EA020009B1 - Комбинированная терапия при лечении диабета - Google Patents
Комбинированная терапия при лечении диабета Download PDFInfo
- Publication number
- EA020009B1 EA020009B1 EA201270144A EA201270144A EA020009B1 EA 020009 B1 EA020009 B1 EA 020009B1 EA 201270144 A EA201270144 A EA 201270144A EA 201270144 A EA201270144 A EA 201270144A EA 020009 B1 EA020009 B1 EA 020009B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 25
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 115
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 114
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 93
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 93
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 232
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 207
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 175
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 113
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 97
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 54
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 45
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 55
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 52
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 abstract 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 199
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 111
- -1 phenmethrazine Chemical compound 0.000 description 76
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 58
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 56
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 52
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 51
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 48
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 33
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 29
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 29
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 25
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 24
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 23
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 15
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 13
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 12
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 9
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 6
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 6
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- GKEMUBZAKCZMKO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;ethene Chemical compound C=C.OCCO GKEMUBZAKCZMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 4
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 4
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 3
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 3
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 241000152447 Hades Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 2
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJWYSOOCXLTIG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(Cl)CCl RYJWYSOOCXLTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KELIOZMTDOSCMM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1C=CC=C2SCCC21 KELIOZMTDOSCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GMYFQAHYWIYNES-PFKOEMKTSA-N 3-(1-benzofuran-5-yl)-1-[2-hydroxy-4-methyl-6-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]propan-1-one Chemical compound C=1C(C)=CC(O)=C(C(=O)CCC=2C=C3C=COC3=CC=2)C=1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GMYFQAHYWIYNES-PFKOEMKTSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 1
- ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N APGPR Enterostatin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- PMTQCQDCGCKWBZ-UHFFFAOYSA-N CCC[N+]([O-])=O.ClCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound CCC[N+]([O-])=O.ClCC(Cl)(Cl)Cl PMTQCQDCGCKWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710152019 Centromere-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- 229940121970 Galanin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[2-[3-(1-benzofuran-5-yl)propanoyl]-3-hydroxy-5-methylphenoxy]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O[C@H]1OC1=CC(C)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N butadiene group Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DUDDQMXUPGKSMD-VFUQPONKSA-L calcium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DUDDQMXUPGKSMD-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUNHWGQSGFRAR-UHFFFAOYSA-N dodecyl octadecanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC QZUNHWGQSGFRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- QACCCIVMWADWMN-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;methoxymethane Chemical compound COC.OCCO QACCCIVMWADWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRTKVZRJUMWCMQ-UHFFFAOYSA-N ethene;2-ethoxyethanol Chemical compound C=C.CCOCCO XRTKVZRJUMWCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940027775 fortamet Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229940088991 glucotrol Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000006377 halopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical group C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035734 metformin and sulfonylureas Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010070701 procolipase Proteins 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940034379 riomet Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940035266 tolinase Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии и способам лечения и предупреждения связанных с глюкозой заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа и синдром X, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль; (b) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для комбинированной терапии связанного с глюкозой заболевания.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии и методам лечения и профилактики связанных с глюкозой заболеваний, например диабета 2 типа и метаболического синдрома. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для комбинированной терапии и способам, описанным в настоящем документе.
Предпосылки создания изобретения
Сахарный диабет - медицинский термин, обозначающий повышенный уровень глюкозы в крови. У людей, страдающих диабетом, не вырабатывается или вырабатывается недостаточно инсулина или отсутствует реакция на инсулин, в результате чего в крови накапливается глюкоза. Наиболее распространенной формой диабета является диабет 2 типа, также называемый сахарным диабетом взрослых или инсулиннезависимым диабетом (ΝΙΌΌΜ), с которым связано >90% случаев диабета у взрослых. Однако по мере того, как ожирение и лишний вес начинают встречаться у людей более молодого возраста, диабет 2 типа все чаще преобладает у детей и подростков. Термином диабет также могут называться гестационный диабет, диабет 1 типа и аутоиммунный диабет, называемый ювенильным диабетом, а также диабет типа 1 1/2, также называемый латентным аутоиммунным диабетом взрослых (ЬАОА). Диабет может возникать вследствие неправильного питания или недостатка физической активности (например, сидячего образа жизни), генетических мутаций, повреждения поджелудочной железы, воздействия лекарств (например, препаратов против СПИДа), химических веществ (например, стероидов) или вследствие заболевания (например, муковисцидоза, синдрома Дауна, синдрома Кушинга). Существуют два редких генетических дефекта, приводящих к диабету, которые называются диабетом взрослого типа у молодых (ΜΟΌΥ-диабет) и атипичный сахарный диабет (ΛΌΜ).
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет или ΝΙΌΌΜ) представляет собой метаболическое заболевание, связанное с нарушением регуляции метаболизма глюкозы и устойчивостью к действию инсулина, вызывающее долгосрочные осложнения, затрагивающие глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды. Сахарный диабет 2 типа, как правило, развивается во взрослом состоянии (в середине жизни или позднее) и описывается либо как неспособность организма производить достаточное количество инсулина (патология секреции инсулина), либо как неспособность эффективно использовать инсулин (резистентность органов и тканей-мишеней к инсулину). Более конкретно, больные сахарным диабетом 2 типа имеют относительную инсулиновую недостаточность. То есть у таких больных уровень инсулина в плазме крови является нормальным или высоким в абсолютных значениях, но более низким, чем прогнозируемый на основании текущего содержания глюкозы в плазме.
Сахарный диабет 2 типа характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: устойчиво повышенная концентрация глюкозы в плазме крови, то есть гипергликемия, полиурия, полидипсия и/или полифагия, хронические капиллярные осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия, а также осложнения, затрагивающие крупные сосуды, такие как гиперлипидемия и гипертония, которые могут приводить к слепоте, терминальной стадии почечной недостаточности, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.
Синдром X, также называемый синдромом резистентности к инсулину (ΙΡ.8), метаболическим синдромом или метаболическим синдромом X, представляет собой заболевание, являющееся фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, включая непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию, устойчивость к инсулину, гипертриглицеридемию, гипертонию и ожирение.
Диагностика сахарного диабета 2 типа включает оценку симптомов и измерение содержания глюкозы в моче и крови. Для точной постановки диагноза необходимо определить содержание глюкозы в крови. Более конкретно, стандартным подходом является определение содержания глюкозы в крови натощак. Однако более точным методом, чем определение содержания глюкозы в крови натощак, является оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ). При сахарном диабете 2 типа наблюдается нарушение толерантности к перорально вводимой глюкозе (НТГ). Следовательно, ОГТТ может помочь диагностировать сахарный диабет 2 типа, хотя, как правило, он не является обязательным для диагностики диабета (Ешапс1ра1ог К., Ат. 1. С1ш. Ра1йо1. 1999 Νον; 112 (5): 665-74; Туре 2 0|аЬе1ек Μοίΐίΐυκ. Όβείκίοη Кекоигсек 1пс., Μ;·ιγΟι 2000). ОГТТ позволяет оценить секреторную функцию β-клеток поджелудочной железы и чувствительность к инсулину, что помогает диагностировать сахарный диабет 2 типа и оценить тяжесть или прогрессирование заболевания (например, Сайто А., Ветдтап Κ.Ν., СоЬеШ С., 1. С1ш. ЕпбосппоР ΜеΐаЬ. 2000, 85(11): 4396-402). Более конкретно, ОГТТ чрезвычайно удобен для определения уровня гипергликемии у больных, имеющих несколько пограничных уровней глюкозы в крови натощак, у которых диабет не диагностирован. Кроме того, ОГТТ удобен при обследовании больных с симптомами сахарного диабета 2 типа, у которых необходимо точно установить или отвергнуть возможный диагноз патологии углеводного обмена.
Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе диагностируется у больных, у которых нато
- 1 020009 щак уровень глюкозы в крови меньше уровня, который требуется для диагностики сахарного диабета 2 типа, но у которых ответ на уровень глюкозы в плазме при ОГТТ находится между показателями здоровых и больных диабетом людей. Нарушение толерантности глюкозы считается преддиабетным состоянием, и нарушенная толерантность к глюкозе (выявленная при ОГТТ) является надежным прогностическим признаком развития сахарного диабета 2 типа (Найиег 8.М., ΩίαόοΙ Меб 1997 Аид; 14 8ирр1 3:812-8).
Сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, связанным со снижением функции поджелудочной железы и/или других процессов, зависящих от инсулина, усугубляющимся повышенным уровнем глюкозы в плазме крови. Таким образом, сахарный диабет 2 типа, как правило, имеет длительную преддиабетическую фазу, и в ходе этой фазы различные патофизиологические механизмы могут вызывать патологическую гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе, например нарушение утилизации глюкозы и эффективности ее использования, нарушение действия инсулина и/или его продукции (Со1бЬетд К.В., Меб. Сйи. Νοτώ. Ат. 1998 1и1; 82(4):805-21).
Преддиабетическое состояние, сопровождающееся нарушением толерантности к глюкозе, также может сопровождаться предрасположенностью к патологическому ожирению, резистентностью к инсулину, гиперлипидемией и высоким кровяным давлением, то есть синдромом X (Стоор Ь., РогаЫот С., ЬеЫоу1т1а М., Ат. 1. Нурейеиз 1997 8ер; 10 (9 Р1 2): 1728-1808; Найпег 8.М., 1. П1аЬе1е§ Сотрйсайоик 1997 Маг-Арг; 11 (2): 69-76; Веск-№е1§еи Н., Неппккеи РЕ., Айогб Р., НоШег-МеНои О., Э|аЬе1 Меб 1996 8ер; 13 (9 8ирр1 6): 878-84).
Таким образом, нарушение углеводного обмена играет главную роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и в нарушении толерантности к глюкозе (Отпееп 8.Р., Э|аЬе1 Меб 1997 Аид; 14 8ирр1 3: 81924). Фактически существует целый спектр состояний, от нарушения толерантности к глюкозе и патологического уровня глюкозы в крови натощак до выраженного сахарного диабета 2 типа (Ват1о-На181еб В.А., Ебе1таи 8.У., Рпт Саге 1999 Пес; 26(4): 771-89).
Заблаговременное принятие соответствующих мер, направленных на снижение патологической гипергликемии и лечение нарушенной толерантности к глюкозе у лиц, подверженных риску развития диабета 2 типа, позволяет предотвратить или отложить развитие сахарного диабета 2 типа и связанных с ним осложнений и/или синдрома X. Следовательно, эффективная терапия нарушения толерантности к перорально вводимой глюкозе и/или повышенного уровня глюкозы в крови позволяет предотвратить или замедлить развитие сахарного диабета 2 типа или синдрома X.
При стандартном лечении связанного с глюкозой заболевания, включая сахарный диабет 2 типа и синдром X, основное внимание уделяется поддержанию глюкозы в крови на уровне, как можно более близком к нормальному. В терапию входит диета и физические нагрузки и необязательно терапия противодиабетическими препаратами, инсулином или их сочетанием. Если с сахарным диабетом 2 типа не удается справиться путем диеты, проводят лечение противодиабетическими препаратами, включая, помимо прочего, препараты сульфонилмочевины (включая, помимо прочего, препараты первого поколения хлорпропамид, толазамид, толбутамид, препараты второго поколения глибурид, глипизид, препарат третьего поколения глимепирид), бигуанидные препараты (например, метформин), тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол), меглитиниды (например, репаглинид), другие вещества, повышающие чувствительность к инсулину и/или другие препараты для борьбы с ожирением (например, орлистат или сибутрамин). В случае синдрома X противодиабетические препараты дополнительно сочетают с фармакологическими агентами, направленными на лечение сопутствующих заболеваний (например, противогипертонические средства, гиполипидимические средства в случае гиперлипидемии).
К терапевтическим средствам первой линии относятся метформин и препараты сульфонилмочевины, а также тиазолидиндионы. Монотерапия метформином является вариантом первой линии, в особенности для лечения больных диабетом 2 типа, также страдающих ожирением и/или дислипидемией. Затем при отсутствии должной реакции на метформин часто используют терапию метформином в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином. Также распространенным вариантом первой линии является монотерапия сульфонилмочевиной (всеми поколениями препаратов). Еще одним вариантом первой линии является применение тиазолидиндионов. Если у больных не наблюдается должная реакция на пероральное применение монотерапии противодиабетическими препаратами, используют сочетания этих препаратов. Если контролировать уровень глюкозы при помощи одних противодиабетических препаратов не удается, используют инсулин либо как монотерапию, либо в сочетании с пероральным введением противодиабетических средств. Такие же подходы, как вариант, в сочетании с дополнительными (например, с использованием противогипертонических средств) можно использовать для терапии синдрома X.
К противодиабетическим средствам относятся, помимо прочего, следующие.
(а) Препараты сульфонилмочевины, которые повышают продукцию инсулина, стимулируя панкреатические β-клетки, и, следовательно, являются стимуляторами секреции инсулина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины включает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в плазматической мембране β-клеток, чем инициируется цепочка событий, приводящая к высвобождению
- 2 020009 инсулина. Подходящими примерами препаратов сульфонилмочевины являются, помимо прочего, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и т.п.
(b) Меглитиниды, еще один класс стимуляторов секреции инсулина, механизм действия которых отличается от механизма действия препаратов сульфонилмочевины. Подходящим примером меглитинидов является, помимо прочего, репаглинид.
(c) Вещества, изменяющие секрецию инсулина, такие как глюкагонподобный пептид-1 (СЬР-1) и его миметики, глюкозо-инсулинотропный пептид (С1Р) и его миметики, экзендин и его миметики и ингибиторы дипептилпротеазы (ИРР1У).
(б) Бигуаниды, которые снижают продукцию глюкозы в печени и повышают захват глюкозы. Подходящим примером является, помимо прочего, метформин.
(е) Тиазолидиндионы - вещества, повышающие чувствительность к инсулину, которые снижают периферическую резистентность к инсулину, усиливая действие инсулина на органы и ткани-мишени. Эти вещества связывают и активируют ядерный рецептор, который называется гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (РРАК-γ) и который усиливает транскрипцию специфических генов ответа на инсулин. К подходящим примерам агонистов РРАК-γ относятся тиазолидиндионы, включая, помимо прочего, росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, изаглитазон (известный как МСС555), 2-[2-[(2К)-4-гексил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил]этокси]бензолуксусную кислоту и т.п. Кроме того, к нетиазолидиндиноновым препаратам, также повышающим чувствительность к инсулину, относится, помимо прочего, С\У2570 и аналогичные соединения.
(1) Модуляторы рецептора Ке1шо1б-Х (КХК), также являющиеся веществами, повышающими чувствительность к инсулину, к которым относятся, помимо прочего, таргретин, 9-цис-ретиноевая кислота и т.п.
(д) Другие препараты, повышающие чувствительность к инсулину, включая, помимо прочего, ΙΝ81, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы С8К3. ингибиторы гликогенфосфорилазы α, ингибиторы фруктоза1,6-бифосфатазы и т.п.
(й) Ингибиторы α-глюкозидазы, которые ингибируют α-глюкозидазу. α-глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, следовательно, эти ингибиторы замедляют усваивание углеводов. Затем неусвоенные углеводы расщепляются в кишечнике, в результате чего пик повышения уровня глюкозы после приема пищи уменьшается. К подходящим примерам относятся, помимо прочего, акарбоза и миглитол.
(ί) Препараты инсулина, включая обычный (короткого действия) инсулин, препараты среднего действия и препараты пролонгированного действия, препараты для ингаляций и аналоги инсулина, например молекулы с небольшими модификациями природной аминокислотной последовательности. Такие модифицированные инсулины могут действовать быстрее и/или могут иметь более краткую продолжительность действия.
(ί) Небольшие молекулы-миметики инсулина, включая, помимо прочего, Ь-783281, ТЕ-17411 и т.п.
(k) Ингибиторы Να-глюкозного транспортера, которые тормозят реадсорбцию глюкозы в почках, например Т-1095, Т-1095А, флоризин и т.п.
(l) Агонисты амилина, включая, помимо прочего, прамлинтид и т.п.
(к) Агонисты глюкагона, такие как ΑΥ-279955 и т.п.
Наряду с противодиабетическими средствами терапия может включать дополнительное лечение средствами борьбы с ожирением, такими как орлистат - ингибитор панкреатической липазы, который предотвращает распад и усвоение жиров, или сибутрамин - средство для снижения аппетита и ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина в мозге. К другим потенциальным дополнительным средствам борьбы с ожирением относятся, помимо прочего, средства для снижения аппетита, действующие через адренергические механизмы, такие как бензфетамин, фенметразин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, сибутрамин, фенилпропаноламин или эфедрин; средства для снижения аппетита, действующие через серотонинергические механизмы, такие как квипазин, флуоксетин, сертралин, фенфлурамин или дексфенфлурамин; средства для снижения аппетита, действующие через дофаминовые механизмы, такие как, например, апоморфин; средства для снижения аппетита, действующие через гистаминергические механизмы (например, миметики гистамина, модуляторы рецепторов Н3); усилители расхода энергии, такие как β-3 адренергические агонисты и стимуляторы функций разобщающего белка; лептин и лептиномиметики; антагонисты нейропептида Υ; модуляторы рецепторов меланокортина-1, -3 и -4; агонисты холецистокинина; миметики и аналоги глюкагонподобного пептида-1 (СЬР-1) (например, экзендин); андрогены (например, дегидроэпиандростерон и его производные, такие как этиохоландион), тестостерон, анаболические стероиды (например, оксандролон) и стероидные гормоны; антагонисты галанинового рецептора; цитокиновые агенты, например цилиарный нейротрофический фактор; ингибиторы амилазы; агонисты/миметики энтеростатина; антагонисты орексина/гипокретина; антагонисты урокортина; агонисты бомбезина; модуляторы протеинкиназы А; миметики кортикотропин-релизингфактора; миметики; а также ингибиторы синтазы жирных кислот.
Сохраняется потребность в разработке эффективной терапии связанных с глюкозой заболеваний, таких как повышенный уровень глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X и т.п. Также сохраняется потребность в разработке эффективной терапии связанных с глюкозой заболеваний, также замедляющей
- 3 020009 прогрессирование и/или развитие сахарного диабета 2 типа.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам комплексной терапии, направленной на лечение и профилактику связанных с глюкозой заболеваний. Указанные способы включают введение нуждающемуся в терапии лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I)
где кольцо А и кольцо В представляют собой один из следующих фрагментов:
(1) кольцо А - необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, а кольцо В - необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо; или (2) кольцо А - необязательно замещенное бензольное кольцо, а кольцо В - необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Υ связан с гетероциклическим кольцом конденсированного гетеробициклического кольца; или (3) кольцо А - необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где группа сахара Х- (сахар) и группа -Υ- (кольцо В) находятся на одном и том же гетероциклическом кольце конденсированного гетеробициклического кольца, а кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо;
X - атом углерода или атом азота и
Υ представляет собой -(СН2)П- (где η равно 1 или 2);
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам комплексной терапии, направленной на лечение или профилактику связанного с глюкозой заболевания, при этом указанные способы включают введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к (а) соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с (Ь) метформином или его фармацевтически приемлемой солью, применяемой для лечения или профилактики связанного с глюкозой заболевания.
Настоящее изобретение также относится к (а) соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с (Ь) метформином или его фармацевтически приемлемой солью и (с) препаратом сульфонилмочевины (предпочтительно глибуридом) или его фармацевтически приемлемой солью, применяемой для лечения или профилактики связанного с глюкозой заболевания.
Настоящее изобретение также относится к способам комплексной терапии, направленной на лечение или профилактику связанного с глюкозой заболевания, при этом указанные способы включают введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания и содержащая (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является процесс приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание следующих компонентов: (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) фармацевтически приемлемого эксципиента.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение
- 4 020009 формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания и содержащая (а) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание следующих компонентов: (а) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) фармацевтически приемлемого эксципиента.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (с) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль и (ά) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания и содержащая: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (с) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль и (ά) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является способ приготовления фармацевтического препарата, включающий смешивание следующих компонентов: (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемой соли и (ά) фармацевтически приемлемого эксципиента.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I)
где кольцо А, кольцо В, X и Υ определены в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (I) проявляют ингибиторную активность в отношении натрийзависимого переносчика глюкозы, например 8СЬТ2. Соединения формулы (I) проявляют ингибиторную активность в отношении натрийзависимого переносчика глюкозы, присутствующего в кишечнике и почках млекопитающих, а также вызывают эффект снижения уровня глюкозы в крови. Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием процесса, изложенного в патентной публикации Иотига, 8. с1 а1., № И8 2005/0233988 А1, опубликованной 20 октября 2005 г., полностью включенной в настоящий документ путем ссылки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (ИХ)
или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (ИХ) представляет собой кристаллическую форму полугидрата соединения формулы (ИХ), как описано в публикации № \¥О 2008/069327, полностью включенной в настоящий документ путем ссылки.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профи
- 5 020009 лактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ)
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I)
где кольцо А, кольцо В, X и Υ определены в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль.
Метформин, более конкретно гидрохлорид метформина (также известный под торговыми наименованиями глюкофаж, риомет, фортамет, глюметца, обимет, дианбен, диабекс, диаформин и др.) представляет собой противодиабетический препарат перорального применения из класса бигуанидов. Метформин является средством первой линии при терапии сахарного диабета 2 типа, в частности, у людей, страдающих излишним весом и ожирением. Стандартная начальная доза метформина (например, в таблетках гидрохлорида метформина) в США и некоторых других странах составляет по 500 мг 2 раза в сутки или 850 мг 1 раз в сутки во время еды. Суточная доза может увеличиваться с шагом 500 мг в неделю или 850 мг в 2 недели до суммарной дозы 2000 мг в сутки, вводимых в несколько приемов. Можно также производить титрование дозы от 500 мг 2 раза в сутки до 850 мг два раза в сутки через 2 недели. Тем больным, которым необходимо более сильное средство для поддержания уровня глюкозы в крови, метформин можно вводить в максимальной суточной дозировке 2550 мг/сутки. Дозы свыше 2000 мг переносятся лучше, если вводить их три раза в день во время приема пищи. Метформин или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой гидрохлорид метформина.
Глибурид (также называемый глибенкламид, известный под торговыми наименованиями диабета, глиназ престаб, микроназ и т.п.) представляет собой противодиабетическое средство перорального применения из класса сульфонилмочевины. Глибурид применяется для лечения сахарного диабета 2 типа. Его действие основано на ингибировании АТФ-чувствительных натриевых каналов в панкреатических βклетках. Такое ингибирование вызывает деполяризацию клеточной мембраны, что приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, что, в свою очередь, повышает внутриклеточное содержание кальция в β-клетках, в результате чего стимулируется выброс инсулина. Начальная доза глибурида, как правило, составляет от 2,5 до 5 мг (от 1,5 до 3 мг при введении тонкодисперсного глибурида), которую вводят ежедневно во время еды. Дозировку глибурида можно необязательно постепенно увеличивать (с шагом 2,5 мг в неделю или менее) до суточной дозы 20 мг (или до 12 мг/сутки при введении тонкодисперсного глибурида). Глибурид также может вводиться в сочетании с метформином. Он представлен в
- 6 020009 продаже в комбинации с метформином под торговыми наименованиями глюкованс и глибомет.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) глибурид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) глибурид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) глибурид.
Препараты сульфонилмочевины представляют собой класс фармацевтических композиций, повышающих продукцию инсулина путем стимуляции панкреатических β-клеток и, следовательно, действующих как стимуляторы секреции инсулина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины включает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в плазматической мембране β-клеток, чем инициируется цепочка событий, приводящая к высвобождению инсулина. Подходящими примерами препаратов сульфонилмочевины являются, помимо прочего, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и т.п. Специалист в данной области легко сможет определить дозировки и порядок введения препаратов сульфонилмочевины, например, с помощью настольного справочника врача и/или прилагаемой в соответствии с требованиями ΡΌΑ к фармацевтической композиции литературы. Например, характерная дозировка хлорпропамида (диабинезе®) составляет 100-250 мг 1 раз в день, толазамида (толиназе®) - 250 мг 1 или 2 раза в день, толбутамида (ориназе®) - 1000 мг 2 или 3 раза в день, глимепирида (атагу1®) - 2 мг 1 раз в день, глипизида (глюкотрол®) - 5-10 мг 1 или 2 раза в день, глибурида (диабета®, микроназ®) - 2,5-5 мг 1 или 2 раза в день.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения препарат сульфанилмочевины выбирается из группы, состоящей из хлорпропамида, толазамида и толбутамида, где сульфонилмочевина присутствует (вводится) в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 3000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В одном варианте осуществления настоящего изобретения препарат сульфанилмочевины выбирают из группы, состоящей из хлорпропамида, толазамида и толбутамида, где сульфонилмочевина присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 25 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения сульфонилмочевина представляет собой глибурид, при этом глибурид присутствует (вводится) в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг в сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг в сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 10 мг в сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 мг в сутки
- 7 020009 или в любом количестве или диапазоне в этих пределах.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с более длительным высвобождением, при котором лекарственная форма выделяет один или несколько активных ингредиентов в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с более длительным высвобождением, при котором лекарственная форма выделяет один или несколько активных ингредиентов в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с длительным высвобождением, при котором лекарственная форма выделяет один или несколько активных ингредиентов в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 12 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой метформин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид метформина. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой гидрохлорид метформина присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой гидрохлорид метформина присутствует в дозе, выбираемой из группы, включающей следующие значения: 250, 500, 750, 850, 1000, 1700 и 2000 мг.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой глибурид присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20,0 мг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг, более предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 10,0 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой глибурид присутствует в дозе, выбираемой из группы, включающей следующие значения: 1,0, 1,5, 2,5, 5,0, 7,5, 10, 12,5, 15 и 20 мг.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической компози
- 8 020009 ции, в которой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (Ι-Х), или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 25 до приблизительно 300 мг и предпочтительно выбирается из группы, включающей следующие значения: 50, 100, 150, 200 и 300 мг.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбираемой из группы, содержащей следующие значения: 1, 5, 10, 25, 50 и 100 мг.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (b) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, выбираемые из группы, содержащей соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль, где метформин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах; и где соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах (предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) глибурид, где глибурид присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах; и (b) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль (где соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли); причем соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах (предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (Ι) представляет собой соединение формулы (Ι-Х) и присутствует в фармацевтической композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (Ι) представляет собой соединение формулы (Ι-Υ) и присутствует в фармацевтической композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг или в любом диапазоне в этих пределах.
- 9 020009
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, где метформин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах;
(b) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (где соединение формулы (I) предпочтительно выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах (предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах); и (c) глибурид, где глибурид присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) гидрохлорид метформина, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, выбираемую из группы, состоящей из соединения формулы (ВХ) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (ΒΥ) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. К фармацевтически приемлемым эксципиентам относятся, помимо прочего, разрыхлители, связующие вещества, разбавители, смазочные вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, красители, пластификаторы, покрытия и т.п. Более конкретно, подходящие фармацевтические эксципиенты содержат один или несколько из следующих ингредиентов: (ί) разбавители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, дикальций фосфат, крахмал и т.п.; (ίί) связующие вещества, такие как поливинилпирролидон (например, повидон), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, шс11юсс1™ Е-5) и т.п.; (ш) разрыхлители, такие как натриевая соль гликолята крахмала, кроскарамеллоза натрия, кросповидон и т.п.; (ίν) увлажнители, например поверхностно-активные вещества, такие как лаурилстеарат натрия, полисорбат 20 и т.п.; (ν) смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п.; (νί) активаторы текучести или глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.п., и другие эксципиенты, применяемые при приготовлении фармацевтических композиций. Другие подходящие фармацевтические эксципиенты и информацию об их свойствах можно найти в таких публикациях, как НаийЬоок о£ Рйаттасеи11са1 Ехс1р1еи15 под ред. КС. Во\тс. Р.1. Зкеккеу & Р.1. \Ус11сг. Боипй Еййюи (РнЫВНей Ьу Рйаттасеи11са1 Рте55, а ОБ'Вюп о£ К.оуа1 Рйаттасеи11са1 8ос1е1у о£ Стеа! Втйаш). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанной выше фармацевтической композиции, также содержащей сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
К эксципиентам или разбавителям, подходящим для использования в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся эксципиенты или разбавители, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам эксципиентов и разбавителей, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, сахара, такие как лактоза, декстроза, глюкоза, сахароза, целлюлоза, крахмалы и производные углеводов, полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), многоатомные спирты (включая маннит, ксилит и сорбит), циклодекстрины, карбонаты кальция, карбонаты магния, микрокристаллическая целлюлоза, их сочетания и т.п.
К связующим веществам, используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся связующие вещества, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам связующих веществ, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, производные целлюлозы (в том числе гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза), гликоль, сахароза, декстроза, кукурузная патока, полисахариды (включая аравийскую камедь, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, альгинаты и крахмал), кукурузный крахмал, желатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, желатин, поливинилпирролидон, полиэтилен, полиэтиленгликоль, их сочетания и т.п.
К разрыхлителям, используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся разрыхлители, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам связующих веществ, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, крахмалы и поперечно-сшитые крахмалы, целлюлозы и полимеры, их сочетания и т.п. К характерным разрыхлителям относятся микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, альгиновая кислота, альгинат натрия, кросповидон, целлюлоза, агар
- 10 020009 и агаровые камеди, натриевая соль гликолята крахмала, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, Уеедит НУ, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота, гуаровая камедь, их сочетания и т.п.
К смазывающим веществам, глидантам и средствам для предотвращения слипания, используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся смазывающие вещества, глиданты и средства для предотвращения слипания, обычно применяемые для изготовления фармацевтических композиций. К примерам, используемым в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, карбонат магния, лаурилсульфат магния, силикат кальция, тальк, пирогенный кремнезем, их сочетания и т.п. К другим подходящим для использования смазывающим веществам относятся, помимо прочего, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат кальция, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, бензоат натрия, коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, минеральное масло, гидрогенизированный растительный жир, воски, глицерил бегенат, полиэтиленгликоль, их сочетания и т.п.
К поверхностно-активным веществам (ПАВ), используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся ПАВ, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам ПАВ, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, ионные и неионные ПАВ или смачивающие вещества, часто применяемые при изготовлении фармацевтических композиций, такие как этоксилированное касторовое масло, полигликолизированные глицериды, ацетилированные глицериды, эфиры жирных кислот и сорбита, полоксамеры, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, производные полиоксиэтилена, моноглицериды или их этоксилированные производные, натрия докузат, натрия лаурилсульфат, холевая кислота или ее производные, лецитины, фосфолипиды, их сочетания и т.п.
К другим полимерам, часто применяемым в качестве эксципиентов в фармакологических препаратах, относятся, помимо прочего, метилцеллюлоза (МС), этилцеллюлоза (ЕС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), метилгидроксиэтилцеллюлоза (МНЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (ЫаСМС) и т.п.
Такие фармацевтические композиции также могут содержать антиоксиданты и хелатирующие вещества. Например, фармацевтические композиции могут содержать бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат (РС), метабисульфит натрия, аскорбилпальмитат, метабисульфит калия, динатриевая соль ΕΌΤΑ (этилендиамин тетрауксусной кислоты, который также называется эдентат натрия), ΕΌΤΑ, винная кислота, лимонная кислота, моногидрат лимонной кислоты и сульфит натрия.
Фармацевтические композиции также могут дополнительно содержать один или несколько регуляторов текучести (глидантов). Регуляторы текучести могут применяться в виде порошков или гранул, добавляемых с целью повышения текучести состава в ходе производства, в особенности при приготовлении таблеток методом прессования порошков или гранул. К регуляторам текучести, которые можно применять в рамках настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, мелкодисперсный диоксид кремния (Аетокй) или высушенный крахмал.
Специалисту в данной области будет очевидно, что соответствующие фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают таким образом, чтобы они были совместимы с другими эксципиентами, не связывались с лекарственным(и) компонентом(ами) (активным(и) ингредиентом(ами)) и не приводили к их деградации.
Композиции в виде таблеток могут необязательно иметь покрытие. К подходящим покрытиям относятся, помимо прочего, пленкообразующие полимеры, например, выбираемые из группы, включающей производные целлюлозы, декстрины, крахмалы, природные камеди, например гуммиарабик, ксантаны, альгинаты, поливиниловый спирт, полиметакрилаты и их производные, например Еибтадй®, которые могут наноситься на таблетку в виде растворов или суспензий с использованием различных традиционных фармацевтических методов, например, путем нанесения пленочного покрытия. Покрытие, как правило, наносится в виде растворов/суспензий, которые наряду с пленкообразующим полимером могут дополнительно содержать один или несколько добавок, таких как гидрофилизаторы, пластификаторы, ПАВ, красители и белые пигменты, например диоксид титана.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит разбавитель в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 50 мас.% (по отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 25 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 7%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит связующее вещество в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% (по отношению к общей массе состава или слоя состава), более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 5 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 4%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит разрыхлитель в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% (по
- 11 020009 отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 3%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит смачивающее вещество в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 5 мас.% (по отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 0,3%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит смазывающее вещество в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 3 мас.% (по отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 0,5%.
Определения
Термин атом галогена или галоген обозначает хлор, бром, фтор и йод, при этом предпочтительными являются хлор и фтор.
Термин алкильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примером может являться метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, трет-бутильная группа, изобутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, изогексильная группа, гептильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, октильная группа, 2,2,4-триметилпентильная группа, нонильная группа, децильная группа и различные изомеры этих групп с разветвленной цепью. Также в алкильную группу может необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, указанных ниже.
Термин алкиленовая группа или алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является алкиленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкиленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примерами могут являться метиленовая группа, этиленовая группа, пропиленовая группа, триметиленовая группа и т.п. Алкиленовая группа может необязательно замещаться таким же образом, как описанная выше алкильная группа. Определенные выше алкиленовые группы, присоединяемые к двум разным атомам углерода бензольного кольца, образуют аннелированное пяти-, шестиили семичленное углеродное кольцо с атомами углерода, к которым они присоединяются, и в них может необязательно вводиться один или более заместителей, указанных ниже.
Термин алкенильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и имеющую по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной является алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются винильная группа, 2-пропенильная группа, 3-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 4-пентенильная группа, 3пентенильная группа, 2-гексенильная группа, 3-гексенильная группа, 2-гептенильная группа, 3гептенильная группа, 4-гептенильная группа, 3-октенильная группа, 3-ноненильная группа, 4деценильная группа, 3-ундеценильная группа, 4-додеценильная группа, 4,8,12-тетрадекатриенильная группа и т.п. В алкенильную группу могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже.
Термин алкениленовая группа означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и имеющую по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной является алкениленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкениленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами могут служить виниленовая группа, пропениленовая группа, бутадиениленовая группа и т.п. В алкениленовую группу могут необязательно вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже. Определенные выше алкениленовые группы, присоединяемые к двум разным атомам углерода бензольного кольца, образуют аннелированное пяти-, шести- или семичленное углеродное кольцо (например, конденсированное бензольное кольцо) с атомами углерода, к которым они присоединяются, и в них может необязательно вводиться один или несколько заместителей, указанных ниже.
Термин алкинильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую по меньшей одну тройную связь. Предпочтительной является алкинильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкинильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются 2-пропинильная группа, 3-бутинильная группа, 2бутинильная группа, 4-пентинильная группа, 3-пентинильная группа, 2-гексинильная группа, 3гексинильная группа, 2-гептинильная группа, 3-гептинильная группа, 4-гептинильная группа, 3
- 12 020009 октинильная группа, 3-нонинильная группа, 4-децинильная группа, 3-ундецинильная группа, 4додецинильная группа и т.п. В алкинильную группу могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже.
Термин циклоалкильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа с количеством атомов углерода от 3 до 7. Примерами таких групп могут являться моноциклическая алкильная группа и бициклическая алкильная группа, например циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа, циклодецильная группа и т.п. В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже. Циклоалкильная группа может быть дополнительно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин циклоалкилиденовая группа означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа с числом атомов углерода от 3 до 6. Примерами таких групп могут являться моноциклическая алкилиденовая группа и бициклическая алкилиденовая группа, например циклопропилиденовая группа, циклобутилиденовая группа, циклопентилиденовая группа, циклогексилиденовая группа и т.п. В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже. Кроме того, циклоалкилиденовая группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин циклоалкенильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 12 атомов углерода и имеющее по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной циклоалкенильной группой является моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа, содержащая от 4 до 7 атомов углерода. Примерами таких групп могут являться моноциклические алкенильные группы, такие как циклопентенильная группа, циклопентадиенильная группа, циклогексенильная группа и т.п. В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже. Кроме того, циклоалкенильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин циклоалкинильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода и имеющее по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительной циклоалкинильной группой является моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа, содержащая от 6 до 8 атомов углерода. Примерами могут являться моноциклические алкинильные группы, такие как циклооктинильная группа, циклодецинильная группа. В эти группы может необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже. Кроме того, циклоалкинильная группа может быть необязательно и независимо сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин арильная группа означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Примерами такой группы могут являться фенильная группа, нафтильная группа (в том числе 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа). В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже. Кроме того, арильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и
- 13 020009 серы, предпочтительным является ненасыщенное или насыщенное углеводородное кольцо размером от 4 до 7 атомов, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примерами такого кольца являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазол, тиазол, тиадиазол, триазол, тетразол и т.п. Среди них предпочтительными являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. В ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо означает углеводородное кольцо, состоящее из насыщенного или ненасыщенного углеводородного кольца, сконденсированного с указанным выше ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, где указанное насыщенное углеводородное кольцо и указанное ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно включать атом кислорода, атом азота, атом серы, группу 80 или 8О2. К ненасыщенным конденсированным гетеробициклическим кольцам относятся, например, бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол, дигидроизохинолин и т.п. Также к гетероциклическим кольцам относятся возможные Ν- или 8-оксиды этих групп.
Термин гетероциклил означает одновалентную группу вышеупомянутого ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца. В гетероциклил могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин алканоильная группа означает формильную группу, а также группы, образующиеся при связывании алкильной группы с карбонильной группой.
Термин алкоксигруппа обозначает группы, образующиеся при связывании алкильной группы с атомом кислорода.
К заместителям для каждой из вышеуказанных групп относятся, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфаниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа. В каждую из перечисленных выше групп могут дополнительно вводиться указанные заместители.
Также термины галогеналкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галогеналкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, галогенфенильная группа или галогенгетероциклильная группа означают алкильную группу, низшую алкильную группу, алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, фенильную группу или гетероциклильную группу (далее называемые алкильной и прочими группами), с введенными одним и несколькими заместителями - атомами галогена соответственно. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 7 атомами галогена, более предпочтительными - алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 5 атомами. Аналогично, термины гидроксиалкильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидроксиалкоксигруппа, гидрокси-низшая алкоксигруппа и гидроксифенильная группа означают алкильную и прочие группы с введенными в качестве заместителей одной и несколькими гидроксигруппами. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей
- 14 020009 от 1 до 4 гидроксигруппами, более предпочтительными - алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 2 гидроксигрупп. Также термины алкоксиалкильная группа, низшая алкоксиалкильная группа, алкокси-низшая алкильная группа, низшая алкокси-низшая алкильная группа, алкоксиалкоксигруппа, низшая алкоксиалкоксигруппа, алкокси-низшая алкоксигруппа, низшая алкоксинизшая алкоксигруппа, алкоксифенильная группа и низшая алкоксифенильная группа означают алкильную и прочие группы с введенными в качестве заместителей одной и несколькими алкоксигруппами. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 4 алкоксигруппами, более предпочтительными алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 2 алкоксигрупп.
Термины арилалкил и арилалкокси, используемые самостоятельно или в составе другой группы, означают описанную выше алкильную или алкоксигруппу с введенной в качестве заместителя арильной группой.
Термин низший, используемый в определениях формул в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иное. Более предпочтительно данный термин означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
К примерам необязательно замещенных ненасыщенных моноциклических гетероциклических колец в рамках настоящего изобретения относится ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно может содержать 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксильная группа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моноили диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа, где каждый заместитель может необязательно быть замещен перечисленными заместителями.
К примерам необязательно замещенных ненасыщенных конденсированных гетеробициклических колец в рамках настоящего изобретения относится ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно содержать 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно
- 15 020009 или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа, где каждый заместитель может необязательно быть замещен перечисленными заместителями.
К примерам содержащего дополнительные заместители бензольного кольца в рамках настоящего изобретения относится бензольное кольцо, которое необязательно может содержать 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклилсульфонильная группа, алкиленовая группа, алкиленоксигруппа, алкилендиоксигруппа и алкениленовая группа, где каждый заместитель также может содержать перечисленные заместители. Кроме того, примеры необязательно замещенных бензольных колец включают бензольные кольца, замещенные алкиленовой группой, образующей аннелированное углеродное кольцо с атомами углерода, к которому она присоединена, а также включают бензольное кольцо, необязательно замещенное алкениленовой группой, образующей аннелированное углеродное кольцо, такое как конденсированное бензольное кольцо, с атомами углерода, к которому она присоединена.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца включают ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, алкоксильная группа, алкильная группа, галоалкильная группа, галоалкоксильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксиалкильная группа, алкоксиалкоксильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкилоксильная группа, арильная группа, арилоксильная группа, арилалкоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца включают ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещенным от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, алкоксильная группа, алкильная группа, галоалкильная группа, галоалкоксильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксиалкильная группа, алкоксиалкоксильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкилоксильная группа, арильная группа, арилоксиль
- 16 020009 ная группа, арилалкоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного бензольного кольца включают бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещенным от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, алкоксильная группа, алкильная группа, галоалкильная группа, галоалкоксильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксиалкильная группа, алкоксиалкоксильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкилоксильная группа, арильная группа, арилоксильная группа, арилалкоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа, алкиленоксильная группа, алкилендиоксильная группа и алкениленовая группа.
Предпочтительно необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное кольцо представляет собой ненасыщенное конденсированное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное бензольное кольцо представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа;
где каждый из перечисленных заместителей ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и бензольного кольца может также иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, алкильная группа, галоалкильная группа, алкоксильная группа, галоалкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, фенильная группа, алкиленоксильная группа, алкилендиоксильная группа, оксогруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа.
Предпочтительно необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, монои диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, фениль
- 17 020009 ная группа,гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, моно- и диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, фенильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное бензольное кольцо представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, моно- и диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, фенильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа;
где каждый из перечисленных заместителей ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и бензольного кольца может также иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, галоалкильная группа, алкоксильная группа, галоалкоксильная группа, алканоильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, фенильная группа, алкилендиоксильная группа, алкиленоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и моно- или диалкилкарбамоильная группа.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) (1) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа; и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена,гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа;
(2) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа; и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и
- 18 020009 оксогруппа; или (3) кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моноили диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа; и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и оксогруппа;
где каждый из перечисленных заместителей кольца А и кольца В может необязательно быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, галоалкильная группа, алкоксильная группа, галоалкоксильная группа, алканоильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, фенильная группа, алкилендиоксильная группа, алкиленоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и моно- или диалкилкарбамоильная группа.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) кольцо А и кольцо В представляют собой:
(1) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями: атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или оксогруппа, а кольцо В представляет собой (а) бензольное кольцо, которое может необязательно содержать следующие заместители: атом галогена; цианогруппа; низшая алкильная группа; галоген-низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; галоген-низшая алкоксигруппа; моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или динизшая алкиламиногруппа; или гетероциклильная группа, которая может необязательно содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно-, или ди-низшая алкиламиногруппа; (Ь) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может необязательно содержать заместитель, выбираемый из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или (с) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно содержать заместитель, выбираемый из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моноили ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может необязательно содержать заместитель, выбираемый из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно-, или ди-низшая алкиламиногруппа;
(2) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями: атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, фенильная группа или низшая алкениленовая группа, и кольцо В представля
- 19 020009 ет собой (а) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать следующие заместители: атом галогена; цианогруппа; низшая алкильная группа; галоген-низшая алкильная группа; фенил-низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; галоген-низшая алкоксигруппа; моноили ди-низшая алкиламиногруппа; фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа или карбамоильная группа; или гетероциклильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моноили ди-низшая алкиламиногруппа или карбамоильная группа; (Ь) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, фенил-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или (3) кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями: атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или оксогруппа, и кольцо В представляет собой (а) бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из следующей группы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моноили ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; (Ь) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать следующие заместители: атом галогена; цианогруппа; низшая алкильная группа; галоген-низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; галоген-низшая алкоксигруппа; моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или (с) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моноили ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) Υ представляет собой -СН2-группу и находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением, кольцо А представляет собой бензольное кольцо, имеющее от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, в которую входят низшая алкильная группа, низшая галогензамещенная алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, фенильная группа, низшая алкениленовая группа, а кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, в которую входят низшая алкильная группа, низшая галогензамещенная алкильная группа, низшая фенилалкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, низшая галогензамещенная алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, цианофенильная группа, низшая алкилфенильная группа, низшая галогензамещенная алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, низшая галогензамещенная алкоксифенильная группа, низшая алкилендиоксифенильная группа, низшая алкиленоксифенильная группа, низшая моноили диалкиламинофенильная группа, карбамоилфенильная группа, низшая моно- или диалкилкарбамо
- 20 020009 илфенильная группа, гетероциклильная группа, галогензамещенная гетероциклильная группа, цианогетероциклильная группа, низшая алкилгетероциклильная группа, низшая алкоксигетероциклильная группа, низшая моно- или диалкиламиногетероциклильная группа, карбамоилгетероциклильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа.
Кроме того, в другом более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой -СН2-группу и находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа и оксогруппа, а кольцо В - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, цианофенильная группа, низшая алкилфенильная группа, галогензамещенная низшая алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, гетероциклильная группа, галогензамещенная гетероциклильная группа, цианогетероциклильная группа, низшая алкилгетероциклильная группа и низшая алкоксигетероциклильная группа.
Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой -СН2-группу и находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа и оксогруппа, а кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, цианофенильная группа, низшая алкилфенильная группа, галогензамещенная низшая алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, низшая галогензамещенная алкоксифенильная группа, гетероциклильная группа, галогензамещенная гетероциклильная группа, цианогетероциклильная группа, низшая алкилгетероциклильная группа и низшая алкоксигетероциклильная группа. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения X является атомом углерода, а Υ - группой -СН2-.
Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) кольцо А и кольцо В представляют собой:
(1) кольцо А - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, низшей алкоксильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильной группой, циклоалкоксильной группой, фенильной группой и низшей алкиленовой группой;
кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшей алкоксильной группой или фенильной группой; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галогензамещенной низшей алкоксильной группой или карбамоильной группой; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галогензамещенной низшей алкоксильной группой или карбамоильной группой; оксогруппа;
(2) кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксильной группой, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа; и кольцо В - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная
- 21 020009 группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; низшая алкиленовая группа;
(3) кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа;
кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; оксогруппа;
(4) кольцо А - ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксильной группов, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа;
кольцо В - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; и низшая алкиленовая группа;
(5) кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксильной группой, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа;
кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; оксогруппа.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) группа Υ находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное атомами галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомами галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа, а кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или фенильной группой; низшая алкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой или низшей алкоксильной группой; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенней низшей алкильной группой или низшей алкоксильной группой; оксогруппа.
В другом более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) группа Υ на
- 22 020009 ходится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением; кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное атомом галогена, низшей алкильной группой и оксогруппой, а кольцо В - бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомами галогена или фенильной группой; низшая алкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой или низшей алкоксильной группой; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа; низшая алкиленовая группа.
К предпочтительным примерам ненасыщенных моноциклических гетероциклических колец относятся 5- или 6-членные ненасыщенные гетероциклические кольца, содержащие 1 или 2 гетероатома, независимо выбираемые из группы, в которую входят атом азота, атом кислорода и атом серы. Более конкретно, предпочтительными являются фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиримидин, пиразин, дигидроизоксазол, дигидропиридин и тиазол. К предпочтительным примерам ненасыщенных конденсированных гетеробициклических колец относятся 9- или 10-членные ненасыщенные конденсированные гетеробициклические кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, в которую входят атом азота, атом кислорода и атом серы. Более конкретно, предпочтительными являются индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индол, индазол, хинолин, изохинолин, бензотиофен, бензофуран, тиенотиофен и дигидроизохинолин.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой и фенильной группой, а кольцо В - гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиофена, фурана, бензофурана, бензотиофена и бензотиазола, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбираемым из следующей группы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, фенилзамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, низшая алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, тиенильная группа, галогензамещенная тиенильная группа, пиридильная группа, галопиридильная группа и тиазолильная группа.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой -СН2-группу, кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, выбираемое из группы, в которую входят тиофен, дигидроизохинолин, дигидроизоксазол, триазол, пиразол, дигидропиридин, дигидроиндол, индол, индазол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин и изоиндолин, где гетероциклическое кольцо может дополнительно иметь заместитель, выбираемый из следующей группы: атом галогена, низшая алкильная группа и оксогруппа, а кольцо В - бензольное кольцо с дополнительным заместителем, выбираемым из следующей группы: атом галогена, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа и галогензамещенная низшая алкоксильная группа.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) кольцо А представляет собой бензольное кольцо с заместителем в виде атома галогена или низшей алкильной группы, а кольцо В представляет собой тиенильную группу с заместителем в виде фенильной группы или гетероциклильной группы, где фенильная или гетероциклильная группа замещена от 1 до 3 заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа и галогензамещенная низшая алкоксильная группа.
Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предпочтительным примером соединения формулы (Ι) является соединение, в котором кольцо А представляет собой
где К.1'1. К2а, К3'1. К1Ь, К2Ь и К31’, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, алкильную группу, галоалкильную группу, галоалкоксильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкоксильную группу, фенильную группу, фенилалкоксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу или фенилсульфонильную группу, и
- 23 020009 кольцо В представляет собой
где К4'1 и К5а, каждый независимо, представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; алкоксильную группу; алкильную группу; галоалкильную группу; галоалкоксильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; фенилалкильную группу; алкоксиалкоксильную группу; гидроксиалкоксильную группу, алкенильную группу; алкинильную группу; циклоалкильную группу; циклоалкилиденметильную группу; циклоалкенильную группу; циклоалкоксильную группу; фенилоксильную группу; фенилалкоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моно- или диалкиламиногруппу; алканоиламиногруппу; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; моно- или диалкилкарбамоильную группу; алканоильную группу; алкилсульфониламиногруппу; фенилсульфониламиногруппу; алкилсульфинильную группу; алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу, галоалкоксильную группу, алклиденоксильную группу, алкиленоксильную группу, моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильную группу или моно- или диалкилкарбамоильную группу; или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу, галоалкоксильную группу, карбамоильную группу или моно- или диалкилкарбамоильную группу, или К4а и К5а связаны друг с другом по крайним положениям с образованием алкиленовой группы; и
К4Ь, К5Ь, К4с и К5с, каждый независимо, представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; алкоксильную группу; алкильную группу; галоалкильную группу; галоалкоксильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; фенилалкильную группу; алкоксиалкоксильную группу; гидроксиалкоксильную группу; алкенильную группу; алкинильную группу; циклоалкильную группу; циклоалкилиденметильную группу; циклоалкенильную группу; циклоалкилоксильную группу; фенилоксильную группу; фенилалкоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моно- или диалкиламиногруппу; алканоиламиногруппу; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; моно- или диалкилкарбамоильную группу; алканоильную группу; алкилсульфониламиногруппу; фенилсульфониламиногруппу; алкилсульфинильную группу; алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу, галоалкоксильную группу, метилендиоксильную группу, этиленоксильную группу или моно- или диалкиламиногруппу, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу или галоалкоксильную группу.
Более предпочтительным является соединение формулы (I), в котором в качестве К1а, К2а, К3а, К1Ь, К2Ь и К3Ь независимо могут выбираться атом водорода, атом галогена, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или фенильная группа;
в качестве К4'1 и К5а, каждый независимо, может выбираться атом водорода; атом галогена; низшая алкильная группа; галогензамещенная низшая алкильная группа; фенилзамещенная низшая алкильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галогензамещенной низшей алкоксильной группой, метилендиоксильной группой, этиленоксильной группой, низшей моно- или диалкиламиногруппой, карбамоильной группой или низшей моно- или диалкилкарбамоильной группой; или гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, карбамоильной группой или низшей моно- или диалкилкарбамоильной группой, или К4а и К5а связаны друг с другом по крайним положениям с образованием алкиленовой группы; и в качестве К4Ь, К5Ь, К4с и К5с независимо могут выбираться атом водорода, атом галогена, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа.
Также предпочтительным является соединение формулы (I), где кольцо В представляет собой кольцо следующего строения:
где К4'1 представляет собой фенильную группу, которым могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа или низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низ
- 24 020009 шей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, карбамоильной группой или низшей моно- или диалкилкарбамоильной группой;
К5а представляет собой атом водорода; или
К4а и К5а связаны друг с другом по крайним положениям с образованием низшей алкиленовой группы. Также более предпочтительным является соединение формулы (I), в котором кольцо А имеет следующее строение:
где К.1'1 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, а К2а и К3а - атомы водорода; кольцо В представляет собой
где К4' представляет собой фенильную группу с дополнительными заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа или низшая моно- или диалкилкарба моильная группа; или гетероциклильная группа с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, карбамоильная группа или низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа, К.5'1 представляет собой атом водорода, а Υ представляет собой группу -СН2-.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) К4а представляет собой фенильную группу с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, циано группа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; или гетероциклильная группа с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа.
В другом варианте осуществления предпочтительное соединение формулы (I) может быть представлено формулой (!А)
ОН где КА представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу; Кв представляет собой фенильную группу, которая дополнительно может иметь от 1 до 3 заместителей, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа, которая дополнительно может иметь от 1 до 3 заместителей, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; и Кс представляет собой атом водорода; или Кв и Кс образуют конденсированное бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой или галогензамещенной низшей алкоксильной группой.
В предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) КА представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу, Кс представляет собой атом водорода, и Кв представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, которыми могут быть атом гало гена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая ал коксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моноили диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа с 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная
- 25 020009 низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа. Химическая структура подобных соединений представлена следующей формулой ДА'):
где КА представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу, кольцо С представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа с 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и моно- или низшая диалкилкарбамоильная группа.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) кольцо С представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшей моно- и диалкиламиногруппы; или представляет собой гетероциклильную группу с введенным заместителем, выбираемым из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей галогеналкоксигруппы.
Среди этих вариантов предпочтительным является соединение формулы (I), в котором кольцо С представляет собой фенильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы; или представляет собой гетероциклильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы или низшей алкоксигруппы.
Предпочтительной гетероциклильной группой является 5- или 6-членная гетероциклильная группа, включающая 1 или 2 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или 9- или 10-членная гетероциклильная группа, включающая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. В частности, к предпочтительным относятся тиенильная группа, пиридильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, хинолильная группа, тетразолильная группа и оксазолильная группа.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) кольцо С представляет собой фенильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена или цианогруппы или пиридильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена.
В другом варианте осуществления предпочтительным является соединение формулы (I), в котором кольцо А имеет следующее строение:
где К.1'1 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, а К2а и К3а - атомы водорода;
кольцо В представляет собой
где К4Ь и К5Ь независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую галогеналкоксигруппу.
В другом аспекте настоящего изобретения к предпочтительным примерам соединения формулы (I) относится соединение, представленное следующей формулой ГВ:
- 26 020009
он где Я8, Я9 и Я10 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксогруппу, алкокси группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, цик лоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилокси группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу; а также группу, имеющую следующее строение:
где Я6а и Я7а независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксогруппу, алкокси группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную груп пу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, цик лоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилокси группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу; а Я6Ь и Я7Ь независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу или алкоксигруппу.
Среди соединений, представленных формулой (ΙΒ), более предпочтительным является соединение, в котором Я8, Я9 и Я10, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую галогенал кильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низшую галогеналкоксигруппу или низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, и представляет собой
где Я6а, Я7а независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низшую галогеналкоксигруппу или низшую алкокси-низшую алкоксигруппу; группа, обозначенная
- 27 020009
В другом аспекте к предпочтительным примерам соединения формулы (I) относится соединение, представленное следующей формулой (ЧС):
где кольцо В представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо.
К предпочтительным примерам кольца В' относятся бензольное кольцо, гетероциклическое кольцо, которые могут содержать заместитель(и), выбираемые из группы, включающей атом галогена; цианогруппу; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алканоильную группу; низшую моно- или диалкиламиногруппу; низшую алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; моно- или динизшую алкилкарбамоильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена; низшую алканоильную группу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, или моно- или ди-низшую алкилкарбамоильную группу; гетероциклильную группу с одним или несколькими возможными заместителями, выбираемыми из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, низшую алканоильную группу, моно- или динизшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу или моноили ди-низшую алкилкарбамоильную группу; алкиленовую группу; оксогруппу.
К более предпочтительным примерам кольца В относятся бензольное кольцо, в которое может вводиться заместитель, выбираемый из группы, включающей атом галогена; цианогруппу; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую моно- или диалкиламиногруппу; фенильную группу с одним или несколькими возможными заместителями в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена; гетероциклильную группу с одним или несколькими возможными заместителями, выбираемыми из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена.
Предпочтительное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из нижеперечисленного: 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-этилбензо[Ь]тиофен-2-ил-метил)бензол;
1-(ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(5-тиазолил)-2-тиенилметил]бензол; 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-метил-3 - [5 -(4-фторфенил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(2-пиримидин-ил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(2-пиримидин-ил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-хлор-3 - [5 -(6-фтор-2-пиридил) -2 -тиенилметил] бензол;
- 28 020009
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-хлор-3 - [5 -(6-фтор-3 -пиридил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-фтор-3-(5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил)бензол; фармацевтически приемлемые соли данных соединений и пролекарства данных соединений.
К особо предпочтительным соединениям формулы (I) относятся
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-фтор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
К фармацевтически приемлемым солям соединения формулы (I) относятся, например, соль с щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий и т.п.; соль с щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний и т.п.; соль с цинком или алюминием; соль с органическим основанием, таким как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ν-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин; соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п.; или соль с аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.
Термин пролекарство означает эфир или карбонат, образующийся при реакции одной или нескольких гидроксильных групп соединения формулы (I) с ацилирующим реагентом, замещенным алкильной, алкоксильной или арильной группой, в ходе традиционного способа получения ацетата, пивалата, метилкарбоната, бензоата и др. Также к пролекарствам относятся эфир или амид, аналогично образующийся при реакции одной или нескольких карбоксильных групп соединения формулы (I) с αаминокислотой или β-аминокислотой и т.д. в традиционном методе с использованием конденсирующего реагента.
К соединениям формулы (I) также относятся смеси стереоизомеров, а также любой чистый или, по существу, чистый изомер. Например, настоящее соединение может необязательно быть замещено одним или несколькими асимметричными центрами на атоме углерода, несущего любой из заместителей. Следовательно, соединение формулы (I) может присутствовать в форме энантиомера или диастереоизомера или их смеси. Если соединение формулы (I) содержит двойную связь, то настоящее соединение может существовать в форме геометрической изомерии (цис-соединение, транс-соединение), а если настоящее соединение формулы (I) содержит такую ненасыщенную связь, например карбонильную, то настоящее соединение может существовать в форме таутомера; к настоящему соединению также относятся указанные изомеры и их смеси. В процессе получения настоящего соединения может использоваться исходное соединение в форме рацемической смеси, энантиомера или диастереоизомера. Если настоящее соединение получено в форме диастереоизомера или энантиомера, их можно разделить традиционным способом, например хроматографией или дробной кристаллизацией.
Кроме того, к соединениям формулы (I) относятся их внутримолекулярные соли, гидраты, сольваты и полиморфные формы.
Способы настоящего изобретения направлены на лечение и/или предупреждение (в том числе замедление развития или возникновения) связанного с глюкозой заболевания. В настоящем документе термин связанное с глюкозой заболевание будет обозначать любое заболевание, которое характеризуется повышенным уровнем глюкозы или развивается вследствие повышенного уровня глюкозы. К связанным с глюкозой заболеваниям относятся сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая
- 29 020009 нейропатия, диабетическая нефропатия, медленное заживление ран, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, повышенный уровень жирных кислот в крови, повышенный уровень глицерина в крови, гиперлипидемия, ожирение, гипертриглицеридемия, синдром X, осложнения диабета, атеросклероз и гипертония. В частности, связанным с глюкозой заболеванием является сахарный диабет (сахарный диабет типа 1 и типа 2 и т.п.), осложнения диабета (такие как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия), ожирение и постпрандиальная гипергликемия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, состоящей из сахарного диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, медленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, увеличения содержания в крови жирных кислот, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза и гипертонии.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и послеобеденная гипергликемия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и медленное заживление ран. В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: нарушенный контроль содержания глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X, гестационный диабет, резистентность к инсулину, гипергликемия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа.
В другом варианте осуществления связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: повышенный уровень глюкозы, преддиабет, нарушение толерантности к перорально введенной глюкозе, недостаточный контроль содержания глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X (также называемый метаболическим синдромом), гестационный диабет, резистентность к инсулину и гипергликемия.
Лечение связанного с глюкозой заболевания может включать снижение уровня глюкозы, улучшение контроля уровня глюкозы, снижение резистентности к инсулину и/или предупреждение развития связанного с глюкозой заболевания (например, предупреждение развития у пациента со сниженной толерантностью к глюкозе при пероральном введении либо с повышенным уровнем глюкозы сахарного диабета 2 типа).
В настоящем документе термины синдром X, метаболический синдром и метаболический синдром X обозначают нарушение, представляющее опасность с точки зрения развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующееся резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, которое может сопровождаться одним или несколькими следующими расстройствами: (а) нарушение толерантности к глюкозе, (Ь) диабет 2 типа, (с) дислипидемия, (й) гипертония и (е) ожирение.
Используемый в настоящей заявке термин пациент обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в настоящей заявке термин композиция относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из сочетаний указанных компонентов в указанных количествах.
Если не указано иное, используемые в настоящей заявке термины терапия, лечение и им подобные включают ведение пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека) и уход за ним с целью противостояния болезни, патологическому состоянию либо расстройству, и включает введение соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений либо устранения болезни, патологического состояния или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин предупреждение включает, если не указано иное, (а) снижение частоты одного или более симптомов; (Ь) снижение тяжести одного или нескольких симптомов; (с) замедление либо предотвращение развития дополнительных симптомов и/или (й) замедление либо предотвращение развития расстройства или патологического состояния.
Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, когда настоящее изобретение относится к способам предупреждения, субъектом, нуждающимся в этом (т.е. субъектом, нуждающимся в предупреждении), следует считать любого субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека), который ощущает или у которого наблюдается по меньшей мере один симптом заболевания, расстройства или состояния, развитие которое необходимо предупредить. Более того, нуждающийся в предупреждении субъект может также быть субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно - человеком), у которого пока не наблюдаются симптомы расстройства, заболевания или патологического состояния, требующих предупреждения, но у которого есть, по мнению врача или иного медицинского специалиста, риск развития указанного расстройства, заболевания
- 30 020009 или патологического состояния. Например, пациент может считаться имеющим риск развития расстройства, заболевания или патологического состояния (и поэтому нуждаться в предупреждении или превентивном лечении) с учетом его истории болезни, включая, помимо прочего, наследственность, предрасположенность, сопутствующие расстройства или состояния, генетическую предрасположенность и тому подобное.
Используемый в настоящей заявке термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей, организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом, который включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.
В случаях, когда настоящее изобретение относится к дополнительной терапии или комбинированной терапии, включающей введение (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, термин терапевтически эффективное количество будет означать, что количество взятых в сочетании агентов таково, что их комбинированное действие приводит к нужному биологическому или медицинскому эффекту. Например, терапевтически эффективным количеством комбинированной терапии, включающей введение (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, будет такое количество (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, что их совместный или последовательный прием будет оказывать комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что в терапевтически эффективном количестве комбинированного средства, описанном выше, количество (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и/или количество (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности таково, что может оказывать, а может не оказывать терапевтического эффекта.
Специалисту в данной области будет понятно, что термин терапевтически эффективное количество в рамках дополнительной терапии, включающей введение (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, будет означать, что совместный или последовательный их прием будет оказывать комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным; а также то, что количество каждого из указанных компонентов, взятых по отдельности, может быть, а может не быть терапевтически эффективным.
Специалисту в данной области будет также понятно, что терапевтически эффективное количество комбинированной терапии, заключающейся во введении (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, будет означать, что совместный или последовательный прием этих компонентов будет оказывать комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным; а также то, что количество каждого из указанных компонентов, взятых по отдельности, может быть, а может не быть терапевтически эффективным.
В настоящем документе термины дополнительная терапия и комбинированная терапия означают лечение нуждающегося в этом пациента путем введения (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, при этом (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль вводятся любыми подходящими способами, одновременно, последовательно, по отдельности или в составе одного лекарственного препарата. Если (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль вводятся в виде отдельных лекарственных препаратов, то принимаемое в сутки количество каждого препарата может быть одинаковым или разным. (а) Метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль могут вводиться в организм одинаковыми или разными способами. Примерами подходящих способов введения являются, помимо прочего, пероральный, внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), чрескожный и ректальный. Соединения также могут вводиться непосредственно в нервную систему. К способам введения относятся, без ограничения изобретения, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный, с использованием внутричерепных или внутрижелудочковых игл и/или катетеров, с нагнетательными устройствами или без него. (а) Метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль могут вводиться по одновременной или попеременной схеме, в одни и те же или в разные сроки курса лечения, параллельно фракционированными или разовыми дозами. Специалисту в данной области также понятно, что выше
- 31 020009 приведенное описание дополнительной терапии и комбинированной терапии в аналогичной мере применимо к дополнительной терапии или комбинированной терапии связанного с глюкозой заболевания, включающей введение нуждающемуся в этом пациенту (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Для большей краткости описания ряд приводимых в данной заявке количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительно количества Х до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительно количества Х до приблизительно количества Υ или любое входящее в этот диапазон количество или меньший диапазон.
Для большей сжатости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Составляющие предмет настоящего изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе в качестве активных ингредиентов, могут быть приготовлены путем непосредственного смешивания (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими способами приготовления препаратов.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Составляющие предмет настоящего изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе в качестве активных ингредиентов, могут быть приготовлены путем непосредственного смешивания (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими способами приготовления препаратов.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Составляющие предмет изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе в качестве активного ингредиента, могут быть приготовлены путем непосредственного смешивания (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими способами приготовления препаратов.
Могут использоваться разные формы фармацевтически приемлемых эксципиентов, в зависимости от желаемого способа введения лекарства (например, пероральный, парентеральный и т.д.). В жидких лекарственных формах для перорального введения, таких как суспензии, элексиры и растворы, подходящими эксципиентами и вспомогательными веществами являются вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых лекарственных форм для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, к подходящим эксципиентам и вспомогательным веществам относятся разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, гидрофильные полимеры, контролирующие высвобождение лекарства, смачивающие вещества и т.п. Твердые лекарственные формы для перорального введения также могут иметь покрытия из таких веществ, как сахара, зфиры целлюлозы и акриловые полимеры, способствующие более длительному высвобождению, а также могут иметь кишечно-растворимую оболочку для доставки к основному месту всасывания. В препарате для парентерального введения эксципиент, как правило, представляет собой стерильную воду, хотя для улучшения растворимости или сохраняемости могут добавляться и другие компоненты. Суспензии или растворы для инъекций также могут изготавливаться с использованием водных эксципиентов с соответствующими добавками.
Для приготовления фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль и/или (Ь) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль, используемые в качестве активных ингредиентов, непосредственно перемешиваются с фармацевтическим эксципиентом в соответствии с традиционными способами приготовления фармацевтических композиций, причем могут использоваться разные формы эксципиентов, в зависимости от желаемого способа введения лекарства (например, пероральное, парентеральное, внутри
- 32 020009 мышечное и т.д.). При изготовлении пероральных лекарственных форм могут использоваться обычные фармацевтические среды. Таким образом, в жидких лекарственных формах для перорального введения, таких как суспензии, элексиры и растворы, к подходящим эксципиентам и вспомогательным веществам относятся вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п.; в случае твердых лекарственных форм для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки (в том числе каплеты), к подходящим эксципиентам и вспомогательным веществам относятся разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, гидрофильные полимеры, контролирующие высвобождение лекарства, гидрофобные полимеры, контролирующие высвобождение лекарства, смачивающие вещества и т.п. В связи с простотой введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную в употреблении пероральную дозированную лекарственную форму, в которой, как очевидно, используются твердые фармацевтические эксципиенты. Таблетки могут необязательно покрываться оболочкой из сахаров или из кишечно-растворимого покрытия стандартным способом. Эксципиент для парентеральных лекарственных форм, как правило, представляет собой стерильную воду, хотя, например, для улучшения растворимости или сохранности могут также содержать другие компоненты. Также могут использоваться суспензии или растворы для инъекций, и в этом случае могут применяться соответствующие жидкие эксципиенты, суспендирующие агенты и тому подобные компоненты. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат в расчете на единицу дозы, например таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, чайную ложку и т.п., такое количество активного ингредиента(ов), которое необходимо для введения эффективной дозы в соответствии с описанием, приведенным выше. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат в расчете на единицу дозы, например таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., независимо от приблизительно 0,01 до приблизительно 2000 мг или любое входящее в этот интервал количество или диапазон каждого из следующих ингредиентов: (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль и/или (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции могут вводиться в выбираемой надлежащим образом терапевтически эффективной дозе, которая может зависеть от требований конкретных пациентов, тяжести излечиваемого заболевания и применяемого соединения. Возможно ежедневное дозирование или периодическая ревизия дозы.
Предпочтительным является использование фармацевтических композиций в виде дозированных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, капсул, дозированных порошков, гранул, стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, дозируемых аэрозолей или жидкостей для разбрызгивания, капель, ампул, аутоинъекторов или суппозиториев; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального приема либо для введения при помощи ингаляции или инсуффляции. В альтернативном варианте описываемая фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде лекарственной формы, рассчитанной на введение один раз в неделю или месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может использоваться для получения формы для внутримышечной инъекции с формированием тканевого депо.
Для изготовления твердых лекарственных форм, таких как таблетки, основной активный ингредиент(ы) смешивается с фармацевтическим эксципиентом, например с обычными ингредиентами, используемыми для приготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или камедь и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердого препарата, содержащего смесь активных ингредиентов. На таблетки или пилюли фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего соединения, может быть нанесено покрытие или они могут быть подготовлены каким-либо иным способом с целью получения дозированной лекарственной формы, обладающей пролонгированным действием. Например, таблетка или капсула может включать внутренний и внешний дозированные компоненты, последний из которых является своего рода конвертом, заключающим предыдущий компонент. Эти два компонента могут быть разделены кишечно-растворимым слоем, который предназначен для защиты от расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту оказаться в просвете двенадцатиперстной кишки, сохранив свою интактность, либо способствует его пролонгированному высвобождению. Для создания подобных кишечно-растворимых слоев или оболочек могут быть использованы различные материалы, например, помимо прочего, ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
К жидким лекарственным формам для перорального введения или инъекций, в которые могут быть введены фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, относятся водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, ароматизированные эмульсии в пищевых маслах, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и им подобные фармацевтические носители. Приемлемые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетическую или природную камедь, такую как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.
- 33 020009
Предпочтительно фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться в виде однократной дневной дозы, либо суммарная дневная доза может вводиться дробными дозами дважды, трижды или четырежды в день. Более того, фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться интраназально при помощи приемлемых местных интраназальных средств доставки или с помощью трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для назначения трансдермально введение должно быть непрерывным, а не перемежающимся на протяжении всего режима дозирования.
В некоторых вариантах осуществления для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент(ы) лекарства может комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным эксципиентом, таким как этанол, глицерол, вода и аналогичными веществами. Более того, в случае необходимости или при желании могут использоваться соответствующие связывающие вещества. Лубриканты, дезинтегрирующие агенты, красители также могут быть включены в смесь. Соответствующие связующие вещества включают, помимо прочего, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, подсластитель из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные соединения. К разрыхлителям относятся, без ограничений изобретения, натриевая соль гликолята крахмала, кроскарамеллоза натрия, кросповидон, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь и т.п. Жидкие формы в соответствующим образом ароматизированных суспендирующем и диспергирующем агентах, таких как синтетические и природные камеди, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и им подобные. Для парентерального введения необходимы стерильные суспензии и растворы. Изотонические среды, обычно содержащие подходящие консерванты, применяются в тех случаях, когда требуется внутривенное введение.
Фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть приготовлены в соответствии с известными способами и с применением известных процессов и оборудования, как описано, например, в публикациях Рйагшасеибса1 8с1епсек, Яеш1пд1оп, 17(Н Еб., рр. 1585-1594 (1985); Сйет1са1 Епдтеегк НапбЬоок, Репу, 6111 Еб., рр. 21-13, 21-19 (1984); 1оита1 о£ Рйагшасеибса1 8с1епсек, Рагго!, Уо1. 61, Ио. 6, рр. 813-829 (1974); апб Сйетка1 Епдтеег, Н1хоп, рр. 94-103 (1990).
Гранулы фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, могут быть получены, например, путем измельчения, при котором получаются требуемые размеры активного компонента и фармацевтически приемлемого эксципиента. К подходящим способам создания частиц нужного размера относятся, помимо прочего, гранулирование, распылительная сушка, разделение на ситах, лиофилизирование, дробление, размалывание, помол на струйной мельнице, тонкое измельчение и нарезание, с получением частиц запланированного размера. Процесс может осуществляться на оборудовании для уменьшения размеров частиц, например, на мельнице тонкого помола, дробилке с гидроприводом, дробилке, валковой мельнице, молотковой мельнице, фрикционной мельнице, бегунковой мельнице, шаровой мельнице, вибрационной шаровой мельнице, ударной мельнице тонкого помола, центрифужном измельчителе, дробилке крупного или мелкого помола. Выделить частицы нужного размера можно с помощью грохота, например колосникового грохота, плоского грохота, вибрационного грохота, барабанного грохота, качающегося грохота, колеблющегося грохота и возвратно-поступательного грохота. Далее гранулы прессуются в соответствии с известными способами, и получается таблетка.
В альтернативном варианте гранулы для приготовления фармацевтических композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, могут изготавливаться способом влажной грануляции. В способе влажной грануляции твердые частицы смачиваются и склеиваются друг с другом связующим раствором, состоящим, главным образом, из грануляционного растворителя, связующего вещества и, необязательно, других эксципиентов. Активный ингредиент (например, соединение формулы (Ι-Х) или ее фармацевтически приемлемая соль) может подвергаться гранулированию в виде твердых частиц вместе с другими твердыми зксципиентами или без них или частично растворяться в связующем растворе. Твердые частицы могут смешиваться способом механического взбалтывания (например, с помощью миксера с низкими или высокими сдвиговыми нагрузками) или же путем псевдоожижения газом (как при грануляции в кипящем слое). Гранулирующая жидкость добавляется до тех пор, пока смесь не станет влажной, после чего влажная масса продавливается через грохот с заданным размером ячеек и высушивается в кипящем слое. Смесь осушают от приблизительно 18 до приблизительно 24 ч при температуре в диапазоне от приблизительно 24 до приблизительно 35°С в печи с принудительной подачей воздуха. Затем высушенные гранулы доводятся до нужного размера при помощи известных способов. Затем высушенные гранулы доводятся до нужного размера. После этого к гранулам добавляют стеарат магния или другое подходящее смазочное средство (если это необходимо) и другие эксципиенты (в зависимости от ситуации), после чего гранулы помещают в контейнер вибрационной мельницы и перемалывают в мельнице в течение 10 мин. Для приготовления таблеток полученный препарат прессуется в пласт, например, при помощи пресса МапеЧу или пресса Когксй ЬСТ. В одном примере скорость пресса задается равной 15 об/мин, а максимальная нагрузка 3628,7 кг (4 т).
В альтернативном варианте активный ингредиент и эксципиент(ы) могут смешиваться в порошке при помощи гранулятора с кипящим слоем. После сухого смешивания порошковых ингредиентов в гра
- 34 020009 нуляторе на порошок напыляется гранулирующая жидкость, например раствор поливинилпирролидона в воде. Затем полученный агломерат высушивают в грануляторе. При данном процессе все присутствующие ингредиенты гранулируются при добавлении гранулирующей жидкости. После высушивания гранул к ним добавляют смазывающее вещество, например стеариновую кислоту или стеарат магния, для чего используется блендер, например У-образный блендер или блендер бункерного типа. Затем гранулы прессуются и на них наносится покрытие описанными выше способами.
К примерам растворителей, которые могут использоваться для производства компонентов фармацевтических композиций, относятся водные и инертные органические растворители, не оказывающие вредного воздействия на материалы, используемые в системе. К растворителям в широком смысле относятся водные растворители, спирты, кетоны, сложные и простые эфиры, алифатические углеводороды, галогенированные растворители, циклоалифатические соединения, ароматические соединения, гетероциклические соединения и их смеси. К типичным растворителям относятся ацетон, диацетоновый спирт, метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, нбутилацетат, метилизобутилкетон, метилпропилкетон, н-гексан, н-гептан, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтилацетат этиленгликоля, метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид, нитроэтан-четыреххлористый углерод, нитропропан-тетрахлорэтан, этиловый эфир, изопропиловый эфир, циклогксан, циклооктан, бензол, толуол, лигроин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, вода, водные растворители, содержащие неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид кальция и т.п. и их смеси, например ацетон и вода, ацетон и метанол, ацетон и этиловый спирт, метилендихлорид и метанол, этилендихлорид и метанол.
Если необходимо, можно при создании готовых лекарственных форм использовать нанесение покрытия в барабане. В системе с нанесением покрытия в барабане композиция для формирования покрытия наносится на прессованную таблетку путем последовательного опрыскивания и переворачивания таблеток во вращающемся барабане. Системы для нанесения покрытия в барабане часто применяются, поскольку они часто встречаются в продаже. Для нанесения покрытия на таблетку могут использоваться и другие способы. После нанесения покрытия таблетки высушиваются с использованием, например, той же печи с принудительной подачей воздуха или печи с контролируемой влажностью с целью удаления из лекарственной формы растворителя(ей), использованных в ходе производственного процесса. Условия сушки традиционно выбираются с учетом имеющегося оборудования, условий окружающей среды, использованных растворителей, типов покрытий, толщины покрытия и т.п.
Также могут применяться другие способы нанесения покрытий. Например, альтернативным является воздушно-суспензионный способ. При данной процедуре в ходе нанесения покрытия таблетка подвешивается и поворачивается в струе воздуха. Процедура с подвешиванием в воздухе описана, например, в патенте США № 2799241; в публикации I. Ат. Рйатт. Аввос, Уо1. 48, рр. 451-459 (1959); и там же Уо1. 49, рр. 82-84 (1960). Также покрытие на таблетку может наноситься при помощи воздушносуспензионного аппарата для нанесения покрытий \Уиг51ег® с использованием в качестве дополнительного растворителя в материале покрытия смеси дихлорметана-метанола. Можно использовать воздушносуспензионный аппарат для нанесения покрытий Аетотайс® с применением вспомогательного растворителя.
Комбинированная терапия с использованием (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться в случае необходимости лечения связанного с глюкозой заболевания в виде любого из вышеописанных препаратов и в соответствии со схемами приема, определенными в данной области.
Комбинированная терапия с использованием (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться в случае необходимости лечения связанного с глюкозой заболевания в виде любого из вышеописанных препаратов и в соответствии со схемами приема, определенными в данной области.
Комбинированная терапия с использованием (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться в случае необходимости лечения связанного с глюкозой заболевания в виде любого из вышеописанных препаратов и в соответствии со схемами приема, определенными в данной области.
В одном варианте осуществления предпочтительно, чтобы препараты для перорального применения имели форму таблеток, содержащих 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850, 1000, 1500 или 2000 мг метформина или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно гидрохлорида метформина); а также содержащих 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления предпочтительно, чтобы препараты для перорального применения имели форму таблеток, содержащих 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15 или 20 мг глибурида; а также содержали 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 500 мг соединения фор
- 35 020009 мулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления предпочтительно, чтобы препараты для перорального применения имели форму таблеток, содержащих 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850, 1000, 1500 или 2000 мг метформина или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно гидрохлорида метформина); а также содержащих 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно соединения формулы (ИХ) или его фармацевтически приемлемой соли или соединения формулы Ц-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли), а также содержащих 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15, 20, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 мг сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, чтобы метформин или его фармацевтически приемлемая соль (более предпочтительно гидрохлорид метформина) вводился в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 50,0 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30 мг/кг или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал. В одном варианте осуществления эффективное количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли дается в дозировке 250, 500, 750, 1000 или 2000 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале.
Предпочтительно, чтобы глибурид вводился в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,3 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. В одном варианте осуществления эффективное количество глибурида дается в дозировке 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15 или 20 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале.
Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводились в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал. В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли дается в дозировке 10, 25, 50, 100 или 300 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале. Предпочтительно, чтобы сульфонилмочевина или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительными являются дозы от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки. В одном варианте осуществления эффективное количество сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли дается в дозировке 1,0, 2,5, 5,0, 10, 25, 50, 100, 150, 250, 500 или 1000 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале. Комбинированная терапия, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться по схеме от 1 до 4 раз в сутки.
Оптимальные назначаемые дозы могут легко определяться специалистами и будут варьировать в зависимости, например, от способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с личными особенностями пациентов, включая возраст, вес тела, особенности диеты и времени введения композиции, приведут к необходимости коррекции назначенных доз препаратов.
Специалисту будет очевидно, что испытания как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, проводимые с использованием подходящих известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположительно оценивать способность тестируемого соединения или комбинированного средства оказывать лечебное или профилактическое действие на данное заболевание. Специалисту также будет понятно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и/или пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться в соответствии со способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.
Следующие примеры предлагаются для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить каким-либо образом рамки настоящего изобретения, описанного в следующих далее пунктах его формулы.
Данные о принципиальной возможности лечения связанного с глюкозой заболевания, например сахарного диабета 2 типа и синдрома X, при помощи комбинированной терапии метформином и соединением формулы (I), а также о неожиданном синергическом эффекте такой комбинированной терапии основываются на следующем исследовании, проведенном на животных.
- 36 020009
Пример 1. Исследования на мышах ίη νίνο.
Мышей-самцов линии С57ВЬ/6 (всего 100 животных) содержали на диете с большим количеством жиров от возраста 3 недель до возраста 6 недель (всего 3 недели). Через 3 недели содержания на жирной диете всем мышам была сделана разовая инъекция стрептозотоцина (8ΤΖ) (100 мг/кг, в растворе лимонной кислоты 0,05 моль/л, рН 4,5, 10 мг/мл). Затем мышей содержали на жирной диете еще 3 недели. В эксперимент брали мышей с уровнем глюкозы в крови натощак >7 мМ и <15 мМ.
В начале периода, предшествующего введению дозы лекарства, каждой мыши был заранее присвоен номер дозовой группы, который был записан на карточке, прикрепленной к клетке с животными. После разделения на дозовые группы каждой мыши был также присвоен уникальный в пределах эксперимента идентификационный номер (наносимый на карточку на клетке, а также указываемый перманентным маркером на хвосте животного). Мыши содержались в клетках из нержавеющей стали группами по 5 штук в клетке. В экспериментальной комнате поддерживалось 12-часовое чередование светлого и темного времени суток (цикл мог нарушаться для проведения экспериментальных процедур), температура в диапазоне от 18°С (64°Р) до 26°С (79°Р), относительная влажность в диапазоне от 30 до 70%. Диапазон температур и влажности отслеживался с использованием гидротермографа. Мыши имели свободный (за исключением указанных случаев) доступ к пище, которая определялась диетой с высоким содержанием жиров, разработанной в 8ои111сгп υηίνβΓδίίγ. Также был обеспечен свободный доступ к воде, которую давали в бутылях-поилках.
Схема эксперимента.
Период карантина составлял 5 дней. Тестируемое вещество или пустой эксципиент вводили перорально при помощи желудочного зонда. Величину доз выбирали так, чтобы они охватили диапазон воздействий, оказывающих фармакологические эффекты.
Мышей отбирали на основе данных предварительного обследования в день с номером -1 и на основе массы тела и уровня глюкозы в крови натощак случайным образом распределяли по группам с использованием компьютерного рандомизирующего способа. Средние значения массы тела и содержания глюкозы в крови натощак в каждой группе были аналогичными (в пределах отклонения <5%).
Мыши были случайным образом распределены по шести экспериментальным группам, по 10 животных в группе. В этих группах в течение 3 недель проводилось лечение путем перорального введения препаратов по следующим схемам: (а) эксципиент; (Ь) соединение формулы Д-Υ) в дозе 1 мг/кг; (с) соединение формулы Д-Υ) в дозе 10 мг/кг; (ά) метформин в дозе 500 мг/кг; (е) сочетание соединения формулы Д-Υ) в дозе 1 мг/кг и метформина в дозе 500 мг/кг; (Г) сочетание соединения формулы Д-Υ) в дозе 10 мг/кг и метформина в дозе 500 мг/кг.
Введение всех доз препаратов началось в день с номером 1 (первый день введения). Во всех группах введение препаратов продолжалось в течение еще 20 дней. На протяжении исследования и после него измерялись следующие фармакологические параметры:
(а) уровень глюкозы в крови после приема пищи измеряли в дни 1, 7, 14 и 21 перед введением препарата; (Ь) вес тела каждой мыши измеряли в дни -1 (для распределения по группам), 1, 7, 14 и 21 после измерения содержания глюкозы; и (с) потребление корма в течение 24 ч (среднее для 5 мышей в клетке) измеряли в дни 1, 7, 14 и 20.
На 18 день лечения мышей переводили в новую клетку и лишали пищи на ночь (с 17:00 до 8:00). На следующее утро проводили исследование фонового уровня глюкозы в крови натощак. После этого в рамках орального теста на толерантность к глюкозе (ОГТТ) через желудочный зонд вводили свежеприготовленный раствор глюкозы (20% глюкозы, 2 г/кг веса тела, 1 мл/100 г веса тела). Содержание глюкозы измеряли в крови, получаемой из хвоста, через 30, 60 и 120 мин после введения глюкозы. После последнего измерения уровня глюкозы снова открывали доступ к пище.
Фармакологическую значимость всех данных определяли на основе статистического анализа и контрольных данных предыстории. Статистический анализ проводили с использованием программы СгарйРадРШ8М.
Проводился анализ соединения формулы Д-Υ) как отдельно, так и в сочетании с метформином, в соответствии с вышеописанной процедурой, результаты анализа представлены ниже в табл. 1.
- 37 020009
Таблица 1
Результаты анализа, выполненного ίη νίνο на мышах
Обработка | Содержание глюкозы после приема пищи (мг/дл) | Содержание глюкозы натощак (мг/дл) | Глюкоза в крови (площадь под кривой) при ОГТТ (мг/длх2 ч) |
Носитель | 421,5±25,9 | 87,0 ±6,1 | 36951±2592 |
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) | 360,7+15,7 | 77,8±4,9 | 31562± 31562 |
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) | 290,5±24,8 | 66,9 ±3,1 | 25209±25209 |
Метформин (500 мг/кг) | 3 45,4 ±2 8,4 | 74,7 ±3,8 | 34023+ 34023 |
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) | 290,0±15,4 | 75,7±11,3 | 2893411464 |
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) | 223,7 ±12,2 | 54,1+4,1 | 19395+ 584 |
Обработка | Содержание глюкозы после приема пищи (% относительно эксципиента) | Содержание глюкозы натощак (% относительно эксципиента) | Глюкоза в крови (площадь под кривой) при ОГТТ (% относительно эксципиента) |
Носитель | 100&±6% | 100,0%±7,0% | 100^+7% |
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) | 8б%±4% | 89,4%+5,7% | 85%+4% |
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) | 69%+6% | 76,9%+3,6% | 68%±2% |
Метформин (500 мг/кг) | 82%±7£ | 85,9%±4,4% | 92%+4% |
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) | 69%±4% | 87,0%+13,0% | 78%±4% |
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) | 53%±3% | 62,2%±4,7% | 52%±2% |
Пример 2. Исследования на мышах ίη νίνο.
Мышей-самцов оЬ/оЬ (возраст 8 недель, приблизительно 50 г) содержали по 2 животных в клетке в помещении с контролем температуры и 12-часовым циклом смены светлого и темного времени суток. Мыши имели свободный доступ к воде и корму (коммерческий корм). Мыши были разделены на 6 экспериментальных групп с учетом веса и уровня глюкозы в крови натощак, как показано ниже в табл. 2.
Таблица 2
Экспериментальные группы мышей
Группа | Обработка |
1 | Эксципиент ¢0,5% метилцеллюлоза) 1 мл/100 г, перорально |
2 | Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 1,0 мг/кг: 1 мл/100 г, перорально |
3 | Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 10,0 мг/кг: 1 мл/100 г, перорально |
4 | Метформин НС1 250 мг/кг: 1 мл/100 г, перорально |
5 | Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 1 мг/кг Метформин НС1 250 мг/кг, 1 мл/100 г, перорально |
б | Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 10 мг/кг Метформин НС1 250 мг/кг, 1 мл/100 г, перорально |
Схема эксперимента.
На первое утро мыши были разделены на группы, как описано выше, и получили перорально глюкозу. Затем мышам давали эксципиент или тестируемый препарат(ы) через зонд ежедневно в 16:00 в течение 22 дней. Соединение формулы (Ι-Х) вводилось в дозах 1 или 10 мг/кг (как показано ниже в таблице результатов) отдельно или в сочетании с гидрохлоридом метформина в дозе 250 мг/кг.
Еженедельно измеряли вес тела, потребление корма и уровень глюкозы в крови после приема пищи. Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) проводили на 18 день после лишения пищи в течение ночи. Использовали концентрацию глюкозы 0,5 г/кг веса тела, и уровень глюкозы в крови при ОГТТ измеряли при помощи глюкометра в момент времени ίο (до введения глюкозы), а также ί30, ί60 и ί120, что соответствовало 30, 60 и 120 мин после введения. Для введения глюкозы в дозе 0,5 г/кг применяли раствор глюкозы с концентрацией 12,5%, 1 мл/250 г веса тела.
После завершения исследования регистрировали итоговый вес тела и уровень глюкозы в крови, после чего мышей умерщвляли, собирали кровь для биохимического анализа. В результате были получены данные об уровне глюкозы в крови после приема пищи, уровне глюкозы в крови натощак, уровне глюко
- 38 020009 зы в крови при ОГТТ, уровне инсулина в сыворотке и изменении веса тела.
Проводили анализ соединения формулы (Ι-Х), как отдельно, так и в сочетании с метформином, в соответствии с вышеописанной процедурой, и результаты анализа представлены ниже в табл. 3.
Таблица 3
Результаты исследования ίη νί\Ό на мышах оЬ/оЬ
Обработка | Содержание глюкозы после приема пищи (мг/дл) | Содержание глюкозы натощак (мг/дл) | Глюкоза в крови (площадь под кривой) при ОГТТ (мг/длх2 ч) |
Носитель | 345±19 | 174±11 | 100±5 |
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) | 312+34 | 159±12 | 80 + 4 |
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) | 254+22 | 86+4 | 48±3 |
Гидрохлорид метформина (250 мг/кг) | 371+35 | 166±16 | 91±9 |
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) | 285±23 | 153±12 | 77±7 |
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) | 216±10 | 110+11 | Б6±3 |
Обработка | Инсулин В плазме крови (нг/дл) | Вес тела (г) | |
Носитель | 38,6±3,3 | 54±0,8 |
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) | 46,3±3,5 | 53+0,8 | |
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) | 44,0±3,6 | 54±0,8 | |
Гидрохлорид метформина (250 мг/кг) | 48,4±2,0 | 52±0,9 | |
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) | 52,6±1,2 | 53±0,8 | |
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) | 53,1+1,4 | 51±1,0 |
Результаты, представленные выше в табл. 3, показывают, что соединение формулы (Ι-Х) в дозе 10 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови и улучшает показатели ОГТТ. Результаты также показали отсутствие аддитивного или синергического эффекта у мышей, которым давался метформин в сочетании с соединением формулы (Ι-Х). Кроме того, результаты показали, что метформин в дозе 250 мг/кг не оказывает влияния на уровень глюкозы. Таким образом, предполагается, что мыши линии оЬ/оЬ не являются подходящей моделью для демонстрации активности метформина (учитывая механизм действия метформина на уровень глюкозы). Также предполагается, что отсутствие аддитивного и/или синергического эффекта сочетания соединения формулы (Ι-Х) и метформина обусловлено ограничениями модели в отношении демонстрации известного противодиабетического эффекта.
Пример 3. Фармацевтическая композиция - сочетание гидрохлорида метформина и соединения формулы (Ι-Х).
Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид метформина и соединение формулы (ΙХ), приготовили, как показано ниже в табл. 4, где перечислены компоненты препарата. Метформин НС1 был приобретен как коммерческое лекарственное вещество у компании 8о1тад 8.Р.А Ми1аххапо (У1а Ое- 39 020009
11а УН1опа 89, 26837 Саззто 0'А1Ьеп, Ми1а//апо, Италия).
Таблица 4
Таблетка комбинированной композиции
Описание | Функция | мг/таблетка | % в/в | Количество на партию (г) |
Внутригранулярные добавки | ||||
Соединение формулы (1-Х) | Лекарственное вещество -1 | 200,0 | 14,69 | 132,2 |
Метформин НС1 | Лекарственное вещество -2 | 1000,0 | 73,46 | 660,8 |
Микрокристаллическая целлюлоза | Эксципиент | 59,2 | 4,35 | 39,1 |
Повидон (К29/32)1 | Связующее вещество | 54,50 | 4,00 | 36,0 |
Кроскармеллоза натрия | Разрыхлитель | 40,80 | 3,00 | 27,3 |
Вода2 | Нет данных | Нет данных | ||
Внегранулярные добавки | ||||
Стеарат магния, 2257 | Лубрикант | 6,8 | 0,50 | 4,5 |
Всего | 100,0 | 1361,3 | 100,0 | 899,6 |
Добавляется как раствор с 6% содержанием сухого вещества 2Отсутствует в итоговом препарате
Гидрохлорид метформина, соединение формулы (Ι-Х), микрокристаллическая целлюлоза (МСС) и кроскарамеллоза натрия были просеяны через грохот и смешаны в бункерном смесителе ВоЫе (Ь.В ВоЫе МазсЫпеп + УегЫгеп СтЬН, Епш§ег1оЕ, Германия). Полученные материалы были подвергнуты псевдоожижению в аппарате с кипящим слоем СИаП Е1иЫ Ье0 ргосеззог (О1а11 Αϊγ ТесБЫдиез, Ватзау, Нью-Джерси, США) с форсунками диаметром 1,0 мм и параметром воздушного колпака 2. Затем на получившиеся гранулы напылялось связующее вещество (повидон К29/32) в виде водного раствора с содержанием сухих веществ 6 вес.%. В ходе процесса осуществлялся мониторинг влажности и роста гранул, для чего каждые 10 мин отбирались образцы. Для определения потерь на высушивание (БОБ) использовались весы, проградуированные в единицах влажности.
Высушенные гранулы далее смазывались просеянным стеаратом магния в бункерном смесителе ВоЫе. Готовую смесь прессовали в таблетки в роторном прессе ЕеЛе 12001 (Ге11е СтЬН, 8с11\уаг/епЬек. Германия), с оснасткой типа Б размером 2,108 см (0,830) х 1,040 см (0,4095) и мелкосерийным податчиком. Партию прессовали на двух станциях до получения таблеток нужного веса. При производстве таблеток использовали пять разных профилей прессования.
В частях партии, полученных с использованием пяти профилей прессования, отклонения в весе таблеток составляли менее 1%, а крошкование составляло менее 0,5%. Твердость таблеток увеличивалась при сжатии от 16 килофунтов (14,6 кН) до 25 килофунтов (31,3 кН), а соответствующая толщина таблеток уменьшалась от 7,32±0,3 мм при 14,6 кН до 6,84±0,3 мм при 31,3 кН. Время распада увеличивалось от 4:50 мин при сжатии 14,6 кН до приблизительно 9:40 мин при сжатии 31,3 кН. Анализ скорости растворения показал, что через 30 мин высвобождалось от приблизительно 85 до приблизительно 93% соединения формулы (Ι-Х) и от приблизительно 94 до приблизительно 99% гидрохлорида метформина.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако, следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами и их эквивалентами.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с глюкозой заболевания, включающая:(a) метформин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 500 до 2000 мг и (b) соединение формулы (Ι) где кольцо А имеет следующее строение:- 40 020009 где К1'1 представляет собой атом галогена, С!-4алкильную группу или С!-4алкоксильную группу, а К2а и К3'1 являются атомами водорода;кольцо В представляет собой где К4' представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, цианогруппа, С1-4алкильная группа, галогензамещенная С1-4алкильная группа, С1-4алкоксильная группа, галогензамещенная С1-4алкоксильная группа, ί44моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа или С;-4моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, С!-4алкильная группа, С!-4алкоксильная группа, карбамоильная группа или С!-4моноили диалкилкарбамоильная группа, К5' представляет собой атом водорода;Υ представляет собой группу -СН2-;или его фармацевтически приемлемую соль;в количестве от 10 до 300 мг;разбавитель в количестве от 5 до 50 мас.%; связующее вещество в количестве от 1 до 10 мас.%; разрыхлитель в количестве от 1 до 10 мас.%.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение формулы (Ι) представляет собой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой метформин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид метформина.
- 4. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с глюкозой заболевания, включающая:(а) гидрохлорид метформина в количестве от 100 до 2000 мг и или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 50 до 500 мг и разбавитель в количестве от 5 до 50 мас.%;связующее вещество в количестве от 1 до 10 мас.%;разрыхлитель в количестве от 1 до 10 мас.%.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой гидрохлорид метформина присутствует в количестве 250, 500, 750, 850 или 1000 мг; причем соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 50, 100, 150 или 300 мг.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22388109P | 2009-07-08 | 2009-07-08 | |
US12/830,479 US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2010-07-06 | Combination therapy for the treatment of diabetes |
PCT/US2010/041136 WO2011005811A1 (en) | 2009-07-08 | 2010-07-07 | Combination therapy for the treatment of diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201270144A1 EA201270144A1 (ru) | 2012-07-30 |
EA020009B1 true EA020009B1 (ru) | 2014-07-30 |
Family
ID=43427948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201270144A EA020009B1 (ru) | 2009-07-08 | 2010-07-07 | Комбинированная терапия при лечении диабета |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20110009347A1 (ru) |
EP (1) | EP2451482B1 (ru) |
JP (3) | JP6115986B2 (ru) |
KR (1) | KR101799944B1 (ru) |
CN (2) | CN102497881A (ru) |
AR (2) | AR077464A1 (ru) |
AU (2) | AU2010270669A1 (ru) |
BR (1) | BR112012000502B1 (ru) |
CA (1) | CA2767811C (ru) |
CL (1) | CL2012000024A1 (ru) |
CO (1) | CO6430453A2 (ru) |
CR (1) | CR20120062A (ru) |
CY (1) | CY1121853T1 (ru) |
DK (1) | DK2451482T3 (ru) |
EA (1) | EA020009B1 (ru) |
EC (1) | ECSP12011582A (ru) |
ES (1) | ES2732703T3 (ru) |
HN (1) | HN2012000031A (ru) |
HR (1) | HRP20191148T1 (ru) |
HU (1) | HUE045367T2 (ru) |
IL (2) | IL259475B2 (ru) |
IN (1) | IN2012DN00639A (ru) |
LT (1) | LT2451482T (ru) |
ME (1) | ME03508B (ru) |
MX (1) | MX2012000488A (ru) |
MY (1) | MY174002A (ru) |
NI (1) | NI201200005A (ru) |
PE (1) | PE20121046A1 (ru) |
PL (1) | PL2451482T3 (ru) |
PT (1) | PT2451482T (ru) |
RS (1) | RS58871B1 (ru) |
SG (2) | SG10201403900PA (ru) |
SI (1) | SI2451482T1 (ru) |
TR (1) | TR201909599T4 (ru) |
TW (1) | TWI532481B (ru) |
UA (1) | UA107578C2 (ru) |
UY (1) | UY32778A (ru) |
WO (1) | WO2011005811A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201200918B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2066597A4 (en) | 2006-09-21 | 2011-07-27 | Mcgowan Kenneth A | METHODS OF USING REFRACTORY LININGS AND / OR CHEMICAL BARRIERS OF CALCIUM HEXA ALUMINATE IN ALKALI OR HIGHLY ALKALI ENVIRONMENTS |
MX2010002695A (es) * | 2007-09-10 | 2010-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt). |
US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
PL2451797T3 (pl) | 2009-07-10 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces krystalizacji dla 1-(ß-D-glukopiranozylo)-4-metylo-3-[5-(4-fluorofenylo)-2-tienylometylo]benzenu |
LT2488515T (lt) * | 2009-10-14 | 2017-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Junginių, naudotinų kaip sglt2 inhibitorių, paruošimo būdas |
US20120115799A1 (en) | 2010-05-11 | 2012-05-10 | Wenhua Wang | Pharmaceutical formulations |
EP2569000B1 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-27 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity |
AU2011276332A1 (en) * | 2010-07-06 | 2013-01-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulation for co-therapy treatment of diabetes |
RS55056B1 (sr) | 2011-04-13 | 2016-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
JP6290081B2 (ja) * | 2011-09-15 | 2018-03-07 | フリウルケム、ソシエタ、ペル、アチオニFriulchem Spa | 動物への経口投与用組成物、その製造方法およびその使用 |
RU2014117678A (ru) | 2011-11-17 | 2015-12-27 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие глюкокортикоидной рецепторной активностью |
CN102743540A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-10-24 | 黄培光 | 联合降糖方 |
CN103641822B (zh) * | 2013-10-21 | 2016-06-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种卡格列净化合物及其药物组合物 |
CN107427581A (zh) | 2014-12-25 | 2017-12-01 | 株式会社癌免疫研究所 | T细胞群的改变方法 |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
TWI795462B (zh) * | 2017-11-17 | 2023-03-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑 |
JP6591010B2 (ja) | 2017-11-30 | 2019-10-16 | キヤノン株式会社 | 電源装置及び画像形成装置 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050233988A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel compounds |
WO2008055870A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008055940A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2008069327A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | CRYSTALLINE FORM OF 1- (β-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL] BENZENE HEMIHYDRATE |
WO2009035969A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
WO2010045656A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
WO2010092125A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
Family Cites Families (164)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2799241A (en) * | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
US4160861A (en) * | 1977-10-03 | 1979-07-10 | Merck & Co., Inc. | Method for the separation of antibiotic macrolides |
US4584369A (en) * | 1981-07-31 | 1986-04-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides |
JPS5939889A (ja) | 1982-08-30 | 1984-03-05 | Noguchi Kenkyusho | 2,4,6↓−トリ↓−0↓−アセチル↓−3↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−1,5↓−ラクトンの製造方法 |
JP2544609B2 (ja) | 1986-10-07 | 1996-10-16 | 和光純薬工業株式会社 | Tcnq錯体 |
US4863957A (en) | 1987-12-21 | 1989-09-05 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
CA1327013C (en) | 1988-06-23 | 1994-02-15 | Peter Rex Brawn | Cosmetic composition |
CA1334969C (en) | 1988-08-19 | 1995-03-28 | Mark James Suto | Substituted dihydroisoquinoline and phthalazine derivatives as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents, selected compounds, analogs andprocess |
DK0472502T3 (da) * | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
JPH04253974A (ja) | 1991-02-05 | 1992-09-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤 |
EP0517969A1 (en) * | 1991-06-10 | 1992-12-16 | AUSIMONT S.p.A. | Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide |
US5149838A (en) * | 1991-09-20 | 1992-09-22 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US5610294A (en) * | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
ZA927272B (en) | 1991-10-29 | 1994-03-23 | Du Pont | Herbicidal triazolecarboxamides |
GB9208161D0 (en) | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
US5334225A (en) | 1992-07-15 | 1994-08-02 | Kao Corporation | Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler |
CA2102591C (en) * | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
US5731292A (en) * | 1992-11-12 | 1998-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents |
DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
US6297363B1 (en) * | 1993-02-12 | 2001-10-02 | Nomura Co., Ltd. | Glycoside indoles |
JPH06256354A (ja) | 1993-03-01 | 1994-09-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 新規テトラゾール化合物及びその製法 |
JP3187611B2 (ja) | 1993-05-17 | 2001-07-11 | キヤノン株式会社 | 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置 |
JPH07242526A (ja) | 1994-03-03 | 1995-09-19 | Sogo Yatsukou Kk | 化粧料 |
US5830873A (en) * | 1994-05-11 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivative and a process for preparing the same |
JPH09509680A (ja) | 1994-09-30 | 1997-09-30 | ジ・オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション | N−(4−ヒドロキシフェニル)レチンアミド−o−グルクロニドのc−グリコシド類似物 |
US5780483A (en) * | 1995-02-17 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
MX9707683A (es) | 1995-04-07 | 1997-12-31 | Novartis Ag | Composiciones de combinacion que contienen benazepril o benazeprilat y valsartan. |
DE69634045T2 (de) | 1995-10-31 | 2005-05-19 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Antithrombotische diamine |
JP3059088B2 (ja) * | 1995-11-07 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
US5723495A (en) | 1995-11-16 | 1998-03-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
JPH09263549A (ja) | 1996-01-25 | 1997-10-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体の製造法 |
IL121525A0 (en) * | 1996-08-26 | 1998-02-08 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor |
ES2176600T3 (es) * | 1996-12-26 | 2002-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion. |
US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
WO1998042347A1 (en) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic |
ID26082A (id) * | 1998-03-19 | 2000-11-23 | Briston Myers Squib Company | Sistem pengiriman lepas terkendali dwifasa untuk zat-zat farmasi kelarutan tinggi dan metodenya |
PE20000559A1 (es) | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
WO1999065861A1 (de) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien |
FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
SI0974356T1 (en) | 1998-07-15 | 2003-12-31 | Merck Sante | Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide |
JP2000034239A (ja) | 1998-07-16 | 2000-02-02 | Asahi Glass Co Ltd | トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法 |
JP3857429B2 (ja) | 1998-07-17 | 2006-12-13 | ポーラ化成工業株式会社 | 含硫黄抗真菌剤 |
US6069238A (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | Spirocyclic C-glycosides |
EP1178969B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-07-13 | James Black Foundation Limited | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands |
CN1230162C (zh) | 1998-11-12 | 2005-12-07 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药的药用组合物 |
US20020032164A1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-03-14 | Dale Roderic M. K. | Antimicrobial compounds and methods for their use |
GB9912961D0 (en) | 1999-06-03 | 1999-08-04 | Pfizer Ltd | Metalloprotease inhibitors |
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
HU229352B1 (en) | 1999-11-03 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Medicament comprising the combination of metformin and glyburide |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
JP3450810B2 (ja) * | 2000-01-31 | 2003-09-29 | キヤノン株式会社 | 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法 |
US6627611B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | C−配糖体を含有する薬剤 |
JP2003525288A (ja) | 2000-03-03 | 2003-08-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗炎症剤/鎮痛剤としてのピラゾールエーテル誘導体 |
ATE312114T1 (de) * | 2000-03-17 | 2005-12-15 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxy-benzylbenzen-derivate, medizinische zusammensetzung und zwischenprodukte für die herstellung der derivate |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6555519B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
GB0011098D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands |
EP1172362A1 (de) | 2000-07-11 | 2002-01-16 | Basf Aktiengesellschaft | Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen |
KR100426030B1 (ko) * | 2000-07-22 | 2004-04-03 | (주) 한켐 | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 |
WO2002026706A2 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors |
JP3915116B2 (ja) | 2000-11-02 | 2007-05-16 | 味の素株式会社 | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
JP2002167430A (ja) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Canon Inc | 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法 |
US6476352B2 (en) * | 2000-12-18 | 2002-11-05 | General Electric Company | Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor |
SK287786B6 (sk) | 2000-12-28 | 2011-09-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie |
WO2002068439A1 (fr) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci |
DE60237580D1 (de) | 2001-02-27 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung |
EP2295475A1 (en) | 2001-03-02 | 2011-03-16 | University of Western Ontario | Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6774112B2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
CA2672001A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Ajinomoto Co., Inc. | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same |
GB0112122D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-07-11 | Lilly Co Eli | Heteroaryloxy 3-substituted propanamines |
US7105556B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
KR100882179B1 (ko) * | 2001-06-20 | 2009-02-06 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 함질소 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물, 그의약 용도 및 그 제조 중간체 |
JP4115105B2 (ja) | 2001-07-02 | 2008-07-09 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾール誘導体 |
JPWO2003011880A1 (ja) | 2001-07-31 | 2004-11-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
US20030191121A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-10-09 | Miller Ross A. | Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation |
EP1432720A1 (en) | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
DE60208063T2 (de) * | 2001-10-24 | 2006-08-17 | Michael Warrington Burton | Chromogenischen enzymsubstraten und verfahren zum nachweis von beta-d-ribofuranosidase-wirksamkeit |
JP2005510518A (ja) | 2001-11-08 | 2005-04-21 | セプラコール, インク. | シタロプラムのデスメチル代謝産物及びジデスメチル代謝産物の濃縮された鏡像異性体を用いてうつ病及び他のcns障害を治療する方法 |
DK1443915T3 (da) | 2001-11-16 | 2006-10-23 | Cutanix Corp | Farmaceutiske og kosmetiske præparater indeholdende aromatiske aldehyder, der bærer en oxygruppe |
JP2003238417A (ja) | 2002-02-18 | 2003-08-27 | Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk | フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品 |
US6617313B1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof |
US6562791B1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof |
JP2003313168A (ja) | 2002-04-18 | 2003-11-06 | Kirin Brewery Co Ltd | Bcl−2阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法 |
NZ561993A (en) | 2002-04-18 | 2008-09-26 | Astrazeneca Ab | Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors |
PL376577A1 (pl) | 2002-06-17 | 2006-01-09 | Themis Laboratories Private Limited | Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania |
DE10231370B4 (de) * | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
TWI254635B (en) * | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
EP1528066A4 (en) * | 2002-08-09 | 2007-05-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ARYL-t-THIO-B-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEM |
JP4606876B2 (ja) | 2002-08-27 | 2011-01-05 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
UA80991C2 (en) * | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
EP1551384A4 (en) * | 2002-10-07 | 2008-04-09 | Encore Pharmaceuticals Inc | R-NSAID ESTERS AND ITS USE |
IN192749B (ru) | 2002-11-15 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
CN100391963C (zh) | 2003-01-03 | 2008-06-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1597266A4 (en) | 2003-02-27 | 2008-02-20 | Bristol Myers Squibb Co | NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES |
FR2853831A1 (fr) | 2003-03-05 | 2004-10-22 | Usv Ltd | Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation |
PL1609785T3 (pl) | 2003-03-14 | 2016-07-29 | Astellas Pharma Inc | Pochodne c-glikozydowe i ich sole |
JP2004300102A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
AU2003902263A0 (en) | 2003-05-12 | 2003-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Monosaccharide compounds |
CA2529878C (en) | 2003-06-20 | 2012-11-20 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor |
CN1826120A (zh) | 2003-07-23 | 2006-08-30 | 幸讬制药公司 | 用于发炎与免疫相关用途的化合物 |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
UA86042C2 (en) * | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
US7129220B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V | Substituted indole-O-glucosides |
AR048376A1 (es) * | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos |
RS20060320A (en) * | 2003-08-01 | 2008-08-07 | Janssen Pharmaceutica N.V., | Substituted indazole-o-glucosides |
EA011515B1 (ru) * | 2003-08-01 | 2009-04-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Замещенные бензимидазол-, бензтриазол- и бензимидазолон-о-глюкозиды |
WO2005058845A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
EP1559419A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-03 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention |
US7157584B2 (en) * | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
WO2005092877A1 (de) * | 2004-03-16 | 2005-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
JP5017103B2 (ja) | 2004-06-17 | 2012-09-05 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法 |
US7393836B2 (en) * | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CA2574451A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof |
WO2006018150A1 (de) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
WO2006082523A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical sustained release composition of metformin |
AR053329A1 (es) | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
EP1856082B1 (en) * | 2005-02-23 | 2009-10-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors |
ATE453656T1 (de) | 2005-04-15 | 2010-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren |
US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
WO2007014894A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
WO2007025943A2 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
CN101057835A (zh) | 2005-09-26 | 2007-10-24 | 刘凤鸣 | 二甲双胍格列本脲的缓释制剂 |
EP1983971A4 (en) | 2006-01-25 | 2010-11-24 | Synta Pharmaceuticals Corp | SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS |
JP2007230999A (ja) | 2006-01-31 | 2007-09-13 | Kyoto Univ | 置換芳香族ニトリル化合物およびその製造方法 |
TWI370818B (en) | 2006-04-05 | 2012-08-21 | Astellas Pharma Inc | Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
EP2074130A1 (en) | 2006-09-21 | 2009-07-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
KR100812538B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-03-11 | 한올제약주식회사 | 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 |
JP5298025B2 (ja) | 2006-12-04 | 2013-09-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗糖尿病薬としてのチエニル含有グリコピラノシル誘導体 |
EP1956023A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Lonza Ag | Method for lithium exchange reactions |
JP2010521492A (ja) | 2007-03-15 | 2010-06-24 | ネクティド,インク. | 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤 |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
JP5424571B2 (ja) | 2007-04-12 | 2014-02-26 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート含有固形製剤 |
WO2008136394A1 (ja) | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体 |
PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
RS56822B1 (sr) | 2007-08-23 | 2018-04-30 | Theracos Sub Llc | Derivati (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-hloro-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h- piran-3,4,5-triola za upotrebu za lečenje dijabetesa |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
KR101512386B1 (ko) | 2008-04-08 | 2015-04-17 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 |
MX2010012656A (es) | 2008-05-22 | 2010-12-20 | Squibb Bristol Myers Co | Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo. |
JP6071198B2 (ja) | 2008-07-15 | 2017-02-01 | テラコス,インコーポレーテッド | 重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
SI2324002T1 (sl) | 2008-08-22 | 2017-01-31 | Theracos Sub, Llc | Postopki za pripravo SGLT2 zaviralcev |
US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
WO2010065069A2 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | In Vasc Therapeutics, Inc. | Compositions comprising renin-angiotensin aldosterone system inhibitors and lipoic acid compounds, and the use thereof for the treatment of renin-angiotensin aldosterone system related disorders |
DK2421509T3 (en) | 2009-04-24 | 2018-02-26 | Iceutica Pty Ltd | PREPARATION OF ENCOURAGED NANOPARTICLES WITH HIGH VOLUME FRACTIONS |
WO2011008490A2 (en) | 2009-06-29 | 2011-01-20 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
LT2488515T (lt) | 2009-10-14 | 2017-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Junginių, naudotinų kaip sglt2 inhibitorių, paruošimo būdas |
US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
JP2013523681A (ja) | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
CN105769792A (zh) | 2010-05-11 | 2016-07-20 | 田边三菱制药株式会社 | 含1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物的片剂 |
US20120115799A1 (en) | 2010-05-11 | 2012-05-10 | Wenhua Wang | Pharmaceutical formulations |
AU2011276332A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-01-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulation for co-therapy treatment of diabetes |
-
2010
- 2010-07-06 US US12/830,479 patent/US20110009347A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-07 RS RS20190763A patent/RS58871B1/sr unknown
- 2010-07-07 HU HUE10735109A patent/HUE045367T2/hu unknown
- 2010-07-07 PL PL10735109T patent/PL2451482T3/pl unknown
- 2010-07-07 SG SG10201403900PA patent/SG10201403900PA/en unknown
- 2010-07-07 EP EP10735109.0A patent/EP2451482B1/en active Active
- 2010-07-07 BR BR112012000502-2A patent/BR112012000502B1/pt active IP Right Grant
- 2010-07-07 TR TR2019/09599T patent/TR201909599T4/tr unknown
- 2010-07-07 SG SG2011097177A patent/SG177417A1/en unknown
- 2010-07-07 CN CN2010800406265A patent/CN102497881A/zh active Pending
- 2010-07-07 MX MX2012000488A patent/MX2012000488A/es active IP Right Grant
- 2010-07-07 KR KR1020127002985A patent/KR101799944B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-07 PT PT10735109T patent/PT2451482T/pt unknown
- 2010-07-07 PE PE2012000021A patent/PE20121046A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-07 ME MEP-2019-178A patent/ME03508B/me unknown
- 2010-07-07 IN IN639DEN2012 patent/IN2012DN00639A/en unknown
- 2010-07-07 IL IL259475A patent/IL259475B2/en unknown
- 2010-07-07 AU AU2010270669A patent/AU2010270669A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-07 EA EA201270144A patent/EA020009B1/ru unknown
- 2010-07-07 UA UAA201201281A patent/UA107578C2/ru unknown
- 2010-07-07 MY MYPI2012000030A patent/MY174002A/en unknown
- 2010-07-07 LT LTEP10735109.0T patent/LT2451482T/lt unknown
- 2010-07-07 CN CN201710167924.4A patent/CN106983744A/zh active Pending
- 2010-07-07 ES ES10735109T patent/ES2732703T3/es active Active
- 2010-07-07 CA CA2767811A patent/CA2767811C/en active Active
- 2010-07-07 SI SI201031889T patent/SI2451482T1/sl unknown
- 2010-07-07 DK DK10735109.0T patent/DK2451482T3/da active
- 2010-07-07 WO PCT/US2010/041136 patent/WO2011005811A1/en active Application Filing
- 2010-07-07 JP JP2012519688A patent/JP6115986B2/ja active Active
- 2010-07-08 AR ARP100102481A patent/AR077464A1/es unknown
- 2010-07-08 UY UY0001032778A patent/UY32778A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-08 TW TW099122409A patent/TWI532481B/zh active
-
2012
- 2012-01-05 IL IL217395A patent/IL217395A0/en unknown
- 2012-01-05 CL CL2012000024A patent/CL2012000024A1/es unknown
- 2012-01-06 EC EC2012011582A patent/ECSP12011582A/es unknown
- 2012-01-06 CO CO12002313A patent/CO6430453A2/es active IP Right Grant
- 2012-01-06 HN HN2012000031A patent/HN2012000031A/es unknown
- 2012-01-06 NI NI201200005A patent/NI201200005A/es unknown
- 2012-02-07 ZA ZA2012/00918A patent/ZA201200918B/en unknown
- 2012-02-08 CR CR20120062A patent/CR20120062A/es unknown
-
2014
- 2014-08-06 US US14/452,884 patent/US20150011485A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-03 JP JP2015153237A patent/JP2016006093A/ja active Pending
- 2015-12-10 US US14/964,670 patent/US20160089360A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-05 JP JP2017000334A patent/JP2017081975A/ja active Pending
- 2017-01-23 AU AU2017200445A patent/AU2017200445B2/en active Active
- 2017-01-24 US US15/413,480 patent/US11576894B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-24 HR HRP20191148TT patent/HRP20191148T1/hr unknown
- 2019-07-26 CY CY20191100795T patent/CY1121853T1/el unknown
-
2020
- 2020-04-29 AR ARP200101201A patent/AR118805A2/es unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050233988A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel compounds |
WO2008055870A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008055940A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2008069327A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | CRYSTALLINE FORM OF 1- (β-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL] BENZENE HEMIHYDRATE |
WO2009035969A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
WO2010045656A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
WO2010092125A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ALBERTONI BORGHESE M.F. ET AL.: "Inhibitors of sodium/glucose cotransport" DRUGS OF THE FUTURE 2009 PROUS SCIENCE ESP LNKD-DOI: 10.1358/DOF.2009.034.04.1352676, vol. 34, no. 4, April 2009 (2009-04), pages 297-305, XP007915342 ISSN: 0377-8282, page 300, right-hand column, paragraph 3, page 302, left-hand column, paragraph next to last; compounds TA-7284 * |
IDRIS I. ET AL.: "Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: An emerging new class of oral antidiabetic drug" DIABETES, OBESITY AND METABOLISM 2009 GB LNKD-DOI: 10.1111/J.1463-1326. 2008. 00982. X, vol. 11, no. 2, 2009, pages 79-88, XP007915350 conclusion; page 86; figure 2 * |
ROSENSTOCK JULIO ET AL.: "Canagliflozin, an Inhibitor of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2), Improves Glycemic Control and Lowers Body Weight in Subjects with Type 2 Diabetes (T2D) on Metformin" DIABETES, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, US, vol. 59, no. suppl. 1, 1 June 2010 (2010-06-01), page A21, XP009139979 ISSN: 0012-1797 the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA020009B1 (ru) | Комбинированная терапия при лечении диабета | |
AU2012253613B2 (en) | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S, 6R )- 2- (3- ((5- (4-fluorophenyl)thiophen-2-yl) methyl) -4-methylphenyl)-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol | |
CN104254325A (zh) | 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法 | |
EA022365B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг | |
KR20220157486A (ko) | 2-[(4-(6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산 또는 그의 제약상 염을 사용한 제2형 당뇨병 또는 비만 또는 과체중의 치료 | |
EP3298007B1 (en) | Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol | |
AU2015203067A1 (en) | Combination therapy for the treatment of diabetes | |
NZ617346B2 (en) | L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r )-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol |