驗中所登錄的病患具有晚期疾病且無法以市面上的療法治療，但其中多數對R788之Syk抑制特別有反應(Chen等人Blood 2008 Vol 111 pp 2230-2237,www.Rigel.com)。
Syk抑制劑亦可用於治療氣喘和過敏性鼻炎，因為其在轉導與交聯FcεR1或FcR1受體有關的下游細胞訊號上很重要，且Syk很早係定位在訊號傳遞聯集中。在肥大細胞中，例如在受體-IgE複合物之過敏原交聯後，早期的FcεR1訊號傳遞之序列係涉及第一Lyn(一種Src家族酪胺酸激酶)及然後Syk。
過敏性鼻炎和氣喘為與過敏反應和發炎事件有關之疾病，其涉及許多的細胞類型，包括肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞和樹突細胞。在暴露於過敏原後，IgE(FcεRI)和IgG(FcRI)之高親和性免疫球蛋白受體變為 交聯並活化肥大細胞和其他細胞類型之下游過程，使促發炎介質和氣管致痙攣原釋放。在肥大細胞中，例如與過敏原交聯之IgE受體，造成介質(包括來自預形成顆粒之組織胺)釋放，以及新合成的脂質介質(包括前列腺素和白三烯)之和成和釋放。
Syk抑制劑R112(Rigel)，鼻腔內給劑之過敏性鼻炎第I/II階段研究顯示得到PGD2(一種與過敏性鼻漏之改善高度相關的主要免疫介質)統計上顯著下降，以及透過一系列的指標為安全的，因而提供局部Syk抑制劑之臨床安全性和效用的首要證據(參見Meltzer,Eli O.；Berkowitz,Robert B.；Grossbard,Elliott B.An intranasal Syk inhibitor(R112)improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment.Journal of Allergy and Clinical Immunology(2005),115(4),791-796)。在進一步的第II階段臨床試驗中，然而R112對照安慰劑，對於過敏性鼻炎顯示缺乏效用(Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)。
WO 03/057695(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc)描述了具有Syk抑制活性之1,6萘啶。此等進一步描述於“Discovery and SAR of Novel[1,6]Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)1415-1418)中。此文跟隨二個更新近的專利申請案WO 2010/015518和WO 2010/015529(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc)，其分別描述經4-二甲基胺基-苯基-取代之萘啶及經取代萘啶。
WO 04/035604描述了人類Syk蛋白之結構坐標。
然而對於鑒定其為Syk抑制劑之其他化合物仍有需求。
因此，在一實施例中，本發明係提供式(I)之化合物： 其中：X為CR1或N；Y為CH、C或N；R1為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2為氫、C1-6烷氧基、鹵基、-C(O)C1-6烷基、CN、鹵基-C1-6烷基或C(O)NR4R5；R3為氫或C1-6烷氧基；R4為氫或C1-6烷基：R5為氫或C1-6烷基，及m和n為整數，各自獨立地係選自1和2；或其鹽。
在一實施例中，本發明係提供式(Ia)化合物； 其中：X為CR1或N；Y為CH、C或N；R1為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2為氫、C1-6烷氧基、鹵基或-C(O)C1-6烷基；及m和n為整數，各自獨立地係選自1和2；或其鹽。
在一實施例中，X為CR1或N。在另一實施例中，X為CR1。
在一實施例中，Y為CH、C或N。在另一實施例中，Y為CH。在另一實施例中，Y為C。在一另外的實施例中，Y為N。
在一實施例中，R1為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基。在另一實施例中，R1為甲基、甲氧基或氫。
在一實施例中，R2為氫、C1-6烷氧基、鹵基、-C(O)C1-6烷基、CN、鹵基-C1-6烷基或C(O)NR4R5。在一實施例中，R2為氫、C1-6烷氧基、鹵基或-C(O)C1-6烷基。在另一實施例中，R2為氫、甲氧基、氟、-C(O)CH3或三氟甲基。 在另一實施例中，R2為氫、甲氧基、氟或-C(O)CH3。在一另外的實施例中，R2為氫、甲氧基或-C(O)CH3。
在一實施例中，R3為氫或C1-6烷氧基。在一實施例中，R3為氫或甲氧基。
在一實施例中，R4為氫或C1-6烷基。在另一實施例中，R4為氫或C1-4烷基。在一另外的實施例中，R4為氫或甲基。
在一實施例中，R5為氫或C1-6烷基。在另一實施例中，R5為氫或C1-4烷基。在一另外的實施例中，R5為氫或甲基。
在一實施例中，m和n為整數，各自獨立地係選自1和2。在另一實施例中，m為2及n為1或2。在另一實施例中，n為1且m為1或2。在一另外的實施例中，m和n二者皆為2。
在一實施例中，X為CR1，及R1為甲基。在另一實施例中，X為CR1，R1為甲基且Y為C。在一另外的實施例中，X為CR1，R1為甲基，Y為C且R2為甲氧基。又在一另外的實施例中，X為CR1，R1為甲基，Y為C，R2為甲氧基且R3為氫。又在一另外的實施例中，X為CR1，R1為甲基，Y為C，R2為甲氧基，R3為氫，m為2且n為2。
在一實施例中，式(I)化合物係選自：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯； 7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-[(2-吡甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯甲腈；7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉； 7-(5-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；N-甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯甲醯胺；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯甲醯胺；N,N-二甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯甲醯胺；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯甲醯胺；7-(2,3-雙(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(2,3-雙(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮，三氟乙酸鹽；7-{6-甲基-3-[(2-吡基甲基)氧基]-2-吡啶基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，三氟乙酸鹽；7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，三氟乙酸鹽； 7-{5-(甲氧基)-2-[(2-吡基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，三氟乙酸鹽；7-[5-(甲氧基)-2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，三氟乙酸鹽；1-[4-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮，三氟乙酸鹽；7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，三氟乙酸鹽；7-[6-甲基-3-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-2-吡啶基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3- 苯并氮呯-7-基)苯甲腈；7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-氯-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(6-(1,1-二甲基乙基)-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-{[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-{5-(甲氧基)-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯基]乙酮；7-{5-氯-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶 基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；5-{5-乙醯基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸1,1-二甲基乙基酯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氫-6-異喹啉基)苯基]乙酮；及7-{2-(甲氧基)-6-[(2-吡基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，鹽酸鹽；或其鹽。
在一實施例中，式(I)化合物係選自：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-[(2-吡基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；及 1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；或其鹽。
在一實施例中，式(I)化合物係選自：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；或其鹽。
在另一實施例中，式(I)化合物為：7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；或其鹽。
在另一實施例中，式(I)化合物為：7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；或其鹽。
在一另外的實施例中，式(I)化合物為：1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；或其鹽。
應了解，在下文中「式(I)化合物」一詞希望包括式(Ia)化合物。
應了解，式(I)化合物及其鹽類可以溶劑化形式存在。在另一實施例中，本發明係提供式(I)化合物及其鹽類。在另一實施例中，本發明係提供式(I)化合物及其醫藥上可接受鹽類。在另一實施例中，本發明係提供式(I) 化合物及其溶劑化物。在一另外的實施例中，本發明係提供游離鹼之式(I)化合物
本發明化合物可用作Syk抑制劑。
如文中所用，術語「烷基」係指含特定碳原子數之直鏈或支鏈的飽和烴鏈。例如，C1-6烷基係指含有至少1個，至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。如文中所用「烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、第三丁基及1,1-二甲基丙基。
如文中所用，術語「烷氧基」係指含特定碳原子數之直鏈或支鏈的飽和烷氧基。例如，C1-6烷氧基係指一含有至少1個，至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團。如文中所用「烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
如文中所用，術語「鹵基」或替代地「鹵素」係指氟、氯或溴。
如文中所用，術語「鹵烷基」係指經鹵基原子取代之含特定碳原子數的直鏈或支鏈飽和烴鏈。例如，鹵基-C1-6烷基係指含有至少1個，至多6個碳原子，每個碳原子經1至3個鹵基原子取代之直鏈或支鏈烷基基團。如文中所用「鹵烷基」之實例包括(但不限於)氟甲基、二-氟甲基及三氟甲基。
如文中所用，術語「醫藥上可接受」係指該等在良 好的醫療判斷範圍內，適用於與人類和動物的組織接觸而無過度的毒性、刺激或其他問題或併發症，具相當的合理利益/風險比例之化合物、物質、組成物和劑型。熟習技術者應了解，可製備式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。
如文中所用，術語「醫藥上可接受鹽類」係指保留該目標化合物之所欲的生物活性及具有最小的不欲毒性效應之鹽類。這些醫藥上可接受鹽類可在最終的化合物分離和純化期間就地製備，或分開地將純化的化合物之游離酸或游離鹼形式分別與適合的鹼或酸反應來製備。實際上，在本發明特定的實施例中，醫藥上可接受鹽類可能優於個別的游離鹼或游離酸，因為此等鹽類賦予分子更佳的安定性和溶解性，因此更易於調配成劑型。
式(I)化合物為鹼性且因此一般能藉由以適合的酸處理，形成醫藥上可接受的酸加成鹽。適合的酸包括醫藥上可接受無機酸和醫藥上可接受有機酸。代表性的醫藥上可接受酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥乙酸鹽、苯乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥機順丁烯二酸鹽、丙烯酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、柳酸鹽、對胺基柳酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、酞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、 羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、單寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、帕莫酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依托酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、乙二磺酸鹽及2,5-二羥基苯甲酸鹽。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物之醫藥上可接受鹽，其為鹽酸鹽、甲磺酸鹽、延胡索酸鹽或磷酸鹽。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物之醫藥上可接受鹽，其為甲磺酸鹽。
式(I)化合物可以固態或液態形式存在。在固態中，式(I)化合物可以晶體或非晶體(非晶)形式存在，或為其混合物。就式(I)化合物為晶體形式而言，熟習技術者應了解，可形成溶劑化物，例如醫藥上可接受的溶劑化物，其中溶劑分子係在結晶期間併入晶格中。溶劑化物可包括非水性溶劑，例如(但不限於)乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、四氫呋喃、二烷、DMSO、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或其可包括水作為併入晶格中之溶劑。其中水為併入晶格中之溶劑的溶劑化物典型地係稱為「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含可變水量之組成物。
熟習技術者進一步應了解，以晶體形式存在之式(I)化合物(包括其各種溶劑化物)可具有同質異形性(亦即產生不同晶體結構之能力)。這些不同的晶型典型地稱為 「同質異形物」。本發明包括所有的此等同質異形物。同質異形物具有相同的化學組成但晶體固態之堆積、向位排列及其他描述性性質不同。因此，同質異形物可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性質。同質異形物典型地具有不同的熔點、IR光譜及X-光粉末繞射模式，可用來做鑑定。熟習技術者應了解，不同的同質異形物可例如藉由改變或調整用於製造化合物之反應條件或試劑來製造。例如，改變溫度、壓力或溶劑可產生同質異形物。此外，同質異形物在特定的條件下可自發性轉變為另一種同質異形物。
在另一方面，本發明係提供晶體形式之7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯(1型)，其特徵為實質上與圖1所示之X-光粉末繞射(XRPD)模式相同，其中該XRPD模式係以2θ角來表示，並以繞射儀使用銅Kα-放射線使用文中所述的製程所得到。1型的XRPD顯示在11.7、12.7、13.7和16.0之特徵2θ角波峰。
替代或另外地，1型之7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯可以如圖2所示拉曼光譜來定性，其中該光譜係以cm-1來表示，並使用如文中所述之製程所取得。1型之拉曼光譜具有在2945、2832、1610、1363、994和784之特徵峰。
替代或另外地，1型之7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2- 吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯可以如圖3所示之示差掃描熱分析儀(DSC)溫譜圖來定性，其中DSC係使用如文中所示之製程來進行。
在另一方面，本發明係提供晶體形式之7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯(2型)，其特徵為實質上與圖4所示之X-光粉末繞射(XRPD)模式相同，其中該XRPD模式係以2θ角來表示，並以繞射儀使用銅Kα-放射線使用文中所述的製程所得到。2型的XRPD顯示在8.9、9.9、13.3、15.2、16.7之特徵2θ角波峰。
替代或另外地，2型之7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯可以如圖5所示之拉曼光譜來定性，其中該光譜係以cm-1來表示，並使用如文中所述之製程所取得。2型之拉曼光譜具有在2934、1614、1371、1005和777之特徵峰。
替代或另外地，2型之7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯可以如圖6所示之示差掃描熱分析儀(DSC)溫譜圖來定性，其中DSC係使用如文中所示之製程來進行。
式(I)化合物可由下文所述之通用合成流程來製備。
其中Y、R1和R2係如上文所定義。
步驟A：碳酸鉀/DMF
步驟B：PdCl2.dppf/碳酸銫/二烷水溶液/加熱；或tetrakis/碳酸鈉/DME水溶液/加熱
步驟C：HCl之二烷溶液；或三氟乙酸之二氯甲烷溶液
流程3：
步驟A：碳酸鉀/DMF
步驟B：tetrakis/碳酸鈉/DME水溶液/加熱
步驟C：HCl之二烷溶液；或三氟乙酸之二氯甲烷溶液
步驟A：碳酸鉀/DMF
步驟B：PdCl2.dppf/碳酸銫/二烷水溶液/加熱
步驟C：HCl之二烷溶液；或三氟乙酸之二氯甲烷溶液
步驟A：碳酸鉀/DMF/苯甲基溴
步驟B：Cu(I)CN/thf/第三丁基氯化鎂(溶於thf)
步驟C：20% Pd(OH)2/H2/EtOH
步驟D：溴/吡啶
步驟A：DEAD/PPh3/thf
流程7：
步驟A：過氧二硫酸銨/濃硫酸/甲醇水溶液
步驟A：EDC/HOBT/TEA/DCM/RR2NH
步驟A：(i)DCM/DMF/草醯氯。(ii)NH3
步驟A：氯甲基甲基醚/DIPEA/DCM
步驟B：(i)TMEDA/第三-BuLi/Et2O(ii)溴
步驟C：濃鹽酸/甲醇
步驟A：溴/吡啶
步驟A：溴/氯仿
步驟A：KOtBu/ROH/110℃
流程14實例2之替代合成，甲磺酸鹽
因此，在另一方面，本發明係提供製備式(I)化合物之方法，其包括將式(II)化合物： 其中X、Y和R2係如上文所定義；與硼酯或式(III)之酸： 其中R6和R7(可相同或不同)係各自為氫、C1-6烷基，或 R6和R7共同形成C1-3伸烷基基團，視需要經至高四個甲基基團取代，例如-C(Me)2C(Me)2-；P為保護基團；及m和n係如上文所定義；在催化劑的存在下，於典型用於硼酯/酸偶合之條件下反應；及之後，移除任何的保護基團。
典型用於硼酯/酸偶合之條件包括使用Pd(PPh3)4作為催化劑，以碳酸銫於溶劑例如1,4-二烷水溶液中。可使用的替代條件包括使用PEPPSITM作為催化劑，以氫氧化鉀於溶劑例如二甲氧基乙烷(DME)水溶液與乙醇中。
保護基團之實例及其移除之方法可參見T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley and Sons,1991)。適合的安保護基團包括(但不限於)磺醯基(例如甲苯磺醯基)、醯基(例如苯甲基氧基羰基或第三丁氧基羰基)和芳烷基(例如苯甲基)，可藉由適當的水解或氫解來移除。其他適合的胺保護基團包括三氟乙醯基(-C(O)CF3)，其可藉由鹼催化之水解來移除，或固相樹脂結合苯甲基基團，例如梅里菲爾德樹脂(Merrifield resin)結合2,6-二甲氧基苯甲基基團(Ellman linker)，可藉由酸催化之水解來移除(使用，例如三氟乙酸)。
在本發明一實施例中，保護基團(P)係選自第三丁氧基羰基「BOC」及9-茀基甲氧基羰基「FmoC」。
式(I)化合物可用作Syk之抑制劑且因此可用於治療某些癌症療法，特別是血基質惡性腫瘤，以及涉及B細胞之發炎症狀，和肥大細胞不當活化所造成的疾病，例如過敏和發炎性疾病例如皮膚肥大細胞媒介的疾病，其包括急性和慢性蕁麻疹、肥大細胞增生症、異位性皮膚炎和自體免疫疾病例如皮膚狼瘡和自體免疫性水疱症(包括天疱瘡和類天疱瘡)。
在一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療上。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於抑制脾臟酪胺酸激酶(Syk)。
在另一方面，本發明係提供一方法，其包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，用以抑制脾臟酪胺酸激酶(Syk)。
Syk抑制劑可用於癌症治療，特別是血基質惡性腫瘤，特言之非何杰金氏淋巴瘤，其包括濾泡性(FL)、被套細胞、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性淋巴瘤(SLL/CLL)、包氏(Burkitt)和瀰漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。Syk抑制劑亦可用於治療急性骨髓性白血病和視網膜母細胞瘤。
在一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療癌症，例如急性骨髓性白血病、視網膜母細胞瘤、血基質惡性腫瘤，特別是非何杰金氏淋 巴瘤，其包括濾泡性(FL)、被套細胞、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性淋巴瘤(SLL/CLL)、包氏(Burkitt)和瀰漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。
在另一方面，本發明係提供治療癌症之方法，例如急性骨髓性白血病、視網膜母細胞瘤、血基質惡性腫瘤，特別是非何杰金氏淋巴瘤，其包括濾泡性(FL)、被套細胞、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性淋巴瘤(SLL/CLL)、包氏(Burkitt)和瀰漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，用於製造醫藥品供治療癌症，例如急性骨髓性白血病、視網膜母細胞瘤、血基質惡性腫瘤，特別是非何杰金氏淋巴瘤，其包括濾泡性(FL)、被套細胞、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性淋巴瘤(SLL/CLL)、包氏(Burkitt)和瀰漫性大B細胞(DLBCL)淋巴瘤。
式(I)化合物亦可與本項技術中已知的其他類癌症化療劑組合，用於癌症化學治療。用於供非何杰金氏淋巴瘤之此等組合的代表性藥劑種類包括利妥昔單抗、BEXXAR(托西莫單抗(tositumomab)和碘I 131托西莫單抗)及匹杉瓊(pixantrone))。式(I)化合物亦可與CHOP藥物療法(環磷醯胺、阿黴素(adriamycin)、長春新鹼(vincristine)、強的松(prednisone))或CHOP加利妥昔單抗(CHOP+R)組合使用。
式(I)化合物可用於治療涉及B細胞及/或巨嗜細胞活化之自體免疫症狀，例如全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、修格連氏症候群、韋氏肉芽腫和其他血管炎、類天疱瘡和天疱瘡、特發性血小板減少性紫斑(ITP)、巨大細胞動脈炎、有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹(自體免疫蕁麻疹(New concepts in chronic urticaria,Current Opinions in Immunology 2008 20：709-716))、腎絲球體腎炎、慢性移植排斥和類風濕關節炎。
在一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療自體免疫症狀，例如全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、修格連氏症候群、韋氏肉芽腫和其他血管炎、類天疱瘡和天疱瘡、特發性血小板減少性紫斑(ITP)、巨大細胞動脈炎、有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹(自體免疫蕁麻疹(New concepts in chronic urticaria,Current Opinions in Immunology 2008 20：709-716))、腎絲球體腎炎、慢性移植排斥和類風濕關節炎。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹的自體免疫症狀。在另一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療盤狀(皮膚)狼瘡之自體免疫症狀。
在另一方面，本發明係提供治療自體免疫症狀之方法，例如全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、修格 連氏症候群、韋氏肉芽腫和其他血管炎、類天疱瘡和天疱瘡、特發性血小板減少性紫斑(ITP)、巨大細胞動脈炎、有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹、腎絲球體腎炎、慢性移植排斥和類風濕關節炎，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。在一實施例中，本發明係提供治療其為有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹的自體免疫症狀之方法，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。在另一實施例中，本發明係提供治療其為盤狀(皮膚)狼瘡之自體免疫症狀的方法，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造醫藥品供治療自體免疫症狀，例如全身性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、修格連氏症候群、韋氏肉芽腫和其他血管炎、類天疱瘡和天疱瘡、特發性血小板減少性紫斑(ITP)、巨大細胞動脈炎、有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹、腎絲球體腎炎、慢性移植排斥和類風濕關節炎。在一實施例中，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造醫藥品供治療其為有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹的自體免疫症狀。在另一實施例中，本發明係提 供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，用於製造醫藥品供治療其為盤狀(皮膚)狼瘡之自體免疫症狀。
在一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療涉及B細胞之發炎性疾病。
在另一方面，本發明係提供治療涉及B細胞之發炎疾病之方法，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造醫藥品供治療涉及B細胞之發炎疾病。
式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽可用於治療因肥大細胞不當活化所造成的疾病，例如過敏和發炎性疾病例如皮膚肥大細胞媒介的疾病，例如過敏和發炎性疾病，特別是帶有皮膚表現。
在一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療與肥大細胞不當活化相關疾病。
在另一方面，本發明係提供治療與肥大細胞不當活化相關疾病之方法，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造醫藥品供治療與肥大細胞不當活化相關疾病。
在一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療發炎疾病及/或過敏病症，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、氣喘、重症氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、支氣管炎、結膜炎、乾癬、硬皮症、皮膚炎、過敏、鼻炎、皮膚狼瘡、自體免疫水疱正症(包括天疱瘡和類天疱瘡)、肥大細胞增生症和過敏性反應。
在另一方面，本發明係提供治療發炎疾病及/或過敏病症之方法，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、氣喘、重症氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、支氣管炎、結膜炎、乾癬、硬皮症、皮膚炎、過敏、鼻炎、皮膚狼瘡、自體免疫水疱正症(包括天疱瘡和類天疱瘡)、肥大細胞增生症和過敏性反應，該方法包括投予一對象，特別是有此需要之人類對象一治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造醫藥品供治療發炎疾病及/或過敏病症，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、氣喘、重症氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、支氣管炎、結膜炎、乾癬、硬皮症、皮膚炎、過敏、鼻炎、皮膚狼瘡、自體免疫水疱正症(包括天疱瘡和類天疱瘡)、肥大細胞增生症和過敏性反應。
式(I)化合物亦可與其他種類的治療劑組合使用，例如選自抗發炎劑、抗膽鹼劑(特別是M1/M2/M3受體拮抗 劑)、β2-腎上腺素受體促效劑、抗感染劑例如抗細菌劑或抗病毒劑或抗組織胺。
在另一實施例中，式(I)化合物可與本項技術中已知用於治療自體免疫疾病之其他種類的治療劑組合使用，例如疾病修飾抗風濕藥，其包括環孢靈(cyclosporine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、柳氮磺啶(sulphasalazine)、強的松(prednisone)、來氟米特(leflunomide)和氯奎寧/羥氯奎寧，以及生物醫藥劑例如人源化單株抗體(mabs)，例如抗-TNFα阻斷劑如英利昔單抗(remicade)、恩博(enbrel)和阿達木單抗(humira)，B細胞消除療法例如利妥昔單抗和奧法木單抗(ofatumumab)和抗-Blys單抗例如倍利單抗(belilumab)。
本發明因此係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與一或多種其他治療活性劑例如選自抗發炎劑如皮質類固醇或NSAID、抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體促效劑、抗感染劑例如抗細菌劑或抗病毒劑、抗組織胺、疾病修飾抗風濕藥和生物醫藥劑例如人源化單株抗體(mab)、B細胞消除療法和之抗-Blys單抗組合。本發明一實施例係涵蓋包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與β2-腎上腺素受體促效劑，及/或抗膽鹼劑，及/或PDE-4抑制劑，及/或組織胺，及/或疾病修飾抗風濕藥，及/或生物醫藥劑之組合。
本發明一實施例係涵蓋包括一或二種其他治療活性劑之組合。
熟習本項技術者應了解，若適當，其他的治療成份可以鹽形式來使用，例如鹼金屬或胺鹽，或為酸加成鹽或前藥或酯類，例如低碳烷基酯，或為溶劑化物例如水合物以使治療成份之活性及/或安定性及/或物理特性(例如溶解度)最適化。亦應了解，若適當，治療成份可以光學純形式來使用。
β2-腎上腺素受體促效劑之實例包括沙美特羅(salmeterol)(其可為外消旋物或單一鏡像異構物例如R-鏡像異構物)、沙丁胺醇(salbutamol)(其可為外消旋物或單一鏡像異構物例如R-鏡像異構物)、福莫特羅(formoterol)(其可為外消旋物或單一鏡像異構物例如R-鏡像異構物)、沙甲胺醇(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、依坦特羅(etanterol)、那明特羅(naminterol)、克侖特羅(clenbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、(flerbuterol)、茶丙喘寧(reproterol)、班布特若(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽類，例如沙美特羅之昔美酸(xinafoate)(1-羥基-2-萘羧酸)鹽，沙丁胺醇之磷酸鹽或游離鹼，或福莫特羅之延胡索酸鹼。在一實施例中，β2-腎上腺素受體促效劑為長效之β2-腎上腺素受體促效劑，例如提供12小時或更長之有效支氣管舒張的化合物。
其他的β2-腎上腺素受體促效劑包括該等描述於WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、 WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193及WO03/042160者。
β2-腎上腺素受體促效劑之實例包括：3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺；3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥基甲基)苯基]乙基}-胺基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苯甲基)氧基]乙氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)酚；4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基)苯基]丁氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)酚；N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺；N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；及5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉酮-2-酮。
β2-腎上腺素受體促效劑可為與選自下列之醫藥上可接受酸所形成之鹽形式：硫酸、鹽酸、延胡索酸、羥基萘甲酸(例如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、經取代肉桂酸、三苯基乙酸、胺基磺酸、胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。
皮質類固醇之實例可包括該等描述於WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中之皮質類固醇。
抗發炎皮質類固醇已為本項技術所熟知。代表性的實例包括氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)(例如，參見美國專利4,335,121)、氟替卡松糠酸鹽(fluticasone furoate)(例如，參見美國專利7,101,866)、倍氯米松(eclomethasone)17-丙酸酯、倍氯米松17,21-二丙酸酯、地塞米松(dexamethasone)或其酯、莫米松(mometasone)或其酯(例如莫米松糠酸鹽)、環索奈德(ciclesonide)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯。抗發炎皮質類固醇之另外的實例係描述於WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中。
具有糖皮質促效作用的非類固醇化合物，其可能具有轉抑制優於轉活化之選擇性並可用於組合治療，係包括該等涵蓋在下列公開的專利申請書和專利者：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、 WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398、WO06/015870、WO06/108699、WO07/000334和WO07/054294。
抗發炎劑之實例包括非類固醇抗發炎藥(NSAID)。
NSAID之實例包括色甘酸鈉、尼多考米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如，茶鹼(theophylline)、PDE4抑制劑或混合的PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成之抑制劑(例如孟魯斯特(montelukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶(tryptase)和彈性蛋白酶(elastase)抑制劑、β-2整合素拮抗劑和腺甘酸受體促效劑或拮抗劑(例如腺甘酸2a促效劑)、細胞激素拮抗劑(例如趨化素拮抗劑，例如CCR3拮抗劑)或細胞激素合成之抑制劑，或5-脂氧化酶抑制劑。iNOS(誘發性一氧化氮合成酶抑制劑)較佳地係以口服給藥。iNOS抑制劑之實例包括該等揭示於WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中者。CCR3抑制劑之實例包括該等揭示於WO02/26722中者。
PDE4抑制劑之實例包括順-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-羧酸、2-羧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮及順-[4-氰基-4-(3- 環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇]。以及順-4-氰基-4-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環己-1-羧酸(亦稱為西洛司特(cilomilast))及其鹽類、酯類、前藥或物理形式(例如，參見美國專利5,552,438)。
其他的化合物包括來自Elbion之AWD-12-281(Hofgen,N.等人.15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10,Edinburgh)1998,Abst P.98；CAS確認編號247584020-9)；命名為NCS-613之9-苯甲基腺嘌呤衍生物(INSERM)；來自Chiroscience和Schering-Plough之D-4418；輝瑞(Pfizer)公司之標識為CI-1018(PD-168787)的苯并二氮呯PDE4抑制劑；由Kyowa Hakko於WO99/16766中所揭示的苯并間二氧雜環戊烯衍生物；來自Kyowa Hakko之K-34；來自Napp之V-11294A(Landells,L.J.等人.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23,Geneva)1998]1998,12(Suppl.28)：Abst P2393)；羅氟司特(roflumilast)(CAS確認編號162401-32-3)和來自Byk-Gulden之酞酮(pthalazinone)(例如參見WO99/47505)；本芴醇(Pumafentrine)，(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺，其為已製備出及由Byk-Gulden(目前為Altana)發行之混合的PDE3/PDE4抑制劑；Almirall-Prodesfarma公司開發中的阿羅茶鹼(arofylline)；來自Vernalis之VM554/UM565 from；或
T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji,K.等人.J Pharmacol Exp Ther,1998,284(1)：162)及T2585。
另外的化合物係揭示於公開的國際專利申請案WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(Glaxo Group Ltd)和WO04/103998(Glaxo Group Ltd)中。
抗膽鹼劑之實例為該等作為毒蕈鹼性受體拮抗劑之化合物，特別是該等為M1或M3受體拮抗劑、M1/M3或M2/M3受體雙拮抗劑或M1/M2/M3受體泛-拮抗劑之化合物。經由吸入給藥之示例化合物包括異丙托(ipratropium)(例如，溴化物CAS 22254-24-6，以Atrovent名稱販售)、氧托(oxitropium)(例如溴化物，CAS 30286-75-0)及噻托(tiotropium)(例如為溴化物，CAS 136310-93-5，以Spiriva名稱販售)。以及相關的瑞伐托酯(revatropate)(例如為氫溴酸鹽，CAS 262586-79-8)和揭示於WO01/04118之LAS-34273。用於口服給藥之示例化合物包括哌侖西平(pirenzepine)(CAS 28797-61-7)、達非那新(darifenacin)(CAS 133099-04-4，或CAS 133099-07-7氫溴酸鹽，以Enablex名稱販售)、奧昔布寧(oxybutynin)(CAS 5633-20-5，以Ditropan名稱販售)、特羅地林(terodiline)(CAS 15793-40-5)、托特羅定(tolterodine)(CAS 124937-51-5，或CAS 124937-52-6為酒石酸鹽，以Detrol名稱販售)、奧替(otilonium)(例如為溴化物，CAS 26095-59-0，以Spasmomen名稱販售)、曲司氯銨(trospium chloride)(CAS 10405-02-4)和索非那新 (solifenacin)(CAS 242478-37-1，或CAS 242478-38-2為琥珀酸鹽，亦稱為YM-905並以Vesicare名稱販售)。
其他的抗膽鹼劑包括揭示於美國專利申請案60/487981之化合物，其包括，例如：(3-內)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物；(3-內)-3-(2,2-聯苯乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物；(3-內)-3-(2,2-聯苯乙烯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷4-甲基苯酸酯；(3-內)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物；及(3-內)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物。
其他的抗膽鹼劑包括揭示於美國專利申請案60/511009之化合物，其包括，例如：(內)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；(內)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷；3-((內)-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙醯胺； 3-((內)-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙酸；(內)-3-(2-氰基-2,2-聯苯-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)-3-(2-氰基-2,2-聯苯-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷溴化物；3-((內)-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙-1-醇；N-苯甲基-3-((內)-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙醯胺；(內)-3-(2-胺甲醯基-2,2-聯苯-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；1-苯甲基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-尿素；1-乙基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-尿素；N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-乙醯胺；N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-苯甲醯胺；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；(內)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-苯磺醯胺；[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-尿素；N-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-聯苯-丙基]-甲磺醯胺；及(內)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷溴化物。
另外的化合物包括：(內)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)-3-(2-氰基-2,2-聯苯-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)-3-(2-氰基-2,2-聯苯-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷溴化物；(內)-3-(2-胺甲醯基-2,2-聯苯-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；及(內)-3-{2,2-聯苯-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷溴化物。
在一具體例中，本發明係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與H1拮抗劑之組合物。H1拮抗劑之實例包括(不限於)噻吡二胺(methapyrilene)、地氯雷他定 (desloratadine)、氨來洛斯(amelexanox)、阿斯咪唑(astemizole)、氮他定(azatadine)、氮唑斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那丁(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安舍林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克力嗪(meclizine)、諾阿司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、哌香豆司特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利馬嗪(trimeprazine)和曲普利定(triprolidine，特別是西替利嗪、左旋西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那丁。在另外的具體例中，本發明係提供包括包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與H3拮抗劑(及/或反向促效劑)之組合物。H3拮抗劑之實例包括，例如 該等揭示於WO2004/035556和WO2006/045416中之化合物。可用於與式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽組合的其他組織胺受體拮抗劑包括H4受體拮抗劑(及/或反向促效劑)，例如揭示於Jablonowski等人，J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)中之化合物。
在一具體例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與皮質類固醇之組合物。在另一具體例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與NSAID之組合物。在另一實施例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與抗膽鹼劑之組合物。在另一具體例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與β2-腎上腺素受體促效劑之組合物。在一實施例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與抗感染劑之組合物。在另一具體例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與抗組織胺之組合物。在另一具體例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與疾病修飾抗風濕藥之組合物。在一另外的實施例中係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與生物醫藥劑之組合物。
式(I)化合物在投予病患之前一般(但非必需)係調配成醫藥組成物。因此，在另一方面本發明係關於包含式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽與一或多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組成物。
式(I)化合物之醫藥組成物可製備及包裝成大量形式，其中可提取安全和有效量之式(I)化合物及然後給予 病患，例如以散劑或糖漿。另一種選擇，式(I)化合物之醫藥組成物可製備及包裝成單位劑型，其中各物理離散單位係含有安全和有效量之式(I)化合物。式(I)化合物之醫藥組成物亦可製備及包裝成亞單位劑型，其中二或多個亞單位劑型提供此單位劑型。當製備成單位劑型時，依照調配的性質，式(I)化合物之醫藥組成物典型地係含有從約0.1至99.9重量%之式(I)化合物。
此外，式(I)化合物之醫藥組成物可視需要進一步包含一或多種另外的醫藥活性化合物。
如文中所用，「醫藥上可接受賦形劑」係指涉及給予醫藥組成物形式或密實度之物質、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必須與醫藥組成物的其他成份相容，而當投予病患時，使實質上會降低本發明化合物之效用及造成醫藥上不可接受醫藥組成物之交互作用得以避免。此外，各賦形劑當然必須具夠高的純度，使其為醫藥上可接受的。
包含式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽及一或多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組成物典型地係以適合以所欲的給藥路徑投予病患之劑型來提供。例如，包括適合(1)口服給藥，例如錠劑、膠囊、片劑、口含錠、散劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑和藥包；(2)局部皮膚給藥，例如乳霜、軟膏、乳液、溶液、糊漿、糖漿、泡沫及凝膠；(3)吸入，例如噴霧和溶液；(4)鼻內給藥，例如溶液或噴霧；(5)非經腸給藥，例 如無菌溶液、懸浮液及重建用之散劑；及(6)玻璃體內給藥。
在一具體例中係提供適用於局部皮膚給藥之劑型。
應了解，適用於口服給藥之劑型通常係用於治療自體免疫疾病，其包括類風濕性關節炎和全身紅斑狼瘡、慢性自發性蕁麻疹和血基質惡性腫瘤。適用於投予皮膚之劑型通常係用於治療異位性皮膚炎、乾癬及慢性和急性蕁麻疹症狀，及自體免疫水疱症(包括天疱瘡和類天疱瘡)。適用於吸入或口服給藥之劑型通常係用於治療COPD；而適用於鼻內給藥之劑型通常係用於治療過敏性鼻炎。
適合的醫藥上可接受賦形劑將依所選的特定劑型而變。此外，適合的醫藥上可接受賦形劑可依照其在組成物中的特定功能做選擇。例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生一致的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生安定的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其一旦投予病患後，幫助攜帶或承載化合物或本發明化合物至一器官或身體的一部分、至另一器官或身體的部分之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其增進病患依從性之能力作選擇。
適合的醫藥上可接受賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、結著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、塗膜劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、 乳化劑、甜味劑、風味劑、風味遮蔽劑、調色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝劑。熟習技術者應了解，特定的醫藥上可接受賦形劑可用作一種以上的功能，並且可依照存在調配物中的賦形劑之多寡及存在調配物中其他成份之種類用作另外的功能。
熟習技術者具有本項技術之知識及技術，使其能選擇供本發明使用之適量的合適醫藥上可接受賦形劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑並且可用於選擇適合的醫藥上可接受賦形劑之資源供熟習技術者使用。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)、Remington：The Science and Practice of Pharmacy,(Lippincott Williams & Wilkins)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(高爾出版有限公司)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(美國醫藥學會及醫藥出版社)。
式(I)化合物之醫藥組成物係使用熟習本項技術者已知之技術和方法所製備。某些本項技術中常用的方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)中。
口服固體劑型，例如錠劑，典型地係包含一或多種醫藥上可接受賦形劑，其可例如幫助給予錠劑滿意的加工和壓縮特性，或提供另外所欲的物理特性。此等醫藥上可接受賦形劑可選自稀釋劑、結著劑、注流劑、潤滑 劑、崩解劑、色素、風味劑、甜味劑、聚合物、蠟或其他調節溶解度物質。
局部投予皮膚之劑型可例如以軟膏、乳霜、乳液、眼軟膏、眼滴劑、耳滴劑、敷料及噴霧，並可含有適當習用的添加劑，其包括，例如防腐劑、幫助藥物滲透之溶劑及軟膏和乳霜中柔軟劑。此等局部調配物亦可含有相容的習用載劑，例如乳霜或軟膏基底，及用於乳液之乙醇或油醇。此等載劑可構成調配物約1%至約98%重量比；更通常其係構成調配物高達約80%重量比。
非經腸給藥之劑型一般係包括液體，特別是靜脈內液，亦即簡單化學物質例如糖、胺基酸或電解質之無菌溶液，其可容易地由循環系統攜帶及吸收。此等溶液典型地係以注射USP用水來製備。常用於靜脈內(IV)之液體係揭示於Remington,The Science and Practice of Pharmacy[ibid]中。此等IV液之pH可不同，且如本項技術所知，典型地係從3.5至8。
鼻內或吸入給藥之劑型可方便地調配成氣霧、溶液、滴劑、凝膠或乾粉。
局部投予鼻腔(鼻內給藥)之劑型包括以加壓幫浦投予鼻部之壓力噴物調配物和水性調配物。非壓力式和適用於鼻內給藥之調配物為特別有利。適合的調配物係含有水作為此目的之稀釋劑或載劑。投予鼻部之水性調配物可具有習用的賦形劑例如緩衝劑、滲透壓調整劑及其類似物。水性調配物亦可藉由霧化投予鼻部。
鼻內給藥之劑型係以定量裝置來提供。此劑型可以由具有分散噴嘴或分散孔之液體分配器遞送的液體調配物，經由依使用者施力於液體分散器之幫浦機構，將定量的液體調配物分散來提供。此等液體分散器一般係具有多數個測定劑量之液體調配物的儲存器，該等劑量係因連續的幫浦驅動而可分散。分散噴嘴或孔可配置插入使用者的鼻孔，用於將液體調配物噴灑分散至鼻腔內。在一具體例中，該液體分散器為WO2005/044354A1中所描述和說明的通用型。此分散器具有一罩住液體排出裝置之外罩，而該液體排出裝置具有一掛在含液體調配物之容器上的加壓幫補。該外罩具有至少一手指可操作側桿，其對於外罩為內部可移動的，用以將外罩內的容器向上，而使幫浦壓縮，而經由外罩的鼻噴嘴將定量的調配物從幫浦桿汲出。特佳的液體分散器為WO2005/044354A1之圖30-40中所示的通用型。
氣霧組成物，例如供吸入給藥，可包括溶於醫藥上可接受水性或非水性溶劑之活性物質的溶液或微粒懸浮液。氣霧調配物可以單一或多劑量之無菌形式存在於密封的容器中，其可為匣心或再充填形式以霧化裝置或吸入器來使用。另一種選擇，該密封的容器可為單位分散裝置例如單一劑量鼻吸入器或備有測量閥之氣霧分散器(定量吸入器)，一但容器的內容物用盡後則可棄置。
當該劑型包括氣霧分散器時，較佳地係含有適合的加壓推進劑，例如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑例 如氫氟碳化合物(HFC)。適合的HFC推進劑包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。氣霧劑型亦可為幫浦霧化器之形式。加壓的氣霧可含有活性化合物之溶液或懸浮液。其可能需要併入另外的賦形劑，例如共溶劑及/或介面活性劑以懸浮液調配物之改善分散特性和均質性。溶液調配物可能亦需要加入共溶劑，例如乙醇。其他的賦形劑修飾劑亦可併入，用以改善例如調配物之安定性及/或口味及/或微粒質量特性(量及/或性質)。
就適合及/或適用於吸入給藥之醫藥組成物，較佳的該醫藥組成物為乾粉可吸入組成物。此組成物可包括粉末基底例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖或澱粉、式(I)化合物(較佳地為粉碎粒度形式，例如微米化形式)及視需要改性劑例如L-白胺酸或另外的胺基酸、八乙酸纖維素及/或硬脂酸脂金屬鹽類例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。較佳地，可吸入的乾粉組成物係包括混和乳糖和式(I)化合物之乾粉。該乳糖較佳地為乳糖水合物，例如乳糖單水合物及/或二級精度乳糖。較佳地，乳糖之顆粒大小係定義為90%或更多(以重量計或體積計)的乳糖顆粒直徑低於1000微米(例如10-1000微米，如30-1000微米)，及/或50%或更多的乳糖顆粒直徑低於500微米(例如10-500微米)。更佳地，乳糖之顆粒大小係定義為90%或更多的乳糖顆粒直徑係低於300微米(例如10-300微米，如50-300微米)，及/或50%或更多的乳糖顆粒直徑 低於100微米。視需要，乳糖之顆粒大小係定義為90%或更多的乳糖顆粒直徑係低於100-200微米，及/或50%或更多的乳糖顆粒直徑低於40-70微米。最重要地，較佳的約3至約30%(例如約10%)(以重量計或體積計)的顆粒直徑係低於50微米或低於20微米。例如(不限於)，適合的吸入等級的乳糖為E9334乳糖(10%精細度)(Borculo Domo Ingredients,Hanzeplein 25,8017 JD Zwolle,Netherlands)。
視需要，特別是用於可吸入的乾粉組成物，供吸入給藥之醫藥組成物可併入多數個以帶狀或彩虹狀縱向掛在適合的吸入裝置內部之密封劑量容器(例如含乾粉組成物)。此容器視需求為可破壞或可剝開的，且例如乾粉組成物之劑量可藉由吸入經由此裝置例如GlaxoSmithKline所銷售之DISKUS®裝置來給藥。此DISKUS®吸入裝置例如係描述於GB 2242134 A中，且在此一裝置中至少一個用於乾粉形式之醫藥組成物的容器(該容器較佳地為以帶狀或彩虹狀縱向嵌入之多數個密封劑量的容器)係以介於二個彼此可剝離的安全組件間來定義；此裝置包括：定義該容器之開啟狀態之裝置；在開啟狀態下剝開組件以打開容器之裝置；及連通打開容器之出口，經由此出口使用者可從打開的容器吸入粉末形式之醫藥組成物。
用於鼻內給藥之本發明式(I)化合物的組成物亦可適用於以吹入給劑，如乾粉調配物。
就吸入給藥之劑型，當式(I)化合物係以乾粉或以懸浮液存在時，則其較佳的係為粉碎粒度之形式。較佳地，粉碎粒度之粒徑(例如微米化)化合物或鹽係定義為約0.5至10微米之D50值(例如使用雷射繞射所測)。
應了解，當式(I)化合物係與一般用於吸入、靜脈內、口服、局部或鼻內路徑給藥之其他的治療劑組合時，所生成的醫藥組成物可以相同的路徑給藥。
依照給藥的方法，組成物可含有從0.1%至100%重量比，例如從10至60%重量比之活性物質。依照給藥的方法，組成物可含有從0%至99%重量比，例如40%至90%重量比之載劑。式(I)化合物可方便地以例如1μg至2 g之量來給藥。精確的劑量當然將依照病患的年齡和症狀，及所選的特定給藥路徑而定。
生物試驗方法
化合物可依照下列分析試驗活體外活性：
1.鹼性SYK酶活性
3μl的SYK溶胞產物以分析緩衝液(20mM TRIS pH 7.4,0.01% BSA,0.1% Pluronic F-68)稀釋16-倍，加至含有0.1μl各種濃度之化合物或DMSO媒劑之Greiner低量384孔黑色盤的孔槽中(最終1.7%)。於室溫預培養15分鐘後，加入3μl含Y7 Sox胜肽(Invitrogen型號# KNZ3071，最終5μM)、ATP(最終35μM)及MgCl2(最終10mM)之溶於分析緩衝液的基質試劑，以啟動反應。將反應於室溫下培養，之後於Envision盤式判讀儀(Perkin Elmer Life Sciences,Waltham,MA,USA)上，於添加基質後15分鐘和55分鐘測量螢光強度(λex360/λem485)。
實例之化合物基本上係如上述來試驗，並發現具有5.5至7.5之pIC50。實例1至8之化合物基本上係如上述來試驗，並發現在此分析中具有6.0之平均pIC50。實例2之化合物基本上係如上述來試驗，並發現具有7.1之pIC50。
熟習本項技術者應了解，活體外結合分析和功能活性之細胞分析係受變異性之影響。因此，請了解，上述之pIC50值僅為示例。
製備SYK溶胞產物 i.製備Ramos細胞溶胞產物
將Ramos B細胞(人類包氏淋巴瘤之B細胞，細胞株296.4C10,ATCC)置於生長培養基懸浮液(RPMI-1640,Sigma；添加2mM L-麩醯胺酸，Gibco；10mM Hepes,Sigma；1mM丙酮酸鈉，Sigma；10% v/v熱滅活FCS,Gibco)中培養。將細胞置於體積1公升之康寧(Corning)Cellstack培養室中生長(6360 cm2)，並每天觀察存活率和細胞密度。細胞維持在<1.5 x 10e6/ml，及存活率>92%。
由大規模的冷凍Ramos細胞之中間等份(LSIA)進行大規模生產，因由此發現得到比連續生長培養Ramos細胞較大的再現性。
以四步驟進行大規模細胞生產： 1.將LSIA解凍至1 x Cellstack培養室；2.擴增培養至4 x Cellstack培養室；3.從4個擴增至12 x Cellstack培養室；4.收取所有12個Cellstack培養室
收取Cellstack培養室置於離心瓶，使用Sorvall Mistral離心，2000rpm，10分鐘，4℃。(2L x 2x106細胞/毫升=4 x 109總細胞)(注意細胞擴展：若細胞密度超過1.8 x 10e6/ml或存活率降至90%以下，則刺激後所預得的活性可能較低)。
又，當細胞以大規模生長時，重複的Ramos細胞之繼代似乎對Syk活性具有不利的影響(此情況在小規模培養中似乎未見到)-建議，大規模製備應使用LSIA及模塊化擴增。
ii.以抗-IgM Ab刺激細胞，產生Syk及製備解離物
以20x106細胞/毫升使用15 ug/ml(最終濃度)抗-IgM抗體刺激細胞。收取細胞後(如上述)。將總計4 x 109細胞懸浮於康寧離心瓶中之180毫升預熱過的(37℃)DPBS。將150 ug/ml之20毫升抗-IgM抗體加到各500 ml離心瓶中。(以預熱至37℃的DPBS配製生產儲存液)。在加入抗IgM抗體後，將細胞於37℃確實培養5分鐘。5分鐘刺激後，於各瓶中加入300 ml冰冷的DPBS以停止刺激(溫度降至~12℃)，然後將細胞以2000rpm離心(Sorvall Legend RT+離心-預冷至4℃)。以再懸浮於冰冷的DPBS中清洗細胞並如上離心。然後將細胞團置於含1% triton-x-100，比 例為150ul/1x 107細胞之冰冷的溶解緩衝液中溶離(亦即48毫升的解離緩衝液)。加入溶解緩衝液後，將細胞上下吸取並保持在冰上15分鐘。然後藉由離心(Sorvall Evolution RC(SLA-1500旋轉器，~20,000g(~14,500rpm),45min,4℃)得到澄清的溶胞產物。.
將溶胞產物分成等份，於乾冰上快速冷凍並在分析前儲存於-80℃。
材料：
Ramos細胞：人類包氏淋巴瘤之B細胞，細胞株296.4C10(ATCC).
生長培養基：500ml RPMI、10%熱滅活FCS、2mM L-麩醯胺酸、2mM HEPES、1mM丙酮酸鈉。
RPMI：Sigma R0883，儲號CT5652
胎牛血清：Gibco 10099-141，儲號CT2509
L-麩醯胺酸：200mM,Gibco 25030，儲號CT3005
HEPES：1M,Sigma H0887，儲號CT5637
丙酮酸鈉：100mM,Sigma S8636，儲號CT7741
抗-IgM Ab：山羊抗人類IgM((Fab’)2片段)溶於PBS Invitrogen，客制化製備物(無疊氮化物及低內毒素量)。型號NON0687，批號1411913.2.74 mg/ml。
D-PBS：Dulbeccos磷酸緩衝食鹽水，Sigma D8537
溶解緩衝液：50mM TRIS pH7.5+150mM NaCl+1%
Triton-X-100+2mM EGTA+1：100稀釋之抑制劑混合物 (磷酸酶抑制劑混合物組II,Calbiochem型號：524625 &磷酸酶抑制劑混合物組V,Calbiochem型號：539137)。
Triton-X-100：Roche 10 789 704 001(GI 198233X,SC/159824)。以水配製成20%儲存液。
EGTA：Sigma E4378。固體直接加入緩衝液中。
2.B細胞活性分析 2.1.Ramos pErk分析 分析原理
使用抗-IgM刺激Ramos B細胞(人類包氏淋巴瘤之B細胞)。由此將SYK招募至B細胞受體。隨後的Sky之自體磷酸化作用啟動訊號傳遞聯集，使B細胞經由Erk MAP激酶路徑活化。因而將Erk磷酸化並以免疫捕捉分析偵測隨後之細胞溶解。
以抗-IgM抗體刺激Ramos細胞
將細胞以25μl分析培養基體積(RPMI和10%熱滅活胎牛血清，1% L-麩醯胺酸)以2.5x105/孔之密度置入96 v-孔的聚丙烯盤中。加入25μl經適當稀釋之溶液並將此盤以5% CO2於37℃培養30分鐘。以5μl山羊抗人類IgM之Fab’2片段(最終5μg/ml)於37℃刺激細胞7 min。加入55μL 2x RIPA溶解緩衝液於4℃將細胞溶解2 h。於此時可將溶胞產物置於-80℃冷凍。
pErk MSD分析
將50 μl的細胞溶胞產物轉置於塗覆抗-pErk1/2(Thr/Tyr：202/204；185/187)捕捉抗體之96孔MSD盤中， 並於4℃培養16小時或於室溫培養3小時。清洗此盤，並加入抗-pErk偵測抗體(25μl/孔)於室溫放置1小時。將其移除，加入150μL MSD判讀緩衝液並測量所生成的電化學發光訊號。
化合物製備
將化合物以DMSO製備成10mM儲存液並使用9次連續5-倍稀釋以DMSO製備連續稀釋液。將此連續稀釋液進一步以1：100之分析培養基稀釋，得到5x10-5至2.56x10-11M之最終的試驗濃度範圍。使用Biomek 2000和Biomek Nx自動機器人移液系統製備化合物稀釋液。
實例1-4、6、7、9、10-12、15-17、19、20、22、24、26-39、41、45、46、48和49之化合物基本上係如上述進行試驗，並發現具有5.2至6.8之平均pIC50值。實例1、2、3和4之化合物基本上係如上述進行試驗，並發現在此分析中具有6.0之平均pIC50值。
熟習本項技術者應了解，活體外結合分析和功能活性之細胞分析係受變異性之影響。因此，請了解，上述之pIC50值僅為示例。
中間物和實例 通則
所有的溫度皆以℃表示。
BOC係指第三丁氧基羰基
BOC2O係指二羧酸二-第三丁酯
BuOH係指丁醇
Cs2CO3係指碳酸銫
DCM/CH2Cl2係指二氯甲烷
DEAD係指偶氮二羧酸二乙酯
Dioxane係指1,4-二烷
DIPEA係指N,N-二異丙基乙基胺
DMSO係指二甲基亞碸
DME係指1,2-二甲氧基乙烷
DMF係指N,N-二甲基甲醯胺
Dppf係指1,1’-雙(聯苯基膦基)二茂鐵
EA係指乙酸乙酯
EDC係指N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺
Et3N係指三乙胺
Ether係指乙醚
EA/EtOAc係指乙酸乙酯
h係指小時
HCl係指氯化氫
HOBT係指1-羥基苯并三唑
HPLC係指高效液相層析
K2CO3係指碳酸鉀
KOH係指氫氧化鉀
LCMS係指液相層析-質譜
MDAP係指質量性自動化製備式層析
min係指分鐘
NaHCO3係指碳酸氫鈉
NH4Cl係指氯化銨
NMP係指N-甲基吡咯酮
PEPPSI係指吡啶-增強欲催化劑製備安定化和啟動
Pd/C係指鈀碳
PdCl2.dppf係指[1,1’-雙(聯苯膦基)二茂鐵]二氯鈀
Pd(PPh3)4或Tetrakis係指肆(三苯基膦)鈀(0)
頻哪醇二硼烷係指4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼戊環
r.t.係指室溫
Rt係指滯留時間
SiO2係指二氧化矽
TEA係指三乙胺
Tf係指三氟甲烷磺醯基
TFA係指三氟乙酸
THF係指四氫呋喃
TLC/tlc係指薄層層析
1H NMR光譜係使用Bruker DPX 400MHz，參照四甲基矽烷所記錄。
質譜係使用正電/負電電噴灑記錄在SHIMADZU LCMS 2010 EV光譜儀上。樣本製備係於100%甲醇中進行，且樣本係經由直接進樣口注射。
矽膠層析技術包括自動化(Flashmaster,Biotage SP4) 技術或預充填濾心(SPE)或手動充填快速管柱上之手動層析。
當在化合物或試劑名稱之後給予供應商名稱時，例如「化合物X(Aldrich)」或「化合物X/Aldrich」其係指化合物X可由供應商取得，例如該名稱之供應商。
同樣地，當在化合物名稱之後給予一文獻或專利參考文獻時，例如化合物Y(EP 0 123 456)，此係指該化合物可根據該名稱之參考文獻中所述來製備。
上述實例之名稱係使用化合物命名程式「ACD Name Pro 6.02」所得來。
通用HPLC法：
HPLC係使用X-Bridge C18 250 X 4.6 mm,5微米，以267 nm來進行。管柱流速為1 mL/min且所用的溶劑為0.1% TFA溶於HPLC等級水(A)和0.1% TFA溶於MeCN梯度等級(B)，其中注射體積為10 μL。樣本製備係於250 ppm之水：MeCN中。
方法係如下述。
通用LC-MS法： 方法-A
LC-MS係使用X-bridge C18 150 X 4.6 mm,5微米管柱來進行。UV偵測係於最大吸收波長(個別光譜中所提)來進行。質譜係使用正電/負電電噴灑記錄在SHIMADZU LCMS 2010 EV光譜儀上。管柱流速為1 mL/min且所用的溶劑為0.1%甲酸溶於HPLC等級的水(A)及0.1%甲酸溶於MeCN HPLC等級(B)，其中注射體積為10 μL。樣本製備係在250 ppm之MeCN+水中。
方法係如下述。
方法-B
LC-MS係使用X-bridge C18 150 X 4.6 mm,5微米管柱來進行。UV偵測係於最大吸收波長(個別光譜中所提)來進行。質譜係使用正電/負電電噴灑記錄在SHIMADZU LCMS 2010 EV光譜儀上。管柱流速為1 mL/min且所用的溶劑為0.05%乙酸鋁溶於HPLC等級的水(A)和0.05%乙酸鋁溶於甲醇HPLC等級(B)，其中注射體積為10 μL。 樣本製備係在250 ppm之MeOH+水中。
方法係如下述。
方法C
LC/MS(Aglient)係在HALO C18管柱(50mm x 4.6mm i.d.2.7μm充填直徑)上於攝氏40度，以0.1%體積/體積之甲酸水溶液(溶劑A)和0.1%體積/體積之乙腈水溶液(溶劑B)使用下列溶離梯度0-1 min 5% B、1-2.01min 95% B、2.01-2.5min 5% B以1.8ml/min流速來溶離。UV偵測為波長：214nm和254nm之總和訊號。MS：離子來源：ESI；乾燥氣體流速：10 L/min；霧化器壓力：45psi；乾燥氣體溫度：330℃；毛細管電壓：4000V。
用於純化化合物實例5之製備式HPLC法：
製備式HPLC係於Waters Delta 600上使用Gemini C18 150 X 21.2 mm,5微米管柱，以UV偵測器以251 nm之UV偵測來進行。管柱流速為21 mL/min.且所用的溶劑為0.1% TFA溶於水HPLC等級(A)和0.1% TFA溶於乙腈HPLC等級(B)。樣本係以1：1水&乙腈來製備。
方法係如下述。
用於純化化合物實例6之製備式HPLC法：
製備式HPLC係於係使用ACE C18 250 X 21.2 mm,5微米管柱，於PDA偵測器上以249 nm之UV偵測來進行。管柱流速為21 mL/min.且所用的溶劑為0.1% TFA溶於水HPLC等級(A)和0.1% TFA溶於MeCN梯度等級(B)。樣本係以水和乙腈之混合物來製備。
方法係如下述。
以製備式HPLC純化之其他化合物係以類似上述實例5和6之方法來純化。
中間物1：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯
於脫氣的7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(9.9克)(其可根據J.Med Chem.2007,50(21)5076-5089來製備)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼戊環(7.6克)、乙酸鉀(7.3克)和dppf(0.833克)溶於二烷(165毫升)之混合物中加入PdCl2dppf.CH2Cl2(1.2克)。將反應混合物再次以氮氣/真空循環脫氣。將其於100℃加熱18 h。以乙酸乙酯稀釋並經由矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗產物。將其藉由管柱層析以0-6%梯度的乙酸乙酯之己烷溶液溶離來純化，得到標題化合物為固體(6.2克)。LCMS(方法B)：Rt=8.00 min,[MH]+-100=274(失去BOC基團為質譜條件之假象)
中間物18：2-溴-6-甲基-3-吡啶酚
於5-羥基-2-甲基吡啶(市售，Aldrich,44.5克)之吡啶(400毫升)溶液中於30 min內於室溫下逐滴加入溴(71.64 克)之吡啶(550毫升)溶液。將反應混合物另再攪拌1.5 h。將反應混合物倒入水中(4公升)，攪拌數分鐘並以乙醚萃取(4 X 300毫升)。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到棕色固體，將其經由矽膠使用0-30%乙酸乙酯之己烷溶液系統純化，得到標題化合物為米色固體，37克。
NMR 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 10.43(1H,s,OH),7.16 ppm(1H,d,CH),7.06(1H,d,CH),2.31(3H,s,CH3)
中間物19：(4-乙基-2-吡啶基)甲醇
將4-乙基吡啶(市售，例如Sigma-Aldrich)(10.7克)；過氧焦硫酸銨(45.6克)和濃硫酸(4.5毫升)之甲醇(150毫升)/水(70毫升)溶液回流24 h。將反應混合物緩慢的加至碳酸氫鈉水溶液上並以氯仿(4 X 500毫升)萃取。將其以硫酸鈉乾燥，真空濃縮並經由矽膠使用0-60%乙酸乙酯之己烷溶液純化，得到標題化合物1.16克。
質譜：[MH]+=138.0
中間物20：2-溴-4-(乙基氧基)酚
於冷卻至0℃的4-(乙基氧基)酚(市售，例如Aldrich)(1.0克)之氯仿(5毫升)溶液中，於20分鐘內逐滴加入溴(1.26克)。將生成的混合物於25℃攪拌2 h，之後連續以碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物1.8克。
LCMS(方法A)：Rt=6.52 min,[MH]+=215,217
中間物65：3-溴-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺
於經攪拌的3-溴-4-羥基苯甲酸(市售，例如Aldrich)(2.0克)、EDC(2.65克)、HOBT(1.41克g)和TEA(6.2毫升)之DCM(60毫升)溶液中加入甲基胺鹽酸鹽(1.87克)。將其於25-30℃攪拌16 h。於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(硫酸鈉)並真空濃縮，得到標題化合物0.57克。
LCMS(方法B)：Rt=4.76 min
中間物66係使用不同的胺，同樣地製備。
中間物67：3-溴-4-羥基苯甲醯胺
於經攪拌的3-溴-4-羥基苯甲酸(0.5克)和DMF(0.1毫升)之DCM(10毫升)溶液中逐滴加入草醯氯(0.6毫升)。攪拌2 h後，通入氨氣。以tlc偵測反應完成後，於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物0.18克。
LCMS(方法A)：Rt=4.33 min,[MH]+=216,218
中間物68：1,2-雙(甲氧基)-4-{[(甲氧基)甲基]氧基}苯
於經攪拌的3,4-雙(甲氧基)酚(市售，例如Alfa Aesar)(1.0克)和DIPEA(2.28毫升)之DCM(15毫升)溶液中於0℃加入氯甲基甲基醚(0.74毫升)。於25-30℃攪拌17 h後，將反應以稀鹽酸和飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥並經由矽膠使用0-5%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到標題化合物0.80克。
LCMS(方法A)：Rt=5.99 min,[MH]+=199
中間物69：2-溴-3,4-雙(甲氧基)-1-{[(甲氧基)甲基]氧基}苯
於經攪拌的1,2-雙(甲氧基)-4-{[(甲氧基)甲基]氧基}苯(4.0克)和TMEDA(3.93毫升)之無水乙醚(50毫升)溶液中於70℃加入第三丁基鋰(1.7M之戊烷溶液，23.76毫升)。將反應於此溫度攪拌1 h，之後加入溴(0.15毫升)。將其在0℃下攪拌3 h。加入20%的二硫亞磺酸鈉水溶液使反應驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層以稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥，得到粗產物。將其經由矽膠，以0-10%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到標題化合物1.4克。
質譜：[MH]+=277,279
中間物70：2-溴-3,4-雙(甲氧基)酚
於經攪拌的2-溴-3,4-雙(甲氧基)-1-{[(甲氧基)甲基]氧基}苯之甲醇(10毫升)溶液中於25℃加入鹽酸(12M,0.12毫升)。將反應混合物於40℃攪拌5 h。將反應混合物置於乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液中分溶。將有 機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗產物經由矽膠以0-4%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到標題化合物0.65克。
LCMS(方法B)：Rt=5.58 min,[MH]+=233
中間物2：2-溴-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}吡啶
將2-溴-3-吡啶酚(市售，例如來自Aldrich)(2.9克)和碳酸鉀(6.94克)於DMF(25毫升)中之混合物攪拌20 min，之後加入2-(氯甲基)-4-甲基吡啶鹽酸鹽(製備請參見WO 2008/141011)(3克)。將其於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物倒入冰/水中並以過濾收集所形成的固體，以己烷清洗並乾燥，得到標題化合物2.87克(61%)。
LCMS(方法A)：Rt=4.27 min,[MH]+=279,281.
下列中間物係同樣地製備：
中間物34：1-(3-溴-4-{[(4-氯-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)乙酮
於經攪拌的(4-氯-2-吡啶基)甲醇(市售，例如Aldrich)(0.2克)之THF(5毫升)溶液中加入1-(3-溴-4-羥基苯基)乙酮(0.3克)和三苯基膦(0.547克)。將其攪拌10 min，之後冷卻並緩慢加入DEAD(0.363克)。將其攪拌16 h。將反應混合物置於水和乙酸乙酯間分溶。以乙酸乙酯再萃取水層並將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將其經由矽膠以0-35%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到標題化合物0.30克。
質譜：[MH]+=340,342
同樣地製備：
中間物10：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯
於脫氣的2-溴-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}吡啶(2.83克)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基 酯(4.54克)和碳酸銫(9.9克)於己烷：水(4：1,40毫升)之混合物中加入PdCl2.dppf(0.828克)。將反應混合物於120℃加熱至隔夜。將反應混合物加入水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並將濾液於真空濃縮。將粗產物經由矽膠以0-40%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將適當的溶離份真空濃縮，得到標題化合物3.8克(84%)。
LCMS(方法A)：Rt=5.70 min,[MH]+=446
同樣地製備下列中間物：
使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯，同樣地製備下列中間物。
中間物15：7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯
於脫氣的2-{[(2-溴-4-氟苯基)氧基]甲基}-4-甲基吡啶(0.09克)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.131克)(製備請參見WO 2007/056710)及碳酸銫(0.296克)之二烷：水(4：1,5毫升)的混合物中加入PdCl2.dppf(0.025克)。將反應混合物於120℃加熱至隔夜。將反應混合物加入水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並將濾液真空濃縮。將粗產物經由矽膠以0-12%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將適當的溶離份真空濃縮，得到標題化合物0.169克，定量產濾。
LCMS(方法B)：Rt=7.95 min,[MH]+=449
同樣地製備下列中間物：
中間物16：7-{5-乙醯基-2-[(2-吡 基甲基)氧基]苯基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯
於經攪拌的1-{3-溴-4-[(2-吡基甲基)氧基]苯基}乙酮(0.2克)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.34克)之DME(4毫升)溶液中加入碳酸鈉水溶液(2M,0.98毫升)。將其以氮脫氣15 min，之後加入tetrakis(37毫克)。將反應混合物加熱回流至隔夜。TLC顯示反應已完全並將其冷卻，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮，得到粗產物，將其以管柱層析以0-18%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將適當的溶離份真空濃縮，得到標題化合物0.093克，30%產率。
質譜：[MH]+=474.2
中間物17係使用不同的芳香系溴化物同樣地製備：
使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯，同樣地製備下列中間物。
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸1,1-二甲基乙基酯(製備例如WO2010145202)而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基 乙基酯，同樣地製備下列中間物。
使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯(製備例如WO2008079277)而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯，同樣地製備下列中間物。
中間物60：2-溴-5-[(苯基甲基)氧基]吡啶
於經攪拌的6-溴-3-吡啶酚(10克，市售，例如Apollo Scientific Ltd.)之DMF(100毫升)加入碳酸鉀(17.8克)。將反應混合物於25-30℃攪拌15 min，之後冷卻至15℃。 於其中緩慢地加入苯甲基溴(7.5毫升)並將其於25-30℃攪拌48 h。將反應混合物倒入冷水中並以過濾收集固體，得到標題化合物14.5克。
質譜：[MH]+=265.9
中間物61：2-(1,1-二甲基乙基)-5-[(苯基甲基)氧基]吡啶
於經攪拌的氰化銅(I)(18.31克)之無水THF(400毫升)溶液中於-78℃加入第三丁基氯化鎂(1M之THF溶液，409毫升)。將反應混合物於此溫度攪拌15 min，之後緩慢地加入2-溴-5-[(苯基甲基)氧基]吡啶(13.5克)之THF溶液。將其於-78℃攪拌2h，之後升溫至25-30℃並另再攪拌20h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將其以真空濃縮並經由矽膠以0-2%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化。將適當的溶離份組合並真空濃縮，得到標題化合物6.3克。
LCMS(方法B)：Rt=5.61 min,[MH]+=242
中間物62, 6-(1,1-二甲基乙基)-3-吡啶酚
於經攪拌的2-(1,1-二甲基乙基)-5-[(苯基甲基)氧基]吡啶(5.3克)之乙醇(150毫升)溶液中於25-30℃加入20% Pd(OH)2(12.3克)。將上述混合物通入氫3 h直到tlc顯示已完全。將反應混合物經由矽藻土過濾並將濾液真空濃縮和純化，得到標題化合物3.9克。
LCMS(方法B)：Rt=3.14 min,[MH]+=152
中間物63：2-溴-6-(1,1-二甲基乙基)-3-吡啶酚
於經攪拌的6-(1,1-二甲基乙基)-3-吡啶酚(3.8克)之吡啶(150毫升)溶液中於20℃逐滴加入以吡啶稀釋之溴(1.29毫升)。將反應混合物於25-30℃攪拌1 h。tlc顯示反應已完全。將其倒入鹽水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將粗物質使用0-5%梯度的乙酸乙酯之己烷溶液進行快速層析，得到標題化合物2.9克。
LCMS(方法B)：Rt=6.16 min,[MH]+=229.9
中間物64：7-[5-乙醯基-2-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲 基}氧基)苯基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯
將第三丁醇鉀(0.132克)於乙醇(4毫升)中攪拌15 min，之後加入7-(5-乙醯基-2-{[(4-氯-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.4克)，並將其以110℃的微波加熱1.5 h。加入水(20毫升)，冷卻混合物並以DCM(2 X 30毫升)萃取。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將粗產物經由矽膠以0-45%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到標題化合物0.16克。
質譜：[MH]+=517.3
同樣地製備下列中間物：
實例1：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
將7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(3.8克)溶於二烷(20毫升)。將氯化氫氣體通過反應混合物1.5 h。以TLC監測反應。一旦反應完全，以過濾收集所形成的固體並以丙酮清洗。然後將固體溶於水中並以氫氧化鈉水溶液(1M)中和混合物。將形成的黏稠固體以DCM萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮，得到一固體。將其經由矽膠以0-12%甲醇之DCM溶液溶離產物進行純化。將從其得到的固體以乙醚濕磨，得到標題化合物，2克(69%)產率。
LCMS(方法A)：Rt=3.25 min,[MH]+=346 NMR 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.43 ppm(1H,d,CH),8.27 ppm(1H,d,CH),7.77 ppm(1H,s,CH),7.70-7.64 ppm(2H,2Xd,2XCH),7.35 ppm(2H,m,2XCH), 7.20 ppm(2H,m,2XCH),5.23 ppm(2H,s,CH2),2.97 ppm(8H,br.m,4XCH2),2.32 ppm(3H,s,CH3)
實例2：7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
將7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(2.57克)溶於二烷(20毫升)。將氯化氫氣體通過反應混合物1.5 h。以TLC監測反應。一旦反應完全，以過濾收集所形成的固體並以丙酮清洗。然後將固體溶於水中並以氫氧化鈉水溶液(1M)中和混合物。將形成的黏稠固體以DCM萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮，得到一固體。將其經由矽膠管柱層析以0-8%甲醇之DCM溶液溶離純化。將適當的溶離份組合並真空濃縮，得到一固體。將其以乙醚濕磨，得到標題化合物1.34克(67%)。
LCMS(方法A)：Rt=3.89 min,[MH]+=375 NMR 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.35 ppm(1H,d,CH),7.24 ppm(1H,m,CH),7.21-7.08 ppm(4H,m,4XCH),6.94 ppm(1H,br.s,CH),6.78 ppm(2H,m,2XCH), 5.10 ppm(2H,s,CH2),3.68 ppm(3H,s,OCH3),3.09 ppm(8H,br.m,4XCH2),2.23 ppm(3h,S,CH3)
實例2A 7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯甲磺酸鹽
稱取7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯(300.0毫克；1.0當量)置入20-毫升含攪拌棒之小瓶中並與2-丙醇(6.0毫升)混合。將懸浮液加熱至40℃並攪拌15min(固體溶解)。加入甲磺酸鹽晶種(~1毫克)。加入甲磺酸(3M之水溶液；1.1當量；293.0 uL分成小份：43、50、100和100μL)。加入第一份(43μL)之後，有白色固體沉澱。將懸浮液再加入甲磺酸鹽(~1毫克)晶種。所有的反離子溶液之小份皆加入後，將懸浮液於40℃攪拌1 hr。將懸浮液以0.5℃/min冷卻至5℃並攪拌15 min。將產物於布氏漏斗上使用#1沃特曼濾紙分離，風乾30 min，並於真空下以40℃乾燥12 hrs。產生標題化合物為白色晶體粉末。 得到82%之產率。
實例3：7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
將7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(4.8克)溶於二烷(20毫升)。將氯化氫氣體通過反應混合物1.5 h。以TLC監測反應。一旦反應完全，以過濾收集所形成的固體並以丙酮清洗。然後將固體溶於水中並使用碳酸氫鈉水溶液使混合物達到pH 8。將觀察到的黏稠固體以DCM萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮，得到一固體。將其經由矽膠管柱層析以0-8%甲醇之DCM溶液溶離純化。將適當的溶離份組合並真空濃縮，得到一固體。將其以乙醚濕磨，得到標題化合物1.7克(45%)。
LCMS(方法A)：Rt=4.11 min,[MH]+=375 NMR 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.41 ppm(1H,d,CH),7.38 ppm(1H,br.s,CH),7.29-7.23 ppm(3H,m,3XCH),7.19-7.15 ppm(2H,m,2XCH),6.76 ppm(1H,br.s,CH),6.63 ppm(1H,d,CH),5.14 ppm(2H,s,CH2),3.79 ppm(3H,s,OCH3),3.00 ppm(8H,br.m,4XCH2),2.30 ppm(3H,s,CH3)
實例4：1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮
將7-(5-乙醯基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(3.0克)溶於二烷(20毫升)。將氯化氫氣體通過反應混合物1.5 h。以TLC監測反應。一旦反應完全，以過濾收集所形成的固體並以丙酮清洗。然後將固體溶於水中並以氫氧化鈉水溶液(1M)中和混合物。以過濾收集所得到的固體。將其以乙醚濕磨，得到標題化合物2.1克(88%)。
LCMS(方法A)：Rt=3.77 min,[MH]+=387 NMR 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.42 ppm(1H,d,CH),7.98 ppm(1H,d,CH),7.95 ppm(1H,s,CH),7.42 ppm(1H,br.s,CH),7.36-7.30 ppm(2H,m,2XCH),7.25-7.17 ppm(3H,m,3XCH),5.26 ppm(2H,s,CH2),2.94 ppm(8H,m,4XCH2),2.57 ppm(3H,s,CH3),2.26 ppm(3H,s,CH3)
同樣地製備下列實例：
實例5：1-[4-[(2-吡 基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮，三氟乙酸鹽
於經攪拌的7-{5-乙醯基-2-[(2-吡基甲基)氧基]苯基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.093克)之DCM(2毫升)溶液中於0℃逐滴加入三氟乙酸(0.08毫升)。將其於室溫攪拌至隔夜。TLC顯示反應完全並將其於真空濃縮及與乙醚(5 X 10毫升)共沸。 將得到的化合物以乙醚和戊烷清洗，得到粗化合物，將其以製備式HPLC純化。將適當的溶離份真空濃縮，得到標題化合物為TFA鹽，0.040克。
NMR 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(br.s.,2 H),8.71(s,1 H),8.68(d,J=2.3 Hz,1 H),8.62(d,J=2.3 Hz,1 H),8.00(dd,J=8.6,2.0 Hz,1 H),7.89(d,J=2.3 Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.45(d,J=7.8 Hz,1 H),7.38(d,J=8.8 Hz,1 H),7.29(d,J=7.8 Hz,1 H),5.41(s,2 H),3.19-3.27(m,4 H),3.04-3.17(m,4 H),2.58(s,3 H)
質譜：[MH]+=374.1
實例6：7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
將7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.169克)溶於二烷(1毫升)。將其以冰冷卻，之後逐滴加入氯化氫之二烷溶液(2毫升)。將其於室溫攪拌至隔夜，之後真空濃縮。將得到的殘餘物溶於水並以乙酸乙酯反沖洗。將水層以氫氧化鈉水溶液(1M)中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層真空濃縮並以製備式HPLC純化。將適 當的溶離份濃縮，以碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層真空濃縮，得到標題化合物0.061克(47%)。
LCMS(方法A)：Rt=6.37 min,[MH]+=349
同樣地製備下列實例：
實例7：7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
於經攪拌的7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(3.0克)之二烷(30毫升)溶液中於10-20℃加入氯化氫氣體歷時2 h。將其真空濃縮。將殘餘物溶於水，以乙酸乙酯清洗並加入碳酸氫鈉水溶液鹼化。將其以10% 甲醇之DCM溶液萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物2.14克(91%)。
LCMS(方法B)：Rt=6.18 min,[MH]+=361
實例8：1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮，三氟乙酸鹽
於經冷卻、攪拌的7-{5-乙醯基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.056克)之DCM(1毫升)溶液中加入TFA(0.2毫升)。將其攪拌至隔夜。反應完成後並將其真空濃縮及以戊烷/乙醚濕磨，得到標題化合物為TFA鹽，0.028克(63.6%)。
質譜：[MH]+=373.1
HPLC：Rt=5.71 min.
同樣地製備下列實例：
實例26, 7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
將7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.304克)溶於最少量之二烷中。將溶液以冰冷卻並加入HCl之二烷溶液(2毫升)。將其攪拌直到tlc顯示 反應完成。將反應混合物真空濃縮。將產物鹽溶於水並以乙酸乙酯反沖洗。將水層以氫氧化鈉(1M)中和。將其以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物，100毫克。
LCMS(方法B)：Rt=6.34 min,[MH]+=363.1
同樣地製備下列實例：
實例33, 7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
將經攪拌的7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(4.3克)之二烷(30毫升)溶液於20℃通過HCl(氣體)歷時30 min。TLC顯示反應完成後，真空移除溶劑。將得到的固體以丙酮清洗並溶於水。將其以碳酸氫鈉中和，以DCM萃取並真空濃縮，得到粗產物。將其經由矽膠使用6%甲醇之DCM溶液純化。將適當的溶離份組合並真空濃縮，得到產物。將其以乙醚濕磨，得到標題化合物1.5克。
LCMS(方法B)：Rt=3.29 min,[MH]+=374
同樣地製備下列實例：
實例35, 1-[4-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮
於7-(5-乙醯基-2-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.217克)之DCM(3毫升)溶液中加入TFA(0.4毫升)。將其於室溫攪拌。tlc顯示反應完成後，將反應混合物真空濃縮並以製備式HPLC純化。將產物溶離份真空濃縮並將得到的產物置於DCM和碳酸氫鈉水溶液間分溶。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物0.035克。
LCMS(方法A)：Rt=5.28 min,[MH]+=401.05
HPLC：6.89min.
實例36, 1-[4-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮
於經攪拌的7-[5-乙醯基-2-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.16克)之DCM(2毫升)溶液中於0℃加入TFA(0.247克)。將其於室溫攪拌16 h，之後濃縮並以製備式HPLC純化。將標題化合物分離出，為TFA鹽0.058克。
質譜：[MH]+=417.2
HPLC：6.81min.
同樣地製備實例50：
實例37, 7-{5-(甲氧基)-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
將(3-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)硼酸(以WO2004056369製備)(0.125克)於氬氣壓室溫下加到經攪拌的R19158/5/TC-1,2-({[2-溴-4-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)吡啶(0.085克)之DME(2毫升)溶液中。1 min後，加入碳酸氫鈉水溶液(2M,3莫耳當量)。2 min後，加入tetrakis(0.016克)並將其以90℃加熱直到tlc顯示反應完成。將粗產物置於DCM和水間分溶。以DCM萃取水層二次。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物。將其以管柱層析(矽膠)使用一梯度之乙酸乙酯的環己烷溶液純化，得到BOC-保護的產物。將其置於HCl之乙酸乙酯溶液中攪拌，直到tlc顯示反應完成。由此得到標題化合物為鹽酸鹽0.03克。
質譜：[MH]+=361.1
HPLC：6.06min.
實例38, 1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯基]乙酮
於7-{5-乙醯基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.21克)之二 烷溶液中加入HCl之二烷溶液(5毫升)。將反應混合物於室溫攪拌直到反應完全(TLC)。將其真空濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化，得到標題化合物為TFA鹽0.055克。
質譜：[MH]+=359.1
HPLC：6.59 min.
實例46, 7-{5-氯-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉
於經冰冷卻的7-(5-氯-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯(0.28g)之DCM(1毫升)溶液中加入TFA(1毫升)，並將其於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物溶於水並以乙酸乙酯反沖洗。將水層以碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物0.12克。
LCMS(方法A)：Rt=6.66 min,[MH]+=365
實例48, 7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯
於經冰冷卻的7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯之DCM(1毫升)溶液中逐滴加入TFA(1毫升)，並將反應混合物於室溫攪拌直到起始物消耗完。將反應混合物真空濃縮，溶於水並以乙酸乙酯反沖洗。將水層以碳酸氫鈉水溶液中和，然後以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到標題化合物27毫克。
LCMS(方法A)：Rt=6.33 min,[MH]+=380.1
同樣地製備下列實例：
實例13, 7-{2-(甲氧基)-6-[(2-吡 基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯，鹽酸鹽
於7-{2'-(甲氧基)-6'-[(2-吡基甲基)氧基]-4-聯苯}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯(1.0克)之DCM溶液中通入乾燥HCl氣體，歷時2小時。於減壓下移除溶劑並以乙醚清洗殘餘物。以過濾收集沉澱的固體，得到標題化合物0.700克。
LCMS(方法C)：Rt=1.49 min,[MH]+=362.2
製備7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯之同質異形物1型
將用於製造實例2A化合物之方法按比例增加至8克，製造7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯之晶體形式。將其以下列一或多個下述方法來定性並稱為1型。
製備2型第1批
將40.0毫克的1型與1毫升LC-等級的水組合，混合並以從40℃至5℃的溫度循環72小時，然後於20℃平衡1小時。以真空過濾於不銹鋼分析盤上以10”-15”真空於RT進行~30分鐘，將固體從濾液中分離出。
製備2型第2批
將237毫克的輸入材料與4毫升HPLC-等級的水混合。於漿液中加入晶種並以從40℃至5℃之溫度循環20小時以上。一過濾份之拉曼分析顯示為2型。將固體以真空過濾並於真空烘箱中以20”真空和40℃乾燥4小時。產率=197.6毫克。
將150毫克1型與3毫升HPLC-等級的水混合並於RT(~23℃)攪拌18小時。抽取一小份，過濾並進行拉曼分析。光譜與1型一致。將漿液加入1型晶種並於40℃攪拌4小時。過濾份之拉曼分析顯示為1型和2型之混合物，其中大約有30%的2型。將漿液以40℃至5℃的溫度循環72小時。過濾份之拉曼分析顯示僅有2型。 將過濾的樣本以20”真空於30℃乾燥3.5小時。拉曼分析顯示僅有1型，與第1批一致。乾物產率=95毫克。
定性法
使用PANalytical X’Pert Pro繞射儀於Si零背景晶片上得到X-光粉末繞射圖。所有的繞射圖係使用單色Cu Ka(45 kV/40 mA)放射線及0.02°2θ之步距所收集。使用Highscore軟體測定波峰位置，而波峰位置之誤差範圍為約±0.1°2θ。
圖1係顯示1型之XRPD繞射圖。表1係顯示1型所觀察到的主要角度2θ波峰。
圖4係顯示2型之XRPD繞射圖。表2係顯示2型所觀察到的主要角度2θ波峰。
表3係顯示1型和2型之XRPD繞射圖間的識別特性。
表1
FT-拉曼光譜儀
以配置1064 nm Nd：YVO4激發雷射、InGaAs和液態-N2冷卻的Ge偵測器和MicroStage之Nicolet NXR9650(Thermo Electron)，收集拉曼光譜。所有的光譜係於4 cm-1解析度，64-128掃描，使用Happ-Genzel截趾函數及2-級零填充所得來。使用Omnic軟體測定波段位置，而波段之誤差範圍大約為±1cm-1。
圖2係顯示1型之FT-拉曼光譜。表4係顯示1型所觀察到的主要峰值。
圖5係顯示2型之FT-拉曼光譜。表5係顯示2型所觀察到的主要峰值。
表6係顯示1型和2型之拉曼光譜間的識別特性。
示差掃描熱分析儀(DSC)
以裝配有自動取樣器和冷藏冷卻系統之TAInstruments Q100示差掃描熱分析儀，於通入40 mL/min N2下進行示差掃描熱分析。DSC溫譜圖以15℃/min於捲曲的A1盤上得到DSC溫譜圖。
圖3係顯示1型之DSC溫譜圖。
圖6係顯示2型之DSC溫譜圖。
圖1係顯示1型之XRPD繞射圖。
圖2係顯示1型之FT-拉曼光譜。
圖3係顯示1型之DSC溫度記錄圖。
圖4係顯示2型之XRPD繞射圖。
圖5係顯示2型之FT-拉曼光譜。
圖6係顯示2型之DSC溫度記錄圖。

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：X為CR1或N；Y為CH、C或N；R1為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2為氫、C1-6烷氧基、鹵基、-C(O)C1-6烷基、CN、鹵基-C1-6烷基或C(O)NR4R5；R3為氫或C1-6烷氧基；R4為氫或C1-6烷基：R5為氫或C1-6烷基，及m和n為整數，各自獨立地係選自1和2；或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式(Ia)之化合物： 其中：X為CR1或N；Y為CH、C或N；R1為氫、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2為氫、C1-6烷氧基、鹵基或-C(O)C1-6烷基；及m和n為整數，各自獨立地係選自1和2；或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中X為CR1。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R1為甲基、甲氧基或氫。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R2為氫、甲氧基、氟或-C(O)CH3。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中R2為氫、甲氧基或-C(O)CH3。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R3為氫或C1-6烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R3為氫或甲氧基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R4為氫或C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R5為氫或C1-6烷基。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中m為2及n為1或2。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其鹽，其中m和n者二者皆為2。
  13. 一種化合物，其係選自：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-[(2-吡基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯 基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯甲腈；7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；N-甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯甲醯胺；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯甲醯胺；N,N-二甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯甲醯胺；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯甲醯胺；7-(2,3-雙(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基} 苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(2,3-雙(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮,三氟乙酸鹽；7-{6-甲基-3-[(2-吡基甲基)氧基]-2-吡啶基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯,三氟乙酸鹽；7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯,三氟乙酸鹽；7-{5-(甲氧基)-2-[(2-吡基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯,三氟乙酸鹽；7-[5-(甲氧基)-2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯,三氟乙酸鹽；1-[4-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮,三氟乙酸鹽；7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯,三氟乙酸鹽；7-[6-甲基-3-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-2-吡 啶基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯甲腈；7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(5-氯-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(6-(1,1-二甲基乙基)-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮； 1-[4-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-{[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-{5-(甲氧基)-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基)苯基]乙酮；7-{5-氯-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；5-{5-乙醯基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸1,1-二甲基乙基酯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氫-6-異喹啉基)苯基]乙酮；及7-{2-(甲氧基)-6-[(2-吡基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯,鹽酸鹽；或其鹽。
  14. 一種化合物，其係選自：7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯 基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；7-(4-(甲氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-[(2-吡基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉；7-[2-({[4-(甲氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；及1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-7-基)苯基]乙酮；或其鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其為：7-(2-(甲氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯；或其鹽。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其鹽，其中該鹽為一醫藥上可接受鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽，其中該鹽為甲磺酸鹽。
  18. 一種醫藥組成物，其係包括如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，及一或多種醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該組成物係適用於局部皮膚給藥。
  20. 一種組合物，其係包括如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，與一或多種其他的治療活性劑。
  21. 如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療。
  22. 如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於抑制脾臟酪胺酸激酶。
  23. 如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療自體免疫症狀。
  24. 如申請專利範圍第21項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於治療自體免疫症狀；其中該自體免疫症狀為有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹。
  25. 如申請專利範圍第21項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其用於治療自體免疫症狀；其中該自體免疫症狀為盤狀(皮膚)狼瘡。
  26. 如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療癌症。
  27. 如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療與不當的肥大細胞活化有關之疾病。
  28. 如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療發炎疾病及/或過敏病症。
  29. 一種如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造醫藥品供治療自體免疫症狀。
  30. 一種如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造醫藥品供治療癌症。
  31. 一種如申請專利範圍第16或17項所定義之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造醫藥品供治療發炎疾病及/或過敏病症。
  32. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該自體免疫症狀為有和無自身抗體之慢性特發性蕁麻疹。
  33. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該自體免疫症狀為盤狀(皮膚)狼瘡。
  34. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第16或17項所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，其用於製備治療與不當的肥大細胞活化有關之疾病之醫藥品。
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