CN103502239A - 可用作脾酪氨酸激酶（syk）抑制剂的吡啶基-和吡嗪基-甲基氧基-芳基衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物或其盐：
Description
本发明涉及具有抗脾酪氨酸激酶（Syk）活性的新型化合物、它们的制备方法、含有它们的可药用制剂和它们在治疗中的用途。
Syk是参与将活化的免疫受体与介导多种多样的细胞反应（包括增殖、分化和吞噬）的信号下游事件偶联的非受体酷氨酸激酶。Syk在造血细胞中广泛表达。Syk抑制剂具有潜在的抗炎和免疫调节活性。它们抑制Syk-介导的IgG Fc ε和γ受体和BCR受体信号传导，以致抑制肥大细胞、巨噬细胞和B-细胞的活化和相关的炎症反应和组织损伤。肥大细胞在I型超敏反应中发挥主要作用并已涉及荨麻疹、支气管哮喘、过敏反应和其它过敏病症。相应地，Syk抑制剂在许多治疗领域，包括类风湿性关节炎、B-细胞淋巴瘤、哮喘、鼻炎和皮肤病，如急性和慢性荨麻疹、肥大细胞增多症、皮肤狼疮、特应性皮炎、自身免疫性大疱病，包括天疱疮和类天疱疮和其它肥大细胞介导的皮肤病的治疗中已引起兴趣。
急性和慢性荨麻疹是被认为感染USA总人口的大约25%的常见皮肤病。尽管荨麻疹可由过敏反应触发，但在许多情况下病因不明。在广泛水疱存在多于6周时，被定义为慢性荨麻疹。慢性荨麻疹患者在皮肤中的水疱程度方面有许多病理相似性，通过IgE活化产生过敏原诱发的肥大细胞和嗜碱性细胞脱粒反应。大约40%的慢性荨麻疹患者含有靶向IgE或IgE受体（Fc ε受体）的血清IgG自身抗体，这些被认为通过肥大细胞和嗜碱性细胞脱粒驱动组胺和其它介质释放。Syk抑制剂会抑制IgE介导的Fc ε活化后的信号响应和抑制已知牵涉多种疾病中的慢性瘙痒的介质释放。
皮肤肥大细胞增多症是指通常在儿童和成年人群中都可见的肥大细胞在皮肤中的过度积聚。其是被认为归因于肥大细胞的增殖能力失调的罕见疾病。皮肤中肥大细胞的过度生成导致细胞因子和组胺的释放增加，这造成瘙痒、皮肤损伤，并在涉及全身的一些情况下造成过敏性休克或低血压。
皮肤狼疮是在某些盘状红斑狼疮患者中发现的一种皮肤病症。该失调症的特征在于面部或头皮和其它身体区域上的红色凸起皮疹，已知该损伤中涉及肥大细胞和抗体沉积。
局部施用的Syk抑制剂会减少细胞因子、组胺和其它介质的生成，可能减轻皮肤中的瘙痒和炎性浸润。
特应性皮炎是以发红和瘙痒为特征的一种非常常见和有时持久的炎性皮肤病。该疾病通常伴随其它过敏病症出现，如枯草热或哮喘，主要发现于幼儿中并由于接触过敏原而恶化。肥大细胞的参与被理解为造成特有的瘙痒和过度挠抓，这会导致皮肤中的细菌感染增加。Syk抑制剂的局部施用可减轻这些症状。
自身免疫性大疱病，包括天疱疮和类天疱疮是涉及水疱形成的急性和慢性皮肤病。大疱性类天疱疮（BP）是慢性、自身免疫的、表皮下起疱皮肤病（不同于天疱疮，其中起疱是在表皮内）。这些罕见疾病通常感染70岁以上的人。生成抗皮肤基底膜层的自身抗体，以致活化补体和其它炎性介质。炎性过程引发降解半桥粒层中的蛋白质的酶的释放，最终随着皮层脱落而产生水疱。在水疱发病前通常出现荨麻疹和瘙痒，因此用Syk抑制剂抑制肥大细胞脱粒和IgG抗体活化后巨噬细胞中细胞因子的生成在这些疾病中有益。
类风湿性关节炎（RA）是影响大约1%人口的自身免疫病。其以造成骨和软骨的衰弱破坏的关节发炎为特征。使用造成可逆B细胞消耗的利妥昔单抗的近期临床研究（J.C.W. Edwards等人2004, New Eng. J. Med., 350：2572-2581）已表明，靶向B细胞功能是自身免疫病如RA中的适当治疗策略。临床益处与自身反应性抗体（或类风湿因子）的减少相关联，这些研究表明B细胞功能和实际上自身抗体生成对疾病的进行中的病理学而言是至关重要的。
使用来自Syk缺乏小鼠的细胞的研究已证实这种激酶在B细胞功能中的非冗余作用。Syk的缺乏以B细胞发展受阻为特征（M. Turner等人1995
Nature 379：298-302和Cheng等人1995 Nature, 378：303-306）。这些研究与对缺乏Syk的成熟B细胞的研究（Kurasaki等人2000, Immunol.
Rev. 176:19-29）一起证实Syk是B细胞的分化和活化所需的。因此，RA患者中的Syk的抑制有可能阻断B细胞功能和因此减少类风湿因子产生。除Syk在B细胞功能中的作用外，与RA治疗相关的还有在Fc受体（FcR）信号传导中需要Syk活性。在RA中通过免疫复合物活化FcR已表明有助于多种促炎介质的释放。
Wong等人（2004，同上）已综述了Syk依赖性过程对RA病理学的贡献。
已经公开了对Syk抑制剂R788（fostamatinib disodium, Rigel）的12周概念验证临床试验结果：Treatment of
rheumatoid arthritis with a Syk inhibitor：A
twelve-week, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis & Rheumatis,
58(11), 2008：3309-3318。
Syk抑制剂也可用于癌症治疗，尤其是血红素恶性肿瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性（FL）、套细胞、伯基特和弥漫性大B细胞（DLBCL）淋巴瘤。
研究已表明，在各种原发性B-淋巴瘤肿瘤中以及在B-淋巴瘤细胞系中通过超表达和/或组成性激活异常调节Syk。Syk通过PI3K/AKT途径、PLD途径和AKT独立信号传导激活mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶），其又提高B-细胞存活和增殖。Syk的抑制体外造成降低的mTOR活化和FL细胞阵挛减轻。在B淋巴瘤（BKS-2）的小鼠模型中用姜黄素抑制Syk使得通过总脾细胞数测得的肿瘤负担显著降低（Leseux L.等人Blood
15 Dec 2006, Vol 108, No 13，第4156-4162页和Gururajan M.等人Journal
of Immunology, 2007, 178, 第111-121页）。
R788（fostamatinib disodium）在复发性或难治性B-细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的第2期临床试验结果表明这些患者良好耐受该化合物，以及在患有弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的治疗益处。尽管事实上参与这一试验的患者具有重病并已用商业疗法治疗失败，但他们中的相当多人特别响应R788的Syk抑制（Chen等人Blood 2008，第111卷，第2230-2237页，www.Rigel.com）。
Syk抑制剂也可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎，因为它们在转导与交联FcεR1和/或FcγR1受体相关的下游细胞信号方面是重要的，且Syk位于信号级联中的早期。在例如肥大细胞中，在受体-lgE复合物的过敏原交联后的FcεR1信号传导的早期序列涉及首先Lyn（Src家族酪氨酸激酶）和随后Syk。
过敏性鼻炎和哮喘是与超敏反应和涉及包括肥大细胞、嗜酸性细胞、T细胞和树突细胞在内的多种细胞类型的炎性事件相关的疾病。在接触过敏原后，IgE
(FcεRI)和IgG
(FcγRI)的高亲和力免疫球蛋白受体变交联并激活肥大细胞和其它细胞类型中的下游过程，导致释放促炎介质和气道致痉原。在肥大细胞中，例如，通过过敏原的IgE受体交联导致从预形成颗粒中释放介质，包括组胺，以及合成和释放新合成的脂质介质，包括前列腺素和白三烯。
在过敏性鼻炎治疗的第I/II期研究中鼻内给药的Syk抑制剂R112 (Rigel)表明导致PGD2（与过敏性鼻漏的改进高度相关的关键免疫介质）的统计显著降低以及在一系列指标中安全，由此提供局部Syk抑制剂的临床安全性和效力的最初证据（参见Meltzer, Eli O.；Berkowitz、Robert B.；Grossbard, Elliott B. An intranasal Syk inhibitor (R112)
improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment.
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2005, 115(4)：791-796）。但是，在进一步第II期临床试验中，对过敏性鼻炎而言，R112据显示与安慰剂相比缺乏效力（Clinical
Trials.gov Identifier NCT0015089）。
WO
03/057695（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,
Inc）描述了具有Syk抑制活性的1,6-萘啶。这些在“Discovery and SAR of Novel [1,6] Naphthyridines as Potent
Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) (Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 13 (2003) 1415 –
1418)中进一步描述。此后两个更新的专利申请，WO 2010/015518和WO 2010/015529（Boehringer
Ingelheim Pharmaceuticals, Inc）分别描述了4-二甲基氨基-苯基取代的萘啶和取代的萘啶。
WO
04/035604公开了人Syk蛋白的结构配位化合物(co-ordinates)。
但仍然需要确定作为Syk抑制剂的其它化合物。
附图描述
图1显示晶型1的XRPD衍射图。
图2显示晶型1的FT-拉曼光谱。
图3显示晶型1的DSC温谱图。
图4显示晶型2的XRPD衍射图。
图5显示晶型2的FT-拉曼光谱。
图6显示晶型2的DSC温谱图。
发明描述
因此，在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐：
其中：
X是CR1或N；
Y是CH、C或N；
R1是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷氧基、卤代、-C(O)C1-6烷基、CN、卤代-C1-6烷基或C(O)NR4R5；
R3是氢或C1-6烷氧基；
R4是氢或C1-6烷基；
R5是氢或C1-6烷基且
m和n是各自独立地选自1和2的整数。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物或其盐；
其中：
X是CR1或N；
Y是CH、C或N；
R1是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷氧基、卤代或-C(O)C1-6烷基；且
m和n是各自独立地选自1和2的整数。
在一个实施方案中，X是CR1或N。在另一实施方案中，X是CR1。
在一个实施方案中，Y是CH、C或N。在另一实施方案中，Y是CH。在另一实施方案中，Y是C。在再一实施方案中，Y是N。
在一个实施方案中，R1是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基。在另一实施方案中，R1是甲基、甲氧基或氢。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-6烷氧基、卤代、-C(O)C1-6烷基、CN、卤代-C1-6烷基或C(O)NR4R5。在一个实施方案中，R2是氢、C1-6烷氧基、卤代或-C(O)C1-6烷基。在另一实施方案中，R2是氢、甲氧基、氟、-C(O)CH3或三氟甲基。在另一实施方案中，R2是氢、甲氧基、氟或-C(O)CH3。在再一实施方案中，R2是氢、甲氧基或-C(O)CH3。
在一个实施方案中，R3是氢或C1-6烷氧基。在一个实施方案中，R3是氢或甲氧基。
在一个实施方案中，R4是氢或C1-6烷基。在另一实施方案中，R4是氢或C1-4烷基。在再一实施方案中，R4是氢或甲基。
在一个实施方案中，R5是氢或C1-6烷基。在另一实施方案中，R5是氢或C1-4烷基。在再一实施方案中，R5是氢或甲基。
在一个实施方案中，m和n是各自独立地选自1和2的整数。在另一实施方案中，m是2且n是1或2。在另一实施方案中，n是1且m是1或2。在再一实施方案中，m和n都是2。
在一个实施方案中，X是CR1，且R1是甲基。在另一实施方案中，X是CR1，R1是甲基且Y是C。在再一实施方案中，X是CR1，R1是甲基，Y是C且R2是甲氧基。在再一实施方案中，X是CR1，R1是甲基，Y是C，R2是甲氧基且R3是氢。在又一实施方案中，X是CR1，R1是甲基，Y是C，R2是甲氧基，R3是氢，m是2且n是2。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
1-[4-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苄腈；
7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
N-甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯甲酰胺；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯甲酰胺；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯甲酰胺；
7-(2,3-双(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(2,3-双(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮, 三氟乙酸盐；
7-{6-甲基-3-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-2-吡啶基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂, 三氟乙酸盐；
7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂, 三氟乙酸盐；
7-{5-(甲基氧基)-2-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂, 三氟乙酸盐；
7-[5-(甲基氧基)-2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 三氟乙酸盐；
1-[4-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮, 三氟乙酸盐；
7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 三氟乙酸盐；
7-[6-甲基-3-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-2-吡啶基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯；
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苄腈
7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-氯-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
7-(6-(1,1-二甲基乙基)-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-{[(4-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-{5-(甲基氧基)-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯基]乙酮；
7-{5-氯-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
5-{5-乙酰基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸1,1-二甲基乙酯；
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基)苯基]乙酮；和
7-{2-(甲基氧基)-6-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 盐酸盐；或其盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；和
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；或其盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是：
7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
或其盐。
在另一实施方案中，式(I)的化合物是：
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
或其盐。
在另一实施方案中，式(I)的化合物是：
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
或其盐。
在再一实施方案中，式(I)的化合物是：
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
或其盐。
在下文中要认识到，短语“式(I)的化合物”意在包括式(Ia)的化合物。
要认识到，式(I)的化合物及其盐可以以溶剂化形式存在。在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物及其盐。在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物及其可药用盐。在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物及其溶剂合物。在再一实施方案中, 本发明提供游离碱形式的式(I)的化合物。
本发明的化合物可用作Syk的抑制剂。
本文所用的术语“烷基”是指含有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链。例如，C1-6烷基是指含有至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷基。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基和1,1-二甲基丙基。
本文所用的术语“烷氧基”是指含有指定碳原子数的直链或支链饱和烷氧基链。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文所用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯或溴。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被卤素原子取代的含有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链。例如，卤代-C1-6烷基是指被每碳原子1至3个卤素原子取代的含有至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷基。本文所用的“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
本文所用的术语“可药用”是指在合理医学判断内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。技术人员会认识到可以制备式(I)的化合物的可药用盐。
本文所用的术语“可药用盐”是指保持本化合物的所需生物活性并表现出最低的不想要的毒理效应的盐。这些可药用盐可以在该化合物的最终分离和提纯过程中原位制备或通过单独地使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。实际上，在本发明的某些实施方案中，可药用盐可能优于各自的游离碱或游离酸，因为这样的盐为该分子提供更大的稳定性或溶解度，由此有利于配制成剂型。
式(I)的化合物是碱性的，因此通常能通过用合适的酸处理来形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和可药用有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、o-乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。在一个实施方案中，本发明提供盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐或磷酸盐形式的式(I)的化合物的可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供甲磺酸盐形式的式(I)的化合物的可药用盐。
式(I)的化合物可以以固体或液体形式存在。在固态中，式(I)的化合物可以以结晶或非晶（无定形）形式或以其混合物形式存在。对结晶形式的式(I)的化合物而言，技术人员会认识到，可能形成溶剂合物，如可药用溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中并入晶格中。溶剂合物可能涉及非水溶剂，例如但不限于，乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可能包含水作为并入晶格中的溶剂。以水为并入晶格中的溶剂的溶剂合物通常被称作“水合物”。水合物包括化学计量水合物以及含有可变量的水的组合物。
技术人员会进一步认识到，以结晶形式存在的式(I)的化合物，包括其各种溶剂合物，可能表现出多晶型现象(polymorphism)（即以不同晶体结构存在的能力）。这些不同的结晶形式通常被称作“多晶型物(polymorphs)”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同化学组成，但结晶固态的堆积、几何排列和其它描述性性质不同。多晶型物因此可具有不同物理性质，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，这些可用于识别。技术人员会认识到可以例如通过改变或调节用于制备该化合物的反应条件或试剂来制备不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的改变可能产生多晶型物。此外，一种多晶型物可能在某些条件下自发转化成另一多晶型物。
再一方面，本发明提供7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的一种结晶形式（晶型1），其特征在于与图1中所示基本相同的X-射线粉末衍射（XRPD）图，其中该XRPD图以2θ角表示并利用本文所述的程序借助衍射仪用铜Kα-辐射获得。晶型1的XRPD显示在11.7、12.7、13.7和16.0处的特征2θ角峰。
或者或另外，7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的晶型1可以通过如图2中所示的拉曼光谱学表征，其中该光谱以cm-1表示并使用如本文所述的程序获得。晶型1的拉曼光谱具有在2945、2832、1610、1363、994和784处的特征峰。
或者或另外，7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的晶型1可以通过如图3中所示的差示扫描量热法（DSC）温谱图表征，其中使用如本文所述的程序进行DSC。
再一方面，本发明提供7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的一种结晶形式（晶型2），其特征在于与图4中所示基本相同的X-射线粉末衍射（XRPD）图，其中该XRPD图以2θ角表示并使用本文所述的程序借助衍射仪用铜Kα-辐射获得。晶型1的XRPD显示在8.9、9.9、13.3、15.2、16.7处的特征2θ角峰。
或者或另外，7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的晶型2可以通过如图5中所示的拉曼光谱学表征，其中该光谱以cm-1表示并使用如本文所述的程序获得。晶型1的拉曼光谱具有在2934、1614、1371、1005和777处的特征峰。
或者或另外，7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
的晶型2可以通过如图6中所示的差示扫描量热法（DSC）温谱图表征，其中使用如本文所述的程序进行DSC。
式(I)的化合物可通过下述通用合成方案制备。
因此，再一方面，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物：
其中X、Y和R2如上定义；
与式(III)的硼酸酯或酸：
其中R6和R7可以相同或不同，各自是氢、C1-6烷基或R6和R7可连接形成任选被最多4个甲基取代的C1-3亚烷基，例如–C(Me)2C(Me)2-；
P是保护基；且
m和n如上定义；
在催化剂存在下在通常用于硼酸酯/酸偶联的条件下反应；和
此后除去任何保护基。
通常用于硼酸酯/酸偶联的条件包括使用Pd(PPh3)4作为催化剂，使用碳酸铯，在溶剂如1,4-二氧杂环己烷水溶液中。或者，可用的条件包括使用PEPPSITM作为催化剂，使用氢氧化钾，在溶剂如含有乙醇的二甲氧基乙烷（DME）水溶液中。
保护基及其去除方式的实例可见于T. W. Greene 'Protective Groups in Organic
Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)。合适的胺保护基包括但不限于磺酰基（如甲苯磺酰基）、酰基（如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基）和芳基烷基（如苄基），它们可适当通过水解或氢解除去。其它合适的胺保护基包括可通过碱催化的水解除去的三氟乙酰基（-C(O)CF3）或可通过酸催化的水解（使用例如三氟乙酸）除去的固相树脂结合的苄基，如Merrifield树脂结合的2,6-二甲氧基苄基（Ellman linker）。
在本发明的一个实施方案中，保护基（P）选自叔丁氧基羰基“BOC”和9-芴基甲氧基羰基“FmoC”。
式(I)的化合物可用作Syk的抑制剂并因此可能用于治疗一些癌症，特别是血红素恶性肿瘤以及涉及B细胞的炎性病症，以及由不适当的肥大细胞活化造成的疾病，例如过敏性和炎性疾病，如皮肤肥大细胞介导的疾病，包括急性和慢性荨麻疹、肥大细胞增多症、特应性皮炎和自身免疫病，如皮肤狼疮和自身免疫性大疱病症，包括天疱疮和类天疱疮。
一方面，本发明提供用于治疗的式(I)的化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供用于抑制脾酪氨酸激酶（Syk）的式(I)的化合物或其可药用盐。
再一方面，本发明提供抑制脾酪氨酸激酶（Syk）的方法，包括给予需要其的对象，特别是人类对象有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
Syk抑制剂可用于癌症治疗，尤其是血红素恶性肿瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性（FL）、套细胞、小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞淋巴瘤（SLL/CLL）、伯基特和弥漫性大B细胞（DLBCL）淋巴瘤。Syk抑制剂还可用于治疗急性髓性白血病和成视网膜细胞瘤。
一方面，本发明提供用于治疗癌症，例如急性髓性白血病、成视网膜细胞瘤、血红素恶性肿瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性（FL）、套细胞、小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞淋巴瘤（SLL/CLL）、伯基特和弥漫性大B细胞（DLBCL）淋巴瘤的式(I)的化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供治疗癌症，例如急性髓性白血病、成视网膜细胞瘤、血红素恶性肿瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性（FL）、套细胞、小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞淋巴瘤（SLL/CLL）、伯基特和弥漫性大B细胞（DLBCL）淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗癌症，例如急性髓性白血病、成视网膜细胞瘤、血红素恶性肿瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性（FL）、套细胞、小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞淋巴瘤（SLL/CLL）、伯基特和弥漫性大B细胞（DLBCL）淋巴瘤的药物的用途。
式(I)的化合物也可以与本领域中已知的其它种类的癌症化疗剂组合用于癌症化疗。在用于非霍奇金淋巴瘤的这种组合中使用的代表性种类的药剂包括利妥昔单抗、BEXXAR（托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗）和匹杉琼(pixantrone)。式(I)的化合物也可以与CHOP药物方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）或CHOP+利妥昔单抗（CHOP+R）联合使用。
式(I)的化合物可能用于治疗涉及B细胞和/或巨噬细胞活化的自身免疫病症，例如系统性红斑狼疮（SLE）、盘状（皮肤）狼疮、Sjorgens综合征、Wegners肉芽肿病和其它血管炎、大疱性类天疱疮和天疱疮、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、巨细胞动脉病、具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹（慢性自身免疫性荨麻疹（New concepts in
chronic urticaria, Current Opinions in Immunology 2008 20:709-716））、血管球性肾炎、慢性移植物排斥和类风湿性关节炎。
一方面，本发明提供用于治疗自身免疫病症，例如系统性红斑狼疮（SLE）、盘状（皮肤）狼疮、Sjorgens综合征、Wegners肉芽肿病和其它血管炎、大疱性类天疱疮和天疱疮、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、巨细胞动脉病、具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹（慢性自身免疫性荨麻疹（New concepts in
chronic urticaria, Current Opinions in Immunology 2008 20:709-716））、血管球性肾炎、慢性移植物排斥和类风湿性关节炎的式(I)的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗自身免疫病症，即具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹的式(I)的化合物或其可药用盐。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗自身免疫病症，即盘状（皮肤）狼疮的式(I)的化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供治疗自身免疫病症，例如系统性红斑狼疮（SLE）、盘状（皮肤）狼疮、Sjorgens综合征、Wegners肉芽肿病和其它血管炎、大疱性类天疱疮和天疱疮、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、巨细胞动脉病、具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹、血管球性肾炎、慢性移植物排斥和类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明提供治疗自身免疫病，即具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在另一实施方案中，本发明提供治疗自身免疫病，即盘状（皮肤）狼疮的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗自身免疫病症，例如系统性红斑狼疮（SLE）、盘状（皮肤）狼疮、Sjorgens综合征、Wegners肉芽肿病和其它血管炎、大疱性类天疱疮和天疱疮、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、巨细胞动脉病、具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹、血管球性肾炎、慢性移植物排斥和类风湿性关节炎的药物的用途。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗自身免疫病症，即具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹的药物的用途。在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗自身免疫病症，即盘状（皮肤）狼疮的药物的用途。
一方面，本发明提供用于治疗涉及B细胞的炎性疾病的式(I)的化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供治疗涉及B细胞的炎性疾病的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗涉及B细胞的炎性疾病的药物的用途。
式(I)的化合物可能用于治疗由不适当的肥大细胞活化造成的疾病，例如特别具有皮肤表现的过敏性和炎性疾病。
一方面，本发明提供用于治疗与不适当的肥大细胞活化相关的疾病的式(I)的化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供治疗与不适当的肥大细胞活化相关的疾病的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗与不适当的肥大细胞活化相关的疾病的药物的用途。
一方面，本发明提供用于治疗炎性疾病和/或过敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病（COPD）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘、重症哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、支气管炎、结膜炎、牛皮癣、硬皮病、皮炎、过敏症、鼻炎、皮肤狼疮、自身免疫性大疱病症，包括天疱疮和类天疱疮、肥大细胞增多症和过敏反应的式(I)的化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供治疗炎性疾病和/或过敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病（COPD）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘、重症哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、支气管炎、结膜炎、牛皮癣、硬皮病、皮炎、过敏症、鼻炎、皮肤狼疮、自身免疫性大疱病症，包括天疱疮和类天疱疮、肥大细胞增多症和过敏反应的方法，所述方法包括给予需要其的对象，特别是人类对象治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗炎性疾病和/或过敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病（COPD）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘、重症哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、支气管炎、结膜炎、牛皮癣、硬皮病、皮炎、过敏症、鼻炎、皮肤狼疮、自身免疫性大疱病症，包括天疱疮和类天疱疮、肥大细胞增多症和过敏反应的药物的用途。
式(I)的化合物也可以与例如选自抗炎剂、抗胆碱能剂（特别是M1/M2/M3受体拮抗剂）、β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染剂，如抗生素或抗病毒剂，或抗组胺剂的其它种类的治疗剂联合使用。
在另一实施方案中，式(I)的化合物可以与本领域中已知用于治疗自身免疫病的其它种类的治疗剂，例如改善病情的抗风湿药，包括环孢素、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、强的松、来氟米特和氯喹/羟氯喹(hydrochloroquine)以及生物制药剂，如人源化单克隆抗体（mabs），例如包括抗-TNF α阻断剂，如英利昔单抗(remicade)、依那西普(enbrel)和阿达木单抗(humira)，B细胞消除疗法，如利妥昔单抗和奥法木单抗(ofatumumab)，和抗-Blys单克隆抗体，如belilumab联合使用。
本发明因此提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及例如选自抗炎剂，如皮质类固醇或NSAID、抗胆碱能剂、β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染剂，如抗生素或抗病毒剂、抗组胺剂、改善病情的抗风湿药和生物制药剂，如人源化单克隆抗体（mabs）、B细胞消除疗法和抗-Blys单克隆抗体的一种或多种其它的治疗活性剂的组合。本发明的一个实施方案包括包含式(I)的化合物或其可药用盐以及β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗胆碱能剂和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺剂和/或改善病情的抗风湿药和/或生物制药剂的组合。
本发明的一个实施方案包括包含一种或两种其它的治疗活性剂的组合。
本领域技术人员清楚的是，如果适当，所述其它的治疗成分可以以盐的形式使用，例如以碱金属或胺盐或以酸加成盐或前药或以酯，例如低碳烷基酯或以溶剂合物，例如水合物的形式以优化该治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，如溶解度。还清楚的是，如果适当，该治疗成分可以以光学纯的形式使用。
β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗（其可以是外消旋物或单个对映体，如R-对映体）、沙丁胺醇（其可以是外消旋物或单个对映体，如R-对映体）、福莫特罗（其可以是外消旋物或单个非对映异构体，如R,R-非对映异构体）、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、flerbuterol、茶丙特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐（1-羟基-2-萘甲酸盐）、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐。在一个实施方案中，β2-肾上腺素受体激动剂是长效β2-肾上腺素受体激动剂，例如提供大约12小时或更久的有效支气管扩张的化合物。
其它β2-肾上腺素受体激动剂包括WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160中描述的那些。
β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺；
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
β2-肾上腺素受体激动剂可以是用选自硫酸、盐酸、富马酸、羟基萘甲酸（例如1-或3-羟基-2-萘甲酸）、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸的可药用酸形成的盐的形式。
皮质类固醇的实例可包括WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中描述的那些。
抗炎皮质类固醇是本领域中公知的。代表性实例包括丙酸氟替卡松（例如参见美国专利4,335,121）、糠酸氟替卡松（例如参见美国专利7,101,866）、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17,21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、莫米松或其酯（例如糠酸莫米松）、环索奈德、布地奈德、氟尼缩松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松和6α,9α-二氟-11β-羟基-l6α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氰基甲酯。在WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中描述了抗炎皮质类固醇的其它实例。
对反式抑制的选择性高于反式激活并可用于联合疗法的具有糖皮质激素激动的非类固醇化合物包括下列公开专利申请和专利中涵盖的那些：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398、WO06/015870、WO06/108699、WO07/000334和WO07/054294。
抗炎剂的实例包括非类固醇抗炎药（NSAID's）。
NSAID's的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂（例如茶碱、PDE4抑制剂或混合PDE3/PDE4抑制剂）、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂（例如孟鲁司特）、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂（例如腺苷2a激动剂）、细胞因子拮抗剂（例如趋化因子拮抗剂，如CCR3拮抗剂）或细胞因子合成的抑制剂或5-脂肪氧合酶抑制剂。iNOS（诱导型一氧化氮合酶抑制剂）优选用于口服给药。iNOS抑制剂的实例包括WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、W095/34534和WO99/62875中公开的那些。CCR3抑制剂的实例包括WO02/26722中公开的那些。
PDE4抑制剂的实例包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]。也可以是顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸（也称作西洛司特）及其盐、酯、前药或物理形式（例如参见美国专利5,552,438）。
其它化合物包括来自Elbion的AWD-12-281（Hofgen, N.等人15th
EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98；CAS参考号. 247584020-9）；命名为NCS-613 (INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；被标作CI-1018
(PD-168787)并属于Pfizer的苯二氮
PDE4抑制剂；Kyowa Hakko在W099/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；来自Kyowa Hakko的K-34；来自Napp的V-11294A（Landells, L.J.等人Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva)
1998] 1998, 12 (Suppl. 28)：Abst P2393）；罗氟司特（CAS参考号162401-32-3）和来自Byk-Gulden的酞嗪酮(pthalazinone)（例如参见WO99/47505）；Pumafentrine，(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺，其是Byk-Gulden，如今为Altana已制备并公开的混合PDE3/PDE4抑制剂；Almirall-Prodesfarma正在开发的阿罗茶碱；来自Vernalis的VM554/UM565；或T-440 (Tanabe Seiyaku；Fuji,
K.等人J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1)：162）和T2585。
在公开的国际专利申请WO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、WO04/056823 (Glaxo Group Ltd)和WO04/103998 (Glaxo Group Ltd)中公开了其它化合物。
抗胆碱能剂的实例是充当毒蕈碱受体上的拮抗剂的那些化合物，特别是M1或M3受体的拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体的双重拮抗剂、或M1/M2/M3受体的pan-拮抗剂的那些化合物。通过吸入给药的示例性化合物包括异丙托铵（例如作为溴化物，CAS
22254-24-6，以Atrovent为名出售）、氧托溴铵（例如作为溴化物，CAS
30286-75-0）和噻托溴铵（例如作为溴化物，CAS 136310-93-5，以Spiriva为名出售）。同样感兴趣的是瑞伐托酯（例如作为氢溴酸盐，CAS
262586-79-8）和WO01/04118中公开的LAS-34273。口服给药的示例性化合物包括哌仑西平（CAS 28797-61-7）、达非那新（CAS 133099-04-4或CAS
133099-07-7，作为氢溴酸盐，以Enablex为名出售）、奥昔布宁（CAS
5633-20-5，以Ditropan为名出售）、特罗地林（CAS
15793-40-5）、托特罗定（CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，作为酒石酸盐，以Detrol为名出售）、奥替溴铵（例如作为溴化物，CAS 26095-59-0，以Spasmomen为名出售）、曲司氯铵（CAS 10405-02-4）和索非那新（CAS 242478-37-1或CAS
242478-38-2，作为琥珀酸盐，也称作YM-905并以Vesicare为名出售）。
其它抗胆碱能剂包括美国专利申请60/487981中公开的化合物，例如：
(3-内)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐；
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；和
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物。
其它抗胆碱能剂包括美国专利申请60/511009中公开的化合物，包括例如：
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
(内)-3-(2-氨基甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物。
其它化合物包括：
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(内)-3-(2-氨基甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；和
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及H1拮抗剂的组合。H1拮抗剂的实例包括但不限于美沙吡林、地氯雷他定、amelexanox、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、苯甲嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱碳乙氧基氯雷他定、多西拉敏、吡啶茚胺、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪(meclizine)、诺司咪唑(norastemizole)、奥洛他定、哌香豆司特、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶，特别是西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。在再一实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及H3拮抗剂（和/或反向激动剂）的组合。H3拮抗剂的实例包括例如WO2004/035556和WO2006/045416中公开的那些化合物。可以与式(I)的化合物或其可药用盐联合使用的其它组胺受体拮抗剂包括H4受体的拮抗剂（和/或反向激动剂），例如Jablonowski等人, J.
Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)中公开的化合物。
在一个实施方案中，提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及皮质类固醇的组合。在另一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及NSAID的组合。在另一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及抗胆碱能剂的组合。在另一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及β2-肾上腺素受体激动剂的组合。在另一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及抗感染剂的组合。在另一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及抗组胺剂的组合。在另一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及改善病情的抗风湿药的组合。在再一实施方案中提供包含式(I)的化合物或其可药用盐以及生物制药剂的组合。
式(I)的化合物在给药于患者前通常但不一定配制成药物组合物。相应地，另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
式(I)的化合物的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以取出安全且有效量的式(I)的化合物，然后给予患者，如以粉末或糖浆形式。或者，式(I)的化合物的药物组合物可以以单位剂型制备和包装，其中各物理独立单位含有安全且有效量的式(I)的化合物。式(I)的化合物的药物组合物也可以以亚单位剂型制备和包装，其中两个或更多个亚单位剂型提供单位剂型。在以单位剂型制备时，根据制剂的性质，式(I)的化合物的药物组合物通常含有大约0.1至99.9重量%的式(I)的化合物。
此外，式(I)的化合物的药物组合物可任选进一步包含一种或多种附加治疗活性化合物。
本文所用的“可药用赋形剂”是指为药物组合物提供形式或稠度的可药用材料、组合物或媒介物(vehicle)。各赋形剂必须在混合时与该药物组合物的其它成分相容，以避免在给药于患者时显著降低式(I)的化合物的效力和产生药学上不可接受的组合物的相互作用。此外，各赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使其可药用。
包含式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物通常以适合通过所需给药途径给药于患者的剂型的形式提供。例如，剂型包括适合下列途径的那些：(1) 口服给药，如片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂(troches)、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮剂、溶液、乳剂、囊剂(sachets)和扁囊剂(cachets)；(2) 局部皮肤给药，如乳膏剂、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶；(3) 吸入，如气雾剂和溶液；(4) 鼻内给药，如溶液或喷雾剂；(5) 肠胃外给药，如无菌溶液、悬浮剂和重构用粉剂和(6) 玻璃体内给药。
在一个实施方案中，提供适合局部皮肤给药的剂型。
要认识到，适合口服给药的剂型常用于治疗自身免疫病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮、慢性特发性荨麻疹和血红素恶性肿瘤。适合局部给药于皮肤的剂型常用于治疗特应性皮炎、牛皮癣及慢性和急性荨麻疹病症和自身免疫性大疱病症，包括天疱疮和类天疱疮。适合吸入或口服给药的剂型常用于治疗COPD；而适合鼻内给药的剂型常用于治疗过敏性鼻炎。
合适的可药用赋形剂随所选的特定剂型而变。此外，可基于它们在该组合物中可发挥的特定功能选择合适的可药用赋形剂。例如，可基于它们有利于产生均匀剂型的能力选择某些可药用赋形剂。可基于它们有利于产生稳定剂型的能力选择某些可药用赋形剂。可基于它们有利于将给药于患者后的式(I)的化合物从身体的一个器官或部位运载或传送至身体的另一器官或部位的能力选择某些可药用赋形剂。可基于它们提高患者依从性的能力选择某些可药用赋形剂。
合适的可药用赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂(granulating
agent)、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员会认识到某些可药用赋形剂可发挥多于一种功能并可根据制剂中存在多少赋形剂和制剂中存在哪些其它成分而发挥备选功能。
技术人员拥有本领域的知识和技能使得他们能够选择以适当的量用于本发明的合适的可药用赋形剂。此外，技术人员可获得许多描述了可药用赋形剂并可用于选择合适的可药用赋形剂的资源。实例包括Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), Remington：The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott
Williams & Wilkins), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower
Publishing Limited)和The Handbook of
Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the
Pharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备式(I)的化合物的药物组合物。在Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中描述了本领域中常用的一些方法。
口服固体剂型，如片剂通常包含一种或多种可药用赋形剂，所述赋形剂可例如有助于为片剂提供令人满意的加工和压缩特性或提供其它合意的物理特性。这样的可药用赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香料、甜味剂、聚合物、蜡或其它溶解度调节材料。
用于局部给药于皮肤的剂型可以例如是软膏、乳膏剂、洗剂、眼药膏、滴眼剂、滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂的形式并可含有适当的常规添加剂，包括例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂、和软膏和乳膏剂中的软化剂(emollient)。这样的局部制剂还可含有相容的常规载体，例如乳膏或软膏基质，和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体可构成该制剂的大约1重量%至大约98重量%；它们更通常构成该制剂的最多大约80重量%。
用于肠胃外给药的剂型通常包含容易通过循环系统输送并吸收的流体，特别是静脉流体，即简单化学品，如糖、氨基酸或电解质的无菌溶液。通常用注射用水USP制备这样的流体。在Remington：The Science and
Practice of Pharmacy [同上]中公开了常用于静脉（IV）使用的流体。这样的IV流体的pH可变并如本领域中已知的那样通常为3.5至8。
用于鼻腔或吸入给药的剂型可方便地配制成气雾剂、溶液、滴剂、凝胶或干粉。
用于局部给药于鼻腔（鼻腔给药）的剂型包括通过加压泵向鼻给药的加压气雾剂制剂和水性制剂。不加压并适合鼻腔给药的制剂特别有意义。为此目的，合适的制剂含有水作为稀释剂或载体。可以用常规赋形剂，如缓冲剂、张力改性剂等提供向鼻给药用的水性制剂。水性制剂也可以通过雾化向鼻给药。
在计量剂量装置中提供用于鼻腔给药的剂型。该剂型可以以从流体分配器递送的流体制剂的形式提供，其中所述流体分配器具有分配喷嘴或分配孔，在使用者向流体分配器的泵机构施力时经所述分配喷嘴或分配孔分配计量剂量的流体制剂。这样的流体分配器通常带有多个计量剂量的流体制剂的储器，可在相继泵驱动时分配这些剂量。分配喷嘴或孔可构造成插入使用者鼻孔内以将该流体制剂喷施到鼻腔内。在一个实施方案中，该流体分配器具有WO2005/044354A1中描述和图解的一般类型。该分配器具有外壳，其容纳具有安装在用于容纳流体制剂的容器上的压缩泵的流体排放装置。该外壳具有至少一个可用手指操作的侧杆，其可相对于外壳向内移动以在外壳中向上推动容器以使泵将计量剂量的制剂压缩并经由外壳的鼻喷嘴从泵杆中泵出。特别优选的流体分配器具有WO2005/044354A1的图30-40中图解的一般类型。
例如用于吸入给药的气雾剂组合物可包含活性物质在可药用水性或非水溶剂中的溶液或细悬浮液。气雾剂制剂可以以单剂或多剂量以无菌形式存在于密封容器中，该容器可以呈筒形式或再灌装以便与雾化器或吸入器一起使用。或者，该密封容器可以是单位分配装置，如单剂鼻吸入器或配有计量阀的气雾剂分配器（计量剂量吸入器），一旦排空该容器的内容物，即将其弃置。
如果该剂型包含气雾剂分配器，其优选含有在压力下的合适推进剂，如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂，如氢氟烃（HFC）。合适的HFC推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型还可以呈泵雾化器形式。加压气雾剂可含有活性化合物的溶液或悬浮剂。这可能要求掺入附加赋形剂，例如助溶剂和/或表面活性剂以改进悬浮剂制剂的分散特性和均匀性。溶液制剂也可能需要加入助溶剂，如乙醇。还可掺入其它赋形剂改性剂以改进例如该制剂的稳定性和/或味道和/或细粒质量特性（量和/或性质）。
对适合和/或适应吸入给药的药物组合物而言，该药物组合物优选为干粉可吸入组合物。这种组合物可包含粉末基质，如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(I)的化合物（优选为粒度降低的形式，例如微粉化形式），和任选的性能改进剂，如L-亮氨酸或另一种氨基酸、纤维二糖八乙酸酯和/或硬脂酸的金属盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙。该干粉可吸入组合物优选包含乳糖和式(I)的化合物的干粉掺合物。所述乳糖优选是乳糖水合物，例如一水合乳糖，和/或优选为吸入级和/或细粒级乳糖。乳糖的粒度优选规定为：90%或更多（按重量计或按体积计）的乳糖粒子小于1000微米（例如10-1000微米，例如30-1000微米）直径，和/或50%或更多的乳糖粒子小于500微米（例如10-500微米）直径。乳糖的粒度更优选规定为：90%或更多的乳糖粒子小于300微米（例如10-300微米，例如50-300微米）直径和/或50%或更多的乳糖粒子小于100微米直径。任选地，乳糖的粒度规定为：90%或更多的乳糖粒子小于100-200微米直径，和/或50%或更多的乳糖粒子小于40-70微米直径。最重要地，优选大约3至大约30%（例如大约10%）（按重量计或按体积计）的粒子小于50微米或小于20微米直径。例如，但不限于，合适的吸入级乳糖是E9334乳糖（10%细粒）（Borculo Domo
Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands）。
任选地，特别对干粉可吸入组合物而言，吸入给药用的药物组合物可包含在以条或带形式纵向安装在合适的吸入装置内的多个密封剂量容器（例如含有干粉组合物）中。该容器可按需要破裂或剥开，且例如该剂干粉组合物可通过经由如GlaxoSmithKline出售的DISKUS®装置之类的装置吸入给药。例如在GB
2242134 A中描述了DISKUS®吸入装置，在这样的装置中，粉末形式的药物组合物的至少一个容器（所述一个或多个容器优选是以条或带形式纵向安装的多个密封剂量容器）限定在可剥离地相互固定的两个构件之间；该装置包括：划定所述一个或多个容器的打开位置的工具；用于在打开位置剥开所述构件以打开容器的工具；和与打开的容器连通的出口，使用者可经此从打开的容器中吸入粉末形式的药物组合物。
用于鼻内给药的式(I)的本发明的化合物的组合物也适合以干粉制剂形式通过吹入法给药。
对吸入给药剂型而言，如果式(I)的化合物以干粉形式或悬浮存在，则其优选为粒度降低形式。优选通过微粉化获得或可获得粒度降低形式。通过大约0.5至大约10微米的D50值（例如使用激光衍射法测得）规定粒度降低的（例如微粉化的）化合物或盐的优选粒度。
要认识到，当式(I)的化合物与常通过吸入、静脉、口腔、局部或鼻内途径给药的其它治疗剂联合给药时，所得药物组合物可通过相同途径给药。
根据给药方法，该组合物可含有0.1重量%至100重量%，例如10至60重量%的活性物质。根据给药方法，该组合物可含有0重量%至99重量%，例如40重量%至90重量%的载体。式(I)的化合物可方便地以例如1微克至2克的量给药。确切剂量当然取决于患者的年龄和状况以及所选定的特定给药途径。
生物试验方法
可根据下列检测法测试化合物的体外活性：
1. 碱性SYK酶活性
将在检测缓冲液（20mM TRIS pH 7.4, 0.01% BSA, 0.1%
Pluronic F-68）中稀释16倍的3微升SYK溶胞产物添加到Greiner低体积384孔黑板中的含有0.1微升各种浓度的化合物或DMSO媒介物（1.7%最终）的孔中。在室温下预培养15分钟后，通过添加在检测缓冲液中含有Y7
Sox肽（Invitrogen Cat. # KNZ3071, 最终5μΜ）、ATP（最终35μΜ）和MgCl2（最终10mM）的3微升底物试剂，引发反应。在室温下培养该反应，然后在底物添加后15分钟和55分钟在Envision板读数仪（Perkin Elmer
Life Sciences, Waltham, MA, USA）上测定荧光强度（λex 360/λem 485）。
基本如上所述测试实施例的化合物并发现它们具有5.5至7.5的pIC50。基本如上所述测试实施例1至8的化合物并发现它们在此测定中具有≥ 6.0的平均pIC50值。基本如上所述测试实施例2的化合物并发现其具有7.1的pIC50。
本领域技术人员会认识到体外结合测定和功能活性的细胞基测定具有可变性。相应地，要理解的是，上述pIC50的值仅是示例性的。
SYK
溶胞产物的制备
i.
拉莫斯细胞溶胞产物的制备
拉莫斯B细胞（伯基特淋巴瘤的人类B细胞，克隆296.4C10, ATCC）在生长培养基（RPMI-1640,
Sigma；补充有2mM L-谷氨酰胺,
Gibco；10mM Hepes, Sigma；1 mM丙酮酸钠, Sigma；10% v/v热灭活FCS, Gibco）中悬浮培养。在Corning Cellstacks (6360 cm2)中以1升体积生长细胞并每日监测活力和细胞密度。细胞保持在<1.5
x 10e6/ml和>92%活力。
由冷冻拉莫斯细胞的Large Scale Intermediate Aliquots (LSIA's)进行大规模生产流程，因为发现这相对于拉莫斯细胞的连续生长培养生产，产生更大的再生性。
在四个步骤中生成该大规模生产流程细胞：
1. 将LSIA解冻到1 x
Cellstack中；
2. 将培养扩展至4 x Cellstack；
3. 从4扩展至12 x
Cellstacks；
4. 收取所有12个Cellstacks。
将Cellstacks收取在2升离心瓶中，使用Sorvall Mistral离心机，2000rpm,
10分钟, 4℃. (2L
x 2x106细胞/ml = 总共4 x 109细胞)
(对于细胞扩产的备注：如果细胞密度超过1.8 x 10e6/ml或活力降至90%以下，刺激后获得的Syk prep可能具有更低活性）。
在成规模进行细胞生长时，拉莫斯细胞的反复传代也看起来对Syk活性具有有害作用（在小规模培养中情况看起来并非如此）-始终推荐对于大规模preps使用LSIA's和模块化扩产。
ii.
用抗
-IgM Ab
刺激拉莫斯细胞以产生
Syk
&
溶胞产物的制备
使用15ug/ml（最终浓度）抗-IgM抗体以20x106细胞/ml刺激细胞。在收取后（如上所述），在Corning 500毫升离心瓶中将总共4 x 109细胞再悬浮在180毫升预热（37℃）DPBS中。将20毫升150ug/ml的抗-IgM抗体添加到各500毫升离心瓶中（在预热至37℃的DPBS中配制工作储液）。在添加抗IgM抗体后，细胞在37℃下培养正好5分钟。在刺激5分钟后，向各瓶中加入300毫升冰冷DPBS以停止刺激（温度降至~12℃），随后细胞在2000rpm下离心（Sorvall Legend RT+离心机 - 预冷至4℃）。通过再悬浮在冰冷DPBS中，洗涤细胞并如上离心。然后将细胞团块以150ul/1x107细胞的比率（即48毫升裂解缓冲液）在含有1% triton-x-100的冰冷裂解液中裂解。在添加裂解缓冲液后，将细胞上下吸移并在冰上保持15分钟。然后通过离心（Sorvall
Evolution RC (SLA-1500转子, ~20,000g
(~14,500rpm), 45min, 4℃）获得澄清的溶胞产物。
在测定之前，等分溶胞产物，在干冰上速冻并储存在-80℃下。
材料
拉莫斯细胞：伯基特淋巴瘤的人类B细胞, 克隆296.4C10 (ATCC).
生长培养基：500ml RPMI, 10%热灭活FCS, 2mM L-谷氨酰胺, 2mM
HEPES, 1 mM丙酮酸钠.
RPMI：Sigma R0883, 库存品(stores) CT5652
胎牛血清：Gibco 10099-141, 库存品 CT2509
L-谷氨酰胺：200mM, Gibco 25030, 库存品 CT3005
HEPES：1 M, Sigma H0887, 库存品 CT5637
丙酮酸钠：100mM, Sigma S8636, 库存品 CT7741
抗-IgM Ab：在PBS中的羊抗人IgM ((Fab')2片段).
Invitrogen, 定制制品（无叠氮化物和低内毒素水平）。Catalogue no.
NON0687, Lot 141 1913. 2.74mg/ml
DPBS：Dulbeccos磷酸盐缓冲盐水,
Sigma D8537
裂解缓冲液：50mM TRIS pH7.5 + 150mM NaCl + 1%
Triton-X-100 + 2mM EGTA + 1:100稀释的抑制剂混合物（磷酸酶抑制剂混合物 set
II, Calbiochem cat no. 524625 & 蛋白酶抑制剂混合物set
V, Calbiochem cat no. 539137)
Triton-X-100：Roche 10 789 704
001 (GI 198233X, SC/159824). 作为在水中的20%储液配制
EGTA：Sigma E4378. 作为固体直接添加到缓冲液中。
2. B细胞活性测定
2.1. Ramos pErk测定
测定原理
使用抗-IgM刺激拉莫斯B细胞（伯基特淋巴瘤的人类B细胞）。这导致Syk补充到B细胞受体中。Syk的随后自磷酸化导致引发信号级联以致通过Erk MAP激酶途径活化B细胞。因此Erk被磷酸化并通过免疫捕获测定法检测随后的细胞裂解。
用抗
-IgM
刺激拉莫斯细胞
在96孔聚丙烯板中在25微升体积的检测培养基（含有10%热灭活的胎牛血清、1% L-谷氨酰胺的RPMI）中以2.5x105/孔的密度接种细胞。加入25微升适当稀释的化合物溶液并将板在37℃下用5% CO2培养30分钟。在37℃下用5微升羊抗人IgM的Fab'2片段（最终5微克/毫升）刺激细胞7分钟。在4℃下添加55微升2x RIPA裂解缓冲液，将细胞溶解2小时。此时溶胞产物可在-80℃下冷冻。
pErk
MSD
测定
将50微升细胞溶胞产物转移到抗-pErk1/2（Thr/Tyr：202/204；185/187）捕获抗体涂布的96孔MSD板中并在4℃下培养16小时或在室温下培养3小时。洗涤该板并在室温下加入抗-pErk检测抗体（25微升/孔）1小时。将其取出，加入150微升MSD读数缓冲液并测定所得的电化学发光信号。
化合物制备
化合物制备为在DMSO中的10mM储液并在DMSO中利用9次连续5倍稀释制备稀释系列。该稀释系列用检测培养基进一步1:100稀释以提供5x10-5至2.56x10-11
M的最终受试浓度范围。使用Biomek 2000和Biomek Nx自动化机器人移液系统制备化合物稀释液。
基本如上所述测试实施例1-4、6、7、9、10-12、15-17、19、20、22、24、26-39、41、45、46、48和49的化合物并发现它们具有5.2至6.8的平均pIC50值。基本如上所述测试实施例1、2、3和4的化合物并发现它们在此测定中具有≥ 6.0的平均pIC50值。
本领域技术人员会认识到体外结合测定和功能活性的细胞基测定具有可变性。相应地，要理解的是，上述pIC50的值仅是示例性的。
中间体和实施例
综述
所有温度按℃计。
BOC是指叔丁氧基羰基
BOC2O是指二碳酸二叔丁酯
BuOH是指丁醇
Cs2CO3是指碳酸铯
DCM / CH2Cl2是指二氯甲烷
DEAD是指偶氮二甲酸二乙酯
二氧杂环己烷是指1,4-二氧杂环己烷
DIPEA是指N,N-二异丙基乙基胺
DMSO是指二甲亚砜
DME是指1,2-二甲氧基乙烷
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺
Dppf是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA是指乙酸乙酯
EDC是指N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
Et3N是指三乙胺
醚是指二乙醚
EA / EtOAc是指乙酸乙酯
h是指小时
HCl是指氯化氢
HOBT是指1-羟基苯并三唑
HPLC是指高效液相色谱法
K2CO3是指碳酸钾
KOH是指氢氧化钾
LCMS是指液相色谱法-质谱法
MDAP是指质量指导的自动化制备色谱法
min是指分钟
NaHCO3是指碳酸氢钠
NH4Cl是指氯化铵
NMP是指N-甲基吡咯烷酮
PEPPSI是指吡啶增强的预催化剂制备稳定和引发（Pyridine-Enhanced
Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation）
Pd/C是指碳载钯
PdCl2.dppf是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯
Pd(PPh3)4或Tetrakis是指四(三苯基膦)钯(0)
联硼酸频哪醇酯是指4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
r.t.是指室温
Rt是指保留时间
SiO2是指二氧化硅
TEA是指三乙胺
Tf是指三氟甲磺酰基
TFA是指三氟乙酸
THF是指四氢呋喃
TLC/tlc是指薄层色谱法。
使用Bruker DPX 400MHz，参照四甲基硅烷记录1H NMR谱。
在SHIMADZU LCMS 2010 EV 波谱仪上使用正/负电喷雾记录质谱。在100%甲醇中进行样品制备并经由直接注射口注入样品。
硅胶色谱技术包括在预填充柱（SPE）或手动填充快速柱上的自动化(Flashmaster,
Biotage SP4)技术或手动色谱法。
当在化合物或试剂的名称后给出商业供应商的名称时，例如“化合物X (Aldrich)”或“化合物X / Aldrich”，这意味着化合物X可获自商业供应商，如所述商业供应商。
类似地，当在化合物名称后给出文献或专利参考资料时，例如化合物Y（EP 0
123 456），这意味着如所述参考资料中所述制备该化合物。
使用化合物命名程序"ACD Name Pro 6.02"获得上述实施例的名称。
通用
HPLC
方法：
使用X-Bridge C18 250 X 4.6 mm, 5微米在267 nm下进行HPLC。柱流速为1毫升/分钟且所用溶剂是0.1% TFA/水HPLC级 (A)和0.1% TFA/MeCN梯度级(B)，注射体积为10微升。在水：MeCN中以250 ppm进行样品制备。
方法如下所述。
通用
LC-MS
方法
:
方法
-A
使用X-bridge C18 150 X 4.6 mm, 5微米柱进行LC-MS。在最大吸收波长（在各光谱中提到）下进行UV检测。在SHIMADZU LCMS 2010 EV 波谱仪上使用正/负电喷雾记录质谱。柱流速为1毫升/分钟且所用溶剂是0.1%甲酸/HPLC级水 (A)和0.1%甲酸/MeCN HPLC级(B)，注射体积为10微升。在MeCN + 水中以250 ppm进行样品制备。
方法如下所述。
方法
-B
使用X-bridge C18 150 X 4.6 mm, 5微米柱进行LC-MS。在最大吸收波长（在各光谱中提到）下进行UV检测。在SHIMADZU LCMS 2010 EV 波谱仪上使用正/负电喷雾记录质谱。柱流速为1毫升/分钟且所用溶剂是0.05%乙酸铵/HPLC级水(A)和0.05%乙酸铵/甲醇HPLC等(B)，注射体积为10微升。在MeOH + 水中以250 ppm进行样品制备。
方法如下所述。
方法
C
在HALO C18柱（50mm
x 4.6mm i.d. 2.7µm填料直径）上在40℃进行LC/MS (Aglient)，用水中的0.1%
v/v甲酸溶液（溶剂A）和乙腈中的0.1%
v/v甲酸溶液（溶剂B）使用下列洗脱梯度0-1min
5% B, 1-2.01min 95% B, 2.01 – 2.5min 5% B，以1.8ml/min的流速洗脱。UV检测是在波长214nm和254nm下的总和信号。MS：离子源：ESI；干燥气体流速：10 L/min；雾化器压力：45psi；干燥气体温度：330℃；毛细管电压：4000V。
用于化合物实施例
5
的提纯的制备
HPLC
法：
在Waters Delta 600上使用Gemini C18 150 X 21.2 mm, 5微米柱进行制备HPLC，在UV检测器上在251 nm下UV检测。柱流速为21毫升/分钟且所用溶剂是0.1% TFA/水HPLC级(A)和0.1% TFA/乙腈HPLC级(B)。在1:1 水 & 乙腈中制备样品。
方法如下所述。
用于化合物实施例
6
的提纯的制备
HPLC
法：
使用ACE C18 250 X 21.2 mm, 5微米柱进行制备HPLC，在PDA检测器上在249 nm下UV检测。柱流速为21毫升/分钟且所用溶剂是0.1% TFA/水HPLC级 (A)和0.1% TFA/MeCN梯度级(B)。在水和乙腈的混合物中制备样品。
方法如下所述。
通过制备HPLC提纯的其它化合物通过与上文对实施例5和6描述的方法类似的方法提纯。
中间体
1
：
7-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧杂环戊硼烷
-2-
基
)-1,2,4,5-
四氢
-3H-3-
苯并氮杂
-3-
甲酸
1,1-
二甲基乙酯
向7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（9.9克）（其可根据J. Med Chem. 2007, 50(21) 5076-5089制备）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（7.6克）、乙酸钾（7.3克）和dppf（0.833克）在二氧杂环己烷（165毫升）中的脱气混合物中加入PdCl2dppf.CH2Cl2（1.2克）。该反应混合物再用氮气/真空循环脱气。这在100℃下加热18小时。其用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩产生粗产物。这通过柱色谱法提纯，用0-6%梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱以产生白色固体状的标题化合物（6.2克）。
LCMS
(方法B)：Rt =
8.00 min, [MH]+-100= 274 (丢失BOC基团作为所述质谱条件下的产物(artefact))。
中间体
18, 2-
溴
-6-
甲基
-3-
吡啶酚
在室温下经30分钟向5-羟基-2-甲基吡啶（商品, Aldrich, 44.5克）在吡啶（400毫升）中的溶液中逐滴加入溴（71.64克）在吡啶（550毫升）中的溶液。将反应混合物搅拌另外1.5小时。将反应混合物倒入水（4升）中，搅拌几分钟并用二乙醚（4 X 300毫升）萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生棕色固体，其经二氧化硅、使用0-30%乙酸乙酯/己烷体系提纯，以产生米色固体状的标题化合物, 37克。
NMR 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.43 (1H,
s, OH), 7.16 ppm (1H, d, CH), 7.06 (1H, d, CH), 2.31 (3H, s, CH3)。
中间体
19, (4-
乙基
-2-
吡啶基
)
甲醇
将4-乙基吡啶（商品，例如Sigma-Aldrich）（10.7克）、过二硫酸铵（45.6克）和浓硫酸（4.5毫升）在甲醇（150毫升） / 水（70毫升）中的溶液回流24小时。将反应混合物缓慢添加到碳酸氢钠水溶液上并用氯仿萃取（4 X
500毫升）。这经硫酸钠干燥，真空浓缩并经二氧化硅使用0-60%乙酸乙酯/己烷提纯以产生标题化合物, 1.16克。
质谱：[MH]+ = 138.0。
中间体
20, 2-
溴
-4-(
乙基氧基
)
苯酚
经20分钟向冷却至0℃的4-(乙基氧基)苯酚（商品，例如Aldrich）（1.0克）在氯仿（5毫升）中的溶液中逐滴加入溴（1.26克）。所得混合物在25C下搅拌2小时，然后相继用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生标题化合物, 1.8克。
LCMS
(方法A)：Rt =
6.52 min, [MH]+= 215, 217。
中间体
65, 3-
溴
-4-
羟基
-N-
甲基苯甲酰胺
向3-溴-4-羟基苯甲酸（商品，例如Aldrich）（2.0克）、EDC（2.65克）、HOBT（1.41克）和TEA（6.2毫升）在DCM（60毫升）中的搅拌溶液中加入甲基胺盐酸盐（1.87克）。这在25-30C下搅拌16小时。减压除去溶剂。将残留物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机物干燥（硫酸钠）并真空浓缩以产生标题化合物,
0.57克。
LCMS
(方法B)：Rt =
4.76 min。
使用不同的胺类似地制备中间体66。
中间体
67, 3-
溴
-4-
羟基苯甲酰胺
向3-溴-4-羟基苯甲酸（0.5克）和DMF（0.1毫升）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯（0.6毫升）。在搅拌2小时后，用氨气吹扫。在通过tlc表明反应完成后，减压除去溶剂。残留物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生标题化合物,
0.18克。
LCMS
(方法A)：Rt =
4.33 min, [MH]+= 216, 218。
中间体
68 1,2-
双
(
甲基氧基
)-4-{[(
甲基氧基
)
甲基
]
氧基
}
苯
在0C下向3,4-双(甲基氧基)苯酚（商品，例如Alfa Aesar）（1.0克）和DIPEA（2.28毫升）在DCM（15毫升）中的搅拌溶液中加入氯甲基甲基醚（0.74毫升）。在25-30C下搅拌17小时后，该反应用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。这经硫酸钠干燥并经二氧化硅提纯，用0-5%乙酸乙酯/己烷洗脱，以产生标题化合物, 0.80克。
LCMS
(方法A)：Rt =
5.99 min, [MH]+= 199。
中间体
69 2-
溴
-3,4-
双
(
甲基氧基
)-1-{[(
甲基氧基
)
甲基
]
氧基
}
苯
在-70C下向1,2-双(甲基氧基)-4-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯（4.0克）和TMEDA（3.93毫升）在无水二乙醚（50毫升）中的搅拌溶液中加入叔丁基锂（1.7M在戊烷中，23.76毫升）。在加入溴（0.15毫升）之前将该反应在此温度下搅拌1小时。将其在0C下搅拌3小时。通过添加20%连二亚硫酸钠水溶液，猝灭该反应，并用乙酸乙酯萃取。有机物用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并经硫酸钠干燥以提供粗产物。这经二氧化硅提纯，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生标题化合物, 1.4克。
质谱：[MH]+= 277, 279。
中间体
70, 2-
溴
-3,4-
双
(
甲基氧基
)
苯酚
在25C下向2-溴-3,4-双(甲基氧基)-1-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯在甲醇（10毫升）中的搅拌溶液中加入盐酸（12M, 0.12毫升）。将反应混合物在40C下搅拌5小时。使反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经二氧化硅提纯，用0-4%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生标题化合物, 0.65克。
LCMS
(方法B)：Rt =
5.58 min, [MH]+= 233。
中间体
2
：
2-
溴
-3-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
吡啶
将2-溴-3-吡啶酚（可商购自例如Aldrich）（2.9克）和碳酸钾（6.94克）在DMF（25毫升）中的混合物搅拌20分钟，接着加入2-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐（制备参见WO 2008/141011）（3克）。这在室温下搅拌整夜。将反应混合物倒入冰/水中并过滤收集形成的固体，用己烷洗涤并干燥以产生标题化合物,
2.87克 (61%)。
LCMS
(方法A)：Rt =
4.27 min, [MH]+ = 279, 281。
类似地制备下列中间体：
中间体
34, 1-(3-
溴
-4-{[(4-
氯
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)
乙酮
向(4-氯-2-吡啶基)甲醇（商品，例如Aldrich）（0.2克）在THF（5毫升）中的搅拌溶液中加入1-(3-溴-4-羟基苯基)乙酮（0.3克）和三苯基膦（0.547克）。将这搅拌10分钟，接着冷却和缓慢添加DEAD（0.363克）。将这搅拌16小时。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯再萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。这经二氧化硅提纯，用0-35%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生标题化合物, 0.30克。
质谱：[MH]+= 340, 342。
类似地制备：
中间体
10
：
7-(3-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}-2-
吡啶基
)-1,2,4,5-
四氢
-3H-3-
苯并氮杂
-3-
甲酸
1,1-
二甲基乙酯
向2-溴-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}吡啶（2.83克）、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（4.54克）和碳酸铯（9.9克）在二氧杂环己烷:水（4:1，40毫升）中的脱气混合物中加入PdCl2.dppf（0.828克）。该反应混合物在120℃下加热整夜。将反应混合物添加到水中并用乙酸乙酯进行萃取。有机层经硫酸钠干燥并将滤液真空浓缩。粗产物经二氧化硅提纯，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的馏分真空浓缩以产生标题化合物, 3.8克（84%）。
LCMS
(方法A)：Rt =
5.70 min, [MH]+ = 446。
类似地制备下列中间体：
使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯，类似地制备下列中间体
中间体
15
：
7-(5-
氟
-2-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-3,4-
二氢
-2(1H)-
异喹啉甲酸
1,1-
二甲基乙酯
向2-{[(2-溴-4-氟苯基)氧基]甲基}-4-甲基吡啶（0.09克）、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯（0.131克）（关于制备，参见WO 2007/056710）和碳酸铯（0.296克）在二氧杂环己烷:水（4:1, 5毫升）中的脱气混合物中加入PdCl2.dppf（0.025克）。该反应混合物在120℃下加热整夜。将反应混合物添加到水中并用乙酸乙酯进行萃取。有机层经硫酸钠干燥并将滤液真空浓缩。粗产物经二氧化硅提纯，用0-12%乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的馏分真空浓缩以产生标题化合物,
0.169克，定量收率。
LCMS
(方法B)：Rt =
7.95 min, [MH]+ = 449。
类似地制备下列中间体：
中间体
16
：
7-{5-
乙酰基
-2-[(2-
吡嗪基甲基
)
氧基
]
苯基
}-1,2,4,5-
四氢
-3H-3-
苯并氮杂
-3-
甲酸
1,1-
二甲基乙酯
向1-{3-溴-4-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}乙酮 (0.2g)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.34克）在DME（4毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钠水溶液（2M，0.98毫升）。用氮气脱气15分钟，之后添加Tetrakis（37毫克）。该反应在回流下加热整夜。TLC表明该反应已经结束，因此将其冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生粗产物，其通过柱色谱法提纯，用0-18%乙酸乙酯/己烷洗脱。将适当的馏分真空浓缩以产生标题化合物,
0.093克, 30%收率。
质谱.：[MH]+ = 474.2。
使用不同的芳族溴化物类似地制备中间体17：
使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯类似地制备下列中间体
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸1,1-二甲基乙酯（制备例如WO2010145202）而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯类似地制备下列中间体
使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯（制备例如WO2008079277）而非7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯类似地制备下列中间体
。
中间体
60, 2-
溴
-5-[(
苯基甲基
)
氧基
]
吡啶
向6-溴-3-吡啶酚（10克，商品，例如Apollo
Scientific Ltd.）在DMF（100毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（17.8克）。将反应混合物在25-30C下搅拌15分钟，接着冷却至15℃。向其中缓慢加入苄基溴（7.5毫升）并将这在25-30℃下搅拌48小时。将反应混合物倒入冷水中并过滤收集固体以产生标题化合物, 14.5克。
质谱：[MH]+ =265.9。
中间体
61, 2-(1,1-
二甲基乙基
)-5-[(
苯基甲基
)
氧基
]
吡啶
在-78C下向氰化铜(I)（18.31克）在无水THF（400毫升）中的搅拌溶液中加入叔丁基氯化镁（1M在THF中，409毫升）。将反应混合物在此温度下搅拌15分钟，接着缓慢添加2-溴-5-[(苯基甲基)氧基]吡啶（13.5克）在THF中的溶液。这在-78C下搅拌2小时，接着升温至25-30C并进一步搅拌20小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将其真空浓缩并经二氧化硅提纯，用0-2%乙酸乙酯/己烷洗脱。合并适当的馏分并真空浓缩以产生标题化合物, 6.3克。
LCMS
(方法B)：Rt =
5.61 min, [MH]+ = 242。
中间体
62, 6-(1,1-
二甲基乙基
)-3-
吡啶酚
在25-30C下向2-(1,1-二甲基乙基)-5-[(苯基甲基)氧基]吡啶（5.3克）在乙醇（150毫升）中的搅拌溶液中加入20% Pd(OH)2（12.3克）。上述混合物用氢气吹扫3小时直至其通过tlc表明已经完成。反应混合物经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩并提纯产生标题化合物, 3.9克。
LCMS
(方法B)：Rt =
3.14 min, [MH]+ = 152。
中间体
63, 2-
溴
-6-(1,1-
二甲基乙基
)-3-
吡啶酚
在20C下向6-(1,1-二甲基乙基)-3-吡啶酚（3.8克）在吡啶（150毫升）中的搅拌溶液中逐滴加入在吡啶中稀释的溴（1.29毫升）。使反应混合物在25-30C下搅拌1小时。通过tlc表明反应已经完成。将其倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机物经硫酸钠干燥并减压浓缩。使用0-5%梯度的乙酸乙酯/己烷对粗物质施以快速色谱法以产生标题化合物, 2.9克。
LCMS
(方法B)：Rt =
6.16 min, [MH]+ = 229.9。
中间体
64 7-[5-
乙酰基
-2-({[4-(
乙基氧基
)-2-
吡啶基
]
甲基
}
氧基
)
苯基
]-1,2,4,5-
四氢
-3H-3-
苯并氮杂
-3-
甲酸
1,1-
二甲基乙酯
叔丁醇钾（0.132克）在乙醇（4毫升）中搅拌15分钟，接着加入7-(5-乙酰基-2-{[(4-氯-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.4克）并将其在微波中在110C下加热1.5小时。将水（20毫升）添加到冷却的混合物中并用DCM萃取（2 X 30毫升）。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经二氧化硅提纯，用0-45%乙酸乙酯/己烷洗脱以产生标题化合物, 0.16克。
质谱：[MH]+ = 517.3。
类似地制备中间体：
实施例
1
：
7-(3-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}-2-
吡啶基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
将7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（3.8克）溶解在二氧杂环己烷（20毫升）中。使氯化氢气体经过反应混合物1.5小时。通过TLC监测反应。在完成后过滤收集形成的固体并用丙酮洗涤。然后将固体溶解在水中并用氢氧化钠水溶液（1M）中和该混合物。所形成的粘性固体用DCM萃取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩产生固体。其经二氧化硅提纯，用0-12%甲醇/DCM洗脱产物。由此获得的固体在二乙醚中研制以产生标题化合物, 2克 (69%)收率。
LCMS
(方法A)：Rt =
3.25 min, [MH]+ = 346。
NMR 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.43ppm (1H,
d, CH), 8.27ppm (1H, d, CH), 7.77ppm (1H, s, CH), 7.70-7.64ppm (2H, 2Xd, 2XCH),
7.35ppm (2H, m, 2XCH), 7.20ppm (2H, m, 2XCH), 5.23ppm (2H, s, CH2),
2.97ppm (8H, br.m, 4XCH2), 2.32ppm (3H, s, CH3)。
实施例
2
：
7-(2-(
甲基氧基
)-6-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
将7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（2.57克）溶解在二氧杂环己烷（20毫升）中。使氯化氢气体经过反应混合物大约1.5小时。通过TLC监测反应。在完成后过滤收集形成的固体并用丙酮洗涤。然后将固体溶解在水中并用氢氧化钠水溶液（1M）中和该混合物。所形成的粘性固体用DCM萃取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩产生固体。这通过二氧化硅柱色谱法提纯，用0-8%甲醇/DCM洗脱。合并适当的馏分并真空浓缩产生固体。这用二乙醚研制以产生标题化合物,
1.34克 (67%)。
LCMS
(方法A)：Rt =
3.89 min, [MH]+ = 375。
NMR 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.35ppm (1H,
d, CH), 7.24ppm (1H, m, CH), 7.21-7.08ppm (4H, m, 4XCH), 6.94ppm (1H, br.s,
CH), 6.78ppm (2H, m, 2XCH), 5.10ppm (2H, s, CH2), 3.68ppm (3H, s、OCH3), 3.09ppm (8H, br.m, 4XCH2),
2.23ppm (3h, S, CH3)。
实施例
2A 7-(2-(
甲基氧基
)-6-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
甲磺酸盐
将7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
（300.0毫克；1.0当量）称入含有搅拌棒的20毫升管瓶中并与2-丙醇（6.0毫升）合并。将该悬浮液加热至40℃并搅拌15分钟（固体溶解）。加入甲磺酸盐的晶种（~1毫克）。加入甲磺酸（3M在水中；1.1当量；293.0微升分成：43、50、100和100微升）。在第一份（43微升）后沉淀白色固体。该悬浮液用甲磺酸盐（~1毫克）再种晶。在加入抗衡离子溶液的所有部分后，将该悬浮液在40℃下搅拌1小时。该悬浮液以0.5℃/min冷却至5℃并搅拌15分钟。在Büchner漏斗上使用#1 Whatman滤纸分离产物，风干30分钟并在真空下在40℃下干燥12小时。以白色结晶粉末的形式产生标题化合物。获得82%的收率。
实施例
3
：
7-(4-(
甲基氧基
)-2-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
将7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（4.8克）溶解在二氧杂环己烷（20毫升）中。使氯化氢气体经过反应混合物1.5小时。通过TLC监测反应。在完成后过滤收集形成的固体并用丙酮洗涤。然后将固体溶解在水中并使用碳酸氢钠水溶液使该混合物达到pH8。用DCM萃取观察到的粘性固体。有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩产生固体。这通过柱色谱法提纯，用0-8%甲醇/DCM洗脱。合并适当的馏分并真空浓缩产生固体。这在二乙醚中研制以产生标题化合物, 1.7克 (45%)。
LCMS
(方法A)：Rt =
4.11 min, [MH]+ = 375。
NMR 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.41ppm (1H,
d, CH), 7.38ppm (1H, br.s, CH), 7.29-7.23ppm (3H, m, 3XCH), 7.19-7.15ppm (2H,
m, 2XCH), 6.76ppm (1H, br.s, CH), 6.63ppm (1H, d, CH), 5.14ppm (2H, s, CH2),
3.79ppm (3H, s、OCH3), 3.00ppm (8H, br.m,
4XCH2), 2.30ppm (3H, s, CH3)。
实施例
4
：
1-[4-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}-3-(2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
-7-
基
)
苯基
]
乙酮
将7-(5-乙酰基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（3.0克）溶解在二氧杂环己烷（20毫升）中。使氯化氢气体经过反应混合物1.5小时。通过TLC监测反应。在完成后过滤收集形成的固体并用丙酮洗涤。然后将固体溶解在水中并用氢氧化钠水溶液（1M）中和该混合物。获得固体，将其过滤收集。这用二乙醚研制以产生标题化合物, 2.1克 (88%)。
LCMS
(方法A)：Rt =
3.77 min, [MH]+ = 387。
NMR 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.42ppm (1H,
d, CH), 7.98ppm (1H, d, CH), 7.95ppm (1H, s, CH), 7.42ppm (1H, br.s, CH),
7.36-7.30ppm (2H, m, 2XCH), 7.25-7.17ppm (3H, m, 3XCH), 5.26ppm (2H, s, CH2),
2.94ppm (8H, m, 4XCH2), 2.57ppm (3H, s, CH3), 2.26ppm
(3H, s, CH3)。
类似地制备下列实施例：
。
实施例
5
：
1-[4-[(2-
吡嗪基甲基
)
氧基
]-3-(2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
-7-
基
)
苯基
]
乙酮
,
三氟乙酸盐
在0℃下向7-{5-乙酰基-2-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.093克）在DCM（2毫升）中的搅拌溶液中逐滴加入三氟乙酸（0.08毫升）。将其在室温下搅拌整夜。通过TLC表明反应已完成，因此真空浓缩并与二乙醚（5 X 10毫升）共沸。所得化合物用二乙醚和戊烷洗涤以产生粗制化合物，其通过制备HPLC提纯。将适当的馏分真空浓缩以产生TFA盐形式的标题化合物，0.040克。
NMR 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.88 (br.
s., 2 H), 8.71 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.3
Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1 H),
7.49 (s, 1 H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H),
7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 4 H), 3.04 -
3.17 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H)。
质谱：[MH]+ = 374.1。
实施例
6
：
7-(5-
氟
-2-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-1,2,3,4-
四氢异喹啉
将7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯（0.169克）溶解在二氧杂环己烷（1毫升）中。将其用冰冷却，接着逐滴加入氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液（2毫升）。其在室温下搅拌整夜，接着真空浓缩。将所得残留物溶解在水中并用乙酸乙酯反洗。水层用氢氧化钠水溶液（1M）中和并用乙酸乙酯萃取。将有机物真空浓缩并通过制备HPLC提纯。将适当的馏分浓缩，用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机物真空浓缩以产生标题化合物,
0.061克 (47%)。
LCMS
(方法A)：Rt =
6.37 min, [MH]+ = 349。
类似地制备下列实施例：
实施例
7
：
7-[2-({[4-(
甲基氧基
)-2-
吡啶基
]
甲基
}
氧基
)
苯基
]-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
在10-20℃下向7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（3.0克）在二氧杂环己烷（30毫升）中的搅拌溶液中加入氯化氢气体2小时。将其真空浓缩。将残留物溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤并通过添加碳酸氢钠水溶液碱化。这用10%甲醇/DCM萃取。有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生标题化合物,
2.14克 (91%)。
LCMS
(方法B)：Rt =
6.18 min, [MH]+ = 361。
实施例
8
：
1-[4-[(2-
吡啶基甲基
)
氧基
]-3-(2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
-7-
基
)
苯基
]
乙酮
,
三氟乙酸盐
向7-{5-乙酰基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.056克）在DCM（1毫升）中的冷却的搅拌溶液中加入TFA （0.2毫升）。将其搅拌整夜。该反应已经完成，因此真空浓缩并用戊烷/乙醚研制以产生TFA盐形式的标题化合物，0.028克
(63.6%)。
质谱：[MH]+ = 373.1。
HPLC：Rt= 5.71 min。
类似地制备下列实施例：
实施例
26, 7-(5-
氟
-2-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.304克）溶解在最少量的二氧杂环己烷中。该溶液在冰中冷却并向其中加入HCl在二氧杂环己烷中的溶液（2毫升）。搅拌其直至通过tlc表明反应已完成。将反应混合物真空浓缩。将产物盐溶解在水中并用乙酸乙酯反洗。水相用氢氧化钠水溶液（1M）中和。这用乙酸乙酯萃取。有机物经硫酸钠干燥并浓缩产生标题化合物, 100毫克。
LCMS
(方法B)：Rt =
6.34 min, [MH]+ = 363.1。
类似地制备下列实施例：
。
实施例
33, 7-(3-{[(4-
乙基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}-6-
甲基
-2-
吡啶基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
在20℃下向7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（4.3克）在二氧杂环己烷（30毫升）中的搅拌溶液中送入HCl（气体）30分钟。在通过TLC表明反应完成后，在真空中除去溶剂。所得固体用丙酮洗涤并溶解在水中。这用碳酸氢钠中和，用DCM萃取并真空浓缩产生粗产物。这经二氧化硅使用6%甲醇/DCM提纯。合并适当的馏分并真空浓缩以提供产物。这在二乙醚中研制以产生标题化合物, 1.5克。
LCMS
(方法B)：Rt =
3.29 min, [MH]+ = 374。
类似地制备下列实施例：
实施例
35, 1-[4-{[(4-
乙基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}-3-(2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
-7-
基
)
苯基
]
乙酮
向7-(5-乙酰基-2-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.217克）在DCM（3毫升）中的溶液中加入TFA（0.4毫升）。其在室温下搅拌。在通过tlc表明反应完成后，将反应混合物真空浓缩并通过制备HPLC提纯。将产物馏分真空浓缩，使所得产物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生标题化合物,
0.035克。
LCMS
(方法A)：Rt =
5.28 min, [MH]+ = 401.05。
HPLC：6.89min.。
实施例
36, 1-[4-({[4-(
乙基氧基
)-2-
吡啶基
]
甲基
}
氧基
)-3-(2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
-7-
基
)
苯基
]
乙酮
在0C下向7-[5-乙酰基-2-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（0.16克）在DCM（2毫升）中的搅拌溶液中加入TFA（0.247克）。这在室温下搅拌16小时，接着浓缩和通过制备hplc提纯。以TFA盐形式分离标题化合物，0.058克。
质谱：[MH]+ = 417.2。
HPLC：6.81min.。
类似地制备实施例50：
实施例
37, 7-{5-(
甲基氧基
)-2-[(2-
吡啶基甲基
)
氧基
]
苯基
}-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
在氩气气氛下在室温下将(3-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)硼酸（如WO2004056369中制备）（0.125克）添加到R19158/5/TC-1,
2-({[2-溴-4-(甲基氧基)苯基]氧基}甲基)吡啶（0.085克）在DME（2毫升）中的搅拌溶液中。在1分钟后，加入碳酸钠水溶液（2M，3摩尔当量）。在2分钟后，加入tetrakis（0.016克）并将其在90C下加热直至通过tlc表明反应完成。粗产物在DCM和水之间分配。水相用DCM再萃取两次。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生粗产物。这通过柱色谱法（二氧化硅）使用乙酸乙酯/环己烷的梯度提纯以产生BOC保护的产物。这在HCl的乙酸乙酯溶液中搅拌直至通过tlc表明反应已经完成。这产生盐酸盐形式的标题化合物，0.03克。
质谱：[MH]+ = 361.1。
HPLC：6.06min.。
实施例
38, 1-[4-[(2-
吡啶基甲基
)
氧基
]-3-(1,2,3,4-
四氢
-7-
异喹啉基
)
苯基
]
乙酮
向7-{5-乙酰基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯（0.21克）在二氧杂环己烷中的溶液中加入HCl在二氧杂环己烷中的溶液（5毫升）。在室温下搅拌反应混合物直至其完成（通过TLC）。将其真空浓缩，残留物通过制备hplc提纯以产生TFA盐形式的标题化合物，0.055克。
质谱：[MH]+ = 359.1。
HPLC：6.59min.。
实施例
46, 7-{5-
氯
-2-[(2-
吡啶基甲基
)
氧基
]
苯基
}-1,2,3,4-
四氢异喹啉
向7-(5-氯-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯（0.28克）在DCM（1毫升）中的冰冷溶液中加入TFA（1毫升）并将其在室温下搅拌整夜。将反应混合物溶解在水中并用乙酸乙酯反洗。水层用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生标题化合物,
0.12克。
LCMS
(方法A)：Rt =
6.66 min, [MH]+ = 365。
实施例
48, 7-(6-
氯
-3-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}-2-
吡啶基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
向7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-甲酸1,1-二甲基乙酯在DCM（1毫升）中的冰冷溶液中逐滴加入TFA（1毫升）并在室温下搅拌反应混合物直至原材料耗尽。将反应混合物真空浓缩，溶解在水中并用乙酸乙酯反洗。水层用碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生标题化合物, 27毫克。
LCMS
(方法A)：Rt =
6.33 min, [MH]+ = 380.1。
类似地制备下列实施例：
实施例
13, 7-{2-(
甲基氧基
)-6-[(2-
吡嗪基甲基
)
氧基
]
苯基
}-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
,
盐酸盐
向7-{2'-(甲基氧基)-6'-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-4-联苯基}-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯（1.0克）在DCM中的溶液中鼓入干HCl气体2小时。减压除去溶剂，残留物用二乙醚洗涤。过滤收集沉淀的固体以产生标题化合物,
0.700克。
LCMS
(方法C)：Rt =
1.49 min, [MH]+ = 362.2。
7-(2-(
甲基氧基
)-6-{[(4-
甲基
-2-
吡啶基
)
甲基
]
氧基
}
苯基
)-2,3,4,5-
四氢
-1H-3-
苯并氮杂
的多晶型物的制备
晶型1
通过将用于制备实施例2A的化合物的方法扩大规模为8克，制备7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的晶型。其通过下述方法的一种或多种来表征并被称作晶型1。
晶型
2
批次
1
的制备
将40.0毫克晶型1与1毫升LC级水合并，混合并从40℃至5℃温度循环72小时，然后在20℃下平衡1小时。通过在不锈钢分析板上用10’’–15”真空在RT下真空过滤~30分钟，从滤液中分离固体。
晶型
2
批次
2
的制备
将237毫克原料与4毫升HPLC级水合并。向该浆料种晶并经20小时从40℃至5℃热循环。过滤等分试样的拉曼光谱分析显示晶型2。通过真空过滤固体并在真空炉中在20”真空和40℃下干燥4小时。收率= 197.6毫克。
将150毫克晶型1与3毫升HPLC级水合并并在RT(~23℃)下搅拌18小时。提取小等分试样，过滤并通过拉曼光谱分析。光谱与晶型1一致。该浆料用晶型1种晶并在40℃下搅拌4小时。过滤等分试样的拉曼光谱分析显示晶型1和晶型2的混合物，含有大约30%晶型2。该浆料经72小时从40℃至5℃热循环。过滤等分试样的拉曼光谱分析仅显示晶型2。过滤剩余浆料。分离的固体的拉曼光谱分析仅显示晶型2。过滤样品在30℃下用20"真空干燥3.5小时。拉曼光谱分析仅显示与批次1一致的晶型1。干燥收率= 95毫克。
表征方法
使用PANalytical X’Pert Pro衍射仪在Si零背景晶片上获取粉末X-射线衍射图。使用单色Cu Ka (45 kV/40
mA)辐射和0.02°2θ的步幅收集所有衍射图。使用Highscore软件测定峰位置并且峰位置的误差容限为大约±0.1°2θ。
图1显示晶型1的XRPD衍射图。表1显示对晶型1观察到的主要°2θ峰。
图4显示晶型2的XRPD衍射图。表2显示对晶型2观察到的主要°2θ峰。
表3显示晶型1和晶型2的XRPD衍射图之间的区别特征。
FT-拉曼光谱学
用配有1064 nm Nd:YVO4激发激光器、InGaAs和液氮冷却的Ge检测器和MicroStage的Nicolet
NXR9650 (Thermo Electron)收集拉曼光谱。以4 cm-1分辨率、64-128次扫描、使用Happ-Genzel切趾函数和2-level zero-filling采集所有光谱。使用Omnic软件测定谱带位置并且谱带位置的误差容限为大约±1cm-1。
图2显示晶型1的FT-拉曼光谱。表4显示对晶型1观察到的主峰。
图5显示晶型2的FT-拉曼光谱。表5显示对晶型2观察到的主峰。
表6显示晶型1和晶型2的拉曼光谱之间的区别特征。
差示扫描量热法
(DSC)
用配有自动取样器和冷藏冷却系统的TAInstruments Q100差示扫描量热计在40 mL/min N2吹扫下进行差示扫描量热法。在压接Al盘中以15℃/min获得DSC温谱图。
图3显示晶型1的DSC温谱图。
图6显示晶型2的DSC温谱图。
Claims (37)
1.式(I)的化合物或其盐：
其中：
X是CR1或N；
Y是CH、C或N；
R1是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷氧基、卤代、-C(O)C1-6烷基、CN、卤代-C1-6烷基或C(O)NR4R5；
R3是氢或C1-6烷氧基；
R4是氢或C1-6烷基；
R5是氢或C1-6烷基且
m和n是各自独立地选自1和2的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物或其盐：
其中：
X是CR1或N；
Y是CH、C或N；
R1是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R2是氢、C1-6烷氧基、卤代或-C(O)C1-6烷基；且
m和n是各自独立地选自1和2的整数。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，其中X是CR1。
4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中R1是甲基、甲氧基或氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中R2是氢、甲氧基、氟或-C(O)CH3。
6.根据权利要求5的化合物或其盐，其中R2是氢、甲氧基或-C(O)CH3。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其中R3是氢或C1-6烷氧基。
8.根据权利要求7的化合物或其盐，其中R3是氢或甲氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其盐，其中R4是氢或C1-6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中R5是氢或C1-6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其盐，其中m是2且n是1或2。
12.根据权利要求11的化合物或其盐，其中m和n都是2。
13.化合物，其选自：
7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苄腈；
7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
N-甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯甲酰胺；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯甲酰胺；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯甲酰胺；
7-(2,3-双(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(2,3-双(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)苯基]乙酮, 三氟乙酸盐；
7-{6-甲基-3-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-2-吡啶基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 三氟乙酸盐；
7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 三氟乙酸盐；
7-{5-(甲基氧基)-2-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂, 三氟乙酸盐；
7-[5-(甲基氧基)-2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 三氟乙酸盐；
1-[4-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮, 三氟乙酸盐；
7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 三氟乙酸盐；
7-[6-甲基-3-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-2-吡啶基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-甲酸1,1-二甲基乙酯；
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苄腈
7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
7-(5-氯-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(3-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-6-甲基-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
7-(6-(1,1-二甲基乙基)-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-{[(4-乙基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-({[4-(乙基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-{[(4-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-{5-(甲基氧基)-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯基]乙酮；
7-{5-氯-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(6-氯-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
5-{5-乙酰基-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]苯基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸1,1-二甲基乙酯；
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基)苯基]乙酮；和
7-{2-(甲基氧基)-6-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
, 盐酸盐；或其盐。
14.化合物，其选自：
7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)苯基]乙酮；
1-[4-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基)苯基]乙酮；
7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；和
1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)苯基]乙酮；或其盐。
15.根据权利要求14的化合物，其是：
7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
；
或其盐。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其盐，其中所述盐是可药用盐。
17.根据权利要求16的化合物或其盐，其中所述盐是甲磺酸盐。
18.药物组合物，其包含如权利要求16或17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述组合物适合局部皮肤给药。
20.组合，其包含如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐以及一种或多种其它的治疗活性剂。
21.用于治疗的如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐。
22.用于抑制脾酪氨酸激酶的如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐。
23.用于治疗自身免疫病症的如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐。
24.根据权利要求21使用的化合物或其可药用盐, 其中所述自身免疫病症为具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹。
25.根据权利要求21使用的化合物或其可药用盐，其中所述自身免疫病症是盘状（皮肤）狼疮。
26.用于治疗癌症的如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐。
27.用于治疗与不适当的肥大细胞活化相关的疾病的如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐。
28.用于治疗炎性疾病和/或过敏性疾病的如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐。
29.如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗自身免疫病症的药物的用途。
30.如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
31.如权利要求16或权利要求17中所限定的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗炎性疾病和/或过敏性疾病的药物的用途。
32.治疗自身免疫病症的方法，其包括给予需要其的人类对象治疗有效量的如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐。
33.根据权利要求32的治疗方法，其中所述自身免疫病症是具有和没有自身抗体状况的慢性特发性荨麻疹。
34.根据权利要求32的治疗方法，其中所述自身免疫病症是盘状（皮肤）狼疮。
35.治疗癌症的方法，其包括给予需要其的人类对象治疗有效量的如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐。
36.治疗与不适当的肥大细胞活化相关的疾病的方法，其包括给予需要其的人类对象治疗有效量的如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐。
37.治疗炎性疾病和/或过敏性疾病的方法，其包括给予需要其的人类对象治疗有效量的如权利要求16或权利要求17中所限定的式(I)的化合物或其可药用盐。
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