EA017815B1 - Биомаркеры для прогнозирования чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-фно агентам - Google Patents

Биомаркеры для прогнозирования чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-фно агентам Download PDF

Info

Publication number
EA017815B1
EA017815B1 EA200971131A EA200971131A EA017815B1 EA 017815 B1 EA017815 B1 EA 017815B1 EA 200971131 A EA200971131 A EA 200971131A EA 200971131 A EA200971131 A EA 200971131A EA 017815 B1 EA017815 B1 EA 017815B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
patient
genes
tnf
therapeutic agent
expression
Prior art date
Application number
EA200971131A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971131A1 (ru
Inventor
Джон П. Карулли
Питер К. Грегерсен
Франак Батливалла
Ядвига Бьенковска
Чуньюй Лю
Original Assignee
Байоджен Айдек Ма Инк.
Дзе Фейнстейн Инститьют Фор Медикал Рисерч
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Айдек Ма Инк., Дзе Фейнстейн Инститьют Фор Медикал Рисерч filed Critical Байоджен Айдек Ма Инк.
Publication of EA200971131A1 publication Critical patent/EA200971131A1/ru
Publication of EA017815B1 publication Critical patent/EA017815B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены биомаркеры, которые позволяют предсказать чувствительность или отсутствие чувствительности пациента к терапевтическому средству, содержащему анти-ФНО агент. Биомаркеры, композиции и способы, описанные в настоящем изобретении, можно использовать при выборе подходящих способов лечения (например, не терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, или терапевтического средства, не содержащего анти-ФНО агент) для пациента, страдающего заболеванием, таким как иммунное нарушение.

Description

Фактор некроза опухолей альфа (ФНО) представляет собой цитокин, который играет ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Для устранения симптомов некоторых воспалительных заболеваний можно использовать блокирование сигнального пути ФНО с помощью моноклональных антител к ФНО (например, адалимумаб или инфликсимаб) или белков слияния с рецептором ФНО (например, этанерецепт). Хотя анти-ФНО лечение является весьма успешным, оно не вызывает значимого клинического ответа у всех пациентов, которые его получают.
Идентификация пациентов как возможно имеющих ответную реакцию или возможно не имеющих ответной реакции на анти-ФНО терапию очень важна для выбора оптимальной схемы лечения пациентов. Пациенты с выявленными биомаркерами, указывающими на то, что пациент вряд ли будет отвечать на анти-ФНО лечение, могут быть либо сразу переведены на другие терапевтические средства (т.е. без применения анти-ФНО лечения), либо после неудачи первичного лечения анти-ФНО агентами.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на обнаружении биомаркеров, которые позволяют предсказать чувствительность или нечувствительность пациента к анти-ФНО терапии. Например, уровень экспрессии одного или более из генов, приведенных в табл. 1, или присутствие одного или более однонуклеотидного полиморфизма, приведенного в табл. 2-4 или 13, позволяют предсказать вероятность, с которой данный пациент ответит или не ответит на анти-ФНО терапию. Соответственно, биомаркеры, композиции и способы, описанные в настоящем патенте, могут быть использованы при выборе подходящих способов лечения (например, анти-ФНО терапии или других видов терапии) пациента, страдающего заболеванием, таким как иммунное или воспалительное заболевание (например, ревматоидный артрит или болезнь Крона).
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, который включает стадию введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего антиФНО агент, при этом у пациента выявлен по меньшей мере один признак (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24) из:
(ί) повышенного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более из генов ΑΝΚΙΒ1, АРЕ1, АКЕ5, ΒΗΑΌ2. САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9от£80, Ε6ΕΝ2, НОАС5, Ь6АЕ89, МУЪ1Р, РСВР2, Р6К1, ВВВР4, ΒΕΚ.1, РРА3, 8ΕΒΕ2, 8ЬС25А39, 8К.6АР2, ТИ61, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΡ36Ε1 или (ίί) пониженного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более генов АЫККП12, САМК2С-, СА8Р5, СХотТ52, ϋΝΛΗ1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НОАС4, ΜΝΤ, МХКА.7, РТСН1, ЗЕЫЬ или 8ЕК.82.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, который включает стадию введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, которое содержит агент, не являющийся анти-ФНО агентом, при этом у пациента выявлен по меньшей мере один признак (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24) из:
(ί) повышенного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более из генов АЫККН12, САМК2С-, СА8Р5, СХотТ52, ϋΝΛΗ1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НОАС4, МКТ, МХКА.7, РТСН1, 8ЕЕ1Е или 8ЕК82 или (ίί) понижения уровня экспрессии по сравнению со здоровым лицом одного или более из генов АКК1В1, АКЕ1, АКЕ5, ΒΒ^Ό2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9от£80, ЕОЬШ, НОАС5, Е6АЬ§9, МКВПЕ РСВР2, Р6К1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКЕ2, 8ЬС25А39, 8К6АР2, ТИ61, ΥIΡΕ6, ΖΝΕ294 или ^36Ь1.
- 1 017815
В некоторых вариантах осуществления любого из указанных выше способов у пациента выявляют повышенный или пониженный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии по меньшей мере два гена (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23 или по меньшей мере 24 или более), выбираемых из группы, состоящей из ΑΝΚΙΒ1, ЛВЕ1, ЛВВ5, ΒΒ№Ό2, СЛЬМ2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9огГ80, Ε6ΕΝ2, 1 ПУЛСУ Е6АЬ89, МУЬ1Р, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВЕ2, 8ЬС25Л39, 8В6АР2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294, 2ТР36Ь1, ΑNКВ^12, СЛМК26-, СЛ8Р5, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, ЕЛМ44Л, ЕОХ13, НОЛС4, ΜΝΤ, МХВЛ7, РТСН1, ЗЕЫЬ и 8ЕВ82. По меньшей мере пять генов могут включать, например, ЛХК1В1, ЛВЕ1, ЛВЕ5, С9огГ80, СЛЬМ2, СЛ8Р5, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, Ε6ΕΝ2, ЕЛМ44Л, НОЛС4, НОЛС5, Е6ЛЕ89, МХВЛ7, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ШЬ, 8ЕВЕ2, 8ЕВ82 и У1РЕ6. По меньшей мере пять генов могут включать, например, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, СХогГ52. РЛМ44Л, МХВЛ7, РСК1, 8ЕВ82 или У1РЕ6. По меньшей мере восемь генов могут включать, например, ЛЫК1В1, ЛВИ, ЛВЕЭ, С9огГ80, СЛЕМ2, СЛ8Р5, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, Ε6ΕΝ2, ЕЛМ44Л, 1 ПУЛСА НПЛС5, 1А.Л1 А‘Л МХВЛ7, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, 8П1.1А 8ЕВР2, 8ЕВ82 и/или УНТА По меньшей мере восемь генов могут состоять из или включать, например, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, СХогГ52, ΕΑΜ44Л, МХВЛ7, РСК1, 8ЕВ82 и/или У1РЕ6. По меньшей мере 24 гена могут состоять из или включать, например, ЛХК1В1, ЛВЕ1, ЛВЕЭ, С9огГ80, СЛЕМ2, СЛ8Р5, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, Ε6ΕΝ2, ЕЛМ44Л, 1 ПУЛСА 1 ПУЛС А МХВЛ7, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ЗЕЫЬ, 8ЕВЕ2, 8ЕВ82 и У1РЕ6.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агенты. Способ включает стадии получения биологического образца от пациента с иммунным нарушением и измерения уровня экспрессии одного или более генов в биологическом образце, причем указанные один или более ген включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24) гена, выбранного из группы, состоящей из ЛХК4В1, ЛВР1, ЛВЕЭ, ВВ^Э2, СЛЕМ2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9огГ80, ΕΟΕΝ2, НПЛС5, ^6Α^89, МУЬ1Р, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВЕ2, 8ЬС25Л39, 8В6ΑΡ2, ТИС1, У1РЕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΡ36^1, ЛЫКРПП, СЛМК2С-, СЛ8Р5, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, ЕЛМ44Л, ЕОХ13, 1 ПУЛСА МЛТ, МХВЛ7, РТСН1, ЗЕЫЬ и 8ЕВ82, при этом (ί) повышенный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии по меньшей мере один из ЛЛК1В1, ЛВР1, ЛЕГЗ, ВВ№П2, СЛЕМ2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9огГ80, ΕΟΕΝ2, НПЛС5, ^СΑ^89, МУЬ1Р, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВЕ2, 8ЬС25Л39, 8В6ΑΡ2, ТИС1, У1РЕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΡ36^1 или (ίί) пониженный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии один или более из ЛХКВВ12, СЛМК2С-, СЛ8Р5, СХогГ52, ВПЛЫ, ЕЕЛ1, ЕЛМ44Л, ЕОХ13, 1 ПУЛСА МЛТ, МХВЛ7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕВ82 указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, при этом по меньшей мере один признак из (ί) повышенного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более из ЛЫКВОП, СЛМК2С-, СЛ8Р5, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, ЕЛМ44Л, ЕОХ13, 1 ПУЛСА МЛТ, МХВЛ7, РТСН1, №1.11. или 8ЕВ82 или (ίί) пониженного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более из ЛХК1В1, ЛВИ, ЛВЕ5, ВВ^Э2, С.Л1 ,М2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9огГ80, ΕΟΕΝ2, НПЛС5, ^6Α^89, МУЪ1Р, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВР2, 8ЬС25Л39, 8В6ΑΡ2, ТИС1, У1РЕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΡ36^1 указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Для одного или более генов можно измерять экспрессию РНК или белка. Уровень экспрессии РНК одного или более генов можно измерить, используя, например, анализ с помощью микрочипов (т1стоатгау) и/или количественной полимеразной цепной реакции.
В некоторых вариантах осуществления способ включает определение того, что уровень экспрессии одного или более из (ί) ΑNКIΒ1, ЛВЕ1, ЛВЕ5, ВВ№П2, СЛЕМ2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9огГ80, ΕΟΕΝ2, НПЛС5, ^СΑ^89, МУЬ1Р, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВР2, 8ЬС25Л39, 8В6ΑΡ2, ТИС1, У1РЕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΡ36^1 повышен по сравнению со здоровым лицом или (ίί) ЛNКВ^12, СЛМК2С-, СЛ8Р5, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, ЕЛМ44Л, ЕОХ13, НОЛС4, МЛТ, МХВЛ7, РТСН1, ЗЕЫЬ или 8ЕВ82 понижен по сравнению со здоровым лицом; и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент. Способ может далее включать введение пациенту терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент.
В некоторых вариантах осуществления способ может далее включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, даст ответ на анти-ФНО терапевтическое средство, если уровень экспрессии одного или более из генов (ί) ЛЛК1В1, ЛВЕ1, ЛВЕ5, ВВ№П2, СЛЕМ2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9огГ80, ΕΟΕΝ2, НПЛС5, ^6Α^89, МУЪ1Р, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВР2, 8ЬС25Л39, 8В6ΑΡ2, ТИС1, У1РЕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΡ36^1 повышен по сравнению со здоровым лицом или (ίί) ΑNКВ^12,
- 2 017815
САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, ΌΝΆΗ1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, ΜΝΤ, МХКА7, РТСН1, 8ЕБ1Б или 8ЕК82 понижен по сравнению со здоровым лицом. Запись может быть создана, например, на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать определение того, что уровень экспрессии одного или более из (ί) ΛΝΚΗΙ)12. САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, МОТ, МХРА7. РТСН1, 8ЕБ1Б или 8ЕК82 повышен по сравнению со здоровым лицом, или (ίί) АМК1В1, АКЕ1, АКЕ5, ВК№Б2, САБМ2, СЬТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЕМЗ, НБАС5, Б6АБ89, МУБ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРАЗ, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖΝΡ294 или 2ЕР36Ь1 понижен по сравнению со здоровым лицом; и выбор для лица терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом. Способ далее может включать введение пациенту средства, содержащего не анти-ФНО агент.
В некоторых вариантах осуществления способ может далее включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если уровень экспрессии одного или более из (ί) АМКЛБЧ, САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, МХЕ МХКА7, РТСН1, 8ЕБ1Б или 8ЕК82 повышен по сравнению со здоровым лицом, или (ίί) А1МК1В1, АКЕ1, АКЕ5, ВК№Б2, САБМ2, СЬТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЕХЗ, НБАС5, Б6АБ89, МУБ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΕ36Ε1 понижен по сравнению со здоровым лицом. Запись может быть создана, например, на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящем изобретении, уровень экспрессии по меньшей мере одного гена, выбранного из группы, состоящей из АМ<1ВЕ АКЕ1, АКЕ5, ВК№Б2, САБМ2, СЬТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЕМ/, НБАС5, Б6АБ89, МУЪ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΓ36Ε1, АМККБ12, САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, МОТ, МХКА7, РТСН1, ШЬ и 8ЕК82, повышен или понижен по сравнению со здоровым лицом по меньшей мере примерно в 1,5 раза (например, по меньшей мере примерно в 2 раза, по меньшей мере примерно в 2,5 раза, по меньшей мере примерно в 3,0 раза, по меньшей мере примерно в 3,5 раза, по меньшей мере примерно в 4,0 раза или по меньшей мере примерно в 5 раз или более). Описанные способы могут включать измерение уровня экспрессии по меньшей мере двух генов (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, или по меньшей мере 24), выбранных из группы, состоящей из АМК1В1, АКЕ1, АКЕ5, ВК№Б2, САБМ2, СЬТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЕМА НБАС5, Б6АБ89, МУБ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖΝΡ294, ΖΓΓ36Ε1, АМККБ12, САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, МОТ, МХКА7, РТСН1, 8ЕБ1Б и 8ЕК82. По меньшей мере пять генов могут включать, например, А1МК1В1, АКЕ1, АКЕ5, С9ог£80, САБМ2, СА8Р5, СБТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕСЕМА ЕАМ44А, НБАС4, НБАС5, Б6АБ89, МХКА7, РСК1, КВВР4, КЕК1, 8ЕБ1Б, 8ЕКЕ2, 8ЕК82 и У1РЕ6. По меньшей мере пять генов могут включать, например, СБТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, ЕАМ44А, МХКА7, РСК1, 8ЕК82 или У1РЕ6. По меньшей мере восемь генов могут включать, например, АМК1В1, АКЕ1, АКЕ5, С9ог£80, САБМ2, СА8Р5, СБТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕСЕМА ЕАМ44А, НБАС4, НБАС5, Б6АБ89, МХКА7, РСК1, КВВР4, КЕК1, 8ЕБ1Б, 8ЕКЕ2, 8ЕК82 и/или У1РЕ6. По меньшей мере восемь генов могут состоять из или включать, например, СБТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, ЕАМ44А, МХКА7, РСК1, 8ЕК82 и/или У1РЕ6. По меньшей мере 24 гена могут состоять из или включать, например, А1МК1В1, АКЕ1, АКЕ5, С9ог£80, САБМ2, СА8Р5, СБТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕСЕМА ЕАМ44А, НБАС4, НБАС5, Б6АБ89, МХКА7, РСК1, КВВР4, КЕК1, 8ЕБ1Б, 8ЕКЕ2, 8ЕК82 и У1РЕ6.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, который включает стадию оценки уровня экспрессии (например, уровня экспрессии РНК или белка) одного или более генов в биологическом образце, полученном от пациента, причем указанные гены включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24) ген, выбранный из группы, состоящей из АМК1В1, АКЕ1, АКЕ5, ВК^Б2, САБМ2, СБТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЕМА НБАС5, Б6АБ89, МУБ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖNΕ294, ΖΓΓ36Ε1, АМККБ12, САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, МОТ, МХКА7, РТСН1, 8ЕБ1Б и 8ЕК82, при этом повышенный уровень экспрессии АМНВЕ АКЕ1, АКЕ5, ВК^Б2, САБМ2, СБТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, Е6Б№, НБАС5, Б6АБ89, МУБ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, Ζ№294 или ΖΕР36^1 или пониженный уровень экспрессии АМККБ12, САМК2С-,
- 3 017815
СА8Р5, СХогГ52, ΌΝΆΗ1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НОАС4, ΜΝΤ, МХКА7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕК82 указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, а повышенный уровень экспрессии ΛΝΚΡΟ12. САМК2С-, СА8Р5, СХогГ52. ΩΝΛΗ1. ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НЭАС4. МОТ, МХКА7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕК82 или пониженный уровень экспрессии А1МК1В1, АКР1, АКЕ5, ΒΒ^Ό2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9огГ80, Е6Ь№, НОАС5, Ь6АЕ§9, МУЪ1Р, РСВР2, Р6К1, КВВР4, КЕК1, КРАЗ, 8ЕКР2, 8ЬС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖΝΡ294 или 2ЕР36Ь1 указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее антиФНО агент.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать определение того, что уровень экспрессии одного или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более, 21 или более или 22 или более) генов из А1МК1В1, АКР1, АКР5, ВК№П2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9огГ80, Е6Ь№, НОАС5, ЬСАЕ89, МУЬ1Р, РСВР2, Р6К1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКР2, 8ЬС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖΝΡ294 или ΖΕР36^1 повышен или А1МККО12, САМК2С-, СА8Р5, СХогГ52, ПКАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НОАС4, МОТ, МХКА7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕК82 понижен; и прогнозирование того, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. В некоторых вариантах осуществления способы включают, после прогнозирования того, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, введение указанному пациенту терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать определение того, что уровень экспрессии одного или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более, 21 или более или 22 или более) из АКККЭ12, САМК2С-, СА8Р5, СХогГ52, ПКАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НОАС4, МКТ, МХКА7, РТСН1, 8Е1.11. или 8ЕК82 повышены или АЖ1В1, АКЕ1, АКР5, ВК№П2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9огГ80, Е6Ь№, НОАС5, Е6АЕ89, МУЬ1Р, РСВР2, Р6К1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКР2, 8ЬС25А39, 8КСАР2, ТИС1, У1РЕ6, ΖΝΡ294 или ΖΕР36^1 понижен; и прогнозирование, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. В некоторых вариантах осуществления способы включают, после предсказания того, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, введение указанному пациенту терапевтического средства, не являющегося анти-ФНО агентом.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения. Способ включает стадию введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, при этом у пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (8КР), выбранных из группы, состоящей из
Г31177876' (А/А), Г311780500 (А/А), Г311780500 (С/С), Г31422422 (А/А) ,
Г31441209 (А/А), Г31968201 (А/А) , Г32028446 (А/А), Г32028446 (А/О ,
гз2028446 (0/6), гз2170331 (А/С)„ гз2170331 (6/6) , Г32814707 (А/С) ,
гз2814707 (с/о>, гз3019293 (А/А) , гз3087615 (А/С), Г33087615 (С/С),
гз3849942 (А/С), Г33849942 (С/С), ΓΞ437943 (А/А), Г34562286 (А/А),
Г34976592 (А/А), гз6531358 (А/А), гзб 66500 6 (А/А) , гз6665006 (А/С),
Г37046653 (А/С), Г37046653 (С/С) , Г5774359 (А/А), гз868856 (А/С)
и Г3868856 (С/С).
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения иммунного нарушения, который включает стадию введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом, при этом у пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов по 8№, выбранных из группы, состоящей из
- 4 017815
Г511778767 (А/С), Г311778767 (С/С), ге!1780500
(А/С), Г31422422 (А/С) , £31422422 (С/С), £31441209 (А/С),
£31441209 (С/С), £31968201 (А/С), гз2170331 (А/А), Х32814707
(А/А), £63019293 (А/С), £33019293 (С/С), £63849942 (А/А),
£3437943 (А/С), гз437943 (С/С), £34562286 (А/С), Г34562286
(С/С), Г34976592 (А/С) , гз4976592 (С/С), гв6531358 (А/С),
£36531358 (<3/0 , Г36665006 (С/С), Г37046653 (А/А). , Г3774359
(А/С) , Г3774359 (С/С), гз868856 (А/А), гз983332 (А/С) , Г3928655
(А/С), Г313393173 (А/С), Г8437943 (А/С) , Г310945919 (А/С),
£3854555 (А/С), гз854548 (А/С), Г3854547 (А/С), гз704 6653
(А/С), Г3868856 (С/Т), гз774359 (С/Т) , Г3281470 7 (А/С),
гз3849942 (А/С), гз6028945 (С/Т)г £36138150 (С/Т), гз6071980
(С/Т) , Г31800896 (А/С), £53024490 (А/С) , Г6231726 (А/С),
Г33096851 (А/С), Г36708660 (А/С) , £32523619 (А/С), гз3915971
(А/С), Г39264859 (А/С), гз2239804 (А/С) , гз2395175 (А/С),
гз2395185 (А/С), гз2516045 ι (А/С), Г3660895 (А/С) , гз7026551
(А/С), £64803455 (А/С), гз983332 (А/А) , £6928655 (А/А),
Г3133931 73 (А/А), гз437943 (С/С) , £310945919 (С/С), Г3854555
(А/А) , гз854548 (А/А), £37046653 (А/А), Г3868856 (Т/Т),
гз774359 (С/С), : Г62814707 (А/А), £53849942 (А/А), гз6028945
(Т/Т), гз6138150 (Т/Т), гз6071980 (С/С), £51800896 (А/А),
Г33024490 (А/А), Г3231726 (А/А), £33096851 (С/С), гз6708660
(А/А) , £32523619 (С/С), £33915971 (А/А) , £39264869 (А/А),
Г32239804 (А/А), £32395175 (С/С), £62395185 (С/С), гз251б049
(А/А) , Г3660895 (А/А), £37026551 (С/С), гз4803455 (С/С)
и любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13.
В некоторых вариантах осуществления у пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или всех) генотипов по 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из
Г511778767 (А/С), £311778767 (С/С), £311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), Г31422422 (С/С)
Г31441209 (А/С),
Г31441209 (С/С),
Г31968201 (А/С), гз2170331 (А/А), гз3019293 (А/С), гз3019293 (С/С) гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С), Г34562286 (А/С), £34562286 (С/С), £34976592 (А/С) ,
Г34976592 (С/С), гз6531358 (А/С), £56531358 (С/С), £36665006 (С/С), Г57Э46653 (А/А), Г3774359 (А/С), Г3774359 (С/С) и гз868856 (А/А).
В некоторых вариантах осуществления у пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или всех) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из любого из
ГЭ13393173 (А/С)
Г3437943 (А/С),
Г3774359 (С/Т), гз 928 655 (С/С), гз983332 (А/С), гв928655 (А/С)
(А/С) , £310945919 (А/С), Г3854555 (А/С) , Г3854548
Г3854547 (А/С) , Г37046653 (А/С), Г3868856 (С/Т),
(С/Т), Г32814707 (А/С) , Г33849942 (А/С) , Г36028945
ГВ6138150 (С/Т), Г36071980 (С/Т), гз983332 (А/А),
(А/А), £513393173 (А/А) , гз437943 (С/С), £310945919
£3854555 (А/А), Г3854548 (А/А) , £37046653 (А/А),
(Т/Т), £3774359 (С/С), Г32814707 (А/А) , Г33849942
(Т/Т), Г36138150 (Т/Т) и Г36071930 (С/С).
(А/А), Г36028945
В некоторых вариантах осуществления у пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или всех) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из
- 5 017815
Г31800896 (А/С), гз3024490 (А/С), ГЕ231726 (А/С), Г33096851 (А/С), гз6708660 (А/С), Г32523619 (А/С), Гз3915971 (А/С),
Г39264869 (А/С) , гз2239804 (А/С), гз2.395175 (А/С), Г32395185 (А/С), Г32516049 (А/С), гз660895 (А/С), гз7026551 (А/С),
Г34803455 (А/С), Г31800896 (А/А), гз3024490 (А/А), гз231726 (А/А), Г33096851 (С/С), Г36708660 (А/А), гз2523619 (С/С), гз3915971 (А/А), гз9264869 (А/А), гз2239804 (А/А), гз2395175 (С/С), Г32395185 (С/С), гз2516049 (А/А), гз660895 (А/А),
Г37026551 (С/С) и гз4803455 (С/С).
В некоторых вариантах осуществления у пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или всех) генотипов 8ΝΡ. выбранных из группы, состоящей из любых генотипов 8ΝΡ. приведенных в табл. 13.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения иммунного заболевания, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, в котором у указанного пациента выявлен один или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ. выбранных из группы, состоящей из
Г311778767 (А/С),
Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), Г31422422
(С/С), г.31441209 (А/С) , Г31441209 (С/С), Г31969201 (А/С),
гз2170331 (А/А) , Г32814707 (А/А), Г83019293 (А/С), гз3019293
(С/С), гз3849942 (А/А) , гз437943 (А/С), Г3437943 (С/С),
гз45 622 8 6 (А/С), гз4562286 (С/С), Г34976592 (А/С), г 34976592
(С/С), Г36531358 (А/С), гз6531358 (С/С), Г36665006 (С/С),
Г37046653 (А/А), Г3774359 (А/С), Г8774359 (С/С) или гз868856
(А/А).
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Способ включает стадии: получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и обнаружение присутствия или отсутствия в биологическом образце одного или более генотипа 8ΝΡ, где один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20) генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из
- 6 017815
3311778767 (А/А), 3311780500
(А/А), гз11780500 (С/С), Г31422422 (А/А), Г31441209 (А/А),
35196820 1 (А/А), 332028446 (А/А), 332028446 (А/С), 332028446
(С/С), 352170331 (А/С), гз2170331 (С/С), Г32814707 (А/С),
332814707 (С/С), ГЗЭ019293 (А/А), 333087615 (А/С), гз3087615
(с/с)г 333849942 (А/С) , Г33849942 (С/С), Г3437943 (А/А),
гз456228 6 (А/А) , Г34976592 (А/А), ге6531358 (А/А), гз6665006
(А/А)г Г36665006 (А/С) , Г37046653 (А/С), Г37046653 (С/С),
гз774359 (А/А), Г3868856 (А/С), 33868856 (С/С), 3311778767
(А/С) , 3311778767 (С/С), 3311780500 (А/С), 331422422 (А/С),
Г31422422 (С/С), 331441209 (А/С), ГЕ1441209 (С/С), 331968201
(А/С) , гз2170331 (А/А), 332814707 (А/А), гз3019293 (А/С),
гз3019293 (С/С), гз3849942 (А/А), Г5437943 (А/С), зз437943
(С/С), 334562286 (А/С), 334562286 (С/С), 334976592 (А/С),
334976592 (С/С), гз6531358 (А/С) , ГЭ6531358 (С/С), Г36665006
(С/С), гз7046653 (А/А), 33774359 (А/С), Г3774359 (С/С),
35868856 (А/А) , гз983332 (А/С), 33928655 (А/С), 3313393173
(А/С) , ЗВ437943 (А/С), 3310945919 (А/С), 33854555 (А/С),
гз854548 (А/С), 33854547 (А/С) , 337046653 (А/С), 33868856
(С/Т), Г3774359 (С/Т), Г32814707 (А/С) , 333849942 (А/С),
336028945 (С/Т), гз6138150 (С/Т), гз6071980 (С/Т), Г31800896
(А/С), гз3024490 (А/С), Г3231726 (А/С), Г33096851 (А/С),
гз6708660 (А/С), гз2523619 (А/С), Г33915971 (А/С), 339264869
(А/О , Г52239804 (А/С), Г32395175 (А/С) , гз2395185 (А/С),
33251604 9 (А/С), гзбб0895 (А/С), Г37026551 (А/С), Г3480Э455
(А/С), гз983332 (А/А), гз928655 (А/А), ЗЭ13393173 (А/А),
Г34Э794Э (С/С), 3310945919 (С/С), гз854555 (А/А), Г3854548
(А/А), гз7046653 (А/А), 33868856 (Т/Т), гз774359 (С/С),
332814707 (А/А), 353849942 (А/А), гз6028945 (Т/Т), Г36138150
(Т/Т), ге6071980 (С/С) , 331800896 (А/А)г зз3024490 (А/А),
гз231726 (А/А), 333096851 (С/С), 336708660 (А/А), 352523619
(С/С), гз3915971 (А/А), гз9264869 (А/А) , Г32239804 (А/А),
Г3239517 5 (С/С), зз2395185 (С/С), Г32516049 (А/А), гз660895
(А/А), Г37026551 (С/С), зз4803455 (С/С)
и любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, где присутствие одного или более из
Г811778767 (А/А), Г311780500 (А/А), гз11780500 (Б/С),
Г31422422 (А/А), Г31441209 (А/А), Г31968201 (А/А) , Г32028446
(А/А), Г32028446 (А/6), Г32028446 (С/Б), ГВ2170331 (А/С),
Г82170331 (6/6), 332814707 (А/С), Г32814707 (Б/Б), ГВ3019293
(А/А) , гз 3087615 (А/С), Г33087615 (С/С), Г33849942 (А/С),
гз3849942 (С/С), Г3437943 (А/А), ГВ4562286 (А/А) , ГВ4976592
(А/А), гз 6531358 (А/А), ге666500б (А/А), гз6665006 (А/С),
гз7046653 (А/Б), 337046653 (О/Б), Г3774359 (А/А), гв868856
(А/С) или Г3868856 (С/С)
указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, и где присутствие одного или более из
- 7 017815
Г311778767 (А/С),
Г311778767 (С/С), Γ311780500 (А/С), гв]422422 (А/С), Г31422422 (С/С), гз1441209 (А/С), Г31441209 (С/С), гв1968201 (А/С), гз2170331 (А/А), гз2814707 (А/А), гз3019293 (А/С), гз3019293 (С/С), Г33849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С), гз456228б (А/С), гз4562286 (С/С), гз4976592 (А/С), гз4976592
(С/С), гз 6531358 (А/С), гз6531358 (6/6), Г36665006 (6/6),
Г37046653 (А/А), Г3774359 (А/С), Г5774359 (6/6), гз86885 6
(А/А), гз983332 (А/С), гз928655 (А/С), Г513393173 (А/С),
гз437943 (А/С) , Г310945919 (А/С), гз854555 (А/С), Г3854548
(А/С), гз854547 (А/С), гз7046653 (А/С), Г3868856 (С/Т),
Г3774359 (С/Т), Г32814707 (А/С), гз3849942 (А/С), Г36028945
(С/Т), гз6138150 (С/Т), Г36071980 (С/Т), Г31800896 (А/С) ,
гз3024490 (А/С), гз231726 (А/С), гз3096851 (А/С), гзб708660
(А/С), гз2523619 (А/С), гз3915971 (А/С), гз9264869 (А/С),
ГЭ2239804 (А/С), гз2395175 (А/С), гз2395185 (А/С), Г32516049
(А/С), Г3660895 (А/С), гз7026551 (А/С), гз4803455 (А/С),
гз983332 (А/А) , гз928655 (А/А), Г313393173 (А/А), гз437943
(С/С), Г31094591 9 (С/С) , Г3854555 > (А/А) , Г3854548 (А/А),
Г37046653 (А/А), гз868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С), Г32814707
(А/А), гз384 9942 (А/А), Г36028945 (Т/Т), гз6138150 (Т/Т),
Г36071980 (С/С), Г31800896 (А/А), Г33024490 (А/А), Г3231726 (А/А), Г33096851 (С/С), ГВ6708660 (А/А), Г32523619 (С/С),
Г33915971 (А/А), гз9264869 (А/А), Г32239804 (А/А), гз2395175 (С/С), гз2395185 (С/С), гз2516049 (А/А), гз660895 (А/А),
Г37026551 (С/С), гз4803455 (С/С) или любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Способ включает стадии: получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и обнаружение присутствия или отсутствия в указанном биологическом образце одного или более генотипов 8ΝΡ, при этом указанный один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20) генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из
гз983332 (А/С), Г3928655 (А/С), £813393173 (А/С), гз437943
(А/С), Г310945919 (А/С), гз854555 (А/С), Г3854548 (А/С),
гз854547 (А/С), Г37046653 (А/С) , гз86885б (С/Т), гз774359
(С/Т), Г32814707 (А/С), ГВ3849942 (А/С), £36028945 (С/Т),
гз6138150 (С/Т), £36071980 (С/Т), гз1800896 (А/С), гз3024490
(А/С), £8231726 (А/С), £33096851 (А/С), гз67О8660 (А/С) ,
гз252361 9 (А/С), £53915971 (А/С), Г39264869 (А/С), гз2239804
(А/С), гз2395175 (А/С), гз2395185 (А/С), гз2516049 (А/С) ,
Г3660895 (А/С), £37026551 (А/С), £84803455 (А/С), ГЗЭ83332
(А/А), гз928655 (А/А), £813393173 (А/А), гз437943 (С/С) ,
Г310945919 (6/3), £8854555 • (А/А), гз854548 (А/А), гз704 6653
(А/А), χδ868856 (Т/Т), г$774359 (С/С), Г32814707 (А/А),
гз3849942 (А/А), £36028945 (Т/Т), гзб138150 (Т/Т), Е36071980
(С/С), Г31800896 (А/А), £83024490 (А/А), Г3231726 (А/А),
гз3096851 (С/С), 136708660 (А/А), Г&25.23619 (С/С), Г33915971
(А/А), Г39264869 (А/А), Г82239804 (А/А), гз2395175 (С/С) ,
£32395185 (С/С), £32516049 (А/А), Г3660895 (А/А), £37026551
(С/С), Г34803455 (С/С)
- 8 017815 и любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, при этом присутствие одного или более из гз983332
(А/С), гз928655 (А/С), Г513393173 (А/С) , Г5437943 (А/С),
Г310945919 (А/С), . гз854555 (А/С), Г3854548 (А/С), Г3854547
(А/С), гз7046653 (А/С), ге868856 (С/Т), ΓΞ774359 (С/Т),
гз281470 7 (А/С}, гз3849942 (А/С), гз6028945 (С/Т), Г36138150
(С/Т), Г26071980 (С/Т), Г31800896 (А/С) , ге3024490 (А/С),
Г5231726 (А/С), г$3096851 (А/С), Г26708660 (А/С), Г52523619
(А/С), гз3915971 (А/С), £39264869 (А/С), гн2239804 (А/С) ,
£32395175 (А/С), £32395185 (А/С), Г325.16049 (А/С), гз660895
(А/С), гз7026551 (А/С), гз4803455 (А/С), гз983332 (А/А) ,
Г3928655 (А/А)г Г313393173 (А/А), Г3437943 (С/С), Г310945919 (С/С), гз854555 (А/А), гз854548 (А/А), гз7046653 (А/А),
Г3868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С), £32814707 (А/А), £33849942 (А/А), Г36028945 (Т/Т), гз6138150 (Т/Т), Г36071980 (С/С),
Г31800896 (А/А), гз3024490 (А/А), г3231726 (А/А), г3ЗО96851 (С/С), гз6708660 (А/А), гз2523619 (С/С), гз3915971 (А/А), £89264869 (А/А), £82239804 (А/А), £82395175 (С/С), г32395185 (С/С), Г32516049 (А/А), £3660895 (А/А), гз7026551 (С/С),
Г34803455 (С/С) или любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Способ включает стадии: получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и определение присутствия или отсутствия в указанном биологическом образце одного или более генотипов 8ΝΡ, при этом указанный один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20) генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из £8983332 (А/С), 13928655 (А/С), Г313393173 (А/С), £3437943 (А/С), Г310945919 (А/С), Г3854555 (А/С), Г3854548 (А/С),
Г3854547 (А/С), Г57046653 (А/С), Г3868856 (С/Т), Г3774359 (С/Т), Г32814707 (А/С), гз3849942 (А/С), Г36028945 (С/Т), гз6138150 (С/Т), £36071980 (С/Т), £3983332 (А/А), £3928655 (А/А), ГЭ13393173 (А/А), гз437943 (С/С), Г310945919 (С/С),
Г3854555 (А/А), Г3854548 (А/А), гэ7С146653 (А/А), Г3868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С), гз2814707 (А/А), гз3849942 (А/А), £36028945 (Т/Т), £36138150 (Т/Т) и £36071980 (С/С), при этом присутствие любого одного или более из
ГЗЭ83332 (А/С), Г3928655 (А/С), Г313393173 (А/С), гз437943 (А/С), Г310945919 (А/С), £3854555 (А/С), £3854548 (А/С), Г3854547 (А/С), гз7046653 (А/С), £3868856 (С/Т), Г3774359 (С/Т), гз2814707 (А/С),
Г33849942 (А/6), гз6028945 (С/Т), £36138150 (С/Т), гз6071980 (С/Т), гз983332 (А/А), £3928655 (А/А), Г513393173 (А/А), £3437943 (С/С), Г310945919 (С/С), Г3854555 (А/А), Г3854548 (А/А), Г37046653 (А/А), Г3868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С), £32814707 (А/А), гз3849942 (А/А), гз6028945 (Т/Т), £36138150 (Т/Т) или £36071980 (С/С), указывает на то, что пациент не даст ответ на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Способ включает стадии: получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и обнаружение присутствия или отсутствия в биологическом образце одного или более генотипов 8ΝΡ, где один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14,
- 9 017815 по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20) генотип 8ΝΡ. выбранный из группы, состоящей из
Г31800896 (А/С) , Г33024490
(А/С), гз231726 (А/С), гз3096851 (А/С), Г36708660 (А/С),
гз2523619 (А/С), Г33915971 (А/С) , Г39264869 (А/С) , гз2239804
(А/С), Г32395175 (А/С), Г32395185 (А/С) , Г32516049 (А/С),
Г3660895 (А/С), гз7026551 (А/С) , Г34803455 (А/С), Г31800896
(А/А), гз3024490 (А/А) , Г3231726 (А/А), Г33096851 (С/С),
Г36708660 (А/А), Г32523619 (С/С) , гз3915971 (А/А) , Г39264869
(А/А), гз2239804 (А/А) , Г32395175 (С/С) , Г323951Ё5 (С/С),
тб251604 9 (А/А}, гз660895 (А/А), Г37026551 (С/С) и Г54803455
(С/С >
и любого из генотипов 8ΝΡ. приведенных в табл. 13, при этом присутствие одного или более из
Г31800896 (А/С), гз3024490 (А/С), гз231726 (А/С) , гз3096851 (А/С), гз6708660 (А/С),
Г32523619 (А/С), гз3915971 (А/С), гз9264869 (А/С), гз2239804 (А/С), Г82395175 (А/С), гз2395185 (А/С), Г32516049 (А/С),
Г3660895 (А/С), Г37026551 (А/С), гз4803455 (А/С), гз1800896 (А/А), Г33024490 (А/А), Г3231726 (А/А), Г33096851 (С/С),
Г36708660 (А/А), Г32523619 (С/С), гз3915971 (А/А), ΓΞ9264869 (А/А), Г32239804 (А/А), Г32395175 (С/С), Г32395185 (С/С), гз2516049 (А/А), гз660895 (А/А), г$7026551 (С/С) или гз4803455 (С/С) указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Способ включает стадии: получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и обнаружение присутствия или отсутствия в биологическом образце одного или более генотипов 8ΝΡ. причем указанные один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20) генотип 8ΝΡ. выбранный из группы, состоящей из каждого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, и при этом присутствие любого одного или более из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В другом аспекте изобретение относится к способу прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Способ включает стадии: получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и обнаружение присутствия или отсутствия в указанном биологическом образце одного или более генотипов 8ΝΡ, причем указанные один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20) генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из
- 10 017815
Г311778767 (А/А), Г31178050 0 (А/А), Г311780500 (С/С) , Г31422422
(А/А), Г31441209 (А/А) , Г31968201 (А/А), гз2028446 (А/А),
Г32028446 (А/С), гз2028446 (С/С), гз2170331 (А/С), гз2170331
(С/С), Г32814707 (А/С), гз2814707 (С/С), гз3019293 (А/А),
ГВ3087 615 (А/С), гз3087615 (С/С), гз3849942 (А/С), гз3849942
(С/С), гз437943 (А/А), Г34562286 (А/А), Г34976592 (А/А),
гз6531358 (А/А), гз6665006 (А/А), гз6665006 (А/С), Г37046653
(А/С), Г57046653 (С/С), Г3774359 (А/А), гз86885б (А/С),
Г3868856 (С/С), Г3117787С7 (А/С), Г811778767 (С/С), Г311780500
(А/С), Г31422422 (А/С) , Г31422422 (С/С), Г31441209 (А/С),
Г31441209 (С/С) , С31968201 (А/С), гз2170331 (А/А), Г32814707
(А/А), гз3019293 (А/С) , гз3019293 (С/С), Г33849942 (А/А),
ГЭ437943 (А/С), гз437943 (С/С), Г34562286 (А/е), гз456228б
(С/С), Г34976592 (А/С), гз497б592 (С/С), гз6531 358 (А/С),
гз6531358 (С/С), гз666500£ 1 (С/С), ГВ7046653 (А/А) , гз774359
(А/С), гз774359 (С/С) и гз868856 {А/А) , при этом присутствие
одного или более из Г311778767 (А/А), Г311780500 (А/А),
Г311780500 (С/С), Г31422422 (А/А), Г51441209 (А/А), Г31968201 (А/А), Г32028446 (А/А), гз2028446 (А/С), гз2028446 (С/С), гз2170331 (А/С), гз2170331 (С/С), гз2814707 (А/С), гз2814707 (С/С), гз3019293 (А/А), Г33087615 (А/С), гз3087615 (С/С), гз3849942 (А/С), гз3849942 (С/С), гз437943 (А/А), гз4562286 (А/А), Г34976592 (А/А), гзб531358 (А/А), гэб665006 (А/А),
Г36665006 (А/С), Г37046653 (А/С), Г37046653 (С/С), Г3774359 (А/А), гз86885б (А/С) или гз86885б указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, а присутствие одного или более из
Г311778767 (А/С), Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), гз1422422 (А/С),
Г31422422 (С/С), Г31441209 (А/С), Г31441209 (С/С), Г31968201 (А/С), ГЭ2170331 (А/А), гз2814707 (А/А), гз3019293 (А/С), гз3019293 (С/С), гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С), гз4562286 (А/С), Г34562286 (С/С), гз4976592 (А/С),
Г34976592 (С/С), гзб531358 (А/С), гз6531358 (С/С), гз6665006 (С/С), Г37046653 (А/А), гз774359 (А/С), гз774359 (С/С) или гз868856 (А/А) указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из
Г311778767 (А/А),
Г311780500 (А/А), Г311780500 (С/С), Г31422422 (А/А), Г31441209 (А/А), Г31968201 (А/А), Г32028446 (А/А), гз202844б (А/С), гз2028446 (С/С), гз2170331 (А/С), гз2170331 (С/С), гз2814707 (А/С), Г32814707 (С/С), гз3019293 (А/А), гз3087615 (А/С), гз3087615 (С/С), гз3849942 (А/С)·, гз3849942 (С/С), гз437943 (А/А), Г34562286 (А/А), Г34976592 (А/А), гз6531358 (А/А),
Г36665006 (А/А), Г36665006 (А/С), ге7046653 (А/С), гз7046653 (С/С), гз774359 (А/А), гз868856 (А/С) или гз868856 ((3/0),и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент. Способ может далее включать введение пациенту терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, даст ответ на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутст
- 11 017815 вуют один или более из £311778767 (А/А),£311780500 (А/А), ГВ11780500(С/С), Г31422422(А/А), £81441209 (А/А), £31968201 (А/А), Г32028446 (А/А), гз2028446 (А/С),Г32028446 (С/С), га2170331 (А/С), гз2170331(А/С), гз2170331 (С/С), Г32814707 (А/С), Г32814707 (С/С), £53019293 (А/А), £33087615 (А/С), гз3087615(С/С), гз3849942(А/С),га3849942 (С/С), £8437943 (А/А), гв4562286 (А/А) , £54976592 (А/А), гзб531358 (А/А), £36665006 (А/А), Г36665006 (А/С), £37046653 (А/С), £37046653 (С/С), гв774359 (А/А), £3868856 (А/С) или £3868856 (С/С).
Запись может быть создана на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из £311778767 (А/С),
Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), Г31422422 (С/С), Г31441209 (А/С), £31441209 (С/С), £31968201 (А/С),
Г32170331 (А/А), гз2814707 (А/А), гз3019293 (А/С), гз3019293 (С/С), Г33849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С), £34562286 (А/С), £34562286 (С/С), £84976592 (А/С), Г34976592 (С/С), гз6531358 (А/С), гз6531358 (С/С), гв6665006 (С/С), £37046653 (А/А), £3774359 (А/С), Г3774359 (С/С) или гз868856 (А/А) , и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом. Способ может далее включать введение пациенту терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из
Г311778767 (А/С)
£311778767 (С/С), £311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), Г31422422
(С/С) , Г31441209 (А/С) , £31441209 (С/С), £31968201 (А/С) ,
гз2170331 (А/А), £82814707 (А/А), £53019293 (А/С), £33019293
(С/С), гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С) , гз437943 (С/С) ,
Г34562286 (А/С), £34562286 (С/С), £84976592 (А/С), Г34976592
(С/С), £56531358 (А/С), гз6531358 (С/С), Г56665006 (С/С),
Г37046653 (А/А), Г3774359 (А/С) , Г3774359 (С/С), Г3868856
(А/А) , £3983332 (А/С), £3928655 (А/С), £313393173 (А/С),
гз437943 (А/С), Г310945919 (А/С), £3854555 (А/С), £3854548
(А/С) , £3854547 (А/С) , £87046653 (А/С), Г&868856 (С/Т) ,
Г3774359 (С/Т), . £32814707 (А/С), £33849942 (А/С), £36028945
(С/Т) , £56138150 (С/Т) , £36071980 (С/Т), £51800896 (А/С),
гз3024490 (А/С), Г3231726 (А/С), Г33096851 (А/С), £56708660
(А/С) , Г32523619 (А/С), Г33915971 (А/С), Г59264869 (А/С),
Г32239804 (А/С), Г3239517Е (А/С), гз2395185 (А/С), гз2516049
(А/С) , гз660895 (А/С), Г37026551 (А/С), £34803455 (А/С),
гз983332 (А/А), £3928655 (А/А), £513393173 (А/А), £5437943
(С/С), £31094591 9 (С/С), £3854555 (А/А), £3854548 (А/А),
гз7046653 (А/А), гз868856 (Т/Т)г £3774359 (С/С), £32814707
(А/А) , £33849942 (А/А), гз6028945 (Т/Т), Г36138150 (Т/Т) ,
Г36071980 (С/С), Г31800896 (А/А), £53024490 (А/А) , Г3231726
(А/А) , £83096851 (С/С), гз6708660 (А/А), Г32523619 (С/С),
гз3915971 (А/А), Г39264865 ! (А/А), £82239804 (А/А), £82395175
(С/С) , Г32395185 (С/С) , Г32516049 (А/А), Г3660895 (А/А) ,
£37026551 (С/С), Х34803455 (С/С)
или любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13; и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом. Способ может далее включать введение пациенту терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из
- 12 017815
Г5983332 (А/С),
гз928655 (А/С), Г313393173 (А/С), гз4 37943 (А/С), г310945919
(А/С), Г3854555 (А/С), Г3854548 (А/С), гз854547 (А/С),
гз7 04 665 3 (А/С), Г3868856 (С/Т), Г3774359 (С/Т), Г32814707
(А/С) , Г33849942 (А/С), гз6028945 (С/Т), Г36138150 (С/Т),
Г3607198 0 (С/Т) , Г51800896 (А/С), Г53024490 (А/С), Г3231726
(А/С), Г83096851 (А/С), Г36708660 (А/С), Г32523619 (А/С),
Г3391597 1 (А/С), 139264869 (А/С), гз2239804 (А/С), гз2395175
(А/С), Г32395185 (А/С), Г32516049 1А/С), Г3660895 (А/С),
гз7026551 (А/С), Г34803455 (А/С), гз983332 (А/А), гз928655
(А/А), Г313393173 (А/А), гз437943 (<3/С), Г310945919 (С/С),
гз854555 (А/А), Г3854548 (А/А), гз7046б53 (А/А), Г3868856
(Т/Т), Г3774359 (С/С), Г32814707 (А/А), Г33849942 (А/А),
гз602894 5 (Т/Т), гз6138150 (Т/Т), гз6071980 (С/С), Г31800896
(А/А), гз3024490 (А/А), Г3231726 (А/А), гз3096851 (С/С),
Г36708660 (А/А), Г32523619 (С/С), Г33915971 (А/А), гз9264869
(А/А), гз2239804 (А/А), гз2395175 (С/С), Г32395185 (С/С),
Г3251604 9 (А/А), ГВ660895 (А/А), Г37026551 (С/С), гз4803455 (С/С
или любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13; и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом. Способ может далее включать введение указанному пациенту терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из
Г3983332 (А/С),
гз928655 (А/С), Г513393173 (А/С) , ГЭ437943 (А/С), Г310945919
(А/С), Г3854555 (А/С), Г3854548 (А/С) , гн854547 (А/О ,
гз7046653 (А/С), гз868856 (С/Т), гз774359 (С/Т), Г32814707
(А/С), гз3849942 (А/С) , Г36028945 (С/Т), Г36138150 (С/Т),
Г36071980 (С/Т), Г3983332 (А/А), Г3928655 (А/А), гз13393173
(А/А), гз437943 (С/С), Г310945919 ’ (С/С)г Г3854555 (А/А),
гз854548 (А/А), гз704б653 (А/А), гз868856 (Т/Т), Г3774359
(С/С), гз2814707 (А/А) , гз3849942 (А/А), гзб028945 (Т/Т),
гз6138150 (Т/Т) или гз6071980 (С/С);
и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом. В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из
Г31800896 (А/С), гз3024490 (А/С), гз231726 (А/С), г3ЗО96851
(А/С), Г36708660 (А/С) , Г32523519 (А/С) , Г33915971 (А/С),
Г39264869 (А/С), Г32239804 (А/С) , гз2395175 (А/С), гз2395185
(А/С) , гз2516049 (А/С), Г3660895 (А/С), Г37026551 (А/С),
Г34803455 (А/С), Г31800896 (А/А), Г33024490 (А/А) , Г3231726
(А/А) , гз3096851 (С/С) , Г36708660 (А/А), Г32523619 (С/С),
гз3915971 (А/А), гз9264869 (А/А), Г32239804 (А/А), гз2395175
(С/С) , Г32395185 (С/С), Г32516049 (А/А), гз6608 95 (А/А),
Г37026551 (С/С) или Г34803455 (С/С);
и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия одного или более из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13; и выбор для пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом. Способ может дополнительно включать введение пациенту терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутствует один или более из
- 13 017815
Г311778767 (А/С),
Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), Г31422422
(С/С), Г31441209 (А/С) , Г31441209 (С/С), Г31968201 (А/С),
Г32170331 (А/А), Г32814707 (А/А), Г33019293 (А/С), гз3019293
(С/С), гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С),
Г34562286 (А/С), Г34562286 (С/С), Г34976592 (А/С), Г34976592
(С/С), тз6531358 (А/С) , гз6531358 (6/С), Г36665006 (С/С),
Г37046653 (А/А), гз774359 (А/С), Г3774359 (С/С), Г3868856
(А/А), гз983332 (А/С), : 43928655 (А/С), ΓΞ13393173 (А/С),
Г3437943 (А/С), Г310945919 (А/С), Г3854555 (А/С), Г3854548
(А/С), Г3854547 (А/С), Г37046653 (А/С), Г3868856 (С/Т),
Г3774359 (С/Т), гз2814707 (А/С) , 1 С33849942 (А/С), Г36028945
(С/Т), гз6138150 (С/Т) , Г36071980 (С/Т), гз1800896 (А/С),
гз3024490 (А/С), гз231726 (А/С), Г33096851 (А/С), гз6708660
(А/С), Г32523619 (А/С) , Г33915971 (А/С), Г39264869 (А/С),
гз2239804 (А/С), гз2395175 (А/С) , Г32395185 (А/С), Г32516049
(А/С), гз660895 (А/С) , : 437026551 (А/С), Г34803455 (А/С),
ГЕ983332 (А/А), Г3928655 (А/А), гз13393173 (А/А), гз437943
(С/Θ), Г310945919 (С/С), Г3854555 (А/А), гз854548 (А/А),
Г37046653 (А/А), Г3868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С), Г32814707
(А/А), Г33849942 (А/А), ГЗЙ028945 (Т/Т), 436138150 (Т/Т),
гзб071980 (С/С), Г31800896 (А/А), гз3024490 (А/А), гз231726
(А/А), Г33096851 (С/С), гз6708660 (А/А) , гз2523619 (С/С),
гз3915971 (А/А), Г39264869 (А/А), Г32239804 (А/А), Г32395175
(С/С), Г32395185 (С/С), гз2516049 (А/А), Г3660895 (А/А),
Г37026551 (С/С), Г34803455 (С/С)
или любой из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13. Запись может быть создана на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутствует один или более генотипов по 8ΝΡ из
гз983332 (А/С), гз928б55 (А/С), ι :з13393173 (А/С) , гз437943
(А/С), Г31094591 9 (А/С), Г3854555 (А/С), Г3854548 (А/С),
Г3054547 (А/С), Г37046653 (А/С), Г3868856 (С/Т) , Г3774359
(С/Т) , Г32814707 (А/С) , гз3849942 (А/С), гз6028945 (С/Т),
Г36138150 (С/Т), ГЗЁ071980 (С/Т), Г31800896 (А/С) , гз3024490
(А/С) , Г3231726 (А/С), Г33096851 (А/С), Г36708660 (А/С),
гз252361 9 (А/С), гз3915971 (А/С), гз9264869 (А/С) , гз2239804
(А/С), гз2395175 (А/С), гз2395185 (А/С), Г32516049 (А/С),
Г3660895 (А/С) , Г37026551 (А/С), Г34803455 (А/С) , гз983332
(А/А), Г3928655 (А/А), Г313393173 (А/А), гз437943 (С/С),
Г310945919 (С/С), Г3854555 (А/А) , ГЗЙ54548 (А/А), Г37046653
(А/А), Г3868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С) , Г32814707 (А/А),
гз3849942 (А/А), гз6028945 (Т/Т), Г36138150 (Т/Т) , Г36071980
(С/С), Г31800896 (А/А) , гз3024490 (А/А), гз231726 (А/А),
Г3309685 1 (С/С), Г36708660 (А/А), Г32523619 (С/С) , Г33915971
(А/А), гз9264869 (А/А) , гз2239804 (А/А) , Г32395175 (С/С),
Г3239518 5 (С/С) , Г32516049 ' (А/А) , гв660895 (А/А), Г37026551
(С/С), ΓΞ4803455 (С/С) ,
или любой из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13. Запись может быть создана на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не даст ответ на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутствует один или более из
- 14 017815 гз983332 (А/С), га928655
(А/С), «13393173 (А/С) , «437943 (А/С) , «10945919 (А/С),
Г3854555 (А/С), Г3854Е48 (А/С), «854547 (А/С), «7046653
(А/С), «868856 (С/Т) , «774359 (С/Т), «2814707 (А/С) ,
л-33849942 (А/С), «6028945 (С/Т)( «6138150 (С/Т) , г 36071980
(С/Т) , «983332 (А/А), «928655 (А/А), : С313393173 (А/А) ,
«437943 (С/С) , Г310945919 (С/С), «854555 (А/А) , «854548
(А/А) , «7046653 (А/А) , Г5068856 (Т/Т), Г3774359 (С/С) ,
«2814707 (А/А), Г33849942 (А/А), «6028945 (Т/Т), «6138150
(Т/Т) или Г36071980 (С/С).
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутствуют один или более из
«1800896 (А/С), Г330244 90 (А/С), «231726 (А/С),
Г33096851 (А/С), Г56708660 (А/С), Г32523619 (А/С), Г33915971
(А/С), «9264869 (А/С)г «2239804 (А/С), гз2395175 (А/С) ,
гз2395185 (А/С), Г32516049 (А/С), «660895 (А/С), Г37026551
(А/С), «4803455 (А/С), «1800896 (А/А), гз3024490 (А/А) ,
«231726 (А/А), «3096851 (С/С), гз6708660 (А/А), «2523619
(С/С), ГВ3915971 (А/А), «9264869 (А/А), «2239804 (А/А),
«2395175 (С/С), Г32395185 > (С/С), «2516049 (А/А) , Г3660895
(А/А), Г37026551 (С/С) или «4803455 (С/С).
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутствуют один или более генотипов по 8ΝΡ, приведенных в табл. 13. Запись может быть создана на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если присутствуют один или более генотипов из
Г311778767 (А/С), Г311778767 (С/С), гз11780500 (А/С), Г31422422 (А/С),
Г31422422 (С/С), гз1441209 (А/С), Г31441209 (С/С), «1968201 (А/С), «2170331 (А/А), гз2814707 (А/А), гз3019293 (А/С), «3019293 (С/С), гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С), «4562286 (А/С), Е34562286 (С/С), Г34976592 (А/С), «4976592 (С/С), га6531358 (А/С), гз6531358 (С/С), «6665006 (С/С), «7046653 (А/А), Г3774359 (А/С), Г3774359 (С/С) или гз86885б (А/А).
Запись может быть создана на машиночитаемом носителе.
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из
Г311778767 (А/А), . «11780500 (А/А), «1178050( ) (С/С)
гз1422422 (А/А), «1441209 (А/А) , Г31968201 (А/А),
гз202844б (А/А) , Г32028446 (А/С), «2028446 (С/С),
гз2170331 (А/С), «2170331 (С/С), «2814707 (А/С)
Г32814707 (С/С) , гз3019293 (А/А), гз3087615 (А/С),
гз3087615 (С/С), «3849942 (А/С), «3849942 (С/С),
гз437943 (А/А), Г34562286 (А/А), «4976592 (А/А),
гнб531358 (А/А), Г36665006 (А/А) , «6665006 (А/С) ,
гз7046653 (А/С), «7046653 (С/С) , «774359 (А/А) ,
«868856 (А/С) и Г3868856 (С/С)
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или
- 15 017815 более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8№, выбранных из группы, состоящей из (А/С), Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), £31422422 (А/С),
Г31422422 (С/С),
Г31441209 (А/С),
Г31441209 (С/С), Г31968201 (А/С), Г32170331 (А/А), гз2814707 (А/А), гз3019293 (А/С) , гз3019293 (С/С), гз3849942 (А/А),
Г3437943 (А/С) гз437943 (С/С), Г34562236 (А/С), £34562286 (С/С), Г34976592 (А/С),
Г34976592 (С/С), гз6531358 (А/С), гз6531358 (С/С), £36665006 (С/С), гз7046653 (А/А), гз774359 (А/С), гз774359 (С/С), гз868856 (А/А), гз983332
(А/С) , гз928655 (А/С), ί 5813393173 (А/С), гз437943 (А/С),
Г310945919 (А/С)г Г3854555 (А/С), Г3854548 (А/С), , гз854547
(А/С), гз7046653 (А/С), £3868856 (С/Т), £3774359 (С/Т),
гз2814707 (А/С), гз3849942 (А/С) , £36028945 (С/Т), £36138150
(С/Т) , гзб071980 (С/Т) , £31800896 (А/С) , £33024490 (А/С),
гз231726 (А/С), гз3096851 (А/С), Г36708660 (А/С) , £32523619
(А/С), гз3915971 (А/С) , гз9264869 (А/С) , Г32239804 (А/С),
гз239517 5 (А/С), гз2395185 (А/С\, Г32516049 (А/С) г γξ660895
(А/С), Г37026551 (А/С), гз4803455 (А/С), гз983332 (А/А),
Г3928655 (А/А), ГВ13393173 (А/А) , : £3437943 (С/С), £310945919
(С/С), гз854555 (А/А), £3854548 (А/А) , га7046653 (А/А),
гз868856 (Т/Т), гз774359 (С/С), £32814707 (А/А), Г33349942
(А/А), гзб028945 (Т/Т), гз6138150 (Т/Т), £36071980 (С/С),
гз180089б (А/А), сз3024490 (А/А), Г3231726 (А/А), Г33096851
(С/С), гз6708660 (А/А), Г82523619 (С/С), Г33915971 (А/А),
£39264869 (А/А), Г32239804 (А/А) . Г32395175 (С/С), Г32395185
(С/С), ге2516049 (А/А), Г8660895 (А/А), Г37026551 (С/С),
Г34803455 (С/С)
и любого из генотипов 8№, приведенных в табл. 13.
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8№, выбранных из группы, состоящей из гз983332 (А/С), гз928655
(А/С), ГЭ13393173 (А/С), Г3437943 (А/С) , Г310945919 (А/С) ,
£3854555 (А/С) , £3854548 (А/С) , £3854547 (А/С), £37046653
(А/С) , Г3868856 (С/Т), £3774359 (С/Т) , £32814707 (А/С),
£33849942 (А/С), Г36028945 (С/Т), Г36138150 (С/Т), Г36071980
(С/Т), Г31800896 (А/С) , Г33024490 (А/С), Г3231726 (А/С),
£3309685 1 (А/С) , £36708660 (А/С), £32523619 (А/С), £33915971
(А/С), гз9264869 (А/С), гз2239804 (А/С), £32395175 (А/С),
Г3239518 5 (А/С), Г32516049 1 (А/С) , Г3660895 (Α/Θ), гз7026551
(А/С), гз4803455 (А/С), гз983332 (А/А) , гз92 8 655 (А/А) ,
гз133931 73 (А/А), гз437943 (С/С), £31094591 9 (С/С), £3854555
(А/А) , £3854548 (А/А) , £37046653 (А/А) , гз868856 (Т/Т),
(Т/Т) (А/А), Г36028945 £3774359 (С/С), (А/А), Г33849942 (Т/Т)
Г36071980 (С/С),
Г31800896 (А/А), £33024490 (А/А),
Г3231726 (А/А), гз3096851 (С/С), гз6708660 (А/А) £32523619 (С/С), £33915971 (А/А), £39264869 (А/А), £32239804 (А/А),
Г32395175 (С/С), £82395185 (С/С), Г32516049 (А/А)
Г3660895 (А/А), гз7026551 (С/С), гз4803455 (С/С) и любого из генотипов 8№, приведенных в табл. 13.
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8№, выбранных из
- 16 017815 группы, состоящей из
гз983332 (А/С), Г3928655
(А/С) , ГЭ13393173 (А/С) , Г3437943 (А/С), Г310945919 (А/С),
£3854555 (А/С) , £3854548 (А/С) , £3854547 (А/С) , £37046653
(А/С) , £3868856 (С/Т) , £8774359 (С/Т) , £32814707 (А/С),
Г33849942 (А/С), £36028945 (С/Т), Г36138150 (С/Т) , Г36071980
(С/Т), гз983332 (А/А), £3928655 (А/А), £513393173 (А/А),
£5437943 (С/С), £310945919 (С/С), гз854555 (А/А) г £3854548
(А/А) , Г57046653 (А/А) , Г5868856 1 Т/Т), £5774359 (С/С),
Г32814707 (А/А), Г33849942 (А/А) , Г36028945 (Т/Т), Г36138150
(Т/Т) и £56071980 (С/С) .
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из
Г31800896 (А/С), гз3024490 (А/С), гз231726 (А/С), гз3096851 (А/С), гз6708660 (А/С), гз2523619 (А/С), гз3915971 (А/С), гз9264869 (А/С), гз2239804 (А/С), гз2395175 (А/С), гз2395185 (А/С), гз2516049 (А/С), гз660895 (А/С), Г37026551 (А/С), £34803455 (А/С), £31800896 (А/А), гз3024490 (А/А), гз231726 (А/А), гз3096851 (С/С), гз6708660 (А/А), гз2523619 (С/С), гз3915971 (А/А), гз9264869 (А/А), £32239804 (А/А), £32395175 (С/С), £32395185 (С/С),
Г32516049 (А/А), гз660895 (А/А), тз7026551 (С/С) и Г34803455 (С/С).
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено два или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из табл. 13.
В некоторых вариантах осуществления пациент может представлять собой пациента, у которого выявлено 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из
Г311778767 (А/С), гз11778767 (С/С), Г311780500 (А/С), гз1422422 (А/С), £31422422 (С/С),
Г31441209 (А/С),
Г31441209 (С/С), Г31968201 (А/С), гз2170331 (А/А), гз2814707 (А/А), гз3019293 (А/С) , гз3019293 (С/С), ге3849942 (А/А), гз437943 (А/С), £3437943 (С/С), Г34562286 (А/С), Г34562286 (С/С), гз4976592 (А/С),
Г34976592 (С/С), гз6531358 (А/С), гз6531358 (С/С) , Г36665006 (С/С), гз7046653 (А/А), гз774359 (А/С), Г3774359 (С/С) и Г3868856 (А/А).
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия или отсутствия 2 или более (например, например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из
- 17 017815
Г311778767 (А/А), Г311780500 (А/А), Г311780500 (С/С), гз!422422 (А/А),
Г31441209 (А/А),
Г31968201 (А/А), (А/С), Г32028446 (С/С), Г32170331 (А/С), 132170331 (С/С),
Г32814707 (А/С), гз2814707 (С/Θ), гз3019293 (А/А), Г33087615 (А/С), гз3087615 (С/С), гз3849942 (А/С) , гз3849942 (С/С), гз437943 (А/А), гз4562286 (А/А)
Г34976592 (А/А), Г36531358 (А/А), гз6665006 (А/А), гз6665006 (А/С), Г37046653 (А/С), гз7046653 (С/С),
Г3774359 (А/А), гз868856 (А/6) и Г3868856 (С/С) .
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия или отсутствия 2 или более (например, например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из (А/С), гз11778767
Г311778767
(С/С) , Г31178050С ) (А/С), Г31422422 : (А/о, Г31422422 (С/С),
Г3144120 9 (А/С), Г31441209 (С/С) , Г31968201 (А/С) , гз2170331
(А/А), Г32814707 (А/А), Г33019293 (А/С), Г330192 93 (С/С),
Г33849942 (А/А), £3437943 (А/С) , Г3437943 (С/С), Г34562286
(А/С) , гз4562286 (С/С), гз4976592 (А/С), Г34976592 (С/С),
гз6531358 (А/С), гз6531358 (С/С), гз6665006 (С/С), Г87046653
(А/А), г 3774359 (А/С), гз774359 (С/С), гз868856 (А/А) , гз983332
(А/С), Г3928655 (А/С), 1 ГВ13393178 ! (А/С), Г3437943 (А/С),
Г3109459 19 (А/С), ГЗЙ54555 (А/С), Г3854548 (А/С) , ГЗЙ54547
(А/С), ГЭ7046653 (А/С), гз868856 (С/Т) , Г3774359 (С/Т),
гз2814707 (А/С), гз3849942 (А/С) , гз6028945 (С/Т) , Г36138150
(С/Т) , Г36071980 (С/Т), Г31800896 (А/С) , Г330244 90 (А/С),
13231726 (А/С), Г33096851 (А/С), Г36708660 (А/С) , Г32523619
(А/С), Г33915971 (А/С), гз9264869 (А/С), Г32239804 (А/С),
Г32395175 (А/С), гз239518£ ί (А/С), гз2516049 (А/С) , гз660895
(А/С), гз/026551 (А/С) , гз4803455 ί (А/С), гз983332 (А/А),
Г3928655 (А/А), : Г313393173 (А/А), гз437943 (С/С), г310945919
(С/С), Г3854555 (А/А), ГВ854548 (А/А), Г37046653 (А/А),
Г3868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С),’ Г32814707 (А/А), Г33849942
(А/А), Г36028945 (Т/Т), Г36138150 (Т/Т), Г36071930 (С/С),
Г31800896 (А/А), гз302449С 1 (А/А), Г3231726 (А/А), гз3096851
(С/С), Г36708660 (А/А) , Г32523619 (С/С), Г83915971 (А/А),
Г39264869 (А/А), гз2239804 (А/А) , Г32395175 (С/С), гз2395185
(С/С), Г32516049 (А/А) , Г3660895 (А/А), Г37026551 (С/С),
Г34803455 (С/С)
и любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия или отсутствия 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8ΝΡ, выбранных из группы, состоящей из (А/С), Г311778767
Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), Г31422422 (А/С) ,
Г31422422 (6/С),
Г31441209 (А/С),
Г31441209 (С/С), гз!968201 (А/С), гз2170331 (А/А), Г32814707 (А/А), гз3019293 (А/С) ,
Г33019293 (С/С),
Г33849942 (А/А), гз437943 (А/С) , гз437943 (С/С), гз456228б (А/С), гз4562286 (С/С), гз4 97 6592 (А/С) ,
Г34976592 (С/С),
Г36531358 (А/С), гз6531358 (С/С), гз6665006 (С/С), гз7046653 (А/А), Г3774359 (А/С), гз774359 (С/С) игз868856 (А/А).
- 18 017815
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия или отсутствия 2 или более (например, например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8№, выбранных из группы, состоящей из
ГЗЭ83332 (А/С), «928655
(А/С), г513393173 (А/С), гз437943 (А/С), : Г310945919 (А/С),
Г3854555 (А/С), Г3854548 (А/С), Г3854547 (А/С), «7046653
(А/С), гз8б8856 (С/Т) , Г3774359 (С/Т) , «2814707 (А/С),
гз3849942 (А/С), ГЗЙ028945 (С/Т), Г36138150 (С/Т), гз6071980
(С/Т) , Г31800896 (А/С), Г33024490 (А/С), «231726 (А/С),
Г33096851 (А/С), Г36708660 (А/С), Г32523619 (А/С) , «3915971
(А/С), гз9264869 (А/С), гз2239804 (А/С), «2395175 (А/С),
Г32395185 (А/С), Г32516049 (А/С), «660895 (А/6), «7026551
(А/С), гз4803455 (А/С) , гз983332 (А/А), гз928655 (А/А),
Г313393173 (А/А), гз437943 (С/С), Г310945919 (С/С), гз854555
(А/А), Г3854548 (А/А) , ГВ7046653 (А/А), гз86885 6 (Т/Т),
Г3774359 (С/С), Г32814707 (А/А), «3849942 (А/А), Г36028945
(Т/Т), Г36138150 (Т/Т), гз6071980 (С/С), «1800896 (А/А),
Г33024490 (А/А), Г3231726 (А/А), гз3096851 (С/С), «6708660
(А/А) , гз2523619 (С/С) , Г33915971 (А/А), Г39264869 (А/А),
Г32239804 (А/А), ГЭ2395175 (С/С) , «2395185 (С/С) , Г32516049
(А/А) , Г3660895 (А/А), Г37026551 (С/С), Г34803455 (С/С)
и любого из генотипов 8№, приведенных в табл. 13.
В некоторых вариантах осуществления способ может включать обнаружение присутствия или отсутствия 2 или более (например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или все) генотипов 8№, выбранных из группы, состоящей из
Г311778767 (А/С) , Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), Г31422422 (С/С),
Г31441209 (А/С), Г31441209 (С/С), Г31968201 (А/С), Г3217ОЗЗ!
(А/А), Г32814707 (А/А), гз3019293 (А/С), гз3019293 (С/С),
Г33849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/6), Г34562286 (А/С), Г54562286 (С/С), гз4976592 (А/С), гз4976592 (С/С),
Г36531358 (А/С), Г36531358 (С/С), гзб665006 (С/С), гз7046653 (А/А), Г3774359 (А/6), Г3774359 (С/С) и Г3868856 (А/А).
Любой из описанных в настоящем изобретении способов может дополнительно включать стадию введения пациенту терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент или агент, не являющийся анти-ФНО агентом (причем выбор зависит от результата описанных выше способов прогнозирования).
Биологический образец в любом из описанных выше способов может состоять из или содержать, например, кровь.
В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящем изобретении способов пациент может страдать заболеванием, таким как иммунное нарушение (например, воспалительное), инфекция или любое заболевание, поддающееся лечению терапевтическим средством, содержащим антиФНО агент, описанный в настоящем патенте. Например, пациент может страдать ревматоидным артритом или болезнью Крона. Пациент может представлять собой человека.
В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящем изобретении способов анти-ФНО агент может состоять из или содержать антитело к ФНО или растворимый рецептор ФНО. Антитело ФНО может представлять собой, например, адалимумаб или инфликсимаб. Растворимый рецептор ФНО может представлять собой, например, этанерецепт.
В некоторых вариантах осуществления агент, не являющийся анти-ФНО агентом, может состоять из или содержать нестероидные противовоспалительные препараты (N№10), кортикостероиды, модифицирующие заболевание противоревматические препараты (ОМАКЭ), антитела к СЭ20, ингибиторы Т^ЕАК, ингибиторы 1Б-6, ингибиторы рецептора 1Б-6, растворимый рецептор лимфотоксина-бета или растворимый антагонист ВАББ. КХАЮ может представлять собой ингибитор СОХ-2. ОМАКЭ может представлять собой метотрексат, золото, пеницилламин или гидроксихлорхинин.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере два (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7,
- 19 017815 по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24 или более) полинуклеотида, которые селективно гибридизуются с каждым (полностью или с его частью) из по меньшей мере двух (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере шести, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24 или более соответственно) выбранных из группы, состоящей из АМИВЕ АКЕ1, АКЕ5, ВК^Б2, САБМ2, СЬТВ, СОБ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЕМХ НБАС5, Ь6АЬ89, МУБ1Р, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕКЕ КРА3, 8ЕКЕ2, 8БС25А39, 8К6АР2, ТИ61, У1РЕ6, ΖNΕ294, гЖШ, АМККБ12, САМК2С-, СА8Р5, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НБАС4, ММТ, МХКА7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕК52. По меньшей мере пять генов могут включать, например, АМ<1ВЕ АКЕ1, АКЕ5, С9ог£80, САБМ2, СА8Р5, СЬТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕСЕМА ЕАМ44А, НБАС4, НБАС5, Ь6АЬ89, МХКА7, РСК1, КВВР4, КЕКЕ 8ЕЬ1Ь, 8ЕКЕ2, 8ЕК82 и У1РЕ6. По меньшей мере пять генов могут включать, например, СЬТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, ЕАМ44А, МХКА7, РСК1, 8ЕК82 или У1РЕ6. По меньшей мере восемь генов могут включать, например, АМК1В1, АКЕ1, АКЕ5, С9ог£80, САБМ2, СА8Р5, СьТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕСЕМА ЕАМ44А, НБАС4, НБАС5, Ь6АЬ89, МХКА7, РСК1, КВВР4, КЕК1, 8ЕЬ1Ь, 8ЕКЕ2, 8ЕК82 и/или У1РЕ6. По меньшей мере восемь генов могут состоять из или включать, например, СЬТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, ЕАМ44А, МХКА7, РСК1, 8ЕК82 и/или У1РЕ6. По меньшей мере 24 гена могут состоять из или включать, например, АМК1В1, АКЕ1, АКЕ5, С9ог£80, САБМ2, СА8Р5, СЬТВ, СОБ4А3ВР, СХог£52, БМАН1, ЕЕА1, ЕСЕМА ЕАМ44А, НБАС4, НБАС5, Ь6АЬ89, МХКА7, РСК1, КВВР4, КЕК1, 8ЕЬ1Ь, 8ЕКЕ2, 8ЕК82 и У1РЕ6.
В еще одном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере два (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20 или более) полинуклеотида, которые селективно гибридизуются соответственно с каждым по меньшей мере из двух (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере шести, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20 или более соответственно) генотипов 8№, выбранных из группы, состоящей из
Г311778767 (А/А), Г311780500
(А/А), Г311780500 (С/С), Г31422422 (А/А)г Г31441209 (А/А),
Т31968201 (А/А), Г32028446 (А/А), гз2028446 (А/С) , гз2028446
(С/С), гз2170331 (А/С), Г32170331 (С/С)г Г32814707 (А/С),
гз2814707 (С/С), гз3019293 (А/А), гз3087615 (А/С), гз3087615
(С/С), Г33849942 (А/С) , Г33849942 (С/С), ГЭ437943 (А/А),
Г34562286 (А/А), Г34976592 (А/А), гз6531358 (А/А), Г36665006
(А/А), гзбб 65006 (А/С)г Г37046653 (А/С)г Г37046Й53 (С/С),
гз774359 (А/А), гз868856 (А/С), гз858856 (С/С), Г311778767
(А/С), Г211778767 (С/С), Г311780500 (А/С), Г31422 422 (А/С),
Г31422422 (С/С), Г31441209 (А/С), Г31441209 (С/С), Г31968201
(А/С), гз2170331 (А/А), Г32814707 (А/А), гзЗО19293 (А/С),
гз3019293 (С/С), ГВ3849942 (А/А), г$437943 (А/С) , гз437943
(С/С), гз4562286 (А/С), Г34582286 (С/С), Г34976592 (А/С),
гз4976592 (С/С), гз6531358 (А/С), гз6531358 (С/С), гз66б500б
- 20 017815
<е/о). Г37046653 (А/А), гз774359 (А/С), Г3774359 (С/С),
Г3868856 (А/А), гз983332 (А/С), Г3928655 (А/С), ГВ13393173
(А/С) , Г3437943 (А/С) , Г310945919 (А/С), Г3854555 (А/С),
гз854548 (А/С), Г3854547 (А/С) , Г37046653 (А/С) , Г3868856
(С/Т) , Г3774359 (С/Т) , гз2814707 (А/С) , Г33849942 (А/С),
Г36028945 (С/Т), Г36138150 (С/Т), Г36071980 (С/Т), гз1800896
(А/С) , Г33024490 (А/С), гз231726 (А/С) , Г33096851 (А/С),
Г36708660 (А/С), гз2523619 (А/С), Г33915971 (А/С), Г39264869
(А/С), гз2239804 (А/С), Г32395175 (А/С), гз2395185 (А/С),
гз2516049 (А/С), гз660895 (А/С), : Г37026551 (А/С) , гз4803455
(А/С), Г3983332 (А/А) , Г3928655 (А/А), ГЭ13393173 (А/А),
гз437943 (С/С), Г31094591 9 (С/С), Г3854555 (А/А) , , гз854548
(А/А) , Г37046653 (А/А) , гз868856 (Т/Т), гз774359 (С/С),
Г32814707 (А/А), Г33849942 (А/А), гз6028945 (Т/Т), гз6138150
(Т/Т), Г36071980 (С/С), Г31800896 (А/А), гз3024490 (А/А),
Г3231726 (А/А), Г33096851 (С/С) , : Г36708660 (А/А) , Г32523619
(С/С), Г33915971 (А/А), Г39264869 (А/А), Г32239804 (А/А),
гз239517 5 (С/С), Г32395185 (С/С), Г32516049 (А/А) , гз660895
(А/А), Г37026551 (С/С), Г34803455 (С/С)
и любого из генотипов §№, приведенных в табл. 13.
В еще одном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере два (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20 или более) полинуклеотида, которые селективно гибридизуются с каждым по меньшей мере из двух (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере шести, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20 или более соответственно) генотипов §№, выбранных из группы, состоящей из любого из гз983332 (А/С), гз928655 (А/С), гз!3393173 (А/С), г
3437943 (А/С), Г310945919 (А/С), Г3854558 > (А/С), Г385454
А/С), Г3854547 (А/С), Г37046653 (А/С), Г3868856 (С/Т)
гз774359 (С/Т) , Г32814707 (А/С), гз3849942 (А/С), Г36028945
(С/Т), гзб138150 (С/Т), Г36071980 (С/Т), Г31800896 (А/С),
гз3024490 (А/С), Г3231726 (А/С), Г33096851 (А/С), гз6708660
(А/С) , ГЭ2523619 (А/С), гз3915971 (А/С) , гз9264889 (А/С) ,
гз223980 4 (А/С), гз2395175 (А/С), Г32395185 (А/С), Г32516049
(А/С) , гзббО895 (А/С), Г37026551 (А/С), гз4803455 (А/С),
гз983332 (А/А), гй928б55 (А/А), Г313393173 (А/А), Г3437943
(С/С), Г31094591 9 (С/С), гз854555 (А/А) , гз854548 (А/А),
гз704 665 3 (А/А), гз868856 (Т/Т), Г3774359 (С/С), Г32814707
(А/А), гз3849942 (А/А), Г36028945 (Т/Т), ГЗЙ138150 (Т/Т) ,
Г3607198 0 (С/С), гз180089£ 5 (А/А), гз3024490 (А/А), гз231726
(А/А), гз3096851 (С/С), Г36708660 (А/А) , гз2523619 (С/С),
гз3915971 (А/А), гз9264869 (А/А), гз2239804 (А/А), Г32395175
(С/С) , гз2395185 (С/С), Г32516049 (А/А), гз660895 (А/А),
Г3702655 1 (С/С), гз4803455 (С/С)
Г и любого из генотипов §№, приведенных в табл. 13.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере два (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20 или более) полинуклеотида, которые селективно гибридизуются с каждым по меньшей мере из двух (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере шести, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20 или более соответственно) генотипов §№, выбранных из группы, состоящей из
- 21 017815
ГЕ11778767 (А/А), Г311780500 (А/А), Г311780500 (С/С),
Г31422422 (А/А), Г31441209 (А/А), Г31968201 (А/А), гз2028446 (А/А), £32028446 (А/С), £320284.46 (С/С) , гз2170331 (А/С), гз2170331 (С/С), £32814707 (А/С), гз2814707 (С/С), гз3019293 (А/А), гз3087615 (А/С), Г33087615 (С/С), гз3849942 (А/С),
Г33849942 (С/С), £3437943 (А/А), £34562286 (А/А), Г34976592 (А/А), гз6531358 (А/А), гзбб65006 (А/А), гзбббЗООб (А/С), £37046653 (А/С), £37046653 (С/С), £3774359 (А/А), Г3868856 (А/С), £3868856 (С/С), Г311778767 (А/С), £311778767 (С/С), £311780500 (А/С), Г31422422 (А/С), £31422422 (С/С), £31441209 (А/С), Г31441209 (С/С), £31968201 (А/С), Х32170331 (А/А),
Г32814707 (А/А), £33019293 (А/С), Г33019293 (С/С), гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С), £3437943 (С/С), £34562286 (А/С), £34562286 (С/С), £34976592 (А/С), £34976592 (С/С), £36531358 (А/С), гз6531358 (С/С), £36665006 (С/С), гз7046653 (А/А), £3774359 (А/С), гз774359 (С/С) и гз8б8856 (А/А).
В некоторых вариантах осуществления в любой из описанных ранее композиций указанные по меньшей мере два полинуклеотида могут быть связаны с твердой подложкой. Твердая подложка может представлять собой микрочип, частицу (например, кодированную, магнитную или магнитную и кодированную частицу) или любую другую твердую подложку, описанную в настоящем патенте.
Любая из композиций, описанных выше, может содержать менее чем 100000 (например, менее чем 90000; менее чем 80000; менее чем 70000; менее чем 60000; менее чем 50000; менее чем 40000; менее чем 30000; менее чем 20000; менее чем 15000; менее чем 10000; менее чем 5000; менее чем 4000; менее чем 3000; менее чем 2000; менее чем 1500; менее чем 1000; менее чем 750; менее чем 500, менее чем 200, менее чем 100 или менее чем 50) различных полинуклеотидов.
В еще одном аспекте изобретение относится к набору для определения уровней экспрессии или обнаружения присутствия или отсутствия одного или более генотипов 8ΝΡ. Набор может включать любую из описанных выше композиций и, возможно, инструкции по определению уровней экспрессии (например, уровни экспрессии РНК и/или белка) или инструкции по обнаружению одного или более генотипов 8ΝΡ. Набор может также включать, например, один или более дополнительный реагент для определения уровней экспрессии или обнаружения присутствия или отсутствия одного или более генотипа 8ΝΡ. Например, набор может включать одно или более антител, специфичных в отношении белка, кодируемого целевым геном, праймеры (например, случайные гексамерные или олиго(йТ)-праймеры), обратную транскриптазу, ДНК полимеразу (например, Тад полимеразу), полинуклеотид киназу Т4, одну или более из детектируемых меток (такую как любая из описанных в настоящем изобретении) или любые другие реагенты, описанные в настоящем патенте.
В некоторых вариантах осуществления набор может включать инструкции по введению терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, если было определено, что уровень экспрессии одного или более из ΑΝΚΙΒ1, АКБ1, АКР5, ВН\\'1)2. САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9от£80, Ε6ΤΝ2, ΗΌΑΟ5, Ь6АЬ89, МУЫР, РСВР2, Р6К1, ВВВР4, КЕК1, РРА3, 8ΕΚΡ2, 8ЬС25А39, 8К.6АР2, ТИ61, ΥΙΡΡ6, ΖΝΡ294 или 2РР36Ь1 повышен или что уровень экспрессии одного или более из АМШОР, САМК26-, СА8Р5, СХотТ52, ПМАН1, ЕЕА1, РАМ44А, РОХ13, НОАС4, ММТ, МХРА7, РТСН1, 8Ε1.1Ι. или 8РК82 понижен.
В некоторых вариантах осуществления набор может включать инструкции по введению терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, если обнаружен один или более из
Г311778767
(А/А) , £311780500 (А/А) , Г311780500 (С/С), £31422422 (А/А),
Г31441209 (А/А), Г31968201 (А/А) , Г32028446 (А/А) , ГВ2028446
(А/С), £32028446 (С/С), £32170331 (А/С), гз2170331 (С/С),
гз2814707 (А/С), Г32814707 (С/С), гз3019293 (А/А) , гз3087615
(А/С), £33087615 (С/С), Г33849942 (А/С), гз384994 2 (С/С),
£3437943 (А/А), £34562286 (А/А), : £34976592 (А/А), £36531358
(А/А) , £36665006 (А/А), Г36665006 (А/С), Г37046653 (А/С),
Г37046653 (С/С), Г3774359 (А/А), Г3868856 (А/С) или £3868856
(С/С).
В другом аспекте изобретение относится к профилю ответа пациента на средство, содержащее антиФНО агент, полученному способом, который включает стадии: получение биологического образца, взятого от пациента; измерение в биологическом образце уровня экспрессии одного или более генов, при
- 22 017815 чем указанные один или более генов включает по меньшей мере один ген, выбранный из группы, состоящей из ΑΝΚΙΒ1, ЛВЕ1, ЛКВ5, ΒΗ\\Ό2. СЛЬМ2, СЬТВ, СОЬ4Л3ВР, С9ог£80, Ε6ΕΝ2, НБЛС5, Е6ЛЬ89, МУЬ1Р, РСВР2, Ρ6Κ1, ΒΒΒΡ4, ΒΕΒ1, ΒΡΑ3, 8ЕВЕ2, 8ЬС25Л39, 8Β6ΑΡ2, ТИ61, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΡ36Ε1, ЛЫКВП12, СЛМК26-, СЛ^, СХогТ52, ^NЛΗ1, ЕЕЛ1, ЕЛМ44Л, ЕОХ13, НЭЛС4. ΜΝΤ, МХКЛ.7, ΡΤΟΗ1, 8ЕЬ1Ь и 8ЕВ82; и оценка уровня экспрессии в образце по меньшей мере два из одного или более генов в биологическом с получением профиля ответа пациента на анти-ФНО.
В еще одном аспекте изобретение относится к профилю ответа пациента на применение анти-ФНО, полученному способом, который включает стадии: получение от пациента биологического образца; и обнаружение в биологическом образце от пациента, присутствия или отсутствия 2 или более генотипов 8ΝΡ, где один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из
Г311778767 (А/А), £311780500
(А/А), Г311730500 (С/С) , Г31422422 (А/А), £31441209 (А/А),
Г31968201 (А/А), £32028446 (А/А), £32028446 (А/С) , Г32028446
(С/С), гз2170331 (А/С) , Г32170331 (С/С), Г328147 07 (А/С),
£32814707 (С/С), гз3019293 (А/А), гз3087615 (А/С) , £33087615
(С/С), гз3849942 (Α/Θ) , Г33849942 (С/С), £3437943 (А/А),
гз4562286 (А/А), £34976592 (А/А) , гз65 31358 (А/А) , гз66б500б
(А/А), гз6665006 (А/С), Г37046653 (А/С), гз7046653 (С/С),
гз774359 (А/А), Г3068856 (А/С), £3868856 (б/С) , £311778767
(А/С), £311778767 (С/С) , Г311780500 (А/С), Г31422422 (А/С),
Г31422422 (С/С), £31441209 (А/С) , £31441209 (С/С), £31968201
(А/С), гз2170331 (А/А), гз2814707 (А/А) , ГВ30192 93 (А/С),
гз3019293 (С/С), Г33849942 (А/А), Г3437943 (А/С), £8437943
(С/С), £34562286 (А/С) , гз4562286 (С/С), £34976592 (А/С),
Г34976592 (С/С), гз6531358 (А/С) , гз6531358 (С/С), Г36665006
(С/С), Г37046653 (А/А), Г3774359 (А/С), : £3774359 (С/С) и
£3868856 (А/А),
для получения профиля ответа пациента на применение анти-ФНО.
В еще одном аспекте изобретение относится к профилю ответа пациента на средство, содержащее анти-ФНО агент, полученному способом, который включает стадии: получение биологического образца от пациента; и обнаружение в указанном биологическом образце от пациента, присутствия или отсутствия 2 или более генотипов 8ΝΡ, причем указанные один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из
- 23 017815
Г311778767 (А/Ά), «11780500 (А/А), Г311780500
(С/С), Г31422422 (А/А) , «1441209 (А/А), £31968201 (А/А),
Г32028446 (А/А), Г32028446 (А/С), Г32028446 (С/С) , £52170331
(А/С), £32170331 (С/С), Г32814707 (А/С), £32814707 (С/С),
£33019293 (А/А), «3087615 (А/С), Г33087615 (С/С), гз3849942
(А/С), Г33849942 (С/С), «437943 (А/А), Г34562286 (А/А),
Г34976592 (А/А), ГЗЁ531358 (А/А), £36665006 (А/А) , £36665006
(А/С) , «7046653 (А/С)< £37046653 (С/С), гз774359 (А/А),
Г5868856 (Ά/С) , Г5868856 (С/С), Г311778767 (А/С), Г311778767
(С/С)
Г32814707 «4562286 £51441209 (А/С), гз6531358 (А/С), £33849942 (А/А)
(А/С), £31422425 ' (А/С), £31422422 (С/С),
£31441209 (С/С), Г31968201 (А/С) , «2170331
(А/А) , «3019293 (А/С), «3019293 (С/С) ,
«437943 (А/С) , «437943 (С/С), £34562286
(С/С), £34976592 (А/С), £34976592 (С/С),
гз6531358 (С/С), Г36665006 (С/С) , £87046653
(А/А) (А/С) (А/А), £3774359 (А/С), Г3774359 (С/С), гз868856 (А/А), гз983332
(А/С), £3928655 (А/С), ί :813393175 1 (А/С) , «437943 (А/С),
Г310945919 (А/С), . ге854555 (А/С)г Г3854548 (А/С) г гз854547
(А/С), гз704б653 £3868856 (С/Т), £3774359 (С/Т),
£32814707 (А/С), «3849942 (А/С), £36028945 (С/Т), £36138150
(С/Т), £36071980 (С/Т), £31800896 (А/С) , £33024490 (А/С),
«231726 (А/С), «3096851 (А/С), £36708660 (А/С), «2523619
(А/С), «3915971 (А/С), £39264869 (А/С) , «2239804 (А/С),
£32395175 (А/С), £32395185 > (А/С), «2516049 (А/С) , Г3660895
(А/С), Г57026551 (А/С), «4803455 (А/С), «983332 (А/А),
Г3928655 (А/А)г : «13393173 (А/А), «437943 (С/С) , Г310945919
(С/С), гз854555 (А/А), £3854548 (А/А) , £87046653 (А/А),
£3868856 (Т/Т) , £8774359 (С/С), £82814707 (А/А), £83849942
(А/А), Г26028945 (Т/Т) , £36138150 (Т/Т), Г36071980 (С/С),
£31800896 (А/А), £33024490 1 (А/А) , «231726 (А/А), £33096851
(С/С), £36708660 (А/А) , £82523619 (С/С), £83915971 (А/А),
«9264869 (А/А) , Г32239804 (А/А), «2395175 (С/С), «2395185
(С/С), Г82516049 (А/А) , гз660895 (А/А) , «7026551 (С/С),
£84803455 (С/С) и любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, с получением профиля ответа пациента на антиФНО.
В еще одном аспекте изобретение относится к профилю ответа пациента на анти-ФНО терапевтическое средство, полученному способом, который включает стадии: получение биологического образца от пациента и обнаружение в указанном биологическом образце от пациента, присутствия или отсутствия 2 или более генотипов 8ΝΡ, причем один или более генотипов по 8ΝΡ включают по меньшей мере один генотип 8ΝΡ, выбранный из группы, состоящей из
- 24 017815
гз983332 (А/С) , гз928655 (А/С), зз13393173 (А/С),
хз437943 (А/С) , 3310945919 (А/С), 33854555 (А/С) , 33854548
(А/С), Г3854547 (А/С), Г37046653 (А/С)/ Г3868856 (С/Т),
33774359 (С/Т), 332814707 (А/С), 33384 9942 (А/С) , Г36028945
(С/Т) , Г36138150 (С/Т) , 336071980 (С/Т), Г31800896 (А/С),
Г33024490 (А/С), Г3231726 (А/6) , г 33096851 (А/С), гз6708660
(А/С), гз2523619 (А/С) , Г33915971 (А/С), Г392648 69 (А/С) ,
гз2239804 (А/С), гз2395175 (А/С), гз2395185 (А/С), 332516049
(А/С), гз660895 (А/С), гз7026551 (А/С) , зз48034 55 (А/С),
гз993332 (А/А) , 33928655 (А/А), ΓΞ13393173 (А/А), гз437943
(С/С), Г310945919 (С/С), 33854555 (А/А), 33854548 (А/А),
Г37046653 (А/А), Г3868856 (Т/Т), ГВ774359 (С/С), Г52814707
(А/А), Г33849942 (А/А) , 336028945 (Т/Т), Г36138150 (Т/Т),
гз6071980 (С/С), Г31800896 (А/А), гз3024490 (А/А) , Г3231726
(А/А) , Г33096851 (С/С) , 336708660 (А/А), Г32523619 (С/6),
Г3391597 1 (А/А) , гз9264869 (А/А), гз2239804 (А/А) , гз2395175
(С/С) , гз2395185 (С/С) , 332516049 (А/А), гз6608 95 (А/А) ,
гз7026551 (С/С), Г34803455 (С/С)
и любого из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 13, для получения профиля ответа пациента на применение анти-ФНО.
Любой из профилей ответа, описанных выше, может быть использован для прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В настоящем изобретении анти-ФНО агент представляет собой агент, который подавляет активность ФНО. Подавление активности ФНО включает, например, подавление экспрессии ФНО (экспрессии мРНК или белков), подавление выхода ФНО из клетки, в которой он был синтезирован, или подавление способности ФНО связывать и/или активировать соответствующий рецептор. Агенты, которые подавляют активность ФНО включают, но не ограничиваются, небольшие молекулы, малые интерферирующие РНК (интРНК), антисмысловые РНК, антитела, которые специфично связываются с ФНО, растворимые рецепторы ФНО или доминантно-негативные к ФНО молекулы (такие как доминантно-негативный к ФНО белок или нуклеиновая кислота, кодирующая доминантно-негативный к ФНО белок). Понятно, что агент, который подавляет ФНО, может подавлять способность ФНО активировать рецептор, но не подавлять связывание ФНО с рецептором. Антитела к ФНО включают, например, инфликсимаб (Кешюабе®), Э2Е7 (адалимумаб; Нитка™), цертолизумаб (СЭР-870) и СЭР-571 (см., например, БапбЬотп е( а1. (2004), Пик 53(10):1485-1493; Сбоу е1 а1. (2002), КбеишаЮ1о§у. 41(10):1133-1137 и Каи8б1к е1 а1. (2005), Ехрей Ορίηίοη оп Вю1о§юа1 Тбегару. 5(4):601-606(6)). Растворимые рецепторы ФНО включают, например, этанерецепт (δΤΕΝ-ΒΙΙ:Εο; ЕпЬге1®). Примеры терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, описаны, например, в патенте США № 6270766.
Не анти-ФНО агент может представлять собой, например, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (Ν8ΑΙΌ), кортикостероид (например, глюкокортикоид или минералкортикоид) или модифицирующее заболевание противоревматическое лекарственное средство (ЭМАКЭ). Ν8ΑΙΌ включают, например, ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, эторикоксиб или люмиракоксиб), салицилаты (например, аспирин, амоксипирин, бенорилат, холин салицилат магния, дифлунизал, файсламин, метил салицилат, салицилат магния или салицил салицилат (сальсалат)), арилалкановые кислоты (например, диклофенак, ацеклофенак, ацеметацин, бромфенак, этодолак, индометацин, кеторолак, набуметон, сулиндак или толметин) или производные пиразолидина (такого как фенилбутазон, азапропазон, метамизол, оксифенбутазон или сульфинпразон). ЭМАКЭ включают, но не ограничиваются, адалимумаб, азатиоприн, противомалярийные препараты (например, хлорохин или гидроксихлорхинин), циклоспорин А, Э-пеницилламин, соли золота (например, ауротиомалат натрия или ауранофин), лефлуномид, метотрексат (МТХ), миноциклин или сульфалазин (88Ζ). Терапия не анти-ФНО агентами также включает антитела к СЭ20 (например, рутиксимаб (Кбихап®)), ингибиторы ТХСЕАК (например, антитела антагонисты ТХСЕАК. см., например, патент \УО 06/122187, который включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме), растворимые рецепторы бета лимфотоксина (например, ЬТВК-Ес), антагонисты ВАРЕ, такие как ВК3-Рс; и ингибиторы 1Ь-6 (например, антитела антагонисты 1Ь-6, растворимые рецепторы 1Ь-6) и ингибиторы рецептора 1Ь-6 (например, антитела антагонисты рецептора 1Ь-6, таких как тосилизумаб или атлизумаб (Ас1ешта™) см., например, \¥О 2004/096273; ЕР 1536012, \УО 2006/119115, патенты США № 5559012 и 5888510 и предварительная заявка США № 20010001663, которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). В некоторых вариантах осуществления агент не антагонист ФНО может быть противовоспалительным агентом, который не содержит анти-ФНО агент.
- 25 017815
Заболевания, поддающиеся лечению терапевтическим средством, содержащим анти-ФНО агент, включают, например, иммунные заболевания (например, воспалительные), инфекции, нейродегенеративные заболевания, злокачественные патологии, включая секретирующие ФНО опухоли или другие злокачественные новообразования, содержащие ФНО, и вызванный алкоголем гепатит.
Иммунные или воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются ими, аллергический бронхолегочный аспергиллез; аллергический ринит, аутоиммунную гемолитическую анемию; черный акантоз; аллергический контактный дерматит; болезнь Аддисона; атопический дерматит; зональную алопецию; полную алопецию; амилоидозы; анафилактическую пурпуру; анафилактическую реакцию; апластическую анемию; наследственную ангиоэдему; идиопатическую ангиоэдему; анкилозный спондилит; черепной артериит; гигантококлеточный артериит; артериит Такаясу; временный артериит; астму; атаксию-телангиэктазию; аутоиммунный оофорит; аутоиммунный орхит; аутоиммунные полиэндокринные заболевания; болезнь Бекета; болезнь Бергера; болезнь Бюргера; бронхит; буллозную пузырчатку; хронический кожнослизистый кандидоз; синдром Каплана; синдром последствий инфаркта миокарда; синдром последствий перикардиотомии; кардит; целиакию; болезнь Чагас; синдром Чедиак-Хигаши; болезнь Чарг-Штраусса; синдром Когана; холодная болезнь агглютинина; синдром Креста; болезнь Крона; криоглобулинемию; криптогенный фиброзный альвеолит; герпесный дерматит; дерматомиозит; сахарный диабет; синдром Даймонд-Блекфан; синдром ДиДжорджи; дискоидную эритематозную волчанку; эозинофильный фасцилит; эписклеритит; стойкую возвышающуюся эритему; краевую эритему; мультиформную эритему; узловую эритему; семейную Средиземноморскую лихорадку; синдром Фелти; легочный фиброз; анафилактический гломерулонефрит; аутоиммунный гломерулонефрит; гломерулонефрит после стрептококков; гломерулонефрит после трансплантации; мембранная гломерулопатия; синдром Гудпасчера; иммунную гранулоцитопению; кольцевую гранулему; аллергический грануломатоз; грануломатозный миозит; болезнь Грейва; тироидит Хашимото; гемолитическую болезнь новорожденных; идиопатический гемохроматоз; пурпура Шенляйн-Геноха; хронический активный и хронический прогрессирующий гепатит; гистоцитоз X; гиперэозинофильный синдром; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; синдром Джобс; юношеский дермацитомиозит; юношеский ревматоидный артрит (юношеский хронический артрит); болезнь Кавасаки; кератит; синдром сухих глаз; синдром ЛандриГуллиан-Барре-Штроля; лепроматозную проказу; синдром Лефлера; волчанку; синдром Лиелля; болезнь Лайма; лимфоматозный грануломатоз; системный мастоцитоз; заболевания смешанной соединительной ткани; мультиплексный мононеврит; синдром Макли-Уэллс; синдром кожнослизистых лимфоузлов; мультицентрический ретикулогистиоцитоз; множественный склероз; миастению гревис; грибковый микоз; системный некротический васкулит; нефротический синдром; синдром перекрытия; панникулит; судорожную холодовую гемоглобинурию; судорожную ночную гемоглобинурию; пемфигоид; пузырчатку; эритематозную пузырчатку; фоликуллярную пузырчатку; обыкновенную пузырчатку; болезнь заводчиков голубей; пневмоническую гиперчувствительность; узловой полиартрит; полимиальгический ревматизм; полимиозит; идиопатический полиневрит; португальские семейные полинейропатии; предэклампсия/эклампсия; первичный билиарный цирроз; прогрессивный системный склероз (склеродермия); псориаз; псориатический артрит; легочный альвеолярный протеиноз; фиброз феномен/синдром Рейно; тироидит Рейделя; синдром Рейтера, повторный полихондрит; ревматизм суставов; ревматоидный артрит; саркоидоз; склеритит; склеротический холангит; заболевания плазмы; синдром Сезари; синдром Сьорен; синдром Стивена-Джонсона; болезнь Стила; подострый склеротический панэнцефалит; симпатическую офтальмию; системную эритематозную волчанку; отторжение трансплантанта; язвенный колит; заболевания недифференцированной соединительной ткани; хроническую крапивницу; холодовую крапивницу; увеит; витилиго; болезнь Вебер-Кристиан; грануломатоз Вегенера или синдром ВискоттЭлдрич.
Инфекции могут включать, например, синдром сепсиса, кахексию, нарушение кровообращения и шок, возникающий в результате острой или хронической бактериальной инфекции, острых и хронических паразитарных и/или инфекционных заболеваний, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или грибковых инфекций.
Нейродегенеративные заболевания включают, например, заболевания демиелинизации (такие как множественный склероз и острый трансверзальный миелит); заболевания экстрапирамидной системы и мозжечка, такие как повреждения кортикоспинальной системы; заболевания основных ганглиев или расстройства мозжечка; двигательные заболевания с гиперкинезией, такие как хорея Хантингтона и старческая хорея; двигательные заболевания, вызываемые лекарствами, такими как лекарства, блокирующие дофаминовые рецепторы ЦНС; двигательные заболевания с гиперкинезией, такие как болезнь Паркинсона; прогрессирующий супрануклеарный паралич; заболевания головного и спинного мозга, такие как бесструктурные повреждения мозжечка; спинномозговая дегенерация (спинная атаксия, атаксия Фридрейха, дегенерация коры головного мозга, множественная системная дегенерация (синдромы Менцеля, Дежерина-Томаса, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа) и системные заболевания (болезнь Рефсума, абета липопротеинемия, атаксия телангиэктазия и мультисистемные заболевания митохондрий); связанные с демиелинизацией заболевания, такие как множественный склероз, острый трансверзальный миелит; заболевания двигательных единиц, таких как нейрогенные мышечные атрофии (дегенерация клеток
- 26 017815 передних корешков, таких как латеральный амиотрофический склероз, детская спинная мышечная атрофия и юношеская спинная мышечная атрофия); болезнь Альцгеймера; синдром Дауна в среднем возрасте; болезнь рассеянных телец Леви; старческое слабоумие с тельцами Леви; синдром Корсакова-Вернике; хронический алкоголизм; болезнь Крейцтфельдта-Якоба; подострый склеротический панэнцефалит; болезнь Халлеррордена-Шпатц и деменция боксеров.
Злокачественные патологии, включая секретирующие ФНО опухоли или другие злокачественные образования, содержащие ФНО, включают, но не ограничиваются лейкемии (острые, хронические миелоидные, хронические лимфоидные и/или миелодиспластический синдром) или лимфомы (ходжкинские и неходжкинские лимфомы, такие как злокачественные лимфомы (лимфома Беркита или тусоык £иидо1бек).
Другие заболевания, которые можно лечить в соответствии с описанными в данном изобретении способами, рассмотрены, например, в νϋ 06/74399, νϋ 06/122187, или патентах США № 5656272 и 5919452, которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме и для любых целей.
Комплементарность последовательности в настоящем патенте относится к химической аффинности (сродству) между конкретными азотистыми основаниями, которые являются результатом из свойства образовывать водородные связи (т.е. свойства двух цепей нуклеиновых кислот, имеющих такие последовательности оснований, которые обеспечивают образование антипараллельных дуплексов между аденином и урацилом (или тимином, в случае ДНК или модифицированной РНК), расположенными напротив друг друга, и гуанином и цитозином, расположенными напротив друг друга). Полностью комплементарными последовательностями, таким образом, будут две последовательности, которые имеют полное взаимнооднозначное соответствие (т.е. аденин с урацилом и гуанин с цитозином) последовательностей оснований, когда последовательности нуклеотидов формируют антипараллельный дуплекс.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют значение, которое обычно понимается специалистом в той области, к которой принадлежит это изобретение. Хотя на практике или при испытании настоящего изобретения могут быть использованы способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, что описаны выше, примеры способов и материалов описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие упомянутые в описании источники включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. В случае конфликта следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предполагают ограничений.
Другие характеристики и преимущества изобретения станут понятными из последующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание
Предложенные согласно настоящему изобретению способы и композиции (например, чипы с нуклеиновыми кислотами и наборы) для прогнозирования ответа пациента (такого как пациент-человек) на анти-ФНО терапевтическое средство. Кроме того, изобретение обеспечивает прогностические биомаркеры (например, уровни экспрессии гена или генотипы 8ΝΡ) для определения таких пациентов, для которых применение терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, вероятно, будет эффективным или неэффективным. Такие биомаркеры, композиции и способы, которые можно применять при
- 27 017815
Была выявлены серия генов, уровни экспрессии которых (например, уровни экспрессии мРНК или белков) позволяют прогнозировать чувствительность или отсутствие чувствительности у пациента на анти-ФНО терапевтическое средство. Гены (и соответствующие им номера в базе данных Еп1гсх Сепе ГО) приведены в табл. 1.
Таблица 1
Название гена ΕηίΓεζ Сепе ГО Νο.
ΑΝΚΙΒ1 54467
ΑΝΚΚϋΙ2 23253
АВГ1 375
АКР5 381
55717
С9огГ80 58493
САБМ2 805
САМК2С- 818
СА8Р5 838
СЕТВ 1212
СОБ4АЗВР 10087
СХогГ52 286967
ΟΝΑΗ1 25981
ЕЕА1 8411
ΕΟΕΝ2 112398
РАМ44А 259282
РОХВ 22887
НПАС4 9759
НОАС5 10014
ЬСАЕ59 3965
ΜΝΤ 4335
МХКА7 43992]
ΜΥΕΙΡ 29116
РСВР2 5094
РСК1 5230
РТСН1 5727
КВВР4 5928
ЯЕК1 11079
КРАЗ 6119
ЗЕЫЬ 6400
5ЕЯГ2 10169
5РК32 6427
5БС25А39 51629
8КСАР2 23380
τυαι 65000
ΥΙΡΓ6 286451
ΖΓΡ36Ε1 677
ΖΝΡ294 26046
Повышенный уровень экспрессии гена может позволить предсказать наличие или отсутствие чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству. Например, повышенный уровень экспрессии одного или более из ΗΌΑ04, СХогТ52, ΆΝΚΕΌ12, САМК2С-, САБР5, МХКА7, ЕАМ44А, ΜΝΤ, БЕЫЬ, ЕЕА1, ЕОХГ3, ΌΝΑΗ1, РТСН1 или БЕКБ2 указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, в то время как повышенный уровень экспрессии одного или более из СЬТВ, КВВР4, СОЬ4А3ВР, С9оД80, РСВР2, ΥΙΡΕ6, МУЪ1Р, ΖΝΕ294, КЕК1, САЬМ2, АКЕ5, АКЕ1, НБАС5, АКК1В1, ВК№П2, РСК1, ΖЕΡ36^1, БЕКЕ2, БКСАР2, ТИС1, ЕСАЕБ9, БЕС25А39, ΕΟΕΝ2 или КРАЗ указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
Повышенный уровень экспрессии гена может позволить предсказать наличие или отсутствие чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству. Например, пониженный уровень экспрессии одного или более из СЬТВ, КВВР4, СОЬ4А3ВР, С9оД80, РСВР2, ΥIΡЕ6, МХ1 .НЕ ΖΝΕ294, КЕК1, САЬМ2, АКЕ5, АКЕ1, НБАС5, АКК1В1, ВК№П2, РСК1, ΖЕΡ36^1, БЕКЕ2, БКСАР2, ТИС1, ЕСАЕБ9, БЕС25А39, ЕСЬ№ или КРА3 указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, в то время как пониженный уровень экспрессии одного или более из НОАС4, СХог£52, АИККО12, САМК2С-, САБР5, МХКА7, ЕАМ44А, МКТ, БЕЫЬ, ЕЕА1, ЕОХГ3, БМАН1, РТСН1 или БЕКБ2 указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
В прогнозировании чувствительности или отсутствии чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству уровень экспрессии одного или более из генов, приведенных в табл. 1, может быть по
- 28 017815 вышен или понижен по меньшей мере примерно в 1,5 раза (например, по меньшей мере примерно в 2 раза, по меньшей мере примерно в 2,5 раза, по меньшей мере примерно в 3,0 раза, по меньшей мере примерно в 3,5 раза, по меньшей мере примерно в 4,0 раза или по меньшей мере примерно в 5 раз или более).
Экспрессию гена можно определять как, например, экспрессию белка или мРНК целевого гена. То есть присутствие или уровень экспрессии (количество) гена можно определить путем обнаружения и/или измерения уровня экспрессии мРНК или белка данного гена. В некоторых вариантах осуществления экспрессию гена можно определять по активности белка, кодируемого геном, таким как ген, приведенный в табл. 1.
Для обнаружения и/или измерения уровня экспрессии мРНК гена можно применять различные подходящие способы. Например, экспрессию мРНК можно определять, используя Нозерн-блоттинг или анализ точечного блота, обратную транскрипцию и ПЦР (ОТ-ПЦР; например количественную ОТ-ПЦР), ίη δίΐιι гибридизацию (например, количественную ίη δίΐιι гибридизацию) или анализ с помощью чипов с нуклеиновыми кислотами (например, чипы с олигонуклеотидами или чипы с генами). Детали таких способов описаны ниже и, например, в 8атЬгоок е! а1., Мо1еси1аг С1ошпд: А БаЬогаЮгу Мапиа1 8есопб Εάίΐίοη νοί. 1, 2 апб 3. Со1б 8рппд НагЬог БаЬогаЮгу Ртекк: Со1б 8рппд НагЬог, Νον Уогк, И8А, Ш. 1989; 61Ь§оп е! а1. (1999), Сепоте Ке§. 6(10):995-1001 и Ζΐιηηβ е! а1. (2005), Εηνπυη. 8с1. Тес1то1. 39(8):2777-2785; заявке на изобретение США № 2004086915; в Европейском патенте № 0543942 и патенте США № 7101663; содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
В одном примере присутствие или количество одной или более из дискретных популяций мРНК в биологическом образце можно определить путем выделения тотальной мРНК из биологического образца (см., например, 8атЬгоок е! а1. (ранее) и патент США № 6812341), и подвергали выделенную мРНК электрофорезу в агарозном геле для разделения мРНК по размеру. Разделенную по размеру мРНК затем переносили (например, путем диффузии) на твердую подложку, такую как мембрана из нитроцеллюлозы. Присутствие или количество одной или более популяции мРНК в биологическом образце затем можно определять, используя один или более детектируемый меченый полинуклеотидный зонд, комплементарный последовательности мРНК интереса, которая связывается и, таким образом, позволяет обнаружить соответствующую ей популяцию мРНК. Детектируемые метки включают, например, флуоресцентные (например, умбеллиферон, флуоресцин, флуоресцин изотиоцианат, родамин, дихлортриазиниламин флуоресцин, дансил хлорид, аллофикоцианин (АРС) или фикоэритрин), люминесцентные (например, европий, тербий, наноточки Ойо!™, поставляемые ОиапЧнп По! СогрогаДоп, Ра1о А11о, СА), радиоактивные (например, I, I, 8, Р, Р или Н) и ферментные метки (пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, бета-галактозидаза или ацетилхолинестераза).
В другом примере присутствие или количество отдельной популяции мРНК (например, мРНК, кодируемой одним или более генами, приведенными в табл. 1) в биологическом образце можно определить, используя нуклеиновую кислоту (или олигонуклеотид), биочипов (матриц, например, чип, описанный далее в разделе Биочипы и наборы). Например, мРНК, выделенную из биологического образца, можно амплифицировать с применением ОТ-ПЦР со случайными гексамерными или олиго(бТ)праймерами для синтеза первой нити. Стадию ОТ-ПЦР можно использовать для детектируемого мечения ампликонов или, возможно, ампликоны можно снабжать детектируемой меткой после стадии ОТ-ПЦР. Например, детектируемая метка может быть ферментативно (например, в ходе ник-трансляции или киназного переноса, например, с помощью Т4 полинуклеотидкиназы) или химически связанной с ампликонами с применением любого из множества подходящих способов (см., например, 8атЬгоок е! а1., ранее). Снабженные детектируемой меткой ампликоны затем приводят в контакт с множеством наборов полинуклеотидных зондов, каждый набор содержит один или более из полинуклеотидных зондов (например, олигонуклеотидов), специфичных к соответствующему ампликону (и способных связываться с ним), причем указанное множество содержит много наборов зондов, каждый из которых соответствует своему ампликону. Обычно наборы зондов связаны с твердой подложкой, и положение на твердой подложке каждого набора зондов определено заранее. Связывание детектируемого меченого ампликона с соответствующим зондом из набора зондов указывает на присутствие или количество искомой мРНК в биологическом образце. Дополнительные способы обнаружения экспрессии мРНК с применением биочипов с нуклеиновыми кислотами описаны, например, в патентах США № 5445934; 6027880; 6057100; 6156501; 6261776 и 6576424; содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Способы обнаружения и/или определения количества детектируемой метки зависят от природы метки. Продукты реакций, катализируемых подходящими ферментами (если детектируемая метка является ферментом, см. выше), могут быть, без ограничения флуоресцентными, люминесцентными или радиоактивными или они могут поглощать видимый или ультрафиолетовый свет. Примеры детекторов, пригодных для обнаружения таких детектируемых меток, включают, без ограничения, рентгеновскую пленку, счетчики радиоактивности, счетчики сцинтилляции, спектрофотометры, колориметры, флуориметры, люминометры и денситометры.
- 29 017815
Экспрессию гена также определять можно путем обнаружения и/или измерения экспрессии белка, кодируемого геном. Способы определения экспрессии белка обычно включают использование антител, специфических для белка интереса. Например, способы определения экспрессии белка включают, но не ограничиваются вестерн-блоттинг или анализ точечного блота, иммуногистохимию (например, количественную иммуногистохимию), иммуноцитохимию, твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЫ8А), точечный твердофазный иммуноферментный анализ (ЕБ18РОТ; СоБдап, ЕЕ.. с1 а1., еЙ8. (1995), Сиггеп! РгоЮсоЕ ίη 1ттипо1оду. ^Пеу, Ыете Уогк) или анализ с помощью биочипа с антителами (см., например, заявки на изобретение США № 20030013208 и 2004171068, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте). Дальнейшее описание многих указанных выше способов и дополнительные способы обнаружения экспрессии белков можно найти, например, в 8атЬгоок е! а1. (ранее).
В одном примере присутствие или количество экспрессии белка гена (например, гена, приведенного в табл. 1) можно определить, используя технологию вестерн-блоттинга. Например, можно получить лизат из биологического образца или сам биологический образец можно перенести в буфер Лэммли и подвергнуть электрофорезу в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (8Э8-ПААГ). Разделенные по размеру в ходе δΌδ-ПААГ белки можно затем перенести на мембранный фильтр (например, из нитроцеллюлозы) и подвергнуть иммуноблоттингу с применением методики детектируемых меченых антител, специфических к целевому белку. Присутствие или количество связанного детектируемого меченого антитела указывает на присутствие или количество белка в биологическом образце.
В другом примере для обнаружения и/или измерения для гена (например, приведенного в табл. 1 гена) экспрессии белков можно использовать иммуноанализ. Как и ранее, для целей обнаружения иммуноанализ можно проводить с помощью антител, которые несут детектируемый фрагмент (например, флуоресцентный агент или фермент). Белки из биологического образца могут быть напрямую конъюгированы на твердофазной матрице (например, многолуночном планшете, нитроцеллюлозе, агарозе, сефарозе, кодированных частицах или магнитных бусинах) или могут быть связаны с первым элементом специфично связывающейся пары (например, биотином или стрептавидином), которая связывается с твердофазной матрицей после связывания со вторым элементом специфично связывающейся пары (например, стрептавидином или биотином). Такое присоединение к твердофазной матрице позволяет очистить белки от других создающих помехи или нецелевых компонентов биологического образца до контакта с детектирующим антителом, а также позволяет проводить последующую отмывку несвязанного антитела. Здесь, так же как и ранее, присутствие или количество связанного снабженного детектируемой меткой антитела является показателем присутствия или количества белка в биологическом образце.
Способы получения антител или фрагментов антител, специфичных в отношении белка, кодируемого одним или более генами, можно реализовать путем иммунизации, например с использованием животного, или способами ίη уДго, такими как фаговый дисплей. Для получения антитела или фрагмента антитела можно использовать полипептид, который включает весь целевой белок или его часть. Антитело может быть моноклональным антителом или препаратом поликлональных антител.
Способы детектирования или измерения экспрессии генов (например, экспрессии мРНК или белков) можно осуществлять в форматах, которые обеспечивают быструю подготовку, обработку и анализ множества образцов. Это может быть, например, тест в многолуночном планшете (например, 96луночном или 386-луночном) или на биочипе (например, чипы нуклеиновых кислот или чипы с белками). Исходные растворы для различных реагентов можно готовить вручную или автоматически, последующую подготовку образца (например, РТ-ПЦР, мечение или фиксация клеток), пипетирование, разбавление, смешивание, распределение, промывку, инкубацию (например, гибридизацию), считывание с образцов данных, хранение данных (оптических данных) и/или анализ (автоматизированный анализ изображений) можно проводить автоматически, используя коммерчески доступное программное обеспечение для анализа, робототехнику и оборудование для детектирования, способное детектировать сигнал, получаемый в ходе теста. Примеры таких детекторов включают, но не ограничиваются, спектрофотометры, люминометры, флуориметры и устройства, которые измеряют распад радиоизотопов. В примерах высокопроизводительных основанных на клетках тестов (например, обнаружение присутствия или уровня в клетке целевого белка) могут использоваться технологии Аггау8сап® УТ1 НС8 Яеайег или Кшейс8еап® НС8 Кеайег 1ес1то1оду (Се11опис5 1пс., РШяЬигд, РА).
В некоторых вариантах осуществления уровень экспрессии (или активность) по меньшей мере двух генов (например, по меньшей мере 3 генов, по меньшей мере 4 генов, по меньшей мере 5 генов, по меньшей мере 6 генов, по меньшей мере 7 генов, по меньшей мере 8 генов, по меньшей мере 9 генов, по меньшей мере 10 генов, по меньшей мере 11 генов, по меньшей мере 12 генов, по меньшей мере 13 генов, по меньшей мере 14 генов, по меньшей мере 15 генов, по меньшей мере 16 генов, по меньшей мере 17 генов, по меньшей мере 18 генов, по меньшей мере 19 генов, по меньшей мере 20 генов, по меньшей мере 21 гена, по меньшей мере 22 гена, по меньшей мере 23 генов или по меньшей мере 24 гена или более) можно оценить и/или измерить.
- 30 017815
Для помощи в определении присутствия или уровня экспрессии одного или более из генов, приведенных в табл. 1, можно использовать последовательности нуклеиновых кислот генов, например, при гибридизации полинуклеотидов зондов или праймеров (например, для амплификации или обратной транскрипции). Зонды и праймеры могут представлять собой олигонуклеотиды достаточной длины, чтобы обеспечивать специфическую гибридизацию с мишенью РНК или ДНК, полученной из биологического образца. В зависимости от конкретного применения, для достижения переменной селективности зонда или праймера к последовательности-мишени можно применить изменение условий гибридизации.
Подходящие условия жесткости описаны в 8атЬгоок, е! а1. (ранее) и Наутек, е! а1. Νιιοίοίο Λοίά Нуόπάίζαΐίοη. А Ргасйса1 Лрргоасй, ШЬ Ргекк, ХУакШпдДоп, Ь.С. (1985). Для того чтобы молекула нуклеиновой кислоты служила в качестве праймера или зонда, она должна лишь быть комплементарна последовательности в степени, достаточной для того, чтобы обладать способностью к образованию стабильной двунитиевой структуры при конкретных примененных условиях гибридизации (например, концентрации растворителей и солей).
Подходящие условия жесткости, которые обеспечивают гибридизацию ДНК, например, 6,0х хлорид натрия/цитрат натрия (88С) примерно при 45°С, затем отмывание 2,0х88С при 50°С, известны специалистам в данной области или их можно найти в АикиЬе1, е! а1., Сиггеи! Рго1осо1к ίη Мо1еси1аг Вю1о§у, ίοΐιη \УПеу & 8оик, Ν.Υ. (1989), содержание которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки во всей полноте. Например, концентрацию солей на стадии отмывки можно выбирать от низкой жесткости примерно 2,0х88С при 50°С до высокой жесткости примерно 0,2х88С при 50°С. Температуру, использованную на стадии отмывки, можно повышать от условий низкой жесткости при комнатной температуре (около 22°С) до условий высокой жесткости - приблизительно 65°С. Температурные и солевые условия можно менять независимо.
В тестах или методиках по гибридизации можно использовать праймеры и зонды или разнообразные основанные на ПЦР методы. Праймеры и зонды могут быть помечены для детекции реагентами, которые облегчают детектирование (например, флуоресцентные метки, химические метки (см., например, патенты № США 4582789 и 4563417) или модифицированные основания).
Кроме того, последовательности нуклеиновых кислот (например, олигонуклеотидных зондов), можно использовать в биочипах с нуклеиновыми кислотами (таких как биочипы нуклеиновых кислот, описанные далее в разделе Биочипы и наборы) для обнаружения и/или количественного определения экспрессии генов.
Однонуклеотидные полиморфизмы и чувствительность к анти-ФНО терапевтическому средству.
Была обнаружены серия генотипов 8ΝΡ, связанных с ответом пациента на анти-ФНО терапевтическое средство. Таким образом, присутствие одного или более таких генотипов 8ΝΡ можно использовать для прогнозирования чувствительности или отсутствия чувствительности пациента на анти-ФНО терапевтическое средство. Генотипы 8ΝΡ (определенные по их положению в хромосомах, 8ΝΡ ΙΌ № и генотипу) приведены в табл. 2-4 и 13.
Таблица 2
- 31 017815
гз4976592 А/А
А/С
С/С
7д22 Г31968201 А/А
А/С
гз3087615 А/С
С/С
9р21 Г57046653 А/А
й/С
С/С
Г3868856 А/А
л/с
с/с
гз2814707 А/А
А/С
С/С
гз774359 А/А
А/С
С/С
гз3849942 А/А
А/С
С/С
4р14 гз437943 А/А
А/С
С/С
ГБ1441209 А/А
А/С
С/С
гз6531358 а/а
А/С
с/с
гз2028446 А/А
А/С
с/с
8д22 Г311778767 А/А
А/С
С/С
ГН11780500 А/А
А/С
С/С
Г54562286 А/А
А/С
С/С
гз3019293 А/А
А/С
С/С
- 32 017815
Таблица 3
- 33 017815
Таблица 4
Присутствие конкретного генотипа 8ΝΡ может позволить прогнозировать чувствительность к антиФНО терапии. Например, присутствие одного или более из
- 34 017815
Г511778767 (А/А), Г311780500 (А/А), Г311780500 (С/С), гз1422422 (А/А),
гз1441209 (А/А), Г31968201 (А/А), гз 2028446 (А/А), гз 2028446 (А/С),
гз 2028446 (С/С) , гз2170331 (А/С), гз2170331 (С/С), гз2814707 (А/С),
гз2814707 (С/С), гз3019293 (А/А), гз3087615 (А/С), гз3087615 (С/С) ,
гз3849942 (С/С), гз437943 (А/А), гз4562286 (А/А), гз4976592 (А/А),
гз6531358 (А/А), гз666500б (А/А), гз666500б (А/С), гз7046653 (А/С),
гз774359 (А/А), гз868856 (А/С) или гз868856 (С/С)
указывает на то, что пациент даст ответ на терапию анти-ФНО агентом.
Присутствие конкретного генотипа 8Ν₽ может позволить прогнозировать отсутствие чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству. Например, присутствие одного или более из
Г311778767 (А/С), Г311778767 (С/С), Г311780500 (А/С) , Г31422422 (А/С) ,
Г31422422 (С/С), Г31441209 (А/С), Г31441209 (С/С), Г31968201 (А/С),
гз2170331 (А/А), гз2814707 (А/А), , гз3019293 (А/С), гз3019293 (С/С),
гз3849942 (А/А), гз437943 (А/С), гз437943 (С/С) , гз4562286 (А/С),
Г34562286 (С/С), гз4976592 (А/С), гз4976592 (С/С), гз6531358 (А/С),
гз4976592 (А/С) , гз4976592 (С/С), гз6531358 (А/С), гз6531358 (С/С),
Г36665006 (С/С), гз7046653 (А/А), гз774359 (А/С), гз774359 (С/С)
или гз868856 (А/А) Г
указывает на то, что пациент не будет отвечать на анти-ФНО терапевтическое средство. В другом примере присутствие одного или более генотипов 8Ν₽ в любой из табл. 3, 4 и 13 может указывать на отсутствие чувствительности пациента к анти-ФНО терапии.
Способы детектирования присутствия 8Ν₽ известны в данной области и изложены в прилагаемых примерах. Подходящие способы определения генотипа 8Ν₽ включают, например, Саузерн-блоттинг (см., например, 8атЬгоок е! а1. (ранее)), анализ путем ПЦР в реальном времени (см., например, ОНуег е! а1. (2000), б. Мо1. ЭхадпозДсз. 2(4):202-208), анализ биочипов с нуклеиновыми кислотами, аллельспецифичную ПЦР (например, количественную аллель-специфичную ПЦР), пиросеквенирование, секвенирование ДНК (например, секвенирование по Седжеру) или использование молекулярных маяков (например, Туа§1 е! а1. (1998), Ν!. Вю!есйпо1. 16:49-53; АЬгауауа е! а1. (2003), С1ш. Сйет. ЬаЬ. Меб. 41:468474 и Ми11ай е! а1. (1999), ^сков №с1ео1:. 18:1311-1312, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте).
Для определения генотипа 8ΝΗ с применением метода Саузерн-блот вначале из биологического образца, полученного от пациента (например, пациента-человека), выделяют геномную ДНК, например, используя детергент №40, 81)8 и расщепление с помощью протеиназы К, после чего проводят экстракцию ΝοίΊ и промывку этанолом. Участки ДНК, содержащие целевые 8Ν₽, можно амплифицировать, используя ПЦР. Ампликоны можно подвергнуть гель-электрофорезу для разделения нуклеиновых кислот по размеру и затем перенести на твердую подложку, такую как нитроцеллюлозная мембрана. Для обнаружения присутствия 8№ в биологическом образце твердую подложку, содержащую ампликоны, можно привести в контакт со снабженным детектируемой меткой комплементарным олигонуклеотидным зондом, который специфично гибридизуется на 8Ν₽ при подходящих условиях жесткости. Связывание зонда с ампликоном указывает на присутствие соответствующего 8Ν₽ в биологическом образце.
В другом примере генотип 8Ν₽ также можно обнаружить, используя биочип с нуклеиновой кислотой. Например, геномную ДНК, выделенную из биологического образца, можно амплифицировать методом ПЦР, как было описано выше. Ампликоны могут быть снабжены детектируемыми метками в ходе процесса амплификации при ПЦР (например, путем использования одного или более снабженного детектируемой меткой дНТФ) или после процесса амплификации с использованием ряда химических или ферментативных способов, таких как ник-трансляция. После амплификации и мечения снабженные детектируемой меткой ампликоны затем вводят в контакт с множеством наборов полинуклеотидных зондов, каждый набор содержит один или более из полинуклеотидных зондов (например, олигонуклеотидов), специфичных к соответствующему ампликону (и способных специфично связываться), и при этом множество содержит много наборов зондов, соответствующих различным ампликонам. Обычно наборы зондов связаны с твердой подложкой, и положение каждого набора зондов на твердой подложке определено заранее. Связывание снабженного детектируемой меткой ампликона с соответствующим зондом из набора указывает на присутствие 8№ в биологическом образце после амплификации. Подходящие условия и способы для обнаружения 8Ν₽ с применением биочипов нуклеиновых кислот описаны также, например, в Ьату е! а1. (2006), ΝιιοΊοίο' Аабз Кезеагск 34(14):е100; Европейской заявке на изобретение № 1234058; заявках на изобретение США № 20060008823 и 20030059813 и патенте США № 6410231; содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
В некоторых вариантах осуществления присутствие или отсутствие по меньшей мере двух (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере шести, по меньшей
- 35 017815 мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15) генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 2-4 или 13, можно определить и/или использовать прогнозирования наличия или отсутствия чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству у пациента.
Любой из способов обнаружения 8ΝΡ можно осуществлять в форматах, которые обеспечивают быструю подготовку, обработку и анализ множества образцов (см. выше).
Обнаружение одного или более из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 2-4 или 13, может включать использование самих последовательностей нуклеиновых кислот 8ΝΡ и окружающих последовательностей, например, при гибридизации полинуклеотидных зондов или праймеров (например, для амплификации или обратной транскрипции). Зонды для 8ΝΡ должны содержать последовательность, длина и комплементарность которой к соответствующей области 8ΝΡ достаточны для того, чтобы специфически гибридизоваться с указанной областью 8ΝΡ при соответствующих условиях гибридизации. Например, зонды для 8ΝΡ могут включать по меньшей мере один (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 50 или 55 или более) нуклеотид в 5'- или 3'-сторону от интересующего 8ΝΡ. Полиморфный сайт каждого зонда (т.е. область 8ΝΡ), обычно фланкирован с одной или обеих сторон последовательностью, которая является общей для различающихся аллелей.
Образцы и их сбор.
Пригодные биологические образцы для описанных в настоящем патенте способов включают любую биологическую жидкость, клетку, ткань или ее часть, которая включает достаточное для анализа количество представляющих интерес биомолекул, таких как нуклеиновая кислота (например, ДНК или мРНК) или белок. Биологический образец может представлять собой, например, образец, полученный от пациента (например, млекопитающего, такого как человек), или может быть производным материала пациента. Например, образец может быть срезом ткани, полученным в ходе биопсии, или клетками, которые помещены или адаптированы к культуре ткани. Биологический образец также может представлять собой биологическую жидкость, такую как моча, кровь, плазма, сыворотка, слюна, сперма, спинномозговая жидкость, слезы или слизь, или такой образец, сорбированный на бумажной или полимерной подложке. Биологический образец можно далее, при желании, разделить на фракции, содержащие конкретные типы клеток. Например, образец крови можно разделить на сыворотку или фракции, содержащие конкретные типы клеток крови, такие как красные клетки крови или белые клетки крови (лейкоциты). При желании, образец может представлять собой комбинацию образцов, взятых у пациента, таких как комбинация ткани и жидкого образца.
Биологические образцы можно получить от пациента, например пациента, болеющего, имеющего подозрение на заболевание или с риском развития воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит или болезнь Крона. Можно применять любые пригодные способы получения биологических образцов, хотя образцовые способы включают, например, кровопускание, тампон (например, ротовой тампон) или процедуру дыхательной биопсии тонкой иглой. Не ограничивающие примеры тканей, пригодных для биопсии тонкой иглой, включают лимфоузел, легкое, щитовидную железу, грудь и печень. Образцы также можно собирать, например, путем микродиссекции (например, микродиссекции лазерным захватом (ЬСМ) или лазерной микродиссекции (ЬМЭ)), промывания пузыря, мазка (мазка Папаниколау) или лаважа протоков.
Способы получения и/или хранения образцов, которые позволяют сохранить активность или целостность молекул (например, нуклеиновых кислот или белков) в образце, хорошо известны специалистам в данной области. Например, биологический образец можно дополнительно обработать одним или более дополнительными агентами, такими как подходящие буферы и/или ингибиторы, включая ингибиторы нуклеаз, протеаз и фосфатаз, которые предотвращают или минимизируют изменения молекул (например, нуклеиновых кислот или белков) в образце. Такие ингибиторы включают, например, хелаторы, такие как этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΑ), этиленгликоль бис-(Р-аминоэтиловый эфир) Ν,Ν,Ν1,Ν1тетрауксусную кислоту (ЕСТА), ингибиторы протеаз, такие как фенилметилсульфонилфторид (ΡΜ8Ρ), апротинин, леупептин, антиаин и т.п., и ингибиторы фосфатаз, такие как фосфат, фторид натрия, ванадат и т.п. Подходящие буферы и условия для выделения молекул хорошо известны специалистам в данной области и могут зависеть, например, от типа молекул в образце, который нужно охарактеризовать (см., например, Аи8иЬе1 с1 а1. Сиггеи! ΡγοΙοοοΓ ίη Мо1еси1аг Вю1оду (8ирр1стсп1 47), ίοΐιη \УПеу & 8ои§, Νο\ν Уогк (1999); Наг1оте аиб Ьаие, АибЬоб1е8: А ЬаЬога1огу Маииа1 (Со1б 8рпп§ НагЬог ЬаЬога1огу ΡΐΌ55 (1988); Наботе аиб Ьаие, Имид АибЬоб1е8: А ЬаЬогаФгу Маииа1, Со1б 8рпп§ НагЬог ΡΐΌ55 (1999); Т1е1/ Тех!Ьоок о£ С11шса1 СйетщЦу, 3гб еб. Вигйз аиб Азйтеооб, еб§. \У.В. Заиибегк, ГИМе^На, (1999)). Образец также можно обработать для устранения или минимизации присутствия загрязняющих веществ. Например, биологический образец можно фракционировать или очистить для удаления одного или более материалов, которые не представляют интереса. Методы фракционирования или очистки биологического образца включают, но не ограничиваются перечисленными, хроматографические методы, такие как жид
- 36 017815 костная хроматография, ионообменная хроматография, гель-хроматография или аффинная хроматография.
Для использования в описанных в настоящем изобретении способах образец может быть в ряде физических состояний. Например, образец может представлять собой жидкость или твердое вещество, может быть растворен или суспендирован в жидкости, может быть в эмульсии или геле и может быть сорбирован на материале.
Примеры биологических образцов, способы получения образцов и способы очистки (например, способы очистки мРНК), подробно описаны в сопутствующих примерах.
Приложения
Способы и композиции, описанные в настоящем патенте, можно использовать, например, при (а) прогнозировании чувствительности или отсутствии чувствительности к анти-ФНО терапии у пациента и/или (Ь) получении для пациента профиля ответа на анти-ФНО терапию. Профиль может включать информацию, которая указывает, имеет ли место экспрессия одного или более генов, таких как один или более генов, приведенных в табл. 1 (например, да или нет), и/или информацию, которая указывает уровень экспрессии одного или более гена (например, одного или более гена, приведенного в табл. 1). Профиль может также (или в альтернативном варианте) включать информацию, указывающую присутствие или отсутствие одного или более из генотипов ЯИР, приведенных в табл. 2-4 или 13. Профиль ответа на анти-ФНО терапевтическое средство может включать уровень экспрессии одного или более дополнительных генов и/или один или более дополнительных генотипов 8ИР.
Профили ответа, описанные в настоящем патенте, могут содержать информацию об экспрессии или уровне экспрессии по меньшей мере 2 или более (например, по меньшей мере 3 или более, по меньшей мере 4 или более, по меньшей мере 5 или более, по меньшей мере 6 или более, по меньшей мере 7 или более, по меньшей мере 8 или более, по меньшей мере 9 или более, по меньшей мере 10 или более, по меньшей мере 11 или более, по меньшей мере 12 или более, по меньшей мере 13 или более, по меньшей мере 14 или более, по меньшей мере 15 или более, по меньшей мере 16 или более, по меньшей мере 17 или более, по меньшей мере 18 или более, по меньшей мере 19 или более, по меньшей мере 20 или более, по меньшей мере 21 или более, по меньшей мере 22 или более, по меньшей мере 23 или более, или по меньшей мере 24 или более) генов, приведенных в табл. 1.
Распределение нескольких генов (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 или более генов, приведенных в табл. 1) в наборы или группы может улучшить чувствительность или специфичность классификаторов для ответа или отсутствия ответа пациента на антиФНО терапевтическое средство. Например, сопутствующие примеры описывают распределение генов, приведенных в табл. 1, в 8 групп. Группу генов, включающую отдельные гены, выбранные из каждой группы, можно затем протестировать на точность предсказания, и классификаторы можно пересчитать на основании групп генов. Это может обеспечить, например, классификатор (например, из 8 генов или классификатор из 24 генов) с улучшенной точностью прогноза по сравнению с классификатором, основанным на единственном гене. Любое распределение генов из каждого кластера в группы может обеспечить получение более точного классификатора. Гены в пределах каждой группы могут во многих случаях заменять друг друга без значительного снижения точности. Кроме того, любой ген, приведенный в табл. 1, можно добавить к группе (например, группе из 8 генов или из 24 генов).
Понято, что некоторые гены (например, некоторые гены, приведенные в табл. 1) могут экспрессироваться клетко- или тканеспецифичным образом. Тем не менее, такие различия в экспрессии можно использовать различными путями. Например, в тех вариантах, в которых анализируют конкретный тип клеток (например, нейтрофилы, моноциты или В-клетки), может быть полезно выбрать один или более генов (или группу генов), которые экспрессируются в данном типе клеток. Такая стратегия может также быть полезной, например, если биологический образец содержит множество клеток или типов ткани, но только конкретная клетка или тип ткани необходимо исследовать. Таким образом, выбор конкретного набора генов, экспрессирующихся только, или преимущественно, в целевом типе представляющих интерес клеток, может обеспечить более направленный прогноз.
Профили ответа, описанные в настоящем патенте, могут также (или в качестве альтернативы) включать информацию о присутствии или отсутствии по меньшей мере 2 или более (например, по меньшей мере 3 или более, по меньшей мере 4 или более, по меньшей мере 5 или более, по меньшей мере 6 или более, по меньшей мере 7 или более, по меньшей мере 8 или более, по меньшей мере 9 или более, по меньшей мере 10 или более, по меньшей мере 11 или более, по меньшей мере 12 или более, по меньшей мере 13 или более, по меньшей мере 14 или более, по меньшей мере 15 или более, по меньшей мере 16 или более, по меньшей мере 17 или более, по меньшей мере 18 или более, по меньшей мере 19 или более, по меньшей мере 20 или более, по меньшей мере 21 или более, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24 или более) генотипов ЯИР, приведенных в табл. 2-4 или 13.
Полученную информацию (профиль ответа на анти-ФНО терапевтическое средство) можно использовать для прогнозирования ответа пациента (например, пациента-человека) на анти-ФНО терапевтическое средство, такое как любое анти-ФНО терапевтическое средство, описанное в настоящем патенте. Кроме того, профили ответа можно использовать при прогнозировании ответа пациента на различные
- 37 017815 средства терапии и/или разнообразные болезненные состояния, например, если уровень экспрессии одного или более исследуемых генов (например, одного или более из генов, приведенных в табл. 1) могут указывать на такие ответы или заболевания, вне зависимости от того, проявились ли уже физиологические или поведенческие симптомы заболевания.
Чувствительность (и, наоборот, отсутствие чувствительности) пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, можно классифицировать несколькими способами, причем классификация зависит от болезни пациента (например, ревматоидный артрит, болезнь Крона или любое другое заболевание, поддающееся лечению терапией с применением анти-ФНО агента), тяжести заболевания и конкретного вводимого пациенту лекарственного средства. Например, чувствительность пациента (например, человека) с ревматоидным артритом можно классифицировать как достижение по меньшей мере примерно 20% (например, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 45%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 55%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 65% или по меньшей мере примерно 70% или более) улучшения в одном или более (например, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более или более 6) из множества объективных клинических признаков (например, набор основных измерений, установленный Американской Коллегией Ревматологов (АСЯ)), таких как, не ограничиваясь перечисленными, количество болезненных суставов, количество распухших суставов, боль, оценка пациентом улучшения своего общего состояния, общая оценка улучшений у пациента врачом, снижение нетрудоспособности пациента, присутствие или количество маркеров острой фазы (например, согласно определению по скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или присутствие или уровень С-реактивного белка). То есть пациента можно определить как чувствительного к анти-ФНО терапевтическому средству, например, если он или она демонстрируют примерно 20% улучшения по количеству болезненных и распухших суставов и 20% улучшение в 3 из 5 основных измерений набора АСЯ (см. выше). В некоторых примерах пациента определяли как чувствительного к анти-ФНО терапевтическому средству использованием критериев 20% (АСК.20%). 50% (АСЯ50%) или 70% (АСЯ70%). Такие улучшения можно сравнивать, например, с ответом такого же пациента на плацебо.
Чувствительность пациента к анти-ФНО терапевтическому средству можно также классифицировать, используя оценку активности болезни (Океаке АсбуЦу Бсоге, ΌΑ8 или ΌΑ828), которая представляет собой измерение количества распухших и болезненных суставов мерой и СОЭ или СЯР. Например, ЭА828 можно измерить путем анализа количества распухших суставов, количества болезненных суставов, СОЭ (в мм/ч) и УА8 (визуальная аналоговая шкала) для общего состояния здоровья пациента. По критериям ОАУ чувствительность пациента к анти-ФНО терапевтическому средству представляет собой улучшение по ОАУ равное по меньшей мере примерно 1,2 (например, по меньшей мере примерно 1,3, по меньшей мере примерно 1,4, по меньшей мере примерно 1,5, по меньшей мере примерно 1,6, по меньшей мере примерно 1,7, по меньшей мере примерно 1,8, по меньшей мере примерно 1,9, по меньшей мере примерно 2,0, по меньшей мере примерно 2,1, по меньшей мере примерно 2,2, по меньшей мере примерно 2,3, по меньшей мере примерно 2,4, по меньшей мере примерно 2,5 или по меньшей мере примерно 2,6, или более), например по меньшей мере примерно за 1 месяц (например, по меньшей мере примерно за 1,5 месяца, по меньшей мере примерно за 2,0 месяца, по меньшей мере примерно за 2,5 месяца, по меньшей мере примерно за 3,0 месяца, по меньшей мере примерно за 4,0 месяца, по меньшей мере примерно за 5 месяцев или по меньшей мере примерно за 6 месяцев). Результаты ЭА8 и ЭА828 не являются напрямую взаимозаменяемыми, поскольку ЭА8 имеет диапазон от 1 до 9, а ЭА828 имеет диапазон от 2 до 10; тем не менее, для вычисления ЭА828 по ЭА8 можно использовать формулу преобразования
ВА828=(1,072хВА8)+0,938.
Дополнительную информацию относительно ЭА8 (например, способы вычисления ЭА8) и классификации АСЯ чувствительности пациента к анти-ФНО терапевтическому средству можно найти, например, в Вгаип е! а1. (2003), Апп. Яйеит. Όίκ. 62:1023-1024; Рекой е! а1. (1995), Аг111п1к аиб Якеитабкт. 38(6); УегНоетеп е! а1. (2000), 59:966-974; на веб-сайте Американской Коллегии Ревматологов (Атепсаи Со11еде о£ Яйеита!о1о§у) или на веб-сайте кафедры ревматологии, университетского медицинского центра Нейменгена, Нидерланды.
Заболеваниями, поддающимися лечению с помощью анти-ФНО терапевтического средства, могут быть поражены пациенты любого возраста. Например, первые симптомы болезни Крона могут проявляться, начиная с ранней юности до среднего возраста. Следовательно, биологический образец, используемый в описанных в настоящем изобретении способах, может быть взят у пациента (например, человека) любого возраста, включая ребенка, подростка или взрослого, такого как взрослый, болеющий или у которого подозревают заболевание, поддающееся лечению анти-ФНО терапевтическим средством (например, ревматоидный артрит).
Указанные способы также можно применять у лиц с риском развития заболевания, поддающегося лечению анти-ФНО терапевтическим средством. Такие индивидуумы включают тех, кто имеет (ί) семейную историю такого заболевания (генетическая предрасположенность) или (ίί) один или более факторов риска развития такого заболевания.
- 38 017815
Описанные в настоящем патенте способы могут включать, например, оценку уровня экспрессии (например, уровня экспрессии мРНК или белка) одного или более генов (например, одного или более из генов, приведенных в табл. 1), причем уровень экспрессии одного или более из генов позволяет прогнозировать ответ пациента на анти-ФНО терапевтическое средство. Оценка может включать, например, сравнение экспрессии одного или более гена в тестируемом биологическом образце с известным или контрольным уровнем экспрессии (например, в контрольном биологическом образце) конкретного представляющего интерес гена(генов). Например, уровень экспрессии одного или более генов в тестируемом биологическом образце можно сравнивать с соответствующими уровнями экспрессии у здорового лица или со средним уровнем экспрессии множества (например, в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 или более) здоровых лиц того же самого вида. Контрольный образец может также представлять собой уровень экспрессии (или средний уровень экспрессии) у одного или более пациентов, которые либо ответили на анти-ФНО терапию или не ответили на анти-ФНО терапию. Оценка может также включать определение того, находится ли уровень экспрессии одного или более генов (например, одного или более из генов, приведенных в табл. 1) в пределах диапазона величин, установленных в качестве показателей чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству у пациента. В некоторых вариантах осуществления оценка может представлять собой или включать определение того, попадает ли экспрессия одного или более генов (например, одного или более из генов, приведенных в табл. 1) выше или ниже заданного граничного значения. Граничное значение является обычно уровнем экспрессии гена или отношением уровня экспрессии гена к уровню экспрессии другого гена, значение выше или ниже которого считается показателем чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству у пациента или, например, показанием для проведения повторного теста. Таким образом, в соответствии со способами (и композициями), описанными в настоящем патенте, контрольный уровень экспрессии гена (например, гена, приведенного в табл. 1) определяют как граничное значение, значения выше или ниже которого являются показателями чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-ФНО терапевтическому средству. Следует понимать, что профиль ответа на анти-ФНО терапевтическое средство можно интерпретировать в целом (уровень экспрессии всех генов в профиле), по частям (определенные выборки или группы генов (например, 8 или 24 генов) в пределах профиля) или по принципу ген за геном.
Некоторые граничные значения не дают абсолютной клинической корреляции, но могут, тем не менее, оставаться значимыми в диапазоне величин с любой стороны от границы; тем не менее, можно выбрать оптимальное граничное значение (например, изменяя Н-значение) уровней экспрессии генов для конкретного типа образца. Граничные значения, определенные для использования в описанных в настоящем изобретении способах, можно сравнивать, например, с опубликованными уровнями экспрессии или можно индивидуализировать методику с использованием популяции пациентов. Очевидно, что улучшения в оптимальных граничных значениях можно определять в зависимости от сложности использованных статистических способов и от числа и источника использованных образцов, для определения контрольного значения уровня для различных типов генов и образцов. Следовательно, установленные граничные значения можно повышать или понижать на основании периодической повторной оценки или изменений в методологии или популяционного распределения.
Уровень экспрессии одного или более контрольных генов можно определять различными методами. Контрольный уровень можно определить путем сравнения уровня экспрессии представляющего интерес гена, например, в популяции пациентов (например, пациентов), которые здоровы, чувствительны к анти-ФНО терапии или нечувствительны к анти-ФНО терапии. Это можно осуществить, например, путем анализа гистограммы, на которой наглядно представлена вся когорта пациентов, и где первая ось представляет уровень экспрессии гена, а вторая ось представляет количество пациентов в когорте, чей обраазец содержит один или более уровней экспрессии заданной величины. Затем можно задать контрольный уровень экспрессии гена на основе величины, которая позволяет наилучшим образом различать эти отдельные группы. Контрольный уровень может представлять собой единственное число, одинаково применимое к любому пациенту, либо контрольный уровень может изменяться в соответствии с конкретной субпопуляцией пациентов. Например, более старые пациенты могут иметь другой контрольный уровень, чем молодые пациенты для одного и того же метаболического расстройства. Кроме того, пациент с более тяжелой формой заболевания (например, более тяжелая форма заболевания, поддающегося лечению с помощью анти-ФНО терапии) может иметь другое контрольное значение, чем пациент с мягкой формой заболевания.
Способы для определения относительного уровня экспрессии одного или более генов подробно описаны в сопутствующих примерах.
После того как будет сделан прогноз относительно того, ответит или не ответит пациент на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, практикующий медик (например, врач) может выбрать для пациента подходящий вариант терапии (например, анти-ФНО терапию или не анти-ФНО терапию соответственно). Выбор терапии для пациента может представлять собой, например:
(ί) выписку рецепта на лекарственное средство;
(ίί) выдачу (но не обязательно введение) лекарственного средства пациенту (например, выдачу об
- 39 017815 разца прописанного лекарственного средства пациенту, когда пациент находится в кабинете врача);
(ίίί) сообщение (словесное, письменное (отличное от рецепта) или электронное (электронное письмо, пост на безопасном сайте)) пациенту о предложенном или рекомендуемом способе терапии (например, анти-ФНО терапии или не анти-ФНО терапии) или (ίν) указание подходящего для пациента способа терапии и распространение этой информации для другого медицинского персонала, например, карты пациента;
(ίν) может быть полезным в случае, например, если пациенту нужно вводить более одного терапевтического агента у разных медицинских работников.
Понято, что профиль ответа на анти-ФНО может находиться на носителе в электронной форме (например, электронная карта пациента, загруженная в компьютер или на другой электронный (машиночитаемый носитель), такой как ΌνΌ, СО или гибкий диск) или в письменной форме. Профиль ответа антиФНО может также включать информацию о нескольких пациентах (например, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50, или 100 или более) (например, пациентов-людей). Такие профили ответа многих пациентов можно использовать, например, в анализе (например, статистическом анализе) конкретных характеристик когорт пациентов.
После как будет сделан прогноз относительно того, ответит или не ответит пациент на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, практикующий медик (например, врач) может назначить пациенту подходящий способ терапии (например, анти-ФНО терапию или не анти-ФНО терапию соответственно). Способы введения анти-ФНО терапевтического средства, такого как антитело к ФНО или растворимый рецептор ФНО, известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США № 5656272; 6193969; 5919452, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. Аналогично, способы введения анти-ФНО терапевтических средств, таких как растворимый рецептор лимфотоксина бета или антитело к ί.Ό20, известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США № 6403087; 5925351; 6896885 и 7060667, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Очевидно, что любое терапевтическое средство, описанное в настоящем патенте (например, терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, или терапевтическое средство, которое не содержит анти-ФНО агент), может включать один или более дополнительных терапевтических агентов. То есть, любое описанное в настоящем патенте терапевтическое средство можно вводить в комбинации (вводить совместно) с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, такими как, без ограничения, один или более из агентов, не являющихся анти-ФНО агентами, описанных в настоящем изобретении. Например, терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, может включать более одного анти-ФНО агента (например, растворимый рецептор ФНО и антитело к ФНО). Терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, может также включать, например, один или более агентов, не являющихся анти-ФНО агентами, таких как метотрексат (МТХ). Аналогично, терапевтическое средство, не содержащее анти-ФНО агент, может включать 2 или более агентов, не являющихся анти-ФНО агентами, например ингибитор ТХУЕЛК и ингибитор 1Ь-6 или ингибитор 1Ь-6 и МТХ. Кроме того, любое терапевтическое средство, описанное в настоящем патенте, может включать один или более агентов для лечения, например, боли, тошноты и/или одного или более побочных эффектов терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, или терапевтического средства, не содержащего анти-ФНО агент.
Комбинированная терапия (например, совместное введение терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент или агент, не являющийся анти-ФНО агентом, и одного или более дополнительных терапевтических агентов) может быть, например, одновременной или последовательной. Например, анти-ФНО агент и один или более дополнительных терапевтических агентов можно вводить одновременно или анти-ФНО агент можно вводить первым по времени и один или более дополнительных терапевтических агентов вводить вторым по времени. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных терапевтических агентов можно вводить первым по времени, а анти-ФНО агент вводить вторым по времени.
В случаях, когда был сделан прогноз, что пациент, который будет отвечать на анти-ФНО терапию, ранее уже получал одно или более терапевтических средств, не являющихся анти-ФНО терапевтическими средствами, терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, может заменить или дополнить предыдущую или текущую терапию. Например, после лечения терапевтическим средством, содержащим анти-ФНО агента, введение не анти-ФНО терапевтического средства можно прекратить или уменьшить, например, путем введения в более низких дозах. Введение предшествующей терапии можно продолжать и на протяжении введения терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент. В некоторых вариантах осуществления предшествующую терапию можно поддерживать, пока уровень терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, не достигнет уровня, достаточного для обеспечения терапевтического эффекта.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения можно осуществлять наблюдение за пациентом до первого предварительно выбранного результата, например улучшения одного или более симптомов заболевания, поддающегося лечению терапевтическим средством, содержащим анти-ФНО агент, например ревматоидного артрита, или любого другого заболевания, поддающегося лечению тера
- 40 017815 пией с применением описанных в настоящем изобретении анти-ФНО агентов. В некоторых вариантах осуществления при выявлении первого предварительно выбранного результата введение терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, можно уменьшить или остановить. В некоторых вариантах осуществления пациента затем можно наблюдать на предмет второго предварительно выбранного результата после того, как введение терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, будет остановлено, например, ухудшения (например, ухудшения симптомов) заболевания, поддающегося лечению анти-ФНО агентом. При выявлении второго предварительно выбранного результата можно возобновить или усилить введение пациенту терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, или можно возобновить введение первого терапевтического средства или пациенту можно вводить и терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, и увеличенное количество терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, одновременно с первым терапевтическим режимом.
Биочипы и наборы.
Биочипы с нуклеиновыми кислотами и наборы, включающие биочипы с нуклеиновыми кислотами, применимыми, например, для детектирования (и/или измерения) уровня экспрессии генов или детектирования присутствия одного или более из генотипов 8ΝΓ. Наборы и композиции также полезны для прогнозирования ответа пациента на анти-ФНО терапию.
Биочипы с нуклеиновыми кислотами могут включать по меньшей мере два (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24) полинуклеотида, которые гибридизуются с каждым по меньшей мере из двух (например, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере шести, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 22 или по меньшей мере 24 соответственно) приведенных в табл. 1, или по меньшей мере двух генотипов 8ΝΓ, приведенных в табл. 2-4 или 13. Полинуклеотиды могут включать кодирующие или не кодирующие последовательности (например, экзоны, интроны или 5'- или 3'-регуляторные последовательности), например, генов, приведенных в табл. 1. Полинуклеотиды могут включать последовательности смысловой нити или антисмысловой нити кодирующей последовательности гена, приведенного в табл. 1, или гена, приведенного в табл. 2-4 или 13. Полинуклеотиды могут также быть однонитевыми или двунитевыми и иметь различную длину. В некоторых вариантах осуществления длина одной нити полинуклеотида, который гибридизуется с геном (например, приведенным в табл. 1) или генотипом по 8ΝΓ (например, приведенным в табл. 2-4 или 13), может составлять примерно шесть нуклеотидов (например, примерно 7 нуклеотидов, примерно 8 нуклеотидов, примерно 9 нуклеотидов, примерно 10 нуклеотидов, примерно 12 нуклеотидов, примерно 13 нуклеотидов, примерно 14 нуклеотидов, примерно 15 нуклеотидов, примерно 20 нуклеотидов, примерно 25 нуклеотидов, примерно 30 нуклеотидов, примерно 35 нуклеотидов, примерно 40 нуклеотидов, примерно 50 нуклеотидов, примерно 75 нуклеотидов, примерно 100 нуклеотидов или примерно 150 или более нуклеотидов) в длину. Более длинные полинуклеотиды часто позволяют применять более высокую жесткость условий гибридизации и отмывки.
Полинуклеотиды могут представлять собой ДНК, РНК, модифицированные ДНК или РНК или их гибриды, в которых нуклеиновая кислота содержит любую комбинацию дезоксирибо- и рибонуклеотидов и любую комбинацию из урацила, аденина, тимина, цитозина и гуанина, а также других оснований, таких как инозин, ксантин и гипоксантин.
Полинуклеотидные биочипы могут быть связаны с твердой подложкой, например, из пористого или не пористого нерастворимого материала. Субстраты могут быть связаны с подложкой различными способами, например быть ковалентно или не ковалентно связанными.
Подложка может состоять из природного или синтетического материала, органического или неорганического материала. Состав твердой подложки, с которой связаны последовательности полинуклеотидов (присоединены 5'- или 3'-концом), обычно зависит от способа присоединения (например, ковалентного присоединения). Пригодные твердые подложки включают, но не ограничиваются, пластмассу, смолы, полисахариды, кремнезем или основанные на кремнеземе материалы, функциональное стекло, модифицированный кремний, углерод, металлы, неорганическое стекло, мембраны, нейлон, природные волокна, такие как шелк, шерсть и хлопок, или полимеры. Материал, включающий твердую подложку, может содержать реакционноспособные группы, такие как карбокси-, амино- или гидроксильные группы, которые используют для присоединения полинуклеотидов. Полимерные твердые подложки могут включать, например, полистирол, полиэтиленгликоль тетрафталат, поливинилацетат, поливинилхлорид, поливинилпирролидон, полиакрилонитрил, полиметил метакрилат, политетрафторэтилен, бутилкаучук, стиренбутадиеновый каучук, природный каучук, полиэтилен, полипропилен, (поли)тетрафторэтилен, (поли)винилиденфторид, поликарбонат или полиметилпентан (см., например, патент США № 5427779, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте). Кроме того, последовательности полинуклеотидов могут быть связаны с твердой подложкой без использования таких функциональных групп.
Каждый полинуклеотид (из множества полинуклеотидов) на биочипе можно иммобилизовать в за
- 41 017815 ранее заданном положении так, что каждый полинуклеотид можно определить по его положению. Примеры биочипов с полинуклеотидами для использования в описанных выше способах и наборах описаны, например, в патентах США № 6197599; 5902723 и 5871928; содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных биочипов, биочипов полинуклеотидов может содержать менее чем 100000 (например, менее чем 90000; менее чем 80000; менее чем 70000; менее чем 60000; менее чем 50000; менее чем 40000; менее чем 30000; менее чем 20000; менее чем 15000; менее чем 10000; менее чем 5000; менее чем 4000; менее чем 3000; менее чем 2000; менее чем 1500; менее чем 1000; менее чем 750; менее чем 500, менее чем 200, менее чем 100 или менее чем 50) различных полинуклеотидов.
Полинуклеотидные чипы могут также быть конъюгированными с частицами твердой подложки. Многие частицы пригодных твердых подложек известны в данной области техники и включают, например, частицы, такие как кодированные частицы типа Ьиттех®, магнитные частицы и стеклянные частицы.
Примеры частиц, которые можно использовать, могут иметь ряд размеров и физических свойств. Частицы можно выбрать таким образом, чтобы обеспечить ряд свойств, полезных для конкретного формата эксперимента. Например, частицы можно выбрать так, что они останутся суспендированными в растворе желаемой вязкости или легко осядут в растворе желаемой вязкости. Частицы можно выбрать для удобства отделения от составляющих образца, например, путем включения метки для очистки и разделения на пригодном связывающем метку материале с парамагнитными свойствами для магнитного разделения и т.п.
В некоторых вариантах осуществления используют кодированные частицы. Каждая частица содержит уникальный код (такой как штрих-код, люминесцентный код, флуоресцентный код, код нуклеиновой кислоты и т.п.). Кодирование можно использовать для того, чтобы частицы обеспечивали количественное определение разных нуклеиновых кислот в единственном биологическом образце. Код встроен (например, внутри частицы) или иным способом связан с частицей таким образом, что остается стабильным в течение гибридизации и анализа. Код можно обеспечить с помощью любых детектируемых средств, таких как голографическое кодирование, флуоресценции, цвет, форма, размер, вес, эмиссия света, точечная эмиссия квантов и т.п., что позволяет идентифицировать частицу и, таким образом, захватывать иммобилизованные на ней зонды. Кодирующим может также быть отношение двух или больше красителей на одной частице, которое отличается от другой частицы. Например, частицы можно закодировать с применением оптических, химических, физических или электронных меток. Примерами таких технологий кодирования являются оптические штриховые коды с флуоресцентными красителями или другие средства. В некоторых вариантах осуществления частица кодирует нуклеиновую кислоту, например однонитевую нуклеиновую кислоту.
Различные кодированные частицы можно использовать для одновременного детектирования или измерения нуклеиновых кислот (например, генотипов 8ΝΡ или мРНК), и кодирование можно использовать для идентификации полинуклеотидов (соответствующих анализируемым нуклеиновым кислотам) на конкретной частице и, следовательно, оценивать присутствие или количество анализируемой нуклеиновой кислоты (например, 8ΝΡ генотипы или мРНК из биологического образца). Образец можно привести в контакт с множеством таких кодированных частиц. Когда осуществляют анализ частиц, например, с применением флуоресцентного сканера, код частицы считывают и связанную с частицей флуоресценцию для любого зонда используют для определения модификации интактного субстрата, связанного с частицами.
В одном примере платформы используют смеси флуоресцентных красителей, внедренных в частицы полимера, в качестве средства идентификации каждого элемента из набора частиц, которые несут иммобилизованный специфический зонд. В другом примере платформы для идентификации цилиндрических стеклянных частиц используют голографические штрих-коды. Например, в СйаиШег е1 а1. (патент США № 5981180) описана основанная на частицах система, в которой разные типы частицы кодируют смесями 2 или более флуоресцентных красителей, внедренных в частицы полимера в разных соотношениях. δοίηί (патент США № 5028545) описывает основанную на частицах систему параллельного анализа, в которой для идентификации частиц используется непродолжительная флуоресценция. Ри1\\у1ег (патент США № 4499052) описывает пример способа использования частиц, различающихся по цвету и/или размеру. Предварительные заявки США № 2004-0179267, 2004-0132205, 2004-0130786, 2004-0130761, 2004-0126875, 2004-0125424 и 2004-0075907 описывают примеры частиц, кодированных голографическими штрих-кодами.
В патенте США № 6916661 описаны полимерные микрочастицы, которые связаны с наночастицами, которые несут краситель, обеспечивающий кодирование частиц. Полимерные микрочастицы могут иметь диаметр менее 1 мм, например размер в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1,000 мкм в диаметре, например 3-25 мкм или примерно 6-12 мкм. Наночастицы могут иметь, например, диаметр от примерно 1 до примерно 100000 нм, например примерно 10-1,000 или 200-500 нм.
- 42 017815
Также изобретение обеспечивает наборы, содержащие любой из биочипов нуклеиновых кислот, описанных выше. Наборы могут, возможно, содержать инструкции по детектированию и/или измерению уровня одного или более генов в биологическом образце или инструкции по детектированию одного или более генотипов 8ΝΡ (например, одного или более из генотипов 8ΝΡ, приведенных в табл. 2-4 или 13).
Наборы, возможно, могут включать, например, контрольный биологический образец или набор контрольных меченых ампликонов, содержащий известные количества одного или более ампликонов, распознаваемых зондами нуклеиновых кислот биочипа. В некоторых примерах контроль может включать носитель (например, бумажный носитель или электронный носитель, такой как СО, ЭУЭ или гибкий диск) содержащий уровни экспрессии для одного или более генов, позволяющих прогнозировать ответ на анти-ФНО терапию.
В некоторых вариантах осуществления наборы могут включать один или более реагентов для обработки биологического образца. Например, набор может включать реагенты для выделения из биологического образца мРНК или геномной ДНК и/или реагенты для амплификации выделенной мРНК (например, обратной транскрипции, праймеры для обратной транскрипции или ПЦР-амплификации, или дНТФ) и/или геномную ДНК. Наборы, возможно, могут также содержать один или более реагентов для введения детектируемой метки в мРНК, ампликоны мРНК, геномную ДНК или ампликоны ДНК, данные реагенты могут включать, например, ферменты, такие как фрагмент Кленова ДНК полимеразы, полинуклеотидкиназу Т4, один или более из дНТФ с детектируемыми метками, или гамма-фосфат АТФ с детектируемыми метками (например, 33Р-АТФ).
В некоторых вариантах осуществления наборы могут включать пакет программ для анализа результатов, например анализа биочипов или профиля экспрессии.
Наборы могут также включать одно или более антител для детектирования экспрессии белков любого из генов, описанных в настоящем изобретении. Например, набор может включать (или в некоторых случаях состоять из) множество антител, способных специфично связываться с одним или более белком, кодируемым любым из генов, приведенных в табл. 1 и, возможно, инструкции по детектированию одного или более белков и/или детектирующее антитело, включая детектируемо меченое антитело, которое способно связываться по меньшей мере с одним антителом из указанного множества. В некоторых вариантах осуществления наборы могут включать антитела, которые распознают по меньшей мере два белка (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24), кодируемых генами, приведенными в табл. 1.
Наборы, описанные выше, могут также, возможно, включать инструкции по применению терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, в случае, если уровень экспрессии одного или более генов или присутствие одного или более генотипов 8ΝΡ, обнаруживаемые с помощью биочипа, указывают на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент. Наборы могут содержать инструкции по применению различных терапевтических средств, не содержащих анти-ФНО агент, если уровень экспрессии одного или более генов или присутствие одного или более генотипов 8ΝΡ, обнаруживаемые с помощью биочипа, указывают на то, что пациент не будет отвечать на терапию анти-ФНО агентом.
Нижеследующие примеры являются примерами осуществления изобретения. Их не следует воспринимать как ограничение объема изобретения.
Примеры
Пример 1.
Материалы и методы.
Генетические методы анализа: клинические данные: оценки ΌΆ828 были получены для 109 пациентов в начальный момент времени и для 104 пациентов на 14-й неделе. Для измерения различий в ответе на анти-ФНО терапевтические средства вычисляли оценку ΌΆ828 в начальный момент времени и на 14-й неделе. Табл. 5 содержит описательную статистику для оценок ΌΆ828 в начальный момент времени (ΌΑ8_ν1) и на 14-й неделе (ΌΑ8_ν3) и различия этих оценок (ΔΌΑ8_ν1_ν3: ΌΑ8_ν1-ΌΑ§_ν3, положительная ΔΌΑ8_ν1_ν3 показывает хороший ответ на анти-ФНО терапевтические средства). Разность ΔΌΑ8_ν1_ν3 использовали как зависимую переменную для оценки связи между маркерами 8ΝΡ и ответом/отсутствием ответа на анти-ФНО терапевтические средства.
Таблица 5
Оценка ΌΑ828 в начальный момент времени, на 14-й неделе и различие между двумя точками: описательная статистика
ϋΑ2_ν1 БАЗ_уЗ ΔΟΆ3_ν1_ν3
N 109 , :.108 104
Среднее (31άθν) 5,23 (0,79) 3,78 (1,27) 1,47 (1,28)
Асимметрия -0,24 0,2 -0, 05
Эксцесс -0,07 -0, 38 0,08
Асимметрия и эксцесс являются показателями нормальности распределения. Эксцесс является заостренностью распределения вероятности. Асимметрия является отклонением распределения веро- 43 017815 ятности от центрального пика. Асимметрия и эксцесс величин в табл. 5 имеют низкий уровень, указывая, что значения ЭА828 и АЭА828 нормально распределены.
Методы генотипирования: геномную ДНК очищали из целых лейкоцитов крови стандартными методами. Для исследований связей в геноме использовали приблизительно 750 нг геномной ДНК и каждый образец генотипировали на биочипе Шишта НитапНар300 ВеайСЫр (111иш1па®, 8ап Э|едо). Образцы обрабатывали в соответствии с руководством Шишта® ΙηΓίηίιιιη 2. Вкратце, каждый образец подвергали амплификации всего генома, фрагментировали, осаждали и ресуспендировали в подходящем буфере для гибридизации. Денатурированные образцы гибридизовали на биочипе НитапНар300 ВеайСЫрз минимум в течение 16 ч при 48°С. После гибридизации биочип подвергали реакции наращивания одиночных оснований, окрашивали и визуализировали на Шишта® Веай Аггау Кеайег. Нормированные значения интенсивности свечения каждой бусины, полученные для каждого образца, вводили в программу Шитта ВеайЧийю 2,0, которая преобразовывала интенсивность флуоресценции в генотипы однонуклеотидных полиморфизмов (8№).
Таблица 6
Чип для 317000 8№: распределение по каждой хромосоме
хр. # 5ΝΡ3 Хр. # ЗЫРз Хр. # 5ΝΡ3 Хр. # 3ΝΡ3
1 23240 7 16653 13 11510 19 5905
2 25334 8 18266 14 9825 20 7833
3 21558 9 15816 15 8889 21 5488
4 19106 10 15576 16 8990 22 5491
5 19238 11 14650 17 8326 X 9168
6 20772 12 15016 18 10482 ΧΥ 2
Для обеспечения качества 8№ маркеров и уменьшения возможности предполагаемых связей для всех 317000 8№ перед исследованием связи выполняли процедуры очистки данных. Распределение числа 8№ в каждой хромосоме показано в табл. 6. Основная процедура очистки включает 3 проверки для каждого маркера. Все вычисления выполнены с использованием программного пакета К (версия 2.2.1).
1) Показатель определения (т.е. доля пациентов, генотипированных по определенному маркеру 8№, или доля 8КР, генотипированных для определенного пациента) вычисляли для того, чтобы убедиться в хорошем качестве образцов ДНК и маркеров ЗКР. Плохие образцы ДНК и маркеры 8№ не использовали для последующего статистического анализа.
2) Проверку равновесия Харди-Вайнберга (РХВ) использовали, чтобы убедиться, что анализируемые пациенты были выбраны из популяции со случайными скрещиваниями для каждого локуса маркера. Проверку р-значения для РХВ проводили, используя вероятность точного критерия Фишера. р=0,001 использовали в качестве порога для определения того, удовлетворяет ли маркер 8КР критерию РХВ.
3) Маркер 8ЫР может содержать две аллели и три генотипа. Частоты минорных аллелей (МА) вычисляли для того, чтобы убедиться, что маркер имеет достаточную для статистического анализа изменчивость на уровне популяции (т.е. в генотипированных группах присутствует достаточно пациентов).
Для оценки связи между маркером 8КР и ответом на анти-ФНО терапевтические средства (т.е. АЭА8_у1_у3) использовали модель дисперсионного анализа (АКОУА). Фенотипическое среднее АЭА8_у1_у3 сравнивали для различных групп маркеров 8КР. Поскольку в этот анализ было включено более 317000 тестов, проводили тест перестановки для учета особенностей множественных тестов. Для того чтобы получить скорректированные р-значения для всего генома, фенотипические величины случайным образом перемешали для разрыва связей между фенотипом и генотипом. Полный анализ повторяли на перемешанных данных; следовательно, перемешанные данные отражали нулевую гипотезу. Минимальные р-значения были получены для N=1,000 итераций перестановки. Эмпирические р-значения (или р-значения после перестановки) для связи получали с помощью следующего уравнения:
# р — значения после перестановки < наблюдаемое р - значение ϊόοδ
Пример 2.
С помощью модели дисперсионного анализа для 22 хромосом нашли р-значения для 317,000 однонуклеотидных полиморфизмов (8№). Ось Х показывает хромосомы от 1 до 22, ось Υ показывает -1од10 (р-значение). Каждая синяя точка представляет р-значение для связи. Две параллельные линии к оси Х на графике представляют уровни значимости 10-5 и 10-7. Изображены р-значения в диапазоне между 10-5 и 10-7 и указаны звездочками.
Для каждого 8№ (табл. 7А и 7В) можно провести генотипирование для предсказания ответа пациентов на анти-ФНО терапию. Генотипы, соответствующие отрицательному или низкому уровню АЭА8_у1_у3, указывают на отсутствие ответа на анти-ФНО терапию. Генотипы, соответствующие положительному или высокому АОА8_у1_у3, указывают на ответ на анти-ФНО. Например, для 8КР
- 44 017815
Г87046653 генотип АА связан с низким ответом на лечение, тогда как генотип ОС связан с хорошим ответом. Почти все 8ΝΡ демонстрируют аддитивные модели наследования: каждая копия отдельной аллели увеличивает или уменьшает ответ на анти-ФНО лечение, гетерозиготы показывают промежуточный ответ. Исключением из этого аддитивного наследования являются 8ΝΡ хромосомы 8. Для этих 8ΝΡ генотипы гетерозигот связаны с более экстремальными фенотипами, чем любая из гомозигот.
Таблица 7А
8ΝΡ с р-значениями дисперсионного анализа <10-4 для ΔΌΑ8 ν1 ν3
Хр. 8ΝΡ Р-Значения Генотип N Среднее * (ΔΟΑ3 νΐ ν3) Станд. ошиб. (ΔΟΑ8 νΐ ν3)
Диеп, анализ Перест.
1р22 Г3217ОЗЗ1 0,000074 0,72 А/А 5 -0,88 0,53
А/С 37 2,48 0,56
6/0 60 2,47 0,55
Г36665006 0,000074 0,72 А/А 60 1,59 0,15
А/6 37 0,01 0,25
с/с 5 -2,7 0,55
5ц35 гз 1422422 0,000019 0,24 А/А 9 2,82 0,39
А/С 59 -1,17 0,42
6/0 34 -2 0,44
Г&4976592 0,000039 0,4 А/А 4 3,16 0,58
А/С 55 -1,36 0,61
о/с 43 -2,5 0,61
7ς22 Г31968201 8.3Е-О6 0.9 А/А 85 1,72 0,13
А/С 17 -1,46 0,31
гзЗО87615 0,000024 0,24 А/С 15 0,25 03
с/с 85 1,46 0,33
9р21 Г87046653 0,000002 0,03 А/А 5 -0,03 0,5!
А/С 46 1,03 0,54
О/С 51 2,07 0,53
гн86885б 0,000002 0,03 А/А 5 -0,03 0,51
А/О 46 1,03 0,54
0/6 51 2,07 0,53
Γδ2814707 0,000006 0,08 А/А 4 -0,71 0,58
А/6 36 1,75 0,61
с/с 61 2,59 0,6
гз774359 0,000007 0,08 А/А 59 1,88 0,15
А/6 39 -0,81 0,24
с/с 4 -2,6 0,59
153849942 0,000021 0,22 А/А 4 -0,71 0,58
А/О 37 1,81 0,61
о/с 61 2,55 0,6
Хр. относится к положению в хромосоме.
8ΝΡ относится к идентификатору 8ΝΡ.
Среднее относится к среднему значению генотипа ΔϋΑ8_ν1_ν3 для различных генотипов.
Станд. ошиб. относится к стандартной ошибке среднего значения генотипа.
Отрицательное значение ΔϋΑ8_ν1_ν3 указывает на отсутствие ответа на анти-ФНО терапевтические средства.
Перест. относится к р-значению для критерия перестановок.
- 45 017815
Таблица 7В
8ИР с р-значениями дисперсионного анализа <10-4 для ДОА§у1 у3
хр- 5ΝΡ Р-Значения Генотип N Среднее * (ΔϋΑ8 νΐ ν3) Станд. ошиб. (ΔΟΑ8 νΐ ν3)
Диел. анализ Перест.
4р14 Г5437943 0,000015 0,17 А/А 35 2,6 0,2
А/С 59 -1,15 0,25
С/С 7 -1,55 0,48
151441209 0,000039 0,39 А/А 56 1,97 0,16
А/С 42 -ι ,06 0,24
С/С 4 -1,45 0,61
186531358 0,000092 0,78 А/А 57 1,95 0,16
А/С 41 -1,05 0,24
С/С 4 -1,44 0,61
Г52028446 0,000053 0,54 А/А 4 0,51 0,59
А/С 41 0,4 0,62
С/С 56 1,45 0,61
8ч22 Ы1778767 0,000023 0,21 А/А 15 2,29 0,3
А/С 43 -1,45 0,35
С./С, 44 -0,48 0,35
Г811780500 0,000023 0,21 А/А 44 1,81 0,18
А/С 43 -0,97 0,25
С/С 15 0,48 0,35
Г54562286 0,000023 0,21 А/А 15 2,28 0,3
А/С 43 -1,44 0,35
с/о 44 -0,47 0,35
геЗО19293 0,000048 0,41 А/А 16 2,2 0,29
А/С 42 -1,36 0,34
С/С 44 -0,39 0,34
Хр. относится к позиции на хромосоме.
8ИР относится к идентификатору 8ИР.
Среднее относится к среднему значению генотипа ΔϋΆ8_ν1_ν3 для различных генотипов. Станд. ошиб. относится к стандартной ошибке среднего значения генотипа.
Отрицательное значение Δ^Ά8_ν1_ν3 показывает отсутствие ответа на терапию анти-ФНО агентом.
Перест. относится к р-значению для теста перестановок.
Представленные здесь данные о генотипах были полностью получены с применением протоколов аллелеспецифичной амплификации на Шитша® Веабйайои.
Пример 3.
Генетические данные.
Методы.
Пациенты. Совместная сеть аутоиммунных биомаркеров (АВСоИ) была создана для того, чтобы оценить использование новых технологий для открытия биомаркеров при ревматоидном артрите и при системной волчанке (СВ). Когорта ревматоидного артрита АВСоИ включает 116 активных пациентов с РА, находящихся под перспективным наблюдением для оценки эффективности трех доступных антиФНО агентов. Для исследования ответа на анти-ФНО терапию при РА образцы крови, лабораторные и клинические данные собирали в исходный момент времени (до проведения анти-ФНО терапии) спустя 6
- 46 017815 недель, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год после лечения. ДНК, РНК, периферические клетки крови, плазму, сыворотку и мочу получали при каждом визите в ходе исследования. Все пациенты удовлетворяли пересмотренным в 1987 году критериям АСК для РА и подписали информированное согласие. Протоколы анализа были одобрены местными этическими комитетами. Среди 116 пациентов у 102 пациентов были получены образцы ДНК для генотипирования.
Измерение эффективности.
Остроту заболевания оценивали, используя оценку БА828, оценка активности болезни, которая включает 28 баллов по суставам и С-реактивный белок (Ргеуоо е! а1. (1995), ΑΓίΙιπΙίδ аиб гйеитабкт. 38:44-48). БА828 измеряли в трех точках времени: исходный уровень, 6 недель и 14 недель. Для оценки эффективности анти-ФНО лечения рассматривали две шкалы. Во-первых, для каждого пациента вычисляли относительное улучшение активности заболевания, используя оценку БА828 на исходном уровне и на 14-й неделе:
ОА82Ъпосещение 1 геЮА828 - С ^^^посещениеХ - ОА828посещениеЗ\, у йА828посещение! ) ге1БА828 имеет непрерывную шкалу и является примерно нормальной. Во-вторых, согласно определению ЕИЬЛК, опубликованному ранее (уап Се51е1 е! а1. (1998), ΑΜιπΙΐδ апб Леитабкт. 41:1845-1850), пациентов делили на хорошо, умеренно или не отвечающих, используя индивидуальное значение изменения БА828 (ΔΌΑ828) и величину БА828 на 14-й неделе (уап Се51е1 е! а1., ранее). Вкратце, ответ считали хорошим, если ΔΌΑ828>1,2 и БА828 на 14-й неделе <3,2; умеренный ответ - у пациентов с (ΔΌΑ828>1,2 и БА828 на 14-й неделе >3,2) или (0, 6<ΔΌΑ828<1,2 и БА828 на 14-й неделе <5,1) пациентов определяли как не отвечающих (нечувствительных), если они не входят ни в одну из этих категорий (уап 6ейе1 е! а1., ранее ).
Генотипирование и контроль качества.
Геномную ДНК пациентов выделяли из периферической крови, используя стандартные протоколы. Для 102 получавших анти-ФНО лечение пациентов генотипировали 317000 однонуклеотидных полиморфизмов (8№), используя Шцтша Веаб81абоп и чипы 111ит1па НАР300, в соответствии с руководством по проведению анализа Шцтша 1пПпшт 2 (Шцт1па) (Биегг е! а1. (2006), 8с1епсе. 314:1461-1463). Чип НАР300 включает, в среднем, 8№ на каждые 10 килобаз для всех аутосом и затрагивает приблизительно 87% общего генетического разнообразия в популяциях Европейской равнины (Ре'ег е! а1. (2006), Сепе!. 38:663-667).
Для обеспечения качества маркеров 8№ и уменьшения возможности ложных связей для каждого из 317000 8№ перед тестами на связи выполняли процедуры контроля качества. Набор 8МР фильтровали на основе показателей определения генотипа (>95%), частоты минорной аллели (МАЕ>0,05). Для отдельных 8№ вычисляли равновесие Харди-Вайнберга (РХВ) с применением точного критерия Фишера. Все 8№, указанные в настоящем описании, имеют р-значения для РХВ>0,001. После фильтрации 283348 полиморфных 8№ анализировали на хромосомах от 1- до 22-й. Средний показатель определения для отфильтрованных 8№ составил 99,5%. Пациентов удаляли, если их процент потери генотипов превышал 5% или если были подтверждения возможного загрязнения в их образце ДНК.
Статистический анализ.
Связи между маркерами 8№ и ответом на анти-ФНО терапевтические средства оценивали в две стадии. На первой стадии проводимого анализа для оценки связи использовали ге1БА828 в качестве непрерывной зависимой переменной. Поскольку в данном анализе объем выборки сравнительно небольшой, непрерывная шкала зависимых переменных имеет большую мощность, чем категоризованная переменная. Для оценки связи между индивидуальными маркерами 8МР и ответом на анти-ФНО терапевтические средства (т.е. ге1БА828) применяли линейную регрессию в контексте модели аддитивного генетического эффекта. Для оценки связи между индивидуальными 8№ маркерами и ответом на анти-ФНО терапевтические средства (т.е. ге1БА828) использовали !-статистику, полученную из регрессии. Поскольку !-статистика является устойчивой, для зависимой переменной приемлемо некоторое отклонение от нормальности. Поскольку в данный анализ было включено более 283348 тестов, проводили тест перестановки для того, чтобы учесть внимание множественного тестирования каждой хромосомы. Тест перестановки может также привести к легкому отклонению от нормальности в зависимой переменной. Для того чтобы получить скорректированные р-значения, фенотипические величины случайным образом перемешали для разрыва связи между фенотипом и генотипом. Полный анализ повторяли на перемешанных данных; следовательно, перемешенные данные отражали нулевую гипотезу. Минимальные рзначения были получены для каждой из М=1,000 итераций перестановки для целого набора 8МР в от дельных хромосомах.
На второй стадии анализа категоризированную зависимую переменную, статус ответа на терапию анти-ФНО агентом (т.е. не дающие ответа относительно хорошо отвечающих) использовали для оценки связи с 8№, выбранными на первой стадии. Вероятность отсутствия ответа моделировали с использованием логистической регрессии в модели аддитивного генетического эффекта. Если не определено особо, все вычисления для статистического анализа проводили, используя пакет программ К (версия 2.2.1).
- 47 017815
Смешивание популяций (т.е. формирование выборки пациентов из 2 или более субпопуляций) признан0 основной причиной получения противоречивых результатов и случайных связей в генетических исследованиях (Иеид е! а1. (2001), СеиеЕск. 159:1319-1323 и 8е1бт е! а1. (2008), РЬо8 деиейск. 4:е5). Популяции США являются генетически смешанными. Хотя в этом анализе учитывались указанные самими пациентами этнические данные, они могли быть неполными и неточными. Для того чтобы точно классифицировать индивидуумов по их происхождению и для исключения пациентов, которые, возможно, являются родственниками, вычисляли попарные расстояния по состоянию идентичности (ПСИ) для 102 пациентов и проводили последующую полную связывающую агломеративную кластеризацию и многомерное масштабирование с использованием 8ΝΡ маркеров всего генома и программного обеспечения Рйик (версия 1.00, 8йаии РигсеП е! а1., Сеи!ег £ог Нитаи Сеиейс КекеагсЕ (СНИК), МаккасНикеПк Сеиега1 Нокрйа1 (МСН), аиб !Не Вгоаб 1икй!и!е о£ Нагуагб ишуегкПу аиб МаккасНикеПк 1ик!йи!е о£ Тес1то1оду (М1Т)).
Кластеризованные данные изображали графически для идентификации основных подгрупп популяции. В дополнение к исключению отклоняющихся данных из набора далее оценивали потенциальный эффект субпопуляций (например, северных и южных европейцев), используя программу Е1СЕИ8ТКАТ с данными по 8ИР всего генома (Рисе е! а1. (2006), №11 Сеие! 38:904-909). Были получены десять наиболее важных компонентов (ГК). Анализ корреляции между наиболее важными компонентами и фенотипом (бе1ИА828 и дихотомическим статусом ответа на анти-ФНО лечение) проводили для обнаружения, является ли фенотипическое различие между пациентами следствием стратификации популяции. Если распределение образцов по этим важным компонентам было исключительно следствием стратификации популяции, его можно исключить, присвоив нулевые значения для всех образцов по указанным важным компонентам. Затем можно получить виртуальный генотип путем возвращения скорректированных важных компонентов в пространство исходного генотипа. Для определения связи между выбранными 8ΝΓ и статусом ответа на анти-ФНО терапию (т.е. чувствительность и отсутствие чувствительности) применяли хи-квадрат Пирсона.
Результаты.
Характеристика пациентов.
Среди 102 пациентов с активным РА с полными генотипическими и фенотипическими данными согласно данным, указанным самими пациентами, было 83 европейца, четыре азиата, три афроамериканца, а также три пациента латиноамериканской этнической принадлежности. Девять пациентов не указали информацию о своей этнической принадлежности. Деление на связанные агломерационные кластеры и многомерный анализ выявили 89 пациентов в основном европейского происхождения, среди которых 83 указали, что являются белыми, и 6 не указали информацию о своей этнической принадлежности. Этих 89 пациентов использовали для последующего анализа связей.
Исходные характеристики 89 пациентов приведены в табл. 8. На момент постановки диагноза их возраст составлял 47±14 лет (среди.±ст.откл.), продолжительность заболевания 8±9 лет, 75% были женщинами и 15% были курильщиками на момент исследования, средний уровень СКР в сыворотке (мг/дл) в начальный момент времени был 1,7 (ст.откл.=2,0). В среднем ИА88 в начальный момент времени (перед терапией анти-ФНО агентом) был 5,22 (8.И.=0,80), что указывает на то, что для большинства пациентов активность ревматоидного артрита была высокой (уаи Сек!е1 е! а1., ранее). 54 пациента получали в качестве лечения этанерцепт, 37 - инфликсимаб и 25 - адалимумаб.
- 48 017815
Таблица 8
Характеристика 89 пациентов европейского происхождения
Характеристика Европейское происхождение (N=89)
Возраст в момент диагноза 47±15
Же нщины: (%) 75
Продолжительность заболевания (гг.) 8+8
Курильщики на данный момент {%) 15
Боль по УАЗ 50,0+22,3
Здоровье по УАЗ 46,4+17,5
Болезненность (№) 11,8 + 6,2
Отечность (№) 11,2+4,8
НАО (опросник по состоянию здоровья) 1,13±0,61
Оценка общего физического состояния 49,4 + 19,0
КР в начальный момент 238,2+369,6
Уровень СЯР в сыворотке (мг/дл) в начальный момент 1,7+2, 0
ССР 127,4±143,4
БАЗ 28 в исходном состоянии 5,22+0,80
БАЗ 28 на 6-й неделе 3,99±1,13
БАЗ 28 на 14-й неделе ' 3,72+1,32
Изучение связей для всего генома: 1-я стадия анализа. Анализ связей для всего генома проводили для проверки связи между 283348 полиморфными 8ΝΡ и относительным изменением в ΌΆ828 (геЮЛ§28), используя аддитивную генетическую модель. Важные компоненты в модели регрессии не корректировали дополнительно, поскольку они не коррелировали значительно с геЮЛ§28 (т.е. основное фенотипическое различие среди индивидуумов не было следствием стратификации популяции) (табл. 9).
Таблица 9
Между 10 наиболее важными компонентами принципа и изменениями в оценке ΌΆ828 (беЮЛ828) нет никакой значимой корреляции.
Корректировки с учетом множественного тестирования проводили с помощью теста перестановки по всем хромосомам. 16 8ΝΡ остались значимыми (точное значение р перестановки <0,05) или погранично значимыми (0,05< точное значение р перестановки <0,1) после теста перестановки для получения точного уровня значимости. Р-значения вместе с информацией комментария для этих 16 8ΝΡ показаны в табл. 10.
- 49 017815
Таблица 10
8ΝΡ с минимальным р-значением с перестановкой, значения точного р-теста <0,1
5ΝΡ р-значение 1 для КеЮ.432.8 Перестан. р- значение (Ле/Ш528) Полиморфизм Ассоциированная с отсутствием ответа аллель (чистота аллели) Хр. Физическое положение Р-значение* Отсутствие ответа относительно хорошего ответа (обработанное)4 Отношение шансов (ОШ) среди лиц без ответа (95% ДИ)2
п>983332 0,000005 0,008 А/С А (0,21) 1 87844401 0,00007 (0,00009) 10,2 (2,6, 59,2)
гз928655 0,00003 0,07 А/С А (0,77) 1 89561595 0,0009 (0,0004) 5,5(1,8,20,2)
Г513393173 0,000004 0,02 А/С А (0,12) 2 169214598 0,004 (0,02) 6,8(1,7,40,3)
Г5437943 0,000004 0,1 А/С С (0,33) 4 35194664 0,0007 (0,002) 4,6(1,8, 12,3)
«10945919 0,0000003 0,004 А/С 6 (0,32) 6 164157088 0,0007 (0,0008) 4,6(1,8, 12,3)
«854555 0,000002 0,03 А/С А (0,34) 7 94575042 0,0006(0,001) 4,6(1,8,12,3)
«854548 0,000003 0,06 А/С А (0,27) 7 94570471 0,00004 (0,0003) 8,5 (2,6,36,5)
«854547 0,000006 0,1 А/С А (0,63) 7 94568507 0,003 (0,004) 3,6(1,5,9,3)
157046653 0,0000005 0,01 А/6 А (0,26) 9 27480967 0,0004 (0,002) 4,9(1,8,14,0)
«868856 0,0000005 0,01 ' С/Т Т(0,26) 9 27479251 0,0005 (0,002) 4,9(1,8,14,0)
18774359 0,0000006 0,01 СТ С (0,22) 9 27551049 0,0005 (0,005) 5,4(1,9,17,3)
«2814707 0,000002 0,04 А/С А (0,22) 9 27526397 0,0006 (0,007) 5,2 (1,8,16,7)
гзЗ 849942 0,000005 0,07 А/С А (0,21) 9 27533281 0,001 (0,01) 5,0 (1,7,15,8)
«6028945 0,0000002 0,003 С/Т Т(0,12) 20 38254219 0,0004 (0,006) 11,2 (2,3,108,1)
«6138150 0,000003 0,05 с/т Т (0,84) 20 23795009 0,0002 (0,002) 11,1 (2,5,103,3)
«6071980 0,000003 0,05 СП? С (0,13) 20 38301990 0,0009(0,01) 7,6 (1,9,44,6)
Среди этих 16 8ΝΡ четыре расположены в пределах генов, один - в 3'ИТВ и одиннадцать - во фланкирующих участках генов. Все эти 8ΝΡ представляют собой общие полиморфизмы (частота минорной аллели >0,1). В дополнение к табл. 10, данные для 2985 8ΝΡ с ге1ЭА828 р-значением 0,01 приведены в табл. 9. Для подробной аннотации 8ΝΡ использовали файл комментария Шит1па НитапНар317К_депеаппо!а!юп.!х! вместе с интерфейсом ИС8С Сепоте Вго^кег (Кеп! е! а1. (2002), Сепоте Век. 12:996-1006).
Среди этих ведущих связей маркер гк6028945 ~500КЬ 3' локуса МАЕВ в хромосоме 20 имеет самую сильную связь (скорректированное р=0,003), когда в качестве непрерывной переменной берут относительное изменение в ЭА828; второй маркер в области МАЕВ, гк6071980 также демонстрирует связь (скорректированный р=0,05). Подобное мультимаркерное подтверждение связи видно для маркеров в гене Рагаох1паке 1 (ΡΟΝ1), а также в области хромосомы 9, которая содержит интерферон каппа (ΙΕΝΚ), МОВКЕ2В и локус С9огГ72. Другие локусы, показывающие некоторое подтверждение связи, включают связывающий гуанилатные нуклеотиды белок (СВР6) в 1р22.2, ЬАС1 (гомолог обеспечения долгожительства 6, ЬА886) на хромосоме 2, цистатин Ό (С8Т5) в 20р11.21, центаврин дельта 1 (СЕ№ГО1) в 4р14, квейкинг-гомолог и связывающий РНК домен КН (фК1) в 6с.]26-с|27 (табл. 2).
Связь между 8ΝΡ и ответом на анти-ФНО терапию: 2-я стадия анализа. Согласно критериям ЕИЬАВ (уап Сек!е1, ранее), 89 изучаемых пациентов можно разделить на три группы: 23 не отвечающих, 31 хорошо отвечающих и 35 умеренно отвечающих, на основании исходного уровня ЭА828 и изменения ЭА828 к 14-й неделе. Частоты аллелей сравнивали между не отвечающими и хорошо отвечающими с применением точного теста Фишера (Икйег (1922), 1оита1 оГ !11е Воуа1 8!айк!1са1 8ос1е!у. 85:87-94). Последние две колонки табл. 10 показывают точные р-значения и соотношение неравенства (ОВ) с доверительным интервалом 95% (ДИ) для лиц, не чувствительных к анти-ФНО терапии. Надо отметить, что этот 95% ДИ очень широк и отражает небольшой размер выборки (т.е. 23 не отвечающих относительно 31 хорошо отвечающих) в этом исследовании. Оказалось, что основные важные компоненты не позволяют предсказать хороший ответ или отсутствие. Поскольку объем выборки весьма небольшой (23 не отвечающих относительно 31 отвечающих), незначительные эффекты субпопуляции могут иметь большое влияние в оценке таблицы 2x2. Соответственно, структуру далее корректировали по субпопуляции, чтобы получить скорректированные р-значения Хи-квадрат, используя Е1СЕ№ТВАТ. Как показано в табл. 10, эти скорректированные р-значения Хи-квадрата обычно большие, чем р-значения точного критерия Фишера.
Однонуклеотидные полиморфизмы в кандидатных генах. Для присутствующих на чипе Шитта НарМар 300 маркеров в исследованиях кандидатных генов ранее были обнаружены четыре связи 8ΝΡ с ответом на ФНО: гк1800896 в 1Ь-10 (Ρайуикоν е! а1. (2003), Апп. Вйеит. Όίκ. 62:526-529 и Тигпег е! а1. (1997), Еиг. I. 1ттиподепе!. 24:1-8), гк419598 в антагонисте рецептора 1 (1Ь1ВЯ) (Магойе е! а1. (2006), Апп. Вйеит. Όίκ. 65:342-347), гк1041981 в ЬТА (Капд е! а1. (2005), Вйеита1о1оду (ОхГогй). 44:547-552; С’пк\уе11 е! а1. (2004), АгШпйк апй гйеитайкт. 50:2750-2756 и Кокк е! а1. (2000), Сепек 1ттип. 1:185-190) и гк4149570 в Т№В8Е1А (С’пк\\е11 е! а1., ранее). Эти маркеры оценивали отдельно ввиду их повышенной предшествующей вероятности. В текущем анализе только гк1800896 показал подтверждение связи, с рзначением 0,0132 (неисправленный) с йеЮА828 и 0,0183 (скорректированный только для стратификации) со статусом ответа на терапию анти-ФНО агентом.
- 50 017815
Пример 4.
Профили экспрессии гена в цельной крови у пациентов с ревматоидным артритом указывают на отсутствие ответа на анти-ФНО терапию.
Клиническая оценка пациентов.
В исследование включили пациентов-людей с активным заболеванием, удовлетворяющих критериям Американской коллегии ревматологов (АСЯ) и ранее не получавших анти-ФНО агентов. На участие в этом исследовании согласились 116 пациентов, начинающих прием анти-ФНО терапевтических агентов (54 - этанерцепт, 25 - адалимумаб, 37 - инфликсимаб). Клинические данные и исходные профили экспрессии генов были доступны для 75 из этих пациентов. Критериями включения были: возраст 18 лет или старше, соответствие критериям АСЯ 1987 г., активное заболевание по меньшей мере на 6 распухших суставах, отсутствие предшествующего лечения анти-ФНО средствами в течение шести месяцев. Критерием исключения исследования было получение 10 мг в день или более пероральной стероидной терапии на момент включения в данное исследование. Образцы периферической крови для выделения РНК отбирали с использованием пробирок ГахСеие. Клиническую информацию, необходимую для оценки ответа на терапию, также записывали для каждого пациента в начальный момент времени и на 14-й неделе после лечения. Также брали кровь у 42 здоровых лиц в контроле, для нее анализировали профили экспрессии, используя те же процедуры. От всех пациентов было получено подписанное информированное согласие.
Получение образцов крови и обработка РНК.
Периферическую кровь собирали непосредственно в пробирки Ρаxдеие в соответствии с инструкцией изготовителя (^адеи, Уа1еис1а, СА). Кровь брали у пациентов с ревматоидным артритом в течение трех визитов: до начала лечения, на 6-й неделе и 14-й неделе после лечения. Периферическую кровь от 89 здоровых лиц в контроле брали один раз также с использованием пробирок Ρаxдеие. Общую РНК выделяли, используя набор ЯЫеаку в соответствии с инструкциями изготовителя (^адеи, Уа1еис1а, СА). Подробные методы см., например, в ВаШтеа11а е! а1., 2005.
Мечение РНК и гибридизация на биочипе.
Мечение образца и гибридизацию проводили с использованием системы NиСΕN Оуайои Вюби (NиСΕN Τес11ηо1од^е5. 1ис, 8аи Саг1оз, СА) способом, описаны для данной системы и 96-луночных планшетов (версия 5). Промывку, окрашивание и сканирование гибридизованных биочипов проводили, как описано в протоколе Еикагуобс Тагде! Ρ^ера^аΐ^ои рго!осо1 в руководстве по анализу экспрессии от АГГутейтх® (702064 геу 2) для кассетного биочипа СеиесЫр® с применением рабочей станции СеиесЫр® Аггау 81а1юи (Айутейтх, 8аи!а С1ага, СА). В итоге 20 нг общей РНК, очищенной с помощью ΡаxСеие (ргеАпаЯНХ СтЬН, НотЬтесЫйкои, Сегтаиу), в 2 мкл отжигали с 2 мкл смеси праймеров для первой нити (А1) при 65°С в течение 5 мин и охлаждали во льду. Матрицу после отжига инкубировали при 48°С в течение 60 мин с 6 мкл рабочей смеси для первой нити (А2 и А3) и затем охлаждали до 4°С. По завершении реакции синтеза первой нити добавляли 10 мкл рабочей смеси для второй нити (В1 и В2) и реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 30 мин, 75°С в течение 15 мин и затем охлаждали до 4°С. Для амплификации кДНК к 20 мкл смеси после завершения синтеза второй нити добавляли 120 мкл рабочей смеси 8ИА™ (Кидеи, 8аи Саг1оз, СА) и реакционную смесь инкубировали при 48°С в течение 60 мин. Амплифицированную кДНК очищали с применением 96-луночного набора для удаления терминального красителя (АВ деие, 8штеу, ИК-кат. № АВ-0943/А) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Для фрагментации очищенной и амплифицированной кДНК к 25 мкл добавляли 5 мкл буфера для фрагментации (Р1) и смеси ферментов (Р2) и реакционную смесь инкубировали при 50°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до 4°С. Мечение фрагментов кДНК биотином завершали путем добавления 5 мкл биотин-метящего буфера (Р3) и 2,5 мкл смеси метящего фермента (Р4) и инкубировали при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 4°С. Фрагментированную и меченую кДНК затем очищали с применением 96-луночного набора для удаления терминального красителя (АВ деие, 8штеу, ИК кат. № АВ-0943/А) в соответствии с рекомендациями изготовителя. 3 мкг фрагментированной и меченой кДНК ресуспендировали в 300 мкл 1Х гибридизационного буфера, содержащего 100 мМ МЕ8 (2-(Νморфолино)этансульфоновая кислота), 1 М [№+], 20 мМ ЕЭТА, 0,01% Ттеееи 20, 0,5 мг/мл ацетилированного В8А, 0,1 мг/мл ДНК из спермы сельди, олиго В2 для контроля и контрольных транскриптов ЫоВ 1,5 пМ, Ь1оС 5 пМ, ЬюЭ 25 пМ и сге 100 пМ и гибридизовали с зондами на чипе для генома человека И133 р1и8 2.0 СеиесЫр® в соответствии с протоколом изготовителя (Айутейтх®, 8аи1а С1ага, СА). Гибридизованные зонды на биочипе СеиеСЫр® промывали и окрашивали с применением стрептавидинфикоэритрина (Мо1еси1аг Ριό6οα Еидеие, ОЯ) и усиливали сигнал от биотинилированных фрагментов стрептавидином (УесЮг ЬаЬогаЫпез, Вигйидате, СА) (81дта, 8ат1 Ьошз, МО) СеиеСЫр® ИшбЫз 81айои 400 (Айутейгх, 8аи1а С1ага, СА) с применением протокола усиления антитела. Биочип СеиеСЫр® сканировали, используя сканер СеиеАггау 8саииег 3000 (Не\\!е11 Ρаска^б, СогуаШз, ОЯ).
- 51 017815
Получение и анализ данных об экспрессии генов.
Последующие сигналы гибридизации на чипах СепеСЫр сканировали и нормировали, используя алгоритм СОНМА (Ь1 е! а1. (2001), Сепоте Вю1 2, НЕ8ЕАНСН0032; 1пхаггу е! а1. (2003), М.1с1ет Ас1бк Нек. 31: е15; апб \Уи е! а1. (2004), Боигпа1 оБ !Ые Атепсап 8!абк!юа1 Аккоаа!юп. 99:909-917). Все вычисления проводили с использованием К и вычислительных средств К и В1осопбис!ог (Сепе!е1тап е! а1. (2005), ВютГогтабск апб Сотри!абопа1 Вю1оду 8о1и!юпк иктд К апб В1осопбис!ог (8ргтдег)). Разработка прогностических маркеров для ответа на анти-ФНО агенты на основе экспрессии генов требовала несколько стадий обработки данных. Для идентификации генов, коррелирующих с ответом на анти-ФНО агенты во времени, проводили общее линейное моделирование, предусмотренное в К (Сепе!е1тап е! а1. (2005), ВютГогтайск апб Сотри!а!1опа1 Вю1оду 8о1и!юпк иктд К апб В1осопбис!ог (8ргтдег)). Значимость линейной модели оценивали с помощью !-статистики и для каждого случайно выбранного образца и гена фиксировали !-значение. Для дальнейшей характеристики дифференциально экспрессируемых генов определяли гены, которые имеют значительно различающиеся уровни экспрессии в любых из трех групп пациентов: не отвечающих, умеренно отвечающих, отвечающих и нормального контроля, плюс те гены, которые значимо различаются между не отвечающими и отвечающими.
Используя подход линейного моделирования, данных пациентов распределяли по 4 предварительно определенным группам. Стандартный анализ данных методом линейного моделирования (многопараметрический дисперсионный анализ) применили для идентификации генов со значительно отличающейся экспрессией. Значимость каждого различия оценивали с использованием !-статистики. Для рассмотрения эффекта множественной проверки гипотез значимость изменений оценивали с использованием байесовского анализа изменений в образцах, группах и генах (8ту!Ы, С.К. (2004), 8!а!. Арр1. Сепе!. Мо1. Вю1. 3, Агйс1е3). Выбирали дифференциально экспрессируемые гены с р-значением байесовской апостериорной вероятности <0,05. Отбор также требовал, чтобы гены имели изменения уровня не ниже 1,5.
Наборы пригодных транскриптов определяли с помощью методов обработки данных, и из них далее отбирали только гены, для которых имеется биологическая аннотация в общедоступных геномных базах данных. Этот набор генов использовали для разработки прогностических маркеров для анти-ФНО агентов с применением способа обучения машин методом случайного леса (Вгетап, Ь. (2001), МасЫпе Ьеагшпд. 45:5-32). Каждого пациента определяли как отвечающего или не отвечающего, уровни экспрессии генов определяли с помощью СепеСЫр® КМА (ССКМА; АББутебтх®). Метод случайного леса строит множество деревьев решения из случайно выбранных к-генов и примерно 2/3 пациентов образцов. Алгоритм повторяет этот процесс много раз, причем пользователь априори может выбрать любое к для выбора к случайных переменных для каждого дерева. Для каждой переменной (экспрессия гена) метод случайного леса вычисляет свою значимость для прогноза. Благодаря случайному построению леса значение гена не является детерминированной величиной. Значимость гена может изменяться в зависимости от содержания леса.
Начальная обработка данных и фильтрация генов.
Профили экспрессии генов в цельной крови определяли у получавших лечение 116 пациентов с ревматоидным артритом с использованием чипа АББутеБлх НСИ133Р1ик2. В дополнение к указанным пациентам с ревматоидным артритом, взяли кровь и построили профили для 42 здоровых людей в контрольной группе. Пациентов лечили анти-ФНО лекарственным средствами (Кешюабе, ЕпЬге1, Нитка). Остроту заболевания оценивали с использованием шкалы ЭА828 и классификации ЕиЬАК (Ргапкеп е! а1. (2005), С11п. Ехр. КЫеита!о1. 23:893-99). Пациентов обследовали спустя 8 недель и 14 недель после исходного обследования, при этих 3 визитах брали кровь. При этих визитах для пациентов определяли балл заболевания. Обычно пациентов с умеренным и тяжелым артритом лечат анти-ФНО агентами, и вследствие этого в нашей когорте пациентов не было хорошо отвечающих, только не отвечающие и умеренно отвечающие. В соответствии с классификацией ЕиЬАК хороший ответ давали пациенты с мягким заболеванием (ОА828<3,2), у которых ЭА828 улучшалось по меньшей мере чем на 40% по сравнению с исходным уровнем.
Срок 14 недель спустя после первого визита (визит 3) выбрали для идентификации в когорте хорошо отвечающих в нашей группе, поскольку это обычная временная точка для принятия клинического решения об эффективности терапии. Для каждого пациента вычисляли улучшение оценки ОА828, используя следующую формулу:
ΔϋΑ328=%(ОА528посещение1-ОА328посещениеЗ).
В соответствии с классификацией ЕиЬАК определяли (уап Сек!е1 е! а1. (1998), ранее) отвечающих, среднеотвечающих и не отвечающих. С целью разработки предиктора когорта пациентов может, таким образом, состоять из трех групп: не отвечающих (22 пациента), среднеотвечающих (29 пациентов) и отвечающих (24 пациента).
Образцы от всех пациентов и лиц в здоровом контроле обрабатывали, используя сначала способ нормировки данных ССКМА (Ь1 е! а1. (2001), Сепоте Вю1. 2, КЕ8ЕАКСН0032; 1пхаггу е! а1. (2003), №.1с1е1с Ас1бк Кек. 31: е15 и \Уи е! а1. (2004), Боигпа1 оБ !йе Атепсап 8!а!1к!юа1 Аккос1а!юп. 99:909-917). Данные также независимо обрабатывали, используя КМА (Ь1 е! а1. (2001), Сепоте Вю1 2, КЕ8ЕАКСН0032; 1пхаггу е! а1. (2003), №с1ею Ас1бк Кек. 31, е15 и \Уи е! а1. (2004), Боигпа1 оБ !Ые Атепсап
- 52 017815
Ξΐαΐίδΐίοαΐ Аккошайоп. 99:909-917). Все вычисления проводили, используя В и вычислительные средства ВюсопйисЮт (см., например, Сспс1е1тап с1 а1. (2005), Вюшйттайск апй Сотри1абопа1 Вю1оду 8о1ийоп8 И81пд В апй ВюсопйисЮг (8ргтдсг)).
В качестве предварительной стадии обработки данных использовали алгоритм МА85 (встроенный в программу В1осопйис1ог) для идентификации присутствующих в образцах транскриптов. Критерием для признания транскриптов присутствующими было значение р<0,01 по меньшей мере в 50% образцов, принадлежащих к одной из четырех групп: контроль, отвечающие, среднеотвечающие и не отвечающие. Таким образом, последующий анализ был применен к 23686 транскриптам, считавшимся присутствующими.
Первая стадия обработки данных определяла все исходные значения экспрессии гена, которые значимо коррелировали с относительной оценкой ИА§28. Общие средства линейного моделирования, встроенные в В (Ссп1с1тап с1 а1., ранее), использовали для моделирования оценки АОА828 по значению экспрессии гена с использованием всех исходных образцов: отвечающих, средних и не отвечающих. Значимость линейной модели оценивали с помощью ΐ-статистики. Для каждого гена и случайной выборки 90% образцов записывали ΐ-значение. Процедуры случайной выборки и моделирования повторяли 100 раз для каждого гена. Из значимости этих 100 стадий моделирования вычисляли среднее значение для каждого гена путем удаления 5% с самыми высокими и самыми низкими ΐ-значениями. Кроме того, ответы пациентов случайно переставляли 100 раз и оценивали значения экспрессии в переставленных ответах. Значения ΐ-статистики для переставленных моделей генерировали с помощью распределения с ожидаемой случайной формой. Используя это случайное распределение, оценивали модель истинного ответа для определения, если она значительно отличалась от случайной модели (более чем на два среднеквадратичных отклонения). Выбрали 894 генетических зонда, значимо коррелирующих с оценкой гсЮА828 при р-значении <0,025 для соответствия (ΐ-значение лучше чем 2), и значимые затем сравнивали с формой, полученной для переставленных ответов. Поскольку эти вычисления требовали интенсивной работы процессора, данные обрабатывали, используя 100-узловой (200 СРИ) кластер ΜΝυΧ.
В качестве второй стадии оценки кандидатных генов определяли гены, которые имеют значимо различающуюся экспрессию между любыми из трех групп пациентов: не отвечающих, среднеотвечающих, отвечающих и группы нормального контроля, плюс такие гены, которые значительно различаются между не отвечающими и отвечающими. Авторы изобретения применили подход линейного моделирования к данным пациентов, сгруппировав образцы в 4 предопределенные группы. Затем применили стандартный подход линейного моделирования для анализа данных путем (многофакторный дисперсный анализ) для того, чтобы идентифицировать гены со значимо различающейся экспрессией. Значение каждого различия оценивали, используя ΐ-статистику. Для того чтобы учесть множественные гипотезы, далее оценивали значимость изменений с использованием байесовского анализа переменных, встроенного в пакет йтта (8ту1Н, 6.К. (2004), δΐηΐ. Арр1. СспсЕ Мо1. Вю1. 3, АгЦс1с3). Отбирали гены с р-значением <0,05 Байесовской апостериорной вероятности дифференциальной экспрессии генов и с 1,5-кратным различием. Общее число генетических зондов, определенных со значимой дифференциальной экспрессией при вышеуказанных требованиях, составило 7,972.
Из 894 генов, которые значимо коррелировали с оценкой гсЮА828, 291 ген также считались дифференциально экспрессируемыми путем описанной ранее селекции. Далее выбирали из тех 291 генетических зондов 166 зонд, которые имели 1од2 величину экспрессии в оценке с помощью ССКМА по меньшей мере 6, и только такие гены, которые описаны в базе данных генома человека ΕΝΈΚΕΖ Νί.ΈΙ. Таким образом, мы выбирали только те гены, которые имели имя, и исключали наборы зондов, не связанные с описанными генами или открытыми рамками считывания, рассмотренными в обзорах для человека.
Поиск оптимальных параметров для случайного леса.
166 генетических зондов составили начальную точку для конструирования предиктора ответа на анти-ФНО между отвечающими и не отвечающими пациентами. Для нахождения наилучшего предиктора или набора предикторов к этим зондам применили алгоритм случайного леса для машинного обучения (Впстап (2001), МасЫпс Ьсаттпд. 45:5-32).
Два параметра, которые важны для алгоритма случайного леса, - это количество деревьев, использованных в лесе О'Пгсс) и количество случайных переменных, использованных в каждом разделителе (тБу). Для того чтобы найти количество деревьев, необходимое для стабильного классификатора случайного леса, тест случайного леса запускали с различными значениями гагсс, т.е. гигссДЕ 500, 1000, ..., 120000}. Для каждого значения йтсс проводили 10 запусков, записывали уровень ошибок ООВ и вычисляли медиану и среднеквадратичное отклонение уровня ошибок. В качестве оптимального гШсс выбирали то, при котором стабилизировалось среднеквадратичное отклонение ошибок.
Для нахождения оптимального тйу применяли аналогичную процедуру таким образом, что КБ запускали 10 раз для диапазона значений тБу, который состоял из множества тйу по умолчанию (7ЧИСЛ0 переменных = 22 ) начиная от 0,05 х тйу до тйу=количества образцов с приращением 0,05. Уровень ошибок ООВ записывали в каждом прогоне. В качестве оптимального значения(ий) тйу выбирали то, для которого уровень ошибок стабилизировался и достигал минимума. В частности, значения тйу
- 53 017815 сначала ранжировали в соответствии с уровнем ошибок ООВ, затем ранжировали на основании следующей формулы:
аЬз (го.ООВ [го£гу1] -т.00В[го(:гу1-1) +аЬз (го. ООВ I гос г/, н , т. ООВ [ го Олу, ] ) +2 Об. ООВ [ιηίιγι] (ΐ=2, η) , где т.ООВ[т!гу1] - показатель ошибок медианы ООВ для ί-го т(гу;
и - общее число значений т!гу;
к!б.ООВ среднеквадратичное отклонение уровня ошибок.
Значения т!гу, которые удовлетворяют как самому низкому уровню ошибок, так и самому верхнему критерию устойчивости (самое низкое значение из уравнения), выбрали в качестве оптимальных значений.
Выбор генов, устойчиво важных в прогнозе.
Алгоритм сходящегося случайного леса был разработан для выбора генов, которые последовательно важны в прогнозе.
Стадии алгоритма:
1. Запуск случайного леса 10 раз.
2. Выбор генов, которые считаются важными во всех 10 запусках (значение переменной >0).
3. Повтор 1, 2, пока количество выбранных генов не изменится.
4. Повтор 1-3 для различных значений т!гу, выбор набора сходящихся генов для каждого значения т!гу.
5. Выбор общих генов между наборами сходящихся генов.
Выбор минимального количества генов с максимальной точностью прогноза.
Для нахождения неизбыточного набора с минимальным количеством генов и максимальной точностью выполняли серию стадий с использованием способов выбора, основанных на ранжировании значимости и кластеризации. Способы выбора и полный ход работы описаны ниже.
Выбор, основанный на ранжировании значимости.
1. Ранжирование генов в соответствии со значимостью переменной в порядке уменьшения:
81, д2, ···, 8и·
2. Установление х=1.
3. Выбор х основных генов, запуск ЯР и запись ошибок ООВ.
4. Установление х=х+1. Повторение стадии 3 до тех пор, пока х=и.
5. Выбор х, который имеет минимальный уровень ошибок ООВ.
Выбор, основанный на кластеризации.
1. Кластеризация генов с использованием корреляции значения экспрессии гена в матрице расстоя ния.
2. Установление к=2.
3. Деление дерева на к кластеров. Из каждого кластера выбирают ген с самым высоким значением переменной (к генов в итоге).
4. Установление к=к+1. Повторение стадии 3 до тех пор, пока к=х (см. Выбор, основанный на ранжировании значимости).
5. Выбор к-генов, которые имеют минимальный уровень ошибок оов.
Полная процедура выбора минимума генов:
для 1=1:50 {Выбор генов, основанный на ранжировании значимости: ргебюРуе-деие-Керд. Запись х как х1, выбор генов, основанный на кластеризации: ргеб1с1|уе_деие_8е1к2. Запись к как к1}.
Сочетание ргеб!с1|уе_деие_8е1к1 и ргеб1с1|уе_деие_8е1к;.
Вычисление прогностического индекса гена (СР1) для каждого гена д:
где ΝΡΟ - количество обладающих прогностическим значением генов в запуске ί; ген д выбирают путем ранжирования значимости или кластеризации;
ООВ [кт1и] - минимальный уровень ошибок и
- количество наилучших генов, выбранных по значимости.
Аналогично, ООВ[кт1и] - минимальный уровень ошибок и количество генов, выбранных путем вырезания кластера. Таким образом ΝΡ61=χ1, если ген д выбран по ранжированию значимости и ΝΡ6;=^, если он выбран путем кластеризации. Таким образом, если количество обладающих прогностическим значением генов, включая ген д, определенное в данном запуске, мало то ген получал более высокий индекс. Кроме того, поскольку частота появления гена в запуске увеличивалась, СР1 гена также увеличивался (посредством суммирования).
Ранжирование генов в соответствии с СР1 в порядке уменьшения.
Выполнение стадий 2-5 описано в выборе, основанном на ранжировании значимости.
- 54 017815
Различные алгоритмы классификации.
Финальный набор генов запускали с другими алгоритмами классификации для сравнения характеристик относительно к случайному лесу. к ближайших соседних классификаторов (кИИ) запускали с ке{1, 3, 5, ..., 21} и выбирали к с минимальной ошибкой. Запускали 8УМ с радиальной сердцевиной с комбинациями параметра стоимости се{1, 2, 4} и параметром уе{2-1/18, 1/18, 2/18}, как предложено в работе Сеп11етап е1 а1. (ВюшГоттайск апб Сотри1а(юпа1 Вю1оду 8о1ийоп8 изтд К апб ВюсопйнеЮг. Νον ΥογΚ. 8ргтдег). Тест случайного леса запускали с 100000 деревьями и т1гу по умолчанию. Анализ проводили, используя пакет МЫПетГасез в К (ВюсопбисЮг).
Пример 5.
Создание стабильного предиктора с минимальным количеством генов и максимальной производительностью.
Начальная обработка данных и фильтрация генов дала 166 генетических зондов, которые значимо коррелировали с ответом на анти-ФНО и дифференциально экспрессировались среди отвечающих и не отвечающих, а также между пациентами и пациентами в нормальном контроле. Начиная со 166 генетических зондов, целью было нахождение стабильного предиктора с минимальным количеством генов и максимальной производительностью.
Эта цель была достигнута после выполнения двух задач: (1) создание стабильного случайного классификатора леса и (2) выбор важного, но минимального количества генов, которое должно быть использовано в конечном предикторе. Каждая из этих задач подробно описана ниже.
1. Создание стабильного классификатора случайного леса (КЕ)
При создании стабильного классификатора КЕ решали два вопроса: Сколько деревьев должен содержать лес, чтобы получить стабильный классификатор? Сколько случайных переменных следует случайно выбирать за разделение?
Во-первых, определяли оптимальное количество деревьев, для которых существует стабильный классификатор, т.е. такое, при котором производительность не изменялась от добавления дополнительных деревьев к лесу. Для этого случайный лес запускали 10 раз для различных значений п1гее и каждый раз регистрировали количество ошибок ООВ. Затем для этих 10 запусков вычисляли медиану и среднеквадратичное отклонение (διά). Уровень ошибок быстро стабилизировался, в то время как среднеквадратичное отклонение продолжало отклоняться при добавлении дополнительных деревьев к лесу. Соответственно, определяли п1гее, после которого среднеквадратичное отклонение стабилизировалось. Эта процедура дала начальную оценку оптимального гИгее для набора данных, тем не менее, ее не следует брать в качестве статической величины. Исследователь должен непрерывно изучать устойчивость результатов при изменении набора данных (количество генов и образцов) и добавлении при необходимости большего числа деревьев.
Следующий вопрос был: как производительность изменяется вместе с т1гу. Для этого КЕ запускали 10 раз для диапазона значений тйу, записывали уровень ошибок ООВ в каждом запуске. Изменение медианы и среднеквадратичного отклонения уровня ошибок от ш1гу показано для п1гее=40000. При п1гее, для которого стабилизированное среднеквадратичное отклонение было выбрано на предыдущей стадии, среднеквадратичное отклонение совсем не изменяется от т1гу. После ранжирования значения ш1гу на основе уровня ошибок и устойчивости можно выбрать оптимальное ш1гу или диапазон значений т1гу, которые существенно отличаются друг друга (например, >1,5х предыдущее т(ту). Результаты доказывали, что тйу влияет на производительность и, следовательно, важно для экспериментов с различными значениями и оценки согласованности результатов.
Процедуру повторяли с другими значениями п1гее. Изменение уровня ошибок ООВ с т1гу не зависит от п1гее (см., например, Э|ах-иг1аг1е е1 а1. (2006), ВМС ВюшГоттайск. 7 (3)). Кроме того, результаты могут указывать на то, что диапазон п1гее, определенный на предыдущей стадии, действительно оптимален, так что добавление большего числа деревьев не имеет эффекта на уровень ошибок для тех же значений ш1гу.
Выбор генов.
После того как были определены оптимальные параметры для классификатора случайного леса, следующей целью был выбор генов, которые были использованы в конечном предикторе. Конечной целью был предиктор с минимальным количеством генов и максимальной точностью прогноза. Соответственно, набор генов, которые был информативным, не избыточным, и существенно важным в прогнозе, выбирали так, как описано ниже.
Выбор последовательно важных для прогноза генов.
Выбрали основанный на частоте алгоритм выбора гена, который учитывает как переменную значимость, так и согласованность. Алгоритм сходящегося случайного леса (см. Материалы и Методы II), запускали, используя значение т1ту={45}. Алгоритм выдавал сходящийся набор из 40 генов. Производительность этого набора генов вычисляли в 10 независимых запусках КЕ.
В целом, классификатор с 40 генами, выбранными с помощью сходимости, приводящей к улучшенной точности относительно первого набора из 166 генов. 40 генов показано в табл. 11.
- 55 017815
Таблица 11
Название гена Ьо§2 кратное различие между отвечающими и не отвечающими р-значение Ьо§2 экспресии в здоровом контроле экспрессии у пациентов с умеренным артритом, визит 1 Ьов2 экспрессии у не отвечающих пациентов с артритом, визит 1 экспрессии У отвечающих пациентов с артритом, визит 1
СЬТВ -0,67 2.12Е-04 5,68 5,96 5,85 6,52
НОАС4 0,38 4.74Е-04 8,65 9,13 9,34 8,96
СХог£52 0,51 5.05Е-04 8,32 7,89 8,13 7,62
КВВР4 -0,5 8.30Е-04 6,49 5,99 5,80 6,30
СОЬ4АЗВР -0,45 9.20Е-04 6,53 5,84 5,64 6,09
С9ог1В0 -0,46 9.79Е-04 7,03 6,05 5,73 6,19
ΑΝΚΚΟ12 0,69 1.29Е-03 7,24 7,86 8,08 7,39
САМК2О- 0,58 1.45Е-03 6,92 5,98 5,75 6,33
РСВР2 -0,37 1.55Е-ОЗ 9,59 8,09 7,97 8,34
СОЬ4АЗВР -0,48 1.57Е-03 6,54 5,87 5,60 6,08
ΥΙΡΡ6 -0,41 1.85Е-03 8,29 7,21 6,88 7,28
МУЫР -0,52 2.58Е-03 6,87 5,87 5,98 6,50
ΖΝΡ294 -0,27 4.78Е-03 9,26 8,46 8,35 8,62
КЕК1 -0,26 4.79Е-03 8,23. 8,75 8,65 8,92
САЬМ2 -0,47 5,18Е-03 5,51 6,75 6,58 7,05
АКЕ5 -0,42 5.96Е-03 6,77 7,31 7,21 7,63
АК.Р1 -0,45 6,01 Е-03 6,05 5,45 5,21 5,66
НОАС5 -0,38 6.06Е-03 5,38 5,87 5,74 6,11
СА8Р5 0,9 6.34Е-03 4,78 5,70 6,35 5,45
МХКА7 0,87 6.39Е-03 5,45 6,26 6,55 5,68
ΑΝΚΙΒ1 -0,38 6.89Е-03 6,37 4,73 4,53 4,91
ΒΚΨϋ2 -0,61 7.84Е-03 6,16 4,85 4,59 5,20
РАМ44А 0,54 8.04Е-03 9,22 7,69 8,00 7,45
РОК1 -0,31 0,7 5 Е-03 8,11 8,91 8,79 9,10
ΖΡΡ36ΙΛ -0,88 9,95 Е-ОЗ 9,75 7,71 7,42 8,30
8ЕКР2 -0,39 1,11Е-02 9,14 9,89 9,72 0,11
8ЕКР2 -0,39 1.18Е-02 8,22 8,71 8,63 9,02
ЗКСАР2 -0,52 К42Е-02 6,37 4,18 4,03 4,55
ΜΝΤ 0,26 1.79Е-02 7,95 8,46 8,61 8,34
ЗЕЫЬ 0,38 2,55Е-02 10,00 19,50 19,68 9,30
τυοι -0,27 2.72Е-02 9,35 7,95 7,88 8,15
ЬСАЬ89 -0,44 2,81 Е-02 6,20 6,58 6,63 7,07
8ЬС25А39 -0,68 3.46Е-02 9,06 9,02 8,25 8,93
ЕЕА1 0,32 3,70Е-02 6,63 5,90 6,01 5,68
ЕСЬК2 -0,26 5.97Е-02 7,27 7,92 7,91 8,17
КРАЗ -0,34 6.47Е-02 7,56 6,63 6,39 6,73
РОХВ 0,24 6.76Е-02 8,75 8,00 8,23 7,99
ϋΝΆΗΙ 0,24 8.55Е-02 5,03 6,00 6,28 6,04
РТСН1 0,48 1.55Е-01 7,74 6,76 6,70 6,22
8РК52 0,15 1,74Е-01 12,41 11,86 11,97 11,82
Для выбора наиболее точного и неизбыточного набора генов, которые различаются между отвечающими и не отвечающими, сначала изучили, как уровень ошибок меняется в зависимости от генов, выбранных путем измерения значимости. Для этого КБ запускали с первым ранжированным геном, затем добавляли второй ген и так далее последовательно добавляли все 166 генов. Постадийное увеличение уровня ошибок наиболее вероятно было из-за корреляций между генами. Так как цель заключалась в том, чтобы выбрать минимальное число неизбыточных генов, для выбора некоррелированных, более информативных и имеющих меньшее число помех, наборов генов применяли процедуру кластеризации.
Начиная со сходящегося набора генов (40 генов), во-первых, повторяли описанную выше процедуру, т.е. вычисляли изменение уровня ошибок при количестве генов, выбранных путем измерения значимости. Минимальный уровень ошибок (11%) был получен для верхних 24 генов. Верхние 24 гена были следующими: ΑΝΚΙΒ1, АКБ1, АКБ5, С9отТ80, САБМ2, СА8Р5, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, СХотТ52, ΌΝΑΗ1, ЕЕА1, Ε6ΕΝ2, БАМ44А, НЧАС4, НЧАС5, Ь6АЬ§9, МХКА7, Ρ6Κ1, КВВР4, КЕК1. §ЕЬ1Ь, 8ЕКБ2,
- 56 017815
8БВ82 и У1РБ6. Затем 40 генов кластеризовали, используя иерархическую кластеризацию с корреляцией между экспрессией генов в качестве меры расстояния. Начиная с кластеризации дерева, дерево рекурсивно нарезали на к=2, 3, 4, 5, ... вплоть до того количества генов, для которых с помощью ранжирования значимости получили минимальную ошибку. Как только определяли к-подкластеров генов, из тех подкластеров, которые оценивались как наиболее важные для классификации, выбирали их гены. Для кподкластеров выбирали к лучших генов для каждого выбора к. Производительность предикторов КБ, созданных из к лучших генов, показана в табл. 12. Выбор к=8 привел к наилучшей производительности предиктора ВБ с точностью 89%. Наилучшими 8 генами являлись: СЬТВ, СОБ4Л3ВР, СХогГ52, БЛМ44Л, МХВЛ7, Р6К1, 8БВ82 и У1РБ6. Другие наборы к лучших генов выбраны из каждого запуска, и объединение всех из них дало набор из 24 наилучших генов. Предиктор ВБ, построенный на основе всех наилучших генов, имеет точность 87%.
Таблица 12 Представление двух наилучших наборов прогностических генов.
Прогноз проводили с предиктором ВБ и точность рассчитывали перекрестной проверкой ООВ
Набор генов Прогнозирование Нет ответа Ответ
8 генов Нет ответа 20 2 Специфичность^91% Специфичность=88%
Ответ 3 21
Общая точность 89% Ν₽ν=91% Ρ₽ν=88%
24 гена Нет ответа 19 3 Специфичность=86% Специфичность;=88%
Ответ 3 21
Общая точность 83% ΝΡν=86% Ρ₽ν=88%
§№, связанные с отсутствием ответа на анти-ФНО терапию
Таблица 13
5ΝΡ р-значение (КеЮА828) Полиморфизм Аллель, связанная с отсутствием ответа (частота аллели) Хр. Физическое положение р-значения (не отвечающие относительно хорошо отвечающих) Соотношение неравенства (ОК) среди не отвечающих
Г56028945 2,02Е-07 А/С А (0.1214) 20 38254219 0,00038 11,17(2,32,108,09)
Г510945919 3,41Е-07 А/С С (0,319) 6 164157088 0,00067 4,56(1,79, 12,27)
ГК868856 5Д0Е-07 А/С А (0,2619) 9 27479251 0,00048 4,87 (1,83, 33,95)
га7046653 5Д0Е-07 А/О А ¢0,2619) 9 27480967 0,00048 4,87(1,83, 13,95)
«774359 6,04Е-07 А/С С (0,2238) 9 27551049 5,00Е-О4 5,43 (1,91, 17,27)
«854555 1,56Е-06 А/С С (0,6619) 7 94575042 6,00Е-04 4,61 (1,8, 12,78)
«2814707 1,91Е-0б А/С А (0,2163) 9 27526397 0,00058 5,24(1,83, 16,67)
«6138150 2,84Е-06 А/С А ¢0,8381) 20 23795009 0,00023 11,06 (2,45,103,25)
«6071980 2,89ΕΌ6 А/С С (0,1286) 20 38301990 0,00091 7,6(1,9,44,59)
«854548 3,25 Е-06 А/С С (0,7333) 7 94570471 3,50Е-05 8,48 (2,61,36,53)
«13393173 3,66^06 А/С А (0,1238) 2 169214598 0,0036 6,82(1,68,40,27)
Г8437943 3,90Е-06 А'С θ (0,338!) 4 35194664 Л АЛАЛ·? 4,56(1,79,12,27)
«983332 4,55Е-06 А/С А (0,2143) 1 87844401 6,90 Е-05 10,26 <2,65, 59,2)
«3849942 4,68 Е-06 А/С А ¢0,2095) 9 27533281 0,001 4,97(1,73, 15,85)
«854547 5,60Е-06 А/С А ¢0,6286) 7 94568507 0,0029 3,58(1,46, 9,3)
«1968201 7,ЗОЕ-06 А/С 0(0,9143) 7 102401386 0,0038 8,18 (1,61, 80,71)
«6 16804 ί,ΙΟΕ-05 А/С А (0,9143) 12 97840812 0,0038 8,18 (1,61, 80,71)
«7334194 1,10Е-05 А/С А (0,1333) 13 105632881 0,014 5,38 (1,27,32,42)
«6932793 1,10Е-05 А/С 0(0,1298) 6 117878836 0,00034 11,56 (2,4,111,74)
«3087615 1,20ΕΌ5 А/С А ¢0,9183) 7 102546074 0,0072 7,57 (1,45, 75,8)
«3811272 1,ЗОЕ-05 А/С А (0,2041) 14 21811574 0,00075 5,66(1,87, 19,64)
- 57 017815
гк 1441209 1,40Е-05 А/С 0(0,2381) 4 35161518 0,0014 4,68(1,69,14,05)
182028446 1,40Е-05 А/С Α (0,2356) 4 35171618 0,0014 4,68(1,69, 14,05)
гк6531358 1,60Е-05 А/О Ο (0,2333) 4 35178895 0,0014 4,68(1,69, 14,05)
тз 1422422 1,70Е-05 АС 0 (0,6476) 5 167665378 0,0014 4,04(1,62, 10,81)
гв5997597 1,90Е-05 А/О Α (0,9286) 22 28959686 0,0044 12,58(1,58,577,21)
Г54976592 2Д0Е-05 А/С 0(0,7143) 5 167676785 0,0064 3,62(1,37, 10,5)
ге3811266 2,40Е-05 А/С С (0,2333) 14 21816895 0,00068 5,11 (1,86, 15,31)
гк9 28655 3,5ОЕ-О5 А/6 Α (0,7667) 1 89561595 0,00094 5,46(1,8, 20,16)
Г511615624 3,90Е-05 А/С Α (0,9286) 12 61574610 0,0049 Ιπί(1,7, ϊηί)
гз 1565948 4,70Е-05 А/С 0(0,4905) 9 27549733 0,00099 3,82(1,6,9,51)
Г5823920 4,70Е-05 А/С 0(0,1971) 9 101742140 0,00038 5,89(1,97, 20,24)
Г54802262 5,ЗОЕ-05 А/С Α (0,2857) 19 50841726 0,03 2,65(1,04, 7,01)
Г88012626 5,40Е-05 А/С С (0,5238) 14 29822859 1.50Ε-05 6,09 (2,47,15,81)
184243175 6Д0Е-О5 А/С С (0,8571) 16 78037924 0,0018 8,18(1,77, 77,07)
гя11645514 6Д0Е-05 А/С Α (0,8571) 16 78041992 0,0018 8,18(1,77, 77,07)
гз9356148 7,00Е-05 А/С Α (0,419) 6 164163929 0,01 2,88(1,22, 6,99)
Г564659О8 7;20Е-05 А/С Α(0,119) 7 102422288 0,0071 6,08(1,47, 36,22)
Г&7385345 7,20Е-05 А/С Α(0,119) 7 102438882 0,0071 6,08 (1,47, 36,22)
К10257369 7,20Е-05 А/С 0(0,119) 7 102565350 0,0071 6,08(1,47, 36,22)
гз 1325466 7,30Е-05 А/С Α (0,7714) 13 74839922 7,Ο0Ε-04 6,1(1,85, 26,42)
гк 179071 7,40Е-05 А/С С (0,4804) 14 29850480 1,40Ε-05 6,29 (2,54,16,52)
156745717 7,50Е-05 А/С Α (0,8333) 2 212402737 0,0033 5,78 (1,53,32,82)
Г&6084265 8,50Е-05 А/С С(0,5) 20 3018898 0,0031 3,52(1,48,8,72)
Г&4749463 8.50Е-05 А/С Ο (0,4286) 10 29910692 0,0034 3,29(1,4, 7,99)
1810029689 8,90 Е-05 А/С 0(0,152) 4 1502214 0,0023 5,24(1,61,20,23)
гк464805 9Д0Е-05 А/С 6 (0,9286) неизвестно 0 0,00077 16,57(2,2, 744,21)
га370534 9Д0Е-05 А/С Α (0,9286) 22 21581605 0,00077 16,57 (2,2,744,21)
ГК22424П 9.90Е-05 А/С Α (0,5429) 5 1806306 0,00086 3,98 (1,67, 9,86)
гк4379724 Ι,ΟΟΕ-04 А/С Α (0,1562) 10 67288253 0,047 2,84 (0,94,9,35)
ГК10183226 0,00012 А/С С (0,4619) 2 1383763 0,00089 3,88(1,63,9,58)
Г88064241 0,00012 А/С 0 (0,5385) 17 43288340 0,00018 4,67 (1,93,11,8)
гз562034 0,00012 А/С 0(0,1381) 6 85901908 0,0083 7,17(1,38,71,92)
гз 1624922 0,00013 А/С 0 (0,9272) 17 71112486 0,00028 Ιηΐ (3,05, ϊηί)
187614718 0,00013 А/С С (0,6058) 3 80481144 0,027 2,63(1,08, 6,7)
ГК1400316 0,00013 А/С 0(0,3971) 11 83264485 0,00039 4,68(1,87, 12,29)
Г317525249 0,00013 А/С 0(0,1381) 15 91273984 0,0081 4,43(1,33, 17,33)
Г510097597 0,00014 А/С С (0,9048) 8 139721988 0,0044 12,58(1,58,577,21)
ГК17426О89 0,00015 А/С Α (0,1762) 1 87860097 0,00078 10,37(2,12,100,84)
ГК10787841 0,00015 А/С Α (0,1779) 10 120244899 0,035 2,82(1,02,8,26)
183024444 0,00016 А/С 0 ¢0,0673) 6 6120173 0,074 6,83 (0,86, 313,42)
гк5ОО9257 0,00016 А/С Α(0,3) 18 58390947 0,005 3,52(1,37, 9,48)
ГК10135523 0,00016 А/С С (0,3894) 14 87884771 0,002 3,72 (1,5,9,58)
ГК10266523 0,00017 А/С 0(0,1238) 7 102568009 0,0071 6,08(1,47,36,22)
151889155 0,00017 А/С 6 (0,9429) 9 134324406 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
Г87406505 0,00018 .να Α (0,-7837) Ρ 77073994 0 00042 7 59 (2 03 42 781
ГК10057536 0,00019 να 0 (0,1762) 5 117677228 0,035 3,26(1,02,11,61)
ГК10489397 2,0ОЕ-О4 А/С С (0,8857) 1 183330267 0,0011 Ιηΐ (2,36, ϊηί)
гк2383513 2,00Е-04 να Α (0,8857) 1 183331181 0,0011 ϊηί (2,36, Ιηΐ)
ГК1826733 0,00021 να Α (0,6476) 12 62909775 0,00036 5,41 (1,9, 17,9)
ГК12759907 0,00021 νο 0(0,1762) 1 168191165 0,0017 4,9(1,61, 16,97)
Г84400935 0,00022 να Α(0,9381) 13 65129961 0,0044 12,58(1,58,577,21)
гз8002390 0,00022 νο 0 (0,3429) 13 69809017 0,011 3,13 (1,26, 8,06)
ГК2781400 0,00022 να Α(0,1346) 14 97351978 0,012 4,87 (1,34,22,38)
ГК10144091 0,00022 να Α (0,181) 14 97710205 0,0021 5,43 (1,67,20,94)
- 58 017815
«2294418 0,00023 А/б О (0,9087) 6 11867362 0,00093 16,02(2,12,720,3)
Г51107920 0,00023 А/С А (0,1905) 19 38382536 0,001 5,97(1,86, 22,94)
«3001167 0,00023 А/С 0(0,919) 191262571 0,00077 16,57(2,2,744,21)
«3009384 0,00023 А/б 0(0,919) 191274940 0,00077 16,57 (2,2, 744,21)
«1556122 0,00024 А/С 0(0,3381) 13 109783608 0,035 2,61 (1,06, 6,62)
«1522811 0,00024 А/С С (0,7048) 2 226817959 0,0036 4,45(1,46,16,54)
«1014610 0,00025 А/С А (0,9286) 6 14889846 0,0019 14,52(1,88,658,49)
«496184 0,00025 А/С А (0,5476) 3 62699909 0,011 2,83(1,2, 6,89)
«7241357 0,00026 А/О О (0,5667) 18 25335967 0,033 2,34(1,01,5,56)
«2492448 0,00026 А/6 О (0,7286) 10 35235412 0,014 3,62(1,25, 12,12)
«1094039 0,00027 А/С А (0,4381) 9 6685472 0,011 2,83(1,2, 6,89)
«928163 0,00027 А/С 6 (0,7067) 20 55823160 0,0028 4,2 (1,53, 12,97)
«10512432 0,00028 А/6 А (0,3714) 17 25836246 0,0041 3,39 (1,38, 8,57)
151328325 0,00028 А/С О (0,3798) 10 29885898 0,0022 3,73 (1,54,9,37)
«2012025 0,00029 А/6 6(0,5095) 6 1571543 0,0065 3(1,28,7,24)
«680500 0,00029 А/С 0(0,2571) 5 73547443 0,0084 3,3(1,25,9,2)
«9897045 0,00031 А/6 А (0,1333) 17 72173649 0,006 5,04(1,39,23,16)
«1422531 0,00031 А/С А (0,2067) 5 166725971 0,00033 7,32 (2,11,32,79)
«606073 0,00032 А/6 0(0,3619) 18 46739965 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«6509807 0,00032 А/6 С(0,3143) 19 58859082 0,024 2,61 (1,07, 6,51)
«2472814 0,00033 А/О А (0,9333) 6 14898195 0,0019 14,52(1,88,658,49)
«790377 0,00033 А/б С (0,2524) 11 83310837 0,00023 5,93 (2,09, 18,82)
«3757446 0,00034 А/О А (0,9223) 7 22668017 0,064 4,67 (0,78, 49,6)
«857229 0,00034 А/6 А (0,7429) 14 97740677 0,0013 4,75(1,66, 15,75)
«10485770 0,00035 АС С(0,1324) 20 13943214 0,15 2,65 (0,73, 10,91)
«9365597 0,00035 АО С (0,3667) 6 164077150 0,0023 3,68(1,52,9,22)
«7526286 0,00036 АО А (0,1) 197396246 0,00078 10,37 (2,12, 100,84)
«738651 0,00037 АС О (0,0857) 22 24942459 0,07 4,44(0,75,47,1)
«2067885 0,00037 АО б (0,3238) 15 48009237 0,00022 5,31 (2,15,2)
«12916154 0,00037 Аб 6 (0,4) 15 48020898 0,0023 3,68(1,52, 9,22)
«6566822 0,00037 АС А (0,1442) 18 52376631 0,0036 6,82(1,68,40,27)
«1796135 0,00037 АС А (0,4905) 12 77491016 0,00099 3,82(1,6,9,51)
«759390 0,00037 АС А (0,6408) 12 95066993 0,0073 3,33 (1,29,9,26)
«6732469 0,00037 А/6 6 (0,3857) 2 128723691 0,0041 3,39(1,38, 8,57)
«316369 0,00038 Аб А (0,5286) 16 9636463 0,0065 3 (1,28, 7,24)
«10832052 0,00038 АС С (0,1476) 11 13501228 0,0038 8,18 (1,61,80,71)
«10500785 0,00038 АС А (0,1476) 11 13530459 0,0038 8,18 (1,61,80,71)
«757139 0,00038 АС С (0,4905) 7 24752595 0,00037 4,64(1,88, 12,15)
«8182360 0,00038 АО А (0,8667) 17 77086490 0,0017 14,11 (2,01,615,92)
Г5235900 0,00038 АО А (0,1857) 1 168310189 0,0043 4,13 (1,42, 13,28)
«17202792 0,00038 АО А ¢0,9143) 2 169229228 0,0044 12,58(1,58, 577,21)
«2850542 0,00039 АС С (0,4381) 18 46657558 0,01 2,86(1,2, 6,98)
«7804867 0,00039 АО А (0,181) 7 102627708 0,0058 4,45 (1,45, 15,49)
«1403364 0,00039 АО 6 (0,7143) 2 226729255 0,0036 4,45 (1,46,16,54)
Г51О493826 4,00Е-04 А/С Д (0,7905) 1 89682184 0,024 3,14 (1,08,10,57)
«543679 0,00041 АО 6(0,481) 18 20318292 0,011 2,86(1,22,6,89)
«416707 0,00041 АС А (0,726) 21 21048681 0,00015 7,37 (2,24,31,89)
«1885147 0,00041 АС А (0,4429) 14 28063661 0,0033 3,37(1,43,8,21)
«12458686 0,00041 АС А (0,0952) 18 41118655 0,0044 12,58(1,58,577,21)
«475150 0,00041 АС А (0,0619) 10 116146793 0,03 Ιηί(0,92, Ιηί)
«1983833 0,00042 АС А (0,1429) 1 52554291 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
«10129697 0,00042 АС А (0,8762) 14 62494352 0,032 4,13 (1,05, 23,93)
«7551313 0,00042 АО А ¢0,1095) 109111923 0,0083 7,17(1,38,71,92)
«1341152 0,00042 АС О (0,8702) 210387829 0,017 4,72 (1,21, 27,18)
- 59 017815
Γδ674965 0,00043 А/С А (0,3571) 18 46746491 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
гн9573531 0,00043 А/С А (0,7762) 13 74843577 0,0013 5,69 (1,72, 24,72)
гб474086] 0,00044 А/С А (0,5686) 9 6808299 0,017 2,74(1,15, 6,64)
ГК1444139 0,00044 А/С 0(0,6381) 6 92952385 0,017 2,81(1,16, 7,12)
156460169 0,00045 А/С А(0,7571) 7 63492623 0,0013 5,69(1,72,24,72)
гб6069767 0,00046 А/С С (0,432) 20 54516885 0,0033 3,4(1,4,8,65)
гб6750888 0,00047 А/О О (0,1429) 2 6717102 0,006 5,04(1,39,23,16)
Г31О5О1819 0,00047 А/С А (0,4571) 11 94362363 0,0066 3,03(1,28, 7,38)
Г81048628! 0,00048 А/О О (0,7714) 7 8795946 2,00 Е-04 8,31 (2,25,46,51)
гъ2225979 0,00048 А/О А (0,5333) 9 9720381 0,0034 3,34 (1,41, 8,26)
Г834080 0,00048 А/О А (0,6714) 7 12736909 0,0064 3,62(1,37, 10,5)
гз924465 0,00048 А/С А (0,3143) 16 58246745 0,0092 3,22(1,25, 8,7)
Г31997823 0,00048 А/О А(0,9143) 6 72296703 0,09 2,75(0,76, 11,29)
Г57200930 0,00048 А/О С (0,6095) 16 75105130 6,90Е-05 5,6 (2,19, 15,58)
ге6079319 0,00049 А/О С (0,2095) 20 14076212 0,031 2,92(1,0, 1,9)
151038046 5,О0Е-04 А/О А (0,7596) неизвестно 0 0,00042 7,59 (2,03,42,78)
гн2392015 5,00Е-О4 А/О О (0,7286) 7 31804120 0,02 2,97(1,12,8,65)
157797162 5,00Е*04 а т «—V д гл ταηο 7 37249108 0,0081 4,58(1,36, 20,06)
гз4755714 5.00Е-04 А/С А (0,5238) И 43490844 0,0018 3,54(1,5, 8,64)
гз874400 5.00Е-04 А/О О (0,4095) 20 46228063 0,0018 3,54(1,5, 8,64)
ге8072173 5,О0Е-04 А/С С (0,3905) 17 48985002 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
Г516954658 5,00 Е-04 А/С С ¢0,0962) 16 53868795 0,013 10,16 (1,4,450,25)
Г57667609 5,О0Е-04 А/О А (0,2692) 4 101838719 0,045 2,59 (0,99, 7,04)
Г51493383 5,О0Е-04 А/С С (0,8238) 5 152971591 0,0059 5,34(1,4,30,46)
гз4406717 0,00051 А/С 0(0,2381) 10 5920072 0,024 3,02(1,13, 8,43)
Г511647703 0,00051 А/С А (0,3524) 16 49471078 0,015 2,85(1,19, 7,01)
гз2400000 0,00052 А/О А (0,6429) 11 94324949 0,0051 3,34(1,33, 8,92)
Г51563966 0,00053 А/О А (0,3095) 17 2042704 0,01 3,17(1,25, 8,33)
гй7725968 0,00053 А/О 0(0,8143) 5 160119984 0,0024 5,3 (1,6,23,09)
Г510160013 0,00054 А/О О (0,3238) 10 29879793 0,011 3,13 (1,26, 8,06)
гаП 073301 0,00054 А/О С (0,6048) 15 36279546 0,00081 4,13(1,7, 10,58)
г£ 1392468 0,00055 А/О 0(0,3413) 5 1797753 0,027 2,51(1,05, 6,13)
Г512794558 0,00055 А/С С (0,0952) 11 130606990 0,0066 10,63 (1,46,470,67)
Гй4663335 0,00055 А/О А (0,1333) 2 234471090 0,00091 7,6(1,9, 44,59)
гк2075973 0,00056 А/С А (0,726) 1 9290163 0,012 3,21 ¢1,21,9,36)
Г5307245 0,00056 А/С А (0,1429) 11 13438575 0,0038 8,18 (1,61, 80,71)
Г81О835138 0,00056 А/С С (0,4952) 11 27215475 0,0017 3,71 (1,56, 9,14)
ге6979413 0,00056 А/С 0(0,6143) 7 51530272 0,032 2,42(1,02, 5,92)
Г50748811 0,00056 А/С €(0,0619) 2 156703282 0,0049 Ιηί(1,7, Ιπϊ)
гаЗ849448 0,00056 А/С А (0,0673) 3 171462521 0,02 ΙηΓ(1,13, Ιπί)
«>11563251 0,00056 А/О А (0,9327) 2 234461384 0,054 3,95 (0,88,24,56)
τεϊ 1759185 0,00057 А/С А (0,1762) 6 5903614 0,0082 3,75(1,28, 12,13)
Г510498668 0,00057 А/С С (0,9327) 6 6284445 0,081 7,32 (0,78,356,8)
Г5229079 0,00057 А/С 0(0,381) 21 27219920 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
Г511153668 0,00057 А/С С (0,2714) А 117959754 0,0084 3,3 (1,25, 9,2)
гя2990505 0,00058 А/О А (0,203) 20 14014276 0,082 2,6 (0,88, 8,12)
ГЯ16923429 0,00058 А/С А (0,1048) 11 95624950 0,094 3,49(0,74, 22,16)
Г317649734 0,00061 А/С А (0,1714) 5 16432078 0,0043 4,13(1,42, 13,28)
Г311052116 0,00061 А/С 0(0,1571) 12 32673097 0,006 5,04(1,39, 23,16)
Г50664266 0,00061 А/С А (0,4571) 1 114531036 0,0018 3,63(1,5,9,24)
ГН12547337 0,00061 А/С А (0,919) 8 139738893 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
Г316827953 0,00061 А/О А (0,0857) 2 232026855 0,0022 1ц£ (2, ί, Ιηί)
га4757637 0,00062 А/С С (0,3381) 11 18264151 0,00048 4,42 (1,79,11,42)
Κ6056558 0,00063 А/С А (0,519) 20 933530 0,019 2,68(1,15,6,41)
- 60 017815
Г51 £765761 0,00063 А/С 6(0,201) 7 8882102 0,001 4,97(1,73, 15,85)
гк156396 0,00063 А/С С (0,4238) 9 23519626 0,0029 3,43 (1,45,8,39)
гй26534 0,00063 А/С А (0,5667) 5 115203600 0,0065 3(1,28,7,24)
К16952025 0,00064 А/С А (0,619) 17 2063548 0,0051 3,34(1,33, 8,92)
гй 11082439 0,00064 А/С А (0,1143) 18 41124301 0,0071 6,08(1,47, 36,22)
гк2307143 0,00065 А/С А (0,281) 17 2036504 0,033 2,63 (1,05, 6,79)
ГК903360 0,00065 А/С А (0,281) 17 2038515 0,033 2,63(1,05, 6,79)
ГК1505687 0,00065 А/С А (0,2714) 2 6818838 0,088 2,19 (0,88, 5,57)
Г510754227 0,00065 А/С А (0,4048) 1 185466993 0,048 2,25 ¢0,95,5,38)
га3890694 0,00065 А/6 6 (0,4048) 1 185478053 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
Г514187О7 0,00066 А/С А (0,7952) 6 150800 0,032 3,32(1,06, 12,5)
ГК10141935 0,00066 А/С А (0,6333) 14 28076505 0,011 2,86(1,2, 7,13)
гк11124430 0,00066 А/С 6 (0,6143) 2 35513043 0,0018 3,63 (1,5, 9,24)
Г84969367 0,00066 А/6 А(0,12) 17 76646610 0,0044 6,13 (1,5,36,28)
гз4899951 0,00066 А/6 А (0,3107) 14 87887099 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
Г517130136 0,00066 А/С А ¢0,1286) 1 87925848 1,80Е-05 25,99(3,65, 1139,56)
Г812609177 0,00067 А/6 С (0,2714) 19 38397295 0,00095 4,11 (1,64, 10,79)
гкЗ 17802 0,00067 А/6 А (0,4087) 6 11740 0,016 2,73 (1,14, 6,69)
гй782371 1 0,00068 А/С А (0,581) 8 804529 0,0013 4,06(1,59, 11,23)
Г8676147 0,00068 А/6 А (0,1893) 18 10114648 0,00017 9,32 (2,38, 54,05)
гз93 78784 0,00069 А/С А (0,6238) 6 3261745 0,0019 4,12(1,57,11,93)
£5764189 7,ООЕ-04 А/С А (0,5962) 10 6396216 0,0013 4,06(1,61,10,92)
гз4981223 7,00 Е-04 А/С С (0,4524) 14 20041624 0,011 2,93 (1,24, 7,21)
гк 12127343 7,О0Е-04 А/С С (0,5286) 1 21615079 0,0017 3,71 (1,56, 9,14)
гз6902731 7,О0Е-04 А/С А (0,1095) 6 75274664 0,069 3,49 (0,89,16,63)
££17053352 7,ООЕ-04 А/6 6(0,219) 6 125903635 0,12 2,45 (0,78, 8,21)
Г56775443 7,00Е-04 А/С 0(0,6346) 3 140360622 0,001 4,38(1,66, 12,74)
£3843451 7,00Е-04 А/С А (0,6952) 2 240067248 0,0071 3,39(1,28, 9,85)
££10517554 0,00071 А/С А (0,5667) 4 40912356 0,0065 3 (1,28, 7,24)
гзЗ 128477 0,00071 А/С А (0,3857) 9 87511733 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
Г52112270 0,00071 А/С С (0,5905) 5 89210540 0,00021 5,48 (2,02, 16,81)
гз3848777 0,00072 А/6 А (0,1381) 20 13919235 0,17 2,25 (0,65, 8,38)
гз4814277 0,00072 А/С А (0,1381) 20 13989207 0,17 2,25 ¢0,65, 8,38)
Г51466199 0,00072 А/С 6(0,5143) 11 44843130 0,077 2,15(0,93, 5,08)
гз6492252 0,00072 А/С 6 (0,5952) 13 109720695 0,0051 3,34(1,33, 8,92)
£57125373 0,00072 А/С С(0,1635) и 115532483 0,0081 4,43(1,33, 17,33)
£51024528 0,00072 А/С 6 (0,4) 7 146663529 0,01 2,86(1,2,6,98)
Г31890397 0,00072 А/С С (0,4429) 189502590 0,0016 3,87 (1,6, 9,88)
Г31945168 0,00073 А/С 6 (0,5286) 18 20378416 0,012 2,75 (1,18, 6,58)
Г53809140 0,00073 А/С С (0,8) 12 26169711 0,0018 8,18(1,77, 77,07)
гз4О83633 0,00073 А/С А (0,7921) 10 29921494 0,0031 5,93(1,57, 33,71)
ге3756894 0,00073 А/С С ¢0,9476) - 6 117964181 0,012 1пГ(-1,3, Ιηί)
Г5902966 0,00074 А/С А (0,7381) - 17 1180385 0,093 2,26 <0;89, 6,07)
156110153 0,00074 А/С С (0,1762) 20 13984529 0,13 2,36(0,79, 7,41)
гя919432 0,00074 А/С С (0,4095) 2 16465684 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
Г52074189 0,00074 А/С А (0,5286) 17 43242950 0,0063 3,07(1,31,7,41)
Г37622037 0,00074 А/С А (0,6566) 3 176451255 0,0059 3,67(1,38, 10,75)
£34421618 0,00074 А/С С (0,0952) 197386451 0,0018 9,24(1,86,90,63)
£56029388 0,00075 А/С А (0,9286) 20 38925458 0,0044 12,58(1,58,577,21)
£316845267 0,00075 А/С А (0,2548) 2 141657972 0,037 2,71 (0,98,7,96)
Г89790242 0,00076 А/С С (0,9048) 3 65078890 0,054 3,76 (0,95,21,94)
£8149851 0,00077 А/6 6 (0,1048) 12 97813855 0,027 4,71 (1,09,28,83)
£54814278 0,00078 А/С 6(0,219) 20 13999325 0,094 2,3 (0,81,6,84)
Г310475944 0,00078 А/С О ¢0,9238) 5 169873337 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
- 61 017815
Г&3743887 0,00079 А/С А (0,9333) 16 364278 0,01 10,74(1,3,500,03)
Г&7229222 0,00079 д/с А (ОД 18 58362041 0,053 2,63(0,9,8,18)
гз6655965 0,00079 А/С С (0,5524) 200412149 0,00099 3,82(1,6, 9,51)
гз1О4О223 0,00079 А/С А (0,5476) 2 226742278 0,003 3,48(1,47, 8,49)
£51504772 8.00Е-04 А/С 0(0,5721) 4087225 0,0016 3,81(1,55, 9,93)
Κ733175 8,00Е-О4 А/С 0(0,1238) 4 9726410 0,012 4,49(1,21, 20,85)
£510485771 8,00Е-О4 А/С 0(0,181) 20 13999103 0Д8 2,17(0,67, 7,37)
гз6708660 8.00Е-04 А/С А (0,6381) 2 43664033 0,0029 3,56(1,42, 9,5)
Г54513310 8.00ΕΉ4 А/С А (0,2524) 2 84767024 0,0014 4,68 (1,69, 14,05)
Γ&7957408 8,00Е-О4 А/С А (0,8381) 12 95323764 0,052 3,07(0,97, 11,61)
159323994 8.00Е-04 А/С С (0,1429) 14 98159331 0,02 3,63(1,15,12,83)
18796063 8,00Е-04 А/С 0(0,4519) 2 101187961 0,00075 4,19(1,71, 10,79)
18223502 8,00Е-04 А/С С (0,2905) 4 103997961 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
18709274 8.00Е-04 А/С А (0,7952) 2 240068225 0,0031 6,24(1,66, 35,3)
184273904 0,00081 А/С А (0,4762) 9 9714976 0,0034 3,34(1,41,8,26)
Γ56487429 0,00081 А/С А (0,5952) 12 24885299 6,00Е-04 4,61 (1,8, 12,78)
Γ87967945 0,00081 А/С А (0,5952) 12 24887168 6,О0Е-04 4,61 (1,8, 12,78)
Γ8728939 0,00082 А/С С (0,3) 10 3321092 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
Г810502353 0,00082 А/С С (0,3286) 18 7137079 0,00056 4,69(1,81, 12,98)
Γ52Ο25392 0,00082 А/С А (0,5286) 9 9723309 0,0034 3,34(1,41,8,26)
τκ6470399 0,00082 А/С А (0,381) 8 127078098 0,03 2,45(1,04, 5,88)
гв2525055 0,00083 А/С А (0,6474) 12 46473005 0,0019 3,94(1,52, 10,9)
П581170 0,00083 А/С А (0,1524) 6 85938437 0,039 3,97(1,05, 18,68)
Τ59428452 0,00083 А/С А (0,1905) 235492270 0,02 3,63(1,15, 12,83)
£512041734 0,00084 А/С С (0,2571) 18306896 0,0058 4,45(1,45, 15,49)
гй885813 0,00084 А/С С (0,4476) 21622380 0,018 2,75 (1,16,6,75)
£52038926 0,00084 А/С 0(0,3143) 195332854 0,01 3,17(1,25, 8,33)
Τ51998843 0,00084 А/С А(0,3143) 1 195364013 0,01 3,17 (1,25,8,33)
Γ811078629 0,00085 А/С С (0,7333) 17 1151162 0,012 3,18(1,2,9,23)
Г37191941 0,00085 А/С А (0,8738) 16 7552509 0,0067 10,57(1,45,468,96)
Γ811766273 0,00085 А/С А (0,9286) 7 22548903 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
Γ&11725410 0,00085 А/С С (0,3667) 4 26177641 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
£$4236552 0,00087 А/С С (0,7087) 7 100204582 0,00047 5,76(1,9,21,35)
Г59693430 0,00087 А/С А (0,9238) 8 130034016 0,0019 14,52(1,88, 658,49)
£511576706 0,00087 А/С 0(0,2714) 1 168180055 0,01 3,17(1,25,8,33)
Κ450718 0,00089 А/С С (0,1058) 22 16868534 0,00031 18,72 (2,53, 834,74)
£89884830 0,00089 А/С А (ОД 524) 4 25704066 0,035 3,26(1,02, 11,61)
Г52О76756 0,00089 А/С С (0,2667) 16 49314382 0,024 3,02(1,13,8,43)
Г511996826 0,00089 А/С А (0,6619) 8 99228770 0,0071 3,39 (1,28,9,85)
ге2282507 0,00089 А/С А (0,1394) 11 126268589 0,12 2,45(0,78,8,21)
£811161755 9,00Е-04 А/С С (0,9238) 1 86328292 0,017 6,21(1,16, 63,16)
£82240379 0,00091 А/С А (0,9333) 8 183585 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
152314095 0,00091 А/С С (0,9279) 4 162731398 0,041 8,69 (1,41,2,92)
К7915320 0,00092 А/С О (0,3667) 10 7553254 0,0015 3,69(1,54,9,16)
£88070753 0,00092 А/С А (0,3619) 17 9205453 0,014 2,84(1,17,7,09)
гз716796 0,00092 А/С А (0,1923) 6 25501125 0,028 2,69(1,03, 7,31)
ге6887552 0,00092 А/С О (0,6667) 5 67028978 0,0019 4,12(1,57, 11,93)
ге3949948 0,00092 А/С 0(0,351) 13 106716741 0,0015 3,71(1,55, 9,16)
Г89521936 0,00092 А/С С (0,481) 13 110234390 0,0065 3(1,28, 7,24)
£81520760 0,00092 А/С а (о,5) 12 118326079 0,032 2,39(1,03,5,67)
Г51716470 0,00092 А/С А (0,5) 12 118334213 0,032 2,39(1,03, 5,67)
К2714174 0,00092 А/С А ¢0,3317) 2 141952733 0,02 2,75(1,1,7,11)
гз715О478 0,00093 А/С А ¢0,2095) 14 33241754 0,0082 3,75(1,28, 12,13)
151983249 0,00093 А/С А (0,6476) 18 40388445 0,0087 3,13(1,25,8,37)
- 62 017815
Г81О498470 0,00093 А/С С(0,1381) 14 54174774 0,014 5,38(1,27, 32,42)
гв8003820 0,00093 А/С А(0,1524) 14 77038334 0,1 2,57 (0,77, 9,39)
га10518398 0,00093 А/С А (0,9095) 1 87904321 0,00011 Ιη£(3,55, Ιηί)
га1880269 0,00094 А/О А (0,3476) 6 25333492 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
гя7531139 0,00094 А/О А (0,7892) 1 71268188 0,0045 4,93(1,48,21,54)
Г8229126 0,00095 А/О А (0,5476) 21 27168837 0,053 2,19(0,94, 5,17)
гв721936 0,00095 А/С А (0,3905) 9 87512703 0,01 2,86(1,2,6,98)
ГЯ11067138 0,00095 А/С А (0,1286) 12 113383090 0,0038 8,18(1,61,80,71)
га17089603 0,00096 А/6 6(0,181) 8 23668901 0,072 2,75 (0,89, 9,1)
га7024464 0,00096 А/С А (0,3762) 9 79034117 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
гз2309464 0,00096 А/С С (0,2286) 4 182616557 0,018 3,23(1,13,9,87)
Г811877743 0,00097 А/О 6(0,6143) 18 37650755 0,0043 3,57(1,39,9,89)
К753683О 0,00097 А/О А (0,3667) 1 142886991 0,0056 3,18(1,35,7,72)
Г87031325 0,00099 А/6 6 (0,3333) 9 6645056 0,067 2,21 (0,92,5,38)
К1О484749 0,00099 А/С 6(0,9471) 6 8326004 0,081 7,32 (0,78,356,8)
Г52831475 0,00099 А/6 6 (0,3835) 21 28374216 0,0017 3,58 (1,5,8,84)
1811854769 0,00099 А/С 0(0,7476) 15 36289535 0,0013 4,75(1,66, 15,75)
Г51402611 0,00099 А,'С С (С,4048) 12 77467203 0 01 2 91 (1 24 7 03)
Г84743853 0,00099 А/С А (0,6619) 9 89946917 0,0024 3,81 (1,49, 10,54)
гз1860487 0,00099 А/С 6 (0,5095) 7 123309087 0,0033 3,37(1,43,8,21)
Г52350423 0,001 А/С А (0,3048) 7 8890814 0,00045 4,48 (1,79,11,77)
К2389409 0,001 А/С 6(0,581) 7 15280029 0,019 2,65 (1,13,6,44)
«8092489 0,001 А/С А (0,4899) 18 19151312 0,025 2,63 (1,09,6,55)
«11848278 0,001 А/6 А (0,1333) 14 22793634 0,12 2,45 (0,78, 8,21)
«9956546 0,001 А/О 6 (0,0857) 18 32136446 0,012 9,56 (1,3,426,01)
«476861 0,001 А/6 6(0,8714) 21 43659936 0,0019 12,9(1,82, 565,51)
«6573233 0,001 А/О А (0,1667) 14 58539490 0,072 2,75 (0,89, 9,1)
Г3180167 0,001 А/6 А (0,0922) 17 65547344 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«9662349 0,001 А/6 А (0,4143) 81890073 0,02 2,56(1,1,6,1)
«857230 0,001 А/С А (0,6143) 14 97685742 0,0033 3,4(1,4,8,65)
«2902643 0,001 А/6 А (0,4524) 10 106318781 0,011 2,83 (1,2, 6,89)
«1410201 0,001 А/С А (0,8286) 9 118072323 0,0059 5,34(1,4, 30,46)
«10487809 0,001 А/С А (0,381) 7 123306032 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
«1396566 0,001 А/С С (0,3381) 12 126146401 0,00053 4,39(1,8, 11,19)
1310505698 0,001 А/С О (0,2429) 8 139368001 0,028 2,69(1,03, 7,31)
гз1500837 0,001 А/О А (0,4381) 4 143172461 0,0033 3,46(1,46,8,5)
«2396297 0,001 А/С А (0,4286) 2 226811479 0,0056 3,18 (1,35, 7,72)
«12451892 0,0011 А/6 А (0,619) 17 2194732 0,0051 3,34(1,33, 8,92)
гз 11083340 0,0011 А/С А (0,9048) 18 25339059 0,0044 12,58 (1,58, 577,21)
«12587100 0,0011 А/С А (0,3143) 14 29021671 0,011 3,13(1,26,8,06)
«2684847 0,0011 А/С С (0,2143) 18 43024315 0,0034 4,09(1,52, 11,75)
1511897836 0,0011 А/6 С (0,2095) 2 43335566 0,064 2,49 (0,92,7,05)
«135809 0,0011 А/О А (0,9381) 22 48271069 0,017 6,21 (1,16, 63,16)
«9538644 0,0011 А/С А (0,5146) 13 59793265 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
«1395442 ο,οοιι А/6 6 (0,8269) 3 / 0,032 4,13(1,05, 23,93)
Г58081909 0,0011 А/6 6(0,2143) 17 64299023 5,40Е-05 9,12(2,67, 40,56)
«2120192 0,0011 А/О 0(0,2143) 17 64301554 5,40 Е-05 9,12(2,67, 40,56)
«1529210 0,0011 А/6 6 (0,2429) 18 66610529 0,001 4,97(1,73, 15,85)
«1859983 0,0011 А/С А (0,3317) 17 66933589 0,003 3,72(1,49,9,67)
«4527771 0,0011 А/О А (0,3905) 7 67328938 0,015 2,85(1,19, 7,01)
Г&74О7221 0,0011 А/С 6(0,601) 18 71168570 0,011 2,86 (1,21, 7,01)
«9543928 0,0011 А/С 0(0,1635) 13 74916808 0,061 2,9 (0,89, 10,47)
«9930233 0,0011 А/С 6 (0,6923) 16 81438595 0,0013 4,69(1,63, 15,65)
«8054307 0,0011 А/С С (0,2095) 16 82173233 0,00063 6,88(1,97, 30,99)
- 63 017815
«6840362 0,0011 А/С А (0,3238) 4 89257099 0,011 3,13(1,26, 8,06)
гя4237573 0,0011 А/С А ¢0,5905) 11 94877571 0,018 2,75 (1,16,6,75)
«593499 0,0011 А/С С (0,3381) И 99678704 0,00021 4,88(1,95,12,86)
гк1216192 0,0011 А/С А (0,1429) и 99712710 0,069 3,49 (0,89,16,63)
«953412 0,0011 А/С С (0,0905) 6 118546711 0,00077 16,57 (2,2,744,21)
«2248246 0,0011 А/С А (0,3333) 12 126129494 0,0011 4,02 (1,65, 10,23)
«6988340 0,0011 А/С 6 (0,0667) 8 132037651 0,041 7,53(0,98, 341,68)
«3799488 0,0011 А/С С (0,1238) 6 137561473 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
«9659073 0,0011 А/С 6(0,5913) 1 147340427 0,00037 4,49(1,83, 11,6)
«6455920 0,0011 А/С С (0,2143) 6 164161330 0,018 3,23 (1,13,9,87)
«3820403 0,0011 А/С С (0,3476) 1 164990038 0,069 2,22 (0,94,5,37)
«1505485 0,0011 А/С С (0,5762) 4 173338072 0,047 2,36 (0,99, 5,87)
«6663339 0,0011 А/С А (0,1095) 1 177273982 0,00012 21,01 (2,88,930,49)
ΐ517632548 0,0011 А/С А (0,0913) 3 178765511 0,0048 ΙηΤ(1,65, Ιηί)
«7594399 0,0011 А/С С (0,9) 2 232075903 0,0022 Ιη£(2,1, Ιηί)
«3786284 0,0012 А/С А (0,1619) 18 12000646 0,061 2,9(0,89, 10,47)
гз11906933 0,0012 А/С А (0,181) 20 14072369 0,13 2,36(0,79, 7,41)
гаЗен7948 0,0012 А/С 6 (0,7905) 5 14821308 0,0036 4,45 (1,46,16,54)
1311990415 0,0012 А/С 6(0,319) 8 16647231 0,05 2,42 (0,94,6,43)
«7783402 0,0012 А/С А (0,7476) 7 19853669 0,002 4,77(1,57, 17,68)
«527790 0,0012 А/С А (0,4381) 18 20314913 0,01 2,86(1,2, 6,98)
«11028138 0,0012 А/С с (одаз) 11 24729758 0,029 5,9 (1,05, 61,29)
«2328853 0,0012 А/С А (0,2356) 6 25456168 0,036 2,5 (1,01, 6,36)
152052148 0,0012 А/С А (0,5579) 7 43172203 0,0027 3,54(1,47, 8,86)
«6025794 0,0012 А/С А (0,6667) 20 55818425 0,001 4,39(1,67, 12,71)
«1596727 0,0012 АС А (0,6429) 12 63609374 0,00014 5,32(2,03, 15,42)
«2394156 0,0012 А/С А (0,181) 10 67445913 0,071 2,45 (0,93, 6,69)
«3 72395 0,0012 А/С С (0,5962) 16 84332418 0,0032 3,42(1,4, 8,75)
«2660899 0,0012 А/С А (0,2143) 12 94932888 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
182091918 0,0012 А/С А (0,5143) 14 104673664 0,012 2,75 (1,17, 6,62)
«1537733 0,0012 А/С С (0,6515) 9 115062559 0,011 3,16(1,22,8,71)
«617727 0,0012 А/С С (0,4272) 11 121515390 0,0059 3,13 (1,33, 7,63)
ге11200334 0,0012 А/С 6 (0,4078) 10 123766885 0,00073 4,06(1,7,10,08)
«10240712 0,0012 А/С С (0,8857) 7 137300127 0,089 3,4 (0,84, 20,02)
«9787394 0,0012 А/С 6 (0,9286) 168882157 0,17 2,92 (0,58,19,09)
«10026892 0,0012 А/С С (0,3592) 4 184886414 0,00031 4,92(1,89,13,63)
«7932964 0,0013 А/С А (0,2048) 11 2027146 0,02 3,11 (1,13,9,04)
«1454626 0,0013 А/С С (0,2304) 9 2611030 0,045 2,88 (0,97,9,04)
«7207552 0,0013 А/С 6 (0,9423) 17 3843556 0,0055 Ιηί(1,65, Ιπί)
«10164492 0,0013 А/С А (0,4619) 2 12361646 0,051 2,26 (0,97, 5,41)
«1481587 0,0013 А/С С (0,8429) 8 13580540 0,054 3,76 (0,95, 21,94)
«2224738 0,0013 А/С А (0,3762) 20 14103881 0,01 2,91 (1,24,7,03)
«994868 0,0013 А/6 А (0,3762) 20 14107442 0,01 2,91 (1,24,7,03)
«7222875 0,0013 А/С 6 (0,2048) 17 16497233 0,028 2,69(1,03, 7,31)
«2028208 0,0013 А/О С (0,2095) 2 20072445 0,039 2,75 (1,02, 7,72)
«7014143 0,0013 А/С С (0,6019) 8 21632277 3,00Е-04 4,91 (1,92, 13,64)
«134806 0,0013 А/С А(0,1667) 22 25997765 0,0029 5,62(1,57, 25,6)
«130334 0,0013 А/О 6(0,4143) 22 41391029 0,0055 3,12(1,31,7,63)
« 197925 0,0013 А/С С (0,6238) 17 42365720 0,0058 3,19(1,32, 8,1)
«1048570 0,0013 А/С А (0,1905) 15 60907059 0,011 3,41 (1,25,9,87)
«4280128 0,0013 А/С С (0,6442) 13 74876840 0,015 2,95(1,19, 7,69)
154-80177 0,0013 А/С С (0,2136) 10 78659030 0,014 3,62(1,23, 11,71)
Г&1527721 0,0013 А/С А (0,8714) 7 94468022 0,0035 11,74(1,64,517,13)
Г510861467 0,0013 А/6 А (0,4143) 12 104559604 0,0036 3,23 (1,37, 7,83)
- 64 017815
Г84730274 0,0013 А/С А (0,5) 7 107073670 0,02 2,57(1,1, 6,19)
Г51838467 0,0013 А/С А (0,1476) 5 160998740 0,006 5,04(1,39, 23,16)
га7607967 0,0013 А/С 6 ¢0,5962) 2 166938843 0,0021 4,06(1,58, 11,29)
Г31251818О 0,0013 А/С А ¢0,2286) 5 175992222 0,018 2,9(1,14, 7,65)
153791575 0,0013 А/С А (0,3077) 2 239852916 0,0032 3,62(1,44,9,52)
£81609446 0,0014 А/С С (0,8952) 5 3273349 0,04 4,69 (0,95, 45,79)
Г52О26828 0,0014 АС 6 (0,6905) 9 4533307 0,0064 3,62(1,37, 10,5)
к 199002 0,0014 А/6 А (0,3619) 6 23576219 0,013 2,85(1,16, 7,22)
к199072 0,0014 А/С А (0,3619) 6 23583452 0,013 2,85 (1,16,7,22)
Г3229055 0,0014 А/6 6 (0,5485) 21 27185091 0,078 2,08 (0,89,4,92)
£84879515 0,0014 А/6 А (0,3952) 9 27472235 0,01 2,86(1,2, 6,98)
Г56837194 0,0014 А/С А (0,9238) 4 29451545 0,49 1,76 (0,35,9,43)
Г85753298 0,0014 А/С 6 (0,2048) 22 29453317 0,001 4,97(1,73, 15,85)
Г86468026 0,0014 АС А (0,4429) 8 31194597 0,0025 3,79(1,52, 10,14)
£52016586 0,0014 А/С А (0,3238) 22 34449764 0,018 2,9(1,14,7,65)
га3923022 0,0014 А/С С (0,3269) 15 36725830 0,0013 3,86(1,57, 9,82)
гкб707783 0,0014 А/С А (0,0905) 2 51965542 0,0022 ϊπί(2,1, Ιηί)
ГС2125489 0,0014 А/С А (0,1476) 4 55794411 0,0058 4,45 (1,45, 15,49)
Г81553Ю7 0,0014 А/С 6(0,2381) 15 60888291 0,0026 3,84(1,5, 10,33)
гя699619 0,0014 А/С А (0,181) 12 61665783 0,0036 6,82(1,68, 40,27)
Г8&12796 0,0014 А/С 6(0,181) 12 61685535 0,0036 6,82(1,68, 40,27)
156546177 0,0014 А/С А (0,4095) 2 65889084 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
Г52170331 0,0014 А/С А (0,2762) 1 86027745 0,03 2,65(1,04, 7,01)
Г8б665006 0,0014 А/6 6 (0,2762) 3 86136671 0,03 2,65(1,04, 7,01)
Т54076053 0,0014 А/С О (0,4286) 6 88683580 0,11 1,94 (0,83, 4,59)
£81545189 0,0014 А/С А (0,2887) 15 91361335 0,0054 3,92(1,39, 11,98)
152795380 0,0014 А/С 6(0,1381) 9 101758440 0,016 3,97(1,18, 15,68)
Г82995211 0,0014 А/С А (0,1286) 9 101788575 0,016 3,97(1,18, 15,68)
ιέ 12464067 0,0014 А/6 6 (0,3905) 2 105874630 0,03 2,48 (1,06, 5,92)
га552125 0,0014 А/С 6(0,8857) 13 109736814 0,0011 Ιηί (2,36, Ιηί)
157300860 0,0014 А/6 А (0,8286) 12 110217317 0,019 3,58(1,15,13,44)
Г812573699 0,0014 А/6 А (0,2837) 10 120567218 0,016 3,1(1,2,8,38)
157460718 0,0014 А/С С (0,0714) 8 132039547 0,041 7,53(0,98,341,68)
151542986 0,0014 А/6 А(0,101) 4 134475682 0,0083 7,17(1,38, 71,92)
15305347 0,0014 А/6 А (0,9238) 8 137722126 0,17 2,92(0,58, 19,09)
1-52882618 0,0014 А/С С(0,9143) 2 156719385 0,00028 ΙηΓ(3,05, Ιηί)
18254850 0,0014 А/6 А (0,2333) 158599309 0,024 3,02(1,13, 8,43)
гз 10924249 0,0014 А/С А (0,219) 242096683 0,024 3,02(1,13,8,43)
153135123 0,0015 А/С 6(0,4571) 4 1954169 0,00045 4,24(1,76, 10,72)
£87011009 0,0015 А/6 А (0,1143) 5245904 0,00077 16,57 (2,2,744,21)
Г8722661 0,0015 А/С 6(0,481) 7 13684885 0,016 2,95(1,2, 7,67)
Г37639295 0,0015 А/С А (0,0905) 18052061 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
гз2152686 0,0015 А/С А (0,9476) 13 18811270 0,16 5,72 (0,54,290,23)
Г86050867 0,0015 А/6 6(0,9238) 20 25678968 0,0083 7,17(1,38, 71,92)
£32076672 0,0015 А/С С (0,7286) 22 34447583 ’ 0,093 2,26 (0,89,6,07)
£56563533 0,0015 А/С С (0,9238) 13 36863814 0,0049 Ιηί (1,7, Ιηί)
151006108 0,0015 А/С А (0,7212) 7 42935862 0,00069 5,07(1,78, 16,8)
гз9534613 0,0015 А/С 6 (0,2067) 13 46841830 0,028 3,11 (1,08,9,64)
Г39536467 0,0015 А/6 А (0,4048) 13 53047417 0,024 2,61 (1,07,6,51)
гв10878126 0,0015 А/С С (0,4857) 12 62930978 0,00084 4,07(1,65,10,61)
Г810095433 0,0015 А/С А (0,819) 8 65354626 0,0031 6,24(1,66,35,3)
£56414806 0,0015 А/6 6 (0,4709) 66856030 0,019 2,65(1,13,6,44)
£51954338 0,0015 А/С А (0,2095) 80453696 0,094 2,3(0,81,6,84)
ГН1395370 0,0015 А/С А (0,0931) 4 83916757 0,13 4,14 (0,7, 44,04)
- 65 017815
Г82436974 0,0015 А/С А (0,219) 1 87952087 0,011 4,03(1,3, 14,12)
Г&7951671 0,0015 А/С С ¢0,3238) 11 99761460 0,00021 4,88 (1,95, 12,86)
Г510516464 0,0015 А/С А <0,2067) 4 101690536 0,11 2,14(0,8,5,89)
£812117918 0,0015 А/С 0(0,6571) 1 102062768 0,071 2,17(0,89, 5,51)
Г&9489181 0,0015 А/С С (0,9048) 6 117865821 0,0038 8,18(1,61,80,71)
Г310091528 0,0015 А/С А (0,9095) 8 139672293 0,07 4,44(0,75,47,1)
Г&1856269 0,0015 А/С О (0,4524) 6 145745866 0,0029 3,58 (1,46,9,3)
га4896802 0,0015 А/С А (0,4524) 6 145767354 0,0029 3,58 (1,46,9,3)
Г&4708463 0,0015 А/6 С (0,6048) 6 168618109 0,11 1,95 (0,81, 4,85)
Г51454694 0,0015 А/С 6(0,1942) 4 182573096 0,014 4,21 (1,24, 16,7)
Г&7375589 0,0015 А/С С ¢0,0714) 4 190671494 0,02 Ιηί(1,36, Ιηί)
гв6593903 0,0015 А/С С (0,0905) 1 200316507 0,039 3,97(1,05, 18,68)
ге6598048 0,0016 А/С 0(0,1905) И 266012 0,029 3,54(1,03, 14,13)
15867814 0,0016 А/С 0(0,119) 1 3385413 0,0083 7,17(1,38, 71,92)
Г&7256147 0,0016 А/С 6(0,8381) 19 6872868 0,089 3,4 (0,84,20,02)
£§12919774 0,0016 А/С А (0,7619) ' 16 8455709 0,0024 5,3(1,6,23,09)
Г310271818 . 0,0016 А/С О (0,8077) . 7 9910878 0,0096 5,14(1,33,29,5)
£5362 1 28 0,0016 А/С О (0,9286) 22 16949269 0,31 4,2 (0,32,226,71)
г&2817204 0,0016 А/О А (0,0714) 6 24584673 0,0096 Ιηί(1,59, Ιηί)
Г8229078 0,0016 А/С А (0,33 5) 21 27218006 0,098 2,1 (0,86,5,19)
Г5176338 0,0016 А/С А (0,4429) 14 28081367 0,011 2,86(1,22, 6,89)
гз2833505 0,0016 А/О 6(0,4381) 21 32080833 0,077 2,15 (0,93, 5,08)
£8502806 0,0016 А/О 0(0,1524) 15 32851160 0,006 5,04(1,39,23,16)
18983743 0,0016 А/О А (0,2381) 15 36953365 0,0097 3,55 (1,26, 10,8)
£32484252 0,0016 А/О А (0,2048) 10 37047727 0,0043 4,13(1,42, 13,28)
гз2837767 0,0016 А/О А (0,5095) 21 40951763 0,032 2,44(1,05, 5,81)
Г81888303 0,0016 А/С 6 (0,2238) 13 43272981 0,011 3,41 (1,25, 9,87)
£5719428 0,0016 А/О А (0,5238) 5 57746496 0,0063 3,07(1,31, 7,41)
Т811006132 0,0016 А/О 0(0,1881) 10 59826172 0,0049 4,86(1,49,18,82)
Γ5Ϊ657050 0,0016 А/О А (0,3095) 12 62913326 0,001 4,05 (1,64, 10,45)
Г53923754 0,0016 А/С 0(0,9143) 18 65482922 0,017 6,21 (1,16, 63,16)
г$917343 0,0016 А/С А (0,3221) 17 66910901 0,0039 3,41 (1,38, 8,78)
£§636471 0,0016 А/С А ¢0,0625) И 79326149 0,011 Ιηί(1,36, Ιηί)
ге7942499 0,0016 А/О А (0,2571) 11 83287906 5,0ОЕ-О4 5,43(1,91, 17,27)
габ840263 0,0016 А/С А (0,9118) 4 95066089 0,0092 6,93(1,33,69,55)
Г52781413 0,0016 А/С С (0,2667) 14 97038740 0,024 3,02(1,13, 8,43)
гз15О6О85 0,0016 А/С А (0,8798) 6 100961343 0,037 4,88 (0,98,47,67)
Г51007468 0,0016 А/С А (0,2905) 9 101808460 0,002 3,72(1,5, 9,58)
Г5668660 0,0016 А/С С (0,7667) И 101869729 0,0036 4,45(1,46,16,54)
Г52819419 0,0016 А/С С (0,5721) 14 104477283 0,005 3,37(1,37, 8,81)
Г81026975 0,0016 А/С С (0,2143) 4 114328978 0,071 2,45 (0,93, 6,69)
гз1711882 0,0016 А/С 0(0,1333) 10 120320249 0,15 2,06 (0,71,6,2)
1*51032463 0,0016 А/С С (0,1893) 6 125876988 0,2 2,11 (0,69, 6,69)
£52683829 0,0016 А/С А (0,2524) 2 141945650 0,039 2,75 (1,02, 7,72)
га7735908 0,0016 ΑΌ А (0,319) 5 161035603 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
Г8692403 0,0016 А/С 0(0,119) 5 176167681 0,26 1,95 <0,54, 7,42)
Г86443571 0,0016 А/О О (0,3143) 3 179932608 0,003 3,77 (1,5,9,89)
152177086 0,0016 А/С А (0,3762) 2 202846796 0,0029 3,43(1,45, 8,39)
183811390 0,0016 А/О А (0,0577) 204692448 0,0022 Ιηί (2,06, Ιηί)
£810495439 0,0016 А/О С (0,0952) 235609344 0,17 2,25(0,65, 8,38)
гя11137110 0,0017 А/О А (0,9286) 8 859170 0,17 2,92 (0,58, 19,09)
£511137116 0,0017 А/С А (0,9286) 8 917220 0,17 2,92 (0,58,19,09)
£87721902 0,0017 А/О А (0,1381) 5 3349496 0,011 4,03(1,3, 14,12)
£817151244 0,0017 А/С С (0,0571) 8 10066862 0,16 5,72 (0,54, 290,23)
- 66 017815
«1874206 0,0017 А/С А (0,4272) 4 14547924 0,076 2,11 (0,91,5,01)
«2522314 0,0017 А/С С (0,5762) 22 16284552 0,018 2,75 (1,16,6,75)
«4977686 0,0017 А/С С (0,5971) 9 21189680 0,029 2,52 (1,05,6,3)
«2128997 0,0017 А/С С (0,2857) 14 22030942 0,02 3,11 (1,13,9,04)
«7325483 0,0017 А/6 А (0,2381) 13 23006468 0,039 2,75(1,02, 7,72)
«10186544 0,0017 А/С А (0,315) 2 28594825 0,0013 3,86(1,57,9,82)
«1328326 0,0017 А/С А (0,4712) 10 29899885 0,0098 3,07 (1,28, 7,7)
«7260196 0,0017 А/С А (0,4095) 19 33696776 0,04 2,39 (0,98,5,97)
«П591534 0,0017 А/С А (0,125) 10 44252086 0,032 3,42 (0,99,13,65)
«13036196 0,0017 А/С 6(0,1905) 2 45483832 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«2066309 0,0017 А/С А (0,919) 14 46501281 0,07 4,44 (0,75,47,1)
«1288706 0,0017 А/С А (0,1667) 52466892 0,018 3,23 (1,13,9,87)
«789748 0,0017 А/С А (0,4571) 12 62855528 0,0062 3,13(1,32, 7,71)
«2643665 0,0017 А/С А (0,4619) 12 62867251 0,0062 3,13(1,32, 7,71)
«433309 0,0017 А/С А (0,7083) 16 64392614 0,0036 4,35(1,49, 14,69)
к12782697 0,0017 А/С 6(0,1524) 10 71749400 0,006 5,04(1,39, 23,16)
«435958 0,0017 А/С С (0,5048) 5 73748965 0,011 2,8 (1,2,6,72)
«6858879 υ,υοι/ А/С С (0,1031) 4 74212912 0,029 5,83(1,03, 60,8)
«2190097 0,0017 А/С А (0,7762) 7 76683596 0,051 2,59 (0,97, 7,58)
«1907729 0,0017 А/С С (0,8429) 10 78348173 0,087 2,6(0,81,9,94)
«725514 0,0017 А/С А (0,6298) 16 81412395 0,017 2,81(1,16, 7,12)
ГЯ997721 0,0017 А/С 0(0,919) 4 83702471 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
«2950849 0,0017 А/С А (0,881) 5 90430381 0,0035 11,74(1,64,517,13)
«10493865 0,0017 А/С А (0,0952) 93193661 0,0038 8,18 (1,61, 80,71)
«1943504 0,0017 А/С А (0,5) 11 94892375 0,019 2,68(1,15, 6,41)
«6734569 0,0017 А/С А (0,2333) 2 98614814 0,02 3,11 (1,13, 9,04)
«13426867 0,0017 А/С 0(0,851) 2 101139193 0,01 4,92(1,28, 28,16)
«7965538 0,0017 А/С А (0,226) 12 111804318 0,016 2,95(1,14, 7,98)
«2809380 0,0017 А/С А (0,0857) 9 117931133 0,0018 9,24(1,86,90,63)
«1649200 0,0017 А/С А (0,8476) 10 123233720 0,012 6,33(1,34,60,52)
«741606 0^0017 А/С С (0,8476) 7 133548689 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
«563275 0,0017 А/С А (0,2) 3 189141078 0,02 3,11 (1,13,9,04)
13502658 0,0017 А/С 0(0,148) 1 197661662 0,01 3,98(1,25, 14,18)
«11774254 0,0018 А/С 0(0,149) 8 839254 0,038 3,14(0,98,11,21)
«7027170 0,0018 А/С А (0,4238) 9 6819942 0,03 2,48(1,06,5,92)
«9303252 0,0018 А/С С (0,2087) 17 10128654 0,0023 5,24(1,61,20,23)
«2093892 0,0018 А/С С (0,4952) 20 12636384 0,032 2,44(1,05, 5,81)
«10845745 0,0018 А/С А (0,3095) 12 13357620 0,035 2,61 (1,06,6,62)
«10513131 0,0018 А/С А (0,1143) 5 14140481 0,027 4,71 (1,09,28,83)
«10065052 0,0018 А/С А (0,9) 5 16419662 0,023 8,53 (1,13,383,04)
15891275 0,0018 А/С 6(0,4381) 2 16470091 0,082 2,01 (0,87,4,72)
г51890431 0,0018 А/О А (0,4429) 1 21597384 0,0034 3,29(1,4,7,99)
«1983579 0,0018 А/С 6 (0,3762) 6 25445614 0,03' 2,48(1,06, 5,92)
«6050757 0,0018 А/С А (0,9231) 20 25577800 0,0092 6,93 (1,33, 69,55)
га?119999 0,0018 А/С А (0,5476) И 43503274 0,0034 3,34(141,8 26)
«2331175 0,0018 А/С А (0,9048) 7 44733163 0,28 2,38 (0,44, 16,17)
«4785408 0,0018 А/С А (0,819) 16 48919240 0,0034 7,53 (1,62, 71,51)
«2202950 0,0018 А/С А (0,365) 16 58227657 0,017 2,97(1,15,8,06)
«343134 0,0018 А/С С (0,9048) 13 59102990 0,089 3,4 (0,84,20,02)
«1553106 0,0018 А/С О (0,2095) 15 60890871 0,0084 3,3 (1,25,9,2)
«1966963 0,0018 А/С С (0,4471) 16 64345386 0,05 2,33 (0,99, 5,64)
«2268957 0,0018 А/О А (0,0619) 14 65182986 0,04 8,98(1,03, 426,65)
«4976079 0,0018 А/С 0(0,5) 5 66842798 0,012 2,75 (1,17,6,62)
«2549516 0,0018 А/С А (0,7381) 16 78057087 0,0044 4,16(1,45, 13,84)
- 67 017815
Г37661056 0,0018 А/С С(0,1667) 4 83927958 0,061 2,9(0,89, 10,47)
га10496309 0,0018 А/С А (0,0857) 2 84527130 0,0083 7,17(1,38,71,92)
геЮО356О7 0,0018 А/С С (0,6095) 5 89151688 0,00083 4,82(1,77,14,8)
1510493864 0,0018 А/С 6(0,1048) 1 93182735 0,0071 6,08 (1,47, 36,22)
Г3953504 0,0018 А/С 6(0,919} 13 96747390 0,0083 7,17(1,38,71,92)
Г&2235ОО 0,0018 А/С А (0,281) 4 104004247 0,03 2,65(1,04, 7,01)
152072162 0,0018 А/С 6 (0,6286) 7 105230409 0,0087 3,13 (1,25, 8,37)
Г&595325 0,0018 А/С А (0,8) 13 109717206 0,0081 4,58(1,36, 20,06)
гз4565713 0,0018 А/С 6(0,3762) 1 115581541 0,0018 3,54(1,5, 8,64)
Г&838916 0,0018 А/С А (0,481) 12 123775128 0,012 2,75(1,17, 6,62)
Ϊ51432655 0,0018 А/С А (0,419) 5 162961360 0,011 3,13(1,26, 8,06)
т-51433781 0,0018 А/С А (0,419} 5 162966587 0,011 3,13 (1,26, 8,06)
гз9458896 0,0018 А/С А (0,6143) 6 164134644 0,0024 3,81 (1,49, 10,54)
ге-764206 0,0018 А/С С (0,3571) 1 168276709 0,03 2,42(1,02, 5,86)
Γδ2331452 0,0018 А/С А (0,1381) 4 170326125 0,0036 6,82(1,68, 40,27)
154972806 0,0018 А/С А (0,3714) 2 176838085 0,0015 3,75(1,58, 9,23)
Г517033401 0,0019 А/С А (0,1381) 3 1103245 0,035 3,26(1,02, 11,61)
Г52281727 0,0019 ΑΌ С (0,3333) 17 2064695 0,035 2,61(1,06, 6,62)
Г62493314 0,0019 А/С А (0,1019) 1 3423451 0,01 6,69(1,28, 67,18)
гз2240492 0,0019 А/С 6(0,0721) 4 5958959 0,04 7,82 (1,02,355,05)
гз 1528345 0,0019 А/6 6 (0,7427) 16 8439436 0,0023 5,57(1,67, 24,3)
152713344 0,0019 А/6 6 (0,2333) 7 9315555 0,0012 4,3 (1,65,11,91)
гз10487881 0,0019 А/С А (0,2476) 7 9690596 0,016 2,95(1,14, 7,98)
га6475057 0,0019 А/С А (0,8381) 9 16468688 0,018 4,52(1,16,26,01)
154721857 0,0019 А/С А (0,8143) 7 19823730 0,00094 8,85 (1,93, 83,4)
Г8525380 0,0019 А/С А (0,519) 1 20154680 0,0034 3,29(1,4, 7,99)
187291023 0,0019 А/С А (0,0857) 22 25420552 0,051 4,09(0,91, 25,4)
гз4820899 0,0019 А/С С (0,3476) 22 29455091 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
Г5241424 0,0019 А/6 А (0,4143) 6 32912912 0,052 2,23 (0,96, 5,28)
га3091599 0,0019 А/С С (0,9333) 20 39830225 0,01 10,74(1,3, 500,03)
Г57237741 0,0019 А/6 С (0,4238) 18 40464806 0,03 2,52(1,0, 8,6)
Г5928508 0,0019 А/С С (0,3381) 1 40892507 0,067 2,21 (0,92, 5,38)
гз205795 0,0019 А/6 6 (0,6857) 20 55806890 0,00083 4,82(1,77, 14,8)
Г311079516 0,0019 А/6 С (0,8952) 17 59396573 0,0019 12,9(1,82, 565,51)
Г542 38372 0,0019 А/С 6(0,1714) 15 61138541 0,043 3,06(1,01,10,05)
ιέ23 63838 0,0019 А/6 А (0,2429) 17 62450618 0,0027 4,28(1,54, 12,89)
Г54976123 0,0019 А/6 А (0,4905) 5 67048553 0,011 2,94(1,25,7,11)
гз7074141 0,0019 А/С А (0,1905) 10 67452748 0,08 2,21 (0,85,5,88)
Г522787О1 0,0019 А/6 А (0,4095) 15 78482170 0,01 2,88 (1,22,6,99)
га1874795 0,0019 А/6 А ¢0,4048) 11 80407307 0,018 2,64(1,12,6,39)
гз7810390 0,0019 А/С С (0,3857) 7 82306748 0,0055 3,12 (1,31, 7,63)
гз2309938 0,0019 А/С А (0,5238) 2 101158112 0,012 2,75 (1,18,6,58)
гз1133186 0,0019 А/С А (0,2429) 5 115448314 0,035 2,82 (1,02, 8,26)
156534078 0,0019 А/6 0 (0,8286) 4 119311504 0,012 6,33 (1,34, 60,52)
Г81317514 0,0019 А/С А (0,6571) 11 120019124 0,024 2,75 (1,09, 7,37)
Г81321991 0,0019 А/С 6 ¢0,9333) 1 182357628 0,32 2,16(0,48,11,1)
гз2О59516 0,0019 А/6 А ¢0,3606) 4 185845063 0,026 2,62(1,1, 6,39)
га 10494845 0,0019 А/С С (0,2333) 1 200423836 0,0034 4,09(1,52,11,75)
Г&450015 0,002 А/С А {0,4714) 18 7154754 0,00018 4,88 (2,01, 12,43)
Г59650614 0,002 А/6 А (0,1619) 8 8730796 0,043 3,06(1,01, 10,05)
гз8099036 0,002 А/6 6 (0,5429) 18 9746056 0,018 2,75 (1,16,6,75)
156074678 0,002 А/6 А (0,3619) 20 13979392 0,03 2,45 (1,04, 5,88)
Г59907451 0,002 А/С А (0,9381) 17 16745331 0,49 1,76 (0,35,9,43)
Т32957566 0,002 А/С А (0,9286) 2 18135050 0,017 6,21(1,16, 63,16)
- 68 017815
гз9470224 0,002 А/6 А (0,9429) 6 36248614 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
гз1997980 0,002 А/С 6(0,781) 6 42259213 0,00041 7,75 (2,09, 43,54)
гз4459374 0,002 А/С С (0,6095) 12 42837334 0,0016 3,81 (1,55, 9,93)
Г31273109 0,002 А/6 С (0,8667) 12 61698032 0,0033 5,78(1,53,32,82)
151322727 0,002 А/6 А (0,9314) 13 65633595 0,17 2,82 (0,56,18,46)
Г51330284 0,002 А/С А (0,4143) 9 72805768 0,01 2,88(1,22, 6,99)
«3742729 0,002 А/6 А(0,919) 14 77012331 0,28 2,38 (0,44, 16,17)
156480848 0,002 А/С 6(0,1683) 10 78411312 0,019 3,72(1,18, 13,22)
«4704619 0,002 А/6 С (0,7095) 5 79473195 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
«2550766 0,002 А/6 С (0,519) 16 80018470 0,012 2,75 (1,18, 6,58)
«1567385 0,002 А/С А (0,6699) 2 101773575 0,023 2,75 (1,09, 7,44)
152085548 0,002 А/С А (0,3286) 4 103754193 0,019 2,87(1,15,7,4)
Γ5Ϊ1212094 0,002 А/6 6(0,481) 11 106625752 0,12 1,91 ¢0,83,4,48)
«7084183 0,002 А/6 С (0,2762) 10 132083965 0,028 2,69(1,03, 7,31)
156430637 0,002 А/6 А (0,1952) 2 ___ ..._____ , 137018567 0,058 2,55 (0,91, 7,53)
182693547 0,002 А/6 А (0,4476) 4 138942427 0,011 2,94 (1,25, 7,11)
«6424377 0,002 А/С А (0,5524) 1 142917444 0,012 2,75(1,17, 6,62)
«3921860 0,002 А/6 А (0,2571) 1 178171199 0,0043 4,13 (1,42, 13,28)
1812123988 0,002 А/6 6(0,1333) 1 242364057 0,039 3,97 (1,05, 18,68)
«10413199 0,0021 А/6 А (0,1667) 19 382187 0,13 2,36 (0,79, 7,41)
«12828016 0,0021 А/С С (0,4333) 12 868626 0,18 1,72 (0,75,4,01)
153810420 0,0021 А/С А(0,1714) 19 3316583 0,031 2,92(1,0, 1,9)
15189772 0,0021 А/С С (0,7286) 17 6898357 0,037 2,57 (0,99,7,17)
«2282534 0,0021 А/6 А (0,5952) 18 11456335 0,033 2,41 (1,03,5,78)
157867569 0,0021 А/6 А (0,1346) 9 14653394 0,029 3,54(1,03,14,13)
«4519132 0,0021 А/6 А (0,781) 12 37905772 0,014 4,24(1,26, 18,66)
15877605 0,0021 А/С С (0,7952) 12 41384482 0,0063 4,15(1,35, 15,46)
157116965 0,0021 А/6 6(0,8857) 11 46217272 0,012 9,56 (1,3,426,01)
15135783 0,0021 А/6 А (0,0857) 22 48263681 0,069 3,49(0,89, 16,63)
152071896 0,0021 А/С С (0,0857) 22 48264357 0,069 3,49 (0,89, 16,63)
«4785434 0,0021 А/С А (0,0577) 16 49145477 0,31 4,06(0,31,219,41)
«9395692 0,0021 А/С А (0,9286) 6 51542879 0,2 2,58(0,61, 12,85)
«289754 0,0021 А/С С (0,6714) 16 55623057 0,0018 4,24(1,55,13,03)
«11152187 0,0021 А/С С (0,4286) 18 55699259 0,018 2,7(1,15, 6,49)
«7177755 0,0021 А/С 6 (0,2549) 15 60886781 0,0026 3,84(1,5, 10,33)
151543239 0,0021 А/С А (0,1905) 7 68117747 0,011 4,03(1,3, 14,12)
«9899648 0,0021 А/6 6(0,0714) 17 68224189 0,023 8,53 (1,13, 383,04)
ге9564765 0,0021 А/О 6(0,281) 13 70431786 0,016 2,95(1,14, 7,98)
1510493493 0,0021 А/С С (0,6762) 72281330 0,022 2,94(1,14, 8,16)
Г51157449 0,0021 А/С С (0,8524) 8 73439958 0,0059 5,34(1,4,30,46)
«868265 0,0021 А/С С (0,8476) 9 87351433 0,054 3,76(0,95,21,94)
156665058 0,0021 А/6 А (0,6286) 94889389 0,0029 3,56(1,42,9,5)
«42998 0,0021 А/С А (0,9333) 7 95409696 0,07 4,44 (0,75,47,1)
«3798514 0,0021 А/6 А (0,8981) 6 100950989 0,062 4,53 (0,89,44,74)
«7811378 0,0021 А/6 Л (0,2524) 7 102646682 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
«10115465 0,0021 А/С А (0,7238) 9 109590497 0,093 2,26 (0,89, 6,07)
«492560 0,0021 А/6 А (0,6381) 13 109717977 0,013 3,14(1,22,8,7)
ге6585776 0,0021 А/С А (0,5882) 10 123760084 0,0012 3,92(1,6,9,91)
«2676441 0,0021 А/6 А (0,4327) 10 131037682 0,00018 4,67(1,93, 11,8)
ге61О6524 0,0022 А/С А (0,3095) 20 2256430 0,024 2,61(1,07, 6,51)
«10795250 0,0022 А/С С (0,3894) 10 5154836 0,0014 3,77(1,56, 9,43)
«150596 0,0022 А/С С (0,0625) 5 6039480 0,16 5,72 (0,54,290,23)
«749958 0,0022 А/С С (0,519) 7506528 0,012 2,75 (1,17, 6,62)
«2255576 0,0022 А/С С (0,2857) 10 7554589 0,00095 4,11 (1,64, 10,79)
- 69 017815
«2719647 0,0022 А/С А (0,8762) 16 10739945 0,00053 Ιηί (2,64, Ιηί)
«2710995 0,0022 А/С С (0,5667) 7 24757906 0,0013 4,06(1,59, 11,23)
«4466027 0,0022 А/С А (0,4524) 4 26924971 0,033 2,41 (1,03,5,78)
«12436395 0,0022 А/С 0(0,519) 14 29775777 0,00089 3,88 (1,63,9,58)
«8096947 0,0022 А/С А ¢0,2143) 18 35033179 0,11 2,23 (0,83,6,12)
«970497 0,0022 А/С 0(0,7238) 15 36269186 0,00048 5,83 (1,93,21,5)
«2242936 0,0022 А/С 0(0,1571) 21 39345341 0,011 4,03(1,3, 14,12)
«4340035 0,0022 А/С С (0,0524) И 40772633 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
«6749108 0,0022 А/С А (0,3654) 2 43408637 0,013 2,98(1,21,7,56)
«3128247 0,0022 А/С С (0,5381) 10 43465828 0,019 2,61 (1,12,6,24)
«6583458 0,0022 А/С 0(0,5857) 7 48057231 0,03 2,52(1,05, 6,26)
«12451912 0,0022 А/6 А (0,3238) 17 62396346 0,0023 3,94(1,51,10,93)
«4671600 0,0022 А/С А (0,7524) 2 64747746 0,037 3,06(1,04,10,35)
«7190459 0,0022 А/С С (0,9476) 16 65467586 0,0044 12,58(1,58, 577,21)
«7465525 0,0022 А/6 А (0,5762) 8 67157701 0,053 2,19 (0,93,5,29)
«6460715 0,0022 А/6 С (0,4429) 7 71262550 0,011 2,86(1,22,6,89)
«1863414 0,0022 А/6 6(0,1095) 4 74141305 0,017 6,21 (1,16, 63,16)
«965351 0,0022 А/С А (0,1095) 4 74143070 0,017 6,21 (1Д6, 63,16)
«7206380 0,0022 А/6 А(0,719) 16 78029215 0,022 2,94(1,14, 8,16)
«10862181 0,0022 А/С А (0,381) 12 79562689 0,014 2,84(1,17, 7,09)
«10865593 0,0022 А/С А (0,1571) 3 81294204 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
«7615367 0,0022 А/С А(0,1571) 3 81296754 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
«4324526 0,0022 А/6 А (0,6238) 4 88726009 0,00055 4,68 (1,78, 13,55)
«2722222 0,0022 А/6 С (0,1333) 12 88741732 0,0044 12,58 (1,58, 577,21)
«4905727 0,0022 А/6 6(0,3619) 14 98152977 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
«10989615 0,0022 А/С А (0,2163) 9 101613529 0,0058 3,76(1,34, 11,39)
«7681405 0,0022 А/6 А (0,1238) 4 101916518 0,09 2,75 (0,76,11,29)
«7390631 0,0022 А/С С (0,6971) 9 106875752 0,039 2,58(1,02,6,91)
«7772821 0,0022 А/С С (0,1857) 6 132934199 0,00063 6,88(1,97, 30,99)
«6600191 0,0023 А/С А (0,8143) 16 235796 0,026 3,61 (1,05,16,04)
«7730084 0,0023 А/6 А ¢0,125) 5 1778206 0,015 5,2 (1,23,31,35)
«4786015 0,0023 А/6 А (0,5524) 16 5225395 0,0066 3,05(1,28, 7,61)
«3087689 0,0023 А/О А (0,719) 19 10525632 0,0019 4,12(1,57, 11,93)
«1865307 0,0023 А/6 6(0,5144) 18 19134288 0,051 2,19(0,94, 5,23)
«1071962 0,0023 А/О А (0,1429) 22 28548695 0,12 3,02 (0,75,14,69)
«6737948 0,0023 А/О А (0,8) 2 33276895 0,025 3,92(1,15, 17,32)
«6029138 0,0023 А/С А (0,1429) 20 38546320 0,0038 8,18(1,61,80,71)
«1662576 0,0023 А/О 0(0,6286) 17 42351244 0,01 2,99(1,24, 7,59)
«197922 0,0023 А/О 6(0,6714) 17 42363569 0,024 2,75(1,09,7,37)
«1924632 0,0023 А/С А (0,5238) 13 42776786 0,03 2,45 (1,04, 5,88)
«9536474 0,0023 А/С А (0,4143) 13 53064956 0,067 2,21 (0,92,5,38)
«1277281 0,0023 А/С 0(0,1381) 4 57697020 0,016 3,97 (1,18, 15,68)
«7899961 0,0023 А/С А (0,919) 10 59696431 0,13 3,62 ¢0,56, 39,69)
«11151371 0,0023 А/С 6 (0,3762) 18 63326628 0,042 2,41 (1,01, 5,86)
«8017202 0,0023 А/О С (0,9333) 14 64924711 0,04 8,98 (1,03, 426,65)
«1953417 0,0023 А/О А (0,9333) 14 64948662 0,04 8,98(1,03, 426,65)
«754217 0,0023 А/С А (0,3619) 16 65306407 0,01 2,88(1,22, 6,99)
«6499096 0,0023 А/С А (0,3619) 16 65316955 0,01 2,88(1,22,6,99)
«4246766 0,0023 А/С А (0,4857) 5 66951186 0,033 2,41 (1,03, 5,78)
«1337269 0,0023 А/О А (0,6048) 13 85247830 0,053 2,19 (0,93, 5,29)
«4271562 0,0023 А/С 6 (0,2837) 15 86033594 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
«10515329 0,0023 А/С А (0,0524) 5 101877918 0,16 5,72 (0,54, 290,23)
тй8180652 0,0023 А/С 0(0,7619) 6 107772723 0,096 2,5 (0,84, 8,52)
«11616523 0,0023 А/О А (0,2333) 13 110234671 0,17 2,01 (0,75,5,58)
- 70 017815
«2604294 0,0023 А/О 6(0,719) 11 113661528 0,037 2,57(0,99, 7,17)
«1146179 0,0023 А/О 0(0,181) 1 115471435 0,011 4,03(1,3,14,12)
«6827477 0,0023 А/О А (0,9238) 4 118753533 0,081 7,32 (0,78,356,8)
Г54242363 0,0023 А/О А (0,2619) 8 125275684 0,0092 3,22(1,25,8,7)
«2683824 0,0023 А/О О (0,4) 2 141942729 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
«2140652 0,0023 А/О С(0,0571) 6 161550943 0,02 1п£(1,13, Ιηί)
«1554011 0,0023 А/С А (0,399) 2 177377393 0,17 1,75(0,75, 4,11)
«984893 0,0023 А/О А (0,9286) 2 180314980 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«4915206 0,0023 А/О О (0,0857) 1 197376708 0,0083 7,17(1,38, 71,92)
«740901 0,0024 А/О А (0,2429) 12 5314401 0,03 2,65(1,04, 7,01)
«2059912 0,0024 А/О А (0,9286) 2 5961298 0,01 10,74 (1,3, 500,03)
«2169014 0,0024 А/О А (0,7905) 18 8354598 0,025 3,92(1,15, 17,32)
«3756948 0,0024 А/О А (0,7429) 6 10663275 0,0045 4,93 (1,48,21,54)
«2298532 0,0024 А/О О (0,5857) 18 11496644 0,081 2,06 (0,89,4,88)
«202091 0,0024 А/О 0(0,2857) 13 29775359 0,01 3,17(1,25, 8,33)
«12141243 0,0024 А/С А (0,881) 1 35016015 0,0017 14,11 (2,01,615,92)
тя4755711 0,0024 А/О С (0,5667) 11 43364995 0,019 2,65(1,13,6,44)
«1864649 0,0024 ' А/С С (0,7143) 17 51442621 0,016 3,25 (1,18, 10,05)
«6022639 0,0024 А/С О (0,1333) 20 51706482 0,061 2,9 (0,89,10,47)
«6022731 0,0024 А/С А (0,2857) 20 51811531 0,0056 3,46(1,37,9,08)
«7334350 0,0024 А/С 0(0,1762) 13 53547811 0,0043 4,13(1,42, 13,28)
154628974 0,0024 А/О С (0,3238) 16 64663264 0,1 2,02 (0,84,4,94)
«527530 0,0024 А/О О (0,4524) 13 74819568 0,0056 3,18(1,35, 7,72)
«568772 0,0024 А/С А (0,4524) 13 74821964 0,0056 3,18 (1,35,7,72)
«1505231 0,0024 А/С О (0,4286) 2 77503398 0,03 2,45 (1,04, 5,88)
«4975132 0,0024 А/О С (0,5429) 4 79777795 0,02 2,56(1,1,6,1)
«1860610 0,0024 А/С С (0,0931) 7 82794215 0,001 9,68 ¢1,98,94,26)
«7146945 0,0024 А/О А (0,1286) 14 91811259 0,016 3,97(1,18, 15,68)
«2756916 0,0024 А/С С (0,1429) 9 101757506 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«9308849 0,0024 А/О А (0,6635) 2 101983905 0,027 2,6(1,05, 6,75)
«6726051 0,0024 А/О А (0,6602) 2 102055609 0,014 2,94(1,16, 7,94)
«1048257 0,0024 А/О О (0,5667) 14 104475429 0,011 2,86(1,2, 7,13)
«2130519 0,0024 А/О 0(0,1286) 10 106556072 0,006 5,04(1,39,23,16)
«687928 0,0024 А/С А (0,4327) 11 121501471 0,011 2,8(1,2,6,72)
«9419015 0,0024 А/С 0(0,1394) 10 134843257 0,77 1,35(0,37,4,94)
«12534545 0,0024 А/О А (0,2048) 139648647 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«6678283 0,0024 А/С 0(0,419) 207551434 0,0065 3(1,28, 7,24)
«2487670 0,0025 А/С А (0,1048) 3391300 0,017 6,21 (1,16,63,16)
«2185639 0,0025 А/О с (0,1) 3412884 0,017 6,21 (1,16,63,16)
«390537 0,0025 А/С А(0,519) 18 7157130 0,00085 4,1 (1,71, 10,24)
«11249984 0,0025 А/С А (0,1048) 8 10198387 0,01 10,74(1,3,500,03)
«2210566 0,0025 А/О А (0,4466) 20 12661699 0,0055 3,28 (1,36, 8,25)
«9967119 0,0025 А/О 0(0,3476) 18 19149047 0,035 2,61 (1,06,6,62)
«4964058 0,0025 А/С А (0,5333) 12 27414033 0,0062 3,13(1,32, 7,71)
«35034 0,0025 А/С А (0,1779) 12 31075619 0,0082 3,75(1,28, 12,13)
«2746304 0,0025 А/С 0(0,5619) 6 39182513 0,019 2,68(1,15, 6,41)
«7605661 0,0025 А/О А (0,6286) 2 43536729 0,0052 3,35(1,37, 8,72)
«2039541 0,0025 А/О А (0,6048) 6 45805518 0,018 2,68(1,12,6,68)
«7244227 0,0025 А/О С (0,3429) 18 46803943 0,04 2,39 (0,98, 5,97)
«4939652 0,0025 А/О А (0,3429) 18 46903080 0,04 2,39 (0,98, 5,97)
«2027348 0,0025 А/О А (0,8619) 14 48168021 0,012 6,33(1,34, 60,52)
«6863219 0,0025 А/С А (0,49) 66957234 0,03 2,48(1,05,6,06)
«7997970 0,0025 А/С С (0,8905) 13 89868323 0,0035 11,74 (1,64,517,13)
«12229563 0,0025 А/С А (0,9476) 12 89962892 0,02 Ιηί(1,36, Ιηί)
- 71 017815
«11612412 0,0025 А/С А (0,519) 12 95925011 0,0055 3,14(1,33,7,65)
«1297355 0,0025 А/С А (0,5192) 13 99912767 0,02 2,56 (1,1, 6,1)
1510850503 0,0025 А/С 6 (0,6333) 12 108528787 0,00055 4,68(1,78, 13,55)
Г32278782 0,0025 А/С А (0,1748) 4 111899758 0,042 2,92 (0,95,9,7)
«7979852 0,0025 А/С С (0,5429) 12 116621478 0,12 1,97 (0,85,4,64)
«10857057 0,0025 А/С С (0,7524) 4 119320688 0,0081 4,58(1,36, 20,06)
«10886296 0,0025 А/С А (0,6714) 10 120512222 0,0032 3,97(1,45, 12,22)
«672858 0,0025 А/С А (0,5333) 4 125624402 0,0034 3,29(1,4, 7,99)
«681139 0,0025 А/С С (0,9238) 5 134618049 0,01 10,74(1,3, 500,03)
«12663543 0,0025 А/С 0(0,119) 6 135559307 0,039 3,97(1,05, 18,68)
«693437 0,0025 А/С С (0,2286) 6 165914691 0,0097 3,55(1,26,10,8)
«4668014 0,0025 А/С А (0,875) 2 168769272 0,0069 11,22(1,56,494,7)
«9828937 0,0025 А/С С (0,9095) 3 178135842 0,00074 1пГ(2,58, Ιηί)
«3821010 0,0025 А/С С ¢0,3762) 2 178508162 0,026 2,62(1,1,6,39)
«7542189 0,0025 А/С А (0,4714) 1 234738811 0,051 2,26 (0,97, 5,41)
«11970426 0,0026 А/С С (0,8798) 6 160423 0,037 4,88 (0,98,47,67)
«7305099 0,0026 А/С С (0,5762) 12 845537 0,24 1,65(0,72,3,88)
«2147263 0,0026 А/С С (0,52) 9 2177750 0,072 2,14(0,9, 5,17)
«6908760 0,0026 А/С С (0,0905) 6 11841763 0,017 6,21 ¢1,16, 63,16)
«1980696 0,0026 А/С А (0,8413) 13 23557212 0,04 3,46(1,1,5,48)
«2290052 0,0026 А/С А (0,9) 2 30185186 0,01 10,74(1,3, 500,03)
«991570 0,0026 А/С А (0,419) 5 35840965 0,0063 3,07(1,31,7,41)
«2592866 0,0026 А/С 0(0,8714) 13 57124943 0,032 4,13(1,05, 23,93)
«831207 0,0026 А/С А (0,0762) 13 59039048 0,067 4,18 (0,83,41,29)
«574291 0,0026 А/С А ¢0,0762) 13 59052823 0,067 4,18 (0,83,41,29)
«7581802 0,0026 АС С ¢0,1571) 2 62001589 0,00078 10,37 (2,12,100,84)
«1470025 0,0026 А/С А ¢0,7048) 5 79458185 0,032 2,78(1,04,8,1)
«1034052 0,0026 АС А (0,381) 13 85346055 0,1 2,01 (0,83,4,97)
гз2725236 0,0026 АС С (0,4905) 4 89276285 0,019 2,68(1,15,6,41)
«1397793 0,0026 АС А ¢0,5905) 5 90507207 7,ООЕ-04 4,31 (1,72,11,55)
«7167842 0,0026 А/6 А(0,6571) 15 91356254 0,024 2,75(1,09, 7,37)
«712600 0,0026 АС С ¢0,2619) 5 115686794 0,071 2,45 (0,93, 6,69)
«10955854 0,0026 АС А (0,8) 8 119167708 0,0044 4,16(1,45, 13,84)
«4733616 0,0026 АС А (0,1905) 8 128731277 0,12 2,45(0,78, 8,21)
«1554816 0,0026 АС С (0,2) 6 144967923 0,0052 3,9 (1,4,11,81)
Г34274541 0,0026 АС А (0,5865) 2 147388592 0,018 2,77(1,16,6,83)
«13166175 0,0026 АС А (0,219) 5 166713648 0,011 4,03(1,3,14,12)
«10516032 0,0026 АС С (0,9095) 5 166726668 0,0019 ϊηί(2,13, Ιπί)
«6719664 0,0026 АС А ¢0.9095) 2 212350545 0,067 4,18 (0,83,41,29)
«9903427 0,0027 АС А ¢0,9286) 17 16698929 0,52 1,7(0,4,7,57)
«7558682 0,0027 АС А (0,8558) 2 17375596 0,031 4,31 (1,1,24,99)
«179196 0,0027 АС С (0,9375) 16 19204720 0,098 3,37(0,72,21,43)
«958635 0,0027 АС - 6 ¢0,4667) 3 21047047 0,031 2,49(1,06,6,02)
«7384684 0,0027 А/С 0 (0,3333) 7 22489764 0,0021 3,69(1,51,9,36)
«625812 0,002? .АС 0(0,3317) Р 29536062 0,0035 3,57(1,44,9,21)
«1762594 0,0027 АС А (0,3238) 10 30715496 0,0023 3,94(1,51, 10,93)
«8087061 0,0027 АС А (0,9095) 18 44177443 0,2 2,58 (0,61, 12,85)
«11038863 0,0027 АС С (0,8048) 11 46304900 0,018 4,52 (1,16,26,01)
«2071358 0,0027 АС А (0,2476) 12 46652716 0,039 2,75 (1,02, 7,72)
«2239843 0,0027 АС А (0,0905) 22 48355848 0,069 3,49(0,89, 16,63)
«1037426 0,0027 АС С (0,4333) 2 50186425 0,076 2,11 (0,91,5,01)
«3861561 0,0027 АС С (0,4333) 2 50186729 0,076 2,11 (0,91, 5,01)
«13135792 0,0027 АС 0 (0,3476) 4 55393258 0,0015 3,71 (1,55,9,16)
«7143202 0,0027 АС С (0,8077) 14 58563776 0,0015 6,54(1,73,37,06)
- 72 017815
Г3180054 0,0027 А/О С (0,9333) 17 65480267 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
ГВ1831143 0,0027 А/С А (0,1857) 9 70629304 0,0017 4,9(1,61, 16,97)
Г52219 0,0027 А/С 0(0,781) 9 75509420 0,039 2,92 (0,99,9,86)
£57991663 0,0027 А/С С (0,1762) 13 79031300 0,17 2,25 (0,65,8,38)
159787677 0,0027 А/б А (0,6571) 10 79671456 0,02 2,97(1,12, 8,65)
152170819 0,0027 А/С С (0,276) 14 97046517 0,021 3,04(1,08,9,02)
157931273 0,0027 А/С А(0,319) 11 100353225 0,013 2,85(1,16,7,22)
Г&8239О7 0,0027 А/О 0(0,1905) 9 101774479 0,018 3,23 (1,13, 9,87)
Г&873598 0,0027 А/С 0(0,481) 10 120413174 0,078 2,12(0,91,5,07)
Г8564037 0,0027 А/б 6 (0,4286) 11 121519609 0,011 2,8 (1,2, 6,72)
Г87629719 0,0027 А/С А (0,0619) 3 131642632 0,18 3,23 (0,6, 32,73)
154954609 0,0027 А/О 0(0,1952) 2 137003227 0,058 2,55 (0,91,7,53)
153811450 0,0027 А/С А (0,0857) 1 151364105 0,017 6,21 (1,16,63,16)
Г312075 0,0027 А/С А (0,6095) 1 155988427 0,018 2,68 (1,12,6,68)
Г54654164 0,0027 А/С А (0,2788) 1 242380828 0,0078 3,47(1,32, 9,67)
Г56041524 0,0028 А/С А (0,3571) 20 1266214 0,024 2,61 (1,07, 6,51)
154150579 0,0028 А/С А (0,3048) И 18313756 0,00026 5,11 (1,97, 14,15)
152467691 0,0028 А/О А (0,8333)' 8 25616924 0,032 3,32(1,06, 12,5)
1510506018 0,0028 А/С 0(0,1857) 12 27387124 0,11 2,23 (0,83,6,12)
Г56488063 0,0028 А/С А (0,2286) 12 32597583 0,043 3,06(1,01, 10,05)
Г51997884 0,0028 А/С С (0,3667) 22 34428278 0,065 2,19 (0,91, 5,41)
Г37280028 0,0028 А/О А (0,819) 21 35338710 0,052 3,07 (0,97, 11,61)
156973 0,0028 А/С А (0,2206) 22 41883635 0,0031 4,73 (1,55, 16,38)
Г51992691 0,0028 А/С А (0,5857) 14 47653933 0,0025 3,79(1,52,10,14)
гз2413987 0,0028 А/С А (0,476) 15 48037645 0,019 2,68(1,15, 6,41)
154540741 0,0028 А/С б (0,4429) 10 66571401 0,01 2,91 (1,24,7,03)
13995506 0,0028 А/О С (0,4667) 16 81516938 0,018 2,75 (1,16,6,75)
1312597413 0,0028 А/О О (0,7286) 16 86782559 0,024 2,75 (1,09, 7,37)
Γ5429687Ι 0,0028 А/С А (0,1238) 6 92297511 0,051 4,09 (0,91,25,4)
гз234219 0,0028 А/С С (0,9286) 14 97104106 0,01 10,74(1,3,500,03)
Г517025978 0,0028 А/С б (0,9048) 110781653 0,012 6,33 (1,34, 60,52)
152419627 0,0028 А/С 6(0,7621) 10 114157293 0,0097 3,42(1,24, 10,62)
гзб542345 0,0028 А/С С (0,6923) 2 117453662 0,00036 5,41 (1,9, 17,9)
Г34751664 0,0028 А/С 0(0,2714) 10 120245905 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
Г&9422967 0,0028 А/О А (0,2095) 10 126116799 0,0052 3,9 (1,4,11,81)
Г51399928 0,0028 А/С А (0,2095) 10 126125252 0,0052 3,9 (1,4,11,81)
152116798 0,0028 А/б 0(0,1381) 5 166199519 0,09 2,75 (0,76, 11,29)
1512633719 0,0028 А/О О (0,2524) 3 189253308 0,018 3,23(1,13, 9,87)
Γ8Ι0014577 0,0028 А/О А (0,2095) 4 189911360 0,0021 5,43 (1,67, 20,94)
154844687 0,0028 А/О А (0,6381) 205089529 0,0091 3,15(1,28, 8,18)
Т57425448 0,0028 А/С 0(0,8619) 2 212384046 0,022 5,76(1,2,55,34)
Г52788193 0,0028 А/С А (0,2714) 214846622 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
151885987 0,0029 А/С А (0,5913) 17 2149775 0,031 2,42(3,02, 5,97)
184527134 0,0029 А/С А (0,7905) 19 6884907 0,084 2,83 (0,89, 10,75)
Г52967675 0 0029 А/С А (0,1394) 19 8650484 0,09 2,75(0,76, 11,29)
гб4496807 0,0029 А/С А (0,1905) 6 9951561 0,043 3,06(1,01, 10,05)
154791463 0,0029 А/С А (0,6238) 17 11157311 0,11 2,08 (0,86, 5,17)
Г51653751 0,0029 А/О А (0,281) 2 23632414 0,03 2,65 (1,04, 7,01)
152285688 0,0029 А/О А (0,7) 7 24647699 0,0096 3,48(1,26, 10,73)
18140129 0,0029 А/О А (0,5095) 22 28475103 0,0063 3,07 (1,31, 7,41)
15131271 0,0029 А/С б (0,5095) 22 28476136 0,0063 3,07(1,31,7,41)
15131272 0,0029 А/С О (0,5095) 22 28478209 0,0063 3,07(1,31,7,41)
Г5131273 0,0029 А/С б (0,5095) 22 28478275 0,0063 3,07(1,31,7,41)
15131285 0,0029 А/С О (0,5095) 22 28482494 0,0063 3,07(1,31,7,41)
- 73 017815
«1034716 0,0029 А/С 0(0,3333) 7 29207684 0,065 2,19(0.91,5,41)
«1955773 0,0029 А/6 6 (0,6286) 14 29800649 0,0051 3,34(1,33,8,92)
«6989203 0,0029 А/С 6 (0,7429) 8 41642902 0,0031 6,24(1,66,35,3)
«3764465 0,0029 А/С 6 {0,3476) 18 46825370 0,04 2,39 (0,98, 5,97}
«3809325 0,0029 А/6 А (0,5577) 13 49164110 0,0094 3(1,26,7,33)
«12407003 0,0029 А/6 А (0,1381) 58651655 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«6950870 0,0029 А/С 6(0,8619) 7 76594686 0,089 3,4 (0,84, 20,02)
£512606 0,0029 А/С О ¢0,6762) 6 76681461 0,00019 5,76(2,03, 19,08)
«4732493 0,0029 А/С А (0,181) 7 82334552 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«1471106 0,0029 А/С 0(0,3381) 5 83041316 0,1 2,01 (0,83,4,97)
187514724 0,0029 А/С С (0,8619) 91885868 0,043 3,32(0,96, 14,81)
«518677 0,0029 А/С С (0,3333) 11 99792469 0,00023 4,82(1,95, 12,49)
«12197000 0,0029 А/С А ¢0,5524) 6 106884765 0,019 2,61 (1,12, 6,24)
«687910 0,0029 А/6 С (0,4279) 11 121504397 0,011 2,8(1,2, 6,72)
«2912787 0,0029 А/С А ¢0,8238) 10 123315528 0,043 3,32(0,96, 14,81)
«432519 0,0029 А/С €(0,1333) 7 150450911 0,029 3,54(1,03,14,13)
«247999 0,0029 А/6 А ¢0,3476) 5 167417996 0,024 2,61 <1,07,6,51)
«334062 0,0029 А/6 А ¢0,5429) 2 178825798 0,0033 3,4(1,4,8,65)
«6443559 0,0029 А/С С (0,319) 3 179877688 0,0026 3,84(1,5, 10,33)
«9290674 0,0029 А/6 А(0,519) 3 180144516 0,049 2,31 (0,99, 5,48)
«Ι5Ο156Ο 0,0029 А/С С (0,2619) 207502186 0,018 2,9 ¢1,14,7,65)
«10488368 0,003 А/С 6 (0,1095) 8 180568 0,094 3,49 (0,74,22,16)
«9314442 0,003 А/6 С (0,1095) 8 181226 0,094 3,49 (0,74,22,16)
«4959232 0,003 А/6 С (0,6571) 6 3247216 0,0056 3,72(1,36,11,45)
«2570668 0,003 А/6 0(0,2143) 8 6017976 0,0021 4,54(1,57,14,52)
«4909945 0,003 А/С 0(0,7136) 11 10630315 0,059 2,35 (0,91, 6,37)
«6131568 0,003 А/6 6(0,181) 20 14242196 0,031 2,92(1,0,1,9)
«6740355 0,003 А/6 А (0,4078) 2 21635495 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
«1818744 0,003 А/С А (0,1476) 6 24128722 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«4534931 0,003 А/6 А (0,3041) 18 25505604 0,0011 4,82(1,69, 14,93)
«10829015 0,003 А/С А (0,3857) 10 26844248 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
«9311139 0,003 А/6 О (0,2286) 3 36880627 0,0058 4,45 (1,45, 15,49)
«2837766 0,003 А/6 А (0,3381) 21 40950152 о,1 2,02 (0,84, 4,94)
«3123670 0,003 А/6 0(0,7718) 10 43478989 0,013 3,47(1,18, 11,73}
«9534565 0,003 А/6 О (0,4762) 13 46675374 0,0063 3,07(1,31,7,41)
«7805656 0,003 А/С 6(0,3905) 7 49955477 0,03 2,42(1,02, 5,86)
«1954329 0,003 А/С С (0,481) 14 52938344 0,011 2,83 (1,2, 6,89)
«920921 0,003 А/С С (0,8714) 15 66573339 0,023 5,21 (1,07, 50,48}
«701662 0,003 А/6 А (0,8619) 6 68946749 0,07 3,03 (0,86, 13,64)
«11615839 0,003 А/6 А(0,8571) 12 69133885 0,11 2,76 (0,78, 12,52)
158021398 0,003 А/6 А (0,1048) 14 75916679 0,0044 12,58(1,58, 577,21)
«941174 0,003 А/С А(0,5571) 12 76329438 0,047 2,32 (0,95, 5,88)
«12200596 0,003 А/С 0(0,1476) 6 80092691 0,0036 6,82(1,68, 40,27)
«12148845 0,003 А/6 6 ¢0,2762) 15 86504550 0,0071 6,08(1,47, 36,22)
«10765594 0,003 А/С А ¢0.2619) 11 92563132 0,01 3,17(1,25,8,33)
«11607191 0,003 А/С А ¢0,1333) 11 99827638 0,039 3,97(1,05, 18,68)
«9513875 0,003 А/6 6 ¢0,3073) 13 100689460 0,06 2,26 (0,91,5,74)
«9514301 0,003 А/С А (0,7333) 13 104084580 0,037 2,57(0,99,7,17)
«10979414 0,003 А/С О (0,6238) 9 108466908 0,0066 3,03 (1,28,7,38)
«17863168 0,003 А/6 А ¢0,9095) 7 126187418 0,2 2,58 (0,61,12,85)
«1505864 0,003 А/6 А ¢0,2571) 4 140088670 0,028 2,69 (1,03,7,31)
«9289603 0,003 А/С О ¢0,4524) 3 141527616 0,034 2,34 (1,01,5,58)
«1368412 0,003 А/С 0 (0,5286) 5 147163887 0,042 2,41 ¢1,01,5,86)
«16826788 0,003 А/С А (0,0952) 2 147635659 0,0071 6,08(1,47, 36,22)
- 74 017815
«7429131 0,003 А/О А (0,1202) 3 149333600 0,038 3,14(0,98, 11,21)
«6789040 0,003 А/С 6 (0,4429) 3 178176291 0,0015 3,75(1,58, 9,23)
«2455864 0,003 А/С А (0,5429) 1 191581346 0,053 2,19(0,94,5,17)
«4659766 0,003 А/С А (0,481) 1 233526657 0,0017 3,71(1,56,9,14)
«3791423 0,0031 А/6 6 (0,9476) неизвестно 0 0,13 5,66 (0,69,263,42)
15890032 0,0031 А/С 6 (0,7286) 8 6011583 0,0071 3,39(1,28, 9,85)
«2148358 0,0031 А/6 6 (0,4714) 9 7375564 0,019 2,68(1,15, 6,41)
«2963327 0,0031 А/С 0(0,2905) 5 8987159 0,00048 4,87(1,83, 13,95)
«2500081 0,0031 А/6 6 (0,9048) 6 14880876 0,0083 7,17(1,38,71,92)
«9396834 0,0031 А/О О (0,2667) 6 18272052 0,12 2 (0,76, 5,38)
«2451646 0,0031 А/С А (0,9429) 9 19142187 0,07 4,44 (0,75, 47,1)
«2331662 0,0031 А/С 6(0,9381) 14 21898729 0,4 2,83 (0,39,32,62)
«854342 0,0031 А/6 6(0,2714) 14 24409289 0,024 3,02(1,13, 8,43)
«7976928 0,0031 А/С 6(0,5143) 12 24876436 0,0017 3,71 (1,56, 9,14)
«6936465 0,0031 А/6 А (0,5238) 6 25308821 ' 0,0055 3,14(1,33, 7,65)
«5758837 0,0031 А/С С (0,581) 22 41373512 0,0058 3,25 (1,36, 8,13)
«13133564 0,0031 А/С А (0,5714) 4 44293233 0,011 2,94(1,25, 7,11)
156493274 0,0031 А/С А (0,819) 15 45463781 0,014 4,24(1,26,18,66)
«6906753 0,0031 А/6 А (0,0714) 6 45779378 0,02 Ιηί(1,36, Ы)
«10506399 0,0031 А/6 6(0,75) 12 58460760 0,013 3,47(1,18, 11,73)
«7304290 0,0031 А/О А (0,475) 12 58576619 0,0078 3,27(1,32, 8,5)
«963261 0,0031 А/О 6 (0,4667) 2 60444453 0,011 2,93(1,24, 7,21)
«11002470 0,0031 А/С О (0,6635) 10 79682887 0,03 2,92(1,09, 8,56)
«1387551 0,0031 А/6 6 (0,9238) 8 82842822 0,0044 12,58(1,58, 577,21)
«1557431 0,0031 А/С С (0,2548) 11 83270045 0,001 4,97(1,73, 15,85)
«1357548 0,0031 А/6 С (0,7905) 7 84727719 0,16 2,09 (0,73, 6,62)
«362813 0,0031 А/6 6 (0,5429) 7 102808891 0,00095 3,81(1,6,9,37)
«694539 0,0031 А/6 0(0,8238) 11 113638629 0,096 2,5 (0,84, 8,52)
«7070744 0,0031 А/6 О (0,5905) 10 114187632 0,05 2,33 (0,99, 5,64)
«2293492 0,0031 А/6 6 (0,0952) 7 128209017 0,0018 9,24(1,86, 90,63)
«1538184 0,0031 А/С 0(0,6381) 6 130309754 0,0016 4,52(1,66, 13,88)
«908843 0,0031 А/6 С (0,3667) 8 139451045 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«707075 0,0031 А/С А (0,9143) 2 155129678 0,0083 7,17(1,38,71,92)
«10798035 0,0031 А/6 6 (0,4712) 182782074 0,011 2,83(1,19, 6,94)
«4111008 0,0032 А/С А (0,9429) 10 2304901 0,23 4,77 (0,55,226,37)
«726688 0,0032 А/6 А (0,2921) 18 8493530 0,0072 3,6(1,35, 10,1)
«4669862 0,0032 А/С А (0,9143) 2 12671050 0,017 6,21(1,16, 63,16)
«4293781 0,0032 А/6 С (0,2857) 4 14383260 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
«4977522 0,0032 А/6 6 (0,7905) 9 18646065 0,024 3,14(1,08, 10,57)
«2245409 0,0032 А/6 0(0,1238) 6 24889004 0,052 3,13(0,89, 12,67)
«1948522 0,0032 А/С 6(0,8048) 9 27565785 0,0081 4,58(1,36, 20,06)
«2088656 0,0032 А/С А (0,2667) 12 32584741 0,018 3,23(1,13, 9,87)
«11719120 0,0032 А/6 6(0,1143) 3 34815095 0,051 4,09 (0,91,25,4)
«1434509 0,0032 А/6 А (0,319) 18 43092162 0,026 2,62(1,1,6,39)
«1560904 0,0032 А/6 С (0,319) 18 43093325 0,026 2,62(1,1,6,39)
«7220293 0,0032 А/С С (0,2524) 17 49015851 0,039 2,75(1,02, 7,72)
«2852474 0,0032 А/С А (0,2429) 12 50947079 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
«12942722 0,0032 А/С А (0,7184) 17 51461536 0,016 3,19(1,15, 9,92)
«3745038 0,0032 А/С 6 (0,2667) 18 52634144 0,033 2,63(1,05, 6,79)
«7552342 0,0032 А/С А (0,2476) 1 54533450 0,039 2,75(1,02, 7,72)
Г826979 0,0032 А/С А (0,3429) 5 57695990 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
«399282 0,0032 А/6 А (0,3429) 5 57710235 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
«12046441 0,0032 А/С С ¢0,1952) 1 59637687 0,11 2,23 (0,83, 6,12)
«6784508 0,0032 А/6 А (0,4286) 3 61274670 0,032 2,5 (1,07, 5,98)
- 75 017815
Г51373698 0,0032 А/С А (0,8095) 15 66592483 0,018 4,52 (1,16,26,01)
Г56566078 0,0032 А/С С (0,6422) 18 71171843 0,029 2,52(1,05,6,31)
Г54272572 0,0032 А/С 6 (0,4429) 71273105 0,032 2,42(1,02,5,92)
Г82817851 0,0032 А/С С (0,4429) 71315724 0,032 2,42(1,02,5,92)
£81864605 0,0032 А/С А (0,8905) 8 77282562 0,02 Ιηί(1,36, Ιη£)
£82075013 0,0032 А/О А (0,5286) 7 77618107 0,01 2,95(1,26, 7,12)
гз4703849 0,0032 А/С О (0,4857) 5 81142712 0,0058 3,25(1,36, 8,13)
£89934411 0,0032 А/С А (0,6762) 16 81429793 0,022 2,94(1,14, 8,16)
£82652735 0,0032 А/С С (0,5149) 5 89448920 0,0016 3,79(1,58,9,41)
£847 43039 0,0032 А/С С (0,5857) 9 106779102 0,02 2,58(1,09, 6,32)
Γ510978713 0,0032 А/С 0(0,081) 9 106919045 0,075 6,58 (0,83, 301,83)
Г57537000 0,0032 А/С С (0,2238) 108088344 0,031 2,92(1,01,9)
г$7701590 0,0032 А/С С (0,9238) 5 109018045 0,0044 12,58(1,58,577,21)
Г5143&663 0,0032 А/С А (0,1524) 5 109055750 0,006 5,04 (1,39, 23,16)
1Έ3740142 0,0032 А/С 6 (0,8095) 10 114162758 0,011 3,86(1,25, 14,43)
15476484 ' 0,0032 А/С С (0,2619) 10 115056869 0,033 2,63(1,05,6,79)
Γδ6478300 0,0032 А/С С (0,7571) 9 117115323 0,032 2,78(1,04,8,1)
£51361285 0 0032 А/С А (0,6143) 6 118407462 5,ООЕ-05 6.23 (2,3,1 9,11)
1*51433212 0,0032 А/С С (0,7961) 4 125110579 0,014 4,23 (1,25, 18,68)
ГС4733581 0,0032 А/С С (0,2952) 8 129016957 0,005 3,52(1,37,9,48)
Г86759721 0,0032 А/С А (0,0962) 2 147621015 0,0074 5,87(1,42,35,02)
151610399 0,0032 А/С С (0,4853) 1 201365515 0,0099 2,92(1,22,7,15)
Γ512035407 0,0032 А/С А (0,2333) 236704699 0,011 3,41 (1,25,9,87)
£82395594 0,0033 А/С С (0,9461) неизвестно 0 0,14 4 (0,67,42,46)
£89296614 0,0033 А/С С (0,419) 6 13257478 0,31 1,61 (0,68, 3,83)
Г810025001 0,0033 А/С А (0,6429) 4 14556198 0,066 2,28 (0,92, 5,94)
Γ310828351 0,0033 А/С 6 (0,7905) 10 23180737 0,0081 4,58(1,36,20,06)
та 1476355 0,0033 А/С С (0,6869) 6 24086494 0,0092 3,49(1,25, 10,89)
£517107115 0,0033 А/С А (0,7053) 14 37334707 0,014 3,44(1,22,10,81)
£55750764 0,0033 А/С с (0,7) 22 37909924 0,093 2,26(0,89,6,07)
£510048286 0,0033 А/С А (0,1905) 18 40288243 0,02 3,63(1,15, 12,83)
Γ56002673 0,0033 А/С А (0,4524) 22 41015794 0,011 2,93 (1,24,7,21)
£87193955 0,0033 А/С С(0,2333) 16 46680083 0,018 3,23(1,13,9,87)
£84998530 0,0033 А/С А (0,619) 4 77854935 0,0043 3,57(1,39,9,89)
£8502708 0,0033 А/С С (0,2) 10 78649744 0,043 3,06 (1,01,10,05)
£84753644 0,0033 А/С А (0,7714) 11 94319471 0,0031 6,24(1,66, 35,3)
Γ53019260 0,0033 А/С А ¢0,3524) 8 102137980 0,11 1,91 (0,81,4,55)
Γ81882640 0,0033 А/6 А (0,219) 2 141694729 0,064 2,49 (0,92, 7,05)
Γ81337072 0,0033 А/С 0(0,1) 1 158836316 0,0083 7,17(1,38,71,92)
ΓΚ4391668 0,0033 А/С А (0,6333) 1 205193320 0,072 2,21 (0,92, 5,51)
£53807551 0,0034 А/О А (0,919) неизвестно 0 0,017 6,21 (1,16, 63,16)
£59644299 0,0034 А/С а (о,з) 8 6032068 0,011 3,13(1,26, 8,06)
гз3916092 0,0034 А/С О (0,7571) 3 19921061 0,12 2,25 (0,83, 6,62)
£84436787 0,0034 АС 0(0,1905) 16 20082234 0,039 2,75 (1,02, 7,72)
£55 8 6 205 0,0034 А/С А (0,1048) 13 21263974 0,017 6,21 (1,16,63,16)
Г8739259 0,0034 А/С А (0,6667) 22 25681133 0,016 2,95(1,2, 7,67)
£5933222 0,0034 А/С А (0,3) 22 35943137 0,035 2,61 (1,06,6,62)
£5867043 0,0034 А/С А (0,7667) 15 36297219 0,0024 4,44(1,55,14,77)
£555 1 658 0,0034 А/С А (0,2) 3 42999449 0,0043 4,13(1,42,13,28)
£52301382 0,0034 А/С А (0,1238) 22 46213572 0,014 5,38(1,27, 32,42)
Κ121599Ι8 0,0034 А/С 0(0,1238) 22 46227133 0,014 5,38 (1,27, 32,42)
Γ810500285 0,0034 А/С С (0,8883) 19 47364600 0,0066 10,63 (1,46,470,67)
£59958194 0,0034 А/С А (0,6714) 18 55871378 0,0075 3,35(1,31,9,28)
£6412028 0,0034 А/С С (0,3398) 5 57709620 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
- 76 017815
Г&4912406 0,0034 А/С С (0,1311) 1 59874312 0,25 2,06 (0,57,7,85)
Γδ459950 0,0034 А/С А (0,5667) 16 64379094 0,018 2,75 (1,16, 6,75)
Γ81559290 0,0034 А/С 0(0,9333) 16 77239087 0,0044 12,58 (1,58, 577,21)
π.2220748 0,0034 А/С С (0,6571) 12 77526736 0,0071 3,39(1,28,9,85)
Г5115971И 0,0034 А/С 0(0,9238) 10 78410654 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
Г513033073 0,0034 А/О А (0,5143) 2 107017425 0,0029 3,4(1,43,8,35)
1-.2080652 0,0034 А/О 0(0,1952) 12 114713454 0,1 2,26 (0,82, 6,43)
Γ&2Ο13676 0,0034 А/О А (0,8714) 3 157294025 0,0022 1пГ(2,1, Ιηί)
Γ&1518186 0,0034 А/О 0(0,2714) 4 168969440 0,14 2(0,81,5,02)
гз960700 0,0034 А/С А (0,181) 4 174797743 0,035 2,82(1,02, 8,26)
Γ368814Ο2 0,0034 А/О А (0,9143) 5 177451218 0,067 4,18(0,83,41,29)
Γ84894030 0,0034 А/С С (0,2619) 2 179286728 0,053 2,4 (0,95,6,23)
г$2066136 0,0034 А/С А (0,3381) 1 218619110 0,053 2,4 (0,95,6,23)
Γ52760743 0,0035 А/С А (0,2762) 17 1963829 0,083 2,19(0,86, 5,7)
18923862 0,0035 А/С С (0,2667) 17 1978132 0,083 2,19(0,86, 5,7)
181565763 0,0035 А/С 6 (0,2667) 17 2002050 0,083 2,19 (0,86, 5,7)
Γ&9898819 0,0035 А/6 А (0,2762) 17 2023102 0,083 2,19(0,86, 5,7)
гз2239080 0,0035 А/6 А (0,3762) 12 2424950 0,01 2,86(1,2,6,98)
Γ34798443 0,0035 А/6 6(0,1857) 18 6442944 0,029 3,54(1,03, 14,13)
Γ5206573 0,0035 А/С А (0,1333) 18 10368228 0,069 3,49(0,89, 16,63)
Г5980+873 0,0035 А/6 С (0,1381) 12 22391686 0,0018 9,24(1,86,90,63)
«>1552788 0,0035 А/С А (0,3029) 18 25528037 0,0068 3,55 (1,34,9,97)
Γ87364180 0,0035 А/6 С (0,2427) 22 40543356 0,0015 4,5 (1,63, 13,55)
Γ51297371 0,0035 А/С А (0,5381) 22 46231512 0,0034 3,29(1,4, 7,99)
Г812537160 0,0035 А/С А (0,5667) 7 51508036 0,02 2,56(1,1, 6,1)
«>8111906 0,0035 А/С 0(0,881) 19 56586550 0,022 5,76(1,2,55,34)
«>4718716 0,0035 А/С А (0,2) 7 67101057 0,011 3,41 (1,25, 9,87)
гз9293946 0,0035 А/6 А (0,8814) 6 74741703 0,17 2,46(0,67, 11,32)
15527589 0,0035 А/6 0(0,1202) 11 76832287 0,0092 6,93(1,33,69,55)
15798311 0,0035 А/О 0(0,7981) 7 77603210 0,014 3,62(1,25,12,12)
Γ57186068 0,0035 А/С 0(0,3) 16 79169299 0,0041 3,39(1,38, 8,57)
18677911 0,0035 А/О А (0,6429) 85117908 0,00028 4,99(1,9,14,45)
1312268765 0,0035 А/С 6 (0,0905) 10 86605432 0,0046 ΙπΓ(1,84, Ιηί)
Γ34851407 0,0035 А/О С (0,3524) 2 101217700 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
γ84917434 0,0035 А/С А (0,9421) 10 106698287 0,017 9,84(1,12, 469,41)
Γ510778641 0,0035 А/С А (0,5625) 12 107377428 0,031 2,43(1,03,5,87)
Γ82156801 0,0035 А/О О (0,3077) н 122159266 0,005 3,25(1,36, 8,01)
13585166 0,0035 А/6 А (0,1) и 133436223 0,0083 7,17(1,38,71,92)
гз7464953 0,0035 А/С А (0,5238) 8 135988174 0,011 2,8(1,2, 6,72)
Γ84691057 0,0035 А/С А (0,776) 4 156977447 0,0082 4,68(1,39,20,58)
Γ81946814 0,0035 А/6 А (0,3952) 2 178505183 0,01 2,86(1 Л 6,98)
184850546 0,0035 А/С А (0,4381) 2 193271112 0,12 1,88(0,81,4,42)
гз2882835 0,0036 А/С С (0,8798) 7 10166541 0,0046 Ιη£(1,91, Ιηί)
«>2823575 0,0036 А/С 0(0,1048) 21 16330327 0,07 4,44 (0,75,47,1)
1812326518 0,0036 А/О 0(0,3762) 18 19139126 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
139608859 0,0036 А/6 А (0,3558) 22 28991831 0,005 3,25(1,36, 8,01)
1&2073320 0,0036 А/О 6 (0,6333) 10 33593263 0,0036 3,86(1,47, 11,19)
151439859 0,0036 А/6 А (0,3802) 2 35355484 0,0055 3,22(1,32, 8,28)
1&7753322 0,0036 А/С С (0,6893) 6 35856064 0,037 2,57(0,99, 7,17)
132643208 0,0036 А/6 А (0,6429) 15 36793090 0,0051 3,34(1,33, 8,92)
187001892 0,0036 А/О 6(0,3619) 8 37240117 0,04 2,39 (0,98, 5,97)
Г37112307 0,0036 А/6 О (0,8095) 11 60355585 0,0016 6,72(1,8, 37,91)
1812258285 0,0036 А/6 О (0,3333) 10 66601657 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
ГВ12754625 0,0036 А/О А (0,9135) 71699517 0,038 5,13(0,91,53,09)
- 77 017815
«1346133 0,0036 А/С А (0,1078) 4 74139752 0,021 5,8(1,08,58,91)
«7315214 0,0036 А/С 6 (0,4952) 12 77548104 0,011 2,94(1,25, 7,11)
«3121 0,0036 А/С 6(0,3619) 12 79605389 0,024 2,61 (1,07, 6,51)
«1305270 0,0036 А/С С (0,3619) 12 79628576 0,024 2,61 (1,07, 6,51)
«1336050 0,0036 А/С С (0,1429) 1 86400499 0,016 3,97(1,18, 15,68)
«735027 0,0036 А/С С (0,3143) И 94941101 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
«4255644 0,0036 А/С А (0,2381) 13 109887574 0,05 2,42 (0,94, 6,43)
«3809278 0,0036 А/С 6(0,881) 12 110187905 0,032 4,13(1,05, 23,93)
«2057926 0,0036 А/С 6(0,1538) 7 119486012 0,04 3,84(1,01, 18,06)
1810787852 0,0036 А/С 0(0,681) 10 120422985 0,0056 3,72(1,36,11,45)
«880713 0,0036 А/С А (0,4857) 2 128847844 0,011 2,94(1,25,7,11)
«2327832 0,0036 А/С А ¢0,7571) 6 138014761 0,015 3,38(1,16, 11,33)
«1572495 0,0036 А/6 А (0,0952) 158830959 0,0083 7,17(1,38,71,92)
«7744302 0,0036 А/С А (0,8221) 6 164029507 0,052 3,07(0,97, 11,61)
«2411385 0,0036 А/С С (0,3144) 5 178827315 0,0079 3,83 (1,28, 12,57)
«1447323 0,0036 ' А/6 А (0,6048) 4 181527703 0,031 2,49(1,06, 6,02)
«4972964 0,0036 А/С С (0,5) 2 231302728 0,00073 4,06(1,7, 10,08)
«3750417 0,0037 /УС А (0,1971) 9 2044409 0,16 2,03 (0,73, 5,85)
«650895 0,0037 А/6 А (0,0952) 18 4366873 0,0096 Ιη£(1,59, Ιηί)
«9808246 0,0037 А/6 А (0,3786) 2 4925409 0,072 2,14(0,91,5,15)
«1615810 0,0037 А/С А (0,2524) 8 5555216 0,19 1,82(0,72,4,68)
«2438481 0,0037 А/6 А (0,2549) 5 5649868 0,019 2,79 (1,09,7,36)
«1149986 0,0037 А/С С (0,9143) 10 9389527 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
«6109781 0,0037 А/С С(0,115) 20 13181011 0,00047 17,5 (2,36, 781,11)
гзЗ846121 0,0037 А/С С (0,2381) 3 14653303 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«6079891 0,0037 А/С С (0,6333) 20 15510149 0,017 2,77(1,12, 7,19)
«7907660 0,0037 А/6 А (0,5571) 10 16045847 0,011 2,8(1,2, 6,72)
«1922124 0,0037 А/С А (0,4238) 10 23246452 0,051 2,26(0,97,5,41)
«11586125 0,0037 А/С 6(0,2333) 1 24122632 0,0027 4,28 (1,54, 12,89)
«7540557 0,0037 А/С 6 (0,2333) 1 24123250 0,0027 4,28(1,54, 12,89)
«7665027 0,0037 А/С 6(0,1143) 4 26163178 0,09 2,75 (0,76, 11,29)
«7541937 0,0037 А/С А (0,4952) 1 35011075 0,0066 3,03 (1,28, 7,38)
«848596 0,0037 А/6 А (0,5143) 2 36715514 0,081 2,04(0,88,4,81)
«876960 0,0037 А/С 6(0,3857) 2 45228919 0,16 1,89 (0,8, 4,53)
«10486757 0,0037 А/С А (0,0952) 7 50468067 0,0083 7,17(1,38,71,92)
«512716 0,0037 А/С С (0,1422) 11 60333647 0,016 3,92(1,15, 15,57)
«634392 0,0037 А/6 А (0,9238) 18 68367025 0,0049 1пГ(1,7, ϊιιί)
«943001 0,0037 А/С 6 (0,6538) 13 70578522 0,0011 4,33 (1,69, 12,06)
Г51107768 0,0037 А/С С (0,8) 3 73959415 0,019 3,58 (1,15, 13,44)
«2276029 0,0037 А/С 6 (0,7475) 11 76473807 0,052 2,49 (0,94, 7,08)
«1401838 0,0037 А/6 6 (0,3333) 2 76544795 0,069 2,22 (0,94, 5,37)
«790381 0,0037 А/6 А (0,2095) 11 83312631 0,00082 5,38 (1,79, 18,55)
«4405983 0,0037 А/С 6 (0,6143) 4 88743948 0,0058 3,19(1,32, 8,1)
«742893 0,0037 А/6 А (0,524) 14 94222866 0,019 2,61 (1,12,6,24)
гс§54542 0,0037 А/С А (0 7864) 7 94566142 0,037 3,06(1.04,10,35)
«1939470 0,0037 А/С 6 (0,0667) И 95485565 0,02 Ιηί (1,36, Ιηί)
«4576532 0,0037 А/С А (0,4238) 9 97359566 0,01 2,91 (1,24, 7,03)
«947950 0,0037 А/С А (0,5388) 11 99913200 0,003 3,48 (1,47,8,49)
«2850437 0,0037 А/С А (0,7667) 11 101851298 0,0063 4,15 (1,35, 15,46)
«698030 0,0037 А/С А (0,5286) 6 106781543 0,011 2,86(1,22,6,89)
«597443 0,0037 А/6 6 (0,5286) 6 106876335 0,011 2,86(1,22,6,89)
«9846784 0,0037 А/С 6(0,4429) 3 140127711 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
«4648505 0,0038 А/С 6(0,1286) 1 3428453 0,039 3,97(1,05, 18,68)
«2963363 0,0038 А/С А (0,2908) 5 8981893 0,00021 6,29 (2,16,20,42)
- 78 017815
Г&4748234 0,0038 νο 0 (0,5625) 10 16069516 0,012 2,75(1,18,6,58)
Г3549485 0,0038 να Α (0,3429) 11 17880340 0,024 2,61 (1,07,6,51)
гз2826505 0,0038 νο 6 (0,7429) 21 21059640 0,0013 5,69(1,72,24,72)
Г510757193 0,0038 να Ο (0,5245) 9 21147373 0,01 2,9 (1,21,7,14)
гв7656884 0,0038 νο Ο (0,9238) 4 23834298 0,17 2,92(0,58, 19,09)
Г&2760139 0,0038 А/С Α (0,4619) 6 24589278 0,011 2,93 (1,24, 7,21)
гз9467445 0,0038 νο 0(0,1857) 6 25342863 0,029 3,54(1,03, 14,13)
Γ&2466062 0,0038 νο Α(0,7) 8 32562632 0,057 2,41 (0,92,6,72)
гб7152432 0,0038 νο Α (0,6381) 14 52936440 0,015 2,93 (1,17,7,85)
гз7326182 0,0038 νο Α (0,3429) 13 53023625 0,13 2 (0,78,5,22)
гз 1000380 0,0038 νο 0(0,1571) 5 56921946 0,052 3,13 (0,89, 12,67)
К12532549 0,0038 νο Α (0,9333) Ί 67332047 0,04 8,98 (1,03,426,65)
Г&2866277 0,0038 να Α (0,2981) Ί 69204484 0,01 3,17(1,25, 8,33)
Г86564372 0,0038 να Α (0,5238) 16 71881575 0,077 2,15 (0,93,5,08)
ЫО869554 0,0038 να Α(0,15) 9 75234809 - 0,038 3,14(0,98,11,21)
ГК526260 0,0038 να 0(0,4381) 18 75654161 0,031 2,49(1,06,6,02)
гз 1346452 0,0038 να Ο (0,6095) 5 88422883 0,0029 3,58(1,46, 9,3)
гз7728690 0,0038 А/С 6 (0,6095) 5 88446970 0,0029 3,58 (1,46, 9,3)
Г31326848 0,0038 να Α (0,125) 10 92033133 0,014 5,38(1,27,32,42)
гз3802195 0,0038 νε Α (0,1429) 8 99209384 0,0036 6,82(1,68,40,27)
гз4329039 0,0038 να Ο (0,5905) 5 117821408 0,0066 3,05 (1,28, 7,61)
1517811014 0,0038 να 0(0,781) 3 161170731 0,073 2,44 (0,87,7,65)
1530084 0,0038 να Α (0,4333) 5 169208420 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
гз 1979570 0,0038 να Α (0,2238) 4 188483173 0,1 2,26 (0,82,6,43)
Г32685230 0,0039 να 6 (0,3606) 2 427664 0,014 2,84 (1,17, 7,09)
гз576567 0,0039 να Α (0,5857) 12 5164157 0,017 2,77(1,12, 7,19)
Г8957610 0,0039 ν€ Α (0,1286) 6 10207002 0,014 5,38 (1,27,32,42)
гз1 1605276 0,0039 να С (0,7885) 11 13610087 0,0045 4,93(1,48,21,54)
Ϊ51566066 0,0039 να 0(0,1429) 4 16326359 0,1 2,57 (0,77,9,39)
гз4922151 0,0039 να Α (0,4286) 8 20185372 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
Г810965002 0,0039 νο Α (0,9095) 9 21445814 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
184269167 0,0039 να Α (0,3762) 4 25702025 0,24 1,69 (0,73,3,95)
Г5143384О 0,0039 να 0 (0,2333) 18 36255130 0,024 3,02 (1,13,8,43)
Г69631189 0,0039 νο Α (0,2667) 21 36391146 0,035 2,82 (1,02, 8,26)
к Ю456444 0,0039 να 6(0,5143) 6 36830820 0,019 2,68 (1,15,6,41)
гк34856О 0,0039 νο Ο (0,8238) 5 40348617 0,01 4,92(1,28, 28,16)
гз 11082569 0,0039 να Α (0,1587) 18 43115969 0,011 3,86(1,22, 13,69)
гзбОЗЗбО 0,0039 νο Α (0,681) 1 43333212 0,0075 3,35 (1,31,9,28)
гк2214979 0,0039 να Α (0,524) 17 50649284 0,011 2,86(1,21,7,01)
Г511594325 0,0039 νο Α (0,5381) 10 53152740 0,076 2,11(0,91,5,01)
Г82406284 0,0039 νο Α (0,1952) 1 57981063 0,094 2,3 (0,81,6,84)
гя11126387 0,0039 νο Α (0,4712) 2 73079599 0,01 2,96(1,24,7,32)
гз639525 0,0039 νο Α (0,823 8) . 11 73782753 0,032 3,32(1,06, 12,5)
гз7170624 0,0039 νο Α (0,2356) 15 86002046 0,11 2,23 (0,83, 6,12)
га13239875 0,0039 Α/ΰ Α (0,3155) ’ Ί 91360755 0,0075 3,1 (1,26,7,81)
Г34766567 0,0039 να 6 (0,8429) 12 110170276 0,025 3,92(1,15, 17,32)
Г5307533 0,0039 νο Α (0,3048) 5 110784862 0,018 2,9 (1,14,7,65)
Г511195940 0,0039 νο Ο (0,4554) 10 114137024 0,033 2,37(1,01, 5,68)
Γ81407184 0,0039 να Α (0,4) 6 117840410 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
Г31О782186 0,0039 νο 0(0,5) 6 117930201 0,03 2,52(1,0, 8,6)
Г54937216 0,0039 νο 0(0,6714) 11 126273300 0,00083 4,82(1,77, 14,8)
гз7805545 0,0039 να 6 (0,8429) 7 129203632 0,012 6,33 (1,34,60,52)
ГЯ17049735 0,0039 να Ο (0,8095) 4 138933608 0,015 3,38 (1,16, 11,33)
Г54869943 0,0039 να Α (0,1538) 6 151159719 0,027 4,71 (1,09,28,83)
- 79 017815
«10863715 0,0039 А/О А (0,7238) 205101560 0,012 3,18(1,2,9,23)
1510848863 0,004 А/6 6(0,7143) 12 3432071 0,016 3,25 (1,18, 10,05)
«1884751 0,004 А/С С (0,3702) 20 5345328 0,011 3,04(1,2,8,02)
«2274027 0,004 А/С С(0,181) 10 6000505 0,12 2,45(0,78, 8,21)
«1105004 0,004 А/С О (0,4333) 16 6912217 0,011 2,93(1,24, 7,21)
«2098839 0,004 А/О 0(0,6857) 11 10633563 0,071 2,17(0,89, 5,51)
«4669835 0,004 А/С А (0,2714) 2 12323221 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
«10505879 0,004 А/С С (0,1905) 12 22539123 0,016 3,97(1,18, 15,68)
«3811180 0,004 А/С А (0,2619) 14 22803565 0,056 2,39 (0,96,6,08)
«3746731 0,004 А/6 А (0,4596) 20 23013209 0,027 2,52(1,05,6,19)
«4964005 0,004 А/О А (0,2788) 12 26660000 0,045 2,59 (0,99, 7,04)
«315492 0,004 А/О А (0,1476) 17 27059794 0,027 4,71 (1,09,28,83)
«2032319 0,004 А/О А (0,3095) 21 36295592 0,028 2,69(1,03, 7,31)
«2835228 0,004 А/С О (0,3095) 21 36297513 0,028 2,69(1,03, 7,31)
«9979193 0,004 А/С А (0,6524) 21 43219454 0,047 2,32 (0,95,5,88)
«11913072 0,004 А/С 6(0,2115) 22 43340885 0,11 2,14 (0,8, 5,89)
«136094 0,004 А/6 О (0,7356) 22 45678886 0,079 2,45 (0,91,7,21)
«935672 0,004 А/О А (0,4231) * 2 45957610 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«9473239 0,004 А/О 6(0,149) 6 48171647 0,032 3,42(0,99, 13,65)
«8046199 0,004 А/6 О (0,7327) 16 49570048 0,016 3,19(1,14, 9,99)
«1947558 0,004 А/О О (0,8039) 5 67974317 0,051 2,95 (0,93, 11,26)
«1568828 0,004 А/6 6(0,519) 8 69284682 0,033 2,41 (1,03,5,78)
«4852918 0,004 А/О А (0,6298) 2 69827026 0,0045 3,58(1,43,9,62)
«11117001 0,004 А/О А (0,8) 12 75979968 0,062 2,7 (0,91, 9,17)
«1457958 0,004 А/6 О (0,3365) 6 77460260 0,014 2,84(1,17, 7,09)
«1390747 0,004 А/О А (0,3619) 4 79808608 0,15 1,87 (0,78,4,52)
«4975139 0,004 А/О А (0,5619) 4 79812912 0,033 2,34(1,01,5,56)
«7185078 0,004 А/С А (0,3429) 16 82790849 0,13 2(0,79, 5,11)
«2148322 0,004 А/С А (0,2429) 1 91834353 0,0063 3,74(1,38,10,77)
«733830 0,004 А/6 А (0,319) 2 101236837 0,01 3,17(1,25, 8,33)
«751837 0,004 А/С 0(0,1238) 14 102554578 0,0038 8,18(1,61,80,71)
«3741639 0,004 А/О 6 (0,2333) 12 126284147 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
«3829849 0,004 А/С А (0,3286) 9 126470354 0,014 2,84(1,17, 7,09)
«1519369 0,004 А/С А (0,3286) 8 139463091 0,024 2,61(1,07, 6,51)
«9307869 0,004 А/О С (0,2143) 4 140068847 0,064 2,49 (0,92, 7,05)
«1856416 0,004 А/6 А (0,2048) 6 145328061 0,0017 4,9(1,61, 16,97)
«1013192 0,004 А/6 А (0,5048) 5 169131681 0,032 2,5(1,07, 5,98)
«983560 0,004 А/С А ¢0,4327) 4 173321017 0,051 2,19(0,94, 5,23)
«10520270 0,004 А/С А ¢0,1429) 4 175421715 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«10520376 0,004 А/О А ¢0,9048) 4 178578612 0,00074 Ιηί (2,58, Ιηί)
«2871133 0,004 А/6 6 ¢0,4762) 4 181257259 0,033 2,41 (1,03, 5,78)
«7554115 0,004 А/С А (0,3077) 1 218490977 0,078 2,33 (0,9, 6,18)
«11777063 0,0041 А/6 6(0,3413) 8 877909 0,013 2,98(1,21,7,56)
«10088247 0,0041 А/О А (0,7143) 8 3671607 0,014 3,62(1,25, 12,12)
«699549 ' 0,0041 Α,Ό А ¢0,2048) т 4198632 0 064 2,49(0,92, 7,05)
«10772649 0,0041 А/С А (0,2048) 12 13346982 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«1204250 0,0041 А/О О (0,6048) 6 13985102 0,028 2,63(1,09, 6,68)
«4814389 0,0041 А/О 0(0,1762) 20 15426379 0,0041 4,91 (1,5, 19,08)
«2106949 0,0041 А/6 О (0,2762) 16 18032061 0,0034 4,09(1,52,11,75)
«4072410 0,0041 А/С А (0,381) 3 23664205 0,03 2,45 ¢1,04, 5,88)
«1434514 0,0041 А/С О (0,3053) 18 43096405 0,017 2,96(1,16, 7,82)
«11037452 0,0041 А/О А (0,6143) И 43471106 0,032 2,42(1,02, 5,92)
«10507657 0,0041 А/О О (0,2) 13 60206691 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«13379257 0,0041 А/С А (0,5524) 14 62729878 0,081 2,04 (0,88,4,81)
- 80 017815
«3093273 0,0041 А/С С (0,9087) 7 76473926 0,01 10,74(1,3, 500,03)
«10504616 0,0041 А/6 А (0,081) 8 77380620 0,02 ΙπΓ(1,13, Ιηί)
«10090760 0,0041 А/С А (0,3173) 8 82320582 0,015 2,85(1,19, 7,01)
«6563468 0,0041 А/6 С (0,6287) 13 85456901 0,16 1,91 (0,8,4,67)
«6419391 0,0041 А/С А (0,38) 12 104174374 0,069 2,21 (0,92,5,49)
«260218 0,0041 А/6 С (0,2048) 9 109892930 0,043 3,06(1,01, 10,05)
«27499 0,0041 А/6 6(0,9118) 5 115664875 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
«7974836 0,0041 А/С 6 (0,524) 12 116619449 0,12 1,87(0,8,4,43)
«7296549 0,0041 А/6 С (0,5476) 12 125455447 0,034 2,34(1,01, 5,58)
«758564 0,0041 А/6 6 (0,5476) 12 125457504 0,034 2,34(1,01,5,58)
«7085947 0,0041 А/С А (0,1942) 10 130944851 0,014 4,21 (1,24,16,7)
«17729858 0,0041 А/С А (0,0769) 8 134743421 0,4 2,74(0,37,31,56)
«6749771 0,0041 А/С 6(0,581) 2 176895633 2,ООЕ-04 4,6(1,92, 11,55)
«2387396 0,0042 А/С А (0,5476) 10 6400299 0,011 2,93 (1,24,7,21)
«6912599 0,0042 А/С С (0,6952) 6 9936504 0,032 2,78(1,04,8,1)
«6081242 0,0042 А/С А (0,7905) 20 18537745 0,01 4,92(1,28, 28,16)
«776776 0,0042 А/С А (0,5571) 9 18647558 0,0029 3,4(1,43, 8,35)
«680548 0,0042 А/С А (0,404) 22 19290109 0,066 2,21 (0,92, 5,41)
«9465361 0,0042 А/С С (0,9048) 6 19472965 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
«4747449 0,0042 А/С С (0,4216) 10 23239537 0,048 2,29 (0,97, 5,55)
«4564422 0,0042 А/С А (0,6) 12 25308685 0,0014 4,04(1,62,10,81)
«4931019 0,0042 А/С А (0,1476) 12 32637598 0,012 4,49(1,21,20,85)
«2009168 0,0042 А/С С (0,3762) 22 34442354 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
«2504246 0,0042 А/С А (0,0631) 10 35225502 0,02 1пГ(1,36, Ιηί)
«12184386 0,0042 А/С А (0,4476) 10 35363136 0,0019 3,57(1,5, 8,86)
«5767685 0,0042 А/С С (0,9238) 22 46039196 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
«1787114 0,0042 А/С А (0,3235) 18 46734236 0,19 1,87 (0,73,4,84)
«2347990 0,0042 А/С А (0,4905) 7 47463638 0,12 1,93 (0,82, 4,65)
«1012624 0,0042 А/С А (0,6952) 6 53926221 0,093 2,26 (0,89, 6,07)
«1929753 0,0042 А/С А (0,1333) 13 75709051 0,014 5,38(1,27, 32,42)
«10105423 0,0042 А/С С (0,3476) 8 139422897 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«2964243 0,0042 А/С С(0,5095) 5 151902066 0,08 2,09 (0,9,4,92)
«4657378 0,0042 А/С А (0,5524) 1 161531469 0,044 2,47(1,02, 6,26)
«11740641 0,0042 А/С А (0,1373) 5 174100229 0,1 3,25 (0,69, 20,7)
«13084517 0,0042 А/С 6(0,4571) 3 175802374 0,12 1,93 (0,83, 4,57)
«2332838 0,0042 А/С А (0,2905) 4 175901420 0,002 3,72(1,5, 9,58)
«6882940 0,0042 А/С А (0,2981) 5 179581595 0,0065 3,27(1,32, 8,45)
«6714155 0,0042 А/С 6(0,081) 2 197649322 0,023 8,53 (1,13,383,04)
«12096737 0,0042 А/С А (0,2048) 222583289 0,035 2,82(1,02, 8,26)
«1424356 0,0042 А/С А (0,1619) 2 222783421 0,2 2,11 (0,69, 6,69)
«2111168 0,0043 А/С С (0,4286) 12 5655745 0,12 1,87(0,81,4,39)
«2040666 0,0043 А/6 6 (0,3048) 7 27741433 0,013 2,85(1,16, 7,22)
-«904549 0,0043 А/С * А (0,2619) и 36058508 0,033 2,63(1,05, 6,79)
«1022367 0,0043 А/С 0(0,283) 13 36716901 0,04 2,39 (0,98, 5,97)
«7240984 0,0043 А/С А (0,3317) 18 37655531 0,014 2,97(1,22, 7,42)
«956092 0,0043 А/6 А (0,9048) и 44365738 0,0096 Ιηί(1,59, Ιηί)
«1003854 0,0043 А/6 А (0,7286) 21 44534535 0,00048 5,83(1,93,21,5)
«6493270 0,0043 А/С А (0,8667) 15 45400695 0,012 6,33 (1,34,60,52)
«1056995 0,0043 А/С С (0,8125) 19 47283324 0,018 4,52(1,16,26,01)
«2367537 0,0043 А/С А (0,5714) 17 66977481 0,0033 3,4(1,4, 8,65)
«7986958 0,0043 А/С А (0,4333) 13 69832617 0,049 2,31 (0,99, 5,48)
«803815 0,0043 А/6 С (0,5238) 13 70434610 0,033 2,34(1,01,5,56)
«3743990 0,0043 А/С А (0,9429) 17 71102780 0,0019 Ιηί (2,13, Ιηί)
«7918564 0,0043 А/6 О (0,5095) 10 78571569 0,24 1,64(0,71,3,82)
- 81 017815
гз 12340476 0,0043 А/С А (0,2476) 9 82769783 0,08 2,21 (0,85,5,88)
£81743152 0,0043 А/С А (0,351) 14 91148761 0,002 3,72(1,5, 9,58)
Г83792119 0,0043 А/С А (0,1429) 2 99630599 0,0081 4,43(1,33,17,33)
1512425351 0,0043 А/С 6 (0,7952) 12 112896572 0,024 3,14(1,08,10,57)
гзб585465 0,0043 А/С С (0,3714) 10 119610549 0,026 2,62(1,1,639)
Г59828272 0,0043 А/С А (0,1571) 3 165194199 0,015 3,4(1,14, 11,05)
гз4465021 0,0044 А/6 А (0,3095) 9 6837072 од 2,02 (0,84,4,94)
£5942531 0,0044 АС А ¢0,6635) 10 11888195 0,061 2,41 (0,95,6,48)
Т8495441 0,0044 А/С С (0,7048) 6 24096306 0,057 2,41 (0,92,6,72)
£56923761 0,0044 А/С С (0,6762) 6 39142050 0,0056 3,72(1,36,11,45)
Г57937734 0,0044 А/С С(0,9109) И 42268062 0,017 9,96 (1,14, 473,91)
Г57935663 0,0044 А/6 С (0,8333) 11 44648055 0,2 2,16(0,65,8,41)
£57307330 0,0044 А/6 А (0,625) 12 58492811 0,0087 3,13(135,8,37)
Г310510809 0,0044 А/С А (0,9143) 3 59414093 0,035 53 (0,94, 54,86)
гз2366700 0,0044 А/С А (0,9143) 3 59418462 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
Г57576017 0,0044 А/С С (0,6667) 2 60071183 '0,066 2,28 (0,92, 5,94)
Г310455586 0,0044 А/С С (0,3714) 6 66628219 0,32 1,5 (0,64,3,54)
£52376734 0,0044 А'С А (0,1762) 9 75206254 0.053 2,63 (0,9, 8,18)
Г311714671 0,0044 А/С 6(0,8558) 3 79952602 0,11 3,84(0,74,38,39)
£52259391 0,0044 А/С А (0,4476) 15 85831437 0,051 2,26 (0,97,5,41)
Г5867744 0,0044 А/С С (0,8667) 6 85878413 0,0064 6,92(1,48, 65,88)
Г52279577 0,0044 А/С С (0,4) 12 91004311 0,03 2,45 (1,04,5,88)
гз 10778656 0,0044 А/С 0(0,8381) 12 107636054 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
£5839549 0,0044 А/С А (0,6524) 1 109195809 0,016 2,95(1,2, 7,67)
£311742151 0,0044 А/С 0(0,9381) 5 118442692 0,04 8,98(1,03,426,65)
Г51107811 0,0044 А/6 б (0,7067) 9 121405095 0,088 2,2(0,83, 6Д9)
Г54001038 0,0044 А/С А (0,774) 4 123243845 0,0045 4,93 (1,48,21,54)
£52146204 0,0044 А/С А (0,8654) 1 165605757 0,0062 7,22(1,54,68,87)
£5339567 0,0044 А/6 С (0,267) 1 191574391 0,019 2,79(1,09, 7,36)
£52071402 0,0045 А/С А(О,5381) 2 1396206 0,018 2,67 (1,13,6,42)
Г&16865276 0,0045 А/С А (0,1524) 2 6601910 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
Г310832084 0,0045 А/С С (0,2476) 11 13584883 0,015 3,4(1,14,11,05)
£38065506 0,0045 А/С А (0,274) 17 16468520 0,094 2,1 (0,85, 5,26)
Г3408718 0,0045 А/С 0(0,3073) 22 19750323 0,0036 3,94(1,47, 11,2)
Г&10102717 0,0045 А/С А (0,4) 8 19801093 0,0029 3,4(1,43, 8,35)
£31994474 0,0045 А/С А (0,5) 12 26838121 0,052 2,23 (0,96, 5,28)
£512783959 0,0045 А/С С (0,8095) 10 26842367 0,0031 6,24(1,66,35,3)
Г54346791 0,0045 А/С С (0,4238) 5 36403210 0,0065 3 (1,28, 7,24)
Г&1О5О6212 0,0045 А/С 6 (0,6952) 12 41382291 0,0016 4,52 (1,66, 13,88)
гз6493402 0,0045 А/С С (0,3333) 15 48184796 0,088 2,19(0,88,5,57)
£32256982 0,0045 А/С А (0,3) 10 70441901 0,0084 3,3 (1,25,9,2)
га2639982 0,0045 А/О О (0,5762) 18 71134403 0,034 2,34 (1,01, 5,58)
£56783760 0,0045 - А/С С (0,8857) 3 73619276 0,023 8,53(1,13, 383,04)
Г&12344488 0,0045 А/С А (0,919) 9 75655479 0,17 2,92(0,58, 19,09)
Г5034294 0,0045 А/С А (0,7) 1 85115018 0,0024 4,44(1,55,14,77)
£511107420 0,0045 А/С А (0,8905) 12 93057281 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
£5255211 0,0045 А/С 0(0,8619) 5 94201137 0,2 2,16 (0,65, 8,41)
Γ517Ι29493 0,0045 А/С А (0,919) 11 96056987 0,027 4,71 (1,09,28,83)
£84743196 0,0045 А/С А (0,381) 9 98128807 0,0041 3,39(1,38,8,57)
£$230487 0,0045 А/С А (0,7048) 4 103746588 0,027 2,6(1,05, 6,75)
£36579952 0,0045 А/С А (0,3462) 5 152004950 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
£89371379 0,0045 А/С 0(0,4571) 6 156004789 0,0037 3,23 (1,37,7,91)
га3796578 0,0045 А/С А (0,8286) 4 157006120 0,0034 7,53 (1,62,71,51)
£51483030 0,0045 А/С 0(0,8333) 4 157011974 0,0034 7,53 (1,62,71,51)
- 82 017815
«2573083 0,0045 А/С А (0,5619) 2 178670976 0,0018 3,54 (1,5,8,64)
«4700830 0,0045 А/С А (0,2286) 5 178840871 0,058 2,55(0,91,7,53)
га! 1584662 0,0045 А/С С (0,4519) 1 183312481 0,0062 3,13(1,32, 7,71)
«7826500 0,0046 А/С С (0,181) 8 1828620 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«10848840 0,0046 А/С С(0,1381) 12 3269690 0,016 3,97(1,18,15,68)
Г8164632 0,0046 А/С А (0,2621) 19 4090849 0,0016 5,19(1,72, 17,91)
«6477115 0,0046 А/С С (0,3905) 9 6827912 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
«2157720 0,0046 А/С 0(0,4903) 22 16307240 0,077 2,12(0,91,5,02)
«913931 0,0046 А/С С (0,1505) 9 21317141 0,044 2,95 (0,98,9,69)
«2965402 0,0046 А/С А (0,8413) 7 21521187 0,024 3,77(1,1, 16,78)
«7403557 0,0046 А/С А (0,2619) 15 24885725 0,039 2,75(1,02,7,72)
«410349 0,0046 А/С А (0,4714) 21 27157065 0,051 2,26 (0,97, 5,41)
«2277693 0,0046 А/С С (0,355) 17 43264182 0,022 2,71(1,1,6,85)
«9894630 0,0046 А/С А (0,4714) 17 46526413 0,02 2,57 (1,1, 6,19)
«7974557 0,0046 А/С С (0,7108) 12 56648046 0,13 2,08 (0,79, 5,88)
«10132229 0,0046 ' А/С С (0,9) 14 64847313 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«2870957 0,0046 А/С С (0,2476) 12 66772702 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
«3743212 0,0046 · А/С С (0,0762) 15 73206596 0,012 9,56(1,3, 426,01)
«276695 0,0046 А/С С (0,6667) 6 76525835 0,00019 5,76 (2,03, 19,08)
«1786331 0,0046 А/С С (0,6905) 8 101760866 0,071 2,17 (0,89, 5,51)
«1508884 0,0046 А/С А (0,9) 5 115442511 0,094 3,49(0,74,22,16)
Т517816967 0,0046 А/С А (0,36) 6 115577822 0,017 2,72(1,13,6,68)
«784482 0,0046 А/С А (0,9048) 5 115644187 0,094 3,49(0,74,22,16)
«7096525 0,0046 А/С 6(0,2571) 10 120538129 0,083 2,19(0,86, 5,7)
«1282211 0,0046 А/С А (0,233) 6 153239800 0,36 1,96 (0,7,5,63)
«2501864 0,0046 А/С С (0,2524) 1 158043553 0,035 2,82(1,02, 8,26)
«931370 0,0046 А/С А (0,1952) 4 188480941 0,15 2,06 (0,71,6,2)
«1937235 0,0046 А/С А (0,5952) 1 188882831 0,12 1,99 (0,85,4,75)
ГН16870615 0,0047 А/С А (0,1394) 5 2929127 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
«7506674 0,0047 А/С А (0,5143) 18 3123302 0,0063 3,07(1,31,7,41)
«13099634 0,0047 А/С С (0,8429) 3 12443463 0,012 6,33 (1,34, 60,52)
«6110157 0,0047 А/С 0(0,1952) 20 14003947 0,22 1,84 (0,62, 5,6)
«10483271 0,0047 А/С А (0,3143) 14 21831090 0,15 1,84 (0,75,4,56)
«1260719 0,0047 А/С С (0,5769) 18 26824023 0,12 1,94 (0,83,4,62)
«174709 0,0047 А/С 0(0,4381) 22 28149077 0,078 2,12(0,91,5,07)
«1909509 0,0047 А/С А (0,1857) 12 32617966 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
«16977665 0,0047 А/С А (0,0952) 18 39624898 0,0019 14,52(1,88,658,49)
«7335572 0,0047 А/С С (0,0905) 13 40286476 0,0022 ΙηΓ(2,1,Ιηί)
Г82301690 0,0047 А/С А (0,3485) 17 43245706 0,021 2,7 (1,08,6,9)
«756847 0,0047 А/О 0(0,0619) 17 45513048 0,0096 Ιη£ (1,59, Ιηί)
«10519257 0,0047 А/С О (0,2667) 15 48176213 0,1 2,26 (0,82,6,43)
«1927859 0,0047 А/С А (0,1762) 13 52992734 0,052 3,13 (0,89, 12,67)
«198747 0,0047 А/С О (0,8667) 11 61094821 0,054 3,76(0,95,21,94)
«925683 0,0047 А/С А(0,219) 5 62456472 0,16 2,03 (0,73, 5,85)
«862707 0,0047 А/С С (0,1714) 19 62558685 0;015 3,4(1,14, 11,05)
«464817 0,0047 А/С А (0,4667) 12 63601564 4,00 Е-04 4,42 (1,82, 11,34)
«2222544 0,0047 А/С С (0,2952) 7 69214020 0,0! 3,17(1,25,8,33)
«389540 0,0047 А/С А (0,7596) 8 71033622 0,043 2,76 (0,98,8,63)
«1986116 0,0047 А/О А (0,2571) 14 76583597 0,011 4,03 (1,3, 14,12)
«4291215 0,0047 А/С С (0,3571) 7 83913179 0,002 3,72 (1,5, 9,58)
«4843811 0,0047 А/С А (0,9238) 16 86728864 0,094 3,49 (0,74,22,16)
«2005613 0,0047 А/С О (0,2404) 2 95845856 0,003 4,12(1,48, 12,43)
«1541796 0,0047 А/С С (0,6095) 12 99586550 0,017 2,81(1,16, 7,12)
«1337144 0,0047 А/С 0(0,7286) 13 104110978 0,061 2,41 (0,95, 6,48)
- 83 017815
гз2174880 0,0047 А/С А (0,4381) И 115810193 0,053 2,19(0,95,5,22)
ге7735219 0,0047 А/С С (0,2333) 5 117632494 0,12 2(0,76, 5,38)
151947803 0,0047 А/С С (0,2333) 5 117632864 0,12 2 (0,76,5,38)
£57029536 0,0047 А/6 О (0,7429) 9 127189965 0,013 3,14(1,22, 8,7)
£§11016723 0,0047 А/С О (0,7048) 10 130946769 0,0036 3,86(1,47, 11,19)
Г57014552 0,0047 А/С О (0,6333) 8 143408330 0,11 2,08 (0,86, 5,17)
£812117452 0,0047 А/С А (0,2429) 1 233973323 0,064 2,49 (0,92, 7,05)
Г37022297 0,0048 А/С А (0,8762) 9 1273982 0,04 4,69 (0,95,45,79)
151029773 0,0048 А/С 0(0,1524) 12 3270544 0,02 3,63(1,15, 12,83)
£52039331 0,0048 А/С С (0,2) 9 8978375 0,23 1,82 (0,64,5,3)
Г59349494 0,0048 А/С 0(0,7333) 6 13281133 0,13 2,09(0,8,5,88)
Г512О4168 0,0048 А/С 0 (0,4381) 6 13944651 0,078 2,12(0,91, 5,07)
£510140287 0,0048 А/О О (0,4524) 14 21139619 0,12 1,97 (0,85, 4,64)
£51780327 0,0048 А/С 0 (0,5762) 1 21628126 0,03 2,52(1,05, 6,26)
гя10805281 0,0048 А/С С (0,3269) 4 28571347 0,091 2,1 (0,84,5,35)
Г510771794 0,0048 А/О О (0,5286) -.12 31074412 0,032 2,44(1,05, 5,81)
£84952342 0,0048 А/С А (0,79) 2 33258707 0,042 3,6(1,04, 16,02)
£51705127 0,0048 А/С О (0,5238) 2 33987653 0,03 2,42(1,02, 5,86)
Г54890477 0,0048 А/О А (0,3048) 18 40257464 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
Г&10048300 0,0048 А/С С (0,3) 18 40283834 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
£81511770 0,0048 А/С А (0,3) 18 40284761 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
£53884504 0,0048 А/С С (0,7333) 2 43607204 0,032 2,78(1,04, 8,1)
га 16945848 0,0048 А/О А (0,1238) 15 60913837 0,052 3,13(0,89,12,67)
£81073617 0,0048 А/С А (0,5952) 16 64344665 0,03 2,52(1,05, 6,26)
£86592590 0,0048 А/О А (0,4952) 11 74058677 0,02 2,57 (1,1,6,19)
гз10504678 0,0048 А/О О (0,9333) 8 79680931 0,017 6,21(1,16, 63,16)
£812594095 0,0048 А/О 0(0,2714) 15 86508197 0,016 3,97(1,18, 15,68)
Г31О52О676 0,0048 А/О А (0,2524) 15 86510642 0,012 4,49(1,21,20,85)
га7328769 0,0048 А/С С(0,3381) 13 92495230 0,00023 4,82(1,95,12,49)
£56468601 0,0048 А/С А (0,1095) 8 98946713 0,26 1,95 (0,54, 7,42)
гз699301 0,0048 А/О О (0,9048) 3 99127342 0,023 8,53 (1,13,383,04)
£511123857 0,0048 А/О А (0,6857) 2 101062330 0,066 2,28 (0,92, 5,94)
Г510739488 0,0048 А/С С (0,6762) 9 117098903 0,066 2,28 (0,92, 5,94)
гз7443402 0,0048 А/С А (0,1857) 5 117711770 0,061 2,9 (0,89,10,47)
£56874663 0,0048 А/О 0(0,8462) 5 143449989 0,022 5,76(1,2,55,34)
гз3769215 0,0048 А/О А (0,2) 2 173731004 0,011 4,03(1,3,14,12)
«6477405 0,0049 А/С С (0,3579) 9 9710279 0,013 3,02(1,23, 7,68)
«1471844 0,0049 А/С С (0,3286) 12 24865112 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
£510182608 0,0049 А/С 0(0,781) 2 33691882 0,0063 4,15(1,35, 15,46)
«2014842 0,0049 А/С 0(0,8173) 22 38033509 0,032 3,21 (1,01,12,16)
«3088362 0,0049 А/С А (0,1286) 13 43331630 0,052 3,13(0,89, 12,67)
«7230692 0,0049 А/О А (0,1286) 18 43774285 0,029 3,54(1,03, 14,13)
«7226071 - 0,0049 А/С С (0,3069) .· 17 66917957 0,02 2,88 (1,15, 7,44)
«966671 0,0049 А/С С (0,2952) 16 79158463 0,0039 3,41 (1,38, 8,78)
ίδ4235653 0,0049 А/С 6(0,6635) - 5 80673285 0,059 2,3840,93, 6,43)
«1553585 0,0049 А/С А (0,7571) 6 100915711 0,12 2,25 (0,83, 6,62)
£52888865 0,0049 А/С А (0,6) 12 104585509 0,016 2,95(1,2, 7,67)
«7976650 0,0049 А/С А (0,9272) 12 105027938 0,029 4,56(1,05, 27,85)
£510514623 0,0049 А/О 6(0,1333) 2 108422010 0,12 3,02 (0,75, 14,69)
«7455866 0,0049 А/С А(0,3571) 7 123326886 0,0041 3,39 (1,38, 8,57)
«2461210 0,0049 А/С С (0,0619) 10 123784538 0,075 6,58 (0,83,301,83)
«4921165 0,0049 А/С С (0,2115) 160212958 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«10520520 0,0049 А/О А (0,3095) 4 183399226 од 2,01 (0,83, 4,97)
£51908976 0,005 А/О А (0,3857) 2842932 0,00089 3,88(1,63, 9,58)
- 84 017815
«12606686 0,005 А/О А (0,9048) 18 9032622 0,094 3,49 (0,74,22,16)
«177053 0,005 А/С А (0,0524) 5 17236891 0,03 ΙπΓ(0,92, Ιηί)
«7627406 0,005 А/С А (0,9381) 3 18143807 0,094 3,49(0,74,22,16)
«12677666 0,005 А/С А (0,6571) 8 20186399 0,23 1,64 (0,69, 4,03)
«1472563 0,005 А/О О (0,5096) 1 21585804 0,053 2,19(0,94, 5,17)
«6557594 0,005 А/С А (0,1337) 8 22711133 0,054 3,08(0,87,12,53)
«12062136 0,005 А/С С (0,07) 1 24178312 0,02 Ιηί(1,12( Ιηί)
«2643364 0,005 А/О А (0,219) 15 31663809 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
«1529717 0,005 А/С 0(0,7019) 19 46575038 0,0015 4,49(1,64,13,86)
«2275442 0,005 А/О А (0,0619) 10 59705158 0,16 5,72 (0,54,290,23)
«4775551 0,005 А/С А (0,2048) 15 60924375 0,016 2,95 (1,14, 7,98)
«9291919 0,005 А/С С (0,7286) 5 67336205 0,014 3,62(1,25, 12,12)
«9747992 0,005 А/С С (0,0762) 17 75419435 0,11 3,7(0,71,36,88)
«2272316 0,005 А/С С(0,7381) 7 76587610 0,087 2,24 ¢0,86, 6,29)
«12589344 0,005 А/С С (0,4238) 14 85027423 0,12 1,93 (0,83,4,57)
«466432 0,005 А/О А (0,3413) 13 92488907 0,00023 4,82(1,95, 12,49)
«2171186 0,005 А/С С (0,8286) 11 94328585 0,025 3,92(1,15, 17,32)
«1847393 0,005 А/С А (0,27) 3 102062947 0,14 2,25 (0,77, 6,83)
«9519439 0,005 А/С О (0,7238) 13 104113337 0,061 2,41 (0,95,6,48)
«3819100 0,005 А/О А (0,6952) 11 113672686 0,093 2,26 (0,89, 6,07)
«26529 0,005 А/С С (0,3905) 5 115212349 0,048 2,27 (0,97,5,42)
«2215348 0,005 А/О С(0,4381) 7 123351834 0,03 2,48(1,06, 5,92)
«11103115 0,005 А/С А (0,268) 9 135753216 0,069 2,35 (0,87,6,57)
Г3258799 0,005 А/С А (0,4095) 5 142510153 0,018 2,67 (1,13,6,42)
«17085526 0,005 А/С А (0,3857) 6 154968617 0,0029 3,4(1,43, 8,35)
«4679735 0,005 А/С С (0,1476) 3 155654932 0,016 3,97(1,18,15,68)
«4861485 0,005 А/С А (0,7762) 4 182868867 0,0033 5,78(1,53, 32,82)
«1583631 0,005 А/С С (0,7429) 2 211888317 0,047 2,63 (0,94, 8,21)
«2049387 0,0051 А/С с (0,7) 7 10232035 0,057 2,41 (0,92,6,72)
«4797788 0,0051 А/С С (0,5429) 18 13580752 0,051 2,28 (0,99, 5,41)
«955205 0,0051 А/С А (0,0762) 5 16400660 0,075 6,58(0,83,301,83)
«4589352 0,0051 А/О С (0,6667) 12 17773336 0,012 3,18(1,2, 9,23)
«10764354 0,0051 А/С А (0,5971) 10 23208734 0,074 2,13 (0,89,5,24)
«2850323 0,0051 А/С С (0,7596) 18 26825081 0,0075 3,81 (1,31, 12,78)
«396419 0,0051 А/С С (0,5433) 14 26854279 0,03 2,48(1,06,5,92)
«2624272 0,0051 А/О 0(0,7714) 15 36790701 0,015 3,38(1,16, 11,33)
«17030752 0,0051 А/С А (0,7667) 2 43542144 0,0096 3,48(1,26, 10,73)
«9614976 0,0051 А/О С (0,9327) 22 43625043 0,12 2,92 (0,72, 14,2)
«6090921 0,0051 А/О А (0,2) 20 46935183 0,015 3,4(1,14, 11,05)
Т817627715 0,0051 А/О 0(0,8619) 7 47590631 0,04 4,69 (0,95,45,79)
«9323346 0,0051 А/С С(0,1952) 14 58865754 0,053 2,63(0,9, 8,18)
«7143698 0,0051 А/С А (0,1952) 14 58873880 0,053 2,63(0,9, 8,18)
«1019614 0,0051 А/С 6(0,6381) 2 60042808 0,11 2,08 (0,86,5,17)
«7714712 0,0051 А/С А(0,3571) 5 60768309 0,018 2,67 (1,13, 6,42)
«288783 0,0051 А/С А (0,9095) 13 ¢7363476 0,0046 ’ Ιηί (1,84, Ιηί)
«1402910 0,0051 А/С А (0,7571) 2 78962712 0,12 2,25 (0,83, 6,62)
«1829764 0,0051 А/С А (0,1286) 11 80428642 0,39 1,67 (0,44,6,51)
«778233 0,0053 А/С А (0,5857) 5 84653232 0,028 2,63 (1,09, 6,68)
«186360 0,0051 А/С О (0,5) 84704131 0,032 2,44 (1,05,5,81)
«6919366 0,0051 А/С А (0,7) 6 87169891 0,14 1,97 (0,77, 5,32)
«1859037 0,0051 А/С А (0,3095) 7 91212923 0,014 2,84(1,17,7,09)
Т50465347 0,0051 А/С О (0,3095) 7 91338488 0,014 2,84(1,17,7,09)
«733957 0,0051 А/С А (0,3095) 7 91351848 0,014 2,84(1,17, 7,09)
«2079082 0,0051 А/С С (0,3095) 7 91356442 0,014 2,84 (1,17,7,09)
- 85 017815
гз4265 0,0051 А/С А (0,3095) 7 91364259 0,014 2,84(1,17, 7,09)
1X1063243 0,0051 А/С С (0,3095) 7 91371578 0,014 2,84(1,17, 7,09)
гз2113070 0,0051 А/С А(0,12) 5 94287596 0,018 6,12(1,13, 62,36)
Г57338702 0,0051 А/С 6(0,8381) 13 94383942 0,025 3,92(1,15, 17,32)
1x9323947 0,0051 А/С А (0,9429) 14 96206106 0,17 2,92(0,58, 19,09)
1x1965397 0,0051 А/С А (0,1048) 3 100866101 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
га1148409 0,0051 А/С А (0,4667) 12 105167367 0,08 2,05 (0,87,4,96)
гя4978664 0,0051 А/С С (0,6286) 9 106899483 0,017 2,81(1,16, 7,12)
1x7970490 0,0051 А/С А (0,7333) 12 110219158 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
ιχ2519543 0,0051 А/С С (0,4279) 12 118384255 0,075 2,09 (0,89,4,96)
1x7825404 0,0051 А/С А (0,9381) 8 124714693 0,16 5,72 (0,54, 290,23)
1x1482294 0,0051 А/С А (0,4952) 12 128235671 0,011 2,86(1,2, 7,13)
1x4955476 0,0051 А/С 0(0,9) 3 135913954 0,04 4,69 (0,95, 45,79)
1x7627904 0,0051 А/С С (0,6762) 3 140362636 0,0056 3,72(1,36, 11,45)
1x1338634 0,0051 А/С А (0,9238) 1 161237847 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
1x2291270 0,0051 А/С - С (0,5238) 5 169078543 0,052 2,23 (0,96, 5,28)
Ы240923 0,0051 А/С С (0,7429) 1 213045654 0,015 3,38(1,16, 11,33)
1x9298820 0,0052 А/С 6(0,3571) 9 2167391 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
К7574256 0,0052 А/С С (0,1667) 2 3772659 0,26 1,95 (0,54, 7,42)
га12964045 0,0052 А/С С (0,1286) 18 13442635 0,23 2,38 (0,63, 9,99)
га932649 0,0052 А/С А (0,1779) 8 18833654 0,44 1,63 (0,53, 5,03)
ιχ2928679 0,0052 А/С А (0,519) 8 23494920 0,02 2,57 (1,1,6,19)
1x550969 0,0052 А/С С ¢0,6905) 6 24054846 0,0075 3,35(1,31,9,28)
1x233896 0,0052 А/С С ¢0,4417) 21 27246439 0,11 2,02(0,86,4,81)
г57684647 0,0052 А/6 А ¢0,3942) 4 44390774 0,0013 3,86(1,57, 9,82)
Г31015985 0,0052 А/С А (0,101) 20 55243363 0,015 5,2 (1,23, 31,35)
1x2574764 0,0052 А/6 А (0,8333) 19 61226336 0,0059 5,34(1,4,30,46)
Г510233199 0,0052 А/С С (0,77) 7 63338386 0,018 3,76(1,21,14,12)
1x2800265 0,0052 А/С А (0,4619) 9 74750231 0,053 2,19(0,95,5,22)
1x9565163 0,0052 А/С А (0,1667) 13 74883232 0,18 2,17(0,67, 7,37)
Г&4903399 0,0052 А/С А (0,1571) 14 75844955 0,011 4,03 (1,3, 14,12)
гз2503273 0,0052 А/С 6(0,1571) 1 87985811 0,052 3,13 (0,89, 12,67)
ιχ891750 0,0052 А/С 6 (0,8) 14 88086953 0,047 2,63 (0,94,8,21)
ιχ1378876 0,0052 А/6 А (0,5625) 4 97252528 0,01 2,99 (1,24, 7,59)
1X10860363 0,0052 А/С 6 (0,5238) 12 97651135 0,018 2,7(1,15, 6,49)
ιχ6538888 0,0052 А/С А (0,2143) 12 97846351 0,039 2,75 (1,02,7,72)
1x10750642 0,0052 А/С А (0,681) 11 101862489 0,022 2,94(1,14, 8,16)
1X1431010 0,0052 А/С А (0,5143) 8 102338200 0,0065 3(1,28,7,24)
гз2903281 0,0052 А/С А (0,2667) 4 103753512 0,02 3,11 (1,13,9,04)
Г&7115187 0,0052 А/С 6 (0,9048) И 105001548 0,094 3,49(0,74,22,16)
Г&6913816 0,0052 А/С €(0,6381) 6 142080058 0,044 2,47 (1,02,6,26)
Г51989181 0,0052 А/С С (0,8558) 6 142565558 0,051 2,95 (0,93, 11,26)
гз 10062528 0,0052 А/С А(0,768) 5 160083400 0,031 3,29(1,04, 12,51)
Г82337552 0,0052 А/С 0(0,581) 5 168099870 0,032 2,42(1,02,5,92)
гз 10497560 0,0052 А/С 0(0,819) 2 180820819 0,0081 4,58 (1,36,20,06)
Г5386О698 0,0052 А/С А ¢0,1286) 4 188475813 0,0038 8,18(1,61,80,71)
гз3111558 0,0053 А/С 6 (0,9279) 16 7771215 0,083 7,08(0,75, 345,31)
1x9923450 0,0053 А/6 А (0,6) 16 9009889 0,0066 3,05(1,28, 7,61)
гзб033б54 0,0053 А/С А ¢0,6143) 20 13195500 0,072 2,21 (0,92,5,51)
1x4814789 0,0053 А/6 С (0,7714) 20 18697415 0,025 3,92(1,15, 17,32)
Г8711717 0,0053 А/С А (0,1667) 3 22985484 0,035 3,26(1,02, 11,61)
15736081 0,0053 А/С 6 (0,6) 13 23557726 0,0058 3,19 (1,32, 8,1)
1x205138 0,0053 А/6 А (0,2115) 16 25523872 0,00073 4,92(1,79, 14,77)
1x2056317 0,0053 А/6 А (0,8762) 15 35350843 0,018 4,52(1,16,26,01)
- 86 017815
«12271660 0,0053 А/С С (0,9429) И 36618299 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
«9315676 0,0053 А/С 6(0,9381) 13 38822894 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«6065285 0,0053 А/С 0(0,2619) 20 38982242 0,0026 3,84(1,5, 10,33)
«913382 0,0053 А/С А (0,4952) 1 40992975 0,25 1,61 (0,7, 3,74)
«38055 0,0053 А/С А (0,3762) 5 52596401 0,012 2,75 (1,18, 6,58)
«10999171 0,0053 А/С С (0,4333) 10 53168114 0,11 1,94 (0,83,4,59)
«10271255 0,0053 А/С А (0,7381) 7 63354597 0,014 3,62(1,25, 12,12)
«461829 0,0053 А/С А (0,5857) 12 63621984 0,0029 3,58(1,46,9,3)
«2300871 0,0053 А/С С (0,9333) 14 65217447 0,07 4,44 (0,75, 47,1)
«2700565 0,0053 А/С С (0,1619) 12 66144120 0,016 3,97(1,18,15,68)
«1567793 0,0053 А/С А (0,619) 6 67180515 0,16 1,87 (0,79, 4,58)
«1418773 0,0053 А/С А (0,2524) 13 76288165 0,05 2,42 (0,94, 6,43)
«16947728 0,0053 А/С А (0,1238) 16 77081831 0,039 3,97(1,05,18,68)
«499418 0,0053 А/С А (0,3462) 12 77507266 0,0055 3,12(1,31,7,63)
«11002468 0,0053 А/С С (0,6786) 10 79682057 0,024 3,07(1,08, 9,74)
«1590235 0,0053 А/С А (0,3857) 6 85958845 0,069 2,22 (0,94, 5,37)
«2722814 0,0053 А/С А (0,1143) 9 117942466 0,006 5,04(1,39, 23,16)
«2285996 0,0053 А/С А (0,2524) 7 123188157 0,016 2,95(1,14, 7,98)
«1348658 0,0053 А/С А (0,9333) 3 146421326 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«6803575 0,0053 А/С А (0,3429) 3 178173998 0,011 3,13 (1,26, 8,06)
«2253771 0,0053 А/С А (0,2476) 1 196800315 0,019 2,87 (1,15,7,4)
«3024490 0,0053 А/С А (0,2333) 1 203333706 0,0084 3,3(1,25,9,2)
«4807140 0,0054 А/С 6 (0,4567) 19 1724999 0,005 3,37(1,37,8,81)
«4880562 0,0054 А/С А (0,6) 10 2453585 0,05 2,27 (0,96, 5,55)
«231917 0,0054 А/С 6 (0,6346) 11 2701683 0,005 3,36 (1,34,9,02)
«10495525 0,0054 А/С А (0,2524) 2 5937776 0,024 3,02(1,13,8,43)
«7234920 0,0054 А/С С (0,2115) 18 6477465 0,026 3,27 (1,1, 10,67)
«12444064 0,0054 А/С С (0,7598) 16 7107887 0,043 2,76 (0,98, 8,63)
«6885471 0,0054 А/С С (0,2905) 5 16432041 0,0075 3,11 (1,27,7,86)
«549601 0,0054 А/С А (0,5286) 22 25986432 0,019 2,61 (1,12, 6,24)
«703027 0,0054 А/С 0(0,1714) 10 28680921 0,015 3,4(1,14,11,05)
«6863342 0,0054 А/С С (0,6524) 5 29122318 0,0052 3,35 (1,37, 8,72)
«6867873 0,0054 А/С С (0,6524) 5 29122666 0,0052 3,35 (1,37, 8,72)
«10053621 0,0054 А/С А (0,6538) 5 29152463 0,0052 3,35 (1,37, 8,72)
«4124634 0,0054 А/С С (0,6524) 5 29164784 0,0052 3,35 (1,37, 8,72)
«4441609 0,0054 А/С 0(0,419) 3 36867721 0,018 2,75 (1,16,6,75)
«7299435 0,0054 А/С С (0,8476) 12 37842780 0,022 5,76(1,2, 55,34)
«879321 0,0054 А/С С (0,181) 2 38012788 0,012 4,49(1,21,20,85)
«3761097 0,0054 А/С С (0,0714) 19 40982817 0,0096 Ь£(1,59, Ιη,ί)
«6074015 0,0054 А/С 0 (0,6414) 20 44145582 0,0018 4,18(1,62, 11,53)
«649700 0,0054 А/С А(0,719) 6 44753714 0,015 2,93 (1,17, 7,85)
«3 826705 0,0054 А/С А (0,8762) 19 47329072 0,0066 10,63 (1,46,470,67)
«1613040 0,0054 -' А/С 0 (0,9048) 15 58162378 0,0022 1п£(2,1, Ιηΐ)
«4902208 0,0054 А/С А (0,3281) 14 62694173 0,15 1,91 (0,78,4,75)
г-ч140467в 0,0054 А/С А (0,7598) 7 63173627 0,0044 5,04 (1,51, 22,09)
гз999944 0,0054 А/С А (0,1286) 2 64961504 0,052 3,13 (0,89, 12,67)
«7851675 0,0054 А/С С (0,1) 9 89951860 0,014 5,38 (1,27, 32,42)
«718268 0,0054 А/С А (0,7524) 6 100965880 0,073 2,44 (0,87, 7,65)
«6877440 0,0054 А/С 0(0,1287) 5 109071966 0,0049 7,63 (1,5, 75,52)
«10124515 0,0054 А/С А (0,1765) 9 113153446 0,027 3,15 (1,05, 10,29)
«967099 0,0054 А/С А (0,3905) 4 114476254 0,026 2,62(1,1,6,39)
«363221 0,0054 А/С 0(0,0571) 10 119008021 0,13 5,66 (0,69, 263,42)
«7101547 0,0054 А/С 0(0,8238) 11 132700125 0,087 2,6 (0,81,9,94)
«12535022 0,0054 А/С А (0,1923) 7 138229160 0,23 1,82(0,64, 5,3)
- 87 017815
«996955 0,0054 А/6 6(0,3571) 8 139447407 0,065 2,19(0,91,5,41)
«625717 0,0054 А/О 6 (0,4714) 6 145459728 0,033 2,41 (1,03, 5,78)
«1389717 0,0054 А/6 6(0,6524) 6 151133914 0,015 2,93 <1,17, 7,85)
«10015908 0,0054 А/С 6 (0,8048) 4 187652061 0,032 3,32 (1,06,12,5)
«6602311 0,0055 А/С А (0,2) 10 8548252 0,1 2,26 (0,82, 6,43)
«10805347 0,0055 А/С 6(0,6381) 4 15517108 0,044 2,47 (1,02, 6,26)
«6531036 0,0055 А/6 0(0,8619) 2 17352466 0,054 3,76 (0,95,21,94)
«1525902 0,0055 А/С 6(0,1058) 12 33870876 0,051 4,09 (0,91,25,4)
«1529806 0,0055 А/С 6 (0,2762) 18 43156991 0,04 2,39(0,98, 5,97)
«2924250 0,0055 А/С С (0,4) 17 43698118 0,01 2,88(1,22, 6,99)
гз 10483612 0,0055 А/С С(0,1842) 14 52104019 0,0048 4,68(1,42, 18,34)
«7663168 0,0055 А/С А (0,8434) 4 67166380 0,18 2,36 (0,65,10,84)
гз 1434762 0,0055 А/С А (0,6733) 8 69166175 0,0023 3,84(1,49,10,72)
«273464 0,0055 А/О А (0,2381) 9 79058890 0,13 2 (0,78,5,22)
«1439618 0,0055 А/С 6 (0,419) 15 91250973 0,077 2,15 (0,93, 5,08)
«4451693 0,0055 А/С А (0,1476) 11 98511000 0,052 3,13 (0,89,12,67) ’
«2190358 0,0055 А/О 0(0,681) 2 102039742 0,039 2,58 (1,02, 6,91)
«10435337 0,0055 А/С А (0,2356) 7 I02924635 0,0067 3,6 (1,33, 10,39)
«228614 0,0055 А/С 6(0,5714) 4 103935840 0,047 2,36 (0,99, 5,87)
«1894671 0,0055 А/О О (0,3429) 6 115916375 0,049 2,31 (0,99, 5,48)
«8600 0,0055 А/С А (0,2308) 2 119776151 0,11 2,17(0,79, 6,19)
«1428393 0,0055 А/6 А (0,5194) 5 122687008 0,031 2,48 (1,06, 5,94)
«1500847 0,0055 А/С 6 (0,5905) 4 143190939 0,011 2,93 (1,24,7,21)
«7463969 0,0055 А/С А (0,1287) 8 143291920 0,0079 7,32(1,4, 73,3)
«480110 0,0055 А/6 А (0,5333) 6 145447727 0,032 2,39(1,03, 5,67)
«11737895 0,0055 А/С А (0,2714) 4 156980332 0,12 2 (0,76,5,38)
«9814786 0,0055 А/С А (0,4) 3 192294992 0,026 2,62 (1,1,6,39)
«10802948 0,0055 А/С А (0,2143) 1 237796675 0,16 2,03(0,73,5,85)
«13402622 0,0055 А/6 А (0,7) 2 240564340 0,015 2,93(1,17, 7,85)
«1538714 0,0056 А/С А (0,1667) 9 1314647 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«7976304 0,0056 А/О 6 (0,5429) 12 5669475 0,08 2,09 (0,9,4,92)
«6500756 0,0056 А/С А (0,0526) 16 6079661 0,032 1пГ(0,9, Ιηΐ)
«1658957 0,0056 А/С А(0,519) 9 6662097 0,053 2,19(0,94,5,17)
«2578275 0,0056 А/С 6(0,519) 9 6663957 0,053 2,19(0,94,5,17)
«9378524 0,0056 А/С А (0,4) 6 8070407 0,067 2,21 (0,92,5,38)
«8111918 0,0056 А/6 А (0,7857) 19 14780710 0,045 2,83(1,01,8,79)
«869179 0,0056 А/6 А (0,3476) 1 21585435 0,014 2,84(1,17, 7,09)
«2433084 0,0056 А/С С (0,8) 8 25584964 0,096 2,5 (0,84, 8,52)
«7215616 0,0056 А/С О (0,9095) 17 28547280 0,32 2,16(0,48, 11,1)
«10486680 0,0056 А/6 6(0,9381) 7 38596814 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
«10511953 0,0056 А/6 С (0,2667) 9 38705865 0,011 3,13(1,26,8,06)
«9532397 0,0056 А/О А (0,2762) 13 39017410 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
18698613 0,0056 А/6 6 (0,9333) 18 44781491 0,051 4,09 (0,91,25,4)
«1807472 0,0056 А/С А (0,119) 22 48249450 0,052 3,13(0,89,12,67)
«1395604 0,0056 А/О 6 (0,3883) 16 49487455 0,046 2,33 (0,99,5,62)
«9945952 0,0056 А/О А (0,2667) 18 52853676 0,071 2,45 (0,93,6,69)
«9536591 0,0056 А/С А (0,5762) 13 53479088 0,017 2,81 (1,16,7,12)
«10207939 0,0056 А/С А (0,7952) 2 61365066 0,11 2,26 (0,8,7,12)
«8071270 0,0056 А/С А(0,3125) 17 66907543 0,022 2,73(1,11,6,93)
«1007874 0,0056 А/6 А (0,3762) 2 84280005 0,015 2,85 (1,19, 7,01)
«8041687 0,0056 А/6 6(0,9143) 15 86999564 0,0019 1пГ(2,13, Ιιΐί)
«1158464 0,0056 А/6 6(0,7129) 5 88374545 0,006 3,64(1,37,10,62)
«4729015 0,0056 А/С А (0,3077) 7 91206243 0,014 2,84(1,17, 7,09)
«7969106 0,0056 А/С С(0,1143) 12 93115220 0,09 2,75(0,76, 11,29)
- 88 017815
г§2106295 0,0056 А/С А (0,3667) 7 93575940 0,00045 4,48(1,79, 11,77)
Γ523 1 0144 0,0056 А/6 С (0,5381) 2 101988279 0,052 2,23 (0,96,5,28)
гз 1006817 0,0056 А/С А (0,2905) 7 102849936 0,0012 4,3(1,65,11,91)
И17643292 0,0056 А/6 А (0,1476) 11 106023093 0,069 3,49(0,89, 16,63)
Γ&975666 0,0056 А/С С (0,4952) 12 116625292 0,12 1,91 (0,83,4,48)
Γ57749394 0,0056 А/С А (0,6286) 6 119451228 0,23 1,75 (0,74, 4,3)
Γ570156 0,0056 А/С С (0,1524) 9 122504061 0,1 2,57 (0,77, 9,39)
ГЕ7459733 0,0056 А/С С (0,2905) 8 132006059 0,01 3,17(1,25, 8,33)
гз2267698 0,0056 А/6 А (0,9476) 7 139069977 0,13 3,62 (0,56,39,69)
γε-214955 0,0056 А/С А (0,5429) 6 152789820 0,0018 3,61 (1,53, 8,86)
гв6702896 0,0056 А/6 С (0,2524) 1 164915068 0,51 1,35(0,51, 3,55)
Г89456079 0,0056 А/6 А (0,8857) 6 168602007 0,012 9,56 (1,3, 426,01)
Г86663324 0,0056 А/6 6 (0,919) 1 201678421 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
187775946 0,0057 А/6 А (0,2476) 6 2688244 0,28 1,66 (0,66,4,22)
Γ81218342 0,0057 А/6 А (0,7524) - 10 14350005 0,045 2,83(1,01,8,79)
Г3472Е864 0,0057 А/6 6(0,381) , 7 19866881 0,0055 3,14(1,33, 7,65)
Γ312447858 0,0057 А/6 6(0,1553) 16 20076334 0,053 2,71 (0,94, 8,36)
гз 1496759 0,0057 А/С 6 (0,2238) - 16 20528494 0,0041 4,91 (1,5, 19,08)
гз3087812 0,0057 А/6 6 (0,2238) 16 20542276 0,0041 4,91 (1,5, 19,08)
Γ&151328 0,0057 А/6 А (0,2238) 16 20556203 0,0041 4,91 (1,5,19,08)
ΓΗ17795538 0,0057 А/6 6(0,119) 14 24327620 0,09 2,75 (0,76, 11,29)
г512887023 0,0057 А/С А (0,2376) 14 28590335 0,016 3,01(1,1,7,8)
гзб41027 0,0057 А/6 6(0,1333) 13 38877197 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
159677398 0,0057 А/С С (0,7095) 2 43545786 0,024 2,75 (1,09, 7,37)
К4564645 0,0057 А/6 А (0,3476) 18 43868534 0,065 2,19(0,91,5,41)
Г&763391 0,0057 А/С 6(0,281) 7 68361691 0,13 2(0,79,5,11)
Г517085151 0,0057 А/6 О (0,0857) 13 68945111 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
К7100913 0,0057 А/6 О (0,8654) 10 71318322 0,0064 6,92(1,48, 65,88)
Г5181268О 0,0057 А/6 6 (0,3524) 18 73001653 0,0079 3,1 (1,28, 7,73)
Г8349363 0,0057 А/6 А (0,226) 8 73594355 0,0058 4,45(1,45,15,49)
Г37907270 0,0057 А/6 А (0,4476) 10 78550949 0,33 1,57(0,68, 3,66)
151382775 0,0057 А/С С (0,481) 11 79673362 0,12 1,88 (0,81,4,42)
га9925302 0,0057 А/6 6 (0,8857) 16 85223804 0,04 4,69 (0,95, 45,79)
Г84458614 0,0057 А/6 А (0,7333) 5 90476902 0,0078 3,88(1,35, 12,96)
Г512134841 0,0057 А/С С (0,0728) 1 90489738 0,02 ΙηΓ(1,13,Ιηΐ)
гз 1508065 0,0057 А/6 С (0,9375) 11 94421495 0,083 7,08(0,75, 345,31)
ГБ7711674 0,0057 А/б С (0,1476) 5 117320167 0,1 2,57 (0,77,9,39)
Γ8133162Ι 0,0057 А/6 А (0,3952) 9 119253916 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
Г81О231282 0,0057 А/6 А (0,4476) 7 123301588 0,011 2,83 (1,2,6,89)
гзЗ22812 0,0057 А/6 О (0,4327) 7 127338738 0,017 2,78 (1,18,6,73)
гб2031205 ' 0,0057 А/6 б (0,8524) 6 131751634 0,01 4,92(1,28, 28,16)
Г56464111 . 0,0057 А/б 0(0,281) 7 149968521 0,035 2,61 (1,06,6,62)
Г5717687 ’ 0,0057 А/6 О (0,4854) 6 153341329 0,01 2,89(1,21,7,05)
Г310428211 0,0057 А/С 0(0,3905) 3 194437588 0,012 2,75 (1,18,6,58)
Г54370312 0,0058 А/6 А (0,1053) 5 1172722 0,065 2,8(0,86, 10,11)
Г84669825 0,0058 А/6 О (0,476) 2 12271667 0,033 2,41 (1,03,5,78)
Г810500796 0,0058 А/С А (0,7714) 11 13655409 0,0063 4,15(1,35,15,46)
Г51820446 0,0058 А/С С (0,6095) 15 32693440 0,032 2,42(1,02,5,92)
гзЗ 194051 0,0058 А/С 6(0,2714) 5 35912031 0,018 2,9(1,14, 7,65)
Г510491434 0,0058 А/6 С (0,2714) 5 35913671 0,018 2,9(1,14, 7,65)
гз 150795 0,0058 А/С С (0,4) 21 42335448 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
Г31893948 0,0058 А/С 6(0,6111) 18 43963551 0,00034 4,45 (1,83,11,28)
гз1560525 0,0058 А/С С (0,4471) 13 46598335 0,0066 3,03 (1,28,7,38)
Г511172406 0,0058 А/С С (0,6394) 12 56652873 0,31 1,63 (0,68,4,01)
- 89 017815
«706411 0,0058 А/6 О (0,4667) 1 58004642 0,08 2,05 (0,87,4,96)
«1445978 0,0058 А/С О (0,6286) 5 60890827 0,017 2,77(1,12, 7,19)
«1561398 0,0058 А/6 6(0,719) 5 71522541 0,0013 5,69(1,72,24,72)
«6453597 0,0058 А/С О (0,9429) 6 73469609 0,04 8,98 (1,03, 426,65)
«2951922 0,0058 А/О А (0,3932) 6 76219570 0,007 3,25(1,32, 8,22)
«9649304 0,0058 А/С С (0,0857) 7 77737325 0,012 9,56(1,3, 426,01)
«11647213 0,0058 А/О 6(0,8143) 16 85228015 0,01 4,92 (1,28,28,16)
«7858600 0,0058 А/О А (0,481) 9 102605917 0,02 2,57 (1,1, 6,19)
«9520220 0,0058 А/О А (0,4663) 13 106307637 0,031 2,48 (1,06, 5,94)
«3803167 0,0058 А/О А (0,7885) 12 110248306 0,01 4,05 (1,31,15,17)
«11195191 0,0058 А/О О (0,0952) 10 112325746 0,094 3,49 (0,74,22,16)
«27634 0,0058 А/О А (0,2228) 5 115722976 0,15 2,13(0,74,6,35)
«709611 0,0058 А/6 О (0,7476) 9 130077913 0,19 1,93(0,73, 5,48)
«2501879 0,0058 А/О 6 (0,2476) 1 158048038 0,064 2,49 (0,92, 7,05)
«6427703 0,0058 А/О 6 (0,3725) 1 159666350 0,094 2,1 (0,85,5,26)
«9815702 0,0058 А/С С(0,6779) 3 165217916 0.00012’ 6,59 (2,18,24,37)
«6890425 0,0058 А/О А (0,3048) 5 177359136 0,15 1,84 (0,75,4,56)
«1447322 0,0058 А/С А (0,3214) 4 181531305 Л ЛЛЛЛ 3,21 (1,23,8,76)
«6815342 0,0058 А/С А (0,1524) 4 187320080 0,053 2,63 (0,9,8,18)
«6725303 0,0058 А/С С (0,7308) 2 211179533 0,0096 3,48 (1,26,10,73)
«219870 0,0059 А/С С (0,3667) 20 9550875 0,0055 3,12(1,31, 7,63)
«745181 0,0059 А/О А (0,6333) 11 11305404 0,01 2,99(1,24, 7,59)
гз2416678 0,0059 А/О 0(0,1649) 12 11448926 0,041 2,96(0,9,5,10)
«7867305 0,0059 А/С С (0,2621) 9 12778784 0,0015 4,02 (1,57, 10,84)
«6105055 0,0059 А/О А (0,1095) 20 13168348 0,0019 14,52(1,88,658,49)
«707821 0,0059 А/О С (0,8857) 6 14778866 0,0046 Ιη£(1,84, Επί)
«2102623 0,0059 А/О А (0,119) 3 18181169 0,027 4,71 (1,09,28,83)
«6132146 0,0059 А/С А (0,5095) 20 18930974 0,011 2,83(1,2, 6,89)
«10490750 0,0059 А/С А (0,7621) 2 23623216 0,0013 5,7(1,71,24,87)
«2516400 0,0059 А/С А (0,3265) 6 31589084 0,031 2,7(1,07, 7,03)
«897506 0,0059 А/С С (0,7762) 2 33698163 0,0063 4,15(1,35, 15,46)
«2862999 0,0059 А/О С (0,2048) П 43848270 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«135796 0,0059 А/С С (0,0931) 22 48268650 0,14 2,7(0,74, 11,15)
«1407440 0,0059 А/С А (0,1346) 13 49184219 0,12 2,92 (0,72, 14,2)
«5743289 0,0059 А/С А (0,1714) 16 49314275 0,2 2,11 (0,69,6,69)
«890869 0,0059 А/С А (0,181) 19 60324855 0,0041 4,91 (1,5, 19,08)
«16927963 0,0059 А/О А (0,8714) 10 72205498 0,023 5,21 (1,07, 50,48)
«1715489 0,0059 А/С С (0,1619) 17 72790904 0,061 2,9(0,89, 10,47)
«2246456 0,0059 А/С С (0,7524) 8 73745292 0,032 2,78(1,04, 8,1)
«1795970 0,0059 А/С С (0,2857) 12 77372865 0,13 2(0,79, 5,11)
«2067860 0,0059 А/С А (0,1333) 16 82189931 0,0083 7,17 (1,38, 71,92)
«4773567 0,0059 А/С 6(0,1381) 13 89738714 0,051 4,09 (0,91,25,4)
-Т810512379 0,0059 А/С А (0,1143) 9 107599983 0,0019 14,52 (1,88,658,49)
«2724661 0,0059 А/С 0(0,681) 11 123560412 0,042 2,43 (0,99,6,33)
«948071 0.0059 А/О ‘ А (0,6905) 1 1 123590672 0,042 2,43 (0,99, 6,33)
«322840 0,0059 А/С С (0,6442) 7 127302926 0,005 3,37 (1,37, 8,81)
«6857927 0,0059 А/С С (0,4952) 4 162617834 0,053 2,19(0,95,5,22)
«9685165 0,0059 А/С С (0,2067) 4 175918687 0,0031 4,73 (1,55, 16,38)
«10911812 0,0059 А/С С (0,4615) 1 182779865 0,031 2,43 (1,03,5,87)
«12477557 0,0059 А/С А (0,2) 2 199062376 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
«1569175 0,0059 А/С О (0,0714) 2 200847460 0,075 6,58(0,83, 301,83)
«10754661 0,0059 А/О О (0,2095) 1 235527214 0,15 2,06 (0,71,6,2)
«7479065 0,006 А/О 0(0,719) И 2025293 0,13 2,09(0,8,5,88)
«3843924 0,006 А/О А (0,5952) 8 4065461 0,028 2,63 (1,09, 6,68)
- 90 017815
гз9313264 0,006 А/О А (0,2762) 5 9014561 0,0034 4,09(1,52, 11,75)
гз6871960 0,006 А/С С (0,2762) 5 9016871 0,0034 4,09(1,52, 11,75)
гз688О494 0,006 А/С С (0,2762) 5 9030180 0,0034 4,09(1,52, 11,75)
гз3777253 0,006 А/С С (0,8667) 5 9174591 6,0ОЕ-О5 Ιηί (3,54, Ιηί)
Г81399490 0,006 А/С А (0,8238) 7 9592850 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
Г53765896 0,006 А/С 0(0,1524) 1 11008686 0,039 3,97(1,05, 18,68)
Г87098491 0,006 А/С А (0,0952) 10 11864856 0,0096 Ιηί(1,59, Ιηί)
£81858941 0,006 А/С 0(0,4471) 7 20409719 0,018 2,77(1,16, 6,83)
Г50840416 0,006 А/О А (0,1143) 4 25676864 0,2 2,58 (0,61, 12,85)
£512349820 0,006 А/О А (0,7238) 9 27543876 0,047 2,63(0,94, 8,21)
Г&313153 0,006 А/О 0(0,1714) 1 28155585 0,043 3,06(1,01, 10,05)
£52957932 0,006 А/О С (0,7333) 17 43685183 0,016 3,25 (1,18, 10,05)
Г&979746 0,006 А/С С (0,7333) 17 43691111 0,016 3,25 (1,18, 10,05)
ге! 1831940 0,006 А/О С (0,699) 12 46476433 0,02 2,95(1,12, 8,31)
гз8082489 0,006 А/О 0(0,5146) 17 51470724 0,017 2,76(1,17, 6,72)
гз4412789 0,006 А/С - А (0,7095) 12 58528735 - 0,027 3,03(1,09, 9,4)
гз 1480298 0,006 А/О А (0,3107) 4 58568166 0,033 2,58 (1,03, 6,61)
гз8103535 0,006 А/С ‘ А (0,2381) 19 58853143 0,13 2(0,78, 5,22)
Г58103787 0,006 А/С А (0,2381) 19 58853397 0,13 2 (0,78, 5,22)
Г510191517 0,006 А/С О (0,7048) 2 73470058 0,02 2,97(1,12, 8,65)
Г31410569 0,006 А/С С (0,7952) 9 75536154 0,024 3,14(1,08,10,57)
ГВ1479312 0,006 А/С А (0,919) 11 79659821 0,094 3,49(0,74,22,16)
Г54782607 0,006 А/С А (0,081) 16 82911084 0,023 5,21 (1,07,50,48)
гз 10016927 0,006 А/С С (0,4048) 4 96922290 0,003 3,48(1,47, 8,49)
гз4494277 0,006 А/С А (0,7) 11 97309293 0,024 2,75(1,09, 7,37)
Г31943783 0,006 А/С А (0,4952) 11 101863317 0,052 2,23 ¢0,96, 5,28)
£812338452 0,006 А/С А (0,0619) 9 105011441 0,02 Ιηί(1,13, Ιηΐ)
гз1808973 0,006 А/С А (0,481) 112199876 0,08 2,09 (0,9,4,92)
гз 1807211 0,006 А/С А (0,6524) 1 112202490 0,042 2,43 (0,99, 6,33)
£31181770 0,006 А/С 0(0,7619) 7 140604578 0,014 4,24(1,26,18,66)
£82366240 0,006 А/С С (0,7667) 7 140610332 0,014 4,24(1,26,18,66)
Г812196375 0,006 А/С С (0,86) 6 148754343 0,0063 6,89(1,46, 65,8)
£82340252 0,006 А/С А (0,5048) 4 157486823 0,081 2,06 (0,89,4,88)
£813781 0,006 А/С А (0,2762) 2 170764875 0,00048 4,87(1,83,13,95)
£510000456 0,006 А/С 0(0,1875) 4 176024671 0,035 3,26(1,02, 11,61)
Г86836502 0,006 А/С А (0,0619) 4 181250382 0,4 2,83 (0,39,32,62)
£52121639 0,006 А/С 0(0,6143) 4 181551448 0,032 2,42(1,02, 5,92)
£87626795 0,006 А/О 0(0,1238) 3 191833163 0,17 2,25 (0,65, 8,38)
£86749960 0,006 А/С А (0,8476) 2 197624630 0,07 3,03 (0,86,13,64)
£52376187 0,006 А/С С (0,8476) 2 197641790 0,07 3,03 (0,86, 13,64)
£810924375 0,006 А/С О (0,2667) 1 242370122 0,016 2,95(1,14, 7,98)
Г32709064 0,0061 А/С А (0,5571) 7 9315239 0,0062 3,13(1,32, 7,71)
гз8070243 0,0061 А/С А (0,4333) 17 11692776 0,033 2,34(1,01, 5,56)
Г812192359 0,0061 А/С А(0,3714) 6 13272634 0,05 2,42 (0,94, 6,43)
£510244904 0,0061 А/С О (0,7952) 7 19812503 0,014 4,24(1,26,18,66)
£82749817 0,0061 А/О С (0,6857) 20 23007255 0,0087 3,13(1,25, 8,37)
Г31892775 0,0061 А/О 0(0,4381) 21 32071786 0,072 2,21 (0,92, 5,51)
К2834368 0,0061 А/С 0(0,1333) 21 34341060 0,12 3,02 (0,75, 14,69)
ге! 1170890 0,0061 А/С С (0,8571) 12 37835456 0,022 5,76 (1,2, 55,34)
£89380854 0,0061 А/С А (0,0714) 6 39465235 0,02 Ιηΐ<1,36, Ιηί)
Г57165971 0,0061 А/С А (0,6905) 15 53708305 0,099 2,13 ¢0,86, 5,57)
£8885355 0,0061 А/С 0(0,2184) 14 58633058 0,054 2,72 (0,96, 8,06)
гз3825073 0,0061 А/С А (0,1346) 11 64656846 0,0037 6,59(1,62,38,97)
£810131712 0,0061 А/С А (0,8905) 14 69425371 0,0022 Ιηΐ (2,1, Ιηί)
- 91 017815
«10957512 0,0061 Α/σ А (0,7952) 8 71053049 0,045 2,83(1,01,8,79)
«1821016 0,0061 А/С С (0,0905) 8 77322321 0,02 ΙηΓ(1,13, Ιηί)
«607345 0,0061 А/С А (0,4238) 85108179 0,0055 3,12(1,31,7,63)
«4571541 0,0061 А/С А ¢0,3095) 6 92885445 0,2 1,83 ¢0,73, 4,6)
«854561 0,0061 А/С А (0,3702) 7 94591668 0,071 2,11 (0,88, 5,16)
«7136446 0,0061 А/С 6(0,3667) 12 101340982 0,0047 3,38(1,41,8,37)
«2375016 0,0061 А/С 0 (0,3524) 12 107730380 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
«17127145 0,0061 А/С А (0,9363) 10 111920351 0,081 7,43 (0,79, 362,98)
«7077408 0,0061 А/С А (0,0619) 10 118218753 0,02 ΙηΓ(1,13, Ιηί)
«1892968 0,0061 А/С А (0,3524) 11 122815590 0,1 2,02 (0,84, 4,94)
«2479104 0,0061 А/С А (0,8762) 9 123664655 0,054 3,76 (0,95,21,94)
«9324820 0,0061 А/С О (0,9095) 5 154793593 0,0066 10,63(1,46,470,67)
«4233808 0,0061 А/С 6(0,1143) 2 167300989 0,0071 6,08(1,47, 36,22)
«1013729 0,0061 А/С С (0,2714) 4 181883830 0,39 1,53 (0,61,3,82)
«716756 0,0061 А/С 6 (0,4667) 182802559 0,033 2,41 (1,03, 5,78)
«720971 0,0061 ' А/С 6 (0,4667) 182817425 0,033 2,41 ¢1,03, 5,78)
«3741974 0,0062 А/С А (0,2429) 12 1784534 0,035 2,82 ¢1,02, 8,26)
«3856852 0,0062 АС и (и,8619) 3 3206647 0,0035 11,74 (1,64, 517,13)
«17168763 0,0062 АС 6(0,881) 7 15276553 0,07 3,03(0,86,13,64)
«12031938 0,0062 А/С А (0,2524) 18302045 0,015 3,4(1,14, 11,05)
«2285690 0,0062 А/С А (0,3269) 7 24676002 0,045 2,31(0,97, 5,61)
«2383811 0,0062 А/С О (0,0952) 9 29406253 0,039 3,97(1,05, 18,68)
«136067 0,0062 А/С С (0,7429) 22 45664516 0,079 2,41 (0,89, 7,09)
«8057505 0,0062 А/С 6(0,8835) 16 48262130 0,053 3,92(0,98, 22,88)
«131718 0,0062 А/С 6 ¢0,3204) 22 49348067 0,27 1,69(0,65, 4,41)
«1538881 0,0062 А/6 А (0,5817) 52049060 0,01 2,91 ¢1,24, 7,03)
«2427032 0,0062 А/6 6 (0,1538) 20 59297367 0,13 2,36(0,79, 7,41)
«1071646 0,0062 А/С С (0,3429) 15 61138893 0,1 2,04 (0,86,4,93)
«17158154 0,0062 А/С А (0,1571) 11 62876062 0,17 2,25 (0,65, 8,38)
«1927819 0,0062 А/С С(0,119) 13 66664262 0,072 2,75(0,89, 9,1)
«7207590 0,0062 А/С С (0,2794) 17 69011846 0,0056 3,96(1,42, 11,98)
«2808207 0,0062 А/С 6 (0,3952) 6 76186935 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
«11948804 0,0062 А/6 А (0,1095) 5 78839534 0,12 3,02 ¢0,75, 14,69)
«2787942 0,0062 А/С 6(0,1286) 6 88496102 0,072 2,75(0,89,9,1)
«11020995 0,0062 А/С С (0,7163) 11 94356646 0,012 3,18(1,2, 9,23)
«7330977 0,0062 А/С С (0,3714) 13 101535664 0,0021 3,69(1,51,9,36)
«316969 0,0062 А/С А (0,9143) 1 104774715 0,07 4,44(0,75,47,1)
«1264901 0,0062 А/6 А (0,9429) 1 111699077 0,13 3,62 ¢0,56, 39,69)
«2146762 0,0062 А/6 А (0,7762) 6 119419347 0,37 1,67 (0,62,4,76)
«10518319 0,0062 А/С С(0,1476) 4 120169800 0,17 2,25 (0,65, 8,38)
«10819303 0,0062 А/С А (0,5667) 9 127472508 0,0065 3 (1,28,7,24)
«2402964 0,0062 А/6 А (0,0714) 7 128985109 0,041 7,53 (0,98, 341,68)
«6888242 0,0062 А/С А (0,3429) 5 160964402 0,01 3,17(1,25,8,33)
«4365431 0,0062 АУС С (0,1286) 2 168611925 0,052 3,13 (0,89, 12,67)
«973573 0,0062 А/С С (0,0905) 4 188486207 0,01 10,74 (1,3, 500,03) '
«13375803 0,0062 А/6 6 (0,9) 1 205312949 0,0022 Ιη£(2,1, Ιηί)
«10497942 0,0062 А/С А (0,1476) 2 211779425 0,79 1,24 (0,38,3,99)
«1183141 0,0063 А/6 6 (0,8476) 17 5785318 0,043 3,32(0,96, 14,81)
«4702698 0,0063 А/С А (0,6619) 5 10570908 0,032 2,78(1,04, 8,1)
«4910411 0,0063 А/6 А (0,0571) 11 11676195 0,0049 ϊηΐ(1,7,Ιηί)
«4237447 0,0063 А/С А (0,1505) 10 15286352 0,15 2,06 (0,71,6,2)
Γδ249116 0,0063 А/6 А (0,1952) 5 17005807 0,016 3,97(1,18,15,68)
«10840745 0,0063 А/С А (0,4216) 12 17601788 0,01 2,89 (1,21,7,05)
«38147 0,0063 А/С 6(0,6333) 7 19825783 0,024 2,75 (1,09,7,37)
- 92 017815
«1534649 0,0063 А/С А (0,5429) 8 19843921 0,012 2,75 (1,18, 6,58)
«1332380 0,0063 А/С С (0,919) 9 21403085 0,2 2,58 (0,61, 12,85)
«12419174 0,0063 А/С А (0,9356) 11 36515854 0,074 4,95 (0,88,51,31)
«1998612 0,0063 А/С А (0,2333) 13 42822997 0,016 2,95 (1,14, 7,98)
«6007220 0,0063 А/С А(0,1286) 22 43347041 0,26 1,95 (0,54, 7,42)
«10857437 0,0063 А/С А (0,1667) 10 50051927 0,061 2,9(0,89,10,47)
«346420 0,0063 А/С с (0,1) 5 62564968 0,018 5,05 (1,21, 30,27)
«4529740 0,0063 А/6 О (0,8667) I 63909062 0,043 3,32 (0,96,14,81)
«755764 0,0063 А/С 6 (0,8476) 8 65345636 0,01 4,92(1,28, 28,16)
«12737233 0,0063 А/6 0(0,181) 1 70496956 0,035 3,26(1,02,11,61)
«10518334 0,0063 А/6 0(0,181) 1 70520289 0,035 3,26(1,02, 11,61)
«495593 0,0063 А/6 С(0,2381) 13 71817801 0,17 2,01 (0,75,5,58)
«798396 0,0063 А/О А (0,4571) 12 76316841 0,12 1,99 (0,85,4,75)
«2035620 0,0063 А/О О (0,0905) 2 77940211 0,2 2,58 (0,61,12,85)
«4693421 0,0063 А/6 А (0,5667) 4 83376575 0,0058 3,19(1,32,8,1)
«1992623 0,0063 А/С А (0,2952) 16 85203281 0,0092 3,22(1,25,8,7)
«10249530 0,0063 А/О 0(0,2714) 7 90636972 0,04 2,39(0,98, 5,97)
«1371357 0,0063 А/С А (0,1683) 4 94980827 0,026 3,27 (1,1, 10,67)
«1954850 0,0063 А/С С (0,219) 11 101883770 0,17 2,01 (0,75, 5,58)
«1766783 0,0063 А/С А (0,1905) 119146938 0,23 1,82 (0,64, 5,3)
«10510103 0,0063 А/6 О (0,3333) 10 123614500 0,00045 4,48(1,79, 11,77)
«2542615 0,0063 А/6 А (0,6714) 10 131018942 0,00042 5,14(1,89, 15,77)
«2462870 0,0063 А/С А (0,2885) 4 138954760 0,011 3,41 (1,25,9,87)
«968538 0,0063 А/О А (0,6048) 2 193305641 0,17 1,75 (0,75,4,17)
«12117400 0,0063 А/6 6(0,9231) 212073589 0,13 3,62 (0,56,39,69)
«4719607 0,0064 А/О А (0,649) 7 2433192 0,0019 4,1 (1,55, 11,93)
«12506821 0,0064 А/О 0(0,119) 4 3321529 0,35 2,03 (0,51,8,75)
«2327841 0,0064 А/С С (0,3048) 20 14185257 0,15 1,84 (0,75, 4,56)
«10495650 0,0064 А/С С (0,1381) 2 16464861 0,0038 8,18(1,61,80,71)
«9509036 0,0064 А/С С ¢0,7714) 13 19576392 0,0063 4,15(1,35, 15,46)
«964189 0,0064 А/6 С (0,3619) 8 20752615 0,16 1,89 (0,8,4,53)
«7070284 0,0064 А/С А (0,5952) 10 23193356 0,08 2,05 (0,87, 4,96)
«2886153 0,0064 А/6 А (0,5952) 10 23226630 0,08 2,05 (0,87, 4,96)
«4330872 0,0064 А/О А (0,881) 24221676 0,11 3,7 (0,71,36,88)
«10969885 0,0064 А/О О (0,625) 9 30830471 0,034 2,75 (1,06, 7,71)
«1352774 0,0064 А/О 0(0,5619) 4 32003144 0,069 2,22 (0,94, 5,37)
«1570211 0,0064 А/С А (0,9231) 14 33025576 0,083 7,08 (0,75,345,31)
«1413611 0,0064 А/О 0(0,419) 10 36506897 0,03 2,52(1,08,6)
«2304102 0,0064 А/О 6(0,6619) 19 38159197 0,015 2,93(1,17, 7,85)
«179271 0,0064 А/С А (0,5762) 6 39187081 0,12 1,93 (0,83, 4,57)
«4812279 0,0064 А/С С (0,399) 20 59210886 0,24 1,6 (0,69,3,76)
«9883195 0,0064 А/С А (0,9327) 3 59435360 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
«10515181 0,0064 А/О О (0,8524) 5 73751240 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
ικ6467917 0,0064 А/6 А (0,581) 7 82214308 0,12 1,93 (0,82, 4,65)
«4916737 ~ 0,0064 А/С С (0,6048) ' 5 88326523 0,011 2,86 (1,2, 7,13)
«362732 0,0064 А/6 С (0,3333) 7 102804019 0,002 3,72(1,5,9,58)
«156372 0,0064 А/6 А ¢0,1714) 5 174888400 0,006 5,04(1,39,23,16)
«2940527 0,0064 А/С 6(0,1346) 5 176144896 0,57 1,48 (0,41,5,41)
«2362470 0,0065 АО О (0,2596) 12 5742820 0,19 1,81 (0,7,4,77)
«3021387 0,0065 А/С А (0,2304) 2 8443521 0,0068 4,01 (1,36,13,01)
«2456237 0,0065 А/О А (0,4619) 5 9158283 0,019 2,68(1,15, 6,41)
«2268115 0,0065 А/С А (0,4439) 12 13760992 0,0088 3,11 (1,28,7,91)
«7238647 0,0065 А/6 А (0,4714) 18 14017616 0,01 2,91 (1,24, 7,03)
«12149474 0,0065 А/О А (0,1429) 16 25676665 0,061 2,9 (0,89, 10,47)
- 93 017815
«7132644 0,0065 А/О О (0,8429) 12 27053543 0,054 3,76 (0,95,21,94)
«7146149 0,0065 А/С С (0,7286) 14 28027974 0,037 2,57 (0,99, 7,17)
«9573959 0,0065 АС 6(0,2019) 13 34934119 0,074 2,65 (0,86,8,78)
«17406451 0,0065 А/С С (0,6524) 2 43544127 0,016 2,95(1,2, 7,67)
«2278868 0,0065 А/О А (0,4619) 17 43617170 0,0019 3,57(1,5, 8,86)
«8072282 0,0065 А/О 6(0,4619) 17 43631857 0,0019 3,57 ¢1,5, 8,86)
«4714885 0,0065 АС А (0,7048) 6 45963492 0,00083 4,82(1,77,14,8)
«5767764 0,0065 А/О А (0,5437) 22 46220364 0,0029 3,46 (1,44, 8,55)
«1992298 0,0065 А/О А (0,1476) 1 47898788 0,18 2,17 (0,67,7,37)
«16945724 0,0065 АС С (0,0625) 17 57372670 0,0046 Ιηί (1,84, Ιϋί)
«3745437 0,0065 А/О С (0,0762) 19 59663041 0,13 5,66(0,69, 263,42)
«308576 0,0065 АО 6(0,1584) 13 61696876 0,0037 5,23 (1,59,20,4)
«2367536 0,0065 АО С (0,3048) 17 66975870 0,003 3,77(1,5, 9,89)
«877874 0,0065 А/6 0(0,2157) 17 75450416 0,039 2,66 (0,98,7,57)
«4497612 0,0065 А/6 0(0,1095) 14 77130762 0,35 2,03 (0,51,8,75)
«9601665 0,0065 АО А (0,2048) 13 81128027 0,00091 7,6 (1,9,44,59)
«6936512 0,0065 А/6 А (0,8524) 6 85789267 0,025 3,92(1,15,17,32)
«926784 0,0065 А/С С (0,8029) 14 96656675 0,34 1 ΊΠ ίΓι ή < ΑΥλ *>' ' ',' /
«12256664 0,0065 А/С А (0,9135) 10 107359087 0,0043 7,91(1,56, 78,19)
«7897726 0,0065 А/6 0 (0,7381) 10 108733540 0,18 1,93 (0,7, 5,74)
«4870858 0,0065 АС С (0,7115) 8 124670174 0,0078 3,88(1,35, 12,96)
«9375400 0,0065 А/6 6 (0,2762) 6 125889153 0,5 1,48 (0,55,3,96)
«13387889 0,0065 А/6 А (0,1667) 2 128604438 0,015 5,2 (1,23,31,35)
«4926386 0,0065 А/С А (0,0909) 1 146699208 0,019 6,01 (1,12,61,09)
«164122 0,0065 А/6 О (0,649) 1 159100015 0,0043 3,57 (1,39,9,89)
«4862224 0,0065 АС А (0,2624) 4 184880945 0,013 3,74(1,2,13,15)
«10494662 0,0065 А/6 С (0,9375) 1 188507286 0,08 7,68(0,82, 375,05)
«4973252 0,0065 АС 0(0,7212) 2 230745884 0,0097 3,42 (1,24, 10,62)
«3809263 0,0066 А/6 0(0,7143) 12 643717 0,013 3,14(1,22,8,7)
«1817207 0,0066 А/6 6 (0,7476) 11 5044288 0,015 3,38(1,16, 11,33)
«3782631 0,0066 А/6 С (0,5455) 12 5666004 0,07 2,19(0,92, 5,34)
«2290239 0,0066 А/С А (0,6905) 12 7167525 0,15 2(0,8,5,22)
«6488801 0,0066 АС С (0,3431) 12 8017012 0,066 2,19(0,9, 5,42)
15548304 0,0066 А/С А (0,2286) 6 11745469 0,0084 3,3 (1,25,9,2)
«243898 0,0066 А/С С(0,9135) 20 13185714 0,098 3,37(0,72,21,43)
«1151924 0,0066 А/С А (0,9286) 20 15505228 0,01 10,74(1,3, 500,03)
«1998382 0,0066 АС А (0,4167) 20 18933842 0,019 2,61 (1,11,6,28)
«2242540 0,0066 А/С С (0,5051) 14 21480460 0,0015 3,84(1,6, 9,65)
гя93б8310 0,0066 А/С А (0,519) 6 21535122 0,052 2,23 (0,96,5,28)
«12055945 0,0066 А/С 6 (0,755) 7 22585564 0,49 1,47(0,54,4,24)
«5762049 0,0066 АС С (0,5667) 22 25986767 0,05 2,27 (0,96,5,55)
«1546138 0,0066 АС А (0,1287) 5 28053573 0,0043 7,91 (1,56, 78,19)
«1540297 0,0066 А/С А (0,6476) 22 34434965 0,12 1,93(0,82,4,65)
«11129738 0,0066 АС С (0,2333) 3 36876584 0,0082 3,75 (1,28, 12,13)
«6493393 0,0066 АС А(0,51У) 15 48064237 0,032 2,44(1,05,5,81)
«2648005 0,0066 АС А (0,5429) 16 50124541 0,0029 3,43 (1,45, 8,39)
«11004401 0,0066 АС О (0,8689) 10 56024124 0,0046 Ιηί (1,91, Ιηί)
«9599648 0,0066 АС А (0,3952) 13 69826210 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«872470 0,0066 АС С (0,0524) 2 85440301 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
«11547160 0,0066 АС А (0,0524) 2 85448073 0,081 7,32 (0,78, 356,8)
«2273696 0,0066 АС С (0,3762) 10 102249696 0,042 2,41 (1,01,5,86)
«11112661 0,0066 АС О (0,4856) 12 104582716 0,019 2,65 (1,13,6,44)
«10502054 0,0066 АС А (0,932) И 104747894 0,012 Ιηί(1,3, Ιηί)
«1834175 0,0066 АС А¢0,819) 10 109667757 0,0034 7,53 (1,62,71,51)
- 94 017815
«4946069 0,0066 А/С 6(0,3524) 6 115697120 0,03 2,52(1,0,8,6)
«2660442 0,0066 А/С С (0,5571) 4 142456078 о,ои 2,86(1,22,6,89)
«537693 0,0066 А/О С (0,8762) 6 159632547 0,012 6,33(1,34,60,52)
«811197 0,0066 А/С 6(0,5381) 3 175492753 0,033 2,34 (1,01, 5,56)
«1153702 0,0066 А/С А (0,6202) 2 175746264 0,018 2,69(1,12, 6,73)
«11132328 0,0066 А/С 6(0,2571) 4 186860442 0,088 2,19(0,88,5,57)
«9881941 0,0066 А/С А (0,4327) 3 189368138 0,028 2,5(1,05,6,04)
«1933701 0,0066 А/С 6 (0,5048) I 189462162 0,034 2,34 (1,01, 5,58)
«17336419 0,0066 А/С С (0,2933) 1 201608623 0,053 2,4 (0,95,6,23)
Г511594791 0,0067 А/С 6 (0,9286) 10 3549601 0,13 3,62 (0,56,39,69)
«1992203 0,0067 А/С А (0,1346) 8 4744792 0,11 2,48 (0,74,9,07)
«1537656 0,0067 А/С А (0,3238) 6 8060391 0,13 2 (0,78, 5,22)
«4978113 0,0067 А/С 0(0,219) 9 21391106 0,13 2,36(0,79, 7,41)
«2949528 0,0067 А/С 6(0,6106) 18 26041261 0,012 3,11 (1,2,8,67)
«241707 0,0067 А/С 6 (0,4476) 22 31703388 0,0058 3,19(1,32, 8,1)
«1523785 0,0067 А/С ' 6 (0,7048) 2 36649435 0,014 3,62(1,25, 12,12)
«1304138 0,0067 А/С 6(0,6571) 3 39979370 0,028 2,63(1,09,6,68)
«3861062 0,0067 А/С А ¢0,898) И 44601861 0,13 3,22 (0,76,19,46)
«1951479 0,0067 А/С 6 (0,4476) 14 44806289 0,048 2,27 (0,97,5,42)
«2350284 0,0067 А/С 6(0,1905) 6 65648275 0,072 2,75 (0,89, 9,1)
«7743515 0,0067 А/С 6(0,1905) 6 65653480 0,072 2,75(0,89,9,1)
«4074707 0,0067 А/О А (0,8619) 3 67155642 0,032 4,13(1,05,23,93)
«1804522 0,0067 А/С 6 (0,3073) 17 73694638 0,031 2,63 ¢1,02, 7,05)
«4773668 0,0067 А/С А (0,5619) 13 91598223 0,012 2,75(1,17,6,62)
«965770 0,0067 А/С А (0,2095) 14 97652798 0,0082 3,75(1,28, 12,13)
«7716581 0,0067 А/С 6 (0,3857) 5 116719232 0,013 2,85 (1,16, 7,22)
«10818649 0,0067 А/С А (0,5857) 9 122048869 0,032 2,42(1,02, 5,92)
«921924 0,0067 А/О А(0,5143) 12 123746863 0,053 2,19(0,94, 5,17)
«917776 0,0067 А/С А (0,4048) 9 126225898 0,015 2,85(1,19, 7,01)
«992574 0,0067 А/С С (0,7952) 10 130694659 0,073 2,44 (0,87, 7,65)
«2575580 0,0067 А/О 6 ¢0,0905) 4 145962630 0,04 8,98 (1,03,426,65)
«9384054 0,0067 А/О А (0,3571) 6 153355207 0,088 2,19 (0,88, 5,57)
Г51432926 0,0067 А/О О (0,2476) 5 166206202 0,028 2,69(1,03, 7,31)
«2193744 0,0067 А/С А (0,3571) 3 175387679 0,069 2,22 (0,94, 5,37)
«11799843 0,0067 А/О О (0,0735) 1 183040746 0,031 1пГ{1,01, Ιηί)
«10497674 0,0067 А/С А (0,9286) 2 187573988 0,04 8,98(1,03,426,65)
«3795801 0,0067 А/С 6(0,815) 1 224812474 0,03 4,29(1,09,24,97)
«13415546 0,0067 А/С 6 (0,3798) 2 225821050 0,1 2,02 (0,84, 4,94)
«9956042 0,0068 А/О А (0,9143) 18 3977533 0,17 2,92(0,58, 19,09)
«531099 0,0068 А/С С (0,4762) 1 5997921 0,0063 3,07(1,31,7,41)
«11998950 0,0068 А/С А (0,0952) 9 6801507 0,2 2,58(0,61, 12,85)
«6870451 0,0068 А/С С (0,2571) 5 8991885 0,00023 5,93(2,09,18,82)
«7548659 0,0068 А/С С (0,2087) 1 11041705 0,014 3,62(1,23, 11,71)
«570065 0,0068 А/С А (0,2333) 13 20497824 0,024 3,02(1,13, 8,43)
«17163904 0,0068 А/С 0(0,3571) 1 26425248 ' 0,0075 3,11 (1,27, 7,86)
«10122902 0,0068 А/О 6(0,8381) 9 27546780 0,026 3,61 (1,05,16,04)
«4952097 0,0068 А/С А (0,5952) 2 30232248 0,017 2,77(1,12, 7,19)
«8127350 0,0068 А/С А (ОД) 21 32470751 0,0044 12,58(1,58,577,21)
«1873050 0,0068 А/С 6(0,581) 17 34282595 0,011 2,83 (1,2, 6,89)
«3123678 0,0068 А/С 0(0,5481) 10 43435666 0,081 2,04(0,88, 4,81)
«2905503 0,0068 А/С А (0,9143) 11 60607228 0,051 4,09 (0,91, 25,4)
«6546266 0,0068 А/С О (0,4333) 2 66958516 0,012 2,75 (1,17, 6,62)
«2589142 0,0068 А/О А (0,2429) 17 76458857 0,0063 3,74(1,38,10,77)
«7324822 0,0068 А/О О (0,7333) 13 77904506 0,024 3,14(1,08, 10,57)
- 95 017815
гв4877475 0,0068 νο Ο (0,5429) 9 79040585 0,17 1,79 (0,78, 4,18)
«790361 0,0068 νο 0(0,819) 11 83304626 0,024 3,14(1,08, 10,57)
«2954600 0,0068 να Α (0,1286) 12 88776452 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«2305971 0,0068 νο 0(0,3143) 12 93105768 0,19 1,82(0,72, 4,68)
«7357193 0,0068 νο Α (0,3667) 7 93432064 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
«1950771 0,0068 νο Α ¢0,6619) 14 94334655 0,11 2,03 (0,83, 5,17)
«10519576 0,0068 να Ο (0,0667) 5 118647435 0,075 6,58(0,83,301,83)
«1331616 0,0068 να Α (0,2333) 9 119227215 0,094 2,3(0,81,6,84)
«12411763 0,0068 νο 0(0,1571) 10 132853583 0,061 2,9(0,89, 10,47)
152125431 0,0068 νο Ο (0,4762) 4 181242387 0,053 2,19(0,95, 5,22)
«11741203 0,0069 να С (0,6429) 5 2271025 0,001 4,39(1,67, 12,71)
1511033879 0,0069 νο С (0,9412) 11 4764803 0,088 6,6 (0,7, 322,33)
«966099 0,0069 να 0(0,7714) 11 13714230 0,0063 4,15 (1,35,15,46)
«1237183 0,0069 να Α (0,2714) 20 15446687 0,13 2 (0,78, 5,22)
1512710748 0,0069 να 6 (0,3333) 2 21057955 0,025 2,61 (1,09, 6,43)
гз7776857 0,0069 νο 0(0,3571) 7 22528008 0,03 2,42(1,02, 5,86)
«1049536 0,0069 να 6 (0,7286) 22 28228908 0,15 2 (0,8, 5,22)
«7559825 η 0О<59 να Α (0,3333) 2 37659735 0,22 1,71 (υ,71, 4,15)
«6789468 0,0069 να 6(0,2381) 3 37988497 0,035 2,82(1,02, 8,26)
«8128695 0,0069 να Ο (0,3905) 21 39338037 0,048 2,27 ¢0,97, 5,42)
«10416755 0,0069 νο Α (0,1524) 19 39975287 0,053 2,63 (0,9, 8,18)
152411759 0,0069 να Α (0,4257) 17 44426073 0,54 1,38 (0,58, 3,32)
«1552756 0,0069 να 6 (0,7333) 12 51468260 0,02 2,97 (1,12, 8,65)
«400524 0,0069 να Α (0,8619) 4 66947433 0,04 4,69 (0,95,45,79)
151705244 0,0069 να Α (0,519) 12 69875513 0,12 1,88 (0,81,4,42)
«943860 0,0069 να Α (0,2429) 9 75490268 0,12 2 (0,76, 5,38)
«7848094 0,0069 να Α (0,2476) 9 89955614 0,016 2,95 (1,14, 7,98)
«10134946 0,0069 να Α (0,3238) 14 104725651 0,075 2,06 (0,87, 4,93)
«9514649 0,0069 νο Α (0,3824) 13 106742081 0,076 2,08 (0,89, 4,98)
«2396135 0.0069 νο Ο 10,3952) 7 108824135 0,069 2,22 (0,94, 5,37)
«10519507 0,0069 νο Α (0,9333) 5 116741031 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
«9883988 0,0069 νο 6(0,0571) 3 131645093 0,3 2,78 (0,5, 28,7)
«6830355 0,0069 να Α (0,3798) 4 181386165 0,028 2,52 (1,06,6,12)
«4975533 0,007 νο 6(0,1714) 5 1041510 0,0097 3,55 (1,26, 10,8)
«4321285 0,007 νο Α (0,2524) 18 4837173 0,071 2,45 (0,93, 6,69)
«2561858 0,007 νο Α (0,3476) 5 5912422 0,048 2,25 (0,95,5,38)
154669724 0,007 να 6(0,1619) 2 11480967 0,061 2,9(0,89, 10,47)
«2614176 0,007 να Α (0,8286) 11 37079412 0,0033 5,78(1,53,32,82)
«2802490 0,007 νο 6(0,5) 10 43919019 0,33 1,58 (0,68, 3,68)
«1861739 0,007 να 0(0,419) 22 45452569 0,02 2,57(1,1,6,19)
«9526457 0,007 να Α (0,6857) 13 47624771 0,15 1,9 (0,78, 4,85)
«801145 0,007 νο Α (0,9238) 7 51067256 0,4 2,83 (0,39, 32,62)
«8064100 0,007 - να Α ¢0,619) 16 55282674 0,016 2,95 (1,2, 7,67)
«3018362 0,007 να 6 (0,6779) 18 58233073 0,024 2,73 (1,08, 7,34)
«1045352 0,007 νο 0(0,3911) 5 60868837 0,026 2,61 (1,09,6,4)
«1812486 0,007 να 6 ¢0,1952) 16 62143991 0,001 4,97(1,73, 15,85)
«7133608 0,007 να 6 (0,2905) 12 66089772 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
«11077846 0,007 νο Α (0,8942) 17 72119342 0,023 5,21 (1,07, 50,48)
«7104259 0,007 να Α(0,5971) 11 74064089 0,018 2,68(1,12, 6,68)
«1822610 0,007 να Α ¢0,2667) 13 92537980 0,002 3,72(1,5, 9,58)
«7298918 0,007 νο 6 (0,2238) 12 93113480 0,094 2,3 (0,81, 6,84)
«180267 0,007 νο Α (0,3173) 7 93185193 0,033 2,63 (1,05,6,79)
«1905719 0,007 νο Α (0,1952) 4 94774423 0,12 2,45(0,78,8,21)
«1836406 0,007 νο Α(0,3571) 9 95621599 0,17 1,78(0,76,4,21)
- 96 017815
«7484006 0,007 А/С 0(0,3317) 11 99680579 0,00045 4,48(1,79,11,77)
«1562221 0,007 А/С 6 (0,8905) 11 104988839 0,094 3,49 (0,74, 22,16)
«17367786 0,007 А/С А (0,3905) 13 106733679 0,032 2,39(1,03, 5,67)
«483096 0,007 А/С А (0,1306) 1 110078352 0,17 2,82 (0,56, 18,46)
«769563 0,007 А/С С (0,2905) 3 110679604 0,024 3,02 (1,13, 8,43)
«7852204 0,007 А/С А (0,524) 9 127453150 0,011 2,92 (1,24, 7,07)
«1571823 0,007 А/С А (0,2238) 9 135484150 0,058 2,55 (0,91, 7,53)
«4634676 0,007 А/С А (0,3905) 8 138336365 ОД 2,04 (0,86, 4,93)
«296513 0,007 А/С А (0,2343) 1 197638130 0,02 3,11 (1,13, 9,04)
184951693 0,007 А/С А (0,83) 1 207530958 0,0016 13,43(1,89, 589,99)
«868898 0,0071 А/С А (0,9367) 8 806716 0,04 8,81 (1,42, 0,96)
«6751561 0,0071 А/С А (0,1538) 2 6416761 0,012 4,49(1,21,20,85)
«1033638 0,0071 А/С А (0,1573) 1 11020983 0,052 3,13 (0,89, 12,67)
«10492140 0,0071 А/С С (0,0619) 12 13917276 0,04 8,98(1,03,426,65)
«6044080 0,0071 А/С А (0,6048) 20 16461260 0,076 2,13 (0,9, 5,21)
Т51697647 0,0071 А/С С (0,3454) 8 16651012 0,059 2,26 (0,91, 5,72)
«11910740 0,0071 А/С С (0,0667) 21 23130703 0,18 3,23 (0,6,32,73)
, / Л Л А Л , г ·· I л л л и
«3780867 0,0071 А/С А (0,5394) 10 33587815 0,018 2,67(1,13, 6,46)
«11585 0,0071 А/С А (0,9029) 11 33684281 0,16 3,07 (0,61,20,12)
«2235776 0,0071 А/С 6(0,8571) 22 42702900 0,012 6,33 (1,34, 60,52)
«4919756 0,0071 А/С 6(0,7381) 12 51463589 0,032 2,78(1,04, 8,1)
«855314 0,0071 А/С 6 (0,1905) I 63807132 0,072 2,75 (0,89, 9,1)
«2860216 0,0071 А/С А (0,7429) 14 76075761 0,015 2,93 (1,17, 7,85)
«6574505 0,0071 А/С А (0,3317) 14 78876950 0,21 1,77 (0,73, 4,34)
«4887466 0,0071 А/С А (0,5) 15 84796753 0,051 2,28 (0,99, 5,41)
«10033038 0,0071 А/С А (0,8544) 4 92575501 0,039 5,18(1,06, 50,28)
Г54762290 0,0071 А/С А (0,6714) 12 95141211 0,037 2,57(0,99, 7,17)
«807450 0,0071 А/С А (0,6667) 14 98713688 0,23 1,75 (0,74,4,3)
«7387186 0,0071 А/С С (0,7048) 8 103781083 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
«9520758 0,0071 А/С А (0,5143) 13 107516512 0,032 2,44(1,05, 5,81)
«25923 0,0071 А/С С (0,3429) 5 110824997 0,015 2,85(1,19, 7,01)
га10493527 0,0071 А/С <3(0,2) 9 119256347 0,094 2,3(0,81,6,84)
«13298216 0,0071 А/С 0(0,0714) 9 126250459 0,041 7,53 (0,98, 341,68)
«3780663 0,0071 А/С А (0,7619) 9 127711073 0,0036 4,45(1,46,16,54)
«2622436 0,0071 А/С С (0,3286) 10 131019646 0,00048 4,42 (1,79,11,42)
1510930342 0,007! А/С А (0,1905) 2 151619135 0,15 2,06 (0,71, 6,2)
«901363 0,0071 А/С А (0,319) 6 159148754 0,042 2,41 (1,01, 5,86)
«2085449 0,0071 А/С А (0,4048) 5 167818328 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
«17072678 0,0071 А/С 6 (0,7762) 4 183339561 0,052 3,07(0,97, 11,61)
1517534206 0,0072 А/С А (0,681) 5 1811662 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
«11078674 0,0072 А/С С (0,6942) 17 7251197 0,054 2,53 (0,97, 7,1)
«4669821 0,0072 А/С С (0,4619) 2 12265797 0,031 2,49(1,06, 6,02)
«16885 0,0072 А/С 0(0,7981) 6 16414730 0,0062 7,22(1,54, 68,87)
Г8145Э9П 0,0072 А/С А (0,101) 8 29262045 0,054 3,95 (0,88, 24,56)
гз1511168 0,0072 А/С С (0,8286) 8 30013376 0,012 6,33(1,34, 60,52)
«2422178 0,0072 А/С А (0,3571) 11 36112154 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«2835263 0,0072 А/С 6(0,4358) 21 36352115 0,018 2,7(1,12, 6,8)
«570941 0,0072 А/С С (0,1275) 9 38263626 0,087 2,8 (0,77,11,55)
«2050083 0,0072 А/С А (0,4524) 20 40000537 0,0018 3,63 (1,5, 9,24)
«4794225 0,0072 А/С С (0,1394) 17 43312590 0,016 3,97(1,18, 15,68)
«17659514 0,0072 А/С А (0,6333) 15 51208696 0,16 1,87(0,79, 4,58)
«4883812 0,0072 А/С С (0,1333) 13 53441517 0,0036 6,82(1,68,40,27)
«4087469 0,0072 А/С 6(0,1333) 13 53454709 0,0036 6,82 (1,68,40,27)
- 97 017815
гз2671130 0,0072 А/С А (0,4524) 7 56472758 0,0017 3,71(1,55, 9,31)
гб4286198 0,0072 А/С С (0,7714) 18 62145332 0,052 3,07 (0,97,11,61)
«>2796188 0,0072 А/С А ¢0,4714) 1 71406882 0,078 2,12(0,91,5,07)
Г52298152 0,0072 А/О А (0,6952) 1 72366751 0,037 2,57(0,99, 7,17)
Г82974154 0,0072 А/О А (0,8571) 2 79993511 0,032 4,13(1,05,23,93)
ге11019297 0,0072 А/С С (0,6346) 11 87691891 0,047 2,36 (0,99, 5,87)
к12580153 0,0072 А/С О (0,7048) 12 91320950 0,0044 4,16(1,45, 13,84)
Г816948292 0,0072 А/О А (0,9095) 15 91959244 0,067 4,18(0,83,41,29)
Г81537957 0,0072 А/О О (0,3429) 9 98272545 0,22 1,69 (0,7,4,15)
гз11123751 0,0072 А/С А (0,8238) 2 98828275 0,018 4,52(1,16, 26,01)
гз847669 0,0072 А/С А (0,9272) 6 108730548 0,075 4,29 (0,72,45,57)
ГБ10507250 0,0072 А/О А (0,125) 12 113358516 0,069 3,49(0,89,16,63)
Г54870976 0,0072 А/С О (0,3476) 8 127547507 0,018 2,9 (1,14, 7,65)
«40235144 0,0072 А/О А (0,5333) 7 139561280 0,052 2,23 (0,96, 5,28)
Г87000748 0,0072 А/С А (0,3571) 8 143406692 0,15 1,87(0,78,4,52)
гь3753539 0,0072 А/С А (0,2429) . 1 168447842 0,024 3,02 (Т.13, 8,43)
гб 117303 23 0,0072 А/О О (0,7905) 4 184211639 0,011 3,86(1,25, 14,43)
Г81573185 0,0072 А/О А (0,2381) 220589799 0,05 2,42 бл94, 6,43)
«2445300 0,0073 А/С С ¢0,6476) 11 4988060 0,071 2,17(0,89, 5,51)
1510500683 0,0073 А/О А (0,4905) И 7145579 0,012 2,75(1,17, 6,62)
Г56079855 0,0073 А/О О (0,2667) 20 15433148 0,016 2,95(1,14, 7,98)
187919238 0,0073 А/О А (0,8143) 10 18432132 0,043 3,32 (0,96,14,81)
«932055 0,0073 А/О А (0,1875) 12 22591655 0,016 3,97(1,18,15,68)
«655258 0,0073 А/О 0(0,4571) 9 23532707 0,033 2,41 (1,03, 5,78)
«12265119 0,0073 А/О А (0,1619) 10 26848807 0,029 3,54(1,03,14,13)
1812200498 0,0073 А/О А (0,2381) 6 35793933 0,16 2,03 (0,73, 5,85)
Г82076125 0,0073 А/О А (0,7762) 22 38035851 0,073 2,44 (0,87, 7,65)
ге1906342 0,0073 А/О А (0,4762) 17 40659391 0,081 2,06 (0,89,4,88)
«6941971 0,0073 А/С А (0,9048) 6 45695572 0,041 7,53(0,98, 341,68)
«1973688 0,0073 А/О А (0,3) 15 56369832 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
«1412906 0,0073 А/С С (0,1683) 13 64812067 0,32 1,72 (0,59,5,09)
«12535057 0,0073 А/О 0(0,781) 7 75133689 0,073 2,44 (0,87, 7,65)
«898962 0,0073 А/О А (0,5048) 16 80055453 0,0033 3,46(1,46, 8,5)
Г511935974 0,0073 А/О О (0,9286) 4 83930909 0,07 4,44(0,75,47,1)
«10504814 0,0073 А/О А (0,1143) 8 86735603 0,1 2,57 (0,77,9,39)
«1391496 0,0073 А/О А (0,9381) 6 92624521 0,46 1,86(0,3, 13,38)
«2871432 0,0073 А/О А (0,5433) 2 101975892 0,078 2,08 (0,89,4,92)
«7134360 0,0073 А/О А (0,6333) 12 104190413 0,076 2,13(0,9, 5,21)
183098211 0,0073 А/О 0(0,7718) 8 104535041 0,0045 4,93(1,48,21,54)
188624 0,0073 А/О А (0,7067) 10 114177777 0,024 2,73 (1,08,7,34)
«9491396 0,0073 А/С А (0,7095) 6 125735926 0,087 2,24(0,86,6,29)
«1572049 0,0073 А/О А (0,0905) 9 135723012 0,0019 14,52(1,88, 658,49)
«4668094 - 0,0073 А/О 0(0,5143) 2 169345138 0,034 2,34(1,01,5,58)
«4915451 0,0073 А/С А (0,5429) 197391511 0,00095 3,81(1,6, 9,37)
183 763057 0,0074 А/С О (0,5762) 5 7398815 0,0029 3,56(1,42, 9,5)
«628674 0,0074 А/О А (0,7476) 18 20331033 0,093 2,26 (0,89,6,07)
«2797777 0,0074 А/С А (0,7762) 6 37618910 0,024 3,14(1,08, 10,57)
«2722425 0,0074 А/С А (0,1048) 8 40603396 0,01 10,74(1,3, 500,03)
«9615958 0,0074 А/О А (0,1154) 22 45071641 0,11 3,84 (0,74, 38,39)
«12215131 0,0074 А/С А (0,3883) 6 47817655 0,31 1,62 (0,68,3,87)
181539997 0,0074 А/С А (0,8238) 18 57370047 0,054 3,76 (0,95,21,94)
«10509213 0,0074 А/С А (0,0524) 10 66403510 0,46 1,86(0,3, 13,38)
«4578268 0,0074 А/С А (0,2143) 10 67310408 0,27 1,64(0,62,4,35)
181620673 0,0074 А/С А (0,2143) 10 67342767 0,27 1,64 (0,62,4,35)
- 98 017815
«11997859 0,0074 А/О А (0,6058) 8 78343625 0,07 2,18(0,89, 5,56)
«10485303 0,0074 А/С А (0,8429) 6 85877962 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
«1216471 0,0074 А/С С (0,4143) 11 99900062 0,0056 3,18(1,35, 7,72)
«698172 0,0074 А/О А (0,432) 5 127182826 0,0032 3,37(1,42,8,26)
«16763 0,0074 А/С С (0,4356) 9 133822319 0,03 2,45(1,04,5,96)
£57739143 0,0074 А/С С (0,3447) 6 144874527 0,014 2,97(1,22,7,42)
«9478809 0,0074 А/О А (0,9238) 6 151164461 0,4 2,83 (0,39,32,62)
«3775085 0,0074 А/С А (0,8619) 4 157180984 0,012 9,56(1,3, 426,01)
136885463 0,0074 А/О А (0,581) 5 169889654 0,078 2,12(0,91,5,07)
«838704 0,0074 А/О С (0,8714) 3 191299292 0,043 3,32(0,96, 14,81)
«12027815 0,0074 А/О (3(0,781) 1 191676879 0,045 2,83(1,01, 8,79)
«6793017 0,0075 А/О (3(0,781) 3 2554127 0,047 2,63 (0,94,8,21)
«2986687 0,0075 А/С А (0,1524) 9 3291887 0,016 3,97(1,18, 15,68)
«1812310 0,0075 А/С А (0,8095) 4 5339650 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
«11022839 0,0075 А/О А (0,819) И 13444537 0,0081 4,58(1,36,20,06)
«1459014 0,0075 А/О А (0,819) 11 13513831 0,0081 . 4,58(1,36,20,06)
«912410 0,0075 А/С С (0,7952) 13 19582769 0,0031 6,24(1,66, 35,3)
«7873308 0,0075 А/О А (0,4667) 9 23415710 0,02 2,57 (1,1, 6,19)
«7931259 0,0075 А/С А (0,3619) 11 25346524 0,19 1,82 (0,72,4,68)
«11702795 0,0075 А/С А(0,2115) 21 32304363 0,0043 4,13(1,42, 13,28)
«12433092 0,0075 А/О А(О,1381) 14 43932545 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
«3782479 0,0075 А/С С (0,0865) 12 50588085 0,04 7,82 (1,02, 355,05)
«1075440 0,0075 А/О А (0,6667) 16 52348407 0,071 2,17(0,89, 5,51)
«6572971 0,0075 А/О А (0,1619) 14 54280838 0,053 2,63 (0,9, 8,18)
«12782802 0,0075 А/С 6 (0,2692) 10 71079849 0,13 2,1 (0,83, 5,49)
«1587563 0,0075 А/О 0(0,6476) 4 79091742 0,028 2,63 (1,09, 6,68)
«2169452 0,0075 А/О А (0,1286) 16 81401442 0,3 1,86 (0,6, 6,01)
«8732 0,0075 А/С С(0,9143) 4 83709000 0,069 3,49 (0,89,16,63)
«8025158 0,0075 А/С А (0,2667) 15 86514696 0,012 4,49 (1,21,20,85)
«1262181 0,0075 А/О А (0,3667) 11 95532144 0,042 2,41 (1,01,5,86)
«228617 0,0075 А/О А (0,4667) 4 103937991 0,032 2,42(1,02, 5,92)
«1334925 0,0075 А/С А (0,7524) 6 119454618 0,51 1,47 (0,56,4,03)
«7736276 0,0075 А/С А (0,1117) 5 139316132 0,098 3,37(0,72,21,43)
«697651 0,0075 А/С С (0,2692) 2 155148786 0,03 2,65(1,04, 7,01)
«2305619 0,0075 А/С А (0,4) 3 158637563 0,0084 3,1 (1,29,7,66)
«1114237 0,0075 А/С А (0,919) 3 158658745 0,069 3,49 (0,89, 16,63)
«3845724 0,0075 А/С А (0,4095) 2 169435739 0,049 2,31 (0,99, 5,48)
«1990606 0,0075 А/С А (0,5905) 2 171326131 0,011 2,86(1,2,7,13)
«2688492 0,0075 А/С А(0,7129) 3 196985676 0,032 2,72(1,0, 1,8)
«10924303 0,0075 А/С А (0,2079) 1 242173075 0,062 2,56(0,94, 7,29)
«15971 0,0076 А/О С (0,0952) 19 367834 0,23 2,38 (0,63, 9,99)
«4735827 0,0076 А/О А (0,4853) 8 843666 0,012 2,78(1,18, 6,76)
«2682119 0,0076 А/С А (0,9327) 11 6307685 0,02 - 9,44 (1,08, 449,04)
«11080571 0,0076 А/О 0(0,2143) 18 12328470 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
ге/г-ээиуо υ,υυ/ο ζνυ 14
«6416020 0,0076 А/О А (0,8286) И 18573760 0,15 2,3 (0,76, 7,89)
«10084714 0,0076 А/О 0(0,2019) 3 20158336 0,053 2,63(0,9,8,18)
«4983039 0,0076 А/О 6 (0,719) 14 24495062 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
«4963804 0,0076 А/О А (0,3143) 12 24874298 0,011 3,13(1,26, 8,06)
«4867517 0,0076 А/С С (0,5286) 5 33549198 0,081 2,04(0,88, 4,81)
«9615901 0,0076 А/С С (0,8476) 22 47183633 0,15 3,06(0,74, 18,19)
«1873363 0,0076 А/С А (0,8762) 5 73692476 0,0064 6,92(1,48,65,88)
«10509500 0,0076 А/С С (0,0667) 10 86655684 0,02 1пГ(1,36, Ιηί)
«12860685 0,0076 А/С С (0,2476) 13 92481066 0,0013 4,19(1,64, И,26)
- 99 017815
«2978157 0,0076 А/С 0 (0,6905) 8 95156972 0,071 2,17 (0,89,5,51)
«1190922 0,0076 А/С А (0,835) 14 100189117 0,018 4,5(1,15, 25,97)
«2846293 0,0076 А/С С (0,4905) 11 122812472 0,12 1,88 (0,81,4,42)
«2109149 0,0076 А/С А (0,4905) 12 125476335 0,081 2,06 (0,89, 4,88)
«12641839 0,0076 А/С А ¢0,1667) 4 125785266 0,029 3,54(1,03, 14,13)
«1027560 0,0076 А/С 0(0,6333) 12 129129616 0,042 2,43 (0,99, 6,33)
«9375677 0,0076 А/С А (0,5952) 6 130273736 0,044 2,47 (1,02,6,26)
«1016315 0,0076 А/6 С (0,8942) 10 131742295 0,064 4,35 (0,86,42,9)
151319087 0,0076 А/6 С (0,2571) 6 133938800 0,13 2(0,79,5,11)
«1153711 0,0076 А/С А (0,8714) 2 175738064 0,023 5,21 (1,07, 50,48)
«3764712 0,0077 А/6 С(0,5524) 20 1261762 0,03 2,48(1,06, 5,92)
«2779736 0,0077 А/С А (0,2143) 9 6769505 0,02 3,11(1,13, 9,04)
«1926390 0,0077 А/С С (0,8286) 9 7315964 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
«526061 0,0077 А/6 А (0,7857) 10 21354610 0,0045 4,93(1,48,21,54)
«10510535 0,0077 А/С А(0,919) 3 23068395 0,16 5,72 (0,54, 290,23)
«2305572 0,0077 А/6 О (0,7905) 2 33660367 ’ 0,011 3,86(1,25, 14,43)
«1436613 0,0077 А/С С (0,0905) 8 35716697 0,04 8,98(1,03,426,65)
«2534575 л ллту А/6 С (0,3571) 7 38144714 ‘ 0,03 2,65 (1,04, 7,01)
«135821 0,0077 А/С С (0,1048) 22 48276869 0,18 2,17 (0,67,7,37)
«135823 0,0077 А/6 А (0,1048) 22 48278532 0,18 2,17(0,67, 7,37)
«1395605 0,0077 А/6 А (0,3905) 16 49495030 0,048 2,27 (0,97, 5,42)
«751595 0,0077 А/6 А (0,1714) 10 50634662 0,00028 7,58(2,19, 33,95)
«2877724 0,0077 А/6 С (0,4952) 17 51471381 0,012 2,75 (1,17,6,62)
«2419405 0,0077 А/6 6 (0,5294) 2 60062833 0,078 2,08 (0,89,4,92)
«2112931 0,0077 А/6 А (0,781) 5 67963902 0,084 2,83 (0,89,10,75)
«657315 0,0077 А/С А (0,2524) 11 69041893 0,083 2,19 (0,86, 5,7)
«1692420 0,0077 А/6 0(0,0762) 5 71266499 0,075 6,58(0,83, 301,83)
«948971 0,0077 А/6 6 (0,3952) И 76614481 0,11 1,91 (0,81,4,55)
«2301134 0,0077 А/О А (0,4952) 4 91116123 0,25 1,61 (0,7, 3,76)
Г&4984419 0,0077 А/6 6(0,581) 15 94344078 0,051 2,26(0,97, 5,41)
«10493986 0,0077 А/С С (0,2837) 1 103282148 0,064 2,29 (0,95, 5,66)
«696562 0,0077 А/С А (0,4048) 9 106888921 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
«12345511 0,0077 А/С С (0,7476) 9 109724854 0,047 2,63 (0,94, 8,21)
«7513088 0,0077 А/С С (0,396) 1 112250281 0,057 2,36 (0,95, 5,96)
«10847527 0,0077 А/С 0 (0,0857) 12 127096138 0,11 3,7(0,71, 36,88)
«10739754 0,0077 А/О 0(0,7571) 9 129499993 0,12 2,25 (0,83, 6,62)
«1501626 0,0077 А/С С (0,0952) 3 144477520 0,012 9,56(1,3,426,01)
«9886592 0,0077 А/С А (0,4856) 8 144563279 0,12 1,9(0,82, 4,49)
«10485061 0,0077 А/С А (0,6) 6 154763890 0,018 2,68(1,12, 6,68)
«10037137 0,0077 А/С А (0,3447) 5 160973555 0,0094 3,25 (1,26, 8,78)
гз7440833 0,0077 А/С А(0,781) 4 168713236 0,01 4,92(1,28, 28,16)
«171718 0,0077 А/С С (0,5667) 5 171075771 0,02 2,58(1,09, 6,32)
«12616750 0,0077 А/О А (0,2476) 2 198904907 0,019 2,87(1,15,7,4)
«12615065 0,0077 А/С С (0,2108) 2 202799866 0,064 2,49 (0,92, 7,05)
Г5696958 η (ν)77 'А/6 0(0,6333) 205022397 0,016 2,95 (1,2, 7,67)
«6992802 0,0078 А/6 0(0,9381) 8 5534186 0,31 4,2 (0,32,226,71)
«219861 0,0078 А/С А (0,5381) 20 9545555 0,0063 3,07(1,31,7,41)
«2038095 0,0078 А/С О (0,3495) 13970305 0,064 2,29 (0,95, 5,66)
«8107904 0,0078 А/6 А(0,619) 19 14759248 0,08 2,05 (0,87,4,96)
«287294 0,0078 А/О 6(0,8571) 2 17293337 0,054 3,76 (0,95, 21,94)
«207338 0,0078 А/О А(0,5143) 4 18730028 0,051 2,26(0,97,5,41)
«1111766 0,0078 А/6 А (0,3857) 9 20543571 0,069 2,22 (0,94, 5,37)
«3174040 0,0078 А/6 0(0,1952) 8 23487352 0,072 2,75(0,89,9,1)
«932299 0,0078 А/С С (0,595) 22 25985563 0,023 2,77 (1,11,7,31)
- 100 017815
£8237179 0,0078 А/С С(0,719) 16 26570108 0,14 1,97 (0,77, 5,32)
Γδ9315760 0,0078 А/С 6 (0,2476) 13 39618994 0,064 2,49 (0,92, 7,05)
£51020445 0,0078 А/С 0(0,281) 2 46284926 0,016 2,95(1,14, 7,98)
Г81ОЗЗО6О 0,0078 А/С А(0,619) 18 46680315 0,02 2,58(1,09, 6,32)
гз7333965 0,0078 А/С А (0,6333) 13 70482247 0,053 2,19 (0,93,5,29)
гз 10223066 0,0078 А/С А (0,7143) 5 71697344 7.00Е-04 6,1 (1,85,26,42)
£54590377 0,0078 А/6 О (0,2548) 7 77352208 0,18 1,94(0,74, 5ДЗ)
Г810509384 0,0078 А/6 А (0,6952) 10 78693188 0,037 2,57(0,99, 7,17)
18962877 0,0078 А/6 О (0,3894) 16 83021026 0,017 2,74(1,15, 6,64)
£89301366 0,0078 А/6 0(0,881) 13 108737543 0,054 3,76 (0,95,21,94)
£317621621 0,0078 А/С А (0,1571) 1 109110959 0,029 3,54(1,03,14,13)
Г51981035 0,0078 А/С С (0,8381) 9 109742680 0,04 4,69 (0,95,45,79)
£512735195 0,0078 А/С О (0,7095) 1 117956681 0,014 3,62(1,25, 12,12)
Г82799465 0,0078 А/О А (0,8476) 9 123624163 0,043 3,32 (0,96,14,81)
Г313116100 0,0078 А/С А (0,8143) 4 125172029 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
£31881955 0,0078 А/6 А (0,1635) 3 154703913 0,04 3,84 (1,01, 18,06)
£5317789 0,0078 А/6 0(0,319) 6 159071702 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
£810494421 0,0078 ' А/С А (0,1) 1 161470385 0,012 4,49(1,21,20,85)
гз 1434035 0,0078 А/С О (0,8429) 4 179905930 0,0018 8,18(1,77, 77,07)
£8339651 0,0078 А/6 О (0,5286) 1 191629311 0,17 1,79 (0,78,4,18)
Г33860880 0,0079 А/С А (0,5333) 8 799497 0,0066 3,03 (1,28, 7,38)
£813176914 0,0079 А/6 О (0,8) 5 3322658 0,024 3,14(1,08, 10,57)
гз3849841 0,0079 А/О 0(0,6714) 8 4062687 0,024 2,75 (1,09, 7,37)
Г87234270 0,0079 А/О 6 (0,3048) 18 19426015 0,1 2,01 (0,83, 4,97)
Г59318316 0,0079 А/О О (0,5857) 13 23582163 0,011 2,86(1,2, 7ДЗ)
Г52173009 0,0079 А/О О (0,8) 5 34584769 0,2 2,16(0,65, 8,41)
Г52028812 0,0079 А/6 А (0,381) 13 43397013 0,0029 3,4(1,43, 8,35)
гз2093939 0,0079 А/С 6(0,125) 13 43774701 0,04 3,84(1,01,18,06)
1510082730 0,0079 А/6 6(0,1143) 12 44288969 0,027 4,71 (1,09,28,83)
£511768782 0,0079 А/О А (0,9) 7 63410316 0,23 2,38(0,63,9,99)
£51023237 0,0079 А/6 А (0,1476) 13 70107159 ОД 2,57 (0,77, 9,39)
£5812462 0,0079 А/О 6 (0,835) 72668058 0,019 3,48(1,11,13,12)
1510778102 0,0079 А/6 0(0,3571) 12 77529888 0,01 2,88 (1,22,6,99)
£8929346 0,0079 А/О 6 (0,7885) 7 80107555 0,069 2,56 (0,91,8,04)
£5244853 0,0079 А/6 О (0,5048) 16 82857274 0,018 2,72(1,16,6,56)
£52295135 0,0079 А/С А (0,8088) 14 87963963 0,11 2,29 (0,8,7,28)
£51598490 0,0079 А/6 6 (0,8462) 15 92536132 0,067 3,16(0,9, 14,24)
гз227284 0,0079 А/О 0(0,3571) 4 103964838 0,042 2,41 (1,01,5,86)
£510981576 0,0079 А/С А (0,8333) 9 112825211 0,084 2,83 (0,89, 10,75)
£57860625 0,0079 А/С А (0,1476) 9 113144641 0,12 2,45 (0,78,8,21)
гз9320591 0,0079 А/6 А (0,1019) 6 117602819 0,089 3,02 (0,86, 12,24)
Г31421361 0,0079 А/С А (0,4238) 7 130917037 0,076 2,11 (0,91,5,01)
£81424593 0,0079 А/С А (0,5714) 7 131412256 0,24 1,7 (0,73,4,01)
£510102742 0,0079 А/6 6(0,4238) 8 132373690 0,12 1,99(0,85,4,75)
£57842889 0,0079 А/С А (0,2857) 8 135842789 0,0063 3,74(1,38, 10,77)
£52107443 0,0079 А/О О (0,6286) 5 136450112 0,039 2,58(1,02,6,91)
£31858104 0,0079 А/С А (0,1762) 2 165520243 0,00039 8,43 (2ДЗ, 49,17)
Г513410779 0,0079 А/С 0(0,1381) 2 173429126 0,029 3,54(1,03, 14ДЗ)
156788054 0,0079 А/О А (0,1048) 3 187451619 0,32 2,16(0,48, 11Д)
гя4672781 0,0079 А/6 А (0,1476) 2 216436563 0,0014 6,23 (1,76,28,19)
£32948556 0,0079 А/6 О (0,3762) 2 226835132 0,01 2,88(1,22,6,99)
£83806215 0,0079 А/О А (0,7238) 229502565 0,037 2,57(0,99, 7,17)
£512479184 0,0079 А/С С (0,6714) 2 240171688 0,093 2,26 (0,89,6,07)
£8657074 0,008 А/О 0(0,0941) 12 3920871 0,023 4,18(1,13, 19,46)
- 101 017815
ιχ4725269 0,008 А/С С (0,5619) 7 10133654 0,017 2,81(1,16, 7,12)
1X1848038 0,008 А/С А (0,4667) 4 16352655 0,08 2,09 (0,9, 4,92)
ιχ248 0,008 А/С А (0,9278) 8 19855106 0,14 4 (0,67,42,46)
гх7198577 0,008 А/С А (0,381) 16 22766504 0,03 2,45(1,04, 5,88)
1X1418759 0,008 А/С 6(0,1571) 10 28573724 0,18 2,17(0,67, 7,37)
Г52081727 0,008 А/С С (0,2714) 22 31690605 0,05 2,42 (0,94, 6,43)
гх2268247 0,008 А/С 6 (0,0905) 21 34098840 0,18 3,23 (0,6, 32,73)
1x2839591 0,008 А/6 6 (0,6333) 21 43159655 0,11 2 (0,84, 4,89)
1x2256817 0,008 А/С С (0,6089) 21 44539814 0,0022 3,85(1,51, 10,46)
ге6949474 0,008 А/С 6 (0,5667) 7 48107203 0,05 2,27 (0,96,5,55)
Г54865140 0,008 А/С А (0,8571) 4 57378127 0,0035 11,74(1,64,517,13)
1X2039970 0,008 А/С 6(0,3238) 13 59808292 0,13 2(0,79,5,11)
1x1486503 0,008 А/С С (0,3905) 4 61784732 0,03 2,48(1,06,5,92)
1X12854171 0,008 А/6 А (0,1) 13 61815188 0,0019 14,52(1,88, 658,49)
1x1871238 0,008 А/С А (0,2381) 2 70485969 0,26 1,81(0,68,4,9)
га6424414 0,008 А/С 6 (0,6429) 1 71167491 0,0043 3,57 (1,39,9,89)
1x1514399 0,008 А/6 А (0,2476) 4 71271883 0,088 2,19(0,88,5,57)
1x7816119 0,008 А/С 6 (0,2429) 8 73942565 0,0021 4,54(1,57, 14,52)
1x3738846 0,008 А/С 6(0,7816) 2 74003460 0,022 3,3 <1,13, 11,12)
1x7330431 0,008 А/6 0(0,1952) 13 74765908 0,13 2,36(0,79,7,41)
1x2328943 0,008 А/С 0(0,681) 13 74918850 0,02 2,97 (1,1 2, 8,65)
гх7622781 0,008 А/С А (0,3048) 3 80256257 0,053 2,4 ¢0,95,6,23)
ιχ6939852 0,008 А/С 0(0,125) 6 83148896 0,045 3,39 (0,96,13,83)
1x10858840 0,008 А/С С (0,8952) 12 88165016 0,2 2,58 (0,61,12,85)
157687945 0,008 А/6 О (0,4952) 4 91121877 0,24 1,62 (0,7, 3,8)
1x6720836 0,008 А/6 А (0,5429) 2 101979046 0,081 2,04 (0,88, 4,81)
182299356 0,008 А/С О (0,5049) 7 102903773 0,003 3,38(1,41, 8,4)
ге6937943 0,008 А/С А (0,1905) 6 103706730 0,02 3,63 (1Д5, 12,83)
Г51330001 0,008 А/С А (0,8333) 10 109656676 0,0034 7,53 (1,62, 71,51)
1X3757759 0,008 А/С С (0,6476) 7 127288765 0,0058 3,19(1,32, 8,1)
1X10086471 0,008 А/6 А (0,5381) 8 127461308 0,082 2,01 (0,87, 4,72)
1x2268545 0,008 А/С А (0,3524) 1 165100676 ол 2,01 (0,83, 4,97)
1x4265959 0,008 А/С А (0,1286) 2 237235049 0,00078 10,37(2,12,100,84)
1x4571012 0,008 А/С А (0,1286) 2 237235806 0,00078 10,37(2,12,100,84)
1x7582574 0,008 А/6 0(0,1286) 2 237242365 0,00078 10,37(2,12, 100,84)
182074265 0,0081 А/С А (0,519) 19 15094581 0,0066 3,03(1,28, 7,38)
га 1390669 0,0081 А/С А (0,9476) 5 21667361 0,07 Ιη£(0,7, Ιηί)
151689825 0,0081 А/6 <3 (0,25) 17 27982433 0,088 2,45 (0,85, 7,31)
1x404890 0,0081 А/С А (0,3286) 6 32306845 0Д5 1,85 (0,77, 4,53)
152849015 0,0081 А/С А (0,3286) 6 32306914 0Д5 1,85 (0,77,4,53)
181501727 0,0081 А/6 А (0,8238) 5 33599737 0,025 3,92(1,15, 17,32)
1x10495818 0,0081 А/6 С (0,7429) 2 34501650 0,38 1,58(0,61,4,33)
152045014 0,0081 А/С А (0,1373) % 15 34777452 0,015 4,07(1,2, 16,14)
1x846381 0,0081 А/6 С (0,2714) 7 4194428! 0,0058 4,45(1,45, 15,49)
гхЗ 934824 ' 0,0081 - А/6 А (0,4) 2 48984859 0,01 2,86 (1,2, 6,98)
1x11896677 0,0081 А/С 0(0,5381) 2 50124682 0,076 2,13 (0,9, 5,21)
геб545138 0,0081 А/6 0(0,5381) 2 50133158 0,076 2ДЗ (0,9, 5,21)
1x7181032 0,0081 А/6 А (0,0857) 15 55801999 одз 5,66(0,69,263,42)
1X10490098 0,0081 А/6 А (0,1442) 2 59041592 0,017 3,83(1,13, 15,15)
151952202 0,0081 А/6 С (0,8286) 14 69431827 0,022 5,76(1,2,55,34)
1x11869620 0,0081 А/С С ¢0,5476) 17 70326171 0,053 2,19(0,94, 5,17)
1x214260 0,0081 А/С 0(0,8619) 14 72732382 0,087 2,6 ¢0,81,9,94)
1x961196 0,0081 А/С А (0,2095) 14 90204414 0,035 2,82(1,02,8,26)
гз98б178 0,0081 А/С А (0,1058) 10 124079065 0,019 6,01 (1,12, 61,09)
- 102 017815
15753353 0,0081 а/ο А (0,6346) 11 134167337 0,042 2,45 (0,99, 6,39)
«4397357 0,0081 А/6 0(0,219) 8 135829416 0,018 3,23 (1,13, 9,87)
«728937 0,0081 А/С А (0,5286) 5 146465875 0,12 1,91 (0,83,4,48)
«2390732 0,0081 А/6 О (0,3905) 2 169431474 0.049 2,31 (0,99, 5,48)
«6857566 0,0081 А/С С (0.2714) 4 181875811 0,52 1,39(0,55,3,49)
«3096851 0,0081 А/С С (0,3571) 2 204589388 0,035 2,61 (1,06, 6,62)
«782257 0,0082 А/С А (0,1952) неизвестно 0 0,053 2,63 (0,9, 8,18)
«10864368 0,0082 А/С С (0,519) 1 8852579 0,03 2,45(1,04, 5,88)
«2876687 0,0082 А/6 А (0,3854) 6 25320537 0,019 2,83(1,12, 7,34)
«12254001 0,0082 А/С А (0,2571) 10 28651569 0,05 2,42 (0,94, 6,43)
«4533436 0,0082 А/С О (0,5048) 2 29591363 0,082 2,01 (0,87,4,72)
«8000058 0,0082 А/С О (0,7905) 13 30174225 0,0081 4,58 (1,36, 20,06)
«6490477 0,0082 А/С А (0,7905) 13 30174586 0,0081 4,58 (1,36, 20,06)
«11052055 0,0082 А/С 6 (0,2857) 12 32576176 0,13 2(0,79, 5,11)
«909446 0,0082 А/С О (0,4905) 21 35962518 0,032 2,44(1,05, 5,81)
«2018721 . 0,0082 А/6 0(0,3095) 21 36344836 0,028 2,69(1,03,7,31)
«10793449 0,0082 А/С А (0,7333) 10 43416766 0,18 2,08 (0,76.6,17)
«4695718 0,0082 А/С А (0,8905) 4 44253865 0,0066 10,63(1,46, 470,67)
«13144404 0,0082 А/6 О (0,8905) 4 44276613 0,0066 10,63(1,46,470,67)
152066843 0,0082 А/С А (0,2857) 16 49302700 0,05 2,42 (0,94,6,43)
«4801054 0,0082 А/С 0(0,419) 18 52569790 0,075 2,09 (0,89,4,96)
«614397 0,0082 А/С А (0,1619) 11 63640561 0,029 3,54(1,03, 14,13)
«6564251 0,0082 А/О А (0,9381) 16 71866705 0,16 5,72 (0,54, 290,23)
«2590943 0,0082 А/6 А (0,1952) 72586477 0,053 2,63 (0,9, 8,18)
«4944158 0,0082 А/С А (0,3619) И 76703887 0,075 2,06 (0,87,4,93)
«6453423 0,0082 А/6 А (0,2381) 5 78304645 0,071 2,45 (0,93,6,69)
«2559658 0,0082 А/О А (0,1952) 10 79415275 0,27 1,64 (0,62,4,35)
«17085898 0,0082 А/О А (0,2524) 9 82797193 0,13 2 (0,78,5,22)
«7765824 0,0082 А/С А (0,6667) 6 119191337 0,099 2,13(0,86,5,57)
«12513015 0,0082 А/С А (0,8221) 4 137951259 0,031 4,31 (1,1,24,99)
«6535932 0,0082 А/С 6(0,5481) 4 154907268 0,02 2,56(1,1,6,1)
«6846231 0,0082 А/С А (0,1238) 4 165168017 0,052 3,13(0,89,12,67)
«547641 0,0082 А/6 А (0,0762) I 204545264 0,041 7,53 (0,98.341,68)
«9308908 0,0082 А/6 А (0,7573) 2 239732433 0,0063 4,15(1,35, 15,46)
«2959802 0,0083 А/С А (0,4375) 8 6459403 0,05 2.31 (0,99,5,52)
«1801133 0,0083 А/6 А (0,4238) 1 11790644 0,077 2,15 (0,93, 5,08)
«1516913 0,0083 А/С 6 (0,7048) 2 18453127 0,096 2,11 (0,83, 5,69)
«6751655 0,0083 А/6 0(0,1095) 2 24067129 0,2 2,58(0,61, 12,85)
гз6036746 0,0083 А/О С (0,2095) 20 24284795 0,058 2,55 (0,91, 7,53)
«1474734 0,0083 А/6 С (0,2095) 20 24293144 0,058 2,55 (0,91, 7,53)
«2418453 0,0083 А/6 С (0,6238) 18 25932285 0,013 3,14(1,22, 8,7)
«2837773 0,0083 А/С С (0,3857) 21 40961880 0,026 2,62 (1,1,6,39)
«6008384 0,0083 А/6 А (0,8286) 22 44976467 0,032 * 4,13(1,05,23,93)
«6519993 0,0083 А/С А (0,8286) 22 44976998 0,032 4,13(1,05,23,93)
«6022204 0,0083 А/6 А (0,9381) 20 51052745 0,13 3,62(0,56, 39,69)
«12932558 0,0083 А/С 6(0,5857) 16 54600670 0,00018 4,91 (1,96, 13,19)
«11862192 0,0083 А/С А (0,8143) 16 56122970 0,0024 5,3(1,6,23,09)
«7571389 0,0083 А/С О (0,8286) 2 62159102 0,043 3,32(0,96, 14.81)
«878927 0,0083 А/О А (0,5952) 8 73428781 0,081 2,06 £0,89,4,88)
«2297210 0,0083 А/С А (0,581) 13 74796597 0,0016 3,81 (1,55,9,93)
«2274736 0,0083 А/С А (0,7) 14 88008405 0,099 2,13 (0,86, 5,57)
«483333 0,0083 А/С С (0,2381) 11 95590836 0,26 1,81 (0,68,4,9)
«11732439 0,0083 А/С А (0,2381) 4 97864848 0,053 2,4 (0,95, 6,23)
«1145411 0,0083 А/С С (0,419) 11 99752169 0,00044 4,18(1,75, 10,38)
- 103 017815
«9322528 0,0083 А/С А (0,5238) 6 156045639 0,01 2,91 (1,24, 7,03)
«9392465 0,0084 А/С А (0,6286) 6 3107377 0,0036 3,86(1,47, 11,19)
«10495540 0,0084 А/С А (0,7837) 2 6721854 0,0017 6,41 (1,71, 36,21)
«7790025 0,0084 А/С А (0,281) 7 7674750 0,053 2,4 (0,95, 6,23)
«742453 0,0084 А/С А (0,2571) 20 16900341 0,033 2,63 (1,05, 6,79)
«2829443 0,0084 А/О А (0,4143) 21 25164231 0,01 2,91 (1,24,7,03)
«2154618 0,0084 А/С 0(0,4143) 21 25174725 0,01 2,91 (1,24,7,03)
«2242752 0,0084 А/С А (0,4857) 21 35904622 0,032 2,44(1,05,5,81)
«2242753 0,0084 А/О А (0,4857) 21 35907988 0,032 2,44(1,05,5,81)
«6071961 0,0084 А/С С (0,3667) 20 38231161 0,042 2,41 (1,01,5,86)
«3746250 0,0084 А/О А (0,6796) 19 40527422 0,056 2,44 (0,94,6,81)
«7075288 0,0084 А/С А (0,4) 10 43390593 0,0065 3(1,28, 7,24)
«2123978 0,0084 А/С А (0,9038) 2 52861638 0,013 10,16(1,4,450,25)
«929809 0,0084 А/С А (0,619) 5 56927014 0,032 2,42(1,02,5,92)
«1505664 0,0084 А/С А (0,4857) 4 61961111 0,033 2,41 (1,03,5,78)
«1333099 0,0084 А/С № А (0,419) 13 72589237 0,03 2,52(1,0,8,6)
«8054840 0,0084 А/С А (0,1238) 16 73408413 0,] 2,57 (0,77, 9,39)
«11892930 0,0084 А/С ' С(0,6106) 2 “8187841 0,0087 .5,12.(1,2-1, Ъ,3/)
гз2616646 0,0084 А/С 0(0,1298) 10 78559423 0,12 3,02 (0,75,14,69)
«8024569 0,0084 А/С 0(0,4143) 15 94425267 0,018 2,7(1,15,6,49)
«6889798 0,0084 А/С С (0,9143) 5 97513897 0,051 4,09(0,91,25,4)
«1888578 0,0084 А/С 0 (0,7095) 14 100188208 0,047 2,63(0,94, 8,21)
«11591110 0,0084 А/С С (0,8333) 1 104920693 0,052 3,07 (0,97, 11,61)
«4730273 0,0084 А/С С (0,7238) 7 107073470 0,0036 4,45 (1,46, 16,54)
«17133647 0,0084 А/С С (0,0583) 5 111061008 0,02 ΙπΓ(1,13, Ιηί)
«10509928 0,0084 А/С А (0,1429) 10 112462093 0,029 3,54(1,03, 14,13)
«17154831 0,0084 А/С А(0,1714) 10 128150265 0,029 3,54(1,03,14,13)
«2318832 0,0084 А/С А (0,9) 8 14007579! 0,15 3,06(0,74, 18,19)
«2291442 0,0084 А/6 А (0,281) 5 175950061 0,018 2,9(1,14, 7,65)
«2241262 0,0084 А/С А (0,7667) 2 207853281 0,11 2,26 (0,8, 7,12)
«2260032 0,0084 А/С А (0,481) 1 218493874 0,12 1,96 (0,85,4,59)
«1915275 0,0084 А/С 0(0,1524) 1 235473832 0,17 2,25 (0,65, 8,38)
«893465 0,0085 А/С 0(0,851) 8 4749173 0,031 4,31 (1,1,24,99)
«12631463 0,0085 А/С А (0,1905) 3 9302287 0,02 3,63(1,15, 12,83)
«969485 0,0085 А/С 6(0,2619) 11 13359619 0,17 2,01 ¢0,75, 5,58)
«822261 0,0085 А/С С (0,519) 8 16597092 0,17 1,81 (0,78, 4,25)
«3802329 0,0085 А/С С (0,6667) 8 19311007 0,16 1,87(0,79,4,58)
«2247559 0,0085 А/С 0 (0,3048) 18 23081954 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
«6713865 0,0085 А/С 0(0,1381) 2 23811459 0,016 3,97(1,18, 15,68)
«6497748 0,0085 А/С 6 (0,4667) 16 24595962 0,05 2,33 ¢0,99, 5,64)
«9613212 0,0085 А/С А (0,6619) 22 25282328 0,0043 3,57(1,39,9,89)
«79137 0,0085 А/С С (0,3333) 22 25982061 0,065 2,19(0,91, 5,41)
«206319 0,0085 А/С О ¢0,3238) 13 31884219 0,042 2,41(1,01, 5,86)
«7899442 0,0085 А/С О (0,649) 10 32995111 0,044 2,47 ¢1,02, 6,26)
«8016889 0,0085 А/6 А (0,3762) 14 37316191 0,057 ζ,до э,99)
«7163861 0,0085 А/О А ¢0,7286) 15 59420077 0,27 1,81 (0,68, 5,12)
«3843712 0,0085 А/С С (0,9327) 16 65491654 0,038 5,13 (0,91,53,09)
«4565172 0,0085 А/С А (0,6143) 5 66908 П7 0,047 2,32 (0,95, 5,88)
«7779884 0,0085 А/С с (0,5) 7 76594044 0,11 1,92(0,81,4,63)
«6862921 0,0085 А/С А (0,6619) 5 85074731 0,066 2,28 (0,92, 5,94)
«305413 0,0085 А/С С (0,2857) 87944137 0,0027 4,28(1,54,12,89)
«8006346 0,0085 А/С А (0,1381) 14 91783836 0,006 5,04(1,39, 23,16)
«1514797 0,0085 А/О А (0,8381) 12 99683430 0,022 5,76(1,2, 55,34)
«7947643 0,0085 А/О А (0,8571) И 100069553 0,0064 6,92(1,48,65,88)
- 104 017815
«3945761 0,0085 А/О С (0,6394) 9 112826948 0,03 2,52 (1,05,6,26)
«2197777 0,0085 А/О 6(0,2571) 12 124356099 0,0084 3,3 (1,25,9,2)
«1961455 0,0085 А/О А (0,7048) 8 135014863 0,016 3,25 (1,18, 10,05)
«12141387 0,0085 А/С 0(0,4038) 143728657 0,079 2,04 (0,88,4,84)
«670307 0,0085 А/О А (0,8) 6 153236046 0,047 2,63(0,94,8,21)
«11753617 0,0085 А/О 0(0,1905) 6 158171530 0,024 3,02(1,13,8,43)
«10916290 0,0085 А/О А (0,2238) 220591110 0,071 2,45 (0,93,6,69)
«11784100 0,0086 А/С 6(0,3333) 8 929604 0,015 2,85(1,19, 7,01)
«2879747 0,0086 А/С С (0,8714) 11 5471468 0,089 3,4 (0,84, 20,02)
«4701728 0,0086 А/О О (0,7667) 5 6439041 0,057 2,41 (0,92,6,72)
Г812671658 0,0086 А/С С (0,4571) 7 7615521 0,17 1,81 (0,77,4,36)
«4926285 0,0086 А/С А (0,4952) 19 13392611 0,0062 3,13(1,32, 7,71)
«209440 0,0086 А/С А (0,4762) 16 22700629 0,17 1,81 (0,78,4,28)
«11627187 0,0086 А/С С (0,0714) 14 23821574 0,041 7,53(0,98, 341,68)
«79037 0,0086 А/С А (0,2905) 22 25757733 0,018 2,9(1,14, 7,65)
«4692195 0,0086 А/О О (0,2548) 4 26995034 0,012 4,87(1,34, 22,38)
«4572240 0,0086 А/О А ¢0,4286) 13 29648616 0,019 2,61 (1,12,6,24)
«10418577 0,0086 А/С А (0,4952) 19 34217651 0,018 2,75 (1,16, 6,75)
«1476002 0,0086 А/О А (0,1716) 22 35955288 0,13 2,36 (0,79,7,41)
«6451309 0,0086 А/С 0(0,3952) 5 - 36815495 0,075 2,09 (0,89,4,96)
«1995281 0,0086 А/С 0(0,3952) 5 36816808 0,075 2,09 (0,89,4,96)
«1452786 0,0086 А/С А (0,2981) 2 50328486 0,11 2,17(0,79, 6,19)
«292445 0,0086 А/О С (0,2952) 18 54048700 0,056 2,39 (0,96,6,08)
«843713 0,0086 А/О А (0,3) 2 54417721 0,039 2,75 (1,02,7,72)
«4935116 0,0086 А/О А (0,2095) 10 56071276 0,001 4,97(1,73, 15,85)
«1561168 0,0086 А/С А (0,9333) 64827340 0,035 5,3 (0,94, 54,86)
«11180738 0,0086 А/С О (0,8429) 12 74579927 0,043 3,32 (0,96, 14,81)
«2328944 0,0086 А/С А (0,519) 13 74967577 0,17 1,84(0,79,4,31)
«7329914 0,0086 А/С О (0,4905) 13 77931326 0,019 2,65 (1,13,6,44)
«7992108 0,0086 А/6 С (0,4952) 13 77952391 0,019 2,65 (1,13,6,44)
«3759964 0,0086 А/О А (0,8592) 16 82547590 0,0062 7,22(1,54,68,87)
«9351015 0,0086 А/О А (0,1863) 6 85650780 0,041 3,03 (0,94, 10,82)
«237435 0,0086 А/6 0(0,2) 1 93742555 0,015 3,4(1,14, Н,05)
«10487135 0,0086 А/6 О (0,0905) 7 94802586 0,04 4,69 (0,95 ,45,79)
«1109164 0,0086 А/С 0(0,0913) 2 106063704 0,0093 Ιηί (1,41, Ιηί)
«7333523 0,0086 А/О С (0,7048) 13 107790856 0,032 2,78(1,04, 8,1)
1811806304 0,0086 А/С А (0,0769) 1 183104522 0,018 Ιηί(1,17, Ιηί)
«2740349 0,0087 А/6 6(0,119) 17 595248 0,039 3,97(1,05, 18,68)
«7940766 0,0087 А/6 А (0,4857) И 2007134 0,081 2,06 (0,89,4,88)
«996708 0,0087 А/С А (0,7667) 20 2558285 0,051 2,59 (0,97, 7,58)
«16945681 0,0087 А/С А (0,8762) 18 3926384 0,07 3,03 (0,86. 13,64)
184798491 0,0087 А/6 0(0,6619) 18 6748921 0,013 3,14(1,22, 8,7)
«1926381 0,0087 А/С 6 (0,7667) 9 7329425 0,045 2,83 (1,01,8,79)
«1542538 0,0087 А/6 А (0,1048) 19 8213183 0,0038 8,18(1,61,80,71)
«7111218 0,0087 А/6 А (0,8702) 11 8372699 0,054 3,76 (0,95, 21,94)
«12200114 0,0087 А/О А (0,3048) 6 8966417 0,35 1,63 (0,58,4,6)
«12616649 0,0087 А/6 А (0,101) 2 23802565 0,12 3,02 (0,75, 14,69)
«900820 0,0087 А/С А (0,3571) 4 27485354 0,0041 3,39(1,38, 8,57)
«728088 0,0087 А/О 6 (0,7238) 14 37282222 0,079 2,41 (0,89,7,09)
«10507466 0,0087 А/О А (0,2952) 13 37361657 0,064 2,19 (0,89, 5,48)
«10015266 0,0087 А/6 А (0,9095) 4 41476761 0,012 6,33 (1,34,60,52)
«2104142 0,0087 А/С А (0,323 8) 6 43317717 0,064 2,19 (0,89,5,48)
£54922536 0,0087 А/С А (0,5143) 10 48168383 0,24 1,69 (0,73,3,95)
«6458687 0,0087 А/О А (0,3238) 6 49511241 0,003 3,77(1,5,9,89)
- 105 017815
«9369923 0,0087 А/О С (0,7644) 6 49987964 0,057 2,41 (0,92,6,72)
«12910051 0,0087 А/О А (0,8952) 15 56367817 0,022 5,76(1,2,55,34)
«10877921 0,0087 А/С А(0,1381) 12 61526939 0,00077 16,57(2,2, 744,21)
«10514948 0,0087 А/С А (0,119) 5 62077938 0,23 2,38(0,63,9,99)
«10136789 0,0087 А/6 А (0,8857) 14 62426006 0,15 3,06 (0,74, 18,19)
«7320723 0,0087 А/С А (0,0905) 13 96727155 0,069 3,49 (0,89, 16,63)
«2073791 0,0087 А/С А (0,7667) 7 103716940 0,015 3,38 (1,16, 11,33)
«7539636 0,0087 А/С С ¢0,6422) 1 105840144 0,065 2,26 (0,9, 5,91)
«971850 0,0087 А/6 6 (0,4952) 8 111116637 0,17 1,79 (0,78,4,18)
«1794815 0,0087 А/6 А (0,3095) 6 112070396 0,0045 3,61 (1,37, 10,03)
«3920209 0,0087 А/6 С (0,3143) 8 115081540 0,033 2,63(1,05, 6,79)
«1716466 0,0087 А/6 6 (0,4048) 12 118326580 0,31 1,61 (0,68, 3,83)
«784852 0,0087 А/6 А (0,4048) 12 118358595 0,31 1,61 (0,68, 3,83)
«3922897 0,0087 А/6 6 (0,4) 8 121624945 0,011 2,8(1,2, 6,72)
«10100935 0,0087 А/6 С(0,3762) 8 143423627 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
«1467662 0,0087 А/6 А (0,181) 1 153878247 0,061 2,9 (0,89, 10,47)
«7689380 0,0087 А/С С (0,1106) 4 172591034 0,43 1,57 (0,49, 5,18)
«2493151 0,0087 А'6 А (0,2429) 1 227185296 0,5 1,48 (0,55,3,96)
1510488610 0,0088 А/6 А (0,919) 7 2380175 0,0038 8,18(1,61,80,71)
«11778675 0,0088 А/6 О (0,5952) 8 3283036 0,0058 3,19(1,32,8,1)
«12487836 0,0088 А/С А (0,0571) 3 6900815 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
«2697684 0,0088 А/6 А (0,2381) 4 17112227 0,0097 3,55 (1,26, 10,8)
«10225081 0,0088 А/6 А (0,1202) 7 22637964 0,1 2,57 (0,77, 9,39)
«962656 0,0088 А/О 6(0,1095) 12 25095620 0,014 5,38(1,27, 32,42)
«1872686 0,0088 А/6 6 (0,9286) 16 34285183 0,07 4,44(0,75, 47,1)
Γ&470Ι13 0,0088 А/6 6(0,1762) 22 39054114 0,02 3,63(1,15, 12,83)
«12484697 0,0088 А/6 А (0,1762) 22 39060972 0,02 3,63(1,15, 12,83}
«8128440 0,0088 А/6 А (0,6238) 21 43197434 0,076 2,13(0,9, 5,21)
«10495927 0,0088 А/6 6 (0,3095) 2 46264150 0,14 2 (0,81, 5,02)
«10486748 0,0088 А/6 О (0,8762) 7 50800146 0,089 3,4 (0,84,20,02)
«497254 0,0088 А/С 6 (0,3667) 18 54029897 0,03 2,45 (1,04, 5,88)
«6567128 0,0088 А/С А (0,2356) 18 55706948 0,058 2,55 (0,91, 7,53)
«715064 0,0088 А/С 6 (0,0952) 20 59084122 0Д7 2,92 (0,58, 19,09)
«1073572 0,0088 А/С С(0,7571) 17 66467656 0,014 4,24(1,26, 18,66)
«6566644 0,0088 А/С А (0,4857) 18 68461160 0,012 2,75 (1,18, 6,58)
«12361940 0,0088 А/6 А (0,9333) 11 72634968 0,28 2,38(0,44, 16,17)
«7192903 0,0088 А/6 6 (0,0905) 16 76122403 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
«2277547 0,0088 А/О 6(0,3333) 15 76869486 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
151359011 0,0088 А/С С (0,8738) 6 85746544 0,0093 5,38 (1,39, 30,92)
«1150345 0,0088 А/С А (0,2429) 11 95014185 0,19 1,82 (0,72,4,68}
«7176226 0,0088 А/С 6(0,3381) 15 96491926 0,13 2(0,79, 5,11)
«11193816 0,0088 А/6 6 (0,8447) 10 109711663 0,0058 6,89(1,45, 66,11)
«7008254 - 0,0088 А/С 6(0,381) ' 8 109972734 0,015 2,85 (1,19,7,01)
«12660061 0,0088 А/С А (0,6429) 6 130273301 0,0071 3,39(1,28,9,85)
«354843 0,0088 А/С 6 (0,3029) ~ 4 142546409 0,0078 3,47(1,32,9,67)
«6724627 0,0088 А/С 6 (0,6429) 2 171333769 0,0051 3,34(1,33, 8,92)
«897124 0,0088 А/С А (0,4619) 2 221688067 0,053 2,19(0,95, 5,22)
«3750729 0,0089 А/О А (0,481) 10 1058802 0,053 2,19(0,93, 5,29)
«923376 0,0089 А/6 А(0,б571) 17 3339836 0,14 1,97(0,77, 5,32)
«4724592 0,0089 А/С С (0,8095) 7 5168192 0,0059 5,34(1,4, 30,46)
«12103335 0,0089 А/С 6 (0,8429) 16 7084057 0,01 4,92 (1,28,28,16)
«8093929 0,0089 А/С А (0,2524) 18 7344669 0,011 3,41 (1,25,9,87)
«2531853 0,0089 А/С С (0,4905) 17 9143979 0,012 2,75(1,17, 6,62)
«4792349 0,0089 А/С А(0,5) 17 13138311 0,03 2,48(1,06, 5,92)
- 106 017815
Г510840837 0,0089 А/С А (0,4952) 12 17787481 0,018 2,75 (1,16, 6,75)
£51945327 0,0089 А/С 6 (0,0857) 11 21190821 0,023 8,53(1,13, 383,04)
Г37568ОЗ 0,0089 А/С А(0,0571) 16 22916766 0,46 2,34(0,39, 24,81)
£57213724 0,0089 А/С С (0,3571) 17 28713170 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
Г84934677 0,0089 А/С С (0,1942) 10 35188685 0,15 2,13 (0,74, 6,35)
Γδΐ 1073332 0,0089 А/С 6 (0,3429) 15 36604906 0,0092 3,22(1,25, 8,7)
ге986868 0,0089 А/С А (0,6095) 15 55740856 0,17 1,81 (0,78,4,28)
гв517948 0,0089 А/С 6(0,4714) 18 63701127 0,00076 4,11 (1,72,10,19)
£51856317 0,0089 А/С 6 (0,3429) 1 66727993 0,19 1,82(0,72,4,68)
£$11126175 0,0089 А/С А (0,7452) 2 68235778 0,0078 3,88(1,35, 12,96)
τδ10777224 0,0089 А/С С (0,1762) 12 89010777 0,061 2,9 (0,89, 10,47)
ΓΒ12303180 0,0089 А/С 6 (0,1762) 12 89025034 0,061 2,9 (0,89, 10,47)
Κ13367Ο8 0,0089 А/С О (0,2524) 13 101763004 0,016 2,95(1,14,7,98)
£50974751 0,0089 А/С А (0,1) 7 105821060 0,094 3,49 (0,74,22,16)
га2295279 0,0089 А/С 6 (0,8238) 6 108132109 0,07 3,03 (0,86,13,64)
гз2185029 0,0089 А/С 6(0,4667) 1 111798072 0,17 1,76 (0,76,4,14)
£5878073 0,0089 А/О А (0,1429) 5 112398210 0,029 3,54(1,03, 14,13)
Г34644087 0,0089 А/С А (0,4806) £ 127522847 0,032 2,44(1,05, 5,81)
га13152384 0,0089 А/С С (0,3429) 4 137975676 0,11 1,91 (0,81,4,55)
Κ1933695 0,0089 А/С А(0,181) 1 189496477 0,2 2,11(0,69, 6,69)
Г810775437 0,009 А/6 6 (0,9476) 18 6833259 0,23 4,77 (0,55, 226,37)
£52168856 0,009 А/6 А (0,5952) 17 9336422 0,24 1,7 (0,73,4,01)
гзЗ 17891 0,009 А/6 А (0,1857) 4 15801405 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
£52052937 0,009 А/О О (0,245) 2 26448345 0,66 1,29 (0,5, 3,3)
£811750666 0,009 А/О О (0,5333) 5 31577962 0,24 1,64 (0,71,3,82)
Г&422951 0,009 А/С С (0,3786) 6 32296361 0,11 1,97(0,83, 4,72)
£51320301 0,009 А/О 6(0,6714) 19 54634244 0,21 1,87(0,75, 4,89)
гз7844344 0,009 А/С 0(0,619) 8 58869556 о,н 2,03 (0,83, 5,17)
£511677744 0,009 А/С А (0,8095) 2 62105089 0,084 2,83 (0,89, 10,75)
Г517Ю2710 0,009 А/С А (0,1952) 12 65268381 0,053 2,63 (0,9, 8,18)
Г5641909 0,009 А/С 6 (0,2905) 1 70299381 0,0092 3,22(1,25, 8,7)
£59318562 0,009 А/С С (0,4904) 13 77945084 0,019 2,65(1,13, 6,44)
Г54732558 0,009 А/С С (0,3667) 7 83813266 0,0041 3,39(1,38, 8,57)
га8036454 0,009 А/6 С (0,8714) 15 93891749 0,012 9,56(1,3,426,01)
г£3102542 0,009 А/С С (0,4381) 8 96919800 0,077 2,15(0,93, 5,08)
ге281707б 0,009 А/С А (0,3333) 10 98809307 0,0041 3,39(1,38, 8,57)
£511123239 0,009 А/6 А (0,281) 2 114811718 0,04 2,39 (0,98, 5,97)
£57093850 0,009 А/С А (0,4216) 10 130197583 0,028 2,5(1,05, 6,04)
£56999950 0,009 А/6 А (0,5524) 8 136004065 0,02 2,56(1,1,6,1)
ге2400170 0,009 А/С С (0,5143) 5 144526123 0,081 2,06 (0,89, 4,88)
£810514622 0,009 А/С С ¢0,4905) 2 169354285 0,078 2,12(0,91,5,07)
£56657332 0,009 А/С С (0,6286) 1 234156936 0,044 2,47(1,02, 6,26)
£51045714 0,0091 А/О А ¢0,8365) 7 2426823 0,0034 7,53(1,62, 71,51)
£89405611 0,0091 А/О 6(0,6202) 6 3089027 0,0034 3,84(1,45, 11,17)
15399377 0,0091 А/О А (0,2238) 1 4745 748 0,039 ' 2,75 (1,02, 7,72)
£53915499 0,0091 А/С С(0,719) 16 15818244 0,38 1,58(0,61,4,33)
Г8242243 0,0091 А/6 6 (0,8762) 17 17190331 0,0035 11,74(1,64,517,13)
£54321005 0,0091 А/С 6 (0,5245) 12 17806489 0,011 2,93(1,24, 7,21)
Г510219714 0,0091 А/6 6 (0,3942) 12 19010402 0,045 2,31(0,97, 5,61)
£56075750 0,0091 А/6 А ¢0,2381) 20 20953246 0,024 3,02(1,13, 8,43)
ге7175782 0,0091 А/О С (0,6857) 15 22702180 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
Г810519249 0,0091 А/О 6 (0,6095) 15 48055662 0,05 2,27 (0,96, 5,55)
£812326572 0,0091 А/С С (0,0714) 18 52642214 0,04 4,69 (0,95,45,79)
1511763184 0,0091 А/О О (0,4095) 7 56307345 0,00034 4,4(1,83,11,05)
- 107 017815
«774381 0,0091 АО О (0,2667) 12 65726355 0,071 2,45 (0,93, 6,69)
«1912118 0,0091 АС С (0,5714) 2 69866038 0,0058 3,19(1,32, 8,1)
«1517176 0,0091 АС С (0,0952) 16 72142031 0,39 1,67(0,44,6,51)
«10498910 0,0091 АС А (0,8762) 6 77627595 0,067 4,18(0,83,41,29)
«6678176 0,0091 АС А (0,2905) 1 99712848 0,064 2,19(0,89,5,48)
«399945 0,0091 АС С (0,3204) 5 106686308 0,019 2,79(1,09, 7,36)
«10507266 0,0091 АС С (0,9286) 12 114915295 0,0049 Ιηί(1,7, Ιπί)
«1186361 0,0091 АО А (0,6165) 10 128915566 0,0032 3,42(1,4, 8,75)
«1837955 0,0091 АС 6 (0,2476) 3 138896119 0,018 2,9 (1,14, 7,65)
«13237949 0,0091 АС С (0,5952) 7 139559688 0,044 2,47(1,02,6,26)
«2304066 0,0091 АО 0(0,281) 5 145760885 0,03 2,65 (1,04,7,01)
«4662539 0,0091 АО А (0,4381) 2 148266411 0,032 2,42 (1,02, 5,92)
«836650 0,0091 АС С (0,2667) 2 168587006 0,08 2,21 (0,85,5,88)
«4274574 0,0091 АС 0(0,7667) 2 176055303 0,087 2,6(0,81,9,94)
«4566335 0,0091 АС С (0,7667) 2 176087341 0,087 2,6 (0,81,9,94)
«3817586 0,0091 АО 0(0,081) 1 183035955 0,02 Ιηί (1,36, Ιπί)
«7608493 0,0091 АС О (0,5762) 2 193336155 0,24 1,7(0,73, 4,01)
«1898917 л 0091 АС С (0,5762) 2 193364326 0,24 17 (0,73, 4,0Р
«12459191 0,0092 АО А (0,2019) 19 3889782 0,0081 4,43(1,33, 17,33)
«7973281 0,0092 АС А (0,6238) 12 5149428 0,039 2,58(1,02, 6,91)
«4425309 0,0092 АС С (0,1923) 4 6042361 0,058 2,55 (0,91,7,53)
«4804164 0,0092 АО О (0,101) 19 11363291 0,32 2,16(0,48, 11,1)
«1357558 0,0092 АО О (0,8667) 8 16857203 0,0035 11,74(1,64,517,13)
«974821 0,0092 АО А (0,9381) 7 17346165 0,17 2,92 (0,58,19,09)
«5997592 0,0092 АО 0(0,6311) 22 28933650 0,044 2,47(1,02, 6,26)
«764882 0,0092 АО 0(0,1429) 4 37204750 0,014 5,38(1,27, 32,42)
«4832928 0,0092 АО О (0,6667) 4 37467955 0,066 2,28 (0,92,5,94)
«1506888 0,0092 АО О (0,6905) 12 56683240 0,21 1,74 (0,69,4,58)
«1445594 0,0092 АО А (0,6857) 13 57573300 0,0075 3,35 (1,31,9,28)
«1329699 0,0092 АО О (0,2647) 13 60196350 0,016 3,1(1,2, 8,38)
«872311 0,0092 АО С(О,635) 18 64326366 0,099 2,13(0,87,5,37)
«17516342 0,0092 АО О ¢0,2095) 13 66580629 0,13 2,36 (0,79,7,41)
«9294664 0,0092 АО С (0,6048) 6 66654970 0,11 2,08 (0,86, 5,17)
«10518014 0,0092 АО О (0,7429) 4 67428674 0,099 2,13(0,86,5,57)
«1331500 0,0092 АС С (0,5143) 9 90443086 0,032 2,5 (1,07, 5,98)
«11613634 0,0092 АО А (0,3702) 12 95761539 0,056 2,39 (0,96,6,08)
«6707103 0,0092 АО А (0,1048) 2 103453029 0,57 1,41 (0,39,5,12)
«10496370 0,0092 АС С (0,1048) 2 103475855 0,57 1,41 (0,39,5,12)
«7835207 0,0092 АО А (0,8048) 8 143205285 0,026 3,61 (1,05, 16,04)
«2927585 0,0092 АО А (0,9476) 5 152769814 0,13 3,62 (0,56, 39,69)
«3095966 0,0092 АО А (0,5762) 4 181877011 0,17 1,81 (0,77,4,36)
«860317 0,0092 АС 0(0,3619) 3 196745138 0,048 2,25 (0,95, 5,38)
«2012243 0,0092 АО А (0,4048) 2 217237593 0,018 2,7(1,15, 6,49)
«6657371 0,0092 АС 0 (0,7905) 229473793 0,039 2,92 (0,99, 9,86)
«13345388 0,0093 АС 0(0,5144) 19 702553 0,077 2,12 (0,91, 5,02)
«2740810 0,0093 АС С (0,2429) 8 3825663 0,28 1,66 (0,66,4,22)
«285545 0,0093 АО С (0,3) 2 4219600 0,15 1,84 (0,75,4,56)
«11780345 0,0093 АО О (0,5979) 8 23107911 0,21 1,81 (0,74,4,49)
«1912842 0,0093 АС А (0,1524) 4 34695492 0,3 1,86 (0,6, 6,01)
«2291782 0,0093 АО С (0,7048) 5 40867565 0,0071 3,39(1,28,9,85)
«1492310 0,0093 АО О (0,5524) 12 42835702 0,02 2,56(1,1,6,1)
«559396 0,0093 АС А (0,4381) 2 45011401 0,0036 3,23 (1,37,7,83)
«6508077 0,0093 АО А (0,1905) 18 47384120 0,052 3,13(0,89,12,67)
«4239943 0,0093 АО 0(0,6515) 22 47640120 0,096 2,13(0,86,5,54)
- 108 017815
«4806674 0,0093 А/С А (0,481) 19 59153350 0,032 2,42(1,02,5,92)
«3017664 0,0093 А/С <3(0,3571) 18 74947085 0,018 2,64(1,12, 6,39)
«610243 0,0093 А/С 0(0,1095) 16 76505221 0,2 2,58 (0,61,12,85)
«6973950 0,0093 А/С С (0,4476) 7 76586481 0,17 1,83(0,79,4,29)
«3743057 0,0093 А/С 0 (0,75) 15 76876062 0,01 4,05 (1,31, 15,17)
«651861 0,0093 А/С А (0,4476) 11 78359137 0,0063 3,07 (1,31, 7,41)
«7169450 0,0093 А/С А (0,3952) 15 94445469 0,018 2,7(1,15, 6,49)
«7674376 0,0093 А/С А (0,3077) 4 97880516 0,045 2,31 (0,97,5,61)
«1391201 0,0093 А/С С (0,5714) 8 109772471 0,01 2,99(1,24, 7,59)
«2466650 0,0093 А/С А (0,1619) 11 123615652 0,12 2,45(0,78, 8,21)
«553995 0,0093 А/С А (0,1619) И 123700734 0,12 2,45 (0,78, 8,21)
«31483 0,0093 А/С А (0,0777) 5 126774176 0,0093 Ιηΐ(1,41, ϊηί)
«2952888 0,0093 А/С А (0,3238) 4 131193492 0,0055 3,12(1,31,7,63)
«2645954 0,0093 А/С С (0,8524) 3 131710140 0,087 2,6(0,81,9,94)
«4909911 0,0093 А/С О (0,6857) 8 135634437 0,087 2,24 (0,86, 6,29)
«7008121 0,0093 - А/С А (0,6857) 8 135635086- 0,087 2,24 (0,86, 6,29)
«1511693 0,0094 А/С А(0,2115) 18 1070791 0,15 2,06 (0,71,6,2)
«2253698 0,0094 А/С А (0,5476) 20 1493617 0,0066 3,03 (1,28, 7,38)
«201061 0,0094 А/С А (0,5429) 6 6675511 0,25 1,61 (0,7, 3,74)
«1862458 0,0094 А/С О (0,8) 19 8930792 0,024 3,14(1,08, 10,57)
«1862460 0,0094 А/С А (0,8) 19 8930892 0,024 3,14(1,08,10,57)
«3745255 0,0094 А/С О (0,6733) 19 10529452 0,0048 3,37 (1,35, 8,85)
«897360 0,0094 А/С А (0,6068) 11 11720424 0,028 2,63 (1,09, 6,68)
«6962343 0,0094 А/С А (0,3398) 7 13683988 0,028 2,52 (1,06, 6,12)
«2822786 0,0094 А/С А (0,3221) 21 14876464 0,038 2,5 (1,02, 6,25)
«6960653 0,0094 А/С 6 (0,3238) 7 15207873 0,13 2 (0,78, 5,22)
Г5134938 0,0094 А/С А (0,119) 22 25756911 0,052 3,13(0,89,12,67)
«144848 0,0094 А/С А (0,702) 13 31804729 0,0073 3,83(1,3,1,3)
«7613051 0,0094 А/С С (0,7524) 3 33040343 0,057 2,41 (0,92, 6,72)
«296901 0,0094 А/С С (0,4714) 13 33268101 0,011 2,83 (1,2,6,89)
«7236910 0,0094 А/С 6(0,1381) 18 41133085 0,23 2,38 (0,63, 9,99)
«949016 0,0094 А/С 6 (0,25) 18 43173030 0,029 2,72(1,04, 7,41)
«4260852 0,0094 А/С С (0,9) 7 48128244 0,04 4,69 (0,95,45,79)
«930516 0,0094 А/С С (0,6857) 13 70225002 0,061 2,41(0,95,6,48)
«1822059 0,0094 А/С 6(0,0619) 8 73828294 0,13 5,66 (0,69,263,42)
«2958414 0,0094 А/С А ¢0,0619) 8 73849754 0,13 5,66 (0,69,263,42)
«4969205 0,0094 А/С А (0,4571) 17 74109718 0,034 2,34(1,01, 5,58)
«727708 0,0094 А/С 6 ¢0,5238) 7 102924895 0,01 2,95(1,26,7,12)
«6859143 0,0094 А/С А (0,681) 5 103418563 0,002 4,77(1,57, 17,68)
«7444078 0,0094 А/С 6 (0,4857) 5 104226959 0,011 2,94(1,25, 7,11)
«4980245 0,0094 А/С А (0,8416) 10 124783587 0,017 4,7(1,2, 27,19)
«7827545 0,0094 А/С 6(0,7041) 8 135635749 0,074 2,48 (0,91,7,35)
«12473643 0,0094 А/С С ¢0,5529) 2 166874079 0,031 2,43 (1,04, 5,82)
«4955779 0,0094 А/С С ¢0,5905) 3 169100499 0,12 1,99 (0,85,4,75)
«11782142 0,0095 А/С А ¢0,3857) 8 889726 0,0055 3,12(1,31.7.63)
«4319993 0,0095 А/С 6 (0,3429) 20 1250727 0,014 2,84(1,17, 7,09)
156053374 0,0095 А/С 6 (0,3905) 20 5335789 0,041 2,39 (0,99, 5,9)
«3935435 0,0095 А/С 6 (0,7864) 1 6506441 0,21 2,11 (0,68, 7,36)
«6035707 0,0095 А/С А (0,9417) 20 20770149 0,04 Ιηΐ(1,08, ϊηί)
«4692256 0,0095 А/С 6(0,419) 4 27420987 6,70Е-05 5,24(2,13, 13,5)
«7815173 0,0095 А/С А (0,4857) 8 27939020 0,019 2,68 (1,15, 6,41)
«6571608 0,0095 А/С 6(0,3143) 14 33232524 0,53 1,41 ¢0,57, 3,48)
«1522590 0,0095 А/С А (0,6143) 2 33966714 0,12 1,86 (0,8,4,45)
«11632283 0,0095 А/С А(0,4515) 15 35395326 0,078 2,12(0,91, 5,07)
- 109 017815
«4720444 0,0095 А/О С (0,4524) 7 42988995 0,01 2,95(1,26, 7,12)
«6749927 0,0095 А/С С (0,3714) 2 43396207 0,15 1,84(0,75,4,56)
«1912155 0,0095 А/О С (0,6524) 17 43903666 0,11 2,08 (0,86, 5,17)
«2221747 0,0095 А/С А (0,3429) 16 58229372 0,033 2,63 (1,05, 6,79)
«7445990 0,0095 А/О А (0,8) 5 62939856 0,014 4,24(1,26, 18,66)
«1968681 0,0095 А/С С (0,3238) И 79971598 0,035 2,61 (1,06, 6,62)
«604948 0,0095 А/О С (0,5667) 9 80108681 0,053 2,19(0,95, 5,22)
«4635138 0,0095 А/С 6(0,125) 12 88798361 0,064 4,67 (0,78, 49,6)
«11736229 0,0095 А/С С (0,2427) 4 92988975 0,006 3,66(1,34,10,66)
«1371360 0,0095 А/С С (0,1714) 4 95044420 0,031 2,92(1,0,1,9)
184559216 0,0095 А/С С (0,1238) 8 98963286 0,41 1,65(0,48, 5,83)
«2298752 0,0095 А/С А(0,2115) 4 103534249 0,088 2,19(0,88, 5,57)
«10816965 0,0095 А/С 0(0,9143) 9 110148645 0,07 4,44 (0,75,47,1)
«1588327 0,0095 А/С А (0,5288) 2 110248808 0,031 2,48 (1,06, 5,94)
«10885330 0,0095 А/С А (0,4524) 10 114062134 0,081 2,04 (0,88,4,81)
«7027882 0,0095 А/С А (0,7238) 9 115030627 0,037 2,57 (0,99,7,17)
«7588987 0,0095 А/С С (0,5286) 2 125228134 0,081 2,04 (0,88, 4,81)
. «7098205 0,0095 А/С ’ С(0,!381) 10 130329472 0,051 4,09(0,91,25,4)
«6878439 0,0095 А/С 0(0,8143) 5 136968115 0,084 2,83 (0,89,10,75)
«923738 0,0095 А/С А (0,2476) 2 140790516 0,2 1,83 (0,73,4,6)
«1735091 0,0095 А/С 6 (0,0905) 7 152433653 0,2 2,58(0,61,12,85)
«6540664 0,0095 А/О А (0,4619) 1 207720288 0,019 2,65 (1,13,6,44)
«10187555 0,0095 А/С А (0,3762) 2 218746016 0,43 1,45 (0,62,3,37)
«3791428 0,0095 А/О А (0,2163) 2 239776700 0,001 4,97(1,73, 15,85)
«10165056 0,0096 А/С 6 (0,2667) 2 4249382 0,14 2(0,81, 5,02)
«10795851 0,0096 А/С 0(0,1762) 10 11289246 0,0017 4,9(1,61, 16,97)
«16961326 0,0096 А/О А (0,8143) 16 13101912 0,096 2,5 (0,84, 8,52)
«527634 0,0096 А/С А (0,1667) 9 15191745 0,054 3,08 (0,87, 12,53)
«875462 0,0096 А/С А ¢0,7788) 6 15646415 0,014 4,1 (1,2,18,14)
«9396593 0,0096 А/С С (0,7788) 6 15700538 0,014 4,1 (1,2,18,14)
«7004724 0,0096 А/С А (0,5825) 8 20791419 0,17 1,75 (0,75, 4,11)
«719785 0,0096 А/О 0(0,3734) 14 21048133 0,056 2,39 (0,96, 6,08)
«3098543 0,0096 А/С А (0,7 И 5) 15 25492753 0,059 2,38 (0,93, 6,43)
«6006393 0,0096 А/С А(0,1О48) 22 28914580 0,2 2,58 (0,61, 12,85)
«1419633 0,0096 А/С А (0,5381) 6 29481192 0,018 2,7 (1,15,6,49)
«680798 0,0096 А/С 0(0,3714) 18 30772788 0,0055 3,14(1,33, 7,65)
«6831060 0,0096 А/С А (0,6667) 4 34738187 0,02 2,97(1,12, 8,65)
г? 11944089 0,0096 А/О А (0,6714) 4 34742846 0,02 2,97(1,12,8,65)
«619660 0,0096 А/С С(0,2071) 3 43002953 0,014 3,57(1,2, 11,66)
«4469289 0,0096 А/О О (0,068) 6 45344252 0,074 6,83 (0,86,313,42)
«12432604 0,0096 А/С А (0,7762) 14 57285593 0,18 1,93 (0,7, 5,74)
«1787492 0,0096 А/С А (0,732) 18 62256840 0,15 2,24 (0,76, 7,27)
«4671614 0,0096 А/С 0(0,1857) 2 64955107 0,035 3,26(1,02,11,61)
«3169646 0,0096 А/С А (0,3476) 17 67911078 0,17 1,75 (0,75, 4,17)
«12322717 0,0096 А/С А (0,8143) 12 72862357 0,062 2,7 (0,91,9,17)
«7417520 0,0096 А/С А (0,098) 1 83861311 0,15 2,55 (0,7, 10,52)
«2599545 0,0096 А/С О (0,4095) 15 85659703 0,026 2,62 (1,1,6,39)
«10223241 0,0096 А/С А (0,8041) 5 88448144 0,0099 3,95(1,26, 14,97)
«9445243 0,0096 А/С О (0,4333) 6 95160301 0,053 2,19(0,95, 5,22)
«9301167 0,0096 А/С А (0,5095) 13 106316852 0,081 2,04 (0,88, 4,81)
«17203139 0,0096 А/С А (0,0571) 3 120687907 0,11 3,7 (0,71,36,88)
«2242601 0,0096 А/С А (0,6875) 7 142610661 0,098 2,11 (0,84, 5,53)
«1029942 0,0096 А/О А (0,9476) 5 148290344 0,07 Ιηί (0,7, Ιηί)
«1416620 0,0096 А/С 0(0,1762) 1 213285526 0,012 4,49(1,21,20,85)
- 110 017815
гя 17682 0,0097 А/С О (0,649) 2 4731323 0,071 2,17(0,89 5,51)
«2432793 0,0097 А/С А (0,3381) 6 5337377 0,1 2,02 (0,84, ,94)
«4813825 0,0097 А/С А (0,3714) 20 7245420 0,00034 4,38(1,81, 11,08
«7219526 0,0097 А/С А (0,2286) 17 9236034 0,24 1,82(0,66,5,07)
«6033987 0,0097 А/С А (0,9095) 20 14536168 0,023 8,53 (1,13, 383,04)
«4757441 0,0097 А/С А (0,2381) 11 16859250 0,23 1,82 (0,64,5,3)
«6102209 0,0097 А/С С (0,2667) 20 38969725 0,0056 3,46(1,37,9,08)
«751933 0,0097 А/С А (0,4952) 6 39272099 0Д4 1,68 (0,73, 3,91)
«12405914 0,0097 А/С О (0,0657) 44540668 0,0094 1п£(1,57,1п£)
«1198316 0,0097 А/С О (0,9038) 13 49268206 0,15 2,92(0,71, 17,37)
«3848265 0,0097 А/С А (0,2286) 16 58777335 0,08 2,21 (0,85, 5,88)
«4776280 0,0097 А/С 0(0,2163) 15 64188464 0,073 2,59(0,82, 8,73)
«1790956 0,0097 А/С А (0,4515) 18 65613506 0,003 3,51 (1,46, 8,84)
«10878918 0,0097 А/С А (0,1298) 12 67806523 0,15 2,65 (0,73,10,91)
«7948192 0,0097 А/С О (0,0583) И 73244833 0,65 2,08 (0,23, 25,89)
«7907311 0,0097 А/С а (0,1476) 10 81849467 0,13 2,36 (0,79, 7,41)
«12156341 0,0097 А/С С (0,0762) 8 84861182 0,11 3,7(0,71,36,88)
«17370612 0,0097 А/С С (0,3048) 12 85763081 0,0084 3,3 (1,25,9,2)
«3847535 0,0097 А/С А (0,29) 11 92197672 0,0058 3,47 (1,37, 9,14)
«4400148 0,0097 А/С А (0,5238) 5 96014543 0,02 2,56(1,1,6,1)
«1052270 0,0097 А/С А (0,6442) 9 97354979 0,027 2,6(1,05, 6,75)
«10494143 0,0097 А/С А (0,9126) 112179056 0,075 4,29 (0,72, 45,57)
«548032 0,0097 А/С А (0,6381) 2 127461866 0,016 2,95(1,2, 7,67)
«11061598 0,0097 А/С А (0,9238) 12 130542231 0,12 3,02 (0,75,14,69)
«7844565 0,0097 А/С А (0,2143) 8 139755924 0,061 2,9(0,89, 10,47)
«4869777 0,0097 А/С С (0,0619) 6 153436247 0,13 5,66 (0,69, 263,42)
«10491971 0,0098 А/С А (0,1286) 12 3638603 0,28 1,9 (0,57, 6,58)
«6679380 0,0098 А/С О (0,2115) 1 9467504 0,0086 3,8 (1,34, 11,63)
«17150863 0,0098 А/С А (0,0905) 10 11871117 0,02 Ιη£(1,36, Ιηί)
«2380422 0,0098 А/С 0(0,1786) 2 12299987 0,13 2,35 (0,76, 7,83)
«6530859 0,0098 А/С А (0,2429) 8 15284960 0,0052 3,9(1,4, 11,81)
«1994952 0,0098 А/С А (0,2429) 8 15287177 0,0052 3,9(1,4, 11,81)
«834367 0,0098 А/С С (0,1683) 6 19110272 0,0081 4,43(1,33,17,33)
«916048 0,0098 А/С С (0,6649) 14 21860760 0,09 2,17(0,85, 5,8)
«227011 0,0098 А/С С (0,0714) 14 22060602 0,3 2,78 (0,5,28,7)
«10221443 0,0098 А/С А (0,2048) 18 25458399 0,0021 4,54(1,57, 14,52)
«1602737 0,0098 А/С О (0,4429) 18 25560823 0,078 2,12 (0,91,5,07)
«10512729 0,0098 А/С С (0,319) 5 40262019 0,1 2,04(0,86, 4,93)
«6907771 0,0098 А/С С{0,4135) 6 42327272 0,03 2,45 (1,04, 5,88)
«1338559 0,0098 А/С А (0,4) 10 43350623 0,012 2,75 (1,18, 6,58)
«9931467 0,0098 А/С С (0,1952) 16 49892985 0,16 2,03 (0,73, 5,85)
«7195911 0,0098 А/С А (0,3333) 16 54543081 0,011 3,13 (1,26, 8,06)
«1177285 0,0098 А/С А ¢0,6048) 2 61261788 0,11 2,08 (0,86, 5,17)
«566908 0,0098 А/С С ¢0,5049) 11 64593946 0,0035 3,29(1,38,8,09)
«8009944 0,0098 А/С А (0,7115) 14 68109341 0,027 2,6 (1,05,6,75)
«550005 0,0098 А/С А (0,8824) 13 68976329 0,011 10,36 (1,4,462,16)
«7397056 0,0098 А/С С (0,7452) 12 73040857 0,029 2,88(1,03,8,95)
«10206082 0,0098 А/С А (0,4524) 2 99618542 0,011 2,86(1,22, 6,89)
«6590809 0,0098 А/С С (0,8619) 11 100065729 0,012 6,33(1,34,60,52)
«1224147 0,0098 А/С А (0,6952) 13 107754759 0,087 2,24 (0,86, 6,29)
«10849931 0,0098 А/С А (0,7905) 12 110216528 0,073 2,44 (0,87, 7,65)
«10923615 0,0098 А/С А (0,7714) 1 118818978 0,045 2,83(1,01,8,79)
ГЭ11167761 0,0098 А/С О (0,767) 5 141218527 0,069 2,56 (0,91,8,04)
159389972 0,0098 А/С 0(0,8143) 6 142406321 0,11 2,26 (0,8,7,12)
- 111 017815
Г51015419 0,0098 А/С А(0,2143) 1 173499109 0,071 2,45 (0,93, 6,69)
£50043374 0,0099 А/С О (0,8798) 20 1557952 0,006 11,06(1,52,490,22)
£87048976 0,0099 А/С С (0,5143) 9 2163296 0,018 2,67 (1,13, 6,42)
Г510094300 0,0099 А/О А (0,5476) 8 4074703 0,032 2,42 (1,02, 5,92)
Г317379732 0,0099 А/С А (0,9381) 6 6287179 0,16 5,72 (0,54,290,23)
Г36474967 0,0099 А/С А (0,4952) 9 15750988 0,02 2,57(1,1,6,19)
Г57934372 0,0099 А/С С (0,8524) 11 20375604 0,0033 5,78 (1,53,32,82)
£52269636 0,0099 А/С С (0,9286) 22 24593017 0,07 4,44(0,75,47,1)
гз9982288 0,0099 А/С А (0,5143) 21 29498951 0,012 2,75(1,17, 6,62)
Г310491998 0,0099 А/С А (0,1429) 12 40585149 0,016 3,97 (1,18, 15,68)
ГБ2485652 0,0099 А/С 6 (0,3939) 1 44264503 0,029 2,66(1,04, 6,98)
£$2330183 0,0099 А/С 0(0,5773) 21 45777720 0,17 1,79(0,76,4,26)
£$728962 0,0099 А/О 0(0,8125) 16 48889951 0,01 4,92 (1,28,28,16)
ГВ6097667 0,0099 А/С А(0,819) 20 51965103 0,0034 7,53 (1,62,71,51)
£52038406 0,0099 А/С А (0,4286) 14 59118832 0,053 2,19(0,93,5,29)
£8984297 0,0099 А/С А (0,3952) 8 72697290 0,0084 3,1 (1,29, 7,66)
гаЗ904725 0,0099 А/С А (0,219) 10 84081011 0,02 3,11 (1,13,9,04)
га! 1830104 0,0099 А/О А (0,0905) 12 92532947 0,027 4,71 (1,09, 28,83)
£526 6 0852 0,0099 А/С А (0,3429) 12 94948016 0,025 2,61 (1,09,6,43)
Г&6543092 0,0099 А/С С (0,2692) 2 101801580 0,13 2,1 (0,83, 5,49)
£$1334616 0,0099 А/С 0(0,1476) 10 106349053 0,0029 5,62(1,57, 25,6)
£$4918120 0,0099 А/О А (0,1476) 10 106372348 0,0029 5,62(1,57, 25,6)
£5534259 0,0099 А/С С (0,1905) 10 110937567 0,039 3,97(1,05, 18,68)
Г&10884707 0,0099 А/С 0(0,1905) 10 110959073 0,039 3,97(1,05, 18,68)
£$979755 0,0099 А/С А (0,8524) 4 125106582 0,07 3,03 (0,86,13,64)
г$4845394 0,0099 А/С А (0,381) 1 151621360 0,0055 3,12(1,31,7,63)
Г32789426 0,0099 А/С О (0,9) 1 156741132 0,17 2,5 (0,69,11,44)
£5244903 0,0099 А/С 0(0,419) 5 167846088 0,01 2,88 (1,22,6,99)
£51426938 0,0099 А/С А (0,3143) 4 175875478 0,0079 3,1 (1,28, 7,73)
£57580839 0,0099 А/С С (0,7762) 2 197498541 0,26 1,78 (0,64, 5,34)
£511558492 0,0099 А/С А (0,8429) 1 227714826 0,043 3,32(0,96, 14,81)
г$4735919 0,01 А/С 0(0,1571) 8 712942 0,053 2,63 (0,9, 8,18)
£591315 0,01 А/С А (0,4541) 5 1908301 0,17 1,81 (0,78, 4,28)
П56046513 0,01 А/С А (0,7952) 20 19913641 0,32 1,93 (0,63, 6,72)
Г57162153 0,01 А/С А (0,1048) 15 24962153 0,017 6,21 (1,16, 63,16)
К2620705 0,01 А/С А (0,7905) 12 26131006 0,24 1,93(0,67, 6,13)
£59611324 0,01 А/С 0(0,1857) 22 39105662 0,02 3,63 (1,15, 12,83)
£5220256 0,01 А/С А (0,5381) 21 42351168 0,032 2,44(1,05, 5,81)
£510509319 0,01 А/С А (0,1429) 10 71072908 0,061 2,9 (0,89, 10,47)
га6983160 0,01 А/С А (0,6333) 8 73028560 0,16 1,87(0,79,4,58)
£51481853 0,01 А/С А (0,6333) 8 73033665 0,16 1,87(0,79,4,58)
£516896680 0,01 А/С С (0,8398) 8 99223461 0,017 4,72(1,21,27,18)
£51417907 0,01 А/С А (0,6952) 13 107144507 0,02 ' 2,97(1,12,8,65)
Г53908999 0,01 А/О А (0,7) 13 107150852 0,02 2,97 (1,12, 8,65)
£52964356 0,01 А/С А (0,3476) 5 162559574 0,015 2,85(1,19,7,01)
Г31529127 0,01 А/С А (0,4952) 2 180775058 0,052 2,23 (0,96, 5,28)
гз6821153 0,01 А/С А (0,4048) 4 187019756 0,018 2,64(1,12, 6,39)
Г&96355О 0,01 А/С С(0,7571) 1 202061900 0,11 2,26(0,8,7,12) |
Следует понимать, что табл. 13 включает не только гетерозигот по генотипам 8ΝΡ, приведенным в табл. 3, но также гомозигот по генотипам 8ΝΡ, описанным в табл. 4. Например, табл. 13 включает не только Г89611324 (А/С), но также гз9611324 (С/С). Понято, что как гетерозиготы, так и гомозиготы по 8ΝΡ генотипам табл. 13 являются прогностическими в описанных выше способах.
Другие варианты осуществления
Выше настоящее изобретение описано в связи с подробным описанием, подразумевается, что вышеизложенное описание лишь иллюстрирует настоящее изобретение, но не ограничивает его объем, определяемый формулой изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся, а также входят в объем нижеследующей формулы изобретения.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, при этом указанный способ включает получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и измерение уровня экспрессии одного или более генов в указанном биологическом образце, причем указанные один или более генов включают по меньшей мере один ген, выбранный из группы, состоящей из АЫК1В1, АКР1, АКР5, ΒΚ^Ό2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЬЫ2, НВАС5, ЬСАТ§9, МУМР, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, 8ЕКР2, ЗЬС25А39, 8КСАР2, ТИС1, У1РР6, ΖΝΡ294, ΖΓΓ36Ε1, АИКК012, САМК2С-, САЗР5, СХогЕ52, ВКАН1, ЕЕА1, РАМ44А, РОХ13, НВАС4, МЫТ, МХКА7, РТСН1, №1.11. и ЗРК32, при этом по меньшей мере один признак из:
    (ί) повышенного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более из АНИВС АКР1, АКР5, ВК№В2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЬЕИ, НВАС5, МУМР, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, ЗЕКР2, ЗЬС25А39, §КСЛР2, ТИС1, У1РР6, ΖΝΡ294 или ΖРР36^1 или (ίί) пониженного по сравнению со здоровым лицом уровня экспрессии одного или более из ЛNКК^12, САМК2С-, САЗР5, СХогЕ52, ПНАЮ, ЕЕА1, РАМ44А, РОХ13, НВАС4, МИТ, МХКА7, РТСН1, №1.11. или ЗРК32, указывает на то, что пациент будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент.
  2. 2. Способ прогнозирования ответа пациента на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, при этом указанный способ включает получение биологического образца от пациента, страдающего иммунным нарушением; и измерение уровня экспрессии одного или более генов в указанном биологическом образце, причем указанные один или более генов включают по меньшей мере один ген, выбранный из группы, состоящей из АНИВС АКР1, АКР5, ВН\\'1№ САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЬЮ, НВАС5, МУМР, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, ЗЕКР2, ЗЬС25А39, §КСЛР2, ТИС1, У1РР6, ΖΝΡ294, Ζ^ΒβάΕΤ, АНЕКВ^, САМК2С-, САЗР5, СХогЕ52, ПНАЮ, ЕЕА1, РАМ44А, РОХИ, НВАС4, МЭТ, МХКА7, РТСН1, §ЕЬ1Ь и ЗРК32, при этом по меньшей мере один признак из следующих:
    (ί) повышенный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии одного или более из АНККП12, САМК2С-, САЗР5, СХогЕ52, ПНАЮ, ЕЕА1, РАМ44А, РОХИ, НВАС4, МЭТ, МХКА7, РТСН1, №Е11. или ЗРК32 или (ίί) пониженный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии одного или более из АНИВС АКР1, АКРЭ, ВН\\'1№ (41.412, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЬЮ, НВАС5, МУМР, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, ЗЕКЕ2, ЗЬС25А39, §КСЛР2, ТИС1, У1РР6, ΖΝΡ294 или ΖРР36^1 указывает на то, что пациент не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее антиФНО агент.
  3. 3. Способ лечения иммунного заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент, в котором у указанного пациента выявлен по меньшей мере один признак из следующих:
    (ί) повышенный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии одного или более из АНИВС АКР1, АКРЭ, ВВ\\'1№ (41.412, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9ог£80, ЕСЬЮ, НВАС5, МУМР, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, ЗЕКР2, ЗЬС25А39, №(.1/41’2, ТИС1, У1РР6, ΖΝΡ294 или ΖРР36^1 или (ίί) пониженный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии одного или более из ЛNКК^12, САМК2С-, САЗР5, СХогЕ52, ПНАЮ, ЕЕА1, 144144/4, РОХИ, НВАС4, МЭТ, МХКА7, РТСН1, №Е11, или ЗРК32.
  4. 4. Способ по п.1, который включает определение того, что уровень экспрессии одного или более из (ί) АНИВС АКР1, АКЕк, В14\'1)2, (41,412, СЬТВ, СОЬ4А3ВР, С9огЕ80, ЕСЬЮ, НВАС5, МУМР, РСВР2, РСК1, КВВР4, КЕК1, КРА3, ЗЕКР2, ЗЬС25А39, №С/\1’2, ТИС1, У1РР6, ΖNЕ294 повышен по сравнению со здоровым лицом или (ίί) ЛNКК^12. САМК2С-, (4№5, СХогЕ52, ВМАНТ, ЕЕА1, 144144/4, РОХ13, НВАС4, 41\Т, МХКА7, РТСН1, §ЕЬ1Ь или ЗРК32 понижен по сравнению со здоровым лицом; и выбор для указанного пациента терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент.
  5. 5. Способ по п.2, который включает определение того, что уровень экспрессии одного или более из:
    (ί) ЛNКК^12, САМК2С-, САЗР5, СХогЕ52, ПНАЮ, ЕЕА1, 144144/4, ВОХ13, НВАС4, 41\Т, МХКА7, РТСН1, §ЕЬ1Ь или ЗРК32 повышен по сравнению со здоровым лицом или
    - 113 017815 (ίί) АЫК1В1, АЯЕ1, АЯР5, ВЯ№П2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3В?, С9ог£80, ЕСЬЮ, НОАС5, ЬСАЬ89, МУиЯ, ΡСВΡ2, ₽СК1, ЯЕЯ1, ΗΡ.Λ.ν 8ЕЯР2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6,
    ΖΝΡ294 понижен по сравнению со здоровым лицом;
    выбор для указанного пациента терапевтического средства, содержащего агент, не являющийся анти-ФНО агентом.
  6. 6. Способ по любому из пп.1, 2, 4 или 5, в котором измеряют уровень РНК одного или более генов.
  7. 7. Способ по любому из пп.1, 2, 4 или 5, в котором измеряют уровень белка одного или более генов.
  8. 8. Способ по п.1, дополнительно включающий создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если уровень экспрессии одного или более из генов:
    (1) АЫК1В1, АЯЛ, АЯР5, ВЯ№П2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЫ2, НЬАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, ΡСВΡ2, ЬСК1, ЯВВΡ4, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕЯЕ2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΡ6, ΖΝΡ294 или ΖΕΡ36Μ повышен по сравнению со здоровым лицом или (ίί) АЫКЯЭ12, САМК2С-, СА^, СХог£52, ПЫАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХВ, НЬАС4, МЫТ, МХЯА7, ЕТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕЯ82 понижен по сравнению со здоровым лицом.
  9. 9. Способ по п.2, дополнительно включающий создание записи, указывающей, что пациент, вероятно, не будет отвечать на терапевтическое средство, содержащее анти-ФНО агент, если уровень экспрессии одного или более из:
    (ί) АНКЯВ12, САМК2С-, СА^, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НЬАС4, МЧТ, МХЯА7, ЕТСН1, 8ЕЬ1Ь или 8ЕЯ82 повышен по сравнению со здоровым лицом или (ίί) АМК1В1, АЯР1, АЯЕ5, ВЯ№П2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЮ, НОАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, ΡСВΡ2, ЬСК1, ЯВВЕ4, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕЯР2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294 или ΖΕΡ36Μ понижен по сравнению со здоровым лицом.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, в котором запись создают на машиночитаемом носителе.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором уровень экспрессии по меньшей мере одного гена, выбранного из группы, состоящей из АНКЕТ, АяР1, АЯР5, ВЯ^Э2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЮ, НОАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, ΡСВΡ2, ЬСК1, ЯВВΡ4, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕЯЕ2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΡ36Μ, АНКЯО12, САМК2С-, СА^, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НЭАС4, МЧТ, МХЯА7, ЬТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8ЕЯ82, повышен или понижен по сравнению со здоровым лицом по меньшей мере примерно в 1,5 раза.
  12. 12. Способ по любому из пп.1, 2 или 4-11, который включает измерение уровня экспрессии по меньшей мере пяти генов, выбранных из группы, состоящей из АХК1В1, АЯР1, АЯР5, ВЯ\УО2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЮ, НОАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, ΡСВΡ2, ЬСК1, ЯВВЕ4, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕЯР2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΡ36Μ, А^Я^ОИ, САМК2С-, СА8Е5, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НЬАС4, МОТ, МХЯА7, ЬТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8ЕЯ82.
  13. 13. Способ по п.3, в котором у пациента выявлен повышенный или пониженный по сравнению со здоровым лицом уровень экспрессии по меньшей мере пяти генов, выбранных из группы, состоящей из АЖЕЙ АЯР1, АЯР5, ВЯ№П2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЮ, НЬАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, ΡСВΡ2, ЬСК1, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕРЕ2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294,
    ΖΕΡ36Μ, ΑNКЯ^12, САМК2С-, СА8Е5, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НЬАС4, МОТ, МХЯА7, ЬТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8ЕЯ82.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, в котором указанные по меньшей мере пять генов выбирают из группы, состоящей из ΑNКIВ1, АЯЕ1, АЯР5, С9ог£80, САЬМ2, СА8Е5, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕСЬЮ, ЕАМ44А, НЬАС4, НОАС5, ЬСАЬ89, МХЯА7, ЬСК1, ЯВВЬ4, ЯЕЯ1, 8ЕЬ1Ь, 8ЕЯЕ2, 8ЕЯ82 и ΥΙΡΕ6.
  15. 15. Способ по любому из пп.12-14, в котором указанные по меньшей мере пять генов включают пять или более генов из СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, СХог£52, ЕАМ44А, МХЯА7, ЬСК1, 8ЕЯ82 или ΥΙΡΕ6.
  16. 16. Способ по любому из пп.1, 2 или 4-11, который включает измерение уровня экспрессии по меньшей мере восьми генов, выбранных из группы, состоящей из ΑNКIВ1, АЯР1, АЯР5, ВЯ^Э2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЮ, НОАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, РСВР2, ЬСК1, ЯВВЬ4, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕЯЕ2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΡ36Μ, АНКЯВ12, САМК2С-, СА8Е5, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕАМ44А, ЕОХ13, НЬАС4, МОТ, МХЯА7, ЬТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8ЕЯ82.
  17. 17. Способ по п.16, в котором указанные по меньшей мере восемь генов включают восемь или более генов из АЖЕ1, АЯЕ1, АЯЕ5, С9ог£80, САЬМ2, СА8Е5, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, СХог£52, ПМАН1, ЕЕА1, ЕСЬЮ, ЕАМ44А, НЬАС4, НОАС5, ЬСАЬ89, МХЯА7, ЬСК1, ЯВВЬ4, ЯЕЯ1, 8ЕЬ1Ь, 8ЕЯЕ2, 8ЕЯ82 и ΥΙΡΕ6.
  18. 18. Способ по любому из пп.16 или 17, в котором указанные по меньшей мере восемь генов включают СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, СХог£52, ЕАМ44А, МХЯА7, ЬСК1, 8ЕЯ82 и ΥΙΡΕ6.
  19. 19. Способ по любому из пп.1, 2 или 4-11, который включает измерение уровня экспрессии по меньшей мере 24 генов, выбранных из группы, состоящей из ΑNКIВ1, АЯР1, АЯР5, ВЯ^Э2, САЬМ2, СЬТВ, СОЬ4А3ВЬ, С9ог£80, ЕСЬЮ, НОАС5, ЬСАЬ89, ΜΥ^IΡ, ΡСВΡ2, ЬСК1, ЯВВЬ4, ЯЕЯ1, ЯΡΑ3, 8ЕРЕ2, 8БС25А39, 8ЯСΑΡ2, ТИС1, ΥΙΡΕ6, ΖΝΕ294, ΖΕΡ36Μ, АМОиН, САМК2С-, СА8Ь5, СХог£52,
    - 114 017815
    ВКЛНТ, ЕЕЛ1, БЛМ44Л, РОХ13, НПЛС4, МОТ, МХВЛ7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8РВ82.
  20. 20. Способ по п.19, в котором указанные по меньшей мере 24 гена включают ΑNКIΒ1, ЛИП, ЛВБ5, С9огГ80, СЛЬМ2, СЛ8Р5, СЬТВ, СОБ4Л3ВР, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, ЕСЬ№, БЛМ44Л, НПЛС4, НПЛС5, ЬСЛЬЕ/Ь МХВЛ7, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, 8ЕЬ1Ь, 8ЕВБ2, 8РВ82, У1РБ6.
  21. 21. Способ по любому из пп.1-20, дополнительно включающий прописывание пациенту терапевтического средства, содержащего анти-ФНО агент.
  22. 22. Способ по любому из пп.1-21, дополнительно включающий введение пациенту анти-ФНО агента.
  23. 23. Способ по любому из пп.1-22, в котором пациент страдает воспалительным заболеванием.
  24. 24. Способ по любому из пп.1-23, в котором пациент страдает ревматоидным артритом или болезнью Крона.
  25. 25. Способ по любому из пп.1-24, в котором пациент представляет собой человека.
  26. 26. Композиция, содержащая по меньшей мере пять полинуклеотидов, которые селективно гибридизуются с каждым по меньшей мере из пяти генов, выбранных из группы, состоящей из ΑNКIΒ1, ЛВБ1, ЛВБ5, ВВ^Э2, СЛЬМ2, СЬТВ, СОБ4Л3ВР, С9огГ80, ЕСЬ№, НПЛС5, ЬОЛЬЗ^ МУЫР, РСВР2, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕВБ2, 8ЬС25Л39, 8ВСЛР2, ТИС1, У1РБ6, ΖΝΡ294, ΖΡΡ36^1, ΑNКК^12, СЛМК2С-, СЛ8Р5, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, РЛМ44Л, РОХ13, НПЛС4, МОТ, МХВЛ7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8РВ82.
  27. 27. Композиция по п.26, в которой указанные по меньшей мере пять генов выбраны из группы, состоящей из ЛЦК1В1, ЛВБ1, ЛВБ5, С9огГ80, СЛЬМ2, СЛ8Р5, СЬТВ, СОБ4Л3ВР, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, ЕСЬШ, РЛМ44Л, НПЛС4, НПЛС5, ЬОЛЬЗ^ МХВЛ7, РСК1, ВВВР4, ВЕВ1, 8ЕЬ1Ь, 8ЕВБ2, 8РВ82 и У1РБ6.
  28. 28. Композиция по п.26 или 27, в которой указанные по меньшей мере пять генов выбраны из группы, состоящей из СЬТВ, СОБ4Л3ВР, СХогГ52, РЛМ44Л, МХВЛ7, РСК1, 8РВ82 и У1РБ6.
  29. 29. Набор, включающий биочип, содержащий множество полинуклеотидов, связанных с твердой подложкой, где указанное множество включает по меньшей мере пять полинуклеотидов, которые селективно гибридизуются с каждым по меньшей мере из пяти генов, выбранных из группы, состоящей из ЛИШВ^ ЛВБ1, ΑЯБ5, ВВ^Э2, СЛЬМ2, СЬТВ, СОБ4Л3ВР, С9огГ80, ЕСЬ№, НПЛС5, ЬСЛЬ^, МУЫР, РСВР2, РСК1, РВВР4, ВЕВ1, ВРЛ3, 8ЕРБ2, 8ЬС25Л39, 8ВСЛР2, ТИС1, У1РБ6, ΖΝΡ294, ΖΡΡ36^1, ΑNКВ^12, СЛМК2С-, СЛ8Р5, СХогГ52, ^NΑΗ1, ЕЕЛ1, РЛМ44Л, РОХ13, НПЛС4, МОТ, МХВЛ7, РТСН1, 8ЕЬ1Ь и 8РВ82; и инструкции по обнаружению присутствия или количества одного из более полинуклеотидов в образце.
  30. 30. Набор по п.29, дополнительно включающий один или более реагентов для выделения нуклеиновых кислот из образца.
  31. 31. Набор по любому из пп.29 и 30, дополнительно включающий средства для амплификации нуклеиновых кислот.
EA200971131A 2007-06-08 2008-06-06 Биомаркеры для прогнозирования чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-фно агентам EA017815B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94293707P 2007-06-08 2007-06-08
PCT/US2008/066180 WO2008154423A2 (en) 2007-06-08 2008-06-06 Biomarkers for predicting anti-tnf responsiveness or non-responsiveness

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971131A1 EA200971131A1 (ru) 2010-06-30
EA017815B1 true EA017815B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=40130456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971131A EA017815B1 (ru) 2007-06-08 2008-06-06 Биомаркеры для прогнозирования чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-фно агентам

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100303813A1 (ru)
EP (2) EP2617837A3 (ru)
JP (2) JP5719591B2 (ru)
KR (1) KR20100037590A (ru)
CN (2) CN103710458A (ru)
AU (1) AU2008261869B2 (ru)
BR (1) BRPI0812461A2 (ru)
CA (1) CA2690898A1 (ru)
EA (1) EA017815B1 (ru)
IL (2) IL202562A0 (ru)
MX (1) MX2009013410A (ru)
NO (1) NO20093488L (ru)
NZ (1) NZ581742A (ru)
SG (1) SG182183A1 (ru)
WO (1) WO2008154423A2 (ru)
ZA (1) ZA200909215B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749247C1 (ru) * 2020-09-28 2021-06-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се Способ прогнозирования эффективности лечения ревматоидного артрита препаратом олокизумаб на основе генотипирования

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090235713A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Hirotec America, Inc. Magnetically actuated roller head
US8512964B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 The Regents Of The University Of California Targets for treatment of hypercholesterolemia
JP4883117B2 (ja) * 2009-03-23 2012-02-22 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 画像処理装置の課金装置、それを用いた画像処理装置、画像処理装置の課金装置の制御方法、及び画像処理装置の課金装置の制御プログラム
WO2010129934A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Veracyte, Inc. Methods and compositions for diagnosis of thyroid conditions
BR112012004777A2 (pt) 2009-09-03 2019-09-24 Genentech Inc métodos para tratar diagnósticar e monitorar artrite reumatoide
CN107693791B (zh) 2010-02-26 2022-06-07 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含稳定抗体的组合物
WO2011117366A2 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Tc Land Expression Genes and genes combinations predictive of early response or non response of subjects suffering from inflammatory disease to cytokine targeting drugs (cytd)
AU2011257219B2 (en) 2010-05-28 2014-12-04 Novo Nordisk A/S Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative
CN103502472B (zh) 2011-02-28 2017-06-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 生物标记物和用于预测对b‑细胞拮抗剂的响应的方法
EP2812445A2 (en) 2012-02-10 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Methods related to treatment of inflammatory diseases and disorders
US9031292B2 (en) * 2012-04-19 2015-05-12 Chang Gung University Method for the diagnosis of neurodegenerative disorder by using diffusion kurtosis imaging
EP2861767A4 (en) * 2012-06-15 2016-07-27 Nuclea Biotechnologies Inc PREDICTIVE MARKERS FOR CANCER AND METAL CHANGE SYNDROME
US11976329B2 (en) 2013-03-15 2024-05-07 Veracyte, Inc. Methods and systems for detecting usual interstitial pneumonia
ES2524164B1 (es) * 2013-05-03 2015-10-27 Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron - Institut De Recerca Pronóstico de respuesta al tratamiento con anti-tnfalfa en pacientes de artritis reumatoide
US20170306402A1 (en) * 2014-09-12 2017-10-26 Biogen Ma Inc. Systems and methods for characterization of multiple sclerosis
EP3770274A1 (en) 2014-11-05 2021-01-27 Veracyte, Inc. Systems and methods of diagnosing idiopathic pulmonary fibrosis on transbronchial biopsies using machine learning and high dimensional transcriptional data
US10098168B2 (en) * 2014-12-08 2018-10-09 Apple Inc. Neighbor awareness networking datapath
GB2547406A (en) * 2015-11-20 2017-08-23 Folkersen Lasse Apparatus and methods of using of biomarkers for predicting TNF-inhibitor response
GB201521357D0 (en) * 2015-12-03 2016-01-20 Univ Liverpool Methods for predicting response to anti-TNF therapy
ES2956007T3 (es) * 2015-12-03 2023-12-11 Regeneron Pharma Métodos de asociación de variantes genéticas con un resultado clínico en pacientes que padecen degeneración macular asociada a la edad tratados con anti-VEGF
CN106520771B (zh) * 2016-12-20 2019-02-12 江苏省人民医院 一种长非编码rna及其在诊断/治疗子痫前期中的应用
KR102094802B1 (ko) * 2017-10-24 2020-03-31 고려대학교 산학협력단 소변 대사체 분석을 이용한 베체트병의 진단방법
WO2019178546A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Scipher Medicine Corporation Methods and systems for predicting response to anti-tnf therapies
US11519020B2 (en) 2018-05-25 2022-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
CN110141578B (zh) * 2019-06-10 2022-06-14 南通大学 环状RNA circ-Ankib1在制备促进神经再生和修复神经损伤药物中的应用
JP2022541125A (ja) 2019-06-27 2022-09-22 サイファー メディシン コーポレーション 患者を層別化するための分類子の開発
CA3191195A1 (en) * 2020-09-01 2022-03-10 Scipher Medicine Corporation Methods and systems for predicting response to anti-tnf therapies
US20220082548A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Washington University Methods for determining therapeutic responsiveness for inflammatory bowel disease therapy
CN112180082B (zh) * 2020-09-27 2022-03-08 西安交通大学 Tweak在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046433A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Juan Saus Tnf-inducible promotors and methods for using them
US20040009479A1 (en) * 2001-06-08 2004-01-15 Jay Wohlgemuth Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases
WO2007025085A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Genizon Biosciences Inc. Genemap of the human genes associated with crohn's disease
WO2007038501A2 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 The Feinstein Institute For Medical Research Rheumatoid arthritis markers

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499052A (en) 1982-08-30 1985-02-12 Becton, Dickinson And Company Apparatus for distinguishing multiple subpopulations of cells
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
SE458968B (sv) 1987-06-16 1989-05-22 Wallac Oy Biospecifikt analysfoerfarande foer flera analyter i vilket ingaar partikelraekning och maerkning med fluorescerande maerksubstanser
DK641487A (da) 1987-12-07 1989-06-08 Gluetech Aps Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader
US5547839A (en) 1989-06-07 1996-08-20 Affymax Technologies N.V. Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection
US5871928A (en) 1989-06-07 1999-02-16 Fodor; Stephen P. A. Methods for nucleic acid analysis
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
DK0834575T3 (da) 1990-12-06 2002-04-02 Affymetrix Inc A Delaware Corp Identifikation af nucleinsyrer i prøver
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US5919452A (en) 1991-03-18 1999-07-06 New York University Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
ES2108460T3 (es) 1993-06-03 1997-12-16 Therapeutic Antibodies Inc Fragmentos de anticuerpos en terapeutica.
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US5888510A (en) 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
FR2707882B1 (fr) 1993-07-23 1997-08-01 Immunotech Sa Nouveaux kits thérapeutiques anti-médiateurs protéiques, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant.
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
US5925351A (en) 1995-07-21 1999-07-20 Biogen, Inc. Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease
US5981180A (en) 1995-10-11 1999-11-09 Luminex Corporation Multiplexed analysis of clinical specimens apparatus and methods
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
US7060667B1 (en) 1998-01-30 2006-06-13 Biogen Idec Ma, Inc. Treatment of follicular lymphomas using inhibitors of the LT pathway
US6197599B1 (en) 1998-07-30 2001-03-06 Guorong Chin Method to detect proteins
US7473528B2 (en) * 1999-01-06 2009-01-06 Genenews Inc. Method for the detection of Chagas disease related gene transcripts in blood
US6410231B1 (en) 1999-02-26 2002-06-25 Incyte Genomics, Inc. SNP detection
WO2001013120A1 (en) 1999-08-17 2001-02-22 Luminex Corporation Microparticles with multiple fluorescent signals and methods of using same
JP2003515149A (ja) 1999-11-26 2003-04-22 キュラジェン コーポレイション 核酸プローブアレイ
CN1981868A (zh) 2000-03-31 2007-06-20 拜奥根Idec公司 抗细胞因子抗体或拮抗剂与抗－cd20在b细胞淋巴瘤治疗中的联合应用
CA2439402A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Pcr method
EP1379545A2 (de) 2001-04-19 2004-01-14 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
US20040072181A1 (en) * 2002-01-22 2004-04-15 Whitehead Alexander Steven Methods for determining drug responsiveness
CA2496296A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Cyvera Corporation Diffraction grating-based encoded micro-particles for multiplexed experiments
US7399643B2 (en) 2002-09-12 2008-07-15 Cyvera Corporation Method and apparatus for aligning microbeads in order to interrogate the same
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
KR20050058486A (ko) 2002-08-30 2005-06-16 자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 인간형 항인간 인터루킨-6 항체 및 항체 단편
AU2003278827A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Cyvera Corp. Method and apparatus for labelling using diffraction grating-based encoded optical identification elements
WO2004025561A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Cyvera Corporation Chemical synthesis using diffraction grating-based encoded optical elements
CA2499046A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Cyvera Corporation Diffraction grating-based encoded micro-particles for multiplexed experiments
US7092160B2 (en) 2002-09-12 2006-08-15 Illumina, Inc. Method of manufacturing of diffraction grating-based optical identification element
CA2498913A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Cyvera Corporation Assay stick comprising coded microbeads
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
JP4685369B2 (ja) * 2004-04-30 2011-05-18 独立行政法人科学技術振興機構 関節リウマチ診断用試薬
US20060008823A1 (en) 2004-05-12 2006-01-12 Kemp Jennifer T DNA profiling and SNP detection utilizing microarrays
AR052774A1 (es) * 2004-10-08 2007-04-04 Wyeth Corp Inmunoterapia para trastornos autoinmunes
GB0422417D0 (en) * 2004-10-08 2004-11-10 Ihg Diagnostics Improvements in induced heteroduplex generators
WO2006074399A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. Multispecific binding molecules comprising connecting peptides
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
JP5339901B2 (ja) 2005-05-10 2013-11-13 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 炎症傷害の処置および評価
EP1907858A4 (en) * 2005-06-13 2009-04-08 Univ Michigan COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER
CN100338228C (zh) * 2005-06-30 2007-09-19 卫生部北京医院 一种预测2型糖尿病易感性的试剂
EP1857559A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting responsiveness to TNF alpha blocking agents
US20080293582A1 (en) * 2006-08-30 2008-11-27 Xilin Li Markers and Methods for Assessing and Treating Ulcerative Colitis and Related Disorders Using a 43 Gene Panel
WO2008132176A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Universite Catholique De Louvain Method for evaluating the response of an individual to tnf blocking therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046433A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Juan Saus Tnf-inducible promotors and methods for using them
US20040009479A1 (en) * 2001-06-08 2004-01-15 Jay Wohlgemuth Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases
WO2007025085A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Genizon Biosciences Inc. Genemap of the human genes associated with crohn's disease
WO2007038501A2 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 The Feinstein Institute For Medical Research Rheumatoid arthritis markers

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BATLIWALLA Franak M. et al. "Microarray analyses of peripheral blood cells identifies unique gene expression signature in psoriatic arthritis", Molecular medicine. 2005, v. 11, n. 1-12, p. 21-29, особенно табл. 2 *
WESOLY Joanna et al. "Genetic markers of treatment response in rheumatoid arthritis", Current rheumatology reports. 2006, v. 8, p. 369-377, особенно p. 371-374 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749247C1 (ru) * 2020-09-28 2021-06-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се Способ прогнозирования эффективности лечения ревматоидного артрита препаратом олокизумаб на основе генотипирования
WO2022066032A1 (ru) * 2020-09-28 2022-03-31 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) Способ прогнозирования эффективности лечения ревматоидного артрита препаратом олокизумаб

Also Published As

Publication number Publication date
NZ581742A (en) 2012-09-28
CN101796197B (zh) 2014-02-12
EA200971131A1 (ru) 2010-06-30
AU2008261869A1 (en) 2008-12-18
EP2167687A2 (en) 2010-03-31
WO2008154423A3 (en) 2009-02-05
JP2014033676A (ja) 2014-02-24
KR20100037590A (ko) 2010-04-09
EP2167687A4 (en) 2010-10-13
BRPI0812461A2 (pt) 2017-06-13
AU2008261869B2 (en) 2014-12-18
JP2010529464A (ja) 2010-08-26
US20100303813A1 (en) 2010-12-02
WO2008154423A2 (en) 2008-12-18
IL202562A0 (en) 2011-08-01
CN101796197A (zh) 2010-08-04
SG182183A1 (en) 2012-07-30
ZA200909215B (en) 2010-09-29
MX2009013410A (es) 2010-03-22
EP2617837A3 (en) 2013-10-23
EP2617837A2 (en) 2013-07-24
JP5719591B2 (ja) 2015-05-20
IL223419A0 (en) 2013-02-03
CN103710458A (zh) 2014-04-09
EP2167687B1 (en) 2013-03-27
NO20093488L (no) 2010-01-08
CA2690898A1 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017815B1 (ru) Биомаркеры для прогнозирования чувствительности или отсутствия чувствительности к анти-фно агентам
TWI236502B (en) Prediction of inflammatory disease
JP2010529464A5 (ru)
US20160122821A1 (en) Genetic markers of antipsychotic response
TW202313973A (zh) 使用藥物基因體學標記的組合物及方法
Maroilley et al. Deciphering the genetic regulation of peripheral blood transcriptome in pigs through expression genome-wide association study and allele-specific expression analysis
US8119348B2 (en) Compositions and methods for diagnosing and treating macular degeneration
Giardina et al. Characterization of the loricrin (LOR) gene as a positional candidate for the PSORS4 psoriasis susceptibility locus
JP2005522221A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤に対する患者応答性の予測方法
US20140087960A1 (en) Markers Related to Age-Related Macular Degeneration and Uses Therefor
US20220205043A1 (en) Detecting cancer risk
KR102033813B1 (ko) 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발된 추체외로 증상 (eps)의 개시를 예측하는 방법
JP2008505060A (ja) クロザピン処置に対する応答を予測するためのバイオマーカー
CN106119406B (zh) 多发性肉芽肿血管炎及微小动脉炎的基因分型诊断试剂盒及使用方法
WO2008128233A1 (en) Methods and compositions concerning the vegfr-2 gene (kinase domain receptor, kdr)
KR102294939B1 (ko) Lats1 유전자 변이 마커 기반의 근위축성 측삭경화증의 진단방법
JP5578536B2 (ja) 高血圧の遺伝的リスク検出法
AU2010229767B2 (en) Markers related to age-related macular degeneration and uses therefor
JP2005511095A (ja) Ｄ−アミノ酸オキシダーゼのバイアレリック・マーカー及びその用途
Pakzad et al. Strong Association of Polymorphism in SPRED2 Gene with Disease Susceptibility and Clinical Characteristics of Rheumatoid Arthritis in the Iranian Population
US20140045717A1 (en) Single Nucleotide Polymorphism Biomarkers for Diagnosing Autism
US20110177963A1 (en) Variation in the CHI3L1 Gene Influences Serum YKL-40 Levels, Asthma Risk and Lung Function
RU2510508C1 (ru) Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы
US20230110203A1 (en) Therapeutic methods for the treatment of subjects with risk alelles in il33
US20140322712A1 (en) Diagnosis and treatment of macular degeneration

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU