EA019533B1 - Композиция для местного применения для лечения актинического кератоза - Google Patents

Композиция для местного применения для лечения актинического кератоза Download PDF

Info

Publication number
EA019533B1
EA019533B1 EA201100020A EA201100020A EA019533B1 EA 019533 B1 EA019533 B1 EA 019533B1 EA 201100020 A EA201100020 A EA 201100020A EA 201100020 A EA201100020 A EA 201100020A EA 019533 B1 EA019533 B1 EA 019533B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
agent
active agent
composition
skin
Prior art date
Application number
EA201100020A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100020A1 (ru
Inventor
Манфред Мельцер
Кармен Маттис
Клаус Тройдлер
Кристоф Виллерс
Хеннинг Малльвитц
Original Assignee
Альмиралль Хермаль Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40039993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019533(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альмиралль Хермаль Гмбх filed Critical Альмиралль Хермаль Гмбх
Publication of EA201100020A1 publication Critical patent/EA201100020A1/ru
Publication of EA019533B1 publication Critical patent/EA019533B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гелевой композиции для местного применения, содержащей (а) активный агент для лечения актинического кератоза, (б) кератолитически активный агент, (в) гелеобразователь и (г) органический растворитель, для применения для лечения актинического кератоза.

Description

Изобретение относится к композиции для местного применения для использования в качестве лекарственного средства для лечения актинического кератоза.
Актинический кератоз представляет собой карциному эпидермиса ίη δίΐιι. Он связан с пролиферацией трансформированных кератиноцитов, ограниченной эпидермисом, которая характеризуется высокой скоростью мутации среди прочего опухолевого супрессорного гена р53 и гена теломеразы. Актинический кератоз дополнительно ассоциируют с характерными хромосомными аберрациями, которые, как правило, также обнаруживают в инвазивных плоскоклеточных карциномах кожи. У приблизительно 10% всех пациентов, страдающих от актинического кератоза, и, в частности, у приблизительно 30% пациентов, страдающих от дополнительной иммуносупрессии, плоскоклеточная карцинома кожи развивается во время дальнейшего развития состояния. Таким образом, диагноз актинического кератоза, как правило, представляет собой показание для лечения.
В терапии актинического кератоза описаны различные хирургические и физические способы, такие как криохирургия, выскабливание, иссечение, лазерная терапия и мягкая рентгеновская терапия. Кроме того, известны различные формы фармакотерапии для лечения актинического кератоза. Например, ингибиторы циклооксигеназы, такие как диклофенак, антиметаболиты, такие как 5'-фторурацил, и иммуномодуляторы, такие как имиквимод, используют для лечения актинических кератозов.
Фармакотерапию актинического кератоза часто осуществляют путем местного применения соответствующих лекарств, в частности в форме водных кремов и гелей или в форме спиртовых растворов.
В отношении водного крема и гелевых композиций, известных в области техники, обнаружено, что их недостатком является то, что эти композиции должны втираться в кожу. В процессе втирания композиции крема или геля активный агент, содержащийся в них, типично распределяется по большой площади кожи. Таким образом, вряд ли возможно наносить крем на водной основе или гелевые композиции специфически на области кожи, действительно нуждающиеся в лечении. В отношении спиртовых растворов обнаружено, что эти композиции имеют тенденцию течь, в особенности при нанесении на области головы и лица, где актинический кератоз возникает особенно часто. Таким образом, спиртовые растворы не подходят для точного дозирования активных агентов. Ввиду их неадекватной пригодности для специфического дозирования, композиции, известные в уровне техники, контактируют с чрезмерно большими областями кожи, что увеличивает степень и риск побочных действий. Кроме того, обнаружено, что лекарства, такие как 5'-фторурацил, имеют тенденцию выкристаллизовываться из водных или спиртовых композиций при хранении в этой форме в течение периода времени, соответствующего типичному времени полувыведения такой композиции.
В \УО-Л-96/32112 раскрыты композиции для лечения актинического поражения кожи, содержащие 5-фторурацил, агент для пилинга поверхностного слоя кожи и фармацевтически приемлемый носитель, в частности в форме спиртового раствора. Для лечения острых актинических кератозов предложено содержание 5'-фторурацила от 5 до 10%. Обнаружено, что местное применение композиций, содержащих 5'-фторурацил в этих количествах, вызывает значительные побочные действия. Кроме того, описанный спиртовой раствор имеет тенденцию течь при местном нанесении на поверхность кожи.
Существует потребность в композициях для местного применения, подходящих для применения в качестве лекарственного средства для лечения актинического кератоза, обладающих высокой эффективностью в лечении с минимальными побочными действиями и дающих возможность точного дозирования.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены гелевые композиции для местного применения, содержащие:
а) активный агент для лечения актинического кератоза,
б) кератолитически активный агент,
в) гелеобразователь и
г) органический растворитель, для применения в лечении актинического кератоза.
Композиция, как правило, представлена в форме для прямого нанесения на кожу. Таким образом, композиция предпочтительно не инкапсулирована, например, при помощи аппликатора или пластыря.
Предпочтительно, чтобы композиция содержала меньше 5 мас.%, в частности меньше чем 1 мас.%, более предпочтительно меньше чем 0,5 мас.% воды. Особенно предпочтительно, чтобы композиция, в частности, не содержала воду.
Специфическая комбинация компонентов в композиции в соответствии с изобретением имеет множество преимуществ.
В частности, эта комбинация приводит в результате к высокой фармакологической доступности активного агента, позволяя получать композиции, которые несмотря на относительно низкое содержание лекарства, обладают высокой эффективностью в лечении актинического кератоза. Кроме того, композиции могут быть точно дозированы как в отношении наносимого количества, также как и в области кожимишени. Композиции также благоприятны тем, что они быстро абсорбируются или сохнут, таким образом, они не требуют втирания в кожу, и не текут даже при нанесении, например, на вертикальные области головы и/или лица. В частности, обнаружено, что только минимальные побочные действия наблюда
- 1 019533 ются при применении композиции в соответствии с изобретением. Кроме того, композиции в соответствии с изобретением стабильны в течение характерных периодов хранения, таких как в течение 3 лет, даже при использовании активных агентов, таких как 5-фторурацил.
Композиция в соответствии с изобретением представлена в форме геля. Гель, как правило, имеет любую вязкость, подходящую для нанесения продукта, например при помощи кисти, на область кожи, пораженную актиническим кератозом, без растекания композиции. В частности, предпочтительна композиция, имеющая вязкость в диапазоне от 300 до 1500 мПа-с при 20°С, в частности от 500 до 1200 мПа-с при 20°С, наиболее предпочтительно от 600 до 900 мПа-с при 20°С. Вязкость измеряют предпочтительно при помощи измерительной системы ΌΙΝ Ζ3 в условиях Ό=57,2 с-1 и Т=20°С. Такой гель может быть дозирован, в частности, точно, не растекаясь при местном нанесении.
В соответствии с изобретением предпочтительна композиция, где активный агент для лечения актинического кератоза выбран из группы, состоящей из ингибиторов циклоокисгеназы, местных иммуномодуляторов, антиметаболитов и их смесей. Примеры подходящих ингибиторов циклооксигеназы представляют собой ибупрофен, диклофенак, этодолак, целекоксиб и пироксикам. Примеры местных иммуномодуляторов включают имиквимод, резимиквимод и сотиримод. Предпочтительные антиметаболиты представляют собой антиметаболиты, имеющие пиримидиновую структуру, в частности 5'-фторурацил.
Особенно предпочтительно, чтобы активный агент для лечения актинического кератоза был выбран из группы, состоящей из антиметаболитов, имеющих структуру пиримидина, где 5'-фторурацил является особенно предпочтительным. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 4,5 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. В предпочтительном воплощении изобретения композиция содержит меньше чем 2 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. Наиболее предпочтительно композиция содержит от 0,4 до 1 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза. Неожиданно, композиции в соответствии с изобретением высокоэффективны для лечения актинического кератоза даже при относительно низком содержании лекарства.
Композиция содержит по меньшей мере один кератолитически активный агент. Используемый здесь термин кератолитически активный агент относится к агенту, который подходит для осуществления растворения и отсоединения корнеоцитов от рогового слоя.
Предпочтительно кератолитически активный агент выбран из группы, состоящей из агонистов ретиноидного рецептора, мочевины, органических кислот, в частности гидроксиугольных кислот, и их смесей. Примеры подходящих агонистов ретиноидного рецептора включают адапален и ретиноиды, в частности третиноин, изотретиноин, мотретинид, тазаротен и/или ретинол. В частности, предпочтительные органические кислоты представляют собой гликолевую кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту и/или салициловую кислоту. Салициловая кислота является особенно предпочтительной. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,025 до 30 мас.%, в частности от 0,1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 2 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% кератолитически активного агента.
Композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гелеобразователь. Используемый здесь термин гелеобразователь относится к компоненту композиции, который вместе с органическим растворителем образует вязкоэластичную массу, состоящую из коллоидных суспензий. Различные гелеобразователи подходят для применения в композиции в соответствии с изобретением. В особенности предпочтительна композиция, где гелеобразователь выбран из группы, состоящей из виниловых гомополимеров и сополимеров, целлюлозных производных и их смесей.
Особенно предпочтительно, чтобы винильные гомополимеры и сополимеры представляли собой сополимеры, основанные на акриловой кислоте или метакриловой кислоте или их эфирах и метилметакрилате. Примеры подходящих сополимеров, основанных на акриловой кислоте или метакриловой кислоте, или их эфирах и метилметакрилате, представляют собой этилакрилатный-метилметакрилатный сополимер (Еибтадй ΝΕ), сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еибтадй Ь, Еибтадй 8 или Койадй 8), и сополимер бутилметакрилата-метилметакрилата (Р1а81оИ В), предпочтительно ΡΙαχΙοίά В.
Предпочтительные целлюлозные производные представляют собой сложные эфиры целлюлозы, такие как нитрат целлюлозы. В соответствии с предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один гелеобразователь, выбранный из группы, состоящей из сополимеров, основанных на акриловой кислоте, или метакриловой кислоте, или их эфирах, и метилметакрилате и по меньшей мере одного гелеобразователя, выбранного из группы, состоящей из производных целлюлозы. Обнаружено, что такая комбинация гелеобразователей, в частности, способна образовывать вместе с органическим растворителем гель, который может быть точно дозирован, не требует втирания в кожу и не растекается при местном применении.
Особенно предпочтительно, чтобы композиция в соответствии с изобретением содержала от 1 до 30 мас.%, в частности от 2 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% гелеобразователя.
Композиция в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один органический растворитель. Предпочтительно, чтобы органический растворитель был выбран из группы, состоящей из С1
- 2 019533
Сю-спиртов, сложных эфиров С1-Сю-спиртов с С1-Сю-карбоновыми кислотами, С3-С8-алкилкетонов и их смесей. Примеры подходящих растворителей включают этанол, изопропанол, бутанол, этилацетат, бутилацетат и ацетон. Предпочтительно органический растворитель содержит С1-С6-спирт и сложный эфир С1-С6-спирта с С2-С6-карбоновой кислотой. Особенно предпочтительно, чтобы органический растворитель имел температуру кипения ниже 100°С, в частности ниже 90°С, наиболее предпочтительно ниже 80°С.
Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1 до 90 мас.%, в частности от 50 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 60 до 75 мас.% органического растворителя. Неожиданно обнаружили, что растворитель, используемый в соответствии с изобретением, в комбинации с гелеобразователем обеспечивает высокую доступность активного агента и дополнительно предлагает композицию, которая может быть точно дозирована, не требует втирания в кожу и не растекается при местном применении.
В соответствии с предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит агент, усиливающий проницаемость кожи. Предпочтительно, чтобы агент, усиливающий проницаемость кожи, был выбран из группы, состоящей из поливалентных алифатических С2С10-спиртов, полиалкиленгликолей с С2-С4-алкиленовыми группами, неалкоксилированными эфирами поливалентных алифатических С2-С10-спиртов и полиалкиленгликолей с С2-С4-алкиленовыми группами, азонов, терпенов, терпеноидов, пирролидонов, сульфоксидов и их смесей. Обнаружено, что присутствие агента, усиливающего проницаемость кожи, в композиции в соответствии с изобретением дополнительно улучшает доступность активного агента и позволяет уменьшить количество активного агента при поддержании фармакологического действия.
Особенно предпочтительно, чтобы агент, усиливающий проницаемость кожи, содержал сульфоксид, в частности диметилсульфоксид. Примеры дополнительных агентов, усиливающих проницаемость кожи, представляют собой поливалентные спирты, в частности С2-С8-гликоли, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль и глицерин. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1 до 50 мас.%, в частности от 3 до 15 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 10 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи.
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением композиция содержит:
а) от 0,25 до 4,5 мас.%, в частности от 0,4 до 1 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза, предпочтительно 5'-фторурацила,
б) от 2 до 20 мас.%, в частности от 5 до 15 мас.% кератолитически активного агента, предпочтительно салициловой кислоты,
в) от 2 до 20 мас.%, в частности от 5 до 15 мас.% гелеобразователя, предпочтительно комбинацию (мет)акрилатного гомополимера или сополимера и производное целлюлозы,
г) от 40 до 70 мас.%, в частности от 50 до 60 мас.% сложного эфира С1-С4-спирта с С2-С4карбоновой кислотой,
д) от 5 до 30 мас.%, в частности от 10 до 20 мас.% С1-С4-спирта,
е) от 3 до 15 мас.%, в частности от 5 до 10 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи, предпочтительно диметилсульфоксида.
Композиция, кроме того, может включать дополнительные стандартные фармацевтически приемлемые компоненты. Тем не менее, масляные компоненты, такие как минеральное масло, как правило, менее желательны в композициях, поскольку они могут приводить к нежелательным ощущениям в коже и могут вызывать угревую сыпь. Таким образом, в общем предпочтительно, чтобы композиция содержала меньше чем 5 мас.%, в частности меньше чем 1 мас.%, более предпочтительно меньше чем 0,1 мас.% масляного компонента. Особенно предпочтительно, чтобы композиция, по существу, не содержала масла.
Изобретение также относится к способу лечения актинического кератоза у пациента, где в способе осуществляют применение в отношении пораженной области кожи гелевой композиции для местного применения в соответствии с изобретением.
Изобретение также относится к применению композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения актинического кератоза.
Изобретение далее описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.
- 3 019533
Пример 1.
Получили продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
б'-Фторурацил 0,50
Салициловая кислота 10,00
Поли (бутилметакрилат,метилметакрилат) 4,00
Нитрат целлюлозы 5,00
Диметилсульфоксид 8,00
Этилацетат 56,50
Этанол 16,00
Пример 2.
Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
Б'-Фторурацил 0,50
Салициловая кислота 10,00
Поли(бутилметакр плат,метилметакрилат) 5,00
Нитрат целлюлозы 4,00
Диметилсульфоксид 10,00
Этилацетат 54,50
Этанол 16,00
Пример 3.
Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
5-Фторурацил 0,50
Салициловая кислота 10,00
Поли(бутил метакрилат,метил метакрилат) 5,00
Нитрат целлюлозы 4,00
Диметилсульфоксид 8,00
Этилацетат 56,50
Этанол 16,00
Пример 4.
Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
5'-Фторурацил 0,50
Молочная кислота 10,00
Поли(бутилметакрилат, метилметакрилат) 5,00
Нитрат целлюлозы 4,00
Диметил сульфоксид 8,00
Этилацетат 56,50
Этанол 16,00
Пример 5.
Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
5'-Фторурацил 0,50
Молочная кислота 5,00
Салициловая кислота 5,00
Поли(бутилметакрилат,метилметакрилат) 5,00
Нитрат целлюлозы 4,00
Диметил сульфоксид 8,00
Этилацетат 56,50
Этанол 16,00
- 4 019533
Пример 6.
Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
Ибупрофен 0,50
Салициловая кислота 10,00
Поли (бутилметакрилат,метилметакрилат) 5,00
Нитрат целлюлозы 4,00
Диметилсульфоксид 8,00
Этилацетат 56,50
Этанол 16,00
Пример 7.
Получали продукт, имеющий следующую композицию (мас.%):
5'-Фторурацил 0,50
Салициловая кислота 10,00
Поли(бутилметакрилат, метилметакрилат) 4,00
Нитрат целлюлозы 5,00
Диметилсульфоксид 10,00
Этилацетат 56,50
Этанол 14,00
Полученные продукты имели форму геля, имеющего вязкость приблизительно 770 мПа-с при 20°С. Продукты могут быть точно нанесены на область актинического кератоза при помощи тонкой кисти. Благодаря испарению растворителей гель быстро образует пленку на коже без растекания.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гелевая композиция для местного применения для лечения актинического кератоза, содержащая:
    а) от 0,25 до 4,5 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов циклооксигеназы, местных иммуномодуляторов, антиметаболитов и их смесей,
    б) кератолитически активный агент, выбранный из группы, состоящей из агонистов ретиноидного рецептора, мочевины, органических кислот и их смесей,
    в) гелеобразователь и
    г) органический растворитель и содержащая менее 5 мас.% воды.
  2. 2. Композиция по п.1, которая содержит меньше 1 мас.% воды.
  3. 3. Композиция по п.2, которая, по существу, не содержит воду.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где гель имеет вязкость в диапазоне от 300 до 1500 мПа-с при 20°С, измеренную при помощи измерительной системы ΌΙΝ Ζ3 в условиях И=57,2 с-1.
  5. 5. Композиция по п.4, где гель имеет вязкость в диапазоне от 600 до 900 мПа-с при 20°С, измеренную при помощи измерительной системы ΌΙΝ Ζ3 в условиях И=57,2 с-1.
  6. 6. Композиция по п.1, где активный агент для лечения актинического кератоза представляет собой 5'-фторурацил.
  7. 7. Композиция по п.1, содержащая от 0,4 до 1 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза.
  8. 8. Композиция по п.1, где кератолитически активный агент выбран из группы, состоящей из гликолевой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты и их смесей.
  9. 9. Композиция по п.1, где кератолитически активный агент представляет собой салициловую кислоту.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, содержащая от 0,025 до 30 мас.% кератолитически активного агента.
  11. 11. Композиция по п.10, содержащая от 5 до 15 мас.% кератолитически активного агента.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, где гелеобразователь выбран из группы, состоящей из гомополимеров и сополимеров винила, производных целлюлозы и их смесей.
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, содержащая от 1 до 30 мас.% гелеобразователя.
  14. 14. Композиция по п.13, содержащая от 5 до 15 мас.% гелеобразователя.
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-14, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из С1-С10-спиртов, сложных эфиров С1-С10-спиртов с С1-С10-карбоновыми кислотами и их смесей.
  16. 16. Композиция по п.15, где органический растворитель содержит С1-С6-спирт и сложный эфир С1С6-спирта с С2-С6-карбоновой кислотой.
  17. 17. Композиция по любому из пп.1-16, где органический растворитель имеет температуру кипения
    - 5 019533 меньше 100°С.
  18. 18. Композиция по п.17, где органический растворитель имеет температуру кипения меньше 80°С.
  19. 19. Композиция по любому из пп.1-18, содержащая от 1 до 90 мас.% органического растворителя.
  20. 20. Композиция по п.19, содержащая от 60 до 75 мас.% органического растворителя.
  21. 21. Композиция по любому из пп.1-20, дополнительно содержащая агент, усиливающий проницаемость кожи.
  22. 22. Композиция по п.21, где агент, усиливающий проницаемость кожи, выбран из группы, состоящей из поливалентных алифатических С2-С10-спиртов, полиалкиленгликолей с С2-С4-алкиленовыми группами, неалкоксилированных эфиров поливалентных алифатических С2-Сю-спиртов и полиалкиленгликолей с С2-С4-алкиленовыми группами, азонов, терпенов, терпеноидов, пирролидонов, сульфоксидов и их смесей.
  23. 23. Композиция по п.22, где агент, усиливающий проницаемость кожи, представляет собой диметилсульфоксид.
  24. 24. Композиция по любому из пп.21-23, содержащая от 1 до 50 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи.
  25. 25. Композиция по п.24, содержащая от 5 до 10 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи.
  26. 26. Композиция по п.1, содержащая:
    а) от 0,25 до 4,5 мас.% активного агента для лечения актинического кератоза,
    б) от 2 до 20 мас.% кератолитически активного агента,
    в) от 2 до 20 мас.% гелеобразователя,
    г) от 40 до 70 мас.% сложного эфира С1-С4-спирта с С2-С4-карбоновой кислотой,
    д) от 5 до 30 мас.% С1-С4-спирта и
    е) от 3 до 15 мас.% агента, усиливающего проницаемость кожи.
  27. 27. Композиция по п.26, содержащая:
    а) от 0,25 до 4,5 мас.% 5'-фторурацила,
    б) от 2 до 20 мас.% салициловой кислоты,
    в) от 2 до 20 мас.% гелеобразователя, представляющего собой комбинацию (мет)акрилатного гомополимера или сополимера и производного целлюлозы,
    г) от 40 до 70 мас.% сложного эфира С1-С4-спирта с С2-С4-карбоновой кислотой,
    д) от 5 до 30 мас.% С1-С4-спирта и
    е) от 3 до 15 мас.% диметилсульфоксида.
  28. 28. Способ лечения актинического кератоза у пациента, включающий нанесение на пораженную область кожи гелевой композиции для местного применения по любому из пп.1-27.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100020A 2008-07-07 2009-06-29 Композиция для местного применения для лечения актинического кератоза EA019533B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08012237A EP2143421A1 (en) 2008-07-07 2008-07-07 Topical composition for the treatment of actinic keratosis
PCT/EP2009/004682 WO2010003568A1 (en) 2008-07-07 2009-06-29 Topical composition for the treatment of actinic keratosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100020A1 EA201100020A1 (ru) 2011-06-30
EA019533B1 true EA019533B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=40039993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100020A EA019533B1 (ru) 2008-07-07 2009-06-29 Композиция для местного применения для лечения актинического кератоза

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8569320B2 (ru)
EP (2) EP2143421A1 (ru)
JP (2) JP5654987B2 (ru)
KR (1) KR101689898B1 (ru)
CN (2) CN104825384A (ru)
AR (1) AR072685A1 (ru)
AU (1) AU2009267471B2 (ru)
BR (1) BRPI0915439B8 (ru)
CA (1) CA2729974A1 (ru)
CL (1) CL2010001642A1 (ru)
CO (1) CO6351710A2 (ru)
CY (1) CY1116111T1 (ru)
DK (1) DK2315581T3 (ru)
EA (1) EA019533B1 (ru)
EC (1) ECSP11010762A (ru)
ES (1) ES2532948T3 (ru)
HK (1) HK1154793A1 (ru)
HR (1) HRP20150222T1 (ru)
IL (1) IL210134A (ru)
ME (1) ME02147B (ru)
MX (1) MX2011000054A (ru)
MY (1) MY158428A (ru)
NZ (1) NZ590288A (ru)
PE (1) PE20110330A1 (ru)
PL (1) PL2315581T3 (ru)
PT (1) PT2315581E (ru)
RS (1) RS53887B1 (ru)
SI (1) SI2315581T1 (ru)
TW (1) TWI433692B (ru)
UA (1) UA101044C2 (ru)
WO (1) WO2010003568A1 (ru)
ZA (1) ZA201100653B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5798561B2 (ja) * 2009-10-08 2015-10-21 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 低エーテル組成物およびデリバリー装置
JP5950528B2 (ja) * 2011-09-30 2016-07-13 小林製薬株式会社 皮膜形成性外用製剤
WO2013088375A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Leo Laboratories Limited A topical composition comprising an ingenol derivative and an oily solvent
NZ606177A (en) * 2012-01-30 2014-03-28 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Compositions for the treatment of actinic keratosis
GB201222405D0 (en) * 2012-12-12 2013-01-23 Leo Lab Ltd Gel compositions
JP2017521470A (ja) * 2014-07-31 2017-08-03 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． イソトレチノインの経口医薬組成物
MX2017003251A (es) 2014-09-12 2017-12-20 Antibiotx Aps Uso antibacteriano de salicilanilidas halogenadas.
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
JP6659735B2 (ja) * 2015-07-10 2020-03-04 インフェクトファーム・アルツナイミッテル・ウント・コンシリウム・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 日光角化症の治療における水酸化カリウムの使用
GB201604484D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen Topical antibacterial compositions
CA3055938A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Athenex, Inc. Methods of treating and/or preventing actinic keratosis
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
US20220175769A1 (en) * 2020-12-08 2022-06-09 Ankh Life Sciences Limited Method of treatment of actinic keratoses
DK202370132A1 (en) * 2023-03-14 2024-10-10 Repoceuticals Aps Compositions for use in the treatment of actinic keratosis

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234599A (en) * 1978-10-04 1980-11-18 Scott Eugene J Van Treatment of skin keratoses with α-hydroxy acids and related compounds
EP0391033A2 (en) * 1989-04-07 1990-10-10 Ruey J. Dr. Yu Retinal, derivatives and their therapeutic use
US5091171A (en) * 1986-12-23 1992-02-25 Yu Ruey J Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
US5167649A (en) * 1988-08-22 1992-12-01 Zook Gerald P Drug delivery system for the removal of dermal lesions
WO1996032112A1 (en) * 1995-04-12 1996-10-17 Katz Bruce E Dermatological preparation and method for treating actinic keratoses
US20050137164A1 (en) * 2003-09-22 2005-06-23 Moshe Arkin Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders
WO2006134406A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stable pharmaceutical gel of diclofenac sodium
US20070027194A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Prescription Dispensing Laboratories Treatment of actinic keratoses with calcium channel blockers
US20070264317A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-15 Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd. Imiquimod cream formulation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
GB9023701D0 (en) * 1990-10-31 1990-12-12 Efamol Holdings Medical treatment
JP3117502B2 (ja) * 1991-08-27 2000-12-18 株式会社資生堂 皮膚外用剤
KR20000022054A (ko) * 1996-06-20 2000-04-25 아타나스 라비다스 여드름의 국소 치료 제형 및 이의 제조방법
US5993787A (en) * 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
US5955097A (en) * 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6462071B1 (en) * 2000-03-02 2002-10-08 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye
ES2223277B1 (es) * 2003-06-19 2006-03-01 Fernando Bouffard Fita Composicion anestesica para administracion topica.
MXPA06002163A (es) * 2003-08-25 2006-05-22 Foamix Ltd Espuma farmaceutica de penetracion.
JP5324091B2 (ja) * 2004-06-24 2013-10-23 アイデックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 薬物送達のための医薬組成物及びそれを使用する症状の治療又は予防法
US20070053984A1 (en) 2005-03-03 2007-03-08 Monique Spann-Wade Topical gels compositions
WO2008047857A1 (fr) * 2006-10-18 2008-04-24 Fujifilm Corporation Procédé de production d'une composition comprenant un composé difficilement soluble dans l'eau incorporé dans une matrice hydrophile et préparation pour une utilisation externe comprenant un agent ou médicament anticancéreux ayant un coefficient de partage octanol/eau (log p) de -3,0 ou plus mais pas plus de 3,0, incorporé

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234599A (en) * 1978-10-04 1980-11-18 Scott Eugene J Van Treatment of skin keratoses with α-hydroxy acids and related compounds
US5091171A (en) * 1986-12-23 1992-02-25 Yu Ruey J Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
US5091171B1 (en) * 1986-12-23 1995-09-26 Ruey J Yu Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
US5091171B2 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids and their therapeutic use
US5167649A (en) * 1988-08-22 1992-12-01 Zook Gerald P Drug delivery system for the removal of dermal lesions
EP0391033A2 (en) * 1989-04-07 1990-10-10 Ruey J. Dr. Yu Retinal, derivatives and their therapeutic use
WO1996032112A1 (en) * 1995-04-12 1996-10-17 Katz Bruce E Dermatological preparation and method for treating actinic keratoses
US20050137164A1 (en) * 2003-09-22 2005-06-23 Moshe Arkin Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders
WO2006134406A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stable pharmaceutical gel of diclofenac sodium
US20070027194A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Prescription Dispensing Laboratories Treatment of actinic keratoses with calcium channel blockers
US20070264317A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-15 Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd. Imiquimod cream formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116111T1 (el) 2017-02-08
CN104825384A (zh) 2015-08-12
BRPI0915439B1 (pt) 2019-10-08
EP2143421A1 (en) 2010-01-13
ZA201100653B (en) 2011-10-26
EA201100020A1 (ru) 2011-06-30
US20110301130A1 (en) 2011-12-08
ECSP11010762A (es) 2012-03-30
RS53887B1 (en) 2015-08-31
US8569320B2 (en) 2013-10-29
MX2011000054A (es) 2011-11-04
PE20110330A1 (es) 2011-06-11
CO6351710A2 (es) 2011-12-20
PT2315581E (pt) 2015-04-02
JP5654987B2 (ja) 2015-01-14
JP2015038129A (ja) 2015-02-26
NZ590288A (en) 2012-08-31
HRP20150222T1 (hr) 2015-05-22
TW201006507A (en) 2010-02-16
AU2009267471B2 (en) 2014-06-05
AR072685A1 (es) 2010-09-15
IL210134A (en) 2015-06-30
MY158428A (en) 2016-10-14
CA2729974A1 (en) 2010-01-14
SI2315581T1 (sl) 2015-05-29
KR20110027838A (ko) 2011-03-16
ME02147B (me) 2015-10-20
EP2315581A1 (en) 2011-05-04
IL210134A0 (en) 2011-02-28
BRPI0915439A2 (pt) 2015-11-10
CL2010001642A1 (es) 2011-04-08
EP2315581B1 (en) 2014-12-17
WO2010003568A1 (en) 2010-01-14
ES2532948T3 (es) 2015-04-06
UA101044C2 (ru) 2013-02-25
KR101689898B1 (ko) 2016-12-26
AU2009267471A1 (en) 2010-01-14
BRPI0915439B8 (pt) 2021-05-25
DK2315581T3 (en) 2015-03-23
HK1154793A1 (en) 2012-05-04
PL2315581T3 (pl) 2015-06-30
WO2010003568A8 (en) 2011-02-03
JP2011526934A (ja) 2011-10-20
CN102088957A (zh) 2011-06-08
TWI433692B (zh) 2014-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019533B1 (ru) Композиция для местного применения для лечения актинического кератоза
ES2532133T3 (es) Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades de la uña
JP5184341B2 (ja) 外用の医薬組成物
JP5184342B2 (ja) 外用の医薬組成物
US9198998B2 (en) Composition containing a cellulose, a vegetable oil and a volatile solvent, and use thereof as a dressing
EP3556368B1 (en) Onychomycosis therapeutic agent
Joshi et al. Matrix based system of isotretinoin as nail lacquer to enhance transungal delivery across human nail plate
AU2005251805A1 (en) Dermal peel-forming formulation
EP2504034A1 (en) Topical ibuprofen formulations
Khattab et al. Optimized ciclopirox-based eudragit RLPO nail lacquer: effect of endopeptidase enzyme as permeation enhancer on transungual drug delivery and efficiency against onychomycosis
KR20220010508A (ko) 안정적인 화장료 조성물을 제조하기 위한 제형 및 방법
WO2010069519A1 (en) Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
RU2010138947A (ru) Состав для топического применения, содержащий микросферы адапалена и клиндамицин
WO2014091729A1 (ja) 基剤、及び皮膚外用剤
JP2014515400A (ja) 有機溶媒中に形成された式量の小さいアドレナリン作動薬塩の製剤
WO2011028110A1 (en) Composition for topical application, uses thereof, applicator device and kit of parts
JP6420102B2 (ja) ロキソプロフェン含有外用固形剤及び該外用固形剤の保存安定化剤
WO2011140236A2 (en) Triamcinolone acetonide formulations for treating dermatitis and psoriasis
NL2016203B1 (nl) Samenstelling en inrichting voor de behandeling van schimmelnagels.
WO2009071959A2 (en) A composition in the form of a paint tincture or lacquer to treat fungal infections containing itraconazole and a process for the preparation thereof
ES2620319A1 (es) Composición farmacéutica para uso tópico de ácido salicílico para tratamiento de la hiperqueratosis y método correspondiente