EA020009B1 - Комбинированная терапия при лечении диабета - Google Patents

Комбинированная терапия при лечении диабета Download PDF

Info

Publication number
EA020009B1
EA020009B1 EA201270144A EA201270144A EA020009B1 EA 020009 B1 EA020009 B1 EA 020009B1 EA 201270144 A EA201270144 A EA 201270144A EA 201270144 A EA201270144 A EA 201270144A EA 020009 B1 EA020009 B1 EA 020009B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
phenyl
Prior art date
Application number
EA201270144A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270144A1 (ru
Inventor
Инь Лян
Джон Райан
Абрахам Б. Волду
Лиза Е. Ву
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43427948&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020009(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201270144A1 publication Critical patent/EA201270144A1/ru
Publication of EA020009B1 publication Critical patent/EA020009B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии и способам лечения и предупреждения связанных с глюкозой заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа и синдром X, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль; (b) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для комбинированной терапии связанного с глюкозой заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии и методам лечения и профилактики связанных с глюкозой заболеваний, например диабета 2 типа и метаболического синдрома. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для комбинированной терапии и способам, описанным в настоящем документе.
Предпосылки создания изобретения
Сахарный диабет - медицинский термин, обозначающий повышенный уровень глюкозы в крови. У людей, страдающих диабетом, не вырабатывается или вырабатывается недостаточно инсулина или отсутствует реакция на инсулин, в результате чего в крови накапливается глюкоза. Наиболее распространенной формой диабета является диабет 2 типа, также называемый сахарным диабетом взрослых или инсулиннезависимым диабетом (ΝΙΌΌΜ), с которым связано >90% случаев диабета у взрослых. Однако по мере того, как ожирение и лишний вес начинают встречаться у людей более молодого возраста, диабет 2 типа все чаще преобладает у детей и подростков. Термином диабет также могут называться гестационный диабет, диабет 1 типа и аутоиммунный диабет, называемый ювенильным диабетом, а также диабет типа 1 1/2, также называемый латентным аутоиммунным диабетом взрослых (ЬАОА). Диабет может возникать вследствие неправильного питания или недостатка физической активности (например, сидячего образа жизни), генетических мутаций, повреждения поджелудочной железы, воздействия лекарств (например, препаратов против СПИДа), химических веществ (например, стероидов) или вследствие заболевания (например, муковисцидоза, синдрома Дауна, синдрома Кушинга). Существуют два редких генетических дефекта, приводящих к диабету, которые называются диабетом взрослого типа у молодых (ΜΟΌΥ-диабет) и атипичный сахарный диабет (ΛΌΜ).
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет или ΝΙΌΌΜ) представляет собой метаболическое заболевание, связанное с нарушением регуляции метаболизма глюкозы и устойчивостью к действию инсулина, вызывающее долгосрочные осложнения, затрагивающие глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды. Сахарный диабет 2 типа, как правило, развивается во взрослом состоянии (в середине жизни или позднее) и описывается либо как неспособность организма производить достаточное количество инсулина (патология секреции инсулина), либо как неспособность эффективно использовать инсулин (резистентность органов и тканей-мишеней к инсулину). Более конкретно, больные сахарным диабетом 2 типа имеют относительную инсулиновую недостаточность. То есть у таких больных уровень инсулина в плазме крови является нормальным или высоким в абсолютных значениях, но более низким, чем прогнозируемый на основании текущего содержания глюкозы в плазме.
Сахарный диабет 2 типа характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: устойчиво повышенная концентрация глюкозы в плазме крови, то есть гипергликемия, полиурия, полидипсия и/или полифагия, хронические капиллярные осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия, а также осложнения, затрагивающие крупные сосуды, такие как гиперлипидемия и гипертония, которые могут приводить к слепоте, терминальной стадии почечной недостаточности, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.
Синдром X, также называемый синдромом резистентности к инсулину (ΙΡ.8), метаболическим синдромом или метаболическим синдромом X, представляет собой заболевание, являющееся фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, включая непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию, устойчивость к инсулину, гипертриглицеридемию, гипертонию и ожирение.
Диагностика сахарного диабета 2 типа включает оценку симптомов и измерение содержания глюкозы в моче и крови. Для точной постановки диагноза необходимо определить содержание глюкозы в крови. Более конкретно, стандартным подходом является определение содержания глюкозы в крови натощак. Однако более точным методом, чем определение содержания глюкозы в крови натощак, является оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ). При сахарном диабете 2 типа наблюдается нарушение толерантности к перорально вводимой глюкозе (НТГ). Следовательно, ОГТТ может помочь диагностировать сахарный диабет 2 типа, хотя, как правило, он не является обязательным для диагностики диабета (Ешапс1ра1ог К., Ат. 1. С1ш. Ра1йо1. 1999 Νον; 112 (5): 665-74; Туре 2 0|аЬе1ек Μοίΐίΐυκ. Όβείκίοη Кекоигсек 1пс., Μ;·ιγΟι 2000). ОГТТ позволяет оценить секреторную функцию β-клеток поджелудочной железы и чувствительность к инсулину, что помогает диагностировать сахарный диабет 2 типа и оценить тяжесть или прогрессирование заболевания (например, Сайто А., Ветдтап Κ.Ν., СоЬеШ С., 1. С1ш. ЕпбосппоР ΜеΐаЬ. 2000, 85(11): 4396-402). Более конкретно, ОГТТ чрезвычайно удобен для определения уровня гипергликемии у больных, имеющих несколько пограничных уровней глюкозы в крови натощак, у которых диабет не диагностирован. Кроме того, ОГТТ удобен при обследовании больных с симптомами сахарного диабета 2 типа, у которых необходимо точно установить или отвергнуть возможный диагноз патологии углеводного обмена.
Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе диагностируется у больных, у которых нато
- 1 020009 щак уровень глюкозы в крови меньше уровня, который требуется для диагностики сахарного диабета 2 типа, но у которых ответ на уровень глюкозы в плазме при ОГТТ находится между показателями здоровых и больных диабетом людей. Нарушение толерантности глюкозы считается преддиабетным состоянием, и нарушенная толерантность к глюкозе (выявленная при ОГТТ) является надежным прогностическим признаком развития сахарного диабета 2 типа (Найиег 8.М., ΩίαόοΙ Меб 1997 Аид; 14 8ирр1 3:812-8).
Сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, связанным со снижением функции поджелудочной железы и/или других процессов, зависящих от инсулина, усугубляющимся повышенным уровнем глюкозы в плазме крови. Таким образом, сахарный диабет 2 типа, как правило, имеет длительную преддиабетическую фазу, и в ходе этой фазы различные патофизиологические механизмы могут вызывать патологическую гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе, например нарушение утилизации глюкозы и эффективности ее использования, нарушение действия инсулина и/или его продукции (Со1бЬетд К.В., Меб. Сйи. Νοτώ. Ат. 1998 1и1; 82(4):805-21).
Преддиабетическое состояние, сопровождающееся нарушением толерантности к глюкозе, также может сопровождаться предрасположенностью к патологическому ожирению, резистентностью к инсулину, гиперлипидемией и высоким кровяным давлением, то есть синдромом X (Стоор Ь., РогаЫот С., ЬеЫоу1т1а М., Ат. 1. Нурейеиз 1997 8ер; 10 (9 Р1 2): 1728-1808; Найпег 8.М., 1. П1аЬе1е§ Сотрйсайоик 1997 Маг-Арг; 11 (2): 69-76; Веск-№е1§еи Н., Неппккеи РЕ., Айогб Р., НоШег-МеНои О., Э|аЬе1 Меб 1996 8ер; 13 (9 8ирр1 6): 878-84).
Таким образом, нарушение углеводного обмена играет главную роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и в нарушении толерантности к глюкозе (Отпееп 8.Р., Э|аЬе1 Меб 1997 Аид; 14 8ирр1 3: 81924). Фактически существует целый спектр состояний, от нарушения толерантности к глюкозе и патологического уровня глюкозы в крови натощак до выраженного сахарного диабета 2 типа (Ват1о-На181еб В.А., Ебе1таи 8.У., Рпт Саге 1999 Пес; 26(4): 771-89).
Заблаговременное принятие соответствующих мер, направленных на снижение патологической гипергликемии и лечение нарушенной толерантности к глюкозе у лиц, подверженных риску развития диабета 2 типа, позволяет предотвратить или отложить развитие сахарного диабета 2 типа и связанных с ним осложнений и/или синдрома X. Следовательно, эффективная терапия нарушения толерантности к перорально вводимой глюкозе и/или повышенного уровня глюкозы в крови позволяет предотвратить или замедлить развитие сахарного диабета 2 типа или синдрома X.
При стандартном лечении связанного с глюкозой заболевания, включая сахарный диабет 2 типа и синдром X, основное внимание уделяется поддержанию глюкозы в крови на уровне, как можно более близком к нормальному. В терапию входит диета и физические нагрузки и необязательно терапия противодиабетическими препаратами, инсулином или их сочетанием. Если с сахарным диабетом 2 типа не удается справиться путем диеты, проводят лечение противодиабетическими препаратами, включая, помимо прочего, препараты сульфонилмочевины (включая, помимо прочего, препараты первого поколения хлорпропамид, толазамид, толбутамид, препараты второго поколения глибурид, глипизид, препарат третьего поколения глимепирид), бигуанидные препараты (например, метформин), тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол), меглитиниды (например, репаглинид), другие вещества, повышающие чувствительность к инсулину и/или другие препараты для борьбы с ожирением (например, орлистат или сибутрамин). В случае синдрома X противодиабетические препараты дополнительно сочетают с фармакологическими агентами, направленными на лечение сопутствующих заболеваний (например, противогипертонические средства, гиполипидимические средства в случае гиперлипидемии).
К терапевтическим средствам первой линии относятся метформин и препараты сульфонилмочевины, а также тиазолидиндионы. Монотерапия метформином является вариантом первой линии, в особенности для лечения больных диабетом 2 типа, также страдающих ожирением и/или дислипидемией. Затем при отсутствии должной реакции на метформин часто используют терапию метформином в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином. Также распространенным вариантом первой линии является монотерапия сульфонилмочевиной (всеми поколениями препаратов). Еще одним вариантом первой линии является применение тиазолидиндионов. Если у больных не наблюдается должная реакция на пероральное применение монотерапии противодиабетическими препаратами, используют сочетания этих препаратов. Если контролировать уровень глюкозы при помощи одних противодиабетических препаратов не удается, используют инсулин либо как монотерапию, либо в сочетании с пероральным введением противодиабетических средств. Такие же подходы, как вариант, в сочетании с дополнительными (например, с использованием противогипертонических средств) можно использовать для терапии синдрома X.
К противодиабетическим средствам относятся, помимо прочего, следующие.
(а) Препараты сульфонилмочевины, которые повышают продукцию инсулина, стимулируя панкреатические β-клетки, и, следовательно, являются стимуляторами секреции инсулина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины включает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в плазматической мембране β-клеток, чем инициируется цепочка событий, приводящая к высвобождению
- 2 020009 инсулина. Подходящими примерами препаратов сульфонилмочевины являются, помимо прочего, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и т.п.
(b) Меглитиниды, еще один класс стимуляторов секреции инсулина, механизм действия которых отличается от механизма действия препаратов сульфонилмочевины. Подходящим примером меглитинидов является, помимо прочего, репаглинид.
(c) Вещества, изменяющие секрецию инсулина, такие как глюкагонподобный пептид-1 (СЬР-1) и его миметики, глюкозо-инсулинотропный пептид (С1Р) и его миметики, экзендин и его миметики и ингибиторы дипептилпротеазы (ИРР1У).
(б) Бигуаниды, которые снижают продукцию глюкозы в печени и повышают захват глюкозы. Подходящим примером является, помимо прочего, метформин.
(е) Тиазолидиндионы - вещества, повышающие чувствительность к инсулину, которые снижают периферическую резистентность к инсулину, усиливая действие инсулина на органы и ткани-мишени. Эти вещества связывают и активируют ядерный рецептор, который называется гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (РРАК-γ) и который усиливает транскрипцию специфических генов ответа на инсулин. К подходящим примерам агонистов РРАК-γ относятся тиазолидиндионы, включая, помимо прочего, росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, изаглитазон (известный как МСС555), 2-[2-[(2К)-4-гексил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил]этокси]бензолуксусную кислоту и т.п. Кроме того, к нетиазолидиндиноновым препаратам, также повышающим чувствительность к инсулину, относится, помимо прочего, С\У2570 и аналогичные соединения.
(1) Модуляторы рецептора Ке1шо1б-Х (КХК), также являющиеся веществами, повышающими чувствительность к инсулину, к которым относятся, помимо прочего, таргретин, 9-цис-ретиноевая кислота и т.п.
(д) Другие препараты, повышающие чувствительность к инсулину, включая, помимо прочего, ΙΝ81, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы С8К3. ингибиторы гликогенфосфорилазы α, ингибиторы фруктоза1,6-бифосфатазы и т.п.
(й) Ингибиторы α-глюкозидазы, которые ингибируют α-глюкозидазу. α-глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, следовательно, эти ингибиторы замедляют усваивание углеводов. Затем неусвоенные углеводы расщепляются в кишечнике, в результате чего пик повышения уровня глюкозы после приема пищи уменьшается. К подходящим примерам относятся, помимо прочего, акарбоза и миглитол.
(ί) Препараты инсулина, включая обычный (короткого действия) инсулин, препараты среднего действия и препараты пролонгированного действия, препараты для ингаляций и аналоги инсулина, например молекулы с небольшими модификациями природной аминокислотной последовательности. Такие модифицированные инсулины могут действовать быстрее и/или могут иметь более краткую продолжительность действия.
(ί) Небольшие молекулы-миметики инсулина, включая, помимо прочего, Ь-783281, ТЕ-17411 и т.п.
(k) Ингибиторы Να-глюкозного транспортера, которые тормозят реадсорбцию глюкозы в почках, например Т-1095, Т-1095А, флоризин и т.п.
(l) Агонисты амилина, включая, помимо прочего, прамлинтид и т.п.
(к) Агонисты глюкагона, такие как ΑΥ-279955 и т.п.
Наряду с противодиабетическими средствами терапия может включать дополнительное лечение средствами борьбы с ожирением, такими как орлистат - ингибитор панкреатической липазы, который предотвращает распад и усвоение жиров, или сибутрамин - средство для снижения аппетита и ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина в мозге. К другим потенциальным дополнительным средствам борьбы с ожирением относятся, помимо прочего, средства для снижения аппетита, действующие через адренергические механизмы, такие как бензфетамин, фенметразин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, сибутрамин, фенилпропаноламин или эфедрин; средства для снижения аппетита, действующие через серотонинергические механизмы, такие как квипазин, флуоксетин, сертралин, фенфлурамин или дексфенфлурамин; средства для снижения аппетита, действующие через дофаминовые механизмы, такие как, например, апоморфин; средства для снижения аппетита, действующие через гистаминергические механизмы (например, миметики гистамина, модуляторы рецепторов Н3); усилители расхода энергии, такие как β-3 адренергические агонисты и стимуляторы функций разобщающего белка; лептин и лептиномиметики; антагонисты нейропептида Υ; модуляторы рецепторов меланокортина-1, -3 и -4; агонисты холецистокинина; миметики и аналоги глюкагонподобного пептида-1 (СЬР-1) (например, экзендин); андрогены (например, дегидроэпиандростерон и его производные, такие как этиохоландион), тестостерон, анаболические стероиды (например, оксандролон) и стероидные гормоны; антагонисты галанинового рецептора; цитокиновые агенты, например цилиарный нейротрофический фактор; ингибиторы амилазы; агонисты/миметики энтеростатина; антагонисты орексина/гипокретина; антагонисты урокортина; агонисты бомбезина; модуляторы протеинкиназы А; миметики кортикотропин-релизингфактора; миметики; а также ингибиторы синтазы жирных кислот.
Сохраняется потребность в разработке эффективной терапии связанных с глюкозой заболеваний, таких как повышенный уровень глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X и т.п. Также сохраняется потребность в разработке эффективной терапии связанных с глюкозой заболеваний, также замедляющей
- 3 020009 прогрессирование и/или развитие сахарного диабета 2 типа.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам комплексной терапии, направленной на лечение и профилактику связанных с глюкозой заболеваний. Указанные способы включают введение нуждающемуся в терапии лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I)
где кольцо А и кольцо В представляют собой один из следующих фрагментов:
(1) кольцо А - необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, а кольцо В - необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо; или (2) кольцо А - необязательно замещенное бензольное кольцо, а кольцо В - необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Υ связан с гетероциклическим кольцом конденсированного гетеробициклического кольца; или (3) кольцо А - необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где группа сахара Х- (сахар) и группа -Υ- (кольцо В) находятся на одном и том же гетероциклическом кольце конденсированного гетеробициклического кольца, а кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенное бензольное кольцо;
X - атом углерода или атом азота и
Υ представляет собой -(СН2)П- (где η равно 1 или 2);
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам комплексной терапии, направленной на лечение или профилактику связанного с глюкозой заболевания, при этом указанные способы включают введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к (а) соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с (Ь) метформином или его фармацевтически приемлемой солью, применяемой для лечения или профилактики связанного с глюкозой заболевания.
Настоящее изобретение также относится к (а) соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с (Ь) метформином или его фармацевтически приемлемой солью и (с) препаратом сульфонилмочевины (предпочтительно глибуридом) или его фармацевтически приемлемой солью, применяемой для лечения или профилактики связанного с глюкозой заболевания.
Настоящее изобретение также относится к способам комплексной терапии, направленной на лечение или профилактику связанного с глюкозой заболевания, при этом указанные способы включают введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания и содержащая (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является процесс приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание следующих компонентов: (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) фармацевтически приемлемого эксципиента.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение
- 4 020009 формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания и содержащая (а) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание следующих компонентов: (а) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) фармацевтически приемлемого эксципиента.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (с) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль и (ά) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания и содержащая: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (с) сульфонилмочевину (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемую соль и (ά) фармацевтически приемлемый эксципиент. Иллюстрацией изобретения является способ приготовления фармацевтического препарата, включающий смешивание следующих компонентов: (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемой соли и (ά) фармацевтически приемлемого эксципиента.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I)
где кольцо А, кольцо В, X и Υ определены в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (I) проявляют ингибиторную активность в отношении натрийзависимого переносчика глюкозы, например 8СЬТ2. Соединения формулы (I) проявляют ингибиторную активность в отношении натрийзависимого переносчика глюкозы, присутствующего в кишечнике и почках млекопитающих, а также вызывают эффект снижения уровня глюкозы в крови. Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием процесса, изложенного в патентной публикации Иотига, 8. с1 а1., № И8 2005/0233988 А1, опубликованной 20 октября 2005 г., полностью включенной в настоящий документ путем ссылки.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (ИХ)
или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (ИХ) представляет собой кристаллическую форму полугидрата соединения формулы (ИХ), как описано в публикации № \¥О 2008/069327, полностью включенной в настоящий документ путем ссылки.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профи
- 5 020009 лактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ)
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I)
где кольцо А, кольцо В, X и Υ определены в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) препарат сульфонилмочевины (предпочтительно глибурид) или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль.
Метформин, более конкретно гидрохлорид метформина (также известный под торговыми наименованиями глюкофаж, риомет, фортамет, глюметца, обимет, дианбен, диабекс, диаформин и др.) представляет собой противодиабетический препарат перорального применения из класса бигуанидов. Метформин является средством первой линии при терапии сахарного диабета 2 типа, в частности, у людей, страдающих излишним весом и ожирением. Стандартная начальная доза метформина (например, в таблетках гидрохлорида метформина) в США и некоторых других странах составляет по 500 мг 2 раза в сутки или 850 мг 1 раз в сутки во время еды. Суточная доза может увеличиваться с шагом 500 мг в неделю или 850 мг в 2 недели до суммарной дозы 2000 мг в сутки, вводимых в несколько приемов. Можно также производить титрование дозы от 500 мг 2 раза в сутки до 850 мг два раза в сутки через 2 недели. Тем больным, которым необходимо более сильное средство для поддержания уровня глюкозы в крови, метформин можно вводить в максимальной суточной дозировке 2550 мг/сутки. Дозы свыше 2000 мг переносятся лучше, если вводить их три раза в день во время приема пищи. Метформин или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой гидрохлорид метформина.
Глибурид (также называемый глибенкламид, известный под торговыми наименованиями диабета, глиназ престаб, микроназ и т.п.) представляет собой противодиабетическое средство перорального применения из класса сульфонилмочевины. Глибурид применяется для лечения сахарного диабета 2 типа. Его действие основано на ингибировании АТФ-чувствительных натриевых каналов в панкреатических βклетках. Такое ингибирование вызывает деполяризацию клеточной мембраны, что приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, что, в свою очередь, повышает внутриклеточное содержание кальция в β-клетках, в результате чего стимулируется выброс инсулина. Начальная доза глибурида, как правило, составляет от 2,5 до 5 мг (от 1,5 до 3 мг при введении тонкодисперсного глибурида), которую вводят ежедневно во время еды. Дозировку глибурида можно необязательно постепенно увеличивать (с шагом 2,5 мг в неделю или менее) до суточной дозы 20 мг (или до 12 мг/сутки при введении тонкодисперсного глибурида). Глибурид также может вводиться в сочетании с метформином. Он представлен в
- 6 020009 продаже в комбинации с метформином под торговыми наименованиями глюкованс и глибомет.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) глибурид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) глибурид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики связанного с глюкозой заболевания, включающим введение нуждающемуся в этом лицу терапевтически эффективного количества комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) глибурид.
Препараты сульфонилмочевины представляют собой класс фармацевтических композиций, повышающих продукцию инсулина путем стимуляции панкреатических β-клеток и, следовательно, действующих как стимуляторы секреции инсулина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины включает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в плазматической мембране β-клеток, чем инициируется цепочка событий, приводящая к высвобождению инсулина. Подходящими примерами препаратов сульфонилмочевины являются, помимо прочего, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и т.п. Специалист в данной области легко сможет определить дозировки и порядок введения препаратов сульфонилмочевины, например, с помощью настольного справочника врача и/или прилагаемой в соответствии с требованиями ΡΌΑ к фармацевтической композиции литературы. Например, характерная дозировка хлорпропамида (диабинезе®) составляет 100-250 мг 1 раз в день, толазамида (толиназе®) - 250 мг 1 или 2 раза в день, толбутамида (ориназе®) - 1000 мг 2 или 3 раза в день, глимепирида (атагу1®) - 2 мг 1 раз в день, глипизида (глюкотрол®) - 5-10 мг 1 или 2 раза в день, глибурида (диабета®, микроназ®) - 2,5-5 мг 1 или 2 раза в день.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения препарат сульфанилмочевины выбирается из группы, состоящей из хлорпропамида, толазамида и толбутамида, где сульфонилмочевина присутствует (вводится) в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 3000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В одном варианте осуществления настоящего изобретения препарат сульфанилмочевины выбирают из группы, состоящей из хлорпропамида, толазамида и толбутамида, где сульфонилмочевина присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 25 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения сульфонилмочевина представляет собой глибурид, при этом глибурид присутствует (вводится) в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг в сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг в сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 10 мг в сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 мг в сутки
- 7 020009 или в любом количестве или диапазоне в этих пределах.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комплексного терапевтического препарата, содержащего: (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с более длительным высвобождением, при котором лекарственная форма выделяет один или несколько активных ингредиентов в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с более длительным высвобождением, при котором лекарственная форма выделяет один или несколько активных ингредиентов в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль и (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с длительным высвобождением, при котором лекарственная форма выделяет один или несколько активных ингредиентов в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 12 ч или в любом промежутке или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой метформин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид метформина. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой гидрохлорид метформина присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой гидрохлорид метформина присутствует в дозе, выбираемой из группы, включающей следующие значения: 250, 500, 750, 850, 1000, 1700 и 2000 мг.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой глибурид присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20,0 мг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг, более предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 10,0 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой глибурид присутствует в дозе, выбираемой из группы, включающей следующие значения: 1,0, 1,5, 2,5, 5,0, 7,5, 10, 12,5, 15 и 20 мг.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической компози
- 8 020009 ции, в которой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (Ι-Х), или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 25 до приблизительно 300 мг и предпочтительно выбирается из группы, включающей следующие значения: 50, 100, 150, 200 и 300 мг.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбираемой из группы, содержащей следующие значения: 1, 5, 10, 25, 50 и 100 мг.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (b) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, выбираемые из группы, содержащей соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемую соль, где метформин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах; и где соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах (предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) глибурид, где глибурид присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах; и (b) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль (где соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли); причем соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах (предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (Ι) представляет собой соединение формулы (Ι-Х) и присутствует в фармацевтической композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (Ι) представляет собой соединение формулы (Ι-Υ) и присутствует в фармацевтической композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг или в любом диапазоне в этих пределах.
- 9 020009
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, где метформин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах;
(b) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (где соединение формулы (I) предпочтительно выбирается из группы, состоящей из соединения формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (Ι-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах (предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах); и (c) глибурид, где глибурид присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 мг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 20 мг или в любом количестве или диапазоне в этих пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: (а) гидрохлорид метформина, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, выбираемую из группы, состоящей из соединения формулы (ВХ) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (ΒΥ) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. К фармацевтически приемлемым эксципиентам относятся, помимо прочего, разрыхлители, связующие вещества, разбавители, смазочные вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, красители, пластификаторы, покрытия и т.п. Более конкретно, подходящие фармацевтические эксципиенты содержат один или несколько из следующих ингредиентов: (ί) разбавители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, дикальций фосфат, крахмал и т.п.; (ίί) связующие вещества, такие как поливинилпирролидон (например, повидон), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, шс11юсс1™ Е-5) и т.п.; (ш) разрыхлители, такие как натриевая соль гликолята крахмала, кроскарамеллоза натрия, кросповидон и т.п.; (ίν) увлажнители, например поверхностно-активные вещества, такие как лаурилстеарат натрия, полисорбат 20 и т.п.; (ν) смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п.; (νί) активаторы текучести или глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.п., и другие эксципиенты, применяемые при приготовлении фармацевтических композиций. Другие подходящие фармацевтические эксципиенты и информацию об их свойствах можно найти в таких публикациях, как НаийЬоок о£ Рйаттасеи11са1 Ехс1р1еи15 под ред. КС. Во\тс. Р.1. Зкеккеу & Р.1. \Ус11сг. Боипй Еййюи (РнЫВНей Ьу Рйаттасеи11са1 Рте55, а ОБ'Вюп о£ К.оуа1 Рйаттасеи11са1 8ос1е1у о£ Стеа! Втйаш). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанной выше фармацевтической композиции, также содержащей сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
К эксципиентам или разбавителям, подходящим для использования в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся эксципиенты или разбавители, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам эксципиентов и разбавителей, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, сахара, такие как лактоза, декстроза, глюкоза, сахароза, целлюлоза, крахмалы и производные углеводов, полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), многоатомные спирты (включая маннит, ксилит и сорбит), циклодекстрины, карбонаты кальция, карбонаты магния, микрокристаллическая целлюлоза, их сочетания и т.п.
К связующим веществам, используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся связующие вещества, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам связующих веществ, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, производные целлюлозы (в том числе гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза), гликоль, сахароза, декстроза, кукурузная патока, полисахариды (включая аравийскую камедь, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, альгинаты и крахмал), кукурузный крахмал, желатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, желатин, поливинилпирролидон, полиэтилен, полиэтиленгликоль, их сочетания и т.п.
К разрыхлителям, используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся разрыхлители, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам связующих веществ, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, крахмалы и поперечно-сшитые крахмалы, целлюлозы и полимеры, их сочетания и т.п. К характерным разрыхлителям относятся микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, альгиновая кислота, альгинат натрия, кросповидон, целлюлоза, агар
- 10 020009 и агаровые камеди, натриевая соль гликолята крахмала, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, Уеедит НУ, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота, гуаровая камедь, их сочетания и т.п.
К смазывающим веществам, глидантам и средствам для предотвращения слипания, используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся смазывающие вещества, глиданты и средства для предотвращения слипания, обычно применяемые для изготовления фармацевтических композиций. К примерам, используемым в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, карбонат магния, лаурилсульфат магния, силикат кальция, тальк, пирогенный кремнезем, их сочетания и т.п. К другим подходящим для использования смазывающим веществам относятся, помимо прочего, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат кальция, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, бензоат натрия, коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, минеральное масло, гидрогенизированный растительный жир, воски, глицерил бегенат, полиэтиленгликоль, их сочетания и т.п.
К поверхностно-активным веществам (ПАВ), используемым в фармацевтических композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся ПАВ, обычно используемые при приготовлении фармацевтических композиций. К примерам ПАВ, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся, помимо прочего, ионные и неионные ПАВ или смачивающие вещества, часто применяемые при изготовлении фармацевтических композиций, такие как этоксилированное касторовое масло, полигликолизированные глицериды, ацетилированные глицериды, эфиры жирных кислот и сорбита, полоксамеры, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, производные полиоксиэтилена, моноглицериды или их этоксилированные производные, натрия докузат, натрия лаурилсульфат, холевая кислота или ее производные, лецитины, фосфолипиды, их сочетания и т.п.
К другим полимерам, часто применяемым в качестве эксципиентов в фармакологических препаратах, относятся, помимо прочего, метилцеллюлоза (МС), этилцеллюлоза (ЕС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), метилгидроксиэтилцеллюлоза (МНЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (ЫаСМС) и т.п.
Такие фармацевтические композиции также могут содержать антиоксиданты и хелатирующие вещества. Например, фармацевтические композиции могут содержать бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат (РС), метабисульфит натрия, аскорбилпальмитат, метабисульфит калия, динатриевая соль ΕΌΤΑ (этилендиамин тетрауксусной кислоты, который также называется эдентат натрия), ΕΌΤΑ, винная кислота, лимонная кислота, моногидрат лимонной кислоты и сульфит натрия.
Фармацевтические композиции также могут дополнительно содержать один или несколько регуляторов текучести (глидантов). Регуляторы текучести могут применяться в виде порошков или гранул, добавляемых с целью повышения текучести состава в ходе производства, в особенности при приготовлении таблеток методом прессования порошков или гранул. К регуляторам текучести, которые можно применять в рамках настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, мелкодисперсный диоксид кремния (Аетокй) или высушенный крахмал.
Специалисту в данной области будет очевидно, что соответствующие фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают таким образом, чтобы они были совместимы с другими эксципиентами, не связывались с лекарственным(и) компонентом(ами) (активным(и) ингредиентом(ами)) и не приводили к их деградации.
Композиции в виде таблеток могут необязательно иметь покрытие. К подходящим покрытиям относятся, помимо прочего, пленкообразующие полимеры, например, выбираемые из группы, включающей производные целлюлозы, декстрины, крахмалы, природные камеди, например гуммиарабик, ксантаны, альгинаты, поливиниловый спирт, полиметакрилаты и их производные, например Еибтадй®, которые могут наноситься на таблетку в виде растворов или суспензий с использованием различных традиционных фармацевтических методов, например, путем нанесения пленочного покрытия. Покрытие, как правило, наносится в виде растворов/суспензий, которые наряду с пленкообразующим полимером могут дополнительно содержать один или несколько добавок, таких как гидрофилизаторы, пластификаторы, ПАВ, красители и белые пигменты, например диоксид титана.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит разбавитель в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 50 мас.% (по отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 25 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 7%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит связующее вещество в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% (по отношению к общей массе состава или слоя состава), более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 5 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 4%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит разрыхлитель в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% (по
- 11 020009 отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 3%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит смачивающее вещество в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 5 мас.% (по отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 0,3%.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит смазывающее вещество в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 3 мас.% (по отношению к общей массе композиции или слоя композиции), более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 0,5%.
Определения
Термин атом галогена или галоген обозначает хлор, бром, фтор и йод, при этом предпочтительными являются хлор и фтор.
Термин алкильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примером может являться метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, трет-бутильная группа, изобутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, изогексильная группа, гептильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, октильная группа, 2,2,4-триметилпентильная группа, нонильная группа, децильная группа и различные изомеры этих групп с разветвленной цепью. Также в алкильную группу может необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, указанных ниже.
Термин алкиленовая группа или алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительной является алкиленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкиленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примерами могут являться метиленовая группа, этиленовая группа, пропиленовая группа, триметиленовая группа и т.п. Алкиленовая группа может необязательно замещаться таким же образом, как описанная выше алкильная группа. Определенные выше алкиленовые группы, присоединяемые к двум разным атомам углерода бензольного кольца, образуют аннелированное пяти-, шестиили семичленное углеродное кольцо с атомами углерода, к которым они присоединяются, и в них может необязательно вводиться один или более заместителей, указанных ниже.
Термин алкенильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и имеющую по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной является алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются винильная группа, 2-пропенильная группа, 3-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 4-пентенильная группа, 3пентенильная группа, 2-гексенильная группа, 3-гексенильная группа, 2-гептенильная группа, 3гептенильная группа, 4-гептенильная группа, 3-октенильная группа, 3-ноненильная группа, 4деценильная группа, 3-ундеценильная группа, 4-додеценильная группа, 4,8,12-тетрадекатриенильная группа и т.п. В алкенильную группу могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже.
Термин алкениленовая группа означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и имеющую по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной является алкениленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкениленовая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами могут служить виниленовая группа, пропениленовая группа, бутадиениленовая группа и т.п. В алкениленовую группу могут необязательно вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже. Определенные выше алкениленовые группы, присоединяемые к двум разным атомам углерода бензольного кольца, образуют аннелированное пяти-, шести- или семичленное углеродное кольцо (например, конденсированное бензольное кольцо) с атомами углерода, к которым они присоединяются, и в них может необязательно вводиться один или несколько заместителей, указанных ниже.
Термин алкинильная группа означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, содержащую по меньшей одну тройную связь. Предпочтительной является алкинильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительной является алкинильная группа с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются 2-пропинильная группа, 3-бутинильная группа, 2бутинильная группа, 4-пентинильная группа, 3-пентинильная группа, 2-гексинильная группа, 3гексинильная группа, 2-гептинильная группа, 3-гептинильная группа, 4-гептинильная группа, 3
- 12 020009 октинильная группа, 3-нонинильная группа, 4-децинильная группа, 3-ундецинильная группа, 4додецинильная группа и т.п. В алкинильную группу могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже.
Термин циклоалкильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа с количеством атомов углерода от 3 до 7. Примерами таких групп могут являться моноциклическая алкильная группа и бициклическая алкильная группа, например циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа, циклодецильная группа и т.п. В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже. Циклоалкильная группа может быть дополнительно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин циклоалкилиденовая группа означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительной является моноциклическая насыщенная углеводородная группа с числом атомов углерода от 3 до 6. Примерами таких групп могут являться моноциклическая алкилиденовая группа и бициклическая алкилиденовая группа, например циклопропилиденовая группа, циклобутилиденовая группа, циклопентилиденовая группа, циклогексилиденовая группа и т.п. В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как описано ниже. Кроме того, циклоалкилиденовая группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин циклоалкенильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 12 атомов углерода и имеющее по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительной циклоалкенильной группой является моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа, содержащая от 4 до 7 атомов углерода. Примерами таких групп могут являться моноциклические алкенильные группы, такие как циклопентенильная группа, циклопентадиенильная группа, циклогексенильная группа и т.п. В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже. Кроме того, циклоалкенильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин циклоалкинильная группа означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода и имеющее по меньшей мере одну тройную связь. Предпочтительной циклоалкинильной группой является моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа, содержащая от 6 до 8 атомов углерода. Примерами могут являться моноциклические алкинильные группы, такие как циклооктинильная группа, циклодецинильная группа. В эти группы может необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже. Кроме того, циклоалкинильная группа может быть необязательно и независимо сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин арильная группа означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Примерами такой группы могут являться фенильная группа, нафтильная группа (в том числе 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа). В эти группы могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже. Кроме того, арильная группа может быть необязательно сконденсирована с насыщенным углеводородным кольцом или с ненасыщенным углеводородным кольцом (указанное насыщенное и ненасыщенное углеводородное кольцо может необязательно включать атом кислорода, азота, серы, группу 8О или 8О2), и в конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и в ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и
- 13 020009 серы, предпочтительным является ненасыщенное или насыщенное углеводородное кольцо размером от 4 до 7 атомов, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примерами такого кольца являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазол, тиазол, тиадиазол, триазол, тетразол и т.п. Среди них предпочтительными являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. В ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо означает углеводородное кольцо, состоящее из насыщенного или ненасыщенного углеводородного кольца, сконденсированного с указанным выше ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, где указанное насыщенное углеводородное кольцо и указанное ненасыщенное углеводородное кольцо могут необязательно включать атом кислорода, атом азота, атом серы, группу 80 или 8О2. К ненасыщенным конденсированным гетеробициклическим кольцам относятся, например, бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол, дигидроизохинолин и т.п. Также к гетероциклическим кольцам относятся возможные Ν- или 8-оксиды этих групп.
Термин гетероциклил означает одновалентную группу вышеупомянутого ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца. В гетероциклил могут необязательно и независимо вводиться от 1 до 4 заместителей, как указано ниже.
Термин алканоильная группа означает формильную группу, а также группы, образующиеся при связывании алкильной группы с карбонильной группой.
Термин алкоксигруппа обозначает группы, образующиеся при связывании алкильной группы с атомом кислорода.
К заместителям для каждой из вышеуказанных групп относятся, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфаниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа. В каждую из перечисленных выше групп могут дополнительно вводиться указанные заместители.
Также термины галогеналкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галогеналкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, галогенфенильная группа или галогенгетероциклильная группа означают алкильную группу, низшую алкильную группу, алкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, фенильную группу или гетероциклильную группу (далее называемые алкильной и прочими группами), с введенными одним и несколькими заместителями - атомами галогена соответственно. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 7 атомами галогена, более предпочтительными - алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 5 атомами. Аналогично, термины гидроксиалкильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидроксиалкоксигруппа, гидрокси-низшая алкоксигруппа и гидроксифенильная группа означают алкильную и прочие группы с введенными в качестве заместителей одной и несколькими гидроксигруппами. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей
- 14 020009 от 1 до 4 гидроксигруппами, более предпочтительными - алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 2 гидроксигрупп. Также термины алкоксиалкильная группа, низшая алкоксиалкильная группа, алкокси-низшая алкильная группа, низшая алкокси-низшая алкильная группа, алкоксиалкоксигруппа, низшая алкоксиалкоксигруппа, алкокси-низшая алкоксигруппа, низшая алкоксинизшая алкоксигруппа, алкоксифенильная группа и низшая алкоксифенильная группа означают алкильную и прочие группы с введенными в качестве заместителей одной и несколькими алкоксигруппами. Предпочтительными являются алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 4 алкоксигруппами, более предпочтительными алкильная и прочие группы с введенными в качестве заместителей от 1 до 2 алкоксигрупп.
Термины арилалкил и арилалкокси, используемые самостоятельно или в составе другой группы, означают описанную выше алкильную или алкоксигруппу с введенной в качестве заместителя арильной группой.
Термин низший, используемый в определениях формул в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иное. Более предпочтительно данный термин означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
К примерам необязательно замещенных ненасыщенных моноциклических гетероциклических колец в рамках настоящего изобретения относится ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно может содержать 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксильная группа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моноили диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа, где каждый заместитель может необязательно быть замещен перечисленными заместителями.
К примерам необязательно замещенных ненасыщенных конденсированных гетеробициклических колец в рамках настоящего изобретения относится ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно содержать 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, оксогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно
- 15 020009 или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклилсульфонильная группа, где каждый заместитель может необязательно быть замещен перечисленными заместителями.
К примерам содержащего дополнительные заместители бензольного кольца в рамках настоящего изобретения относится бензольное кольцо, которое необязательно может содержать 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкинильная группа, арильная группа, гетероциклильная группа, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, циклоалкинилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, алканоильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкинилкарбонильная группа, арилкарбонильная группа, гетероциклилкарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкенилоксикарбонильная группа, алкинилоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонильная группа, циклоалкенилоксикарбонильная группа, циклоалкинилоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа, гетероциклилоксикарбонильная группа, алканоилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкинилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, гетероциклилкарбонилоксигруппа, алкилтиогруппа, алкенилтиогруппа, алкинилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, циклоалкенилтиогруппа, циклоалкинилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероциклилтиогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, моно- или диалканоиламиногруппа, моно- или диалкоксикарбониламиногруппа, моно- или диарилкарбониламиногруппа, алкилсульфиниламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфиниламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, моно- или диарилкарбамоильная группа, алкилсульфинильная группа, алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, циклоалкилсульфинильная группа, циклоалкенилсульфинильная группа, циклоалкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, гетероциклилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, циклоалкенилсульфонильная группа, циклоалкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклилсульфонильная группа, алкиленовая группа, алкиленоксигруппа, алкилендиоксигруппа и алкениленовая группа, где каждый заместитель также может содержать перечисленные заместители. Кроме того, примеры необязательно замещенных бензольных колец включают бензольные кольца, замещенные алкиленовой группой, образующей аннелированное углеродное кольцо с атомами углерода, к которому она присоединена, а также включают бензольное кольцо, необязательно замещенное алкениленовой группой, образующей аннелированное углеродное кольцо, такое как конденсированное бензольное кольцо, с атомами углерода, к которому она присоединена.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца включают ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, алкоксильная группа, алкильная группа, галоалкильная группа, галоалкоксильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксиалкильная группа, алкоксиалкоксильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкилоксильная группа, арильная группа, арилоксильная группа, арилалкоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца включают ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещенным от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, алкоксильная группа, алкильная группа, галоалкильная группа, галоалкоксильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксиалкильная группа, алкоксиалкоксильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкилоксильная группа, арильная группа, арилоксиль
- 16 020009 ная группа, арилалкоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного бензольного кольца включают бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещенным от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, алкоксильная группа, алкильная группа, галоалкильная группа, галоалкоксильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксиалкильная группа, алкоксиалкоксильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкилоксильная группа, арильная группа, арилоксильная группа, арилалкоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа, алкиленоксильная группа, алкилендиоксильная группа и алкениленовая группа.
Предпочтительно необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное кольцо представляет собой ненасыщенное конденсированное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алканоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное бензольное кольцо представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа;
где каждый из перечисленных заместителей ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и бензольного кольца может также иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, алкильная группа, галоалкильная группа, алкоксильная группа, галоалкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, фенильная группа, алкиленоксильная группа, алкилендиоксильная группа, оксогруппа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа.
Предпочтительно необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, монои диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, фениль
- 17 020009 ная группа,гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, моно- и диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, фенильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа;
необязательно замещенное бензольное кольцо представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, моно- и диалкиламиногруппа, алканоиламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, фенильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа;
где каждый из перечисленных заместителей ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и бензольного кольца может также иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, галоалкильная группа, алкоксильная группа, галоалкоксильная группа, алканоильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, фенильная группа, алкилендиоксильная группа, алкиленоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и моно- или диалкилкарбамоильная группа.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) (1) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа; и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена,гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа;
(2) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и алкениленовая группа; и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и
- 18 020009 оксогруппа; или (3) кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или дикалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моноили диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа; и кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилиденметильная группа, алкоксильная группа, алканоильная группа, алкилтиогруппа, алкилсульфонильная группа, алкилсульфинильная группа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, сульфамоильная группа, моно- или диалкилсульфамоильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, моно- или диалкилкарбамоильная группа, алкилсульфониламиногруппа, фенильная группа, феноксильная группа, фенилсульфониламиногруппа, фенилсульфонильная группа, гетероциклильная группа, алкиленовая группа и оксогруппа;
где каждый из перечисленных заместителей кольца А и кольца В может необязательно быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, галоалкильная группа, алкоксильная группа, галоалкоксильная группа, алканоильная группа, моно- или диалкиламиногруппа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, фенильная группа, алкилендиоксильная группа, алкиленоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и моно- или диалкилкарбамоильная группа.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) кольцо А и кольцо В представляют собой:
(1) кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями: атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или оксогруппа, а кольцо В представляет собой (а) бензольное кольцо, которое может необязательно содержать следующие заместители: атом галогена; цианогруппа; низшая алкильная группа; галоген-низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; галоген-низшая алкоксигруппа; моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или динизшая алкиламиногруппа; или гетероциклильная группа, которая может необязательно содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно-, или ди-низшая алкиламиногруппа; (Ь) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может необязательно содержать заместитель, выбираемый из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или (с) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно содержать заместитель, выбираемый из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моноили ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может необязательно содержать заместитель, выбираемый из группы, включающей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно-, или ди-низшая алкиламиногруппа;
(2) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями: атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, фенильная группа или низшая алкениленовая группа, и кольцо В представля
- 19 020009 ет собой (а) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать следующие заместители: атом галогена; цианогруппа; низшая алкильная группа; галоген-низшая алкильная группа; фенил-низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; галоген-низшая алкоксигруппа; моноили ди-низшая алкиламиногруппа; фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа или карбамоильная группа; или гетероциклильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моноили ди-низшая алкиламиногруппа или карбамоильная группа; (Ь) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, фенил-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может содержать следующие заместители: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или (3) кольцо А представляет собой ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями: атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или оксогруппа, и кольцо В представляет собой (а) бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из следующей группы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моноили ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; (Ь) ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать следующие заместители: атом галогена; цианогруппа; низшая алкильная группа; галоген-низшая алкильная группа; низшая алкоксигруппа; галоген-низшая алкоксигруппа; моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа; или (с) ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может быть необязательно замещено следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген-низшая алкоксигруппа, моно- или ди-низшая алкиламиногруппа, фенильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моноили ди-низшая алкиламиногруппа; и гетероциклильная группа, которая может быть необязательно замещена следующими заместителями, выбираемыми из группы, содержащей следующие элементы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа или моно- или ди-низшая алкиламиногруппа.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) Υ представляет собой -СН2-группу и находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением, кольцо А представляет собой бензольное кольцо, имеющее от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, в которую входят низшая алкильная группа, низшая галогензамещенная алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, фенильная группа, низшая алкениленовая группа, а кольцо В представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может иметь от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, в которую входят низшая алкильная группа, низшая галогензамещенная алкильная группа, низшая фенилалкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, низшая галогензамещенная алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, цианофенильная группа, низшая алкилфенильная группа, низшая галогензамещенная алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, низшая галогензамещенная алкоксифенильная группа, низшая алкилендиоксифенильная группа, низшая алкиленоксифенильная группа, низшая моноили диалкиламинофенильная группа, карбамоилфенильная группа, низшая моно- или диалкилкарбамо
- 20 020009 илфенильная группа, гетероциклильная группа, галогензамещенная гетероциклильная группа, цианогетероциклильная группа, низшая алкилгетероциклильная группа, низшая алкоксигетероциклильная группа, низшая моно- или диалкиламиногетероциклильная группа, карбамоилгетероциклильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа.
Кроме того, в другом более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой -СН2-группу и находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа и оксогруппа, а кольцо В - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, цианофенильная группа, низшая алкилфенильная группа, галогензамещенная низшая алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, гетероциклильная группа, галогензамещенная гетероциклильная группа, цианогетероциклильная группа, низшая алкилгетероциклильная группа и низшая алкоксигетероциклильная группа.
Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой -СН2-группу и находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением, кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа и оксогруппа, а кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, атом галогена, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, цианофенильная группа, низшая алкилфенильная группа, галогензамещенная низшая алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, низшая галогензамещенная алкоксифенильная группа, гетероциклильная группа, галогензамещенная гетероциклильная группа, цианогетероциклильная группа, низшая алкилгетероциклильная группа и низшая алкоксигетероциклильная группа. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения X является атомом углерода, а Υ - группой -СН2-.
Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) кольцо А и кольцо В представляют собой:
(1) кольцо А - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, низшей алкоксильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильной группой, циклоалкоксильной группой, фенильной группой и низшей алкиленовой группой;
кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшей алкоксильной группой или фенильной группой; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галогензамещенной низшей алкоксильной группой или карбамоильной группой; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галогензамещенной низшей алкоксильной группой или карбамоильной группой; оксогруппа;
(2) кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксильной группой, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа; и кольцо В - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная
- 21 020009 группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; низшая алкиленовая группа;
(3) кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа;
кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; оксогруппа;
(4) кольцо А - ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксильной группов, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа;
кольцо В - бензольное кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; и низшая алкиленовая группа;
(5) кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксильной группой, низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой, циклоалкильная группа, циклоалкоксильная группа и оксогруппа;
кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, каждое из которых может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа; низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксильной группой; циклоалкильная группа; циклоалкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа; оксогруппа.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) группа Υ находится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное атомами галогена, низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомами галогена, низшая алкоксильная группа или фенильная группа, а кольцо В - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, которое может необязательно быть замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или фенильной группой; низшая алкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой или низшей алкоксильной группой; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенней низшей алкильной группой или низшей алкоксильной группой; оксогруппа.
В другом более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) группа Υ на
- 22 020009 ходится в третьем положении кольца А, если считать положение группы X первым положением; кольцо А представляет собой ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное атомом галогена, низшей алкильной группой и оксогруппой, а кольцо В - бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомами галогена или фенильной группой; низшая алкоксильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой или низшей алкоксильной группой; гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа; низшая алкиленовая группа.
К предпочтительным примерам ненасыщенных моноциклических гетероциклических колец относятся 5- или 6-членные ненасыщенные гетероциклические кольца, содержащие 1 или 2 гетероатома, независимо выбираемые из группы, в которую входят атом азота, атом кислорода и атом серы. Более конкретно, предпочтительными являются фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиримидин, пиразин, дигидроизоксазол, дигидропиридин и тиазол. К предпочтительным примерам ненасыщенных конденсированных гетеробициклических колец относятся 9- или 10-членные ненасыщенные конденсированные гетеробициклические кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, в которую входят атом азота, атом кислорода и атом серы. Более конкретно, предпочтительными являются индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индол, индазол, хинолин, изохинолин, бензотиофен, бензофуран, тиенотиофен и дигидроизохинолин.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой и фенильной группой, а кольцо В - гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиофена, фурана, бензофурана, бензотиофена и бензотиазола, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбираемым из следующей группы: атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, фенилзамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, фенильная группа, галогензамещенная фенильная группа, низшая алкилфенильная группа, низшая алкоксифенильная группа, тиенильная группа, галогензамещенная тиенильная группа, пиридильная группа, галопиридильная группа и тиазолильная группа.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой -СН2-группу, кольцо А - ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, выбираемое из группы, в которую входят тиофен, дигидроизохинолин, дигидроизоксазол, триазол, пиразол, дигидропиридин, дигидроиндол, индол, индазол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин и изоиндолин, где гетероциклическое кольцо может дополнительно иметь заместитель, выбираемый из следующей группы: атом галогена, низшая алкильная группа и оксогруппа, а кольцо В - бензольное кольцо с дополнительным заместителем, выбираемым из следующей группы: атом галогена, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа и галогензамещенная низшая алкоксильная группа.
В другом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) кольцо А представляет собой бензольное кольцо с заместителем в виде атома галогена или низшей алкильной группы, а кольцо В представляет собой тиенильную группу с заместителем в виде фенильной группы или гетероциклильной группы, где фенильная или гетероциклильная группа замещена от 1 до 3 заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа и галогензамещенная низшая алкоксильная группа.
Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предпочтительным примером соединения формулы (Ι) является соединение, в котором кольцо А представляет собой
где К.1'1. К2а, К3'1. К1Ь, К2Ь и К31’, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, алкильную группу, галоалкильную группу, галоалкоксильную группу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкоксильную группу, фенильную группу, фенилалкоксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу или фенилсульфонильную группу, и
- 23 020009 кольцо В представляет собой
где К4'1 и К5а, каждый независимо, представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; алкоксильную группу; алкильную группу; галоалкильную группу; галоалкоксильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; фенилалкильную группу; алкоксиалкоксильную группу; гидроксиалкоксильную группу, алкенильную группу; алкинильную группу; циклоалкильную группу; циклоалкилиденметильную группу; циклоалкенильную группу; циклоалкоксильную группу; фенилоксильную группу; фенилалкоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моно- или диалкиламиногруппу; алканоиламиногруппу; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; моно- или диалкилкарбамоильную группу; алканоильную группу; алкилсульфониламиногруппу; фенилсульфониламиногруппу; алкилсульфинильную группу; алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу, галоалкоксильную группу, алклиденоксильную группу, алкиленоксильную группу, моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильную группу или моно- или диалкилкарбамоильную группу; или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу, галоалкоксильную группу, карбамоильную группу или моно- или диалкилкарбамоильную группу, или К4а и К5а связаны друг с другом по крайним положениям с образованием алкиленовой группы; и
К4Ь, К5Ь, К4с и К5с, каждый независимо, представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; алкоксильную группу; алкильную группу; галоалкильную группу; галоалкоксильную группу; гидроксиалкильную группу; алкоксиалкильную группу; фенилалкильную группу; алкоксиалкоксильную группу; гидроксиалкоксильную группу; алкенильную группу; алкинильную группу; циклоалкильную группу; циклоалкилиденметильную группу; циклоалкенильную группу; циклоалкилоксильную группу; фенилоксильную группу; фенилалкоксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моно- или диалкиламиногруппу; алканоиламиногруппу; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; моно- или диалкилкарбамоильную группу; алканоильную группу; алкилсульфониламиногруппу; фенилсульфониламиногруппу; алкилсульфинильную группу; алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу, галоалкоксильную группу, метилендиоксильную группу, этиленоксильную группу или моно- или диалкиламиногруппу, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, цианогруппу, алкильную группу, галоалкильную группу, алкоксильную группу или галоалкоксильную группу.
Более предпочтительным является соединение формулы (I), в котором в качестве К1а, К2а, К3а, К1Ь, К2Ь и К3Ь независимо могут выбираться атом водорода, атом галогена, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или фенильная группа;
в качестве К4'1 и К5а, каждый независимо, может выбираться атом водорода; атом галогена; низшая алкильная группа; галогензамещенная низшая алкильная группа; фенилзамещенная низшая алкильная группа; фенильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галогензамещенной низшей алкоксильной группой, метилендиоксильной группой, этиленоксильной группой, низшей моно- или диалкиламиногруппой, карбамоильной группой или низшей моно- или диалкилкарбамоильной группой; или гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, карбамоильной группой или низшей моно- или диалкилкарбамоильной группой, или К4а и К5а связаны друг с другом по крайним положениям с образованием алкиленовой группы; и в качестве К4Ь, К5Ь, К4с и К5с независимо могут выбираться атом водорода, атом галогена, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа.
Также предпочтительным является соединение формулы (I), где кольцо В представляет собой кольцо следующего строения:
где К4'1 представляет собой фенильную группу, которым могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа или низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, цианогруппой, низ
- 24 020009 шей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, карбамоильной группой или низшей моно- или диалкилкарбамоильной группой;
К5а представляет собой атом водорода; или
К4а и К5а связаны друг с другом по крайним положениям с образованием низшей алкиленовой группы. Также более предпочтительным является соединение формулы (I), в котором кольцо А имеет следующее строение:
где К.1'1 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, а К2а и К3а - атомы водорода; кольцо В представляет собой
где К4' представляет собой фенильную группу с дополнительными заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа или низшая моно- или диалкилкарба моильная группа; или гетероциклильная группа с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, карбамоильная группа или низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа, К.5'1 представляет собой атом водорода, а Υ представляет собой группу -СН2-.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) К4а представляет собой фенильную группу с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, циано группа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа или галогензамещенная низшая алкоксильная группа; или гетероциклильная группа с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа.
В другом варианте осуществления предпочтительное соединение формулы (I) может быть представлено формулой (!А)
ОН где КА представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу; Кв представляет собой фенильную группу, которая дополнительно может иметь от 1 до 3 заместителей, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа, которая дополнительно может иметь от 1 до 3 заместителей, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; и Кс представляет собой атом водорода; или Кв и Кс образуют конденсированное бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена, низшей алкильной группой, галогензамещенной низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой или галогензамещенной низшей алкоксильной группой.
В предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) КА представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу, Кс представляет собой атом водорода, и Кв представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, которыми могут быть атом гало гена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая ал коксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моноили диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа с 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная
- 25 020009 низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа. Химическая структура подобных соединений представлена следующей формулой ДА'):
где КА представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу, кольцо С представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, метилендиоксильная группа, этиленоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и низшая моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа с 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят атом галогена, цианогруппа, низшая алкильная группа, галогензамещенная низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, галогензамещенная низшая алкоксильная группа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа и моно- или низшая диалкилкарбамоильная группа.
В более предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) кольцо С представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшей моно- и диалкиламиногруппы; или представляет собой гетероциклильную группу с введенным заместителем, выбираемым из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей галогеналкоксигруппы.
Среди этих вариантов предпочтительным является соединение формулы (I), в котором кольцо С представляет собой фенильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы; или представляет собой гетероциклильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы или низшей алкоксигруппы.
Предпочтительной гетероциклильной группой является 5- или 6-членная гетероциклильная группа, включающая 1 или 2 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или 9- или 10-членная гетероциклильная группа, включающая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. В частности, к предпочтительным относятся тиенильная группа, пиридильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, хинолильная группа, тетразолильная группа и оксазолильная группа.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) кольцо С представляет собой фенильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена или цианогруппы или пиридильную группу с введенным заместителем в виде атома галогена.
В другом варианте осуществления предпочтительным является соединение формулы (I), в котором кольцо А имеет следующее строение:
где К.1'1 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, а К2а и К3а - атомы водорода;
кольцо В представляет собой
где К4Ь и К5Ь независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую галогеналкоксигруппу.
В другом аспекте настоящего изобретения к предпочтительным примерам соединения формулы (I) относится соединение, представленное следующей формулой ГВ:
- 26 020009
он где Я8, Я9 и Я10 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксогруппу, алкокси группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную группу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, цик лоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилокси группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу; а также группу, имеющую следующее строение:
где Я6а и Я7а независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксогруппу, алкокси группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкильную груп пу, алкоксиалкильную группу, алкоксиалкоксигруппу, алкенильную группу, алкинильную группу, цик лоалкильную группу, циклоалкилиденметильную группу, циклоалкенильную группу, циклоалкилокси группу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, алканоильную группу, алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу; а Я6Ь и Я7Ь независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, галогеналкильную группу или алкоксигруппу.
Среди соединений, представленных формулой (ΙΒ), более предпочтительным является соединение, в котором Я8, Я9 и Я10, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую галогенал кильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низшую галогеналкоксигруппу или низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, и представляет собой
где Я6а, Я7а независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низшую галогеналкоксигруппу или низшую алкокси-низшую алкоксигруппу; группа, обозначенная
- 27 020009
В другом аспекте к предпочтительным примерам соединения формулы (I) относится соединение, представленное следующей формулой (ЧС):
где кольцо В представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо.
К предпочтительным примерам кольца В' относятся бензольное кольцо, гетероциклическое кольцо, которые могут содержать заместитель(и), выбираемые из группы, включающей атом галогена; цианогруппу; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алканоильную группу; низшую моно- или диалкиламиногруппу; низшую алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; моно- или динизшую алкилкарбамоильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена; низшую алканоильную группу, моно- или ди-низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, или моно- или ди-низшую алкилкарбамоильную группу; гетероциклильную группу с одним или несколькими возможными заместителями, выбираемыми из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, низшую алканоильную группу, моно- или динизшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу или моноили ди-низшую алкилкарбамоильную группу; алкиленовую группу; оксогруппу.
К более предпочтительным примерам кольца В относятся бензольное кольцо, в которое может вводиться заместитель, выбираемый из группы, включающей атом галогена; цианогруппу; низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена; низшую моно- или диалкиламиногруппу; фенильную группу с одним или несколькими возможными заместителями в виде атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена; гетероциклильную группу с одним или несколькими возможными заместителями, выбираемыми из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена.
Предпочтительное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из нижеперечисленного: 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(6-этилбензо[Ь]тиофен-2-ил-метил)бензол;
1-(ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(5-тиазолил)-2-тиенилметил]бензол; 1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-фенил-2-тиенилметил)бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-метил-3 - [5 -(4-фторфенил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-ф-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(2-пиримидин-ил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(2-пиримидин-ил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(3-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-хлор-3 - [5 -(6-фтор-2-пиридил) -2 -тиенилметил] бензол;
- 28 020009
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол; 1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β -Ό-глюкопиранозил) -4-хлор-3 - [5 -(6-фтор-3 -пиридил) -2 -тиенилметил] бензол;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-фтор-3-(5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил)бензол; фармацевтически приемлемые соли данных соединений и пролекарства данных соединений.
К особо предпочтительным соединениям формулы (I) относятся
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
1-(в-О-глюкопиранозил)-4-фтор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
К фармацевтически приемлемым солям соединения формулы (I) относятся, например, соль с щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий и т.п.; соль с щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний и т.п.; соль с цинком или алюминием; соль с органическим основанием, таким как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ν-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин; соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п.; или соль с аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.
Термин пролекарство означает эфир или карбонат, образующийся при реакции одной или нескольких гидроксильных групп соединения формулы (I) с ацилирующим реагентом, замещенным алкильной, алкоксильной или арильной группой, в ходе традиционного способа получения ацетата, пивалата, метилкарбоната, бензоата и др. Также к пролекарствам относятся эфир или амид, аналогично образующийся при реакции одной или нескольких карбоксильных групп соединения формулы (I) с αаминокислотой или β-аминокислотой и т.д. в традиционном методе с использованием конденсирующего реагента.
К соединениям формулы (I) также относятся смеси стереоизомеров, а также любой чистый или, по существу, чистый изомер. Например, настоящее соединение может необязательно быть замещено одним или несколькими асимметричными центрами на атоме углерода, несущего любой из заместителей. Следовательно, соединение формулы (I) может присутствовать в форме энантиомера или диастереоизомера или их смеси. Если соединение формулы (I) содержит двойную связь, то настоящее соединение может существовать в форме геометрической изомерии (цис-соединение, транс-соединение), а если настоящее соединение формулы (I) содержит такую ненасыщенную связь, например карбонильную, то настоящее соединение может существовать в форме таутомера; к настоящему соединению также относятся указанные изомеры и их смеси. В процессе получения настоящего соединения может использоваться исходное соединение в форме рацемической смеси, энантиомера или диастереоизомера. Если настоящее соединение получено в форме диастереоизомера или энантиомера, их можно разделить традиционным способом, например хроматографией или дробной кристаллизацией.
Кроме того, к соединениям формулы (I) относятся их внутримолекулярные соли, гидраты, сольваты и полиморфные формы.
Способы настоящего изобретения направлены на лечение и/или предупреждение (в том числе замедление развития или возникновения) связанного с глюкозой заболевания. В настоящем документе термин связанное с глюкозой заболевание будет обозначать любое заболевание, которое характеризуется повышенным уровнем глюкозы или развивается вследствие повышенного уровня глюкозы. К связанным с глюкозой заболеваниям относятся сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая
- 29 020009 нейропатия, диабетическая нефропатия, медленное заживление ран, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, повышенный уровень жирных кислот в крови, повышенный уровень глицерина в крови, гиперлипидемия, ожирение, гипертриглицеридемия, синдром X, осложнения диабета, атеросклероз и гипертония. В частности, связанным с глюкозой заболеванием является сахарный диабет (сахарный диабет типа 1 и типа 2 и т.п.), осложнения диабета (такие как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия), ожирение и постпрандиальная гипергликемия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, состоящей из сахарного диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, медленного заживления ран, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, увеличения содержания в крови жирных кислот, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза и гипертонии.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и послеобеденная гипергликемия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и медленное заживление ран. В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: нарушенный контроль содержания глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X, гестационный диабет, резистентность к инсулину, гипергликемия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения связанное с глюкозой заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа.
В другом варианте осуществления связанное с глюкозой заболевание выбирается из группы, включающей следующие нарушения: повышенный уровень глюкозы, преддиабет, нарушение толерантности к перорально введенной глюкозе, недостаточный контроль содержания глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X (также называемый метаболическим синдромом), гестационный диабет, резистентность к инсулину и гипергликемия.
Лечение связанного с глюкозой заболевания может включать снижение уровня глюкозы, улучшение контроля уровня глюкозы, снижение резистентности к инсулину и/или предупреждение развития связанного с глюкозой заболевания (например, предупреждение развития у пациента со сниженной толерантностью к глюкозе при пероральном введении либо с повышенным уровнем глюкозы сахарного диабета 2 типа).
В настоящем документе термины синдром X, метаболический синдром и метаболический синдром X обозначают нарушение, представляющее опасность с точки зрения развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующееся резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, которое может сопровождаться одним или несколькими следующими расстройствами: (а) нарушение толерантности к глюкозе, (Ь) диабет 2 типа, (с) дислипидемия, (й) гипертония и (е) ожирение.
Используемый в настоящей заявке термин пациент обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в настоящей заявке термин композиция относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из сочетаний указанных компонентов в указанных количествах.
Если не указано иное, используемые в настоящей заявке термины терапия, лечение и им подобные включают ведение пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека) и уход за ним с целью противостояния болезни, патологическому состоянию либо расстройству, и включает введение соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений либо устранения болезни, патологического состояния или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин предупреждение включает, если не указано иное, (а) снижение частоты одного или более симптомов; (Ь) снижение тяжести одного или нескольких симптомов; (с) замедление либо предотвращение развития дополнительных симптомов и/или (й) замедление либо предотвращение развития расстройства или патологического состояния.
Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, когда настоящее изобретение относится к способам предупреждения, субъектом, нуждающимся в этом (т.е. субъектом, нуждающимся в предупреждении), следует считать любого субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека), который ощущает или у которого наблюдается по меньшей мере один симптом заболевания, расстройства или состояния, развитие которое необходимо предупредить. Более того, нуждающийся в предупреждении субъект может также быть субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно - человеком), у которого пока не наблюдаются симптомы расстройства, заболевания или патологического состояния, требующих предупреждения, но у которого есть, по мнению врача или иного медицинского специалиста, риск развития указанного расстройства, заболевания
- 30 020009 или патологического состояния. Например, пациент может считаться имеющим риск развития расстройства, заболевания или патологического состояния (и поэтому нуждаться в предупреждении или превентивном лечении) с учетом его истории болезни, включая, помимо прочего, наследственность, предрасположенность, сопутствующие расстройства или состояния, генетическую предрасположенность и тому подобное.
Используемый в настоящей заявке термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей, организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом, который включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.
В случаях, когда настоящее изобретение относится к дополнительной терапии или комбинированной терапии, включающей введение (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, термин терапевтически эффективное количество будет означать, что количество взятых в сочетании агентов таково, что их комбинированное действие приводит к нужному биологическому или медицинскому эффекту. Например, терапевтически эффективным количеством комбинированной терапии, включающей введение (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, будет такое количество (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, что их совместный или последовательный прием будет оказывать комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что в терапевтически эффективном количестве комбинированного средства, описанном выше, количество (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и/или количество (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по отдельности таково, что может оказывать, а может не оказывать терапевтического эффекта.
Специалисту в данной области будет понятно, что термин терапевтически эффективное количество в рамках дополнительной терапии, включающей введение (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, будет означать, что совместный или последовательный их прием будет оказывать комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным; а также то, что количество каждого из указанных компонентов, взятых по отдельности, может быть, а может не быть терапевтически эффективным.
Специалисту в данной области будет также понятно, что терапевтически эффективное количество комбинированной терапии, заключающейся во введении (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, будет означать, что совместный или последовательный прием этих компонентов будет оказывать комбинированное действие, являющееся терапевтически эффективным; а также то, что количество каждого из указанных компонентов, взятых по отдельности, может быть, а может не быть терапевтически эффективным.
В настоящем документе термины дополнительная терапия и комбинированная терапия означают лечение нуждающегося в этом пациента путем введения (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, при этом (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль вводятся любыми подходящими способами, одновременно, последовательно, по отдельности или в составе одного лекарственного препарата. Если (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль вводятся в виде отдельных лекарственных препаратов, то принимаемое в сутки количество каждого препарата может быть одинаковым или разным. (а) Метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль могут вводиться в организм одинаковыми или разными способами. Примерами подходящих способов введения являются, помимо прочего, пероральный, внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), чрескожный и ректальный. Соединения также могут вводиться непосредственно в нервную систему. К способам введения относятся, без ограничения изобретения, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный, с использованием внутричерепных или внутрижелудочковых игл и/или катетеров, с нагнетательными устройствами или без него. (а) Метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль могут вводиться по одновременной или попеременной схеме, в одни и те же или в разные сроки курса лечения, параллельно фракционированными или разовыми дозами. Специалисту в данной области также понятно, что выше
- 31 020009 приведенное описание дополнительной терапии и комбинированной терапии в аналогичной мере применимо к дополнительной терапии или комбинированной терапии связанного с глюкозой заболевания, включающей введение нуждающемуся в этом пациенту (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Для большей краткости описания ряд приводимых в данной заявке количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительно количества Х до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительно количества Х до приблизительно количества Υ или любое входящее в этот диапазон количество или меньший диапазон.
Для большей сжатости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие: (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Составляющие предмет настоящего изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе в качестве активных ингредиентов, могут быть приготовлены путем непосредственного смешивания (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими способами приготовления препаратов.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие (а) глибурид и (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Составляющие предмет настоящего изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе в качестве активных ингредиентов, могут быть приготовлены путем непосредственного смешивания (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими способами приготовления препаратов.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие (а) метформин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (с) сульфонилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Составляющие предмет изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе в качестве активного ингредиента, могут быть приготовлены путем непосредственного смешивания (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими способами приготовления препаратов.
Могут использоваться разные формы фармацевтически приемлемых эксципиентов, в зависимости от желаемого способа введения лекарства (например, пероральный, парентеральный и т.д.). В жидких лекарственных формах для перорального введения, таких как суспензии, элексиры и растворы, подходящими эксципиентами и вспомогательными веществами являются вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; в случае твердых лекарственных форм для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, к подходящим эксципиентам и вспомогательным веществам относятся разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, гидрофильные полимеры, контролирующие высвобождение лекарства, смачивающие вещества и т.п. Твердые лекарственные формы для перорального введения также могут иметь покрытия из таких веществ, как сахара, зфиры целлюлозы и акриловые полимеры, способствующие более длительному высвобождению, а также могут иметь кишечно-растворимую оболочку для доставки к основному месту всасывания. В препарате для парентерального введения эксципиент, как правило, представляет собой стерильную воду, хотя для улучшения растворимости или сохраняемости могут добавляться и другие компоненты. Суспензии или растворы для инъекций также могут изготавливаться с использованием водных эксципиентов с соответствующими добавками.
Для приготовления фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль и/или (Ь) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль, используемые в качестве активных ингредиентов, непосредственно перемешиваются с фармацевтическим эксципиентом в соответствии с традиционными способами приготовления фармацевтических композиций, причем могут использоваться разные формы эксципиентов, в зависимости от желаемого способа введения лекарства (например, пероральное, парентеральное, внутри
- 32 020009 мышечное и т.д.). При изготовлении пероральных лекарственных форм могут использоваться обычные фармацевтические среды. Таким образом, в жидких лекарственных формах для перорального введения, таких как суспензии, элексиры и растворы, к подходящим эксципиентам и вспомогательным веществам относятся вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п.; в случае твердых лекарственных форм для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки (в том числе каплеты), к подходящим эксципиентам и вспомогательным веществам относятся разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, гидрофильные полимеры, контролирующие высвобождение лекарства, гидрофобные полимеры, контролирующие высвобождение лекарства, смачивающие вещества и т.п. В связи с простотой введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную в употреблении пероральную дозированную лекарственную форму, в которой, как очевидно, используются твердые фармацевтические эксципиенты. Таблетки могут необязательно покрываться оболочкой из сахаров или из кишечно-растворимого покрытия стандартным способом. Эксципиент для парентеральных лекарственных форм, как правило, представляет собой стерильную воду, хотя, например, для улучшения растворимости или сохранности могут также содержать другие компоненты. Также могут использоваться суспензии или растворы для инъекций, и в этом случае могут применяться соответствующие жидкие эксципиенты, суспендирующие агенты и тому подобные компоненты. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат в расчете на единицу дозы, например таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, чайную ложку и т.п., такое количество активного ингредиента(ов), которое необходимо для введения эффективной дозы в соответствии с описанием, приведенным выше. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат в расчете на единицу дозы, например таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., независимо от приблизительно 0,01 до приблизительно 2000 мг или любое входящее в этот интервал количество или диапазон каждого из следующих ингредиентов: (а) метформин или его фармацевтически приемлемая соль, (Ь) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль и/или (с) сульфонилмочевина (предпочтительно глибурид) или ее фармацевтически приемлемая соль. Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции могут вводиться в выбираемой надлежащим образом терапевтически эффективной дозе, которая может зависеть от требований конкретных пациентов, тяжести излечиваемого заболевания и применяемого соединения. Возможно ежедневное дозирование или периодическая ревизия дозы.
Предпочтительным является использование фармацевтических композиций в виде дозированных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, капсул, дозированных порошков, гранул, стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, дозируемых аэрозолей или жидкостей для разбрызгивания, капель, ампул, аутоинъекторов или суппозиториев; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального приема либо для введения при помощи ингаляции или инсуффляции. В альтернативном варианте описываемая фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде лекарственной формы, рассчитанной на введение один раз в неделю или месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может использоваться для получения формы для внутримышечной инъекции с формированием тканевого депо.
Для изготовления твердых лекарственных форм, таких как таблетки, основной активный ингредиент(ы) смешивается с фармацевтическим эксципиентом, например с обычными ингредиентами, используемыми для приготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или камедь и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердого препарата, содержащего смесь активных ингредиентов. На таблетки или пилюли фармацевтической композиции, составляющей предмет настоящего соединения, может быть нанесено покрытие или они могут быть подготовлены каким-либо иным способом с целью получения дозированной лекарственной формы, обладающей пролонгированным действием. Например, таблетка или капсула может включать внутренний и внешний дозированные компоненты, последний из которых является своего рода конвертом, заключающим предыдущий компонент. Эти два компонента могут быть разделены кишечно-растворимым слоем, который предназначен для защиты от расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту оказаться в просвете двенадцатиперстной кишки, сохранив свою интактность, либо способствует его пролонгированному высвобождению. Для создания подобных кишечно-растворимых слоев или оболочек могут быть использованы различные материалы, например, помимо прочего, ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
К жидким лекарственным формам для перорального введения или инъекций, в которые могут быть введены фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, относятся водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, ароматизированные эмульсии в пищевых маслах, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и им подобные фармацевтические носители. Приемлемые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетическую или природную камедь, такую как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.
- 33 020009
Предпочтительно фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться в виде однократной дневной дозы, либо суммарная дневная доза может вводиться дробными дозами дважды, трижды или четырежды в день. Более того, фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться интраназально при помощи приемлемых местных интраназальных средств доставки или с помощью трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для назначения трансдермально введение должно быть непрерывным, а не перемежающимся на протяжении всего режима дозирования.
В некоторых вариантах осуществления для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент(ы) лекарства может комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным эксципиентом, таким как этанол, глицерол, вода и аналогичными веществами. Более того, в случае необходимости или при желании могут использоваться соответствующие связывающие вещества. Лубриканты, дезинтегрирующие агенты, красители также могут быть включены в смесь. Соответствующие связующие вещества включают, помимо прочего, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, подсластитель из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные соединения. К разрыхлителям относятся, без ограничений изобретения, натриевая соль гликолята крахмала, кроскарамеллоза натрия, кросповидон, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь и т.п. Жидкие формы в соответствующим образом ароматизированных суспендирующем и диспергирующем агентах, таких как синтетические и природные камеди, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и им подобные. Для парентерального введения необходимы стерильные суспензии и растворы. Изотонические среды, обычно содержащие подходящие консерванты, применяются в тех случаях, когда требуется внутривенное введение.
Фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть приготовлены в соответствии с известными способами и с применением известных процессов и оборудования, как описано, например, в публикациях Рйагшасеибса1 8с1епсек, Яеш1пд1оп, 17(Н Еб., рр. 1585-1594 (1985); Сйет1са1 Епдтеегк НапбЬоок, Репу, 6111 Еб., рр. 21-13, 21-19 (1984); 1оита1 о£ Рйагшасеибса1 8с1епсек, Рагго!, Уо1. 61, Ио. 6, рр. 813-829 (1974); апб Сйетка1 Епдтеег, Н1хоп, рр. 94-103 (1990).
Гранулы фармацевтических композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, могут быть получены, например, путем измельчения, при котором получаются требуемые размеры активного компонента и фармацевтически приемлемого эксципиента. К подходящим способам создания частиц нужного размера относятся, помимо прочего, гранулирование, распылительная сушка, разделение на ситах, лиофилизирование, дробление, размалывание, помол на струйной мельнице, тонкое измельчение и нарезание, с получением частиц запланированного размера. Процесс может осуществляться на оборудовании для уменьшения размеров частиц, например, на мельнице тонкого помола, дробилке с гидроприводом, дробилке, валковой мельнице, молотковой мельнице, фрикционной мельнице, бегунковой мельнице, шаровой мельнице, вибрационной шаровой мельнице, ударной мельнице тонкого помола, центрифужном измельчителе, дробилке крупного или мелкого помола. Выделить частицы нужного размера можно с помощью грохота, например колосникового грохота, плоского грохота, вибрационного грохота, барабанного грохота, качающегося грохота, колеблющегося грохота и возвратно-поступательного грохота. Далее гранулы прессуются в соответствии с известными способами, и получается таблетка.
В альтернативном варианте гранулы для приготовления фармацевтических композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, могут изготавливаться способом влажной грануляции. В способе влажной грануляции твердые частицы смачиваются и склеиваются друг с другом связующим раствором, состоящим, главным образом, из грануляционного растворителя, связующего вещества и, необязательно, других эксципиентов. Активный ингредиент (например, соединение формулы (Ι-Х) или ее фармацевтически приемлемая соль) может подвергаться гранулированию в виде твердых частиц вместе с другими твердыми зксципиентами или без них или частично растворяться в связующем растворе. Твердые частицы могут смешиваться способом механического взбалтывания (например, с помощью миксера с низкими или высокими сдвиговыми нагрузками) или же путем псевдоожижения газом (как при грануляции в кипящем слое). Гранулирующая жидкость добавляется до тех пор, пока смесь не станет влажной, после чего влажная масса продавливается через грохот с заданным размером ячеек и высушивается в кипящем слое. Смесь осушают от приблизительно 18 до приблизительно 24 ч при температуре в диапазоне от приблизительно 24 до приблизительно 35°С в печи с принудительной подачей воздуха. Затем высушенные гранулы доводятся до нужного размера при помощи известных способов. Затем высушенные гранулы доводятся до нужного размера. После этого к гранулам добавляют стеарат магния или другое подходящее смазочное средство (если это необходимо) и другие эксципиенты (в зависимости от ситуации), после чего гранулы помещают в контейнер вибрационной мельницы и перемалывают в мельнице в течение 10 мин. Для приготовления таблеток полученный препарат прессуется в пласт, например, при помощи пресса МапеЧу или пресса Когксй ЬСТ. В одном примере скорость пресса задается равной 15 об/мин, а максимальная нагрузка 3628,7 кг (4 т).
В альтернативном варианте активный ингредиент и эксципиент(ы) могут смешиваться в порошке при помощи гранулятора с кипящим слоем. После сухого смешивания порошковых ингредиентов в гра
- 34 020009 нуляторе на порошок напыляется гранулирующая жидкость, например раствор поливинилпирролидона в воде. Затем полученный агломерат высушивают в грануляторе. При данном процессе все присутствующие ингредиенты гранулируются при добавлении гранулирующей жидкости. После высушивания гранул к ним добавляют смазывающее вещество, например стеариновую кислоту или стеарат магния, для чего используется блендер, например У-образный блендер или блендер бункерного типа. Затем гранулы прессуются и на них наносится покрытие описанными выше способами.
К примерам растворителей, которые могут использоваться для производства компонентов фармацевтических композиций, относятся водные и инертные органические растворители, не оказывающие вредного воздействия на материалы, используемые в системе. К растворителям в широком смысле относятся водные растворители, спирты, кетоны, сложные и простые эфиры, алифатические углеводороды, галогенированные растворители, циклоалифатические соединения, ароматические соединения, гетероциклические соединения и их смеси. К типичным растворителям относятся ацетон, диацетоновый спирт, метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, нбутилацетат, метилизобутилкетон, метилпропилкетон, н-гексан, н-гептан, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтилацетат этиленгликоля, метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид, нитроэтан-четыреххлористый углерод, нитропропан-тетрахлорэтан, этиловый эфир, изопропиловый эфир, циклогксан, циклооктан, бензол, толуол, лигроин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, вода, водные растворители, содержащие неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид кальция и т.п. и их смеси, например ацетон и вода, ацетон и метанол, ацетон и этиловый спирт, метилендихлорид и метанол, этилендихлорид и метанол.
Если необходимо, можно при создании готовых лекарственных форм использовать нанесение покрытия в барабане. В системе с нанесением покрытия в барабане композиция для формирования покрытия наносится на прессованную таблетку путем последовательного опрыскивания и переворачивания таблеток во вращающемся барабане. Системы для нанесения покрытия в барабане часто применяются, поскольку они часто встречаются в продаже. Для нанесения покрытия на таблетку могут использоваться и другие способы. После нанесения покрытия таблетки высушиваются с использованием, например, той же печи с принудительной подачей воздуха или печи с контролируемой влажностью с целью удаления из лекарственной формы растворителя(ей), использованных в ходе производственного процесса. Условия сушки традиционно выбираются с учетом имеющегося оборудования, условий окружающей среды, использованных растворителей, типов покрытий, толщины покрытия и т.п.
Также могут применяться другие способы нанесения покрытий. Например, альтернативным является воздушно-суспензионный способ. При данной процедуре в ходе нанесения покрытия таблетка подвешивается и поворачивается в струе воздуха. Процедура с подвешиванием в воздухе описана, например, в патенте США № 2799241; в публикации I. Ат. Рйатт. Аввос, Уо1. 48, рр. 451-459 (1959); и там же Уо1. 49, рр. 82-84 (1960). Также покрытие на таблетку может наноситься при помощи воздушносуспензионного аппарата для нанесения покрытий \Уиг51ег® с использованием в качестве дополнительного растворителя в материале покрытия смеси дихлорметана-метанола. Можно использовать воздушносуспензионный аппарат для нанесения покрытий Аетотайс® с применением вспомогательного растворителя.
Комбинированная терапия с использованием (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться в случае необходимости лечения связанного с глюкозой заболевания в виде любого из вышеописанных препаратов и в соответствии со схемами приема, определенными в данной области.
Комбинированная терапия с использованием (а) глибурида и (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться в случае необходимости лечения связанного с глюкозой заболевания в виде любого из вышеописанных препаратов и в соответствии со схемами приема, определенными в данной области.
Комбинированная терапия с использованием (а) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (с) сульфонилмочевины (предпочтительно глибурида) или ее фармацевтически приемлемой соли, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться в случае необходимости лечения связанного с глюкозой заболевания в виде любого из вышеописанных препаратов и в соответствии со схемами приема, определенными в данной области.
В одном варианте осуществления предпочтительно, чтобы препараты для перорального применения имели форму таблеток, содержащих 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850, 1000, 1500 или 2000 мг метформина или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно гидрохлорида метформина); а также содержащих 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления предпочтительно, чтобы препараты для перорального применения имели форму таблеток, содержащих 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15 или 20 мг глибурида; а также содержали 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 500 мг соединения фор
- 35 020009 мулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления предпочтительно, чтобы препараты для перорального применения имели форму таблеток, содержащих 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850, 1000, 1500 или 2000 мг метформина или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно гидрохлорида метформина); а также содержащих 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно соединения формулы (ИХ) или его фармацевтически приемлемой соли или соединения формулы Ц-Υ) или его фармацевтически приемлемой соли), а также содержащих 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15, 20, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 мг сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, чтобы метформин или его фармацевтически приемлемая соль (более предпочтительно гидрохлорид метформина) вводился в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 50,0 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30 мг/кг или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал. В одном варианте осуществления эффективное количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли дается в дозировке 250, 500, 750, 1000 или 2000 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале.
Предпочтительно, чтобы глибурид вводился в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,3 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. В одном варианте осуществления эффективное количество глибурида дается в дозировке 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15 или 20 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале.
Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводились в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал. В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли дается в дозировке 10, 25, 50, 100 или 300 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале. Предпочтительно, чтобы сульфонилмочевина или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительными являются дозы от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки. В одном варианте осуществления эффективное количество сульфонилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли дается в дозировке 1,0, 2,5, 5,0, 10, 25, 50, 100, 150, 250, 500 или 1000 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале. Комбинированная терапия, составляющая предмет настоящего изобретения, может применяться по схеме от 1 до 4 раз в сутки.
Оптимальные назначаемые дозы могут легко определяться специалистами и будут варьировать в зависимости, например, от способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с личными особенностями пациентов, включая возраст, вес тела, особенности диеты и времени введения композиции, приведут к необходимости коррекции назначенных доз препаратов.
Специалисту будет очевидно, что испытания как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, проводимые с использованием подходящих известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположительно оценивать способность тестируемого соединения или комбинированного средства оказывать лечебное или профилактическое действие на данное заболевание. Специалисту также будет понятно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и/или пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться в соответствии со способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.
Следующие примеры предлагаются для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить каким-либо образом рамки настоящего изобретения, описанного в следующих далее пунктах его формулы.
Данные о принципиальной возможности лечения связанного с глюкозой заболевания, например сахарного диабета 2 типа и синдрома X, при помощи комбинированной терапии метформином и соединением формулы (I), а также о неожиданном синергическом эффекте такой комбинированной терапии основываются на следующем исследовании, проведенном на животных.
- 36 020009
Пример 1. Исследования на мышах ίη νίνο.
Мышей-самцов линии С57ВЬ/6 (всего 100 животных) содержали на диете с большим количеством жиров от возраста 3 недель до возраста 6 недель (всего 3 недели). Через 3 недели содержания на жирной диете всем мышам была сделана разовая инъекция стрептозотоцина (8ΤΖ) (100 мг/кг, в растворе лимонной кислоты 0,05 моль/л, рН 4,5, 10 мг/мл). Затем мышей содержали на жирной диете еще 3 недели. В эксперимент брали мышей с уровнем глюкозы в крови натощак >7 мМ и <15 мМ.
