CN101796197B - 预测抗tnf响应性或无响应性的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供预测受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性的生物标志物。本文描述的生物标志物、组合物和方法用于为患有诸如免疫病症的疾病的受治疗者选择适合的治疗模式(例如抗TNF治疗或非抗TNF治疗)。

Description

预测抗TNF响应性或无响应性的生物标志物
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年6月8日提交的美国临时申请第60/942,937号的优先权，其内容通过引用其整体在此并入。
关于联邦赞助研究或开发的声明
本申请描述的研究由来自美国国家卫生研究院的关节炎与肌骨和皮肤疾病国家研究院的第1-AR-1-2256号基金支持。政府可具有本发明的某些权利。
背景
肿瘤坏死因子-α(TNF)是在炎性疾病(诸如类风湿性关节炎)的发病机制中起关键作用的细胞因子。通过使用抗TNF单克隆抗体(例如阿达木单抗(adalimumab)或英夫利昔单抗(infliximab))或TNF受体融合蛋白(例如依那西普(etaneracept))阻断TNF信号传导可用于改善某些炎性疾病的症状。尽管抗TNF治疗已经非常成功，但它们不会在所有接受它们的患者中产生明显的临床响应。
鉴定患者为可能或不太可能响应抗TNF治疗是最优患者管理的关键。显示出患者不太可能响应抗TNF治疗的生物标志物的患者可立即(即不施用抗TNF治疗)或在第一抗TNF治疗失败后转向其他治疗。
概述
本发明至少部分基于预测受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性的生物标志物的发现。例如，表1中描述的基因的一种或多种的表达水平或表2-4或13中描述的单核苷酸多态性的一种或多种的存在可预测给定受治疗者将会或将不会响应抗TNF治疗的可能性。因此，本文描述的生物标志物、组合物和方法用于为患有诸如免疫或炎性病症(例如类风湿性关节炎或Crohn病)的疾病的受治疗者选择适合的治疗模式(例如抗TNF治疗或非抗TNF治疗)。
一方面，本公开提供治疗免疫病症的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的包括抗TNF剂的治疗的步骤，其中所述受治疗者已被鉴定为具有下述的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种或至少24种)：(i)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的升高的表达水平；或(ii)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的降低的表达水平。
另一方面，本公开提供治疗免疫病症的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的包括非抗TNF剂的治疗的步骤，其中所述受治疗者已被鉴定为具有下述的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种或至少24种中)：(i)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的升高的表达水平；或(ii)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的降低的表达水平。
在以上方法中的任意一个的一些实施方案中，受治疗者已被鉴定为与健康个体相比，具有选自由以下组成的组的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种或至少24种或更多)基因的升高或降低的表达水平：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RFA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L和SFRS2。所述至少5个基因可包括例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。所述至少5个基因可包括例如CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2或YIPF6。所述至少8个基因可包括例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和/或YIPF6。所述至少8个基因可由以下组成或包括以下：例如CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2和/或YIPF6。所述至少24个基因可由以下组成或包括以下：例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。
另一方面，本公开描述预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并测量该生物样本中一种或多种基因的表达水平，其中所述一种或多种基因包括选自由以下组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22或至少24个)基因：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L和SFRS2，其中下述至少一个预示该受治疗者将会响应包括抗TNF剂的治疗：(i)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的升高的表达水平；或(ii)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的降低的表达水平；而其中下述至少一个预示该受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗：(i)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的升高的表达水平；或(ii)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的降低的表达水平。可测量一种或多种基因的RNA或蛋白质表达。可使用例如微阵列分析和/或定量聚合酶链式反应测量一种或多种基因的RNA表达水平。
在一些实施方案中，该方法包括确定(i)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的表达水平升高；或(ii)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的表达水平降低；并为受治疗者选择包括抗TNF剂的治疗。该方法可还包括向受治疗者施用所述包括抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法还可包括产生指示受治疗者可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是(i)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的表达水平升高；或(ii)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的表达水平降低。可在例如计算机可读介质上产生该记录。
在一些实施方案中，该方法可包括确定(i)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的表达水平升高；或(ii)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的表达水平降低；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。该方法可还包括向受治疗者施用所述包括非抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法还可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是(i)与健康个体相比，ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的表达水平升高；或(ii)与健康个体相比，ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的表达水平降低。可在例如计算机可读介质上产生该记录。
在本文描述的方法中的任何一个的一些实施方案中，与健康个体相比，选自由以下组成的组的至少一种基因的表达水平升高或降低了至少约1.5倍(例如至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3.0倍、至少约3.5倍、至少约4.0倍或至少约5倍或更多)：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L和SFRS2。本文描述的方法可包括测量选自由以下组成的组的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种或至少24种)基因的表达水平：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L和SFRS2。所述至少5种基因可包括例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。所述至少5种基因可包括例如CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2或YIPF6。所述至少8种基因可包括例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和/或YIPF6。所述至少8种基因可由以下组成或包括以下；例如CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2和/或YIPF6。所述至少24种基因可由以下组成或包括以下：例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法，所述方法包括评价来自受治疗者的生物样本中的一种或多种基因的表达水平(例如RNA或蛋白质表达水平)的步骤，其中所述一种或多种基因包括选自由以下组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种或至少24种)基因：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L和SFRS2，其中ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1的升高的表达水平或ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2的降低的表达水平预示受治疗者将会响应抗TNF治疗，而其中ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、lOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2的升高的表达水平或ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1的降低的表达水平预示受治疗者将不会响应抗TNF治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括确定ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种、21种或多种或22种或更多种)的表达水平被升高；或ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种、21种或多种或22种或更多种)的表达水平被降低；并预测受治疗者将会响应抗TNF治疗。在一些实施方案中，该方法包括预测受治疗者将会响应抗TNF治疗后，向该受治疗者施用抗TNF治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括确定ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种、21种或多种或22种或更多种)的表达水平被升高；或ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的1种或多种(例如、2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种、21种或多种或22种或更多种)的表达水平被降低；并预测受治疗者将不会响应抗TNF治疗。在一些实施方案中，该方法包括预测受治疗者将不会响应抗TNF治疗后，向该受治疗者施用非抗TNF治疗。
又一方面，本公开描述治疗免疫病症的方法。该方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的包括抗TNF剂的治疗的步骤，其中所述受治疗者已被鉴定为具有选自由以下组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)单核苷酸多态性(SNP)基因型：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)和rs868856(G/G)。
另一方面，本公开描述治疗免疫病症的方法，该方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的包括非抗TNF剂的治疗的步骤，其中所述受治疗者已被鉴定为具有选自由以下组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
在一些实施方案中，受治疗者已被鉴定为具有选自由以下组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)。
在一些实施方案中，受治疗者已被鉴定为具有选自由以下中的任何组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)和rs6071980(C/C)。
在一些实施方案中，受治疗者已被鉴定为具有选自由以下组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型：rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)和rs4803455(C/C)。
在一些实施方案中，受治疗者已被鉴定为具有选自由表13中描述的任何SNP基因型组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型。
另一方面，本公开描述治疗免疫病症的方法，该方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的包括非抗TNF剂的治疗的步骤，其中所述受治疗者已被鉴定为具有选自由以下组成的组的1种或多种(例如2种或更多种、3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)或rs868856(A/A)。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并检测该生物样本中一种或多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种)SNP基因型：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)、rs868856(G/G)、rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型，其中rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)或rs868856(G/G)中的1种或多种的存在预示受治疗者将会响应包括抗TNF剂的治疗，且其中rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)或描述于表13的任何SNP基因型中的一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并检测该生物样本中一种或多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种)SNP基因型：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型，其中rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)或表13中描述的任何SNP基因型中的任何SNP基因型中一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并检测该生物样本中一种或多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下的任何基因型组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种)SNP基因型：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)和rs6071980(C/C)，其中rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)或rs6071980(C/C)中的任何SNP基因型中的一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并检测该生物样本中一种或多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种)SNP基因型：rs 1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)和rs4803455(C/C)，其中rs 1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)或rs4803455(C/C)中的任何SNP基因型中的一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并检测该生物样本中一种或多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由表13中描述的任何SNP基因型组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种)SNP基因型，其中表13中描述的任何SNP基因型中的一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
另一方面，本公开提供预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法。该方法包括以下步骤：提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并检测该生物样本中一种或多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少1种(例如至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或至少20种)SNP基因型：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)、rs868856(G/G)、rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)，其中rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs 1441209(A/A)、rs 1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)或rs868856(G/G)中的一种或多种的存在预示受治疗者将会响应包括抗TNF剂的治疗，且其中rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)或rs868856(A/A)中的一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法包括检测rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)或rs868856(G/G)中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括抗TNF剂的治疗。该方法还可包括向受治疗者施用所述包括抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)或rs868856(G/G)中的一种或多种。可在计算机可读介质上产生该记录。
在一些实施方案中，该方法可包括检测rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)或rs868856(A/A)中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。该方法还可包括向受治疗者施用包括非抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括检测rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)或表13中描述的任何SNP基因型中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。该方法还可包括向受治疗者施用所述包括非抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括检测rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)或表13中描述的任何SNP基因型中的任何SNP基因型中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。该方法还可包括向受治疗者施用所述包括非抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括检测rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)或rs6071980(C/C)中的任何SNP基因型中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。在一些实施方案中，该方法可包括检测rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)或rs4803455(C/C)中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。在一些实施方案中，该方法可包括检测表13中描述的任何SNP基因型中的一种或多种的存在；并为受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。该方法可还包括向受治疗者施用所述包括非抗TNF剂的治疗。
在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)或表13中描述的任何SNP基因型中的一种或多种。可在计算机可读介质上产生该记录。
在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs 1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)或表13中描述的任何SNP基因型中的任何SNP基因型中的一种或多种。可在计算机可读介质上产生该记录。
在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)或rs6071980(C/C)中的任何SNP基因型中的一种或多种。在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)或rs4803455(C/C)中的一种或多种。在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在表13中描述的任何SNP基因型中的一种或多种。可在计算机可读介质上产生该记录。
在一些实施方案中，该方法可包括产生指示受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是存在rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)或rs868856(A/A)中的一种或多种。可在计算机可读介质上产生该记录。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)和rs868856(G/G)。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)和rs6071980(C/C)。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者：rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)和rs4803455(C/C)。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自表13的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者。
在一些实施方案中，受治疗者可以是被鉴定为具有选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的受治疗者：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)。
在一些实施方案中，该方法可包括检测选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的存在或缺乏：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)和rs868856(G/G)。
在一些实施方案中，该方法可包括检测选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的存在或缺乏：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
在一些实施方案中，该方法可包括检测选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的存在或缺乏：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)。
在一些实施方案中，该方法可包括检测选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的存在或缺乏：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
在一些实施方案中，该方法可包括检测选自由以下组成的组的2种或更多种(例如3种或更多种、4种或更多种、5种或更多种、6种或更多种、7种或更多种、8种或更多种、9种或更多种、10种或更多种、11种或多种、12种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种或所有)SNP基因型的存在或缺乏：rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)。
本文描述的方法中的任何一个还可包括为受治疗者指定包括抗TNF剂或非抗TNF剂的治疗(其选择依据本文描述的预测方法的结果)。
本文描述的方法中的任何一个中的生物样本可由例如血液组成，或包括例如血液。
在本文描述的方法中的任何一个的一些实施方案中，受治疗者可患有诸如免疫(例如炎性)病症、感染或由本文描述的包括抗TNF剂的治疗可治疗的任何疾病的疾病。例如，受治疗者可患有类风湿性关节炎或Crohn病。受治疗者可以是人。
在本文描述的方法中的任何一个的一些实施方案中，抗TNF剂可由抗TNF抗体或可溶TNF受体组成，或包括抗TNF抗体或可溶性TNF受体。抗TNF抗体可以是例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗。可溶性TNF受体可以是例如，依那西普。
在一些实施方案中，非抗TNF剂可由以下组成或包括：非甾体抗炎药(NSAID)、皮质甾类、缓解疾病的抗风湿药(DMARD)、抗CD20抗体、TWEAK抑制剂、IL-6抑制剂、IL-6受体抑制剂、可溶性淋巴毒素β受体或可溶性BAFF拮抗剂。NSAID可以是COX-2抑制剂。DMARD可以是甲氨蝶呤、金、青霉胺或羟氯喹。
另一方面，本公开提供包含至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种、至少20种、至少22种或至少24种或更多种)多核苷酸的组合物，所述多核苷酸选择性地杂交于选自由以下组成的组的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种、至少20种、至少22种或至少24种或更多种)基因中的每一种的全部或一部分：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、IIDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2。所述至少5种基因可包括例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。所述至少5种基因可包括例如CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2或YIPF6。所述至少8种基因可包括例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和/或YIPF6。所述至少8种基因可由以下组成或包括以下：例如CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2和/或YIPF6。所述至少24种基因可由以下组成或包括以下：例如ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。
又一个方面，本公开提供包含至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种或至少20种或更多种)多核苷酸的组合物，所述多核苷酸选择性地杂交于选自由以下组成的组的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种或至少20种或更多种)SNP基因型中的每一种：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)、rs868856(G/G)、rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs 1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
又一个方面，本公开提供包含至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种或至少20种或更多种)多核苷酸的组合物，所述多核苷酸选择性地杂交于选自由以下的任何基因型组成的组的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种、至少20种或更多种)SNP基因型中的每一种：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型。
另一方面，本公开提供包含至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种或至少20种或更多种)多核苷酸的组合物，所述多核苷酸选择性地杂交于选自由以下组成的组的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种、至少20种或更多种)SNP基因型中的每一种：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)、rs868856(G/G)、rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)。
在本文描述的组合物中的任何一个的一些实施方案中，至少两个多核苷酸可结合于固相支持体。所述固相支持体可以是微阵列芯片、颗粒(例如编码颗粒、磁性颗粒或磁性并编码的颗粒)或本文描述的任何其他固相支持体。
上述组合物中的任何一个可包含小于100,000种(例如小于90,000种；小于80,000种；小于70,000种；小于60,000种；小于50,000种；小于40,000种；小于30,000种；小于20,000种；小于15,000种；小于10,000种；小于5,000种；小于4,000种；小于3,000种；小于2,000种；小于1,500种；小于1,000种；小于750种；小于500种；小于200种；小于100种或小于50种)不同的多核苷酸。
又一方面，本公开提供了确定表达水平或检测一种或多种SNP基因型的存在或缺乏的试剂盒。该试剂盒可包括：以上描述的组合物中的任何一个和，任选地，确定表达水平(例如RNA和/或蛋白质表达水平)的说明书或检测一种或多种SNP基因型的说明书。试剂盒还可包括例如，用于确定表达水平或检测一种或多种SNP基因型的存在或缺乏的一种或多种其他试剂。例如，该试剂盒可包括下述的一种或多种：由关注的基因编码的蛋白质的特异性抗体、引物(例如随机六聚物或寡(dT)引物)、逆转录酶、DNA聚合酶(例如Taq聚合酶)、T4核苷酸激酶、一种或多种可检测的标记(诸如本文描述的任何一个)或本文描述的任何其他试剂。
在一些实施方案中，该试剂盒包括施用包括抗TNF剂的治疗的说明书，施用的条件是确定ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294或ZFP36L1中的一种或多种的表达水平被升高，或确定ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L或SFRS2中的一种或多种的表达水平被降低。
在一些实施方案中，该试剂盒包括施用包括抗TNF剂的治疗的说明书，施用的条件是检测到rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)或rs868856(G/G)中的一个或更多个。
另一方面，本公开提供通过包括以下步骤的方法获得的受治疗者的抗TNF治疗响应概况：提供来自受治疗者的生物样本；测量该生物样本中的一种或多种基因的表达水平，其中所述一种或多种基因包括选自由以下组成的组的至少一种基因：ANKIB1、ARF1、ARF5、BRWD2、CALM2、CLTTB、COL4A3BP、C9orf80、EGLN2、HDAC5、LGALS9、MYLIP、PCBP2、PGK1、RBBP4、RER1、RPA3、SERF2、SLC25A39、SRGAP2、TUG1、YIPF6、ZNF294、ZFP36L1、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、CXorf52、DNAH1、EEA1、FAM44A、FOXJ3、HDAC4、MNT、MXRA7、PTCH1、SEL1L和SFRS2；和评价该生物样本中的一种或多种基因中的至少两种的表达水平，以获得受治疗者的抗TNF响应概况。
又一方面，本公开描述通过包括以下步骤的方法获得的受治疗者的抗TNF治疗响应概况：提供来自受治疗者的生物样本；并检测来自受治疗者的生物样本中两种或更多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少一种SNP基因型：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)、rs868856(G/G)、rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)和rs868856(A/A)，以获得受治疗者的抗TNF响应概况。
又一方面，本公开描述通过包括以下步骤的方法获得的受治疗者的抗TNF治疗响应概况：提供来自受治疗者的生物样本；并检测来自受治疗者的生物样本中两种或更多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少一种SNP基因型：rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)、rs868856(G/G)、rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422((G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)、rs868856(A/A)、rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型，以获得受治疗者的抗TNF响应概况。
又一方面，本公开描述通过包括以下的方法方法获得的受治疗者的抗TNF治疗响应概况：提供来自受治疗者的生物样本；并检测来自受治疗者的生物样本中两种或更多种SNP基因型的存在或缺乏，其中所述一种或多种SNP基因型包括选自由以下组成的组的至少一种SNP基因型：rs983332(A/C)、rs928655(A/G)、rs13393173(A/G)、rs437943(A/G)、rs10945919(A/G)、rs854555(A/C)、rs854548(A/G)、rs854547(A/G)、rs7046653(A/G)、rs868856(C/T)、rs774359(C/T)、rs2814707(A/G)、rs3849942(A/G)、rs6028945(G/T)、rs6138150(C/T)、rs6071980(C/T)、rs1800896(A/G)、rs3024490(A/C)、rs231726(A/G)、rs3096851(A/C)、rs6708660(A/G)、rs2523619(A/G)、rs3915971(A/G)、rs9264869(A/G)、rs2239804(A/G)、rs2395175(A/G)、rs2395185(A/C)、rs2516049(A/G)、rs660895(A/G)、rs7026551(A/C)、rs4803455(A/C)、rs983332(A/A)、rs928655(A/A)、rs13393173(A/A)、rs437943(G/G)、rs10945919(G/G)、rs854555(A/A)、rs854548(A/A)、rs7046653(A/A)、rs868856(T/T)、rs774359(C/C)、rs2814707(A/A)、rs3849942(A/A)、rs6028945(T/T)、rs6138150(T/T)、rs6071980(C/C)、rs1800896(A/A)、rs3024490(A/A)、rs231726(A/A)、rs3096851(C/C)、rs6708660(A/A)、rs2523619(G/G)、rs3915971(A/A)、rs9264869(A/A)、rs2239804(A/A)、rs2395175(G/G)、rs2395185(C/C)、rs2516049(A/A)、rs660895(A/A)、rs7026551(C/C)、rs4803455(C/C)和表13中描述的任何SNP基因型，以获得受治疗者的抗TNF响应概况。
以上描述的响应概况中的任何一个可用于预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应。
如本文所用，抗TNF剂是抑制TNF活性的剂。TNF活性的抑制包括，例如TNF表达(mRNA或蛋白质表达)的抑制、其中产生TNF的细胞的TNF释放的抑制或TNF结合和/或活化其同源受体的能力的抑制。抑制TNF活性的剂包括但不限于小分子、小干扰RNA(siRNA)、反义RNA、特异性结合TNF的抗体、可溶性TNF受体或显性阴性TNF分子(诸如显性阴性TNF蛋白质或编码显性阴性TNF蛋白质的核酸)。应理解，抑制TNF的剂可以是抑制TNF活化受体的能力但不抑制TNF结合受体的剂。抗TNF抗体包括例如，英夫利昔单抗
Figure GPA00001021225000371
D2E7(阿达木单抗；HumiraTM)、赛妥珠单抗(CDP-870)和CDP-571(参见例如Sandborn等人(2004)Gut 53(10)：1485-1493；Choy等人(2002)Rheumatology 41(10)：1133-1137；和Kaushik等人(2005)Expert Opinion on BiologicalTherapy 5(4)：601-606(6))。可溶性TNF受体包括例如依那西普(sTNF-RII：Fc；)。示例性抗TNF治疗描述于例如美国专利第6,270,766号。
非抗TNF剂可以是例如非甾体抗炎药(NSAID)、皮质甾类(例如糖皮质激素或盐皮质激素)或缓解疾病的抗风湿药(DMARD)。NSAID包括例如COX-2抑制剂(例如塞来考昔、艾托考昔或罗美昔布)、水杨酸类(例如、阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁或水杨酸水杨酸酯(双水杨酸))、芳基烷酸(例如、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁关酮、舒林酸或托美汀)或吡唑烷衍生物(诸如苯乙丁氮酮、阿扎丙宗、安乃近、羟基保泰松或磺吡酮(sulfinprazone))。DMARD包括但不限于阿达木单抗、硫唑嘌呤、抗疟疾药(例如氯喹或羟氯喹)、环孢霉素A、D-青霉胺、金盐(例如、金硫丁二钠或金诺芬)、来氟米特、甲氨蝶呤(MTX)、米诺环素或柳氮磺吡啶(SSZ)。非抗TNF治疗还包括抗CD20抗体(例如利妥昔单抗
Figure GPA00001021225000381
)、TWEAK抑制剂(例如抗TWEAK抗体，参见例如WO 06/122187，其公开内容通过引用其整体在此并入)、可溶性淋巴毒素β受体(例如LTBR-Fc)、BAFF拮抗剂，诸如BR3-Fc；和IL-6抑制剂(例如IL-6拮抗剂抗体、可溶性IL-6受体)和IL-6受体抑制剂(例如IL-6受体拮抗剂抗体诸如托珠单抗或atlizumab(ActemraTM)，参见例如WO/2004/096273；EP1536012、WO/2006/119115、美国专利第5,559,012和5,888,510号；和美国公布第20010001663号，其各自公开内容通过引用其整体在此并入)。在一些实施方案中，非抗TNF剂可以是不包括抗TNF剂的抗炎剂。
由包括抗TNF剂的治疗可治疗的疾病包括，例如免疫(例如炎性)病症、感染、神经变性疾病、包括分泌TNF的肿瘤或涉及TNF的其他恶性肿瘤的恶性疾病，和酒精性肝炎。
免疫或炎性病症包括但不限于变应性支气管肺曲菌病；变应性鼻炎；自身免疫性溶血性贫血；黑棘皮病；变应性接触性皮炎；Addison病；特应性皮炎；斑秃；普秃；淀粉样变性；类过敏性紫癜；类过敏性反应；再生障碍性贫血；遗传性血管性水肿；特发性血管性水肿；强直性脊柱炎；颅动脉炎；巨细胞动脉炎；高安氏动脉炎；颞动脉炎；哮喘；共济失调毛细血管扩张；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睾丸炎；自身免疫性多内分泌衰竭；Behcet病；Berger病；Buerger病；支气管炎；大疱性天疱疮；慢性皮肤粘膜念珠菌病；Caplan综合征；心肌梗塞后综合征；心包切开术后综合征；心脏炎；乳糜泻；Chagas病；Chediak-Higashi综合征；Churg-Strauss病；Cogan综合征；冷凝集素病；CREST综合征；Crohn病；冷球蛋白血症；隐原性纤维化肺泡炎；疱疹样皮炎(dermatitis herpetifomis)；皮肌炎；糖尿病；Diamond-Blackfan综合征；DiGeorge综合征；盘状红斑狼疮；嗜酸细胞性筋膜炎；巩膜外层炎；持久性隆起性红斑；风湿性边缘性红斑；多形性红斑；结节性红斑；家族性地中海热；Felty综合征；肺纤维化；类过敏性肾小球肾炎；自身免疫性肾小球肾炎；链球菌感染后肾小球肾炎；移植后肾小球肾炎；膜性肾病变；Goodpasture综合征；免疫介导型粒细胞减少；环状肉芽肿；变应性肉芽肿病；肉芽肿性肌炎；Grave病；桥本甲状腺炎；新生儿溶血病；特发性色素沉着病；Henoch-Schoenlein紫癜；慢性活动性和慢性进展性肝炎；组织细胞增多病X；嗜酸细胞过多综合征；特发性血小板减少性紫癜；Job综合征；青少年型皮肌炎；青少年型类风湿性关节炎(青少年慢性关节炎)；Kawasaki病；角膜炎；干性角膜结膜炎；Landry-Guillain-Barre-Strohl综合征；瘤型麻风；Loeffler综合征；狼疮；Lyell综合征；Lyme病；淋巴瘤样肉芽肿；全身性肥大细胞过多症；混合性结缔组织病；多数性单神经炎；Muckle-Wells综合征；皮肤粘膜淋巴结综合征；皮肤粘膜淋巴结综合征；多中心网状组织细胞增多症；多发性硬化；重症肌无力；蕈样肉芽肿；全身性坏死性脉管炎；肾病综合征；重叠综合征；脂膜炎；阵发性冷性血红蛋白尿症；阵发性睡眠性血红蛋白尿症；类天疱疮；天疱疮；红斑型天疱疮；落叶型天疱疮；寻常型天疱疮；饲鸽者病；过敏性肺炎；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；多肌炎；特发性多神经炎；葡萄牙家族性多发性神经疾病(portuguese familial polyneuropathies)；子痫前期/子痫；原发性胆汁性肝硬化；进行性全身性硬化(硬皮病)；银屑病；银屑病关节炎；肺泡蛋白沉积症；肺纤维化；Raynaud现象/综合征；Reidel甲状腺炎；Reiter综合征，复发性多发软骨炎；风湿热；类风湿性关节炎；肉样瘤病；巩膜炎；硬化性胆管炎；血清病；Sezary综合征；Sjogren综合征；Stevens-Johnson综合征；Still病；亚急性硬化性全脑炎；交感性眼炎；全身性红斑狼疮；移植排斥；溃疡性结肠炎；未分化结缔组织病；慢性荨麻疹；寒冷性荨麻疹；葡萄膜炎；白斑；Weber-Christian病；Wegener肉芽肿或Wiskott-Aldrich综合征。
感染可包括例如，由急性或慢性细菌感染引起的脓毒病综合征、恶病质、循环衰竭和休克、急性和慢性寄生虫病和/或传染病、细菌感染、病毒感染或真菌感染。
神经变性疾病包括例如脱髓鞘性病(诸如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎)；锥体束外和小脑病症，诸如皮质脊髓束的损伤；基底神经节病症或小脑病症；运动机能亢进性病症，诸如亨丁顿氏舞蹈病和老年性舞蹈症；药物诱导的运动病症，诸如由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的病症；运动不足病症(hypokinetic movement disorders)，诸如帕金森病；进行性核上性麻痹(progressive supranucleo palsy)；小脑和脊髓小脑病症，诸如小脑的非结构性损伤；脊髓小脑变性(脊髓性共济失调、Friedreich共济失调、小脑皮质变性、多系统变性(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager和Machado-Joseph))；和全身性病症(Refsum病、无β脂蛋白血症、共济失调微血管扩张症和线粒体多系统病症)；脱髓鞘核病症(demyelinating core disorders)，诸如多发性硬化、急性横贯性脊髓炎；运动单位的病症，诸如神经原性肌萎缩(前角细胞变性，诸如肌萎缩性侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默病；中年人中的Down综合征；弥漫性Lewy体疾病；Lewy体型老年痴呆；Wernicke-Korsakoff综合征；慢性醇中毒；Creutzfeldt-Jakob病；亚急性硬化全脑炎；Hallerrorden-Spatz病；和拳击员痴呆。
包括分泌TNF的肿瘤或涉及TNF的其他恶性肿瘤的恶性疾病包括但不限于白血病(急性、慢性粒细胞性、慢性淋巴细胞性和/或骨髓增生异常综合征)；或淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，诸如恶性淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤或蕈样肉芽肿))。
可根据本文描述的方法治疗的其他病症描述于例如WO 06/74399、WO06/122187或美国专利第5,656,272和5,919,452号，其各自公开内容通过引用其整体在此并入。
如本文所用，序列“互补性”指特定含氮碱基之间由于它们的氢键结合性质而产生的化学亲和力(即具有碱基的两条核酸链可以形成反向平行双链体的性质，其中腺嘌呤和尿嘧啶(或胸腺嘧啶，在DNA或修饰的RNA的情况中)彼此相对，且鸟嘌呤和胞嘧啶彼此相对)。因此，完全互补序列将是具有碱基序列完全一一对应(即腺嘌呤与尿嘧啶，以及鸟嘌呤与胞嘧啶)的两条序列，此时核苷酸序列形成反向平行双链体。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料能用于本发明的实践或检测，但下文描述了示例性的方法和材料。本文提及的所有的出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用其整体并入。在冲突的情况下，将以本申请(包括定义)为准。材料、方法和实施例仅为示例，且无意限制。
根据以下的详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优势将变得明湿。
详细描述
本文提供预测受治疗者(诸如人类患者)对抗TNF治疗的响应的方法和组合物(例如核酸阵列和试剂盒)。此外，本公开提供了鉴定施用抗TNF治疗可能是有效或无效的那些受治疗者的预测性生物标志物(例如基因表达水平或SNP基因型)。这种生物标志物、组合物和方法用于为患有诸如类风湿性关节炎、Crohn病、银屑病关节炎、Behcet病、强直性脊柱炎和其他免疫病症的疾病的受治疗者选择适合的治疗模式(例如抗TNF治疗或非抗TNF治疗)。
基因表达和对抗TNF治疗的响应性
已鉴定一系列基因，它们的表达水平(例如mRNA或蛋白质表达水平)预示受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性。表1描述了基因(和它们对应的Entrez基因ID号)。
表1.
  基因名称   Entrez基因ID号
  ANKIB1   54467
  ANKRD12   23253
  ARF1   375
  ARF5   381
  BRWD2   55717
  C9orf80   58493
  CALM2   805
  CAMK2G-   818
  CASP5   838
  CLTB   1212
  COL4A3BP   10087
  CXorf52   286967
  DNAH1   25981
  EEA1   8411
  EGLN2   112398
  FAM44A   259282
  FOXJ3   22887
  HDAC4   9759
  HDAC5   10014
  LGALS9   3965
  MNT   4335
  MXRA7   439921
  MYLIP   29116
  PCBP2   5094
  PGK1   5230
  PTCH1   5727
  RBBP4   5928
  基因名称   Entrez基因ID号
  RER1   11079
  RPA3   6119
  SEL1L   6400
  SERF2   10169
  SFRS2   6427
  SLC25A39   51629
  SRGAP2   23380
  TUG1   65000
  YIPF6   286451
  ZFP36L1   677
  ZNF294   26046
基因的升高的表达水平可预测对抗TNF治疗的响应性或无响应性。例如HDAC4、CXorf52、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、MXRA7、FAM44A、MNT、SEL1L、EEA1、FOXJ3、DNAH1、PTCH1或SFRS2中的一种或多种的升高的表达水平预示受治疗者将不会响应抗TNF治疗，而CLTB、RBBP4、COL4A3BP、C9orf80、PCBP2、YIPF6、MYLIP、ZNF294、RER1、CALM2、ARF5、ARF1、HDAC5、ANKIB1、BRWD2、PGK1、ZFP36L1、SERF2、SRGAP2、TUG1、LGALS9、SLC25A39、EGLN2或RPA3中的一种或多种的升高的表达水平预示受治疗者将响应抗TNF治疗。
基因的降低的表达水平可预测对抗TNF治疗的响应性或无响应性。例如CLTB、PBBP4、COL4A3BP、C9orf80、PCBP2、YIPF6、MYLIP、ZNF294、RER1、CALM2、ARF5、ARF1、HDAC5、ANKIB1、BRWD2、PGK1、ZFP36L1、SERF2、SRGAP2、TUG1、LGALS9、SLC25A39、EGLN2或RPA3中的一种或多种的降低的表达水平预示受治疗者将不会响应抗TNF治疗，而HDAC4、CXorf52、ANKRD12、CAMK2G-、CASP5、MXRA7、FAM44A、MNT、SEL1L、EEA1、FOXJ3、DNAH1、PTCH1或SFRS2中的一种或多种的降低的表达水平预示受治疗者将响应抗TNF治疗。
在预测对抗TNF治疗的响应性或无响应性中，表1中描述的基因的一种或多种的表达水平可升高或降低至少约1.5倍(例如至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3.0倍、至少约3.5倍、至少约4.0倍或至少约5倍或更多)。
基因表达可检测为，例如靶基因的蛋白质或mRNA表达。即，基因的存在或表达水平(量)可通过检测和/或测量该基因的mRNA或蛋白质表达的水平来确定。在一些实施方案中，基因表达可检测为由基因(诸如表1中描述的基因)编码的蛋白质的活性。
多种合适的方法可用于检测和/或测量基因的mRNA表达水平。例如，可使用RNA印迹或点印迹分析、逆转录酶-PCR(RT-PCR；例如定量RT-PCR)、原位杂交(例如定量原位杂交)或核酸阵列(例如寡核苷酸阵列或基因芯片)分析，确定mRNA表达。这些方法的细节描述如下，并描述于例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(分子克隆：实验室手册)，第二版，第1、2和3卷Cold Spring Harbor Laboratory Press：Cold Spring Harbor，NewYork，USA，9月1989；Gibson等人(1999)Genome Res.6(10)：995-1001；和Zhang等人(2005)Environ.Sci.Technol.39(8)：2777-2785；美国公布第2004086915号；欧洲专利第0543942号；和美国专利第7,101,663号；它们各自的公开内容通过引用其整体并入。
在一个实施例中，可通过从生物样本中分离总mRNA(参见例如Sambrook等人(同上)和美国专利第6,812,341号)并使分离的mRNA经受琼脂糖凝胶电泳以按大小分离mRNA，从而确定生物样本中一种或多种不同的mRNA群体的存在或量。然后，将按大小分离的mRNA转移(例如通过扩散)至固相支持体，诸如硝酸纤维素膜。然后，使用与所关注的mRNA序列互补的一种或多种可检测地标记的多核苷酸探针确定生物样本中一种或多种mRNA群体的存在或量，所述多核苷酸探针结合它们对应的mRNA群体，因此提供使它们对应的mRNA群体可检测。可检测的标记包括例如，荧光标记(例如伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯、别藻蓝蛋白(APC)或藻红蛋白)、发光标记(例如铕、鋱、由Quantum Dot Corporation，Palo Alto，CA提供的QdotTM纳米粒)、放射性标记(例如125I、131I、35S、32P、33P或3H)和酶标记(辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酶)。
在另一个实施例中，可使用核酸(或寡核苷酸)阵列(例如在以下“阵列和试剂盒”中描述的阵列)确定生物样本中不同群体的mRNA(例如由表1中描述的一种或多种基因编码的mRNA)的存在或量。例如，可使用具有随机六聚物或或寡(dT)-引物介导的第一链合成的RT-PCR扩增从生物样本中分离的mRNA。RT-PCR步骤可用于可检测地标记扩增子，或任选地，可在RT-PCR步骤之后可检测地标记扩增子。例如，可使用多种合适的技术(参见例如Sambrook等人，同上)中的任何一个，将可检测的标记酶学地(例如通过切口平移或诸如T4多核苷酸激酶的激酶)或化学地结合于扩增子。然后，将可检测地标记的扩增子接触多个多核苷酸探针组，各组含有一个或多个特异性针对(且能够结合)相应扩增子的多核苷酸(例如寡核苷酸)探针，且其中所述多个含有各自对应不同的扩增子的许多探针组。一般说来，将探针组结合于固相支持体，且预先确定每个探针组在固相支持体上的位置。可检测地标记的扩增子对探针组的对应探针的结合指示生物样本中的靶mRNA的存在或量。用于使用核酸阵列检测mRNA表达的其他方法描述于例如美国专利第5,445,934；6,027,880；6,057,100；6,156,501；6,261,776；和6,576,424号，其各自得公开内容通过引用其整体在此并入。
检测和/或用于定量可检测的标记的方法依据标记的性质。由合适的酶催化的反应的产物(其中可检测的标记是酶；参见上文)可以是，但不限于荧光的、发光的或放射性的，或它们可以吸收可见光或紫外光。适合于检测这种可检测标记的检测器的实例包括但不限于，X射线片、放射性计数器、闪烁计数器、分光光度计、比色计、荧光计、发光计和光密度计。
基因的表达还可通过检测和/或测量由该基因编码的蛋白质的表达来确定。确定蛋白质表达的方法一般包括使用关注的靶蛋白质的特异性抗体。例如，确定蛋白质表达的方法包括但不限于蛋白质印迹或点印迹分析、免疫组织化学(例如定量免疫组织化学)、免疫细胞化学、酶联免疫吸附分析(ELISA)、酶联免疫吸附斑点(ELISPOT；Coligan，J.E.等人编辑(1995)Current Protocolsin Immunology.Wiley，New York)或抗体阵列分析(参见例如美国专利公布第20030013208和2004171068号，其各自公开内容通过引用其整体在此并入)。用于检测蛋白质表达的许多以上方法和其他方法的进一步描述可参见例如Sambrook等人(同上)。
在一个实施例中，基因(例如表1中描述的基因)的蛋白质表达的存在或量可使用蛋白质印迹技术确定。例如，可由生物样本制备溶解产物，或生物样本自身可与Laemmli缓冲剂接触，并经受十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。然后，可将按照大小分离的SDS-PAGE-分离的蛋白质转移至滤膜(例如硝酸纤维素)，并经受免疫印迹技术，其使用可检测地标记的、关注的蛋白质的特异性抗体。结合的可检测地标记的抗体的存在或量指示生物样本中蛋白质的存在或量。
在另一个实施例中，免疫测定可用于检测和/或测量基因(例如表1中描述的基因)的蛋白质表达。如上，为了检测的目的，免疫测定可用具有检测部分(例如荧光剂或酶)的抗体进行。来自生物样本的蛋白质可直接连接于固相基质(例如多孔测定板、硝酸纤维素、琼脂糖、Sepharose、编码颗粒或磁珠)，或其可连接于特异性结合对的第一成员(例如生物素或链亲和素)，当所述特异性结合对的第一成员结合于特异性结合对的第二成员(例如生物素或链亲和素)时，其连接于固相基质。这种与固相基质的连接使得该蛋白质在与检测抗体接触前，从生物样本的其他干扰或不相关的成分中纯化出来，并且还允许未结合抗体的随后洗涤。如上所述，结合的可检测地标记的抗体的存在或量指示生物样本中蛋白质的存在或量。
用于产生由一种或多种基因编码的蛋白质的特异性抗体或抗体片段的方法可通过例如使用动物的免疫法或通过诸如噬菌体展示的体外方法来产生。包括所有或部分靶蛋白质的多肽可用于产生抗体或抗体片段。所述抗体可以是单克隆抗体，或多克隆抗体的制品。
用于检测或测量基因表达(例如mRNA或蛋白质表达)的方法可任选地以允许多个样本的快速制备、处理和分析的形式进行。这可以是，例如，以多孔测定板(例如96孔或386孔)或阵列(例如核酸芯片或蛋白质芯片)的方式。可人工或机械地提供各种试剂的储备溶液，且可使用商业上可获得的分析软件、机器人技术(robotics)和能够检测测定产生的信号的检测设备，机械地进行随后的样本制备(例如RT-PCR、标记或细胞固定)、移液、稀释、混合、分配、洗涤、孵育(例如杂交)、样本读出、数据收集(光学数据)和/或分析(计算机辅助图像分析)。这种检测器的实例包括但不限于分光光度计、发光计、荧光计和测量放射性同位素衰变的设备。示例性高通量的基于细胞的测定(例如检测细胞中靶蛋白质的存在或水平)可利用
Figure GPA00001021225000451
VTI HC读数器或
Figure GPA00001021225000452
HCS读数器技术(Cellomics Inc.，Pittsburg，PA)。
在一些实施方案中，可评价和/或测量至少2种基因(例如至少3种基因、至少4种基因、至少5种基因、至少6种基因、至少7种基因、至少8种基因、至少9种基因、至少10种基因、至少11种基因、至少12种基因、至少13种基因、至少14种基因、至少15种基因、至少16种基因、至少17种基因、至少18种基因、至少19种基因、至少20种基因、至少21种基因、至少22种基因、至少23种基因或至少24种基因或更多种)的表达水平(或活性)。
为了辅助检测表1中描述的基因中的一种或多种的存在或表达水平，该基因的核酸序列可用作，例如，杂交核苷酸探针或引物(例如，用于扩增或逆转录)。探针和引物可以是足够长度以提供对获自生物样本的RNA或DNA靶的特异性杂交的寡核苷酸。根据具体应用，可使用不同的杂交条件以实现探针或引物对靶序列不同程度的选择性。
标准严格条件描述于Sambrook，等人(同上)和Haymes等人NucleicAcid Hybridization，A Practical Approach(核酸杂交，实用方法)，IRL Press，Washington，D.C.(1985)。为了使核酸分子用作引物或探针，仅需要序列足够的互补以能够在使用的特定杂交条件(例如溶剂和盐浓度)下形成稳定的双链结构。
促进DNA杂交的合适的严格条件(例如，在约45℃下，6.0×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，随后在50℃下用2.0×SSC洗涤)为本领域技术人员所知，或可参见Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology(最新分子生物学实验方法汇编)，John Wiley & Sons，N.Y.(1989)，其公开内容通过引用其整体在此并入。例如，洗涤步骤中的盐浓度可选自从50℃下约2.0×SSC的低严格至50℃下约0.2×SSC的高严格。洗涤步骤中使用的温度可从室温(约22℃)的低严格条件增加至约65℃的高严格条件。温度和盐的条件可独立变化。
可在杂交测定或技术中，或在多种PCR型方法中使用引物和探针。引物和探针可用促进检测的试剂(例如荧光标记、化学标记(参见例如美国专利第4,582,789和4,563,417号)或修饰的碱基)可检测地标记。
此外，可在用于基因表达的检测和/或定量的核酸阵列(诸如以下“阵列和试剂盒”中描述的核酸阵列)中使用核酸序列(例如寡核苷酸探针)。
单核苷酸多态性和对抗TNF治疗的响应性
已鉴定一系列与受治疗者对抗TNF治疗的响应相关联的SNP基因型。因此，这些SNP基因型中的一种或多种的存在可用于预测受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性。SNP基因型(由它们的染色体位置、SNP ID号和基因型鉴定)描述于表2-4和13。
表2.
  染色体位置   SNP ID号   基因型
  1p22   rs2170331   A/A
  A/G
  染色体位置   SNP ID号   基因型
  G/G
  rs6665006   A/A
  A/G
  G/G
  5q35   rs1422422   A/A
  A/G
  G/G
  rs4976592   A/A
  A/G
  G/G
  7q22   rs1968201   A/A
  A/G
  rs3087615   A/C
  C/C
  9p21   rs7046653   A/A
  A/G
  G/G
  rs868856   A/A
  A/G
  G/G
  rs2814707   A/A
  A/G
  G/G
  rs774359   A/A
  A/G
  G/G
  rs3849942   A/A
  A/G
  G/G
  4p14   rs437943   A/A
  A/G
  G/G
  rs1441209   A/A
  A/G
  G/G
  染色体位置   SNP ID 号   基因型
  rs6531358   A/A
  A/G
  G/G
  rs2028446   A/A
  A/G
  G/G
  8q22   rs11778767   A/A
  A/G
  G/G
  rs11780500   A/A
  A/G
  G/G
  rs4562286   A/A
  A/G
  G/G
  rs3019293   A/A
  A/G
  G/G
表3.
  染色体位置   SNP ID号   基因型
  1   rs983332   A/C
  A/A
  1   rs928655   A/G
  A/A
  2   rs13393173   A/G
  A/A
  4   rs437943   A/G
  G/G
  6   rs10945919   A/G
  G/G
  7   rs854555   A/C
  A/A
  7   rs854548   A/G
  染色体位置   SNP ID号   基因型
  A/A
  7   rs854547   A/G
  A/A
  9   rs7046653   A/G
  A/A
  9   rs868856   C/T
  T/T
  9   rs774359   C/T
  C/C
  9   rs2814707   A/G
  A/A
  9   rs3849942   A/G
  A/A
  20   rs6028945   G/T
  T/T
  20   rs6138150   C/T
  T/T
  20   rs6071980   C/T
  C/C
表4.
  染色体位置   SNP ID号   基因型
  1   rs1800896   A/G
  A/A
  1   rs3024490   A/C
  A/A
  2   rs231726   A/G
  A/A
  2   rs3096851   A/C
  C/C
  2   rs6708660   A/G
  A/A
  6   rs2523619   A/G
  G/G
  染色体位置   SNP ID号   基因型
  6   rs3915971   A/G
  A/A
  6   rs9264869   A/G
  A/A
  6   rs2239804   A/G
  A/A
  6   rs2395175   A/G
  G/G
  6   rs2395185   A/C
  C/C
  6   rs2516049   A/G
  A/A
  6   rs660895   A/G
  A/A
  9   rs7026551   A/C
  C/C
  9   rs4803455   A/C
  C/C
特定SNP基因型的存在可预示对抗TNF治疗的响应性。例如，rs11778767(A/A)、rs11780500(A/A)、rs11780500(G/G)、rs1422422(A/A)、rs1441209(A/A)、rs1968201(A/A)、rs2028446(A/A)、rs2028446(A/G)、rs2028446(G/G)、rs2170331(A/G)、rs2170331(G/G)、rs2814707(A/G)、rs2814707(G/G)、rs3019293(A/A)、rs3087615(A/C)、rs3087615(C/C)、rs3849942(A/G)、rs3849942(G/G)、rs437943(A/A)、rs4562286(A/A)、rs4976592(A/A)、rs6531358(A/A)、rs6665006(A/A)、rs6665006(A/G)、rs7046653(A/G)、rs7046653(G/G)、rs774359(A/A)、rs868856(A/G)或rs868856(G/G)中一种或多种的存在预示受治疗者将响应抗TNF治疗。
特定SNP基因型的存在可预示对抗TNF治疗的无响应性。例如，rs11778767(A/G)、rs11778767(G/G)、rs11780500(A/G)、rs1422422(A/G)、rs1422422(G/G)、rs1441209(A/G)、rs1441209(G/G)、rs1968201(A/G)、rs2170331(A/A)、rs2814707(A/A)、rs3019293(A/G)、rs3019293(G/G)、rs3849942(A/A)、rs437943(A/G)、rs437943(G/G)、rs4562286(A/G)、rs4562286(G/G)、rs4976592(A/G)、rs4976592(G/G)、rs6531358(A/G)、rs6531358(G/G)、rs6665006(G/G)、rs7046653(A/A)、rs774359(A/G)、rs774359(G/G)或rs868856(A/A)中一种或多种的存在预示受治疗者将不会响应抗TNF治疗。在另一个实施例中，来自表3、4和13中的任何一个的SNP基因型中的一种或多种的存在预示受治疗者对抗TNF治疗无响应性。
用于检测SNP的存在的方法为本领域所知，且列于附加的实施例中。用于确定SNP基因型的合适方法包括，例如DNA印迹(参见例如Sambrook等人(同上))、实时PCR分析(参见例如Oliver等人(2000)J.Mol.Diagnostics2(4)：202-208)、核酸阵列分析、等位基因特异性PCR(例如定量等位基因特异性PCR)、焦磷酸测序(pyroseqeuncing)、DNA测序(例如Sanger化学测序)或通过使用分子灯塔(例如Tyagi等人(1998)Nat.Biotechnol.16：49-53；Abravaya等人(2003)Clin.Chem.Lab.Med.41：468-474；和Mullah等人(1999)Nucleos Nucleot.18：1311-1312，其各自公开内容通过引用其整体在此并入)。
为了使用DNA印迹分析确定SNP基因型，首先，例如使用NP40洗涤剂、SDS和蛋白酶K消化，随后NaCl提取，和乙醇洗涤，从来自受治疗者(例如人类患者)的生物样本分离基因组DNA。可使用PCR扩增含有关注的SNP的DNA的区域。扩增子可经受凝胶电泳以按大小分离核酸，然后将其转移至固相支持体，诸如硝酸纤维素膜。为了检测生物样本中的SNP的存在，可将含有扩增子的固相支持体接触可检测地标记的，在合适的严格条件下特异性杂交于SNP的互补寡核苷酸探针。探针结合扩增子表示生物样本中存在对应的SNP。
在另一个实施例中，还可使用核酸阵列检测SNP基因型。例如，从生物样本中分离的基因组DNA可使用以上描述的RCR扩增。可在PCR扩增过程中(例如使用一种或多种可检测地标记的dNTP)，或扩增过程之后，使用诸如切口平移的多种化学或酶技术，可检测地标记扩增子。在扩增和标记后，然后，将可检测地标记的扩增子接触多个多核苷酸探针组，各组含有一个或多个特异性针对(且能够结合)相应扩增子的多核苷酸(例如寡核苷酸)探针，且其中所述多个组含有各自对应不同的扩增子的许多探针组。一般说来，将探针组结合于固相支持体，且预先确定每个探针组在固相支持体上的位置。可检测地标记的扩增子对探针组的对应探针的结合指示生物样本中存在如此扩增的SNP。用于使用核酸阵列检测SNP的合适条件和方法进一步描述于例如Lamy等人(2006)Nucleic Acids Research 34(14)：e100；欧洲专利公布第1234058号；美国公布第20060008823和20030059813号；和美国专利第6,410,231号；其各自公开开内容通过引用其整体在此并入。
在一些实施方案中，表2-4或13中描述的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种或至少15种)SNP基因型的存在或不存在可被检测和/或用于预测受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性。
检测SNP的方法中的任何一个可任选地以允许多样本的快速制备、处理和分析(参见上文)的方式进行。
表2-4或13中描述的SNP基因型中的一种或多种的检测可使用SNP自身的核酸序列和环境序列(surrounding sequence)，例如作为杂交核苷酸探针或引物(例如用于扩增或逆转录)。SNP探针应含有具有足够长度和与对应SNP区域的互补性以在合适的杂交条件下与该SNP区域特异性杂交的序列。例如，SNP探针可包括关注的SNP的5’或3’的至少1个(例如至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个、至少40个、至少45个、至少50个或55个或更多个)核苷酸。各探针的多态位点(即SNP区域)一般位于不同等位基因的共同序列的一侧或两侧。
样本和样本收集
适合于本文描述的方法的生物样本包括含有关注的分析物生物分子诸如核酸(例如DNA或mRNA)或蛋白质的任何生物流体、细胞、组织或其部分。生物样本可以是，例如获自受治疗者(例如哺乳动物，诸如人)的样本，或可来自此类受治疗者。例如，样本可以是获自活组织检查的组织切片，或位于或适合组织培养的细胞。生物样本还可以是生物流体，诸如尿、血液、血浆、血清、唾液、精液、痰、脑脊液、泪液或黏液，或吸收于纸或聚合物基质上的此类样本。必要时，生物样本可进一步分级成含有特定细胞类型的级分。例如，血液样本可分级成血清或分级成含有特定类型的血细胞诸如红细胞或白细胞(白血球)的级分。必要时，样本可以是来自受治疗者的样本的组合，诸如组织和流体样本的组合。
生物样本可获自受治疗者，例如患有、怀疑患有或有风险发展诸如类风湿性关节炎或Crohn病的炎性疾病的受治疗者。可使用适合获得所述生物样本的任何方法，尽管示例性方法包括，例如静脉切开放血术、拭子(例如颊面拭子)或细针抽吸活组织检查过程。对细针抽吸敏感的组织的非限制性实例包括淋巴结、肺、甲状腺、乳房和肝。还可，例如通过显微切割术(例如激光捕获显微切割(LCM)或激光显微切割(LMD))、膀胱冲洗、涂片(PAP涂片)或乳管灌洗来收集样本。
用于获得和/或储存保留样本中分子(例如核酸或蛋白质)的活性或完整性的样本的方法为本领域技术人员所公知。例如，生物样本可进一步接触诸如合适的缓冲剂和/或抑制剂的一种或多种额外的剂，包括核酸酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂，其保存样本中的分子(例如核酸或蛋白质)，或使其的变化最小化。这种抑制剂包括，例如螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇双(P-氨基乙醚)N，N，N1，N1-四乙酸(EGTA)；蛋白酶抑制剂，诸如苯甲基磺酰氟(PMSF)、抑肽酶、亮肽素、抗蛋白酶以及类似抑制剂；和磷酸酶抑制剂，诸如磷酸盐、氟化钠、钒酸盐以及类似抑制剂。适合于分离分子的缓冲剂和条件为本领域技术人员所公知，且可根据，例如样本中待表征的分子的类型而变化(参见例如Ausubel等人Current Protocols inMolecular Biology(最新分子生物学实验方法汇编)(增刊47)，John Wiley &Sons，New York(1999)；Harlow和Lane，Antibodies：A Laboratory Manual(抗体：实验室手册)(Cold Spring Harbor Laboratory Press(1988)；Harlow和Lane，Using Antibodies：A Laboratory Manual(使用抗体：实验室手册)，Cold Springttarbor Press(1999)；Tietz Textbook of Clinical Chemistry(Tietz临床化学课本)，第3版，Burtis和Ashwood编辑W.B.Saunders，Philadelphia，(1999))。还可处理样本以消除干扰物质的存在，或使之最小化。例如，可分级或纯化生物样本以除去不关注的一种或多种材料。分级或纯化生物样本的方法包括但不限于色谱方法，诸如液相色谱、离子交换色谱、大小排阻色谱或亲和力色谱。
为了用于本文描述的方法，样本可以多种物理状态存在。例如，样本可以是液体或固体，可溶解或悬浮于液体，可以是乳液或凝胶中，且可吸收于材料上。
示例性生物样本，获得该样本的方法，以及纯化方法(例如mRNA纯化方法)在附加的实施例中详细描述。
应用
本文描述的方法和组合物可用于例如(a)预测受治疗者(例如人)对抗TNF治疗的响应性或无响应性和/或(b)产生受治疗者的抗TNF治疗响应概况。该概况可包括指示一种或多种基因(诸如表1中描述的一种或多种基因)是否被表达(例如是或否)的信息，和/或指示一种或多种基因(例如表1中描述的一种或多种基因)的表达水平的信息。该概况还可(或可选地)包括指示表2-4或13中描述的一种或多种SNP基因型存在或缺乏的信息。抗TNF治疗响应概况可包括一种或多种其他基因和/或一种或多种其他SNP基因型的表达水平。
本文描述的响应概况可含有关于至少2种或更多种(例如至少3种或更多种、至少4种或更多种、至少5种或更多种、至少6种或更多种、至少7种或更多种、至少8种或更多种、至少9种或更多种、至少10种或更多种、至少11种或更多种、至少12种或更多种、至少13种或更多种、至少14种或更多种、至少15种或更多种、至少16种或更多种、至少17种或更多种、至少18种或更多种、至少19种或更多种、至少20种或更多种、至少21种或更多种、至少22种或更多种、至少23种或更多种或至少24种或更多种)表1中描述的基因的表达或表达水平的信息。
将多个基因(例如表1中描述的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24或更多种基因)分成组或集群可增加该分类对受治疗者响应或不响应抗TNF治疗的敏感性或特异性。例如，附加的实施例描述了将表1中描述的基因分成8个集群。然后，可测试包含选自每个集群的个体基因的一组基因的预测准确性，并根据该组基因重新计算所述分类。这可产生，例如，具有与基于单一基因的分类相比，增加的预测准确性的分类(例如8种基因或24种基因的分类)。来自各集群的基因的任何分组可产生更加准确的分类。在许多情况下，各集群中的基因可相互代替，且没有明显地影响准确性。此外，表1中描述的任何基因可被添加回该分组(例如8种基因或24种基因的分组)。
应理解，一些基因(例如表1中描述的基因中的一些)可以细胞或组织特异性的方式表达。然而，这种表达差异可以几种方式利用。例如，在其中分析特定细胞类型(例如嗜中性粒细胞、单核细胞或B细胞)的实施方案中，这种表达差异可用于选择在此细胞类型中表达的一种或多种基因(或一组基因)。这种策略还可用于例如下述情况：生物样本含有多个细胞或组织类型，但仅要分析特定的细胞或组织类型。因此，选择关注的目标细胞类型中唯一或主要表达的特定的一组基因可提供更加集中的预测。
本文描述的响应概况还可(或可选地)包括关于至少2种或更多种(例如至少3种或更多种、至少4种或更多种、至少5种或更多种、至少6种或更多种、至少7种或更多种、至少8种或更多种、至少9种或更多种、至少10种或更多种、至少11种或更多种、至少12种或更多种、至少13种或更多种、至少14种或更多种、至少15种或更多种、至少16种或更多种、至少17种或更多种、至少18种或更多种、至少19种或更多种、至少20种或更多种、至少21种或更多种、至少22种，或至少24种或更多种)表2-4或13中描述的SNP基因型存在或缺乏的信息。
产生的信息(抗TNF治疗响应概况)可用于预测受治疗者(例如人类患者)对抗TNF治疗诸如本文描述的抗TNF治疗中的任何一个的响应。此外，响应概况可用于预测受治疗者对多种治疗和/或多种疾病状态的响应，因为，例如，检测的基因中的一种或多种(例如表1中描述的基因中的一种或多种)的表达水平可指示这种响应或病症，不论该病症的生理或行为症状是否明显。
受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应性(和相反地，无响应性)可以几种方式分类，且分类依据受治疗者的疾病(例如类风湿性关节炎、Crohn病或由包括抗TNF剂的治疗可治疗的任何其他疾病)、疾病的严重性以及受治疗者所施用的具体药品。例如类风湿性关节炎受治疗者(例如人)的响应性可分类为实现许多客观临床指标(objective clinical indicia)(例如美国风湿病学会(ACR)-核心组量度)中的一种或更多种(例如两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种或超过六种)的至少约20％(例如至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％或至少约70％或更多)的改善，所述客观临床指标诸如但不限于触痛关节数、肿胀关节数、疼痛、受治疗者对改善的全面自我评估、医生对受治疗者的改善的全面评估、受治疗者的无能的改善，或急性期反应物的存在或量(例如，如通过红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白的存在或水平所确定)。即，受治疗者可分类为响应抗TNF治疗，只要，例如他或她表现出触痛和肿胀关节数的约20％的改善，和5个剩余ACR核心组量度(参见上文)中的3个的20％的改善。在一些实例中，使用20％(ACR20％)、50％(ACR50％)或70％(ACR70％)的ACR标准，将受治疗者分类为响应抗TNF治疗。这种改善可对比，例如相同受治疗者对安慰剂的响应性。
还可使用疾病活动评分(DAS或DAS28)将受治疗者对抗TNF治疗的响应性分类，所述疾病活动评分是肿胀和触痛关节的数量和ESR或CRP的量度。例如，可通过分析肿胀关节的数量、触痛关节的数量、ESR(以mm/hr)和患者的VAS(直观类比标度)健康状况，测量DAS28。根据DAS标准，受治疗者对抗TNF治疗的响应性是，例如至少约1个月(例如至少约1.5个月、至少约2.0个月、至少约2.5个月、至少约3.0个月、至少约4.0个月、至少约5个月或至少约6个月)，至少约1.2(例如至少约1.3、至少约1.4、至少约1.5、至少约1.6、至少约1.7、至少约1.8、至少约1.9、至少约2.0、至少约2.1、至少约2.2、至少约2.3、至少约2.4、至少约2.5或至少约2.6或更多)的DAS改善。DAS和DAS28的结果不可直接互换，因为DAS具有1至9的变化范围，而DAS28具有2至10的范围；然而，可使用转换公式根据DAS计算DAS28：DAS28＝(1,072×DAS)+0，938。
关于受治疗者对抗TNF治疗的响应性的DAS(例如计算DAS的方法)和ACR分类的其他信息可参见，例如Braun等人(2003)Ann.Rheum.Dis.62：1023-1024；Felson等人(1995)Arthritis and Rheumatism 38(6)；Verhoeven等人(2000)59：966-974；美国风湿病学会的网站；或荷兰奈梅亨大学医疗中心，风湿科的网站。
所有年龄的受治疗者可受到抗TNF治疗可治疗的病症的影响。例如，Crohn病的第一症状可在青年早期至中年中显露。因此，本文描述的方法中使用的生物样本可获自任何年龄(包括少年、青年或成年)的受治疗者(例如人)，诸如患有或怀疑患有由抗TNF治疗可治疗的疾病(例如类风湿性关节炎)的成年。该方法还可应用于具有发展由抗TNF治疗可治疗的病症的风险的个体。这种个体包括具有(i)这种病症的家族病史(遗传倾向性)或(ii)发展这种病症的一种或多种风险因子的那些个体。
本文描述的方法可包括，例如评估一种或多种基因(例如表1中描述的一种或多种基因)的表达水平(例如mRNA或蛋白质表达水平)，其中基因中的一种或多种的表达水平预示受治疗者对抗TNF治疗的响应。“评估”可包括，例如将测试生物样本中一种或多种基因的表达与关注的特定基因的已知或对照表达水平(例如在参照生物样本中)对比。例如，测试生物样本中一种或多种基因的表达水平可对比相同物种的健康受治疗者的对应表达水平或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多个)健康受治疗者的平均表达水平。对照样本还可以是已响应抗TNF治疗或不响应抗TNF治疗的一个或多个受治疗者的表达水平(或平均表达水平)。评估还可包括确定一种或多种基因(例如表1中描述的一种或多种基因)的表达水平是否落入预先确定为预示受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性的值的范围。在一些实施方案中，评估可以是或包括，确定一种或多种基因(例如表1中描述的一种或多种基因)的表达落入预先确定的分界值的上方或下方。分界值通常是基因的表达水平，或一个基因的表达水平与另一个基因的表达水平的比值，其上或其下被认为是预示受治疗者对抗TNF治疗的响应性或无响应性，或例如成为重新测试的原因。因此，根据本文描述的方法(和组合物)，基因(例如表1中描述的基因)的参考表达水平被认定为分界值，其上或其下预示对抗TNF治疗的响应性或无响应性。应理解，抗TNF治疗响应概况可理解为完全的(所有基因的表达水平在概况中)、部分的(基因的某些集合或组(例如8或24个基因)在概况中)或以逐个基因为基础的概况。
一些分界值(cut-off value)不是绝对的，因为在分界任何一侧的值范围内，临床相关性仍然是显著的；然而，可以选择特定样本类型的基因的表达水平的最优分界值(例如不同的H评分)。为在本文描述的方法中使用而确定的分界值可与，例如公开的表达水平范围对比，但可使之适应所用的方法学和患者群体的需要。应理解，可根据使用的统计方法的改进，并根据用于确定不同基因和样本类型的参考水平值的样本的数量和来源，确定最优分界值的改进。因此，可根据定期的重新评估或方法学或群体分布的变化，而上调或下调确定的分界值。
可通过多种方法确定一种或多种基因的参考表达水平。可通过对比，例如健康的、响应抗TNF治疗或不响应抗TNF治疗的受治疗者(例如患者)群体中关注的基因的表达水平，确定参考水平。这可，例如通过直方图分析来完成，其中图解地提供整组群患者，其中第一轴代表基因的表达水平，且第二轴代表组群中其样本含有给定量的一个或多个表达水平的受治疗者的数量。然后，可根据最佳区别这些独立的组的量，进行基因的参考表达水平的确定。参考水平可以是平等地应用于每个受治疗者的一个数，或参考水平可根据受治疗者的具体亚群体而变化。例如，对于相同的代谢病症，老年受治疗者可具有不同于青年受治疗者的参考水平。此外，具有较重的疾病(抗TNF治疗可治疗的疾病的一种较重的形式)的受治疗者可具有不同于具有该疾病的较轻形式的患者的参考值。
用于确定一种或多种基因的参考表达水平的方法详细描述于附加的实施例中。
预测受治疗者将响应或将不会响应抗TNF治疗后，医疗工作者(例如医生)可为受治疗者选择合适的治疗模式(例如分别为抗TNF治疗或非抗TNF治疗)。为受治疗者选择治疗可以，例如：(i)写出药物处方；(ii)向受治疗者提供(但不必须施用)药物(例如当患者在医生的办公室时，向该患者提供处方药物的样品)；(iii)告知患者(口头、书面(除了处方以外)或电子(发电子邮件，邮寄到可靠地址))建议或推荐的治疗模式(例如抗TNF治疗或非抗TNF治疗)；或(iv)为受治疗者确定合适的治疗模式，并例如通过患者记录的方式，将信息传递给其他医务人员。最后的(iv)可用于其中，例如多于1种治疗剂由不同的医疗工作者施用于患者的情况。
应理解，抗TNF响应概况可以电子形式(例如储存在计算机或其他电子(计算机可读)介质，诸如DVD、CD或软盘的电子患者记录)或书面形式存在。抗TNF响应概况还可包括数个(例如2、3、4、5、10、20、30、50或100或更多个)受治疗者(例如人类患者)的信息。这种多受治疗者响应概况可用于，例如受治疗者组群的特定特征的分析(例如统计学分析)。
预测受治疗者将响应或将不会响应抗TNF治疗后，医疗工作者(例如医生)可向患者施用合适的治疗模式(例如分别为抗TNF治疗或非抗TNF治疗)。施用抗TNF治疗(诸如抗TNF抗体或可溶性TNF受体)的方法为本领域所知，并描述于例如美国专利第5,656,272；6,193,969；5,919,452号，其各自公开内容通过引用其整体在此并入。相似地，施用非抗TNF治疗(诸如可溶性淋巴毒素β受体或抗CD20抗体)的方法为本领域所知，并描述于，例如美国专利第6,403,087；5,925,351；6,896,885；和7,060,667号，其各自公开内容通过引用其整体并入。
应理解，本文描述的任何治疗(例如包括抗TNF剂的治疗或不包括抗TNF治疗的治疗)可包括一种或多种额外的治疗剂。即，本文描述的任何治疗可与一种或多种额外的治疗剂共施用(组合施用)，所述额外的治疗剂诸如但不限于本文描述的非抗TNF剂中的一种或多种。例如，包括抗TNF剂的治疗可包括多于一种抗TNF剂(例如可溶性TNF受体和抗TNF抗体)。包括抗TNF剂的治疗还可包括，例如一种或多种非抗TNF剂，诸如甲氨蝶呤(MTX)。相似地，非抗TNF治疗可包括两种或更多种非抗TNF剂，例如TWEAK抑制剂和IL-6抑制剂或IL-6抑制剂和MTX。此外，本文描述的任何治疗可包括用于治疗，例如疼痛、恶心和/或包括抗TNF剂的治疗或非抗TNF治疗的一种或多种副作用的一种或多种剂。
组合治疗(例如包括抗TNF剂的治疗或非抗TNF治疗与一种或多种额外的治疗剂的共施用)可以是，例如同时的或连续的。例如，抗TNF剂和一种或多种额外的治疗剂可在相同的时间施用，或在时间上可首先施用抗TNF剂，然后在时间上随后施用一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，在时间上可首先施用一种或多种额外的治疗剂，然后在时间上随后施用抗TNF剂。
在其中被预测响应抗TNF治疗的受治疗者已经被优先施用一种或多种非抗TNF治疗的情况下，包括抗TNF剂的治疗可代替或增强先前或当前施用的治疗。例如，当用包括抗TNF剂的治疗处理时，一种非抗TNF治疗的施用可以停止或减少，例如以较低水平施用。施用包括抗TNF剂的治疗的同时，可维持先前治疗的施用。在一些实施方案中，可维持先前治疗，直到包括抗TNF剂的治疗的水平达到足以提供疗效的水平。
在其他的实施方案中，可监测受治疗者的第一次预选的结果，例如包括抗TNF剂的治疗可治疗的疾病例如类风湿性关节炎或本文描述的包括抗TNF剂的治疗可治疗的任何其他疾病的一种或多种症状的改善。在一些实施方案中，当观察第一次预选的结果时，用包括抗TNF剂的治疗的治疗可以被减少或停止。在一些实施方案中，然后，在用包括抗TNF剂的治疗的治疗被停止后，可监测受治疗者的第二次预选的结果，例如抗TNF剂可治疗的疾病的恶化(例如一种症状的恶化)。当观察第二次预选的结果时，包括抗TNF剂的治疗向受治疗者的施用可以恢复或增加，或第一种治疗的施用可以恢复，或受治疗者可共同施用包括抗TNF剂的治疗或增加量的包括抗TNF剂的治疗和第一种治疗方案。
阵列和试剂盒
核酸阵列和包括核酸阵列的试剂盒用于，例如检测(和/或测量)基因表达水平或检测一种或多种SNP基因型的存在。试剂盒和组合物还用于预测受治疗者对抗TNF治疗的响应。
核酸阵列可包括杂交于表1中描述的至少2种(例如至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种、至少20种、至少22种或至少24种)基因或表2-4或13中描述的至少两种SNP基因型中的每一种的至少2种(例如分别地，至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、至少12种、至少15种、至少20种、至少22种或至少24种)多核苷酸。多核苷酸可包括，例如表1中描述的基因的编码序列或非编码序列(例如外显子、内含子或5’或3’调节序列)。多核苷酸可包括表1中描述的基因或表2-4或13中描述的基因的编码序列的有义链和反义链的序列。多核苷酸还可以是单链或双链，并具有可变长度。在一些实施方案中，杂交于基因(例如表1中描述的)或SNP基因型(例如表2-4或13中描述的)多核苷酸的一条链的长度可以是约6个核苷酸(例如约7个核苷酸、约8个核苷酸、约9个核苷酸、约10个核苷酸、约12个核苷酸、约13个核苷酸、约14个核苷酸、约15个核苷酸、约20个核苷酸、约25个核苷酸、约30个核苷酸、约35个核苷酸、约40个核苷酸、约50个核苷酸、约75个核苷酸、约100个核苷酸或约150或更多个核苷酸)的长度。较长的多核苷酸经常允许较高的严格杂交和洗涤条件。多核苷酸可以是DNA、RNA、修饰的DNA或RNA、或杂种，其中所述核酸含有脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的任何组合，和尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤以及其他碱基诸如肌苷、黄嘌呤和次黄嘌呤的任何组合。
多核苷酸阵列可连接于固相支持体，例如不可溶的多孔或非多孔材料。底物可以多种方式连接于该支持体，例如共价地或非共价地连接。
支持体可主要由天然或合成材料、有机或无机材料组成。多核苷酸序列连接(5′或3′末端连接)的固相支持体的组合物一般依据连接的方法(例如共价连接)。合适的固相支持体包括但不限于塑料、树脂、多糖、二氧化硅或基于二氧化硅的材料、功能玻璃、改良的二氧化硅、碳、金属、无机玻璃、膜、尼龙、天然纤维(诸如丝绸、羊毛和棉)或聚合物。包括固相支持体的材料可具有活性基团，诸如羰基、氨基或羟基，其用于连接多核苷酸。聚合固相支持体可包括，例如聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene glycoltetraphthalate)、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、丁基橡胶、丁苯橡胶、天然橡胶、聚乙烯、聚丙烯、(聚)四氟乙烯、(聚)偏二氟乙烯、聚碳酸酯或聚甲基戊烯(参见例如美国专利第5,427,779号，其公开内容通过引用其整体在此并入)。可选地，多核苷酸序列可连接于固相支持体，且不使用这种官能团。
阵列上的(多个多核苷酸的)每个多核苷酸可固定在预先确定的位置，以致可通过其位置鉴定各个多核苷酸。用于本文描述的方法和试剂盒的示例性多核苷酸阵列描述于，例如美国专利第6,197,599；5,902,723；和5,871,928号；其各自公开内容通过引用其整体在此并入。
在本文描述的阵列中的任何一个的一些实施方案中，多核苷酸的阵列可具有小于100,000个(例如小于90,000个；小于80,000个；小于70,000个；小于60,000个；小于50,000个；小于40,000个；小于30,000个；小于20,000个；小于15,000个；小于10,000个；小于5,000个；小于4,000个；小于3,000个；小于2,000个；小于1,500个；小于1,000个；小于750个；小于500个、小于200个、小于100个或小于50个)不同的多核苷酸。
多核苷酸阵列还可连接于固相支持体颗粒。许多合适的固相支持体颗粒为本领域所知，且示例性地包括，例如，诸如
Figure GPA00001021225000611
型编码颗粒、磁颗粒和玻璃颗粒的颗粒。
可使用的示例性颗粒可具有不同的大小和物理性质。可选择具有不同性质的颗粒用于特定的实验方式。例如，可选择保持悬浮于具有所需粘度的溶液中或在具有所需粘度的溶液中容易沉淀的颗粒。可选择容易从样本成分分离的颗粒，例如通过包括用合适的标签结合材料分离的纯化标签，磁分离的顺磁性，以及类似物。
在一些实施方案中，使用编码颗粒。每个颗粒包括独特的密码(诸如条形码、发光密码、荧光密码、核酸密码以及类似的密码)。编码可用于提供用于评价单一生物样本中的不同核酸的颗粒。密码是嵌入的(例如在颗粒的内部)或以通过杂交和分析的稳定方式另外连接于该颗粒。可通过任何可检测的方式(诸如通过全息编码，通过荧光性质、颜色、形状、大小、重量、发光、量子点发射以及类似方式)提供密码，以鉴定颗粒，并因此捕获固定于此的探针。编码还可以是一个颗粒中两个或更多个染料的比值，其不同于另一颗粒中存在的比值。例如，颗粒可使用光学、化学、物理或电学标签编码。这种编码技术的实例是光学条形码荧光染料或其他方法。在一些实施方案中，颗粒密码是核酸，例如单链核酸。
不同的编码颗粒可用于平行检测或测量多个核酸(例如SNP基因型或mRNA)，只要编码可用于鉴定特定颗粒上的多核苷酸(对应分析物核酸)，并因此评估分析物核酸(例如来自生物样本的SNP基因型或mRNA)的存在或量。样本可与多个这种编码颗粒接触。当例如使用荧光扫描仪评估颗粒时，颗粒密码读取为与颗粒相关的荧光，来自用以评估与该颗粒相关的完整基质的改良的探针。
一个示例性平台利用浸入聚合物颗粒的荧光染料的混合物作为工具来鉴定已固定特定捕获探针的颗粒组的各个成员。另一个示例性平台使用全息条形码以鉴定圆柱玻璃颗粒。例如，Chandler等人(美国专利第5,981,180号)描述了基于颗粒的系统，其中不同的颗粒类型通过浸入聚合物颗粒的不同比例的两种或更多种荧光染料的混合物编码。Soini(美国专利第5,028,545号)描述了基于颗粒的多重测定系统(multiplexed assay system)，其使用时间分辨的荧光用作颗粒鉴定。Fulwyler(美国专利第4,499,052号)描述了使用通过颜色和/或大小分辨的颗粒的示例性方法。美国公布第2004-0179267、2004-0132205、2004-0130786、2004-0130761、2004-0126875、2004-0125424和2004-0075907号描述了通过全息条形码编码的示例性颗粒。
美国专利第6,916,661号描述与纳米颗粒相关的聚合微颗粒，所述纳米颗粒具有为颗粒提供密码的染料。聚合微颗粒可具有小于1毫米的直径，例如直径从约0.1至约1,000微米的尺寸范围，例如3-25μm或约6-12μm。纳米颗粒的直径可具有，例如从约1纳米(nm)至约100,000nm的直径，例如约10-1.000nm或200-500nm。
还提供含有本文描述的核酸阵列中的任何一个的试剂盒。试剂盒可任选地包括用于检测和/或测量生物样本中一种或多种基因的水平的说明书，或用于检测一种或多种SNP基因型(例如表2-4或13中描述的一种或多种SNP基因型)的说明书。
该试剂盒可任选地包括，例如对照生物样本或含有已知量的，由阵列的核酸探针识别的一种或多种扩增子的对照标记的扩增子组。在一些实例中，对照可以是含有预测对抗TNF治疗的响应的一种或多种基因的表达水平范围的插入物(例如纸插入物或电子介质，诸如CD、DVD或软盘)。
在一些实施方案中，试剂盒可包括用于处理生物样本的一种或多种试剂。例如，试剂盒可包括用于从生物样本中分离mRNA或基因组DNA的试剂，和/或用于扩增分离的mRNA(例如逆转录酶、用于逆转录或PCR扩增的引物或dNTP)和/或基因组DNA的试剂。该试剂盒还可任选地包括用于可检测地标记mRNA、mRNA扩增子、基因组DNA或DNA扩增子的一种或多种试剂，所述试剂可包括，例如诸如DNA聚合酶的Klenow片段的酶、T4多核苷酸激酶、一种或多种可检测地标记的dNTP或可检测地标记的γ磷酸ATP(例如33P-ATP)。
在一些实施方案中，试剂盒可包括用于分析，例如微阵列分析或表达概况的结果的软件包。
试剂盒还可包括用于检测本文描述的基因中的任何一个的蛋白质表达的一种或多种抗体。例如，试剂盒可包括以下(或在一些情况中由以下组成)：能够特异性结合于由表1中描述的任何基因编码的一种或多种蛋白质的多个抗体，以及任选地，用于检测所述一种或多种蛋白质和/或检测抗体的说明书，所述检测抗体包括能够结合多个抗体中的至少一个抗体的可检测地标记的抗体。在一些实施方案中，该试剂盒可包括识别至少2(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24)种表1中描述的基因编码的蛋白质的抗体。
本文描述的试剂盒还可任选地包括用于施用抗TNF治疗的说明书，其中阵列可检测的一种或多种基因的表达水平或一种或多种SNP基因型的存在预示受治疗者将响应抗TNF治疗。该试剂盒可包括用于施用多种非抗TNF治疗的说明书，其中阵列可检测的一种或多种基因的表达水平或一种或多种SNP基因型的存在预示受治疗者将不会响应抗TNF治疗。
以下是实践本发明的实施例。它们不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1.材料知方法
遗传分析方法：临床数据：在基线处获得109个患者的DAS28评分；并在14周时获得104个患者的DAS28评分。计算基线处和14周时DAS28评分的差异以测量对抗TNF治疗的响应。表5列出基线(DAS_v1)和14周(DAS_v3)时DAS28评分的描述性统计和这些评分的差异(ΔDAS_v1_v3：DAS_v1-DAS_v3，正ΔDAS_v1_v3表示良好地响应抗TNF治疗)。ΔDAS_v1_v3用作独立变量以评估SNP标志物和响应/不响应抗TNF治疗之间的关联。
表5：基线、14周处的DAS28评分和两个点的差异：描述性统计
Figure GPA00001021225000641
“偏度”和“峰态”测量分布的常态。峰态是概率分布的“峰状态(peakedness)”。偏度是概率分布远离中心峰的偏差。表5中的值的偏度和峰态低，表示DAS28和ΔDAS28值是正态分布的。
基因定型方法：通过标准方法从全血白细胞中纯化基因组DNA。为了全基因组关联研究，约750ng基因组DNA用于在
Figure GPA00001021225000642
HumanHap300微珠芯片(
Figure GPA00001021225000643
San Diego)上测定每个样本的基因型。根据
Figure GPA00001021225000644
Infinium 2测定手册处理样本。简单地说，每个样本被全基因组扩增、片段化、沉淀并重悬于合适的杂交缓冲液中。48℃，变性的样本在制备型HumanHap300微珠芯片上杂交至少16个小时。杂交后，将微珠芯片处理用于单碱基延伸反应，染色，并在微珠阵列读取器上成像。获得的每个样本的标准化微珠密度数据载入
Figure GPA00001021225000646
Beadstudio 2.0软件，其将荧光密度转换成单核苷酸多态性(SNP)基因型。
表6：317,000 SNP芯片：各染色体上的分布
Figure GPA00001021225000647
Figure GPA00001021225000651
为了确保SNP标志物的质量，并减少假定关联的概率，在进行关联研究前，对所有317,000个SNP执行数据清理程序。表6显示每个染色体上SNP数量的分布。主要的清理程序包括对每个标志物的3次核对。使用R软件包(2.2.1版本)执行所有的计算。
(1)计算检出率(call rate)(即基因定型某个SNP标志物的受治疗者的比例，或基因定型某个受治疗者的SNP的比例)以确认DNA样本和SNP标志物是否优质。不好的DNA样本和SNP标志物不用于随后的统计分析。
(2)使用Hardy-Weinberg平衡(HWE)检查以确保从每个标志物位点的随机配对群体中获得研究受治疗者。Fisher精确检验概率用于检验HWE p值。p＝0.001用作测量SNP标志物是否不符合HWE检验的阀值。
(3)SNP标志物可含有2个等位基因和3个基因型。计算最小等位基因频率(MAF)以确保标志物具有统计学分析的群体水平的足够变化(即基因型组中有足够的受治疗者)。
进行方差分析(ANOVA)模型以评估SNP标志物与响应抗TNF治疗之间的关联(即ΔDAS_v1_v3)。对比SNP标志物的不同基因型组的ΔDAS_v1_v3的表型平均值。因为这一研究中包括超过317,000次检验，所以进行排列检验以解决多检验问题。为了获得调整的全基因组p值，表型值被随机地打乱以破坏表型和基因型之间的关系。用打乱的数据重复整个分析；因此，打乱的数据代表零假设。从N＝1,000的排列重复中获得最小的p值。通过以下的等式获得关联的经验p值(或排列p值)：
Figure GPA00001021225000652
实施例2.遗传数据
绘制22个染色体的来自ANOVA模型的317,000个单核苷酸多态性(SNP)的P值的图。x-轴代表染色体1至22，y-轴代表-log10(p值)。每个蓝点代表关联的p值。在图中绘制代表10-5和10-7水平的显著性的两条平行于x-轴的线。使用星号的符号绘制出10-5和10-7之间的p值。
对于每个SNP(表7A和7B)，可执行基因定型试验以预测患者对抗TNF治疗的响应。对应负或低ΔDAS_v1_v3的基因型预示不响应抗TNF治疗。对应正或高ΔDAS_v1_v3的基因型预示响应抗TNF治疗。例如，对于SNPrs7046653，AA基因型关联对治疗差的响应，而GG基因型关联对治疗好的响应。几乎所有的SNP表现出遗传的相加模型：单个等位基因的每个拷贝增加或降低对抗TNF治疗的响应，且杂合子表现出中间响应。这一相加遗传的例外是染色体8上的SNP。对于这些SNP，杂合基因型关联比纯合子中的任何一个更加极端的表型。
表7A.ΔDAS_v1_v3的ANOVA p值＜10-4的SNP
Figure GPA00001021225000661
Figure GPA00001021225000671
Chr.指染色体位置。
SNP指SNP标识符。
平均值指不同基因型的ΔDAS_v1_v3的基因型平均值。
Stderr指基因型平均值的标准误差。
ΔDAS_v1_v3的负平均值表示不响应抗TNF治疗。
Perm.指排列检验的p值。
表7B.ΔDAS_v1_v3的ANOVA p值＜10-4的SNP
Figure GPA00001021225000672
Chr.指染色体位置。
SNP指SNP标识符。
平均值指不同基因型的ΔDAS_v1_v3的基因型平均值。
Stderr指基因型平均值的标准误差。
ΔDAS_v1_v3的负平均值表示不响应抗TNF治疗。
Perm.指排列检验的p值。
在
Figure GPA00001021225000682
Beadstation上使用等位基因特异性扩增方法获得所有的本文提供的基因型数据。
实施例3.遗传数据
方法
患者.建立自身免疫生物标志物协作网络(ABCoN)，以探索生物标志物发现的新技术在RA和全身性狼疮(SLE)两者中的用途。ABCoN类风湿性关节炎组群包括116个活跃RA患者，预期随后评估3种可用的抗TNF剂的效力。为了检验在RA中对抗TNF治疗的响应，收集基线(抗TNF治疗前)、治疗后6周、3个月、6个月和1年的血液样本、实验数据和临床数据。在每次研究拜访时，获得DNA、RNA、外周血细胞、血浆、血清和尿。所有的患者满足RA的ACR 1987修改标准，且提供书面知情同意书。研究方案由当地道德委员会批准。在116个患者中，102个受治疗者提供了用于基因定型的DNA样本。
效力测量.使用DAS28评分评估疾病的严重性，所述DAS28评分是疾病活动评分，其包括28个关节数和C反应蛋白(Prevoo等人(1995)Arthritisand rheumatism 38：44-48)。测量3个时间点的DAS28：基线、6周和14周。考虑两种量表来评估抗TNF治疗的效力。第一，使用基线时和14周时的DAS28评分，计算每个患者的疾病活动的相对改善：
Figure GPA00001021225000691
RellDAS28具有连续的量表，且是近似正常的。第二，根据其他地方公布的EULAR定义(van Gestel等人(1998)Arthritis and rheumatism 41：1845-1850)，使用单个DAS28的变化量和14周的DAS28值(van Gestel等人，同上)，将患者分类为良好响应者、中等响应者或不响应者。简单地说，如果ΔDAS28≥1.2且14周的DAS28≤3.2，则分类为良好响应者；中等响应者是具有(ΔDAS28≥1.2且14周的DAS28＞3.2)或(0.6＜ΔDAS28≤1.2且14周的DAS28≤5.1)的患者。如果患者不属于这些分类中的任何一个，则将他们分类为不响应者(van Gestel等人，同上)。
基因定型和质量控制.使用标准方案从外周血提取患者的基因组DNA。根据Illumina Infinium 2测定手册(Illumina)，使用Illumina Beadstation和Illumina HAP300芯片测定102抗TNF治疗的患者上的317,000个单核苷酸多态性的基因型(Duerr等人(2006)Science 314：1461-1463)。HAP300芯片平均包括每一万个跨所有常染色体的碱基1个SNP，且询问了欧洲血统的人群的约87％的常见遗传变异(Pe’er等人(2006)Nat Genet 38：663-667)。
为了确保SNP标志物质量，并减少错误关联的概率，在执行关联检验前，对317,000个SNP中的每一个执行质量控制程序。根据基因型的检出率(≥95％)、最小等位基因频率(MAF≥0.05)过滤SNP组。使用精确检验，计算单一SNP的Hardy-Weinberg平衡(HWE)。在这一原稿中报道的所有SNP具有HWE p值＞0.001。过滤后，在染色体1至染色体22上分析283,348个多态SNP。过滤的SNP的平均检出率是99.5％。剔除患者，只要他们丢失的基因型的百分比超过5％，或只要他们的DNA样本中有可能的污染的证据。
统计学分析.分两阶段评估SNP标志物和响应抗TNF治疗之间的关联。在我们的分析的第一阶段，我们使用relDAS28作为评估关联的连续独立变量。由于在我们的研究中，样本大小相对小，连续量表的独立变量比分类变量具有更强的效力。在基因相加效应模型的情况下，执行线性回归以评估单一SNP标志物与响应抗TNF治疗之间的关联(即relDAS28)。t-统计衍生自回归，并用于评估单一SNP标志物与响应抗TNF治疗之间的关联(即relDAS28)。t-统计是稳健的，并因此独立变量的常态的一些偏差是可接受的。由于本研究包括超过283,348个检验，进行排列检验以解决在每个染色体上的多检验。排列检验还可处理与独立变量的常态的轻微偏差。为了获得调整的p值，表型值被随机地打乱以破坏表型和基因型之间的关系。用打乱的数据重复整个分析；因此，打乱的数据代表零假设。从N＝1,000的排列重叠中的每一个获得单一染色体上的整个SNP组的1,000个最小的p值。
在第二阶段分析中，使用分类独立变量——对抗TNF治疗的响应状态(即不响应者vs.良好响应者)评估与选自第一阶段的SNP的关联。使用基因相加效应模型的逻辑回归，建立成为不响应者的概率的模型。除非说明，否则所有的统计学分析的计算使用R软件包(2.2.1版本)进行。
群体混合(即对来自两个或更多个亚群体的受治疗者采样)已被认为是遗传研究的不一致结果和假关联的主要原因(Deng等人(2001)Genetics 159：1319-1323和Seldin等人(2008)PLoS genetics 4：e5)。美国群体一般是混合的。尽管在这一研究中记录了自我报告的种族数据，但其是不完整的，且可能是不准确的。为了根据血统对个体准确分类，并除去任何可能有血缘的个体，计算102个受治疗者的成对相同状态(IBS)距离，并随后使用Plink软件(1.00版本，Shaun Purcell等人、人类遗传研究中心(CHGR)、麻省总医院(MGH)和哈佛大学和麻省理工学院(MIT)的Broad研究院)中的全基因组SNP标志物进行完全连锁聚集成群(complete linkage agglomerative clustering)和多维量表。绘制成群数据以鉴定主要的群体细分。除了从数据集中除去异常值以外，使用具有全基因组SNP数据的EIGENSTRAT程序(Price等人(2006)Nat Genet 38：904-909)进一步评估亚群体(例如北欧人和南欧人)的潜在影响。获得最高的十种主要成分(PC)。执行最高的PC和表型(delDAS28和对抗TNF的二元响应状态)之间的相关分析以检测个体之间的表型差异是否是由于群体分层。如果这些主要成分的样本散布纯粹是由于群体分层，则可通过强制所有样品的这些主要成分具有零值而消除它。然后，通过将校正的主要成分转回原始基因型空间，可获得“实际的”基因型。执行所选的SNP和对抗TNF治疗的响应状态之间的关联(即不响应者vs.良好响应者)的Pearson卡方检验。
结果
患者特征  在具有完整基因型和表型数据的102个活跃RA患者中，自我报告的血统包括83个欧洲人、4个亚洲人、3个非洲裔美国人以及3个报告的拉丁美洲种族的受治疗者。9个患者没有他们的种族信息。连锁聚集成群和多维量表鉴定了主要为欧洲血统的89个患者，他们中，83个自我报告为白人，且6个没有种族数据。这89个患者用于随后的关联分析。
89个患者的基线特征在表8中归纳。诊断时，他们是47±14(平均值±S.D)岁，他们的疾病的持续时间是8±9年，75％是女性，且15％是当前吸烟者，且基线的平均血清CRP水平(mg/dl)是1.7(S.D.＝2.0)。基线(抗TNF治疗前)的DAS28平均是5.22(S.D.＝0.80)，表示对于大多数患者而言，RA疾病活动高(van Gestel等人，同上)。54个受治疗者用依那西普治疗，37个用英夫利昔单抗治疗，且25个用阿达木单抗治疗。
表8.欧洲血统的89个患者的患者特征
Figure GPA00001021225000711
全基因组关联研究：第1阶段分析。使用相加遗传模型执行GWA分析以检验283,348个多态SNP和DAS28的相对变化(relDAS28)之间的关联。不进一步调整回归模型中的主要成分，因为它们不与relDAS28显著相关(即个体之间的主要表型差异不是由于群体分层)(表9)。
表9.10种最主要成分和DAS28评分的变化(delDAS28)之间不显著相关
Figure GPA00001021225000721
为了处理多检验问题，执行全染色体组排列检验。获得精确显著水平的排列检验后，16种SNP保持显著(排列精确p≤0.05)或临界显著(borderlinesignificant)(0.05＜排列精确p≤0.1)。这16个SNP的注释信息(annotationinformation)的p值显示于表10。
Figure GPA00001021225000731
这16个SNP中，4个位于基因内，1个在3’UTR中，且11个在基因的侧翼区中。所有这些SNP是常见多态性(最小等位基因频率＞0.1)。除了表10之外，具有relDAS28p值≤0.01的2985个SNP的数据描述于表9。Illumina注释文档“HumanHap317K geneannotation.txt”连同UCSC基因组浏览器一起用于注释SNP细节(Kent等人(2002)Genome Res 12：996-1006)。
在这些主要的关联中，当DAS28的相对变化被认为是连续变量时，染色体20上MAFB基因座3’约500Kb处的rs6028945标志物差不多(marginally)是最大关联(p＝0.003，校正)；MAFB区的第二标志物，rs6071980也显示出关联的证据(p＝0.05，校正)。相似地，在对氧磷酶(Paraoxinase)1基因(PON1)以及含有干扰素κ(IFNK)、MOBKL2B和C9orf72基因座的染色体9的区域中的标志物中观察到关联的多标志物证据。显示关联的一些证据的其他基因座包括在1p22.2的鸟苷酸核苷酸结合蛋白(GBP6)、在chr2的LAG1(寿命保障同系物(longevity assurance homolog)，LASS6)、在20p11.21的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白D(CST5)、在4p14的半人马蛋白δ1(CENTD1)、颤抖同系物(quakinghomolog)和在6q26-q27的KH结构域RNA结合(QK1)(表2)。
SNP和响应抗TNF治疗之间的关联：第2阶段分析。跟据EULAR的标准(同上)，使用基线DAS28和14周DAS28的变化，可将研究中的89个患者分为3组：23个不响应者、31个良好响应者和35个中等响应者。使用Fisher精确检验(Fisher(1922)Journal of the Royal Statistical Society 85：87-94)对比不响应者和良好响应者之间的等位基因频率。表10的最后两列显示Fishers精确p值和具有95％置信区间(CI)的对抗TNF治疗不响应者状态的优势比(OR)。注意，这些95％CI非常宽，反映这一研究中小的样本大小(即23个不响应者vs.31个良好响应者)。大多数主要成分未表现出预测良好响应者vs.不响应者状态。因为样本大小非常小(即23个不响应者vs.31个响应者)，源自亚群体的较小影响可能对2X2表格评估具有大影响。因此，使用EIGENSTRAT进一步调整亚群体结构以获得校正的卡方p值。如表10所述，这些校正的卡方p值一般大于Fisher精确检验的p值。
候选基因中的SNP。在Illumina HapMap 300芯片上存在的标志物中，候选基因研究先前已经报道了4个SNP与TNF响应的关联：IL10中的rs1800896(Padyukov等人(2003)Ann Rhetm Dis 62：526-529和Turner等人(1997)Eur J Immunogenet 24：1-8)、介白素1受体拮抗剂(IL1RN)中的rs419598(Marotte等人(2006)Ann Rheum Dis 65：342-347)、LTA中的rs1041981(Kang等人(2005)Rheumatology(Oxford)44：547-552；Criswell等人(2004)Arthritis and rheumatism 50：2750-2756；和Koss等人(2000)Genes Immun 1：185-190)和TNFRSF1A中的rs4149570(Criswell等人，同上)。鉴于它们增加的先验概率，分别评估这些标志物。在当前的研究中，仅rs1800896显示出关联的证据，具有delDAS28 0.0132(未校正)的p值和对抗TNF治疗的响应状态的0.0183(仅校正分层)的p值。
实施例4.来自RA患者的全血基因表达概况预测不响应抗TNF治疗
患者的临床评估。本研究招收了满足美国风湿病学会(ACR)标准，并先前未使用抗TNF剂的人类患者。开始抗TNF治疗的116个患者(54个依那西普、25个阿达木单抗、37个英夫利昔单抗)同意本项研究。这些患者中75人的临床数据和基线基因表达概况可用。入选标准为：年龄为18岁或更大，满足1987ACR标准，至少6个肿胀关节的疾病活动，先前6个月的持续时间未暴露于抗TNF药物。我们的研究的排除标准是在本研究的招募期间，每天服食10mg或更多的口服类固醇治疗的患者。使用PaxGene管收集外周血样本以分离RNA。在基线和治疗后14周，还记录评估对治疗的响应所需的每个患者的临床信息。还收集了42个健康对照的血液，并使用相同的程序获得概况。获得所有受治疗者的书面知情同意书。
血液样本的获得和RNA处理。根据生产商的说明书(Qiagen，Valencia，CA)，将外周血直接收集到Paxgene管。3次拜访期间收集RA患者的血液：预治疗、治疗后6周和14周。在一个时间点上，还将来自89个健康对照患者的外周血收集到Paxgene管中。根据生产商的说明书(Qiagen，Valencia，CA)，使用RNeasy试剂盒提取总RNA。对于详细的方法，参见例如Batliwalla等人，2005。
RNA标记和微阵列杂交。如在96孔板的NuGEN Ovation Biotin系统(版本5)中所描述，使用NuGEN Ovation Biotin系统(NuGEN Technologies，Inc，San Carlos，CA)进行样本标记和杂交。按照使用
Figure GPA00001021225000751
阵列工作站的
Figure GPA00001021225000752
盒式阵列(Affymetrix，Santa Clara，CA)的
Figure GPA00001021225000753
表达分析技术手册(702064修订本2)中的真核靶制备方案中所描述，完成杂交阵列的洗涤、染色和扫描。总体来说，在65℃下，在2μL中的20ng PaxGene(preAnalytiXGmbH，Hombrechtikon，Germany)纯化的总RNA用2μL“第一链引物混合物”(A1)退火5分钟，并在冰上冷却。退火的模板在48℃下用6μL第一链主混合物(A2和A3)孵育60分钟，然后冷却至4℃。将10μL第二链主混合物(B1和B2)加入到完成的第一链反应，并将反应在37℃下孵育30分钟，75℃下孵育15分钟，然后冷却至4℃。为了扩增cDNA，将120μL SPIATM主混合物(Nugen，San Carlos，CA)加入到20μL完成的第二链反应，并将反应在48℃下孵育60分钟。根据生产商的推荐，使用96孔染料终止剂去除试剂盒(AB gene，Surrey，UK-cat# AB-0943/A)纯化扩增的cDNA。将纯化和扩增的cDNA、5μL片段化缓冲液(F1)和酶混合物(F2)加入到片段至25μL，并将反应在50℃下孵育30分钟，然后冷却至4℃。通过加入5μL生物素标记缓冲液(F3)和2.5μL标记酶混合物(F4)，并在50℃下孵育30分钟来完成片段化的cDNA的生物素标记，然后冷却至4℃。然后，根据生产商的推荐，使用96孔染料终止剂去除试剂盒(AB gene，Surrey，UK-cat# AB-0943/A)纯化片段化的和标记的cDNA。将3μg片段化的标记的cDNA重悬于300μL 1X杂交缓冲液，其含有100mM MES(2-(N-吗啉基)乙磺酸)、1M[Na+]、20mM EDTA、0.01％吐温20、0.5mg/mL乙酰化BSA、0.1mg/mL鲱鱼精DNA、对照寡B2和对照转录物bioB 1.5pM、bioC 5pM、bioD 25pM和cre 100pM，并根据生产商的方案将其杂交于人类基因组U133 plus 2.0
Figure GPA00001021225000761
探针阵列(
Figure GPA00001021225000762
Santa Clara，CA)。将杂交的
Figure GPA00001021225000763
探针阵列洗涤，并使用链亲和素-藻红蛋白(Phycoerythrinin)(Molecular Probes，Eugene，OR)染色，并使用抗体扩增方案，用生物素酰化抗链亲和素(Vector Laboratories，Burlingame，CA)(Sigma，Saint Louis，MO)
Figure GPA00001021225000764
流控工作站400(Affymetrix，Santa Clara，CA)扩增。
Figure GPA00001021225000765
探针阵列使用基因阵列扫描仪(Hewlett Packard，Corvallis，0R)扫描。
基因表达数据的获得和分析。Genechip杂交和扫描后，使用CGRMA运算(Li等人(2001)Genome Biol 2，RESEARCH0032；Irizarry等人(2003)Nucleic Acids Res 31：e15；和Wu等人(2004)Journal of the AmericanStatistical Association 99：909-917)将来自扫描的信号归一化。使用R和Bioconductor计算机工具(Genetelman等人(2005)Bioinformatics andComputational Biology  Solutions using R and Bioconductor(使用R和Bioconductor的生物信息学和计算机生物学解决方案)(Springer))进行所有的计算。根据基因表达的抗TNF响应的预测器的开发需要几个数据简化步骤。为了鉴定随时间与抗TNF响应相关的基因，使用在R(Genetelman等人(2005)Bioinformatics and Computational Biology Solutions using R andBioconductor(使用R和Bioconductor的生物信息学和计算机生物学解决方案)(Springer))中实现的一般线性建模工具。线性模型的显著性通过t-统计评价，并记录每个随机样本选择和基因的这一t值。为了进一步表征差异表达的基因，鉴定在3个患者组中的任何组(不响应者、中等、响应者和正常对照)之间具有显著不同的表达水平的基因，加上在不响应者和响应者之间显著不同的那些基因。将线性建模方法应用于患者数据，将样本分成那4个预先确定的组。将标准线性建模数据分析方法(MANOVA)用于鉴定具有显著不同表达的基因。使用t-统计评价每个差异的显著性。为了考虑多假设检验影响，在样本、组和基因中使用Bayesian变量分析评价倍数变化的显著性(Smyth，G.K.(2004)Stat.Appl.Genet.Mol.Biol.3，第3篇文章)。选择具有被不同表达的Bayesian事后概率的显著性p值＜0.05的基因。选择还需要基因具有至少1.5的倍数变化。
当由数据简化方法鉴定出各组合适的转录物时，进一步选择它们以仅包括在公共可用的基因组数据库中具有生物注释的基因。这一基因集合被用于使用随机森林机器学习方法开发抗TNF响应的预测器(Breiman，L.(2001)Machine Learning 45：5-32)。通过
Figure GPA00001021225000771
RMA(GCRMA；
Figure GPA00001021225000772
)确定被鉴定为“响应者”或“不响应者”的每个患者的基因表达水平。随机森林方法用随机选择的k-基因和患者样本的约2/3建立了许多决策树。运算重复这一过程许多次，而先验使用者可选择任何k以为每个树挑选随机k变量。对于每个变量(基因表达)，随机森林方法计算其对预测的重要性。考虑森林结构的随机性，基因的重要性不是确定值。即基因的重要性可根据森林的内容而变化。
原始数据处理和基因过滤。使用Affymetrix HGU133Plus2芯片从对116个RA患者的预处理收集的全血液的基因表达概况。除了RA患者外，我们还收集了42个健康对照的血液，并确定其概况。患者用抗TNF药物(Remicade、Enbrel、Humira)处理。使用DAS28评分和EULAR分类评估疾病严重性(Fransen等人(2005)Clin Exp Rheumatol 23：S93-99)。基线拜访后8周和14周随访患者，并在这3次拜访时收集血液。在这些拜访时评估患者的疾病评分。通常，具有中等至严重的RA的患者用抗TNF治疗，而结果在我们的患者组群中，没有良好响应者，仅有不响应者和中等响应者。根据EULAR分类，良好响应者是具有轻微的疾病(DAS28＜3.2)的患者，当与基线对比时，他们的DAS28提高了至少40％。
选择基线拜访后14周(拜访3)以在我们组群中鉴定我们组中的良好响应者，因为这是做出关于治疗效力的临床决策的常见时间点。使用下式计算每个患者的DAS评分提高：
ΔDAS28＝％(DAS28拜访1-DAS28拜访3)
按照EULAR分类(van Gestel等人(1998)，同上)，确定响应者、中等响应者和不响应者。为了预测器开发的目的，因此患者组群可由3个组组成：不响应者(22个患者)、中等响应者(29个患者)和响应者(24个患者)。
来自所有患者和健康对照的样本使用第一GCRMA数据归一化方法处理(Li等人(2001)Genome Biol 2，RESEARCH0032；Irizarry等人(2003)Nucleic Acids Res 31：e15；和Wu等人(2004)Journal of the AmericanStatistical Association 99：909-917)。数据还使用RMA独立地处理(Li等人(2001)Genome Biol 2，RESEARCH0032；Irizarry等人(2003)Nucleic AcidsRes 31，e15；和Wu等人(2004)Journal of the American Statistical Association99：909-917)。使用R和Bioconductor计算机工具进行所有的计算(参见，例如Genetelman等人(2005)Bioinformatics and Computational BiologySolutions using R and Bioconductor(使用R和Bioconductor的生物信息学和计算机生物学解决方案)(Springer))。
作为数据简化的预备步骤，MAS5运算(在Bioconductor中执行)用于鉴定样本中存在的转录物。需要在属于以下4组之一的样本的至少50％中检出(call)存在p值＜0.01的转录物：对照、响应者、中等响应者和不响应者。因此，随后的分析用于认为存在的23,686个转录物。
数据简化的第一步鉴定与相对DAS28评分显著相关的所有基线基因表达。在R(Gentelman等人，同上)中执行的一般线性建模工具用于使用所有基线样本(中等、响应者和不响应者)通过基因表达值建立ΔDAS28评分模型。线性模型拟合的显著性通过t-统计评估。记录每个基因和随机选择的90％样本的t值。将每个基因的随机采样和拟合过程重复100次。通过除去最高和最低t值的上下5％，由那100次建模步骤的显著性计算每个基因的平均显著性。此外，随机排列患者的响应100次，并将表达值拟合排列的响应。排列的拟合的t值产生偶然拟合预期的分布。使用这一随机分布，评估真实响应值的拟合以确定其是否显著不同于随机拟合，超过两个标准偏差。894个基因探针被选为与relDAS28评分显著相关，且拟合的p值＜0.025(t值好于2)，且当与由排列响应产生的拟合对比是，是显著的。因为这些计算是CPU密集的，所以数据使用100节点(200CPU)LINUX集群处理。
作为我们评估候选基因的第二步，我们已经鉴定3个患者组中的任何组(不响应者、中等、响应者和正常对照)之间具有显著不同的表达的基因，加上在不响应者和响应者之间显著不同的那些基因。我们已将线性建模方法应用于患者数据，将样本分成那4个预先确定的组。然后，我们将标准线性建模数据分析方法(MANOVA)用于鉴定具有显著不同表达的基因。使用t-统计评价每个差异的显著性。为了考虑多假设，我们使用limma软件包执行的Bayesian变量分析进一步评价倍数变化的显著性(Smyth1，G.K.(2004)Stat.Appl.Genet.Mol.Biol.3，第3篇文章)。选择具有被不同表达的基因的Bayesian事后概率的显著性p值＜0.05并且具有至少1.5倍差异的基因。确定为显著差异表达的具有以上要求的基因探针的总数是7,972。
在与relDAS28评分显著相关的894个基因中，还认为291个基因由本文描述的选择而不同地表达。我们进一步从那291个基因探针中选择由至少6的GCRMA评估具有log2表达值的16个探针和仅已经在ENTREZ NCBl人类基因组数据库中检查到的那些基因。即我们仅选择具有指定名称的那些基因，而排除与注释的基因无关联的探针集或尚待人类检查的开放阅读框。
寻找随机森林(random forest)的最优参数。
166基因探针构成响应患者和非响应患者之间的抗TNF响应的预测器构建的起始点。将随机森林(Brieman(2001)Machine Learning 45：5-32)机器学习方法应用于这些探针以鉴定最好的预测器或预测器组。
随机森林运算中重要的两个参数是森林中使用的树的数量(ntree)和每个叉口(split)使用的随机变量的数量(mtry)。为了寻找稳定随机森林分类(classifier)所需的树的数量，用不同的ntree变量值，即ntree＝{1、500、1000....，120,000}，运行随机森林检验。对每个ntree值进行10次运行，记录OOB误差率，并计算误差率的中位数和标准偏差。选择使误差的标准偏差稳定的最优ntree。
为了寻找最优的mtry，应用相似的过程，以致将一系列mtry值的RF运行10次，所述mtry值由多个默认mtry
Figure GPA00001021225000801
组成，从0.05xmtry开始到mtry＝样本数，0.05增量。记录每次运行的OOB误差率。选择使误差率稳定并达到最小的最优mtry值。特别地，首先根据OOB误差率对mtry值排列，然后根据下式分级：
abs(m.OOB[mtryi]-m.OOB[mtryi-1)+abs(m.OOB[mtryi+1]-m.OOB[mtryi])+std.OOB[mtryi](i＝2，n)
其中m.OOB[mtryi]是第i个mtry的中位数误差率，n是mtry值的总数，且std.OOB是误差率的标准偏差。将满足最低误差率和最高稳定性(等式的最低值)两者的标准的mtry值选为最优值。
选择在预测中持续重要的基因。开发了“收敛随机森林”运算以选择在预测中持续重要的基因。运算的步骤是：
1.运行随机森林10次。
2.选择在所有10次运行中都相当重要的基因(变量重要性＞0)。
3.重复1-2，直到所选的基因的数量不再变化。
4.重复不同mtry值的1-3，选择每个mtry值的“收敛”基因集合。
5.选择“收敛”基因集合之间共有的基因。
选择具有最大预测准确性的最小数量的基因。使用基于重要性分级和集群的选择技术，执行一系列步骤，以寻找具有最小数量的基因和最大准确性的非冗余集合(non-redundant set)。选择技术和全部的工作流程描述如下。
根据重要性分级选择
1.根据变量重要性降序分级基因：g1，g2，..，gn
2.设x＝1。
3.选择x最高基因，运行RF并记录OOB误差。
4.设x＝x+1。从步骤3重复，直到x＝n。
5.选择具有最小OOB误差率的x。
根据集群选择
1.使用基因表达值的相关性作为距离矩阵群集基因。
2.设k＝2。
3.将树分成k个集群。从每个集群中选择具有最高变量重要性的基因(总计k个基因)。
4.设k＝k+1。从步骤3重复，直到k＝x(参见根据重要性分级选择)。
5.选择具有最小OOB误差率的k-基因。
选择最小基因的完整过程：
对于i＝1∶50{
根据重要性分级选择基因：预测性_基因_集合i，1。记x为xi。
根据集群选择基因：预测性_基因_集合i，2。记k为ki。
}
组合预测性_基因_集合i，l和预测性_基因_集合i，2。
计算每个基因g的基因预测性指数(GPI)：
GPI ( g ) = ( Σ i 1 - OOB [ x min ] | G i x min | + Σ i 1 - OOB [ k min ] | G i k min | ) / max ( i )
其中NPG是运行i中的预测性基因数，其中基因g是通过重要性分级或通过集群选择。其中OOB[xmin]是最小误差率，且
Figure GPA00001021225000812
是通过重要性选择的最优基因数。相似地，OOB[kmin]是最小误差率，且
Figure GPA00001021225000813
是通过集群分割(clustercutting)选择的基因数。因此如果基因g通过重要性分级选择，则NPGi＝xi，且如果其通过集群选择，则NPGi＝ki。因此，如果包括在此运行中鉴定的基因g的预测性基因的数量小，则此基因获得较高的指数。此外，随着运行中基因的出现频率增加，基因的GPI也增加(通过相加)。
●根据GPI降序分级基因。
●执行根据重要性分级选择中描述的步骤2-5。
不同分类运算。用不同的分类运算运行基因的最终集合以对比与随机森林有关的表现。用k∈{1，3，5，...，21}运行k的最近邻分类(kNN)，并选择具有最小误差的k。按照Gentleman等人的建议(Bioinformatics andComputational Biology Solutions using R and Bioconductor(使用R和Bioconductor的生物信息学和计算机生物学解决方案).New York，Springer)，用成本参数c∈{1，2，4}和参数γ∈{2-1/18，1/18，2/18}的组合运行具有径向核的SVM。运行具有100,000棵树和默认mtry的随机森林检验。使用R中的MLInterfaces软件包(Bioconductor)进行分析。
实施例5.具有最小数量的基因和最大性能的稳定预测器的构建
原始数据处理和基因过滤产生166个基因探针，其与抗TNF响应显著相关，且在响应者和不响应者之间以及患者和正常对照之间差异表达。从166个基因探针开始，目标是寻找具有最小数量的基因和最大性能的稳定预测器。
通过完成以下两个任务实现这一目标：(1)构建稳定随机森林分类，和(2)选择应该用于最终预测器的“重要”而最小数量的基因。这些任务的每一个下文中详细说明。
1.构建稳定随机森林分类
处理以下两个问题以构建稳定RF分类：森林中需要多少树以具有稳定分类？每个叉口应该随机选择多少个随机变量？
首先，确定存在稳定分类的树的最优数量，即其中性能不随着更多树加入到森林而改变。为此，将随机森林的不同ntree值运行10次，每次记录OOB误差率。然后计算跨这10次运行的中位数和标准偏差(std)。随着更多地树加入到森林中，误差率快速稳定，而标准偏差继续降低。因此，确定使标准偏差稳定的ntree。这一过程提供对数据集的最优ntree的初始评估，然而，它不应被认为是静态值。随着数据集(基因和样本的数量)变化，研究者应继续考察结果的稳健性，并且必要时加入更多的树。
下一问题是性能如何随mtry变化。为此，将一系列mtry值的RF运行10次，记录每次运行的OOB误差率。显示ntree＝40,000时，误差率的中位数和标准偏差随mtry的变化。因为在上一步骤选择标准偏差稳定的ntree，标准偏差根本不随mtry变化。根据误差率和稳定性对mtry值分级后，可选择最优mtry或相互适度地不同的一系列mtry值(例如≥1.5x上一mtry)。结果证实，mtry影响性能，且因此实验不同的值并评价结果的一致性是重要的。
用不同的ntree值重复该过程。OOB误差率随mtry的变化独立于ntree(参见例如Diaz-Uriarte等人(2006)BMC Bioinformatics 7(3))。可选地，该结果可暗示，上一步骤确定的ntree范围的确是最优的，以致加入更多的树对相同mtry值的误差率无影响。
基因选择。已经确定随机森林分类的最优参数后，下一目标是选择将用于最终预测器的基因。最终目标是拥有具有最小数量的基因和最大预测准确性的预测器。因此，如下文描述，选择提供信息的，非冗余的和在预测中始终重要的基因集合。
选择在预测中始终重要的基因。
选择考虑变量重要性和一致性两者的基于频率的基因选择。使用mtry＝{45}的mtry值运行“收敛随机森林”运算(参见材料和方法II)。运算产生了40个基因的“收敛”集合。用10个独立的RF运行计算这一基因集合的表现。
总的来说，通过收敛选择的40个基因的分类产生超过初始166个基因的集合的改善的准确性。这40个基因显示于表11。
表11.
Figure GPA00001021225000841
对于在响应者和不响应者之间不同的基因的最准确和非冗余的集合的选择。首先，考察误差率如何随着由重要性量度选择的基因的数量而变化。为此，用分级在第一位的基因运行RF，然后加入第二基因，以此类推，直到按顺序加入所有166个基因。误差率的逐步增加最有可能是由于基因之间的相关性。由于目标是选择最小数量的非冗余基因，开发集群程序以选择不相关的，提供更多信息的和更少噪音的基因集合。
从收敛基因集合(40个基因)开始，首先重复以上描述的过程，即用重要性量度选择的基因的数量计算误差率的变化。获得前24个基因的最小误差率(11％)。前24个基因如下：ANKIB1、ARF1、ARF5、C9orf80、CALM2、CASP5、CLTB、COL4A3BP、CXorf52、DNAH1、EEA1、EGLN2、FAM44A、HDAC4、HDAC5、LGALS9、MXRA7、PGK1、RBBP4、RER1、SEL1L、SERF2、SFRS2和YIPF6。然后，用基因表达的相关性作为距离量度，使用分级集群使40个基因成集群。从集群树开始，该树被递归地分成k＝2、3、4、5....至多到通过重要性分级获得最小误差的基因的数量。一旦鉴定基因的k-亚集群，从那些亚集群中选出已判断为对该分类最重要的基因。对于k-亚集群，选择每个k选择的k-最优基因。由k-最优基因构建的RF预测器的表现显示于表12。k＝8的选择产生RF预测器的89％准确性的最佳表现。最佳的8个基因是CLTB、COL4A3BP、CXorf52、FAM44A、MXRA7、PGK1、SFRS2和YIPF6。在每次运行时，选择k-最优基因的不同集合，且所有那些集合的组合是24个最优基因的集合。由所有最优基因建立的RF预测器具有87％的准确性。
表12.两个最优基因预测器集合的表现。用RF预测器进行预测，且用OOB交叉验证计算准确性。
Figure GPA00001021225000851
Figure GPA00001021225000861
Figure GPA00001021225000871
Figure GPA00001021225000891
Figure GPA00001021225000911
Figure GPA00001021225000921
Figure GPA00001021225000931
Figure GPA00001021225000941
Figure GPA00001021225000951
Figure GPA00001021225000961
Figure GPA00001021225000971
Figure GPA00001021225000981
Figure GPA00001021225000991
Figure GPA00001021225001001
Figure GPA00001021225001011
Figure GPA00001021225001021
Figure GPA00001021225001031
Figure GPA00001021225001041
Figure GPA00001021225001051
Figure GPA00001021225001061
Figure GPA00001021225001071
Figure GPA00001021225001081
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Figure GPA00001021225001101
Figure GPA00001021225001111
Figure GPA00001021225001121
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Figure GPA00001021225001151
Figure GPA00001021225001161
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Figure GPA00001021225001191
Figure GPA00001021225001201
Figure GPA00001021225001211
Figure GPA00001021225001241
Figure GPA00001021225001251
Figure GPA00001021225001261
Figure GPA00001021225001271
Figure GPA00001021225001281
Figure GPA00001021225001291
Figure GPA00001021225001311
Figure GPA00001021225001321
Figure GPA00001021225001331
Figure GPA00001021225001341
Figure GPA00001021225001351
Figure GPA00001021225001361
Figure GPA00001021225001371
Figure GPA00001021225001381
Figure GPA00001021225001391
Figure GPA00001021225001401
Figure GPA00001021225001411
Figure GPA00001021225001421
Figure GPA00001021225001431
Figure GPA00001021225001451
Figure GPA00001021225001461
Figure GPA00001021225001471
Figure GPA00001021225001491
Figure GPA00001021225001501
Figure GPA00001021225001511
Figure GPA00001021225001521
Figure GPA00001021225001551
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Figure GPA00001021225001591
Figure GPA00001021225001621
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Figure GPA00001021225001651
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Figure GPA00001021225001711
Figure GPA00001021225001721
Figure GPA00001021225001731
Figure GPA00001021225001741
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Figure GPA00001021225001771
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Figure GPA00001021225001801
Figure GPA00001021225001821
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Figure GPA00001021225001931
Figure GPA00001021225001941
Figure GPA00001021225001951
Figure GPA00001021225001961
Figure GPA00001021225001971
Figure GPA00001021225002001
Figure GPA00001021225002011
Figure GPA00001021225002021
Figure GPA00001021225002051
Figure GPA00001021225002061
Figure GPA00001021225002071
Figure GPA00001021225002081
Figure GPA00001021225002101
Figure GPA00001021225002111
Figure GPA00001021225002121
Figure GPA00001021225002141
Figure GPA00001021225002151
应理解，表13不仅包括第3列中描述的杂合SNP基因型，还包括第4列中描述的纯合SNP基因型。例如，表13不仅包括rs9611324(A/G)，还包括rs9611324(G/G)。应理解，在本文描述的方法中，表13的杂合和纯合SNP基因型都是预测性的。
其他实施方案
尽管已经结合其详细说明描述了本发明，以上描述意在示例，且不限制本发明的范围，本发明的范围由附加的权利要求的范围限定。其他方面、优势和改良属于以下权利要求的范围。

Claims (18)

1.针对下述基因的多核苷酸或抗体在制备试剂盒中的用途，该试剂盒用于一种预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法，所述方法包括：
提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并
测量所述生物样本中基因CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQID NO：11)、CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ ID NO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、PGK1(SEQ ID NO：25)、SFRS2(SEQ ID NO：32)和YIPF6(SEQ ID NO：36)的表达水平，
其中(i)与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQ IDNO：11)、PGK1(SEQ ID NO：25)、和YIPF6(SEQ ID NO：36)的升高的表达水平；且(ii)与健康个体相比，CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ IDNO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、和SFRS2(SEQ ID NO：32)的降低的表达水平预示所述受治疗者将会响应包括抗TNF剂的治疗。
2.针对下述基因的多核苷酸或抗体在制备试剂盒中的用途，该试剂盒用于一种预测受治疗者对包括抗TNF剂的治疗的响应的方法，所述方法包括：
提供获自患有免疫病症的受治疗者的生物样本；并
测量所述生物样本中基因CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQID NO：11)、CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ ID NO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、PGK1(SEQ ID NO：25)、SFRS2(SEQ ID NO：32)和YIPF6(SEQ ID NO：36)的表达水平，
其中(i)与健康个体相比，CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ IDNO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、和SFRS2(SEQ ID NO：32)的升高的表达水平；且(ii)与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQID NO：11)、PGK1(SEQ ID NO：25)、和YIPF6(SEQ ID NO：36)的降低的表达水平预示所述受治疗者将不会响应包括抗TNF剂的治疗。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述方法包括：
确定：(i)与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQID NO：11)、PGK1(SEQ ID NO：25)、和YIPF6(SEQ ID NO：36)的表达水平升高；且(ii)与健康个体相比，CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQID NO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、和SFRS2(SEQ ID NO：32)的表达水平降低；并
为所述受治疗者选择包括抗TNF剂的治疗。
4.如权利要求2所述的用途，其中所述方法包括：
确定：(i)与健康个体相比，CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQID NO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、和SFRS2(SEQ ID NO：32)的表达水平升高；且(ii)与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQID NO：11)、PGK1(SEQ ID NO：25)、和YIPF6(SEQ ID NO：36)的表达水平降低；并
为所述受治疗者选择包括非抗TNF剂的治疗。
5.如权利要求1所述的用途，其中测量所述基因的RNA水平。
6.如权利要求1所述的用途，其中测量所述基因的蛋白质水平。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述方法还包括产生指示所述受治疗者可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是：(i)与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQ ID NO：11)、PGK1(SEQ ID NO：25)、和YIPF6(SEQ ID NO：36)的表达水平升高；且(ii)与健康个体相比，CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ ID NO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、和SFRS2(SEQ ID NO：32)的表达水平降低。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述方法还包括产生指示所述受治疗者不太可能响应包括抗TNF剂的治疗的记录，条件是：(i)与健康个体相比，CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ ID NO：16)、MXRA7(SEQ IDNO：22)、和SFRS2(SEQ ID NO：32)的表达水平升高；且(ii)与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQ ID NO：11)、PGK1(SEQ IDNO：25)、和YIPF6(SEQ ID NO：36)的表达水平降低。
9.如权利要求7或8所述的用途，其中所述记录在计算机可读介质上产生。
10.如权利要求1-8中的任何一项所述的用途，其中与健康个体相比，CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQ ID NO：11)、CXorf52(SEQ IDNO：12)、FAM44A(SEQ ID NO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、PGK1(SEQID NO：25)、SFRS2(SEQ ID NO：32)和YIPF6(SEQ ID NO：36)中每一个的表达水平升高或降低至少约1.5倍。
11.如权利要求1-8中的任何一项所述的用途，其中所述受治疗者具有炎性病症。
12.如权利要求1-8中的任何一项所述的用途，其中所述受治疗者具有类风湿性关节炎或Crohn病。
13.如权利要求1-8中的任何一项所述的用途，其中所述受治疗者是人。
14.一种组合物，其包括选择性杂交于基因CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQ ID NO：11)、CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ IDNO：16)、MXRA7(SEQ ID NO：22)、PGK1(SEQ ID NO：25)、SFRS2(SEQID NO：32)和YIPF