PT2937344T - Derivados piridinil e pirazinil-metoxi-arilo úteis como inibidores de tirosina quinase de baço (syk) - Google Patents

Derivados piridinil e pirazinil-metoxi-arilo úteis como inibidores de tirosina quinase de baço (syk) Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS PIRIDINIL E PIRAZINIL-METOXI-ARILO ÚTEIS COMO INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE DE BAÇO (SYK)" A presente invenção refere-se a novos compostos químicos que têm actividade contra tirosina quinase de baço (Syk), a processos para a sua preparação, a formulações farmaceuticamente aceitáveis que os contêm e à sua utilização em terapêutica. A Syk é uma tirosina quinase não receptora que está envolvida no acoplamento de imunorreceptores activados para sinalizar eventos a jusante que medeiam diversas respostas celulares, incluindo a proliferação, diferenciação e fagocitose. A Syk é amplamente expressa em células hematopoiéticas. Os inibidores da Syk têm actividades anti-inflamatórias e imunomoduladoras potenciais. Inibem a sinalização do receptor de IgG Fc épsilon e gama e receptor BCR mediada pela Syk, resultando na inibição da activação de mastócitos, macrófagos e células B e respostas inflamatórias e lesão de tecidos relacionados. Os mastócitos desempenham um papel importante nas reacções de hipersensibilidade do tipo I e têm sido implicados na urticária, asma brônquica, anafilaxia e outras doenças alérgicas. Por conseguinte, os inibidores da Syk têm atraído interesse em várias áreas terapêuticas, incluindo o tratamento da artrite reumatóide, do linfoma das células B, asma, rinite e doenças cutâneas como urticária aguda e crónica, mastocitose, lúpus cutâneo, dermatite atópica, doenças bolhosas autoimunes incluindo pênfigo e penfigóide e outras doenças da pele mediadas por mastócitos. A urticária aguda e crónica são doenças da pele comuns que se pensa afectem cerca de 25% da população total dentro dos EUA. Embora a urticária possa ser desencadeada por reacções alérgicas, muitos casos têm uma etiologia que não está esclarecida. A urticária crónica é definida como quando pápulas amplamente disseminadas estão presentes durante mais do que 6 semanas. Há muitas semelhanças patológicas em doentes com urticária crónica, em termos de extensão das pápulas da pele, com reacções de desgranulação de mastócitos e basófilos induzidas por alergéneos através da activação de IgE. Cerca de 40% de doentes com urticária crónica contêm auto-anticorpos de IgG no soro tendo como alvos IgE ou o receptor de IgE (receptor Fc Epsilon) e pensa-se que estes conduzem à libertação de histamina e outros mediadores através da desgranulação de mastócitos e basófilos. Os inibidores da Syk iriam inibir a resposta de sinalização pós activação de Fc Epsilon mediada pela IgE e inibir a libertação do mediador conhecido por estar envolvido no prurido crónico em múltiplas doenças. A mastocitose cutânea é definida como uma acumulação excessiva de mastócitos na pele normalmente observada tanto na população pediátrica como na população adulta. É uma doença rara que se pensa ser devida a uma desregulação da capacidade proliferativa dos mastócitos. A produção excessiva de mastócitos na pele leva a um aumento da libertação de citoquinas e histaminas que conduzem a comichão, lesões da pele e em alguns casos em que há um envolvimento sistémico, choque anafiláctico ou pressão arterial baixa. 0 lúpus cutâneo é uma doença da pele encontrada em alguns doentes com uma forma discóide de lúpus eritematoso. A doença é caracterizada por uma erupção cutânea vermelha na face ou no couro cabeludo e noutras áreas do corpo e sabe-se que os mastócitos e a deposição de anticorpos estão envolvidos nas lesões.
Um inibidor da Syk aplicado topicamente iria diminuir a produção de citoquinas, histaminas e outros mediadores potencialmente conduzindo a uma redução do prurido e infiltração inflamatória da pele. A dermatite atópica é uma doença inflamatória da pele muito comum e por vezes de longa duração caracterizada por vermelhidão e prurido. A doença frequentemente ocorre com outras doenças alérgicas, como a febre dos fenos ou asma, é encontrada predominantemente em crianças pequenas e é exacerbada pelo contacto com alergéneos. 0 envolvimento de mastócitos é entendido como levando ao prurido caracteristico e coçar excessivo que pode levar a um aumento de infecções bacterianas na pele. A aplicação tópica de um inibidor da Syk poderia reduzir estes sintomas.
As doenças bolhosas auto-imunes incluindo pênfigo e penfigóide são doenças da pele agudas e crónicas envolvendo a formação de bolhas. 0 penfigóide bolhoso (BP) é uma doença da pele crónica, auto-imune, bolhosa, subepidérmica (ao contrário do pênfigo, onde a formação de bolhas é intra-epidérmica). Estas doenças raras geralmente afectam pessoas com idade superior a 70 anos. São gerados auto-anticorpos contra a camada da membrana basal da pele levando à activação do complemento e de outros mediadores inflamatórios. O processo inflamatório inicia uma libertação de enzimas que degradam proteínas nas camadas hemidesmossomais, eventualmente conduzindo à formação de bolhas à medida que as camadas da pele se desfazem. Uma erupção urticariforme e prurido geralmente ocorrem antes do início do aparecimento das bolhas, pelo que a inibição da desgranulação de mastócitos e produção de citoquinas pós activação de anticorpo IgG nos macrófagos com um inibidor da Syk podia ser benéfica para estas doenças. A artrite reumatóide (RA) é uma doença autoimune que afecta aproximadamente 1% da população. É caracterizada pela inflamação das articulações que conduzem à destruição debilitante de osso e cartilagem. Estudos clínicos recentes com rituximab, que causa uma depleção de células B reversível, (J. C. W. Edwards et al. 2004, New Eng. J. Med. 350:2572-2581), demonstraram que ter como alvo a função das células B é uma estratégia terapêutica apropriada em doenças auto-imunes como a RA. 0 benefício clínico correlaciona-se com uma redução de anticorpos auto-reactivos (ou factor F reumatóide) e estes estudos sugerem que a função das células B e na verdade a produção de auto-anticorpos são centrais para a patologia em curso na doença.
Os estudos que utilizam células de murganhos deficientes em Syk demonstraram um papel não redundante desta quinase na função das células B. A deficiência de Syk é caracterizada por um bloqueamento do desenvolvimento das células B (M. Turner et al. 1995 Nature 379:298-302 e Cheng et al. 1995, Nature 378:303-306). Estes estudos, juntamente com estudos sobre células B maduras deficientes em Syk (Kurasaki et al. 2000, Immunol. Rev. 176:19-29) demonstram que a Syk é necessária para a diferenciação e activação das células B. Por isso, a inibição da Syk em doentes com AR é susceptível de bloquear a função das células B e assim reduzir a produção de factor reumatóide. Para além do papel da Syk na função das células B, de relevância para o tratamento da RA, é o requisito para a actividade da Syk na sinalização do receptor Fc (FcR). Foi sugerido que a activação de FcR por complexos imunes na AR contribui para a libertação de múltiplos mediadores pró-inflamatórios. A contribuição de processos dependentes da Syk para a patologia da AR foi avaliada por Wong et al. (2004, ibid) .
Foram publicados os resultados de um ensaio clínico de prova de conceito de 12 semanas para o inibidor da Syk R788 (fostamatinib dissódico, Rigel) : Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk inhibitor: A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis & Rheumatis, 58(11), 2008, 3309-3318.
Os inibidores da Syk também podem ser úteis na terapêutica do cancro, especificamente neoplasias malignas, em particular linfomas não Hodgkin incluindo linfoma folicular (FL), de células do manto, de Burkitt e difuso de grandes células B (DLBCL).
Os estudos têm demonstrado que a Syk está desregulada por sobreexpressão e/ou activação constitutivamente numa variedade de tumores de linfoma B primário e também em linhas de células de linfoma B. A Syk, através da via PI 3K/AKT, da via de PLD e da sinalização independente de AKT, activa a mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) que por sua vez aumenta a sobrevivência e proliferação das células B. A inibição da Syk in vitro, resulta na activação diminuída da mTOR e numa redução da clonicidade em células FL. A inibição da Syk com curcumina num modelo murino de linfoma B (BKS-2) deu origem a uma redução significativa da carga tumoral, medida pelo número total de esplenócitos. (Leseux L. et al., Blood 15 Dec 2006, Vol 108, N° 13, páginas 4156-4162 e Gururajan M. et al., Journal of Immunology, 2007, 178, páginas 111-121).
Os resultados de um ensaio clínico de Fase 2 de R788 (fostamatinib dissódico) em doentes com linfoma não Hodgkin (NHL) de células B recidivante ou refractário mostram que o composto é bem tolerado por estes doentes, bem como um benefício terapêutico nos doentes que sofrem de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e leucemia linfocítica crónica/linforna linfocítico de pequenas células (CLL/SLL). Apesar do facto de os doentes envolvidos neste estudo terem doença avançada e terem falhado no tratamento com terapêuticas comercializadas, um número significativo deles eram particularmente sensíveis à inibição da Syk com R788 (Chen et al. Blood 2008, Vol 111, páginas 2230-2237, www.Riqel.com).
Os inibidores da Syk podem também ser úteis no tratamento da asma e rinite alérgica uma vez que são importantes na transdução dos sinais celulares a jusante associados aos receptores FcsRI e/ou FcyRI reticulados, e a Syk está posicionada no início da cascata de sinalização. Em mastócitos, por exemplo, a sequência de sinalização precoce de FcsRI que se segue à reticulação com alergéneo dos complexos de receptor-IgE incluem em primeiro lugar a Lyn (uma tirosina quinase da família Src) e depois a Syk.
A rinite alérgica e a asma são doenças associadas a reacções de hipersensibilidade e eventos inflamatórios que envolvem um grande número de tipos de células, incluindo mastócitos, eosinófilos, células T e células dendríticas. Após a exposição ao alergéneo, os receptores de imunoglobulina de alta afinidade para IgE (FcsRI) e IgG (FcyRI) tornam-se reticulados e activam processos a jusante em mastócitos e outros tipos de células que conduzem à libertação de mediadores pró-inflamatórios e espasmogénios das vias aéreas. No mastócito, por exemplo, a reticulação do receptor de IgE por alergéneo leva à libertação de mediadores incluindo histamina a partir de grânulos pré-formados, bem como à síntese e libertação de mediadores lipídicos sintetizados de novo, incluindo prostaglandinas e leucotrienos.
Demonstrou-se que o inibidor da Syk R112 (Rigel) , administrado intranasalmente num estudo de fase I/II para o tratamento da rinite alérgica, dá uma diminuição estatisticamente significativa na PGD2, um mediador imune chave que está altamente correlacionado com a melhoria da rinorreia alérgica, bem como que é seguro através de uma gama de indicadores, proporcionando assim a primeira evidência da segurança e eficácia clinica de um inibidor da Syk tópico (ver Meltzer, Eli 0.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B. An intranasal Sky inhibitor (R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment. Journal of Allergy and Clinicai Immunology (2005), 115(4), 791-796). Num ensaio clínico adicional de fase II, para a rinite alérgica, demonstrou-se contudo que o R112 tinha falta de eficácia em relação ao placebo (Clinicai Trials.gov Identifier NCT0015089). 0 WO 03/057695 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc) descreve 1,6-naftiridinas que têm actividade inibidora da Syk. Estes estão ainda descritos em "Discovery and SAR of Novel [1,6] Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase (SYK)" (Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1415-1418) . Este foi seguido por mais dois pedidos de patente recentes, WO 2010/015518 e WO 2010/015529 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.), descrevendo naftiridinas 4-dimetil-amino-fenil-substituídas e naftiridinas substituídas, respectivamente. O WO 04/035604 descreve as coordenadas estruturais da proteína Syk humana.
Permanece no entanto a necessidade de identificar outros compostos que sejam inibidores da Syk.
Descrição dos desenhos A Figura 1 mostra o padrão de difracção de XRPD da FORMA 1.
A Figura 2 mostra o espectro de FT-Raman da FORMA 1. A Figura 3 mostra o termograma de DSC da FORMA 1. A Figura 4 mostra o padrão de difracção de XRPD da FORMA 2.
A Figura 5 mostra o espectro de FT-Raman da FORMA 2 . A Figura 6 mostra o termograma de DSC da FORMA 2. Descrição da Invenção
Assim, numa forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I): em que:
X é CRi ou N; Y é CH, C ou N;
Ri é hidrogénio, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 alquilo; R2 é hidrogénio, Ci-6 alcoxi, halo, -C(0)Ci-6 alquilo, CN, halo-Ci-6 alquilo ou C(0)NR4Rs; R.3 é hidrogénio ou Ci-6 alcoxi; R4 é hidrogénio ou C1-6 alquilo: R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo e m e n são números inteiros, cada seleccionado independentemente de 1 e 2; ou um seu sal, para utilização no tratamento de uma doença inflamatória e/ou doença alérgica.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (Ia):
em que: X é CRi ou N; Y é CH, C ou N;
Ri é hidrogénio, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 alquilo; R2 é hidrogénio, C1-6 alcoxi, halo ou -C(0)Ci-6 alquilo; e m e n são números inteiros, cada seleccionado independentemente de 1 e 2; ou um seu sal, para utilização no tratamento de uma doença inflamatória e/ou doença alérgica.
Numa forma de realização X é CRi ou N. Noutra forma de realização X é CRi.
Numa forma de realização Y é CH, C ou N. Noutra forma de realização Y é CH. Noutra forma de realização Y é C. Noutra forma de realização Y é N.
Numa forma de realização Ri é hidrogénio, C1-6 alcoxi ou C1-6 alquilo. Noutra forma de realização Ri é metilo, metoxi ou hidrogénio.
Numa forma de realização R2 é hidrogénio, C1-6 alcoxi, halo, -C(0)Ci-6 alquilo, CN, halo-Ci-6 alquilo ou C(0)NR4R5. Numa forma de realização, R2 é hidrogénio, C1-6 alcoxi, halo ou -C(0)Ci-6 alquilo. Noutra forma de realização R2 é hidrogénio, metoxi, flúor, -C(0)CH3 ou trifluorometilo. Noutra forma de realização R2 é hidrogénio, metoxi, flúor ou -C(0)CH3. Noutra forma de realização R2 é hidrogénio, metoxi ou -C(0)CH3.
Numa forma de realização R3 é hidrogénio ou C1-6 alcoxi. Numa forma de realização R3 é hidrogénio ou metoxi.
Numa forma de realização R4 é hidrogénio ou C1-6 alquilo. Noutra forma de realização R4 é hidrogénio ou C1-4 alquilo. Noutra forma de realização R4 é hidrogénio ou metilo.
Numa forma de realização R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo. Noutra forma de realização R5 é hidrogénio ou C1-4 alquilo. Noutra forma de realização R5 é hidrogénio ou metilo.
Numa forma de realização m e n são números inteiros, cada seleccionado independentemente de 1 e 2. Noutra forma de realização mé2enélou2. Noutra forma de realização nélemélou2. Noutra forma de realização m e n são ambos 2.
Numa forma de realização X é CRi e Ri é metilo. Noutra forma de realização, X é CRi, Ri é metilo e Y é C. Noutra forma de realização, X é CRi, Ri é metilo, Y é C e R2 é metoxi. Ainda noutra forma de realização, X é CRi, Ri é metilo, Y é C, R2 é metoxi e R3 é hidrogénio. Ainda noutra forma de realização, X é CRi, Ri é metilo, Y é C, R2 é metoxi, R3 é hidrogénio, m é 2 e n é 2.
Numa forma de realização, o composto de fórmula (I) é seleccionado de: 7- (3 —{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetra-hidro - lfí-3-benzazepina ; 7-(2-(metiloxi)-6-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-(4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; l - [ 4-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(6-metil-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-liZ-3-benzazepina; 1- [4- [ (2-pirazinilmetil) oxi] -3- (2,3,4,5-tetra-hidro-líZ-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7-(5-meti1-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7 - (5 - (etiloxi)-2-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7-(4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 4-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(1,2,3, 4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)benzonitrilo ; 7-[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-5-(trifluorornetil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7-(5-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7-(5-(1,1-dimetiletil)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi} -fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; N-metil-4-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)benzamida; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)benzamida; 77,N-dimetil-4- { [ (4-metil-2-piridinil) metil] oxi } - 3- (1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)benzamida; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(1,2,3, 4-tetra-hidro- 7-isoquinolinil)benzamida; 7-(2,3-bis(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi} -fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7-(2,3-bis(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metiljoxi}-fenil) -2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 7-[2-({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil] -2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 1- [4- [ (2-piridinilmetil) oxi] -3- (2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona, trifluoroacetato; 7-{6-metil-3-[(2-pirazinilmetil)oxi]-2-piridinil}-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina, trifluoroacetato; 7-(6-metil-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina, trifluoroacetato; 7 —{5 — (metiloxi)-2-[(2-pirazinilmetil)oxi]fenil}-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina, trifluoroacetato; 7-[5-(metiloxi)-2-({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)-fenil] -2,3,4,5-tetra-hidro-l/í-3-benzazepina; 7-(5-(metiloxi)-2-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina, trifluoroacetato; 1- [4 - ({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)-3-(2,3, 4, 5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona; 1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona, trifluoroacetato; 7-[2-({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil]-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina, trifluoroacetato; 1,l-dimetiletil-7-[6-metil-3-({[4-(metiloxi)-2-piridinil]-metil }oxi) - 2-piridinil] -1,2,4,5-tetra-hidro-3i7-3-benzazepino-3-carboxilato; 7-(5 — fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-(5-meti1-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-(5-(etiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-(5-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepin-7-il) benzonitrilo; t2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-5-(trifluorornetil)- fenil] -2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 7-(5-(1,1-dimetiletil)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi} -fenil) -2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 7-(5-cloro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 7 —(3 —{[(4-etil-2-piridinil)metil]oxi}-6-metil-2-piridinil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líí-3-benzazepina 7- (6- (1,1-dimetiletil)-3-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil) -2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 1— [4 —{ [ (4-etil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona; l-[4-({ [4-(etiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona; l-[4-{ [ (4-{ [2 - (metiloxi)etil]oxi}-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona; 7 —{5 — (metiloxi)-2-[(2-piridinilmetil)oxi]fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 1_[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)fenil]etanona; 7-{5-cloro-2-[(2-piridinilmetil)oxi]fenil}-1,2,3,4-tetrabi idroisoquinoli na; 7-(6-cloro-3-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 7-(6-cloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 5-{5-acetil-2-[(2-piridinilmetil)oxi]-fenil}-1,3-di-hidro-2íí-isoindole-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo; 1- [4 - [ (2-piridinilmetil)oxi]-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-6-isoquinolinil)fenil]etanona; e 7 —{2 —(metiloxi)-6-[(2-pirazinilmetil)oxi]fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina, cloridrato; ou um seu sal.
Noutra forma de realização, o composto de fórmula (I) é seleccionado de: 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetra-hidro - líí-3-benzazepina; 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil) - 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-(4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 1-[4 - { [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 1- [4- [ (2-pirazinilmetil) oxi] -3- (2,3,4,5-tetra-hidro-li3-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7 - [2 - ({ [4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil]-2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; e 1-[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; ou um seu sal.
Numa forma de realização o composto de fórmula (I) é: 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; ou um seu sal.
Noutra forma de realização o composto de fórmula (I) é: 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líí-3-benzazepina; ou um seu sal.
Noutra forma de realização o composto de fórmula (I) é: 7-(4-(metiloxi)-2-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l/í-3-benzazepina; ou um seu sal.
Ainda noutra forma de realização o composto de fórmula (I) é: 1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; ou um seu sal.
Entender-se-á que a seguir a frase "um composto de fórmula (1)" pretende incluir um composto de fórmula (Ia).
Entender-se-á que os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem existir em formas solvatadas. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) e os seus sais. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) e os seus solvatos. Ainda noutra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) como a base livre.
Os compostos da presente invenção são úteis como inibidores da Syk.
Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci-6 alquilo significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" como aqui utilizado incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo e 1,1-dimetilpropilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "alcoxi" refere-se a uma cadeia alcoxi saturada linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci-6 alcoxi significa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono. Exemplos de "alcoxi" como aqui utilizado incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-l-oxi, 2-metilprop-2- oxi, pentoxi ou hexiloxi.
Tal como aqui utilizado, o termo "halo" ou, alternativamente, "halogéneo" refere-se a flúor, cloro ou bromo.
Tal como aqui utilizado, o termo "haloalquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono, substituída com átomos de halogéneo. Por exemplo, halo-Ci-6 alquilo significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono, substituídos por 1 a 3 átomos de halogéneo por átomo de carbono. Exemplos de "haloalquilo" tal como aqui utilizado incluem, mas não estão limitados a, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e formas farmacêuticas que são, dentro do âmbito da avaliação médica idónea, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outros problemas ou complicações, compatíveis com uma relação benefício/risco razoável. 0 perito na técnica entenderá que podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (I) .
Tal como aqui utilizado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a actividade biológica desejada do composto da invenção e apresentam efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação final do composto, ou fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de ácido livre ou de base livre com uma base ou ácido apropriado, respectivamente. De facto, em certas formas de realização da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preferidos em relação à respectiva base livre ou ácido livre, porque esses sais conferem maior estabilidade ou solubilidade à molécula facilitando assim a formulação numa forma farmacêutica.
Os compostos de fórmula (I) são básicos e, portanto, em geral capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminossalicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxi-etanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), p-aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), naftaleno-2-sulfonato, etanodissulfonato e 2,5-di-hidroxibenzoato. Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) que é o sal cloridrato, mesilato, fumarato ou fosfato. Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) que é o mesilato.
Um composto de fórmula (I) pode existir na forma sólida ou liquida. No estado sólido, o composto de fórmula (I) podem existir na forma cristalina ou não cristalina (amorfa) ou como uma sua mistura. Para um composto de fórmula (I) que está na forma cristalina, o perito na técnica entenderá que podem ser formados solvatos, como os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que as moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos como, mas não limitados a, etanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, acetona, tetra-hidrofurano, dioxano, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etilo, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente incorporado na rede cristalina são tipicamente referidos como "hidratos". Hidratos incluem hidratos estequeométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água. 0 perito na técnica entenderá ainda que um composto de fórmula (I) que exista em forma cristalina, incluindo os seus vários solvatos, pode apresentar polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em estruturas cristalinas diferentes). Estas diferentes formas cristalinas são normalmente conhecidas como "polimorfos". A invenção inclui todos esses polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química mas diferem no empacotamento, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas, como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos tipicamente apresentam diferentes pontos de fusão, espectros no IV e padrões de difracção de raios X de pó, que podem ser utilizados para a identificação. 0 perito na técnica entenderá que podem ser produzidos diferentes polimorfos, por exemplo, por alteração ou ajustamento das condições reaccionais ou dos reagentes utilizados na preparação do composto. Por exemplo, alterações da temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter-se espontaneamente noutro polimorfo em determinadas condições.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma forma cristalina de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil) metil] oxi}fenil) -2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina (FORMA 1) caracterizada por substancialmente o mesmo padrão de difracção de raios X de pó (XRPD) que o ilustrado na Figura 1, em que o padrão de XRPD é expresso em termos de ângulos 2 teta e obtido com um difractómetro utilizando radiação Ka do cobre utilizando os procedimentos aqui descritos. 0 XRPD da FORMA 1 mostra picos caracteristicos do ângulo 2 teta a 11,7, 12,7, 13,7 e 16,0.
Alternativamente ou adicionalmente, a FORMA 1 de 7-(2-(metiloxi)-6-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líí-3-benzazepina pode ser caracterizada por espectroscopia Raman, como ilustrado na Figura 2, em que
0 espectro é expresso em termos de cm-1 e obtido utilizando procedimentos como aqui descrito. O espectro Raman da FORMA 1 tem picos caracteristicos a 2945, 2832, 1610, 1363, 994 e 784 .
Alternativamente ou adicionalmente, a FORMA 1 de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líZ-3-benzazepina pode ser caracterizada por termogramas de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) como ilustrado na Figura 3, em que a DSC foi realizada utilizando procedimentos como aqui descritos.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma forma cristalina de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil) metil] oxi } fenil) -2,3, 4,5-tetra-hidro-lií-3-benzazepina (FORMA 2) caracterizada por substancialmente o mesmo padrão de difracção de raios X de pós (XRPD) como o ilustrado na Figura 4, em que o padrão de XRPD é expresso em termos de ângulos 2 teta e obtido com um difractómetro utilizando radiação Ka do cobre utilizando os procedimentos aqui descritos. 0 XRPD da FORMA 2 mostra picos caracteristicos do ângulo 2 teta a 8,9, 9,9, 13,3, 15,2, 16,7.
Alternativamente ou adicionalmente, a FORMA 2 de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líí-3-benzazepina pode ser caracterizada por espectroscopia Raman, como ilustrado na Figura 5, em que o espectro é expresso em termos de cm-1 e obtido utilizando procedimentos como aqui descrito. 0 espectro Raman da FORMA 2 tem picos caracteristicos a 2934, 1614, 1371, 1005 e 777.
Alternativamente ou adicionalmente, a FORMA 2 de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-líZ-3-benzazepina pode ser caracterizada por termogramas de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) como ilustrado na Figura 6, em que a DSC foi realizada utilizando métodos como aqui descrito.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado pelos esquemas sintéticos gerais aqui descritos a seguir.
Esquema 1:
Esquema 2:
em que Y, Ri e R2 são como aqui definidos anteriormente.
Passo A: Carbonato de potássio/DMF
Passo B: PdCl.dppf/carbonato de césio/dioxano aquoso/ calor; ou tetraquis/carbonato de sódio/DME aquosa/calor Passo C: HC1 em dioxano; ou ácido trifluoroacético em diclorometano
Esquema 3:
Passo A: Carbonato de potássio/DMF
Passo B: Tetraquis/carbonato de césio/DME aquoso/calor Passo C: HC1 em dioxano; ou ácido trifluoroacético em diclorometano
Esquema 4:
Passo A: Carbonato de potássio/DMF
Passo B: PdCÍ2.dppf/carbonato de césio/dioxano aquoso/calor Passo C: HC1 em dioxano; ou ácido trifluoroacético em diclorometano Esquema 5:
Passo A: Carbonato de potássio/DMF/brometo de benzilo Passo B: Cu(I)CN/THF/cloreto de terc-butil magnésio (em THF)
Passo C: Pd(OH) a 20%/H2/EtOH Passo D: Bromo/piridina
Esquema 6:
Passo A: DEAD/PPh3/THF
Esquema 7:
Passo A: Peroxidissulfato de amónio/ácido sulfúrico conc./metanol aquoso
Esquema 8:
Passo A: EDC/HOBT/TEA/DCM/RR2NH Esquema 9:
Passo A: (i) DCM/DMF/cloreto de oxalilo. (ii) NH3
Esquema 10:
Passo A: éter clorometil metilico/DIPEA/DCM Passo B: (i) TMEDA/terc-BuLi/Et20 (ii) bromo
Passo C: Ácido clorídrico conc./metanol
Esquema 11:
Passo A: bromo/piridina Esquema 12:
Passo A: Bromo/clorofórmio
Esquema 13:
Passo A: KCABu/ROH/110 °C Esquema 14: Síntese alternativa ao Exemplo 2, sal mesilato
Assim, num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II):
em que X, Y e R2 são como aqui definidos anteriormente; com um éster ou ácido borónico de fórmula (III) :
em que Rô e R7, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um hidrogénio, Ci-e alquilo ou Re e R7 podem ser ligados para formar um grupo C1-3 alcileno opcionalmente substituído por até quatro grupos metilo, por exemplo -C(Me) 2C (Me) 2-; P é um grupo protector; e m e n são como aqui definidos anteriormente; na presença de um catalisador, em condições tipicamente utilizadas para um acoplamento de éster/ácido borónico; e em seguida, remoção de qualquer grupo protector.
As condições tipicamente utilizadas para uma condensação de ácido/éster borónico incluem a utilização de Pd(PPh3)4 como catalisador, com carbonato de césio num solvente como 1,4-dioxano aquoso. Condições alternativas que podiam ser utilizadas incluem a utilização de PEPPSI™ como catalisador, com hidróxido de potássio num solvente como dimetoxietano (DME) aquoso com etanol.
Exemplos de grupos protectores e os meios para a sua remoção podem ser encontrados em T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991) . Grupos protectores de amina adequados incluem, mas não estão limitados a sulfonilo (como tosilo), acilo (como benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo) e arilalquilo (como benzilo), que podem ser removidos por hidrólise ou hidrogenólise consoante apropriado. Outros grupos protectores de amina incluem trifluoroacetilo (-C(0)CF3), que pode ser removido por hidrólise catalisada por base, ou um grupo benzilo ligado a resina em fase sólida, como um grupo 2,6-dimetoxibenzilo ligado a resina Merrifield (ligante de Ellman) que pode ser removido por hidrólise catalisada por ácido (utilizando, por exemplo, ácido trifluoroacético).
Numa forma de realização da presente invenção o grupo protector (P) é seleccionado de terc-butiloxicarbonilo "BOC" e 9-fluorenilmetiloxicarbonilo "FmoC".
Os compostos de fórmula (I) são úteis como inibidores da Syk e assim têm utilidade potencialmente no tratamento de algumas terapêutica de cancro, em particular tumores malignos do heme, bem como estados inflamatórios que envolvem as células B, e também doenças resultantes da activação de mastócitos inapropriada, por exemplo, doenças alérgicas e inflamatórias como doenças cutâneas mediadas por mastócitos incluindo urticária aguda e crónica, mastocitose, dermatite atópica e doenças autoimunes como lúpus cutâneo e doenças bolhosas autoimunes incluindo pênfigo e penfigóide.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapêutica.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição de tirosina quinase do baço (Syk).
Descreve-se adicionalmente um método compreendendo a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dela necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para inibir a tirosina quinase do baço (Syk).
Os inibidores da Syk podem ser úteis em terapêutica do cancro, especificamente tumores malignos do heme, particularmente linfomas não Hodgkin incluindo linfoma folicular (FL) , linfoma de células do manto, linfoma linfocitico de peguenas células/linfoma linfocitico crónico (SLL/CLL), linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) . Os inibidores da Syk também podem ser úteis no tratamento de leucemia mielóide aguda e retinoblastoma.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro, por exemplo, leucemia mielóide aguda, retinoblastoma, tumores malignos do heme, particularmente linfomas não Hodgkin incluindo linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto, linfoma linfocitico de pequenas células/linfoma linfocitico crónico (SLL/CLL), linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). É adicionalmente descrito um método de tratamento de cancro, por exemplo, leucemia mielóide aguda, retinoblastoma, tumores malignos do heme, particularmente linfomas não Hodgkin incluindo linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto, linfoma linfocitico de pequenas células/linfoma linfocitico crónico (SLL/CLL),linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) , método esse que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dela necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro, por exemplo, leucemia mielóide aguda, retinoblastoma, tumores malignos do heme, particularmente linfomas não Hodgkin incluindo linfoma folicular (FL), linfoma das células do manto, linfoma linfocitico de pequenas células/linforna linfocitico crónico (SLL/CLL), linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser utilizados na quimioterapia do cancro em associação com outras classes de agentes de quimioterapia de cancro que são conhecidos na técnica. Classes representativas de agentes para utilização nessas associações para linfomas não Hodgkin incluem rituximab, BEXXAR (tositumomab e Iodo I 131 tositumomab) e pixantrona. Os compostos de fórmula (I) também podem ser utilizados em associação com o regime de fármacos CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona) ou CHOP mais rituximab (CHOP+R).
Os compostos de fórmula (I) são potencialmente de utilidade no tratamento de doenças auto-imunes que envolvem células B e/ou a activação de macrófagos, por exemplo lúpus eritematoso sistémico (SLE), lúpus discóide (cutâneo), síndrome de Sjorgens, granulomatose de Wegener e outras vasculites, penfigóide bolhoso e pênfigo, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), arteriose de células gigantes, urticária idiopática crónica com e sem o estado de auto-anticorpos (urticária crónica auto-imune (New concepts in chronic urticaria, Current Opinions in Immunology 2008, 20:709-716)), glomerulonefrite, rejeição de transplante crónica e artrite reumatóide.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença auto-imune, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico (SLE), lúpus discóide (cutâneo), síndrome de Sjorgens, granulomatose de Wegener e outras vasculites, penfigóide bolhoso e pênfigo, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), arteriose de células gigantes, urticária idiopática crónica com e sem estado de auto-anticorpos (New concepts in chronic urticaria, Current Opinions in Immunology 2008, 20:709-716)), glomerulonefrite, rejeição de transplante crónica e artrite reumatóide. Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma doença auto-imune que é urticária idiopática crónica com e sem estado de auto-anticorpos. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma doença auto-imune que é lúpus discóide (cutâneo).
Além disso descreve-se um método de tratamento de uma doença auto-imune, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico (SLE), lúpus discóide (cutâneo), sindrome de Sjorgens, granulomatose de Wegener e outras vasculites, penfigóide bolhoso e pênfigo, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), arteriose de células gigantes, urticária idiopática crónica com e sem estado de auto-anticorpos, glomerulonefrite, a rejeição de transplante crónica e artrite reumatóide, método esse que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dele necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma doença auto-imune que é urticária idiopática crónica com e sem estado de auto-anticorpos, método esse que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dele necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Noutra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma doença auto-imune que é lúpus discóide (cutâneo) , método esse que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dele necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença auto-imune, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico (SLE), lúpus discóide (cutâneo), sindrome de Sjorgens, granulomatose de Wegener e outras vasculites, penfigóide bolhoso e pênfigo, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), arteriose de células gigantes, urticária idiopática crónica com e sem estado de auto-anticorpos, glomerulonefrite, rejeição de transplante crónica e artrite reumatóide. Numa forma de realização, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença auto-imune que é urticária idiopática crónica com e sem o estado de auto-anticorpos. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença auto-imune que é lúpus discóide (cutâneo).
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença inflamatória, que envolve as células B.
Descreve-se ainda um método de tratamento de uma doença inflamatória que envolve células B, método esse que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dele necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória que envolve células B.
Os compostos de fórmula (I) são potencialmente úteis no tratamento de doenças resultantes da activação inadequada de mastócitos, por exemplo, doenças alérgicas e inflamatórias, particularmente com manifestações cutâneas.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença associada à activação inadequada de mastócitos.
Descreve-se ainda um método de tratamento de uma doença associada à activação inadequada de mastócitos, método esse que compreende administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dele necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à activação inadequada de mastócitos.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença inflamatória e/ou doença alérgica por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , sindrome de dificuldade respiratória do adulto (ARDS), asma, asma grave, colite ulcerosa, doença de Crohn, bronquite, conjuntivite, psoriase, esclerodermia, dermatite, alergia, rinite, lúpus cutâneo, doenças bolhosas auto-imunes incluindo pênfigo e penfigóide, mastocitose e anafilaxia.
Descreve-se ainda um método de tratamento de uma doença inflamatória e/ou doença alérgica por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome da dificuldade respiratória do adulto (ARDS), asma, asma grave, colite ulcerosa, doença de Crohn, bronquite, conjuntivite, psoriase, esclerodermia, dermatite, alergia, rinite, lúpus cutâneo, doenças bolhosas auto-imunes incluindo pênfigo e penfigóide, mastocitose e anafilaxia, método esse que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um indivíduo ser humano dele necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória e/ou doença alérgica por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome da dificuldade respiratória do adulto (ARDS), asma, asma grave, colite ulcerosa, doença de Crohn, bronquite, conjuntivite, psoríase, esclerodermia, dermatite, alergia, rinite, lúpus cutâneo, doenças bolhosas auto-imunes, incluindo pênfigo e penfigóide, mastocitose e anafilaxia.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser utilizados em associação com outras classes de agentes terapêuticos, por exemplo, seleccionado de agentes anti-inflamatórios, agentes anticolinérgicos (particularmente um antagonista do receptor M1/M2/M3) , agonistas do adrenorreceptor β2, agentes anti-infecciosos como antibióticos ou antivirais, ou anti-histaminas.
Noutra forma de realização, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em associação com outras classes de agentes terapêuticos que são conhecidos na arte para o tratamento de doenças auto-imunes, por exemplo fármacos anti-reumáticos modificadores da doença incluindo ciclosporina, metotrexato, sulfassalazina, prednisona, leflunomida e cloroquina/hidrocloroquina e também agentes biofarmacêuticos como anticorpos monoclonais humanizados (mabs), por exemplo incluindo bloqueadores anti-TNF alfa como Remicade, Enbrel e Humira, terapêuticas de esgotamento de células B como rituximab e ofatumumab, e mabs anti-Blys como belilumab. A invenção proporciona assim uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais outros agentes terapeuticamente activos, por exemplo, seleccionados de um agente anti-inflamatório (que pode ser um racemato ou um enantiómero individual como o enantiómero R), formoterol (que pode ser um racemato ou um diastereómero individual como o diastereómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina e os seus sais, por exemplo o sal xinafoato (1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, o sal sulfato ou a base livre de salbutamol ou o sal fumarato de formoterol. Numa forma de realização, os agonistas dos adrenorreceptores β2 são agonistas de adrenorreceptores β2 de actuação longa, por exemplo, compostos que proporcionam broncodilatação eficaz durante cerca de 12 horas ou mais.
Outros agonistas de adrenorreceptores β2 incluem os descritos no WO02/066422, W002/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, W003/091204, W004/016578, WO04/022547, W004/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WOOl/42193 e W003/042160.
Exemplos de agonistas de adrenorreceptores β2 incluem: 3- (4-((6-(((2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)benzenossulfonamida; 3 —(3 —{[7-({ (2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)-fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)benzenossulfonamida; 4- ((IR)-2-[(6 —{2 —[(2,6-diclorobenzil)oxijetoxi}hexil)amino]- 1- hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4- ((IR)-2-[ (6— (4—[3— (ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1R)-l-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida; N-2-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi- 2- (8-hidroxi-2(1H) -quinolinon-5-il)etilamina; e 5- [(R)-2-(2-(4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)fenilamino]-fenil} etilamino) -1-hi droxi-etil]-8-hi droxi-líf- quino lin-2-ona.
Um agonista de adrenorreceptores β2 pode estar na forma de um sal formado com um ácido f armaceuticamente aceitável seleccionado de ácido sulfúrico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo, 1- ou 3-hidroxi-2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.
Exemplos de corticosteróides podem incluir os descritos no W002/088167, W002/100879, WO02/12265, WO02/12266, W005/005451, W005/005452, WO06/072599 e WOO 6/072600.
Os corticosteróides anti-inflamatórios são bem conhecidos na arte. Exemplos representativos incluem propionato de fluticasona (por exemplo, ver a patente US 4335121), furoato de fluticasona (por exemplo, ver a patente US 7101866), 17-éster propionato de beclometasona, éster 17,21 dipropionato de beclometasona, dexametasona ou um seu éster, mometasona ou um seu éster (por exemplo, furoato de mometasona), ciclesonido, budesonido, flunisolido, metilprednisolona, prednisolona, dexametasona e éster S-cianometílico do ácido 6a,9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil- 3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetra-metilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico. Outros exemplos de corticosteróides anti-inflamatórios estão descritos no WO02/088167, W002/100879, WO02/12265, WO02/12266, W005/005451, W005/005452, WO06/072599 e W006/072600.
Os compostos não esteroidais que têm agonismo glucocorticóide que pode ter selectividade para transrepressão em relação à transactivação e que podem ser úteis em terapêutica de associação incluem os abrangidos nos seguintes pedidos de patente publicados e patentes: WO03/082827, W098/54159, W004/005229, W004/009017, W004/018429, W003/104195, WO03/082787, W003/082280, WO03/059899, W003/101932, W002/02565, WO01/16128, WOOO/6659, WO03/086294, WO04/026248, W003/061651, W003/08277, W006/000401, W006/000398, W006/015870, W006/108699, W007/000334 e WO07/054294.
Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs).
Exemplos de NSAIDs incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódico, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores mistos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inibidores da síntese de leucotrienos (por exemplo, montelukast), inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas beta-2 de integrina e agonistas ou antagonistas dos receptores de adenosina (e.g. agonistas de adenosina 2a) , antagonistas de citoquinas (por exemplo, antagonistas de quimioquina, como um antagonista de CCR3) ou inibidores da síntese de citoquinas, ou inibidores de 5-lipoxigenase. Um iNOS (inibidor da óxido nítrico sintase indutível) é preferencialmente para administração oral. Exemplos de inibidores de iNOS incluem os descritos no WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 e W099 /62875. Exemplos de inibidores de CCR3 incluem os descritos no WO02/26722.
Exemplos de inibidores de PDE4 incluem ácido cis- 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol]. Além disso, o ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexano-l-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e os seus sais, ésteres, pró-fármacos ou formas fisicas (por exemplo, ver a patente U.S. 5552438).
Outros compostos incluem AWD-12-281 da Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; n° de referência do CAS 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina chamado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de PDE4 benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído a Pfizer; um derivado de benzodioxole descrito por Kyowa Hakko no W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L. J. et al. Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (n° de referência do CAS 162401-32-3) e uma ftalazinona (por exemplo ver WO99/47505) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][l,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que é um inibidor misto de PDE3/PDE4 que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina em desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1):162), e T2585.
Outros compostos estão descritos no pedido de patente internacional publicado WO04/024728 (Glaxo Group Ltd) , WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) e W004/103998 (Glaxo
Group Ltd).
Exemplos de agentes anticolinérgicos são os compostos que actuam como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular os compostos que são antagonistas dos receptores Mi ou M3, antagonistas duplos de receptores M1/M3 ou M2/M3, ou pan-antagonistas dos receptores M1/M2/M3. Exemplos de compostos para administração por inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6, vendido com o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido com o nome Spiriva). Também têm interesse revatropato (por exemplo, como o bromidrato, CAS 262586-79-8) e LAS-34273 que está descrito no W001/04118. Compostos exemplifictivos para administração oral incluem pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, ou CAS 133099-07-7 para o
bromidrato vendido com o nome Enablex), oxibutinina (CAS
5633-20-5, vendido com o nome Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendido com o nome Detrol), otilónio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido com o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2 para o succinato também conhecido como YM-905 e vendido com o nome Vesicare).
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que estão descritos no pedido de patente US 60/487981, incluindo, por exemplo: brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbenzenossulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)- etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; e brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)-etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que estão descritos no pedido de patente U.S. 60/511009 incluindo, por exemplo: iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil- 8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-l-ol; N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 2.2- difenil-propionamida; iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; l-benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 2.2- difenil-propil]ureia; l-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 2.2- difenil-propil]ureia; Ν-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]benzenossulfonamida; [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]ureia; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]metanossulfonamida; e brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoí1)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Outros compostos incluem: iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; e brometo de (endo)— 3 —{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoíl)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Numa forma de realização a invenção proporciona uma associação que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um antagonista de Hl. Exemplos de antagonistas de Hl incluem, sem limitação, metapirileno, desloratadina, amelexanox, astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboetoxilorratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizole, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina. Noutra forma de realização a invenção proporciona uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um antagonista de H3 (e/ou agonista inverso). Exemplos de antagonistas de H3 incluem, por exemplo, os compostos descritos no W02004/035556 e no W02006/045416. Outros antagonistas de receptores de histamina que podem ser utilizados em associação com os compostos de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor H4, por exemplo, os compostos descritos em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
Numa forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um corticosteróide. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um NSAID. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um anticolinérgico. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um agonista do adrenorreceptor β2. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um agente anti-infeccioso. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um anti-histaminico. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um fármaco anti-reumático modificador da doença. Noutra forma de realização, é proporcionada uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um agente biofarmacêutico.
Um composto de fórmula (I) será normalmente, mas não necessariamente, formulado em composições farmacêuticas antes da administração a um doente. Deste modo, noutro aspecto, a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas e embaladas em forma em massa, em que uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) pode ser retirada e depois administrada ao doente, como com os pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas de compostos de fórmula (I) podem ser preparadas e embaladas em forma farmacêutica unitária, em que cada unidade fisicamente discreta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I). As composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I) também podem ser preparadas e embaladas numa forma farmacêutica em subunidades em que duas ou mais formas farmacêuticas em subunidades proporcionam a forma frmacêutica unitária. Quando preparadas em forma farmacêutica unitária, as composições farmacêuticas de compostos de fórmula (I) contêm tipicamente de cerca de 0,1-99,9% em peso do composto de fórmula (I) , dependendo da natureza da formulação.
Além disso, as composições farmacêuticas de compostos de fórmula (I) podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos terapeuticamente activos adicionais.
Tal como aqui utilizado, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veiculo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente tem de ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de tal forma que são evitadas as interacções que iria reduzir substancialmente a eficácia do composto de fórmula (I) , quando administrado a um doente e resultaria em composições farmaceuticamente inaceitáveis. Além disso, cada excipiente tem, é claro, de ser de pureza suficientemente elevada para o tornar farmaceuticamente aceitável.
As composições compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, serão tipicamente proporcionadas como uma forma farmacêutica adaptada para administração ao doente pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas farmacêuticas incluem as adaptadas para: (1) administração oral, como comprimidos, cápsulas, comprimidos ovais, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, saquetas e hóstias; (2) administração dérmica tópica, como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, produtos para pulverização, espumas e geles, (3) inalação, como aerossoles e soluções; (4) administração intranasal, como soluções ou produtos para pulverização; (5) administração parentérica, como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição e (6) administração intravítrea.
Numa forma de realização, é proporcionada uma forma farmacêutica adaptada para administração dérmica tópica.
Entender-se-á que as formas farmacêuticas adaptadas para administração oral são normalmente utilizadas para o tratamento de doenças auto-imunes incluindo artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistémico, urticárias idiopáticas crónicas e doenças malignas do heme. As formas farmacêuticas adaptadas para administração tópica na pele são geralmente utilizadas para o tratamento de dermatite atópica, psoriase e urticária crónica e aguda, e de doenças bolhosas auto-imunes incluindo pênfigo e penfigóide. As formas farmacêuticas adaptadas para administração oral ou inalação são vulgarmente utilizadas para o tratamento de DPOC; ao passo que as formas farmacêuticas adaptadas para administração intranasal são geralmente utilizadas para o tratamento de rinite alérgica.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados vão variar dependendo da forma farmacêutica particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função especial que possam servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas farmacêuticas uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas farmacêuticas estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a veiculação ou o transporte do composto de fórmula (I), uma vez administrado ao doente, de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de melhorar a adesão do doente.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes molhantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de dissimulação do sabor, agentes corantes, agentes anti-aglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoactivos e agentes tamponantes. 0 perito na técnica compreenderá que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ter mais do que uma função e podem ter funções alternativas, dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e que outros ingredientes estão presentes na formulação.
Os peritos na matéria possuem os conhecimentos e as competências na técnica para lhes permitir seleccionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para utilização na invenção. Além disso, há uma série de recursos que estão disponíveis para o perito na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na selecção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company Remington ), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins) , The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American
Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
As composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I) são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos pelos peritos na técnica. Alguns dos métodos vulgarmente utilizados na técnica estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
As formas farmacêuticas sólidas orais como comprimidos compreenderão tipicamente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que podem por exemplo ajudar a conferir caracteristicas satisfatórias de processamento e compressão, ou proporcionar caracteristicas físicas desejáveis adicionais ao comprimido. Esses excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser seleccionados de diluentes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes, agentes edulcorantes, polímeros, ceras ou outros materiais de modulação da solubilidade.
As formas farmacêuticas para administração tópica na pele pode, por exemplo, estar na forma de pomadas, cremes, loções, pomadas para os olhos, gotas para os olhos, gotas para os ouvidos, pensos impregnados e aerossoles, e podem conter aditivos convencionais apropriados, incluindo, por exemplo, conservantes, solventes para auxiliar a penetração do fármaco, e emolientes em pomadas e cremes. Essas formulações tópicas também podem conter veículos convencionais compatíveis, por exemplo bases de cremes ou de pomadas, e etanol ou álcool oleílico para loções. Esses veículos podem constituir de cerca de 1% a cerca de 98% em peso da formulação; mais geralmente vão constituir até cerca de 80% em peso da formulação.
As formas farmacêuticas para administração parentérica compreenderão geralmente fluidos, em particular fluidos intravenosos, isto é, soluções estéreis de produtos químicos simples, como açúcares, aminoácidos ou electrólitos, que podem ser facilmente transportados pelo sistema circulatório e assimilados. Esses fluidos são tipicamente preparados com água para injecção USP. Fluidos utilizados vulgarmente para utilização intravenosa (IV) estão descritos em Remington, The Science and Practice of Pharmacy [ihid] . 0 pH dessas soluções IV pode variar e tipicamente vai ser de 3,5-8, como é conhecido na técnica.
As formas farmacêuticas para administração nasal ou por inalação podem ser convenientemente formuladas como aerossoles, soluções, gotas, geles ou pós secos.
As formas farmacêuticas para administração tópica na cavidade nasal (administração nasal) incluem formulações de aerossol pressurizadas e formulações aquosas administradas no nariz por bomba pressurizada. As formulações que são não pressurizadas e adaptadas para administração nasal têm interesse particular. As formulações adequadas contêm água como o diluente ou veículo para este fim. As formulações aquosas para administração no nariz podem ser proporcionadas com excipientes convencionais como agentes tamponantes, agentes de modificação da tonicidade e outros semelhantes. As formulações aquosas também podem ser administradas no nariz por nebulização.
As formas farmacêuticas para administração nasal são proporcionadas num dispositivo de dose calibrada. A forma farmacêutica pode ser proporcionada como uma formulação de fluido para administração a partir de um distribuidor de fluido que tem um bico de distribuição ou orifício de distribuição através do qual uma dose calibrada da formulação de fluido é administrada mediante a aplicação de uma força aplicada pelo utilizador num mecanismo de bomba do distribuidor do fluido. Esses distribuidores de fluidos são geralmente equipados com um reservatório de doses calibradas múltiplas da formulação fluida, sendo as doses administráveis mediante accionamentos sequenciais da bomba. 0 bocal ou orifício de distribuição pode ser configurado para inserção nas narinas do utilizador para a distribuição por pulverização da formulação de fluido para o interior da cavidade nasal. Numa forma de realização, o distribuidor de fluido é do tipo geral descrito e ilustrado no W02005/044354A1. 0 distribuidor tem um habitáculo que aloja um dispositivo de descarga de fluido tendo uma bomba de compressão montada num recipiente para conter uma formulação fluida. 0 habitáculo tem pelo menos uma alavanca operável com um dedo que é móvel para dentro em relação ao habitáculo para movimentar o recipiente ascendentemente dentro do habitáculo para fazer com que a bomba comprima e bombeie uma dose calibrada da formulação para fora de uma haste da bomba através de um bocal nasal do habitáculo. Um dispensador de fluidos particularmente preferido é o do tipo geral ilustrado nas Figuras 30-40 do W02005/044354A1.
As composições em aerossol, por exemplo, para administração por inalação, podem compreender uma solução ou suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações de aerossol podem ser apresentadas em quantidades individuais ou multidoses em forma estéril num recipiente selado, que pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo atomizador ou inalador. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo distribuidor unitário como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor de aerossol equipado com uma válvula doseadora (inalador de dose calibrada) que é para deitar fora depois do conteúdo do recipiente ter sido esgotado.
Quando a forma farmacêutica compreende um distribuidor de aerossol, preferencialmente contém um propulsor adequado sob pressão, como ar comprimido, dióxido de carbono ou um propulsor orgânico como um hidrofluorocarboneto (HFC). Os propulsores HFC adequados incluem 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano e 1,1,1,2-tetrafluoroetano. As formas farmacêuticas em aerossol podem também tomar a forma de um atomizador de bomba. O aerossol pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto activo. Isto pode requerer a incorporação de excipientes adicionais, por exemplo co-solventes e/ou tensoactivos para melhorar as caracteristicas de dispersão e homogeneidade das formulações em suspensão. As formulações em solução também pode exigir a adição de co-solventes como etanol. Outros modificadores de excipiente também podem ser incorporados para melhorar, por exemplo, a estabilidade e/ou sabor e/ou caracteristicas da massa de partículas finas (quantidade e/ou perfil) da formulação.
Para composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para administração por inalação, é preferido que a composição farmacêutica seja uma composição inalável de pó seco. Essa composição pode compreender uma base em pó como lactose, glucose, trealose, manitol ou amido, um composto de fórmula (I) (preferencialmente em forma de tamanho de partícula reduzido, por exemplo em forma micronizada) e opcionalmente um modificador de desempenho como L-leucina ou outro aminoácido, octa-acetato de celobiose e/ou sais de metais do ácido esteárico como estearato de magnésio ou de cálcio. Preferencialmente, a composição inalável em pó seco compreende uma mistura de pó seco de lactose e um composto de fórmula (I) . A lactose é preferencialmente hidrato de lactose, por exemplo mono-hidrato de lactose, e/ou é preferencialmente lactose de qualidade para inalação e/ou de qualidade fina. Preferencialmente, o tamanho das partículas da lactose é definido por 90% ou mais (em peso ou em volume) das partículas de lactose terem menos do que 1000 micra (micrometros) (por exemplo, 10-1000 micrometros, por exemplo, 30-1000 micrometros) de diâmetro, e/ou 50% ou mais das partículas da lactose terem menos do que 500 micrometros (por exemplo, 10-500 micrometros) de diâmetro. Mais preferencialmente, o tamanho de partícula da lactose é definido por 90% ou mais das partículas de lactose terem menos do que 300 micrometros (por exemplo, 10-300 micrometros, por exemplo, 50-300 micrometros) de diâmetro e/ou 50% ou mais das partículas da lactose terem menos do que 100 micrometros de diâmetro. Opcionalmente, o tamanho de partícula da lactose é definido por 90% ou mais das partículas de lactose terem menos do que 100-200 micrometros de diâmetro, e/ou 50% ou mais das partículas de lactose terem menos do que 40-70 micrometros de diâmetro. Mais importante ainda, é preferido que cerca de 3 a cerca de 30% (por exemplo cerca de 10%) (em peso ou em volume) das partículas sejam inferiores a 50 micrometros ou inferiores a 20 micrometros de diâmetro. Por exemplo, sem limitação, uma lactose de qualidade adequada para inalação é a lactose E9334 (10% de finos) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Holanda).
Opcionalmente, em particular para as composições inaláveis de pó seco, uma composição farmacêutica para administração por inalação pode ser incorporada numa pluralidade de recipientes de dose vedados (por exemplo contendo a composição de pó seco) montados longitudinalmente numa tira ou fita dentro de um dispositivo de inalação adequado. O recipiente é susceptível de abertura por ruptura ou destaque quando pretendido e a dose, por exemplo da composição de pó seco, pode ser administrada por inalação através do dispositivo, como o dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline. 0 dispositivo de inalação DISKUS® está por exemplo descrito no GB 2242134 A e nesse dispositivo pelo menos é definido um recipiente para a composição farmacêutica na forma de pó (sendo o recipiente ou os recipientes preferencialmente uma pluralidade de recipientes vedados montados longitudinalmente numa tira ou fita) entre dois membros descolavelmente seguros um ao outro; o dispositivo compreende: um meio de definir uma estação de abertura para o referido recipiente ou recipientes; um meio para descolar os membros na estação de abertura para abrir o recipiente; e uma saída, comunicando com o recipiente aberto, através da qual um utilizador pode inalar a composição farmacêutica em forma de pó do recipiente aberto.
Uma composição da invenção compreendendo composto de fórmula (I) para administração intranasal também pode ser adaptada para administração por insuflação, como uma formulação em pó seco.
Para formas farmacêuticas para administração por inalação, em que o composto de fórmula (I) está presente como um pó seco ou em suspensão, então é preferido que esteja numa forma de partículas de tamanho reduzido. Preferencialmente, a forma de tamanho reduzido é obtida ou obtenível por micronização. 0 tamanho de partícula preferido do composto ou sal de tamanho reduzido (por exemplo micronizado) é definido por um valor de D50 de cerca de 0,5 a cerca de 10 micrometros (por exemplo medido utilizando difracção de laser).
Entender-se-á que quando os compostos de fórmula (I) são administrados em associação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados por inalação, por via intravenosa, oral, tópica ou intranasal, que a composição farmacêutica resultante pode ser administrada pelas mesmas vias. A composição pode conter de 0,1% a 100% em peso, por exemplo de 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. A composição pode conter de 0% a 99% em peso, por exemplo 40% a 90% em peso, do veiculo, dependendo do método de administração. Os compostos de fórmula (I) podem ser convenientemente administrados em quantidades de, por exemplo, de 1 yg a 2 g. A dose exacta vai depender evidentemente da idade e do estado do doente e da via especifica de administração escolhida. Métodos de ensaio biológicos
Os compostos podem ser testados quanto à actividade in vitro de acordo com os seguintes ensaios: 1. Actividade de enzima SYK básica 3 pL de lisado de SYK diluído 16 vezes em tampão de ensaio (TRIS 20 mM pH 7,4, BSA 0,01%, Pluronic F-68 0,1%) foram adicionados a poços contendo 0,1 pL de várias concentrações de composto ou de veículo DMSO (1,7% final) numa placa Greiner preta com 384 poços de volume baixo. Após pré-incubação de 15 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi iniciada pela adição de 3 pL de reagente de substrato contendo péptido Y7 Sox (Invitrogen, n° de catálogo KNZ3071, 5 pM final), ATP (35 pM final) e MgCl2 (10 mM final) em tampão de ensaio. A reacção foi incubada à temperatura ambiente antes da medição da intensidade de f luorescência (λβχ 360 /Xem 485) num leitor de placas Envision (Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, EUA) aos 15 minutos e 55 minutos após a adição do substrato.
Os compostos dos Exemplos foram testados essencialmente como descrito acima, e verificou-se que têm uma pICso de 5,5 a 7,5. Os compostos dos Exemplos 1 a 8 foram testados essencialmente como descrito acima, e verificou-se que têm um valor médio da pICso neste ensaio de > 6,0. O composto de Exemplo 2 foi testado essencialmente como descrito acima e verificou-se que tem uma pICso de 7,1.
Os peritos na técnica entenderão que os ensaios de ligação in vitro e os ensaios baseados em célula para a actividade funcional são susceptíveis de variabilidade. Consequentemente, entender-se-á que os valores da pICso referidos acima são apenas exemplificativos.
Preparação de lisado de SYK i. Preparação de lisados de célula Ramos Células B Ramos (células B humanas de linfoma de Burkitt, clone 296.4C10, ATCC) foram cultivadas em suspensão em meio de crescimento (RPMI-1640, Sigma; suplementado com L-glutamina 2 mM, Gibco; Hepes 10 mM, Sigma; piruvato de sódio 1 mM, Sigma; FCS inactivado pelo calor a 10% v/v, Gibco). As células foram cultivadas em câmaras de cultura de células Cellstacks da Corning (6360 cm2) no volume de 1 litro e a viabilidade e a densidade de células foram monitorizadas diariamente. As células foram mantidas a <1,5 x 10e6/mL e viabilidade >92%.
Os ensaios de produção em grande escala foram gerados das aliquotas intermediárias em grande escala (LSIAs) de células Ramos congeladas porque se verificou que isto dá reprodutibilidade mais alta do que a produção a partir de uma cultura de crescimento continuo de células Ramos.
As células dos ensaios de produção em grande escala foram geradas em quatro passos: 1. Descongelar LSIA em 1 x Cellstack; 2. Expandir a cultura em 4 x Cellstack; 3. Expandir de 4 para 12 x Cellstacks; 4. Colher todos as 12 Cellstacks
As cellstacks foram colhidas em frascos de centrífuga de 2 L utilizando uma centrífuga Sorvall Mistral, 2000 rpm, 10 minutos, 4°C. (2 L x 2xl06 células/mL = 4 x 109 células no total). (Notas para o aumento de escala de células: Se a densidade celular excedeu 1,8 x 10e6/mL ou a viabilidade caiu abaixo de 90% a preparação de Syk obtida após a estimulação tinha probabilidade de ter menor actividade) .
Além disso, a passagem repetida das células Ramos pareceu ter um efeito prejudicial sobre a actividade de Syk quando o crescimento celular é feito em escala (isto não parece ser o caso em culturas em pequena escala) recomenda-se utilizar sempre LSIAs e modular o aumento de escala para preparações em grande escala. ii. Estimulação de células Ramos com Ab anti-IqM para produzir Syk &amp; preparação de lisados
As células foram estimuladas a 20xl06 células/mL usando 15 yg/mL (concentração final) de anticorpo anti-IgM. Após a colheita (como descrito acima), foi suspenso de novo um total de 4 x 109 células em 180 mL de DPBS pré-aquecido (37°C) num frasco de centrífuga de 500 mL Corning. 20 mL de anticorpo anti-IgM a 150 yg/mL foram adicionados a cada frasco de centrífuga de 500 mL, (preparação mãe de trabalho constituída por DPBS pré-aquecido a 37°C). As células foram incubadas durante exactamente 5 minutos a 37°C após a adição do anticorpo anti-IgM. Após 5 minutos de estimulação, 300 mL de DPBS gelado foram adicionados a cada frasco para parar a estimulação (a temperatura desce para ~ 12 graus C), depois as células foram centrifugadas a 2000 rpm (centrífuga
Sorvall Legend RT+ - pré-arrefecida a 4 graus C). As células foram lavadas por ressuspensão em DPBS gelado e centrifugação como acima. O sedimento de células foi então lisado em tampão de lise gelado contendo 1% de Triton-x-100 numa proporção de 150 yL/lxl07 células (i.e. 48 mL de tampão de lise) . Após a adição do tampão de lise, as células fora pipetadas para cima e para baixo e mantidas em gelo durante 15 minutos. O lisado clarificado foi então obtido por centrifugação (Sorvall Evolution RC (rotor SLA-1500, -20000 g (-14500 rpm), 45 min, 4°C). O lisado foi dividido em aliquotas, rapidamente congelado em gelo seco e armazenado a -80°C antes do ensaio.
Materiais Células Ramos: células B humanas de linfoma de Burkitt, clone 296.4C10 (ATCC).
Meio de crescimento: 500 mL de RPMI, FCS a 10% inactivado pelo calor, L-Glutamina 2 mM, HEPES 2 mM, piruvato de sódio 1 mM. RPMI: Sigma R0883, reservas CT5652
Soro fetal de bovino (FCS): Gibco 10099-141, reservas CT2509 L-Glutamina: 200 mM, Gibco 25030, reservas CT3005 HEPES: 1 M, Sigma H0887, reservas CT5637 Piruvato de sódio: 100 mM, Sigma S8636, reservas CT7741
Ab anti-IgM: anticorpo de cabra anti-IgM humana (fragmentos (Fab')2) em PBS. Invitrogen, preparação feita por encomenda (isenta de azida e níveis baixos de endotoxinas). N° de Catálogo NON0687, Lote 1411913. 2,74 mg/mL. D-PBS: Soro fisiológico tamponado com fosfato de Dulbecco, Sigma D8537
Tampão de lise: TRIS 50 mM pH7,5 + NaCl 150 mM + Triton-X-100 a 1% + EGTA 2 mM + diluição de 1:100 de misturas de inibidor (conjunto II de mistura de inibidor de fosfatase, n° de catálogo da Calbiochem 524625 &amp; conjunto V de mistura de inibidor de protease, n° de catálogo da
Calbiochem 539137)
Triton-X-100: Roche 10.789.704.001 (GI 198233X, SC/159824). Preparado como uma solução de reserva a 20% em água. EGTA: Sigma E4378. Sólido adicionado directamente ao tampão.
2. Ensaios de actividade de células B 2.1. Ensaio de pErk de Ramos
Princípio do ensaio Células B Ramos (células B humanas de linfoma de Burkitt) são estimuladas usando anti-IgM. Isto resulta no recrutamento de SYK para o receptor de células B. A autofosforilação subsequente de Syk acarreta a iniciação de uma cascata de sinalização resultando em activação de células B através da via de Erk MAP Quinase. Como resultado a Erk é fosforilada e após a lise celular é detectada por um ensaio de imuno captura.
Estimulação de células Ramos com anti-IgM Células foram plaqueadas numa densidade de 2,5xl05/poço num volume de 25 pL de meio de ensaio (RPMI contendo 10% de soro fetal de bovino inactivado pelo calor, 1% de L-glutamina) em placas de polipropileno com 96 poços em v. 25 pL de solução de composto diluída apropriadamente foram adicionados e a placa foi incubada durante 30 min a 37°C com 5% de CO2. As células foram estimuladas com 5 pL de fragmentos Fab'2 de anticorpo de cabra anti-IgM humana (5 pg/mL final) durante 7 min a 37°C. As células são lisadas pela adição de 55 pL de 2x tampão de lise RIPA durante 2 h a 4°C. Nesta altura o lisado pode ser congelado a -80°C.
Ensaio de pErk MSP
50 pL de lisado de células foram transferidos para uma placa MSD com 96 poços revestidos com anticorpo de captura anti-pErkl/2 (Thr/Tyr: 202/204; 185/187) e incubados durante 16 horas a 4°C ou 3 horas à temperatura ambiente. A placa foi lavada e um anticorpo de detecção anti-pErk foi adicionado (25 pL/poço) durante 1 hora à temperatura ambiente. Este foi removido, 150 pL de tampão de leitura MSD foram adicionados e foi medido o sinal de electroquimioluminescência resultante.
Preparação do composto O composto foi preparado como uma solução mãe 10 mM em DMSO e uma série de diluições preparadas em DMSO utilizando 9 diluições sucessivas de 5 vezes. Esta série de diluição foi diluída ainda mais a 1:100 com meio de ensaio para dar uma gama de concentrações finais a ser testadas de 5xl0~5 a 2,56xl0-11 M. As diluições do composto foram preparadas utilizando os sistemas de pipetagem robóticos automatizados Biomek 2000 e Biomek Nx.
Os compostos dos Exemplos 1-4, 6, 7, 9, 10-12, 15-17, 19, 20, 22, 24, 26-39, 41, 45, 46, 48 e 49 foram testados essencialmente como descrito acima, e verificou-se terem valores médios da pICso de 5,2 a 6,8. Os compostos dos Exemplos 1, 2, 3 e 4 foram testados essencialmente como descrito acima e verificou-se terem um valor médio da pICso neste ensaio de á 6,0.
Os especialistas na técnica irão reconhecer que os ensaios de ligação in vitro e os ensaios baseados em células para determinação d actividade funcional estão sujeitos a variabilidade. Por conseguinte, entender-se-á que os valores para as PIC50 descritos acima são apenas exemplificativos. Intermediários e Exemplos
Geral
Todas as temperaturas são em °C. BOC refere-se a terc-butoxicarbonilo BOC2O refere-se a dicarbonato de di-terc-butilo
BuOH refere-se a butanol CS2CO3 refere-se a carbonato de césio DCM/CH2CI2 refere-se a diclorometano DEAD refere-se a azodicarboxilato de dietilo
Dioxano refere-se a 1,4-dioxano DIPEA refere-se a N,N-diisopropiletilamina DMSO refere-se a sulfóxido de dimetilo DME refere-se a 1,2-dimetoxietano DMF refere-se a N,Aí-dimetilformamida
Dppf refere-se a 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno EA refere-se a acetato de etilo EDC refere-se a N- (3-Dimetilaminopropil) -ΛΓ'-etilcarbodiimida Et3N refere-se a trietilamina Éter refere-se a éter dietilico EA/EtOAc refere-se a acetato de etilo h refere-se a horas HC1 refere-se a cloreto de hidrogénio HOBT refere-se a 1-hidroxibenzotriazole HPLC refere-se a cromatografia liquida de alto desempenho K2CO3 refere-se a carbonato de potássio KOH refere-se a hidróxido de potássio LCMS refere-se a cromatografia líquida-espectroscopia de massa MDAP refere-se a cromatografia preparativa automatizada direccionada para massa min refere-se a minutos
NaHCCb refere-se a bicarbonato de sódio NH4CI refere-se a cloreto de amónio NMP refere-se a ΛΓ-metilpirrolidona PEPPSI refere-se a Preparação, Estabilização e Iniciação de Precatalisadores Potenciados com Piridina Pd/C refere-se a paládio sobre carvão
PdC12.dppf refere-se a [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio
Pd(PPh3)4 ou Tetraquis refere-se a tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0)
Pinacoldiborano refere-se a 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano t.a. refere-se a temperatura ambiente
Rt refere-se a tempo de retenção SÍO2 refere-se a dióxido de silício TEA refere-se a trietilamina
Tf refere-se a trifluorometanossulfonilo TFA refere-se a ácido trifluoroacético THF refere-se a tetra-hidrofurano TLC/tlc refere-se a cromatografia em camada fina
Os expectros de 1H NMR foram registados utilizando um Bruker DPX 400MHz, usando tetrametilsilano como padrão de referência.
Os espectros de massa foram registados num espectrometro SHIMADZU LCMS 2010 EV utilizando electropulverização positiva/negativa. A preparação da amostra foi feita em metanol a 100% e as amostras foram injectadas através da porta de injecção directa.
As técnicas cromatográficas em sílica incluem técnicas automatizadas (Flashmaster, Biotage SP4) ou cromatografia manual em cartuchos pré-empacotados (SPE) ou colunas "flash" empacotadas manualmente.
Quando o nome de um fornecedor comercial é indicado após o nome de um composto ou de um reagente, por exemplo, "composto X (Aldrich)" ou "composto X/Aldrich", isto significa que o composto X pode ser obtido de um fornecedor comercial, como o fornecedor comercial designado.
Analogamente, quando uma referência da literatura ou de patente é indicada após o nome de um composto, por exemplo, composto Y (EP 0123456), isto significa que o composto pode ser preparado como descrito na referência citada.
Os nomes dos Exemplos acima mencionados foram obtidos utilizando o programa de nomenclatura de compostos "ACD Name Pro 6.02". Método Geral de HPLC: A HPLC foi realizada utilizando uma coluna X-Bridge C18 250 mm x 4,6 mm, 5 micrometros a 267 nm. 0 caudal da coluna foi 1 mL/min e os solventes utilizados foram TFA a 0,1% em água de qualidade para HPLC (A) e TFA a 0,1% em MeCN de qualidade Gradiente (B) , com um volume de injecção de 10 yL. Preparação da amostra em 250 ppm em água:MeCN. O método está descrito a seguir.
Métodos gerais de LC-MS:
Método A A LC-MS foi realizada utilizando uma coluna X-bridge C18 150 x 4,6 mm, 5 micrometros. A detecção no UV foi feita no comprimento de onda de absorção máxima (mencionado nos espectros individuais). Os espectros de massa foram registados num espectrómetro Shimadzu LCMS 2010EV utilizando electropulverização positiva/negativa. O caudal da coluna foi de 1 mL/min e os solventes utilizados foram ácido fórmico a 0,1% em água de qualidade para HPLC (A) e ácido fórmico a 0,1% em MeCN de qualidade para HPLC (B) , com um volume de injecção de 10 pL. A preparação da amostra foi a 250 ppm em MeCN + água. O método é como descrito adiante.
Método B A LC-MS foi realizada utilizando uma coluna X-Bridge C18 150 mm x 4,6 mm, 5 micrometros. A detecção no UV foi feita no comprimento de onda de absorção máxima (mencionado nos espectros individuais) . Os espectros de massa foram registrados num espectrómetro SHIMADZU LCMS 2010 EV utilizando electropulverização positiva/negativa. O caudal da coluna foi de 1 mL/min e os solventes utilizados foram acetato de amónio a 0,05% em água de qualidade para HPLC (A) e acetato de amónio a 0,05% em metanol de qualidade para HPLC (B) , com um volume de injecção de 10 pL. A preparação da amostra foi a 250 ppm em MeOH + água. O método está descrito adiante.
Método C A LC/MS (Agilent) foi realizada numa coluna HALO C18 (50 mm x 4, 6 mm d.i., diâmetro de empacotamento de 2,7 pm) a 40 graus centígrados, eluindo com solução de ácido fórmico a 0,1% v/v em água (Solvente A) e solução de ácido fórmico a 0,1% v/v em acetonitrilo (Solvente B) utilizando o seguinte gradiente de eluição: 0-1 min 5% de B, 1-2,01 min 95% de B, 2,01-2,5 min 5% de B a um caudal de 1,8 mL/min. A detecção no UV foi um sinal somado ao comprimento de onda: 214 nm e 254 nm. MS: Fonte de Iões: ESI; Caudal do gás de secagem: 10 L/min; Pressão do nebulizador: 310 kPa;
Temperatura do gás de secagem: 330°C; Voltagem do capilar: 4000 V. Método de HPLC preparativa utilizado para a purificação de composto Exemplo 5: A HPLC preparativa foi realizada num Waters Delta 600 usando uma coluna Gemini C18 150 mm x 21,2 mm, 5 micrometros com a detecção no UV a 251 nm num detector de UV. Ο caudal da coluna foi de 21 mL/min e os solventes utilizados foram TFA a 0,1% em água de qualidade para HPLC (A) e TFA a 0,1% em acetonitrilo de qualidade para HPLC (B). A amostra foi preparada em água &amp; acetonitrilo 1:1. O método é como descrito adiante.
Método de HPLC preparativa utilizado para a purificação do composto Exemplo 6: A HPLC preparativa foi realizada utilizando uma coluna ACE Cis 250 mm x 21,2 mm, 5 micrometros com detecção no UV a 249 nm num detector PDA. O caudal da coluna foi de 21 mL/min e os solventes utilizados foram TFA a 0,1% em água de qualidade para HPLC (A) e TFA a 0,1% em MeCN de qualidade Gradiente (B). A amostra foi preparada numa mistura de água e acetonitrilo. O método é como descrito adiante.
Outros compostos purificados por HPLC preparativa foram purificados por métodos semelhantes aos descritos acima para os Exemplos 5 e 6.
Intermediário 1: 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato_de 1,1-dimetiletilo A uma mistura desgaseifiçada de 7-{[(trifluoro-metil)sulfonil]oxi}-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (9,9 g) (que foi preparado de acordo com J. Med. Chem. 2007, 50(21) 5076-5089), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxa-borolano (7,6 g) , acetato de potássio (7,3 g) e dppf (0,833 g) em dioxano (165 mL) adicionou-se PdCÍ2dppf. CH2CI2 (1-2 g) . A mistura reaccional foi de novo desgaseifiçada com ciclos de azoto/vácuo. A mistura foi aquecida a 100°C durante 18 h. Foi diluída com acetato de etilo e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para dar um produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente 0-6% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (6,2 g) · LCMS (Método B) : Rt = 8,00 min, [MH] +-100= 274 (perda de grupo BOC como artefacto das condições da espetroscopia de massa)
Intermediário 18: 2-bromo-6-metil-3-piridinol
A uma solução de 5-hidroxi-2-metilpiridina (comercial, Aldrich, 44,5 g) em piridina (400 mL) adiciona-se gota a gota durante 30 min à temperatura ambiente uma solução de bromo (71,64 g) em piridina (550 mL). A mistura reaccional é agitada durante mais 1,5 h. A mistura reaccional foi vertida em água (4 litros), agitada durante alguns minutos e extraída com éter dietílico (4 x 300 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar um sólido castanho que foi purificado através de sílica utilizando um sistema de acetato de etilo 0-30% em hexano, para dar o composto em epígrafe como um sólido bege, 37 g. XH NMR (400 ΜΗζ, DMSO~d6) δ ppm 10,43 (1Η, s, OH), 7,16 ppm (1H, d, CH) , 7,06 (1H, d, CH) , 2,31 (3H, s, CH3)
Intermediário 19: (4-etil-2-piridinil)metanol
Uma solução de 4-etilpiridina (comercial, por exemplo, Sigma-Aldrich) (10,7 g) , peroxidissulfato de amónio (45,6 g) e ácido sulfúrico concentrado (4,5 mL) em metanol (150 mL))/água (70 mL) foi aquecida a refluxo durante 24 h. A mistura reaccional foi lentamente adicionada a bicarbonato de sódio aquoso e extraída com clorofórmio (4 x 500 mL) . Esta foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificada através de sílica utilizando 0-60% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em epígrafe, 1,16 g.
Espectro de massa: [MH]+ = 138,0
Intermediário 20: 2-bromo-4-(etiloxi)fenol
A uma solução de 4-(etiloxi)fenol (comercial e.g. Aldrich) (1,0 g) em clorofórmio (5 mL) arrefecido a 0°C adicionou-se bromo (1,26 g) gota a gota durante 20 min. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 h, antes da lavagem sequencial com bicarbonato de sódio aquoso e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe, 1,8 g. LCMS (Método A): Rt = 6,52 min, [MH]+ = 215, 217 Intermediário 65: 3-bromo-4-hidroxi-f7-metilbenzamida
A uma solução com agitação de ácido 3-bromo-4-hidroxibenzóico (comercial e.g. Aldrich) (2,0 g), EDO (2,65 g), HOBT (1,41 g) e TEA (6,2 mL) em DCM (60 mL) adicionou-se cloridrato de metilamina (1,87 g) . A mistura foi agitada a 25-3°C durante 16 h. O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (sulfato de sódio) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe, 0,57 g. LCMS (Método B): Rt = 4,76 min 0 intermediário 66 foi preparado analogamente utilizando uma amina diferente.
Intermediário 67: 3-bromo-4-hidroxibenzamida
A uma solução com agitação de ácido 3-bromo-4-hidroxibenzóico (0,5 g) e DMF (0,1 mL) em DCM (10 mL) adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (0,6 mL) . Após agitação durante 2 h, amoníaco gasoso foi purgado através da mistura. Depois de completada a reacção por tlc, o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe, 0,18 g. LCMS (Método A): Rt = 4,33 min, [MH]+ = 216, 218
{ [ (metiloxi)metil]oxiJbenzeno (4,0 g) e TMEDA (3,93 mL) em éter dietílico seco (50 mL) adicionou-se terc-butil litio (1,7 M em pentano, 23,76 mL) a -7°C. A reacção foi agitada a esta temperatura durante 1 h antes da adição de bromo (0,15 mL) . Esta foi deixada com agitação a 0°C durante 3 h. A reacção foi inactivada pela adição de ditionito de sódio aquoso a 20% e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com ácido clorídrico diluído, bicarbonato de sódio aquoso, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos com sulfato de sódio para dar um produto em bruto. Este foi purificado através de sílica, eluindo com acetato de etilo 0-10% em hexano para dar o composto em epígrafe, 1,4 g.
Espectro de massa: [MH]+ = 277, 279 Intermediário 70: 2-bromo-3,4-bis(metiloxi)fenol
A uma solução com agitação de 2-bromo-3,4-bis(metiloxi)-1-{[(metiloxi)metil]oxiJbenzeno em metanol (10 mL) adicionou-se ácido clorídrico (12 M, 0,12 mL) a 25°C. A mistura reaccional foi agitada a 4°C durante 5 h. A mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódiio, secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. 0 produto bruto foi purificado através de sílica eluindo com acetato de etilo 0-4% em hexano, para dar o composto em epígrafe, 0,65 g. LCMS (Método B): Rt = 5,58 min, [MH]+ = 233
Intermediário 2: 2-bromo-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]- oxi}piridina
Uma mistura de 2-bromo-3-piridinol (disponível comercialmente, e.g. de Aldrich) (2,9 g) e carbonato de potássio (6,94 g) em DMF (25 mL) foi agitada durante 20 min antes da adição de cloridrato de 2-(clorometil)-4-metilpiridina (para a preparação ver W02008/141011) (3 g).
Esta foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida em gelo/água e o sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com hexano e seco para dar o composto em epígrafe, 2,87 g (61%). LCMS (Método A): Rt = 4,27 min, [MH]+ = 279, 281.
Os seguintes intermediários foram preparados de forma semelhante:
Intermediário 34, 1-(3-bromo-4-{[(4-cloro-2-piridinil)- metilloxi}fenil)etanona
A uma solução com agitação de (4-cloro-2-piridi-nil)metanol (comercial e.g. Aldrich) (0,2 g) em THF (5 mL) adicionou-se 1-(3-bromo-4-hidroxifenil)etanona (0,3 g) e trifenilfosfina (0,547 g) . Esta foi agitada durante 10 min antes do arrefecimento e da adição lenta de DEAD (0, 363 g) . Esta foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi partilhada entre água e acetato de etilo. O extracto aquoso foi extraído de novo com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. Este foi purificado com sílica eluindo com acetato de etilo 0-35% em hexano para dar o composto em epígrafe, 0,30 g.
Espectro de massa: [MH]+ = 340, 342 Foram preparados de forma semelhante:
Intermediário 10: 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi-2- piridinil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma mistura desgaseifiçada de 2-bromo-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}piridina (2,83 g) , 7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetra-hidro-3fí-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,54 g) e carbonato de césio (9,9 g) em dioxano:água (4:1, 40 mL) foi adicionado PdC12.dppf (0, 828 g) . A mistura reaccional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi adicionada a água e a extracção foi realizada com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto em bruto foi purificado em sílica, eluindo com acetato de etilo 0-40% em hexano. As fracções apropriadas foram concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe, 3,8 g (84%) . LCMS (Método A): Rt = 5,70 min, [MH]+ = 446
Os seguintes intermediários foram preparados de modo semelhante:
0 intermediário seguinte foi preparado de modo semelhante utilizando 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-3,4-di-hidro-2(1H) -isoquinolino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo em vez de 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)2,4,5-tetra-hidro-3H-3 -benzazepino-3- carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
Intermediário 15: 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)- metil]oxi}fenil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma mistura desgaseifiçada de 2-{[(2-bromo-4-fluorofenil)oxi]metil}-4-metilpiridina (0,09 g) , 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) -3,4-di-hidro-2 (1H) -isoquinolinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,131 g) (para a preparação ver o WO 2007/056710) e carbonato de césio (0,296 g) em dioxano:água (4:1, 5 mL) adicionou-se
PdCl2.dppf (0, 025 g) . A mistura reaccional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi adicionada a água e a extracção foi realizada com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 produto em bruto foi purificado através de silica, eluindo com 0-12% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe, 0,169 g, rendimento quantitativo. LCMS (Método B): Rt = 7,95 min, [MH]+ = 449
Os intermediários seguintes foram preparados de modo semelhante:
Intermediário 16: 7-{5-acetil-2-[(2-pirazinilmetil)oxi]-fenil}-1,2,4,5-tetra-hidro-3ff-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução com agitação de 1-{3-bromo-4-[ (2-pirazinilmetil)oxi]fenil}etanona (0,2 g) e 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H--3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,34 g) em DME (4 mL) adicionou-se carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,98 mL). Esta foi desgaseifiçada com azoto durante 15 min antes da adição de Tetraquis (37 mg) . A reacção foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A TLC indicou que a reacção estava completa e por isso foi arrefecida, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar um produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 0-18% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe, 0,093 g, rendimento de 30%.
Espectro de Massa: [MH]+ = 474,2 O Intermediário 17 foi preparado de forma semelhante utilizando diferentes brometos aromáticos:
0 intermediário seguinte foi preparado analogamente utilizando 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo em vez de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) _1/ 2,4,5-tetra-hidro-3íí- 3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
0 intermediário seguinte foi preparado de modo semelhante utilizando 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-1,3-di-hidro-2H-isoindole-2-carboxilato de 1.1- dimetiletilo (preparação por exemplo no W02010145202) em vez de 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1.2.4.5- tetra-hidro-3ií-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
0 intermediário seguinte foi preparado de modo semelhante utilizando 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolino-carboxilato de 1.1- dimetiletilo (por exemplo, preparação no W02008079277) em vez de 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1.2.4.5- tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1- dimetiletilo.
Intermediário 60: 2-bromo-5-[(fenilmetil)oxi]piridina
A uma solução com agitação de 6-bromo-3-piridinol (10 g, por exemplo comercial Apollo Scientific Ltd.) em DMF (100 mL) adicionou-se carbonato de potássio (17,8 g). A mistura reaccional foi agitada durante 15 min a 25-30°C antes de se arrefecer a 15°C. A esta adicionou-se lentamente brometo de benzilo (7,5 mL) e agitou-se a 25-30°C durante 48 h. A mistura reaccional foi vertida em água fria e o sólido foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe, 14,5 g.
Espectro de massa: [MH]+ = 265,9
Intermediário 61: 2-(1,1-dimetiletil)-5-[(fenilmetil)oxi]- piridina
A uma solução comagitação de cianeto de cobre(I) (18,31 g) em THF seco (400 mL) adicionou-se, a -78°C, cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF, 409 mL). A mistura reaccional foi agitada a esta temperatura durante 15 min antes de se adicionar lentamente uma solução de 2-bromo-5-[(fenilmetil)oxi]piridina (13,5 g) em THF. Esta foi agitada durante 2 h a -78°C antes de se aquecer a 25-30°C e de se agitar durante mais 20 h. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. Esta foi concentrada em vácuo e purificada através de sílica, eluindo com 0-2% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe, 6,3 g LCMS (Método B): Rt = 5,61 min, [MH]+ = 242
Intermediário 62: 6-(1,1-dimetiletil)-3-piridinol
A uma solução com agitação de 2-(1,1-dimetiletil)- 5-[(fenilmetil)oxi]piridina (5,3 g) em etanol (150 mL) adicionou-se Pd(0H)2 a 20% (12,3 g) a 25-30°C. A mistura acima foi purgada com hidrogénio durante 3 h até estar completa por TLC. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado em vácuo e purificado para dar o composto em epígrafe, 3,9 g LCMS (Método B): Rt = 3,14 min, [MH]+ = 152 Intermediário 63: 2-bromo-6-(1,1-dimetiletil)-3-piridinol
A uma solução comagitação de 6-(1,1-dimetiletil)-3-piridinol (3,8 g) em piridina (150 mL) adicionou-se bromo (1,29 mL), diluído em piridina, gota a gota a 20°C. A mistura reaccional foi deixada com agitação a 25-30°C durante 1 h. A reacção estava completa por tlc. Foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados a pressão reduzida. O material em bruto foi submetido a cromatografia "flash" utilizando um gradiente de 0-5% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em epígrafe, 2,9 g. LCMS (Método B): Rt = 6,16 min, [MH]+ = 229,9
Intermediário 64: 7-[5-acetil-2-({[4-(etiloxi)-2-piridinil]-metil}oxi)fenil]-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Agitou-se terc-butóxido de potássio (0,132 g) em etanol (4 mL) durante 15 min antes da adição de 7-(5-acetil- 2-{[(4-cloro-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3i7-3-benzazepino-3-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0,4 g) e a mistura reaccional foi aquecida num forno de micro-ondas a 110°C durante 1,5 h. Adicionou-se água (20 mL) à mistura arrefecida e esta foi extraída com DCM (2 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado através de sílica eluindo com 0-45% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em epígrafe, 0,16 g.
Esp. de massa: [MH]+ = 517,3 0 Intermediário 94 foi preparado de modo semelhante:
Exemplo_1:_7- (3-{ [ (4-metil-2-piridinil)metill oxi}-2- piridinil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Dissolveu-se 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]- oxi}-2-piridinil) -1,2,4,5-tetra-hidro-3íZ-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,8 g) em dioxano (20 mL). Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da mistura reaccional durante 1,5 h. A reacção foi monitorizada por TLC. Depois de completada a reacção o sólido formado foi recolhido por filtração e lavado com acetona. O sólido foi então dissolvido em água e a mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso (1 Μ). O sólido pegajoso formado foi extraido com DCM. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar um sólido. Este foi purificado através de sílica, eluindo o produto com 0-12% de metanol em DCM. O sólido da eluição foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe, 2 g (rendimento de 69%) . LCMS (Método A): Rt = 3,25 min, [MH]+ = 346 XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,4 3 ppm (1H, d, CH) , 8,27 ppm (1H, d, CH) , 7,77 ppm (1H, s, CH) , 7,70-7,64 ppm (2H, 2xd, 2xCH), 7,35 ppm (2H, m, 2xCH), 7,20 ppm (2H, m, 2xCH) , 5,23 ppm (2H, s, CH2) , 2,97 ppm (8H, br m, 4xCH2) , 2,32 ppm (3H, s, CH3)
Exemplo 2: 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]- oxi}fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Dissolveu-se 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piri-dinil)metil]oxi}fenil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino- 3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,57 g) em dioxano (20 mL) . Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da mistura reaccional durante cerca de 1,5 h. A reacção foi monitorizada por TLC. Depois de completada a reacção o sólido formado foi recolhido por filtração e lavado com acetona. 0 sólido foi então dissolvido em água e a mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso (1 M) . 0 sólido pegajoso formado foi extraído com DCM. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar um sólido. Este foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com 0-8% de metanol em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar um sólido. Este foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe, 1,34 g (67%) . LCMS (Método A): Rt = 3,89 min, [MH]+ = 375 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,35 ppm (1H, d, CH), 7,24 ppm (1H, m, CH), 7,21-7,08 ppm (4H, m, 4xCH), 6,94 ppm (1H, br s, CH), 6,78 ppm (2H, m, 2xCH), 5,10 ppm (2H, s, CH2) , 3,68 ppm (3H, s, OCH3) , 3,09 ppm (8H, br m, 4xCH2) , 2,23 ppm (3H, s, CH3)
Exemplo 2A: Metanossulfonato de 7-(2-(metiloxi.)-6-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-3-benzazepina
Pesou-se 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridi-nil) metil] oxi }fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina (300,0 mg; 1,0 eq.) dentro de um frasco de 20 mL contendo uma barra de agitação e combinou-se com 2-propanol (6,0 mL). A suspensão foi aquecida a 40°C e agitada durante 15 min (sólidos dissolvidos). Adicionou-se núcleos do sal metanossulfonato (~1 mg). Adicionou-se ácido metanossulfónico (3 M em água; 1,1 eq.; 293,0 yL em aliquotas: 43, 50, 100 e 100 yL). O sólido branco precipitou após a primeira alíquota (43 yL) . A suspensão foi nucleada de novo com o sal metanossulfonato (~1 mg). Após a adição de todas as aliquotas da solução de contra-ião, a suspensão foi agitada a 40°C durante 1 h. A suspensão foi arrefecida a 5°C a 0,5°C/min e agitada durante 15 min. O produto foi isolado num funil de Buchner usando papel de filtro Whatman n° 1, seco com ar durante 30 min e seco a 40°C em vácuo durante 12 h. O composto em epígrafe foi produzido como um pó cristalino branco. Obteve-se um rendimento de 82%.
Exemplo 3: 7-(4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]-oxi}fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Dissolveu-se 7- (4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piri-dinil)metil]oxi}fenil)-l,2,4,5-tetra-hidro-3íZ-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,8 g) em dioxano (20 mL). Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da mistura reaccional durante 1,5 h. A reacção foi monitorizada por TLC. Depois decompletada a reacção o sólido formado foi recolhido por filtração e lavado com acetona. 0 sólido foi então dissolvido em água e a mistura foi levada a pH 8 utilizando bicarbonato de sódio aquoso. 0 sólido pegajoso observado foi extraído com DCM. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar um sólido. Este foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-8% de metanol em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar um sólido. Este foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe, 1,7 g (45%). LCMS (Método A): Rt = 4,11 min, [MH]+ = 375 XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,41 ppm (1H, d, CH) , 7,38 ppm (1H, br s, CH), 7,29-7,23 ppm (3H, m, 3xCH), 7,19-7,15 ppm (2H, m, 2xCH) , 6,76 ppm (1H, br s, CH), 6,63 ppm (1H, d, CH) , 5,14 ppm (2H, s, CH2) , 3,79 ppm (3H, s, 0CH3) , 3,00 ppm (8H, br m, 4xCH2) , 2,30 ppm (3H, s, CH3)
Exemplo_4j_1- [4-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil] oxi}-3- (2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona
Dissolveu-se 7- (5-acetil-2-{[(4-metil-2-piridin-il)metil]oxi}fenil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,0 g) em dioxano (20 mL) . Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da mistura reaccionalo durante 1,5 h. A reacção foi monitorizada por TLC. Depois de completada a reacção o sólido formado foi recolhido por filtração e lavado com acetona. 0 sólido foi então dissolvido em água e a mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso (1 M) . O sólido obtido foi recolhido por filtração. Este foi triturado com éter dietilico para dar o composto em epígrafe, 2,1 g (88%). LCMS (Método A): Rt = 3,77 min, [MH]+ = 387 !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,42 ppm (1H, d, CH) , 7,98 ppm (1H, d, CH) , 7,95 ppm (1H, s, CH) , 7,42 ppm (1H, br s, CH), 7,36-7,30 ppm (2H, m, 2xCH), 7,25-7,17 ppm (3H, m, 3xCH) , 5,26 ppm (2H, s, CH2) , 2,94 ppm (8H, m, 4xCH2) , 2,57 ppm (3H, s, CH3) , 2,26 ppm (3H, s, CH3)
Foi preparado analogamente o seguinte exemplo:
Exemplo 5: 1-[4-[(2-pirazinilmetil)oxi]-3-(2,3,4,5-tetra- hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona, trifluoroacetato
A uma solução com agitação de 7-{5-acetil-2-[(2-pirazinilmetil)oxi]fenil}-l,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,093 g) em DCM (2 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (0,08 mL). Esta foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção estava completa por TLC e por isso foi concentrada em vácuo e azeotropada com éter dietílico (5 x 10 mL). 0 composto obtido foi lavado com éter dietílico e pentano para se obter um composto em bruto que foi purificado por HPLC preparativa. As fracções apropriadas foram concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe como o sal de TFA, 0,040 g. NMR !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,88 (s br, 2 H) , 8,71 (s, 1H) , 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 3,19-3,27 (m, 4H), 3,04-3,17 (m, 4H), 2,58 (s, 3H)
Espectro de massa: [MH]+ = 374,1
Exemplo 6: 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}- fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Dissolveu-se 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridin-il)metil]oxi}fenil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolino-carbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (0,169 g) em dioxano (1 mL) . A mistura reaccional foi arrefecida com gelo antes da adição gota a gora de uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (2 mL) . Esta foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes da concentração em vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em água e reextraído com acetato de etilo. A camada aquosa foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso (1 M) e extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram concentrados em vácuo e purificados por HPLC preparativa. As fracçóes apropriadas foram concentradas, neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso e extraídas com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe, 0,061 g (47%). LCMS (Método A): Rt = 6,37 min, [MH]+ = 349
Os exemplos seguintes foram preparados de modo semelhante:
Exemplo_7j_7- [2- ({ [4- (metiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) fenil] -2,3,4,5-tetra-hidro-lff-3-benzazepina
A uma solução com agitação de 7—[2— ({ [4 — (metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil]-l,2,4,5-tetra-hidro-3íí-3-benzazepino-3-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (3,0 g) em dioxano (30 mL) adicionou-se cloreto de hidrogénio gasoso durante 2 h a 10-20°C. Esta foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, lavado com acetato de etilo e basifiçado por adição de bicarbonato de sódio aquoso. Esta foi extraída com 10% de metanol em DCM. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe, 2,14 g (91%). LCMS (Método B): Rt = 6,18 min, [MH] + = 361
Exemplo 8: 1-[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(2,3,4,5-tetra- hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona, trifluoroacetato
A uma solução arrefecida com agitação de 7 —{5 — acetil-2-[(2-piridinilmetil)oxi]fenil}-1,2,4, 5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,056 g) em DCM (1 mL) adicionou-se TFA (0,2 mL). Esta foi agitada de um dia para o outro. A reacção estava completa e assim foi concentrada em vácuo e triturada com pentano/éter para dar o composto em epígrafe como o sal de TFA, 0,028 g (63,6%).
Espectro de Massa: [MH]+ = 373,1 HPLC: Rt = 5,71 min.
Os seguintes exemplos foram preparados de modo semelhante:
Exemplo 26: 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]- oxi)fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
Dissolveu-se 7- (5 — fluoro-2-{ [(4-metil-2-piridinil)-metil]oxi}fenil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,304 g) numa quantidade minima de dioxano. A solução foi arrefecida em gelo e a esta foi adicionado uma solução de HC1 em dioxano (2 mL) . Esta foi agitada até a reacção estar completa por TLC. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo. O sal do produto foi dissolvido em água e lavado de novo com acetato de etilo. A fase aquosa foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso (1 M) . Esta foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para dar o composto em epígrafe, 100 mg. LCMS (Método B): Rt = 6,34 min, [MH]+ = 363,1
Os seguintes Exemplos foram preparados de modo semelhante:
Numa solução com agitação de 7-(3-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oxi}-6-metil_2-piridinil)-1,2,4,5-tetra- hidro-3fí-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, (4,3 g) em dioxano (30 mL) foi passado HC1 (gasoso) durante 30 min a 20°C. Depois de completada a reacção monitorizada por TLC, o solvente foi removido em vácuo. O sólido obtido foi lavado com acetona e dissolvido em água. A solução aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio, extraída com DCM e concentrada em vácuo para dar um produto em bruto. Este foi purificado através de sílica utilizando 6% de metanol em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar um produto. Este foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe, 1,5 g. LCMS (Método B): Rt = 3,29 min, [MH]+ = 374 O exemplo seguinte foi preparado analogamente:
Exemplo_35:_1- [4-{ [4-etil-2-piridinil)metil] oxi}-3- (2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona
A uma solução de 7-(5-acetil-2-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzaze-pino-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,217 g) em DCM (3 mL) adicionou-se TFA (0,4 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Depois de completada a reacção monitorizada por TLC, a mistura reaccional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa. As fracções de produto foram concentradas em vácuo e o produto obtido foi partilhado entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe, 0,035 g. LCMS (Método A): Rt = 5,28 min, [MH]+ = 401,05 HPLC: 6,89 min.
Exemplo 36: 1-[4-({[4-(etiloxi)-2-piridinilmetil)oxi)-3- (2,3,4,5-tetra-hidro-lff-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona
A uma solução com agitação de 7-[5-acetil-2-({ [4-(etiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil]-1,2,4,5-tetra-hidro-3i7-3-benzazepino-3-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo, (0,16 g) em DCM (2 mL) a 0°C adicionou-se TFA (0,247 g) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h antes da concentração e purificação por HPLC preparativa. O composto em epígrafe foi isolado como o sal de TFA, 0,058 g.
Esp. de massa: [MH]+ = 417,2 HPLC: 6,81 min. O exemplo de referência 50 foi preparado de modo semelhante:
Exemplo_37 :_7-{5- (metiloxi) -2- [ (2-piridinilmetil) oxi] - fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lff-3-benzazepina
Adicionou-se ácido (3-{[(1,1-dimetiletil)oxi]-carbonil}-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepin-7-il)borónico (preparação no WO2004056369) (0,125 g) a uma solução com agitação de R19158/5/TC-1, 2-({[2-bromo-4- (metiloxi)fenil]oxi}metil)piridina, (0,085 g) em DME (2 mL) sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 1 min, adicionou-se carbonato de sódio aquoso (2 M, 3 equiv. molares) . Após 2 min, adicionou-se Tetraquis (0,016 g) e a mistura reaccional foi aquecida a 9°C até a reacção estar completa monitorizada por TLC. O produto em bruto foi partilhado entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída de novo duas vezes com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para dar um produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (sílica) utilizando um gradiente de acetato de etilo em ciclo-hexano para dar o produto protegido com BOC. Este foi agitado numa solução de HC1 em acetato de etilo até que a reacção estar completa monitorizada por TLC. Isto deu o composto em epígrafe como o sal cloridrato, 0,03 g.
Esp. de massa: [MH]+ = 361,1. HPLC: 6,06 min.
Exemplo 38: 1-[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(1,2,3,4-tetra- hidro-7-isoguinolinil)fenil]etanona
A uma solução de 7-{5-acetil-2-[(2-piridinil-metil)oxi]fenil}-3,4-di-hidro-2(1H) -isoquinolinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,21 g) em dioxano adicionou-se uma solução de HC1 em dioxano (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente até estar completa (monitorizada por TLC). Foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe como o sal de TFA, 0,055 g.
Esp. de massa: [MH]+ = 359,1 HPLC: 6,59 min.
Exemplo 46: 7-{5-cloro-2-[(2-piridinilmetil)oxi]fenil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoguinolina
A uma solução arrefecida com gelo de 7-(5-cloro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-3,4-di-hidro-2(1H) -isoquinolinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,28 g) em DCM (1 mL) adicionou-se TFA (1 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi dissolvida em água e reextraida com acetato de etilo. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo para dar o composto em epigrafe, 0,12 g· LCMS (Método A): Rt = 6,66 min, [MH]+ = 365
Exemplo 48: 7-(6-cloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi)- 2-piridinil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina
A uma solução arrefecida com gelo de 7-(6-cloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3íí-3-benzazepino-3-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo em DCM (1 mL) adicionou-se TFA (1 mL) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente até o material de partida ser consumido. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo, dissolvida em água e reextraida com acetato de etilo. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso, depois extraída com acetato de etilo, seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe, 27 mg. LCMS (Método A): Rt = 6,33 min, [MH]+ = 380,1
Os Exemplos seguintes foram preparados de modo semelhante:
Exemplo_13:_7-{2- (metiloxi) -6- [ (2-pirazinilmetil) oxi] - fenil}-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina, cloridrato
Numa solução de 7-{2'-(metiloxi)-6'-[(2-pirazinil-metil) oxi]-4-bifenilil}-l,2,4,5-tetra-hidro-3i7-3-benzazepino -3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,0 g) em DCM fez-se borbulhar HC1 gasoso seco durante 2 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe, 0,700 g. LCMS (Método C): Rt = 1,49 min, [MH]+ = 362,2
Preparação de formas polimórficas de 7-(2-(metiloxi)-6-([(4-metil-2-piridinil)metil] oxi}fenil) -2,3,4,5-tetra-hidro-l.H-3-benzazepina
Forma 1 A forma cristalina de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina foi produzida por um aumento de escala para 8 g do método utilizado para produzir o composto do Exemplo 2A. Foi caracteri zado por um ou mais dos métodos descritos ADIANTE e foi chamada Forma 1.
Preparação da Forma 2 - Lote 1 4 0,0 mg da Forma 1 foram combinados com 1 mL de água de qualidade para LC, misturados e submetidos ao ciclo de temperatura de 40°C a 5°C durante 72 horas, depois equilibrados a 20°C durante 1 hora. Os sólidos foram isolados do filtrado por filtração em vácuo sobre uma placa analítica de aço inoxidável com vácuo de 10"-15" à TA durante ~30 minutos.
Preparação da Forma 2 - Lote 2 237 mg do material inicial foram combinados com 4 mL de água de qualidade para HPLC. A suspensão fluida foi nucleada e submetida ao ciclo térmico de 40°C a 5°C ao longo de 20 horas. O ensaio Raman de uma alíquota filtrada mostrou a Forma 2. Os sólidos foram filtrados em vácuo e secos numa estufa de vácuo a 20" de vácuo e 40 °C durante 4 horas.
Rendimento = 197,6 mg. 150 mg de Forma 1 foram combinados com 3 mL de água de qualidade para HPLC e agitados à TA (~23°C) durante 18 horas. Uma aliquota pequena foi retirada, filtrada e ensaiada por Raman. O espectro era consistente com a Forma
1. A suspensão foi nucleada com Forma 1 e agitada a 40°C durante 4 horas. O ensaio Raman de uma aliquota filtrada mostrou uma mistura de Forma 1 e Forma 2 com aproximadamente 30% de Forma 2. A suspensão foi submetida ao ciclo térmico de 40°C a 5°C ao longo de 72 horas. O ensaio Raman de uma aliquota filtrada mostrou apenas a Forma 2. O resto da suspensão foi filtrado. O ensaio Raman do sólido isolado mostrou apenas a Forma 2. A amostra filtrada foi seca a 30°C com 20" de vácuo durante 3,5 horas. O ensaio Raman mostrou apenas a Forma 1 consistente com o lote 1. Rendimento seco = 95 mg. Métodos de caracterização
Os dif ractogramas de raios X de pós foram adquiridos utilizando um difractómetro PANalytical X'Pert Pro sobre bolachas de Si de linha de base zero. Todos os difractogramas foram recolhidos utilizando radiação monocromática Ka do Cu (45 kV/40 mA) e um tamanho do passo de 0,02° 2Θ. As posições dos picos foram determinadas utilizando o software Highscore e a margem de erro das posições dos picos é de aproximadamente ± 0,1° 2Θ. A Figura 1 mostra o padrão de difracção de XRPD para a FORMA 1. A Tabela 1 mostra os picos principais em graus 2 teta observados para a FORMA 1. A Figura 4 mostra o padrão de difracção de XRPD para a FORMA 2. A Tabela 2 mostra os picos principais em graus 2 teta observados para a FORMA 2.
A Tabela 3 mostra as características distintivas entre o padrão de difracção de XRPD para a FORMA 1 e a FORMA 2.
Tabela 1
Espectroscopia FT-Raman
Os espectros Raman foram obtidos com um Nicolet NXR9650 (Thermo Electron) equipado com laser de excitação de 1064 nm Nd:YV04, InGaAs e detectores de Ge arrefecidos com N2 liquido, e um MicroStage. Todos os espectros foram obtidos com uma resolução de 4 cm-1, 64-128 varrimentos, usando a função de apodização de Happ-Genzel e preenchimento com zeros de nível 2. As posições das bandas foram determinadas utilizando o software Omnic e a margem de erro nas posições das bandas é de aproximadamente ± lcrrr1. A Figura 2 mostra o espectro de FT-Raman da FORMA 1. A Tabela 4 mostra os picos principais observados para a FORMA 1. A Figura 5 mostra o espectro de FT-Raman da FORMA 2. A Tabela 5 mostra os picos principais observados para a FORMA 2. A Tabela 6 mostra as características distintivas entre os espectros Raman da FORMA 1 e da FORMA 2.
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Calorimetria de varrimento diferencial (DSC) A calorimetria de varrimento diferencial foi realizada com um calorimetro de varrimento diferencial TA Instruments Q100 equipado com um amostrador automático e um sistema de arrefecimento refrigerado sob purga de N2 a 40 mL/min. Os termogramas de DSC foram obtidos a 15°C/min em cadinhos de Ai fechados por cravação. A Figura 3 mostra o termograma de DSC da FORMA 1. A Figura 6 mostra o termograma de DSC da FORMA 2.
Lisboa, 02 de outubro de 2017

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I):
    em que: X é CRi ou N; Y é CH, C ou N; Ri é hidrogénio, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 alquilo; R2 é hidrogénio, C1-6 alcoxi, halo, -C(0)Ci-6 alquilo, CN, halo-Ci-6 alquilo ou C(0)NR4Rs; R3 é hidrogénio ou C1-6 alcoxi; R4 é hidrogénio ou C1-6 alquilo: R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo e m e n são números inteiros, cada seleccionado independentemente de 1 e 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença inflamatória e/ou doença alérgica seleccionada de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), asma, asma grave, colite ulcerosa, doença de Crohn, bronquite, conjuntivite, psoríase, esclerodermia, dermatite, alergia, rinite, lúpus cutâneo, doenças auto-imunes bolhosas incluindo pênfigo e penfigóide, mastocitose e anafilaxia.
  2. 2. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de fórmula (Ia):
    em que: X é CRi ou N; Y é CH, C ou N; Ri é hidrogénio, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 alquilo; R2 é hidrogénio, Ci-6 alcoxi, halo ou -C(0)Ci-6 alquilo; e m e n são números inteiros, cada seleccionado independentemente de 1 e 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 em que X é CRi.
  4. 4. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que Ri é metilo, metoxi ou hidrogénio.
  5. 5. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que Y é C.
  6. 6. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R2 é hidrogénio, metoxi ou C(0)CH3.
  7. 7. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que m e n são ambos 2.
  8. 8. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de: 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil) - 2.3.4.5- tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 7-(2-(metiloxi)-6-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 7-(4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 1_[4 - { [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 1-[4-[(2-pyrazinilmetil)oxi]-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7 - [2 - ({ [4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil]-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 1-[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7 - (2 - (metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7 (5- (etiloxi)-2-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7-{2-(metiloxi)-6-[(2-pirazinilmetil)oxi]fenil}-2,3,4,5-tetra-hidro-lií-3-benzazepina; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(l,2,3, 4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)benzonitrilo; 7“[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7 - (5 - (metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 7-{5-(metiloxi)-2-[(2-pirazinilmetil)oxi]fenil}-2,3,4,5-tetra-hidro-lií-3-benzazepina; 7-[5-(metiloxi)-2-({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)-fenil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; l - [4 - ({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)-3-(2,3, 4, 5-tetra-hidro-líí-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona; 7-[2-({[4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil] -2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; 7- (5-fluoro-2-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil) - 2.3.4.5- tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 7 - (5 - (etiloxi)-2-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lií-3-benzazepina; 7-(5-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-lfí-3-benzazepina; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4, 5-tetra-hidro-líí-3-benzazepin-7-il) benzoni trilo ; 7_[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)-fenil] -2,3,4,5-tetra-hidro-líZ-3-benzazepina; 1—[4 —{[(4-etil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 1“[4-({[4-(etiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7 —{5 —(metiloxi)-2-[(2-piridinilmetil)oxi]fenil}-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina; 1-[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)fenil]etanona; N-metil-4-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)benzamida; 4-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4, 5-tetra-hidro- 1Η-3-benzazepin-7-il)benzamida; N,N-dimetil-4-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}—3—(1,2,3, 4 — tetra-hidro-7-isoquinolinil)benzamida; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)benzamida; (2,3-bis(metiloxi)- 6-{[(4-metil-2-piridinil)metiljoxi}-fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7-(2,3-bis(metiloxi)- 6-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi} -fenil) -2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 7-(5-cloro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 7-{5-cloro-2-[(2-piridinilmetil)oxi]fenil}-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina; 7-(6-cloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridin-il) -2,3,4,5-tetra-hidro-lJí-3-benzazepina; 7-(6-cloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridin-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 1- { 3 - (2,3-di-hidro-líí-isoindol-5-il) - 4- [ (2-piridinilmetil) -oxi]fenilJetanona; e 1- [4 - [ (2-piridinilmetil)oxi]-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-6-isoquinolinil)fenil]etanona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
  9. 9. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de: 7-(3 - { [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-2-piridinil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 7-(4-(metiloxi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2.3.4.5- tetra-hidro-li7-3-benzazepina; 1- [4-{ [ (4-metil-2-piridinil)metil]oxi}-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepin-7-il) fenil] etanona; 1- [4- [ (2-pirazinilmetil) oxi] -3- (2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7 - [2 - ({ [4-(metiloxi)-2-piridinil]metil}oxi)fenil]-2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; e 1-[4-[(2-piridinilmetil)oxi]-3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 1-[ 4-{ [(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}- 3-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é: 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-líí-3-benzazepina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é: mesilato de 7-(2-(metiloxi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)-metil ] oxi}fenil) -2,3, 4, 5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina .
  13. 13. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que a doença inflamatória e/ou doença alérgica é dermatite.
  14. 14. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que a doença inflamatória e/ou doença alérgica é mastocitose.
  15. 15. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que a doença inflamatória e/ou doença alérgica é lupus cutâneo. Lisboa, 02 de outubro de 2017
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