В начале периода, предшествующего введению дозы лекарства, каждой мыши был заранее присвоен номер дозовой группы, который был записан на карточке, прикрепленной к клетке с животными. После разделения на дозовые группы каждой мыши был также присвоен уникальный в пределах эксперимента идентификационный номер (наносимый на карточку на клетке, а также указываемый перманентным маркером на хвосте животного). Мыши содержались в клетках из нержавеющей стали группами по 5 штук в клетке. В экспериментальной комнате поддерживалось 12-часовое чередование светлого и темного времени суток (цикл мог нарушаться для проведения экспериментальных процедур), температура в диапазоне от 18°С (64°Р) до 26°С (79°Р), относительная влажность в диапазоне от 30 до 70%. Диапазон температур и влажности отслеживался с использованием гидротермографа. Мыши имели свободный (за исключением указанных случаев) доступ к пище, которая определялась диетой с высоким содержанием жиров, разработанной в 8ои111сгп υηίνβΓδίίγ. Также был обеспечен свободный доступ к воде, которую давали в бутылях-поилках.
Схема эксперимента.
Период карантина составлял 5 дней. Тестируемое вещество или пустой эксципиент вводили перорально при помощи желудочного зонда. Величину доз выбирали так, чтобы они охватили диапазон воздействий, оказывающих фармакологические эффекты.
Мышей отбирали на основе данных предварительного обследования в день с номером -1 и на основе массы тела и уровня глюкозы в крови натощак случайным образом распределяли по группам с использованием компьютерного рандомизирующего способа. Средние значения массы тела и содержания глюкозы в крови натощак в каждой группе были аналогичными (в пределах отклонения <5%).
Мыши были случайным образом распределены по шести экспериментальным группам, по 10 животных в группе. В этих группах в течение 3 недель проводилось лечение путем перорального введения препаратов по следующим схемам: (а) эксципиент; (Ь) соединение формулы Д-Υ) в дозе 1 мг/кг; (с) соединение формулы Д-Υ) в дозе 10 мг/кг; (ά) метформин в дозе 500 мг/кг; (е) сочетание соединения формулы Д-Υ) в дозе 1 мг/кг и метформина в дозе 500 мг/кг; (Г) сочетание соединения формулы Д-Υ) в дозе 10 мг/кг и метформина в дозе 500 мг/кг.
Введение всех доз препаратов началось в день с номером 1 (первый день введения). Во всех группах введение препаратов продолжалось в течение еще 20 дней. На протяжении исследования и после него измерялись следующие фармакологические параметры:
(а) уровень глюкозы в крови после приема пищи измеряли в дни 1, 7, 14 и 21 перед введением препарата; (Ь) вес тела каждой мыши измеряли в дни -1 (для распределения по группам), 1, 7, 14 и 21 после измерения содержания глюкозы; и (с) потребление корма в течение 24 ч (среднее для 5 мышей в клетке) измеряли в дни 1, 7, 14 и 20.
На 18 день лечения мышей переводили в новую клетку и лишали пищи на ночь (с 17:00 до 8:00). На следующее утро проводили исследование фонового уровня глюкозы в крови натощак. После этого в рамках орального теста на толерантность к глюкозе (ОГТТ) через желудочный зонд вводили свежеприготовленный раствор глюкозы (20% глюкозы, 2 г/кг веса тела, 1 мл/100 г веса тела). Содержание глюкозы измеряли в крови, получаемой из хвоста, через 30, 60 и 120 мин после введения глюкозы. После последнего измерения уровня глюкозы снова открывали доступ к пище.
Фармакологическую значимость всех данных определяли на основе статистического анализа и контрольных данных предыстории. Статистический анализ проводили с использованием программы СгарйРадРШ8М.
Проводился анализ соединения формулы Д-Υ) как отдельно, так и в сочетании с метформином, в соответствии с вышеописанной процедурой, результаты анализа представлены ниже в табл. 1.
- 37 020009
Таблица 1
Результаты анализа, выполненного ίη νίνο на мышах
Обработка Содержание глюкозы после приема пищи (мг/дл) Содержание глюкозы натощак (мг/дл) Глюкоза в крови (площадь под кривой) при ОГТТ (мг/длх2 ч)
Носитель 421,5±25,9 87,0 ±6,1 36951±2592
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) 360,7+15,7 77,8±4,9 31562± 31562
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) 290,5±24,8 66,9 ±3,1 25209±25209
Метформин (500 мг/кг) 3 45,4 ±2 8,4 74,7 ±3,8 34023+ 34023
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) 290,0±15,4 75,7±11,3 2893411464
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) 223,7 ±12,2 54,1+4,1 19395+ 584
Обработка Содержание глюкозы после приема пищи (% относительно эксципиента) Содержание глюкозы натощак (% относительно эксципиента) Глюкоза в крови (площадь под кривой) при ОГТТ (% относительно эксципиента)
Носитель 100&±6% 100,0%±7,0% 100^+7%
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) 8б%±4% 89,4%+5,7% 85%+4%
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) 69%+6% 76,9%+3,6% 68%±2%
Метформин (500 мг/кг) 82%±7£ 85,9%±4,4% 92%+4%
Соединение (Ι-Υ) (1 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) 69%±4% 87,0%+13,0% 78%±4%
Соединение (Ι-Υ) (10 мг/кг) плюс метформин (500 мг/кг) 53%±3% 62,2%±4,7% 52%±2%
Пример 2. Исследования на мышах ίη νίνο.
Мышей-самцов оЬ/оЬ (возраст 8 недель, приблизительно 50 г) содержали по 2 животных в клетке в помещении с контролем температуры и 12-часовым циклом смены светлого и темного времени суток. Мыши имели свободный доступ к воде и корму (коммерческий корм). Мыши были разделены на 6 экспериментальных групп с учетом веса и уровня глюкозы в крови натощак, как показано ниже в табл. 2.
Таблица 2
Экспериментальные группы мышей
Группа Обработка
1 Эксципиент ¢0,5% метилцеллюлоза) 1 мл/100 г, перорально
2 Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 1,0 мг/кг: 1 мл/100 г, перорально
3 Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 10,0 мг/кг: 1 мл/100 г, перорально
4 Метформин НС1 250 мг/кг: 1 мл/100 г, перорально
5 Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 1 мг/кг Метформин НС1 250 мг/кг, 1 мл/100 г, перорально
б Соединение формулы (Ι-Х) в дозе 10 мг/кг Метформин НС1 250 мг/кг, 1 мл/100 г, перорально
Схема эксперимента.
На первое утро мыши были разделены на группы, как описано выше, и получили перорально глюкозу. Затем мышам давали эксципиент или тестируемый препарат(ы) через зонд ежедневно в 16:00 в течение 22 дней. Соединение формулы (Ι-Х) вводилось в дозах 1 или 10 мг/кг (как показано ниже в таблице результатов) отдельно или в сочетании с гидрохлоридом метформина в дозе 250 мг/кг.
Еженедельно измеряли вес тела, потребление корма и уровень глюкозы в крови после приема пищи. Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) проводили на 18 день после лишения пищи в течение ночи. Использовали концентрацию глюкозы 0,5 г/кг веса тела, и уровень глюкозы в крови при ОГТТ измеряли при помощи глюкометра в момент времени ίο (до введения глюкозы), а также ί30, ί60 и ί120, что соответствовало 30, 60 и 120 мин после введения. Для введения глюкозы в дозе 0,5 г/кг применяли раствор глюкозы с концентрацией 12,5%, 1 мл/250 г веса тела.
После завершения исследования регистрировали итоговый вес тела и уровень глюкозы в крови, после чего мышей умерщвляли, собирали кровь для биохимического анализа. В результате были получены данные об уровне глюкозы в крови после приема пищи, уровне глюкозы в крови натощак, уровне глюко
- 38 020009 зы в крови при ОГТТ, уровне инсулина в сыворотке и изменении веса тела.
Проводили анализ соединения формулы (Ι-Х), как отдельно, так и в сочетании с метформином, в соответствии с вышеописанной процедурой, и результаты анализа представлены ниже в табл. 3.
Таблица 3
Результаты исследования ίη νί\Ό на мышах оЬ/оЬ
Обработка Содержание глюкозы после приема пищи (мг/дл) Содержание глюкозы натощак (мг/дл) Глюкоза в крови (площадь под кривой) при ОГТТ (мг/длх2 ч)
Носитель 345±19 174±11 100±5
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) 312+34 159±12 80 + 4
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) 254+22 86+4 48±3
Гидрохлорид метформина (250 мг/кг) 371+35 166±16 91±9
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) 285±23 153±12 77±7
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) 216±10 110+11 Б6±3
Обработка Инсулин В плазме крови (нг/дл) Вес тела (г)
Носитель 38,6±3,3 54±0,8
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) 46,3±3,5 53+0,8
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) 44,0±3,6 54±0,8
Гидрохлорид метформина (250 мг/кг) 48,4±2,0 52±0,9
Соединение (1-Х) (1 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) 52,6±1,2 53±0,8
Соединение (1-Х) (10 мг/кг) плюс метформин НС1 (250 мг/кг) 53,1+1,4 51±1,0
Результаты, представленные выше в табл. 3, показывают, что соединение формулы (Ι-Х) в дозе 10 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови и улучшает показатели ОГТТ. Результаты также показали отсутствие аддитивного или синергического эффекта у мышей, которым давался метформин в сочетании с соединением формулы (Ι-Х). Кроме того, результаты показали, что метформин в дозе 250 мг/кг не оказывает влияния на уровень глюкозы. Таким образом, предполагается, что мыши линии оЬ/оЬ не являются подходящей моделью для демонстрации активности метформина (учитывая механизм действия метформина на уровень глюкозы). Также предполагается, что отсутствие аддитивного и/или синергического эффекта сочетания соединения формулы (Ι-Х) и метформина обусловлено ограничениями модели в отношении демонстрации известного противодиабетического эффекта.
Пример 3. Фармацевтическая композиция - сочетание гидрохлорида метформина и соединения формулы (Ι-Х).
Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид метформина и соединение формулы (ΙХ), приготовили, как показано ниже в табл. 4, где перечислены компоненты препарата. Метформин НС1 был приобретен как коммерческое лекарственное вещество у компании 8о1тад 8.Р.А Ми1аххапо (У1а Ое- 39 020009
11а УН1опа 89, 26837 Саззто 0'А1Ьеп, Ми1а//апо, Италия).
Таблица 4
Таблетка комбинированной композиции
Описание Функция мг/таблетка % в/в Количество на партию (г)
Внутригранулярные добавки
Соединение формулы (1-Х) Лекарственное вещество -1 200,0 14,69 132,2
Метформин НС1 Лекарственное вещество -2 1000,0 73,46 660,8
Микрокристаллическая целлюлоза Эксципиент 59,2 4,35 39,1
Повидон (К29/32)1 Связующее вещество 54,50 4,00 36,0
Кроскармеллоза натрия Разрыхлитель 40,80 3,00 27,3
Вода2 Нет данных Нет данных
Внегранулярные добавки
Стеарат магния, 2257 Лубрикант 6,8 0,50 4,5
Всего 100,0 1361,3 100,0 899,6
Добавляется как раствор с 6% содержанием сухого вещества 2Отсутствует в итоговом препарате
Гидрохлорид метформина, соединение формулы (Ι-Х), микрокристаллическая целлюлоза (МСС) и кроскарамеллоза натрия были просеяны через грохот и смешаны в бункерном смесителе ВоЫе (Ь.В ВоЫе МазсЫпеп + УегЫгеп СтЬН, Епш§ег1оЕ, Германия). Полученные материалы были подвергнуты псевдоожижению в аппарате с кипящим слоем СИаП Е1иЫ Ье0 ргосеззог (О1а11 Αϊγ ТесБЫдиез, Ватзау, Нью-Джерси, США) с форсунками диаметром 1,0 мм и параметром воздушного колпака 2. Затем на получившиеся гранулы напылялось связующее вещество (повидон К29/32) в виде водного раствора с содержанием сухих веществ 6 вес.%. В ходе процесса осуществлялся мониторинг влажности и роста гранул, для чего каждые 10 мин отбирались образцы. Для определения потерь на высушивание (БОБ) использовались весы, проградуированные в единицах влажности.
Высушенные гранулы далее смазывались просеянным стеаратом магния в бункерном смесителе ВоЫе. Готовую смесь прессовали в таблетки в роторном прессе ЕеЛе 12001 (Ге11е СтЬН, 8с11\уаг/епЬек. Германия), с оснасткой типа Б размером 2,108 см (0,830) х 1,040 см (0,4095) и мелкосерийным податчиком. Партию прессовали на двух станциях до получения таблеток нужного веса. При производстве таблеток использовали пять разных профилей прессования.
В частях партии, полученных с использованием пяти профилей прессования, отклонения в весе таблеток составляли менее 1%, а крошкование составляло менее 0,5%. Твердость таблеток увеличивалась при сжатии от 16 килофунтов (14,6 кН) до 25 килофунтов (31,3 кН), а соответствующая толщина таблеток уменьшалась от 7,32±0,3 мм при 14,6 кН до 6,84±0,3 мм при 31,3 кН. Время распада увеличивалось от 4:50 мин при сжатии 14,6 кН до приблизительно 9:40 мин при сжатии 31,3 кН. Анализ скорости растворения показал, что через 30 мин высвобождалось от приблизительно 85 до приблизительно 93% соединения формулы (Ι-Х) и от приблизительно 94 до приблизительно 99% гидрохлорида метформина.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако, следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами и их эквивалентами.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с глюкозой заболевания, включающая:
    (a) метформин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 500 до 2000 мг и (b) соединение формулы (Ι) где кольцо А имеет следующее строение:
    - 40 020009 где К1'1 представляет собой атом галогена, С!-4алкильную группу или С!-4алкоксильную группу, а К2а и К3'1 являются атомами водорода;
    кольцо В представляет собой где К4' представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, цианогруппа, С1-4алкильная группа, галогензамещенная С1-4алкильная группа, С1-4алкоксильная группа, галогензамещенная С1-4алкоксильная группа, ί44моно- или диалкиламиногруппа, карбамоильная группа или С;-4моно- или диалкилкарбамоильная группа; или гетероциклильная группа с дополнительными заместителями, которыми могут быть атом галогена, цианогруппа, С!-4алкильная группа, С!-4алкоксильная группа, карбамоильная группа или С!-4моноили диалкилкарбамоильная группа, К5' представляет собой атом водорода;
    Υ представляет собой группу -СН2-;
    или его фармацевтически приемлемую соль;
    в количестве от 10 до 300 мг;
    разбавитель в количестве от 5 до 50 мас.%; связующее вещество в количестве от 1 до 10 мас.%; разрыхлитель в количестве от 1 до 10 мас.%.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение формулы (Ι) представляет собой соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой метформин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид метформина.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения связанного с глюкозой заболевания, включающая:
    (а) гидрохлорид метформина в количестве от 100 до 2000 мг и или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 50 до 500 мг и разбавитель в количестве от 5 до 50 мас.%;
    связующее вещество в количестве от 1 до 10 мас.%;
    разрыхлитель в количестве от 1 до 10 мас.%.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой гидрохлорид метформина присутствует в количестве 250, 500, 750, 850 или 1000 мг; причем соединение формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 50, 100, 150 или 300 мг.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201270144A 2009-07-08 2010-07-07 Комбинированная терапия при лечении диабета EA020009B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22388109P 2009-07-08 2009-07-08
US12/830,479 US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2010-07-06 Combination therapy for the treatment of diabetes
PCT/US2010/041136 WO2011005811A1 (en) 2009-07-08 2010-07-07 Combination therapy for the treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270144A1 EA201270144A1 (ru) 2012-07-30
EA020009B1 true EA020009B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=43427948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270144A EA020009B1 (ru) 2009-07-08 2010-07-07 Комбинированная терапия при лечении диабета

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20110009347A1 (ru)
EP (1) EP2451482B1 (ru)
JP (3) JP6115986B2 (ru)
KR (1) KR101799944B1 (ru)
CN (2) CN102497881A (ru)
AR (2) AR077464A1 (ru)
AU (2) AU2010270669A1 (ru)
BR (1) BR112012000502B1 (ru)
CA (1) CA2767811C (ru)
CL (1) CL2012000024A1 (ru)
CO (1) CO6430453A2 (ru)
CR (1) CR20120062A (ru)
CY (1) CY1121853T1 (ru)
DK (1) DK2451482T3 (ru)
EA (1) EA020009B1 (ru)
EC (1) ECSP12011582A (ru)
ES (1) ES2732703T3 (ru)
HN (1) HN2012000031A (ru)
HR (1) HRP20191148T1 (ru)
HU (1) HUE045367T2 (ru)
IL (2) IL259475B1 (ru)
IN (1) IN2012DN00639A (ru)
LT (1) LT2451482T (ru)
ME (1) ME03508B (ru)
MX (1) MX2012000488A (ru)
MY (1) MY174002A (ru)
NI (1) NI201200005A (ru)
PE (1) PE20121046A1 (ru)
PL (1) PL2451482T3 (ru)
PT (1) PT2451482T (ru)
RS (1) RS58871B1 (ru)
SG (2) SG177417A1 (ru)
SI (1) SI2451482T1 (ru)
TR (1) TR201909599T4 (ru)
TW (1) TWI532481B (ru)
UA (1) UA107578C2 (ru)
UY (1) UY32778A (ru)
WO (1) WO2011005811A1 (ru)
ZA (1) ZA201200918B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2663798C (en) 2006-09-21 2016-01-19 Kenneth A. Mcgowan Methods of use of calcium hexa aluminate refractory linings and/or chemical barriers in high alkali or alkaline environments
CN101801371B (zh) * 2007-09-10 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102482250B (zh) 2009-07-10 2014-11-19 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
PL2488515T3 (pl) * 2009-10-14 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania związków użytecznych jako inhibitory sglt2
MY187718A (en) 2010-05-11 2021-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
ES2661228T3 (es) 2010-05-13 2018-03-28 Indiana University Research And Technology Corporation Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor nuclear de hormona
TWI541030B (zh) * 2010-07-06 2016-07-11 健生藥品公司 用於糖尿病協同治療之調配物
WO2012140120A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP6290081B2 (ja) * 2011-09-15 2018-03-07 フリウルケム、ソシエタ、ペル、アチオニＦｒｉｕｌｃｈｅｍ Ｓｐａ 動物への経口投与用組成物、その製造方法およびその使用
KR20140097151A (ko) * 2011-11-17 2014-08-06 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루코코르티코이드 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드
CN102743540A (zh) * 2012-06-14 2012-10-24 黄培光 联合降糖方
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
CA2974066A1 (en) 2014-12-25 2016-06-30 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. Method for modifying t cell population
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
TWI795462B (zh) * 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
JP6591010B2 (ja) 2017-11-30 2019-10-16 キヤノン株式会社 電源装置及び画像形成装置

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050233988A1 (en) * 2003-08-01 2005-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008069327A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation CRYSTALLINE FORM OF 1- (β-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL] BENZENE HEMIHYDRATE
WO2009035969A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) * 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
ES2067508T3 (es) 1988-08-19 1995-04-01 Warner Lambert Co Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso.
ES2075403T3 (es) * 1990-08-24 1995-10-01 Spirig Ag Pharmazeutische Prap Procedimiento para la fabricacion de pellets.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) * 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
CN1071924A (zh) 1991-10-29 1993-05-12 纳幕尔杜邦公司 除草的三唑羧酸酰胺
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) * 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JPH06256354A (ja) 1993-03-01 1994-09-13 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規テトラゾール化合物及びその製法
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JPH09509680A (ja) 1994-09-30 1997-09-30 ジ・オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CN1181019A (zh) 1995-04-07 1998-05-06 诺瓦蒂斯有限公司 含有贝那普利或贝那普利拉和维沙坦的药物组合物
ATE284690T1 (de) 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) * 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
ATE216704T1 (de) * 1996-12-26 2002-05-15 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
WO1998042347A1 (en) 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
AP1224A (en) * 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
CO5070643A1 (es) 1998-05-27 2001-08-28 Merck & Co Inc Formulacion en tabletas comprimidas
US6479661B1 (en) 1998-06-18 2002-11-12 Merck Patent Gesellschaft Method for symmetrically and asymmetrically disubstituting carboxylic acid amides with organotitanates and grignard reagents
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
ATE250418T1 (de) 1998-07-15 2003-10-15 Merck Sante Sas Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) * 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
CA2346108A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
US20020032164A1 (en) * 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
ATE390140T1 (de) 1999-11-03 2008-04-15 Bristol Myers Squibb Co Arzneimittel, umfassend eine kombination aus metformin und glibenclamide
JP3450810B2 (ja) * 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1270584B1 (en) * 2000-03-17 2005-12-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) * 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
AU2001296961A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) * 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
CN1238363C (zh) * 2000-12-28 2006-01-25 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在药物中的应用
WO2002068439A1 (fr) 2001-02-26 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
EP1364958B1 (en) * 2001-02-27 2010-09-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2710031A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6774112B2 (en) * 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2002088157A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1405859A4 (en) 2001-06-20 2008-01-23 Kissei Pharmaceutical NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
AU2002336205A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-06 Michael Burton Enzyme substrates for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
HUP0401934A3 (en) 2001-11-08 2007-05-29 Sepracor Inc Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
CN102973417A (zh) 2001-11-16 2013-03-20 斯美凯有限公司 含有携带含氧基团的芳族醛的药物与化妆品组合物
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
EP1499616B1 (en) 2002-04-18 2009-06-17 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
JP3813160B2 (ja) 2002-08-09 2006-08-23 大正製薬株式会社 アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
US7074826B2 (en) * 2002-10-07 2006-07-11 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-NSAID esters and their use
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
IN192749B (ru) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
FR2853831A1 (fr) 2003-03-05 2004-10-22 Usv Ltd Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation
ATE510834T1 (de) * 2003-03-14 2011-06-15 Astellas Pharma Inc C-glykosid-derivate zur behandlung von diabetes
JP2004300102A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
ES2377741T3 (es) * 2003-06-20 2012-03-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de pirazol, composición farmacológica que los contiene e intermedios de producción de los mismos
ATE492278T1 (de) 2003-07-23 2011-01-15 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun- relevante verwendungen
EA010422B1 (ru) * 2003-08-01 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые индол-о-глюкозиды
US7094764B2 (en) * 2003-08-01 2006-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, Benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
EA010655B1 (ru) * 2003-08-01 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индазол-о-глюкозиды
CA2549015A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP1559419A1 (en) 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
EP2360165A3 (de) * 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2008508213A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2006082523A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-10 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical sustained release composition of metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
ATE445608T1 (de) * 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE468347T1 (de) * 2005-07-27 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)- benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters (sglt)
DE602006017566D1 (de) * 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CN101057835A (zh) 2005-09-26 2007-10-24 刘凤鸣 二甲双胍格列本脲的缓释制剂
WO2007087441A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JP2007230999A (ja) 2006-01-31 2007-09-13 Kyoto Univ 置換芳香族ニトリル化合物およびその製造方法
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR100812538B1 (ko) 2006-10-23 2008-03-11 한올제약주식회사 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제
WO2008070609A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
JP5424571B2 (ja) 2007-04-12 2014-02-26 協和発酵キリン株式会社 トピラマート含有固形製剤
WO2008136393A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
UA99924C2 (en) 2007-08-23 2012-10-25 Теракос, Инк. Benzylbenzol derivatives and using thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR101512386B1 (ko) 2008-04-08 2015-04-17 제이더블유중외제약 주식회사 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
CA2725047A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
WO2010009243A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
TWI441831B (zh) 2008-08-22 2014-06-21 Theracos Inc 製備ｓｇｌｔ２抑制劑之方法
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
KR20110103987A (ko) 2008-12-01 2011-09-21 인베이스크 테라퓨틱, 인크. 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물, 및 레닌-안지오텐신 알도스테론계 관련 질환의 치료를 위한 이의 용도
AP3138A (en) 2009-04-24 2015-02-28 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at high volume fractions
US20100331999A1 (en) 2009-06-29 2010-12-30 Aronne Louis J Combination Therapies for the Treatment of Obesity
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
PL2488515T3 (pl) * 2009-10-14 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania związków użytecznych jako inhibitory sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
CN106890147A (zh) 2010-05-11 2017-06-27 田边三菱制药株式会社 含1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑3‑(苯基噻吩基甲基)苯化合物的片剂
MY187718A (en) 2010-05-11 2021-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
TWI541030B (zh) 2010-07-06 2016-07-11 健生藥品公司 用於糖尿病協同治療之調配物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050233988A1 (en) * 2003-08-01 2005-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008069327A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation CRYSTALLINE FORM OF 1- (β-D-GLUCOPYRANOSYL) -4 -METHYL- 3- [5- (4 -FLUOROPHENYL) -2-THIENYLMETHYL] BENZENE HEMIHYDRATE
WO2009035969A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALBERTONI BORGHESE M.F. ET AL.: "Inhibitors of sodium/glucose cotransport" DRUGS OF THE FUTURE 2009 PROUS SCIENCE ESP LNKD-DOI: 10.1358/DOF.2009.034.04.1352676, vol. 34, no. 4, April 2009 (2009-04), pages 297-305, XP007915342 ISSN: 0377-8282, page 300, right-hand column, paragraph 3, page 302, left-hand column, paragraph next to last; compounds TA-7284 *
IDRIS I. ET AL.: "Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: An emerging new class of oral antidiabetic drug" DIABETES, OBESITY AND METABOLISM 2009 GB LNKD-DOI: 10.1111/J.1463-1326. 2008. 00982. X, vol. 11, no. 2, 2009, pages 79-88, XP007915350 conclusion; page 86; figure 2 *
ROSENSTOCK JULIO ET AL.: "Canagliflozin, an Inhibitor of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2), Improves Glycemic Control and Lowers Body Weight in Subjects with Type 2 Diabetes (T2D) on Metformin" DIABETES, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, US, vol. 59, no. suppl. 1, 1 June 2010 (2010-06-01), page A21, XP009139979 ISSN: 0012-1797 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201114420A (en) 2011-05-01
SG10201403900PA (en) 2014-10-30
AU2017200445A1 (en) 2017-02-16
US20150011485A1 (en) 2015-01-08
RS58871B1 (sr) 2019-08-30
HRP20191148T1 (hr) 2019-10-04
DK2451482T3 (da) 2019-07-22
ZA201200918B (en) 2013-07-31
IL259475B1 (en) 2024-06-01
JP2012532875A (ja) 2012-12-20
AR118805A2 (es) 2021-11-03
AU2017200445B2 (en) 2018-11-22
MY174002A (en) 2020-03-03
BR112012000502B1 (pt) 2020-05-26
SI2451482T1 (sl) 2019-06-28
AU2010270669A1 (en) 2012-02-02
US20110009347A1 (en) 2011-01-13
CY1121853T1 (el) 2020-07-31
PL2451482T3 (pl) 2019-10-31
ES2732703T3 (es) 2019-11-25
US20160089360A1 (en) 2016-03-31
PE20121046A1 (es) 2012-08-09
US11576894B2 (en) 2023-02-14
SG177417A1 (en) 2012-02-28
HN2012000031A (es) 2015-06-22
IL217395A0 (en) 2012-02-29
CN102497881A (zh) 2012-06-13
EA201270144A1 (ru) 2012-07-30
MX2012000488A (es) 2012-01-27
AR077464A1 (es) 2011-08-31
HUE045367T2 (hu) 2019-12-30
TR201909599T4 (tr) 2019-07-22
KR101799944B1 (ko) 2017-11-21
CA2767811C (en) 2017-11-07
IN2012DN00639A (ru) 2015-06-12
PT2451482T (pt) 2019-08-01
CO6430453A2 (es) 2012-04-30
EP2451482A1 (en) 2012-05-16
UA107578C2 (uk) 2015-01-26
WO2011005811A1 (en) 2011-01-13
LT2451482T (lt) 2019-07-25
CR20120062A (es) 2012-10-25
IL259475A (en) 2018-07-31
BR112012000502A2 (pt) 2017-05-16
CL2012000024A1 (es) 2012-10-19
EP2451482B1 (en) 2019-05-01
CN106983744A (zh) 2017-07-28
ECSP12011582A (es) 2012-02-29
CA2767811A1 (en) 2011-01-13
UY32778A (es) 2011-01-31
JP2016006093A (ja) 2016-01-14
JP2017081975A (ja) 2017-05-18
ME03508B (me) 2020-04-20
WO2011005811A8 (en) 2012-03-01
KR20120046730A (ko) 2012-05-10
NI201200005A (es) 2012-02-21
TWI532481B (zh) 2016-05-11
JP6115986B2 (ja) 2017-04-19
US20170128414A1 (en) 2017-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020009B1 (ru) Комбинированная терапия при лечении диабета
AU2012253613B2 (en) L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S, 6R )- 2- (3- ((5- (4-fluorophenyl)thiophen-2-yl) methyl) -4-methylphenyl)-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
CN104254325A (zh) 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
EA022365B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг
KR20220157486A (ko) 2-[(4-(6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산 또는 그의 제약상 염을 사용한 제2형 당뇨병 또는 비만 또는 과체중의 치료
EP3298007B1 (en) Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol
AU2015203067A1 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes
NZ617346B2 (en) L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r )-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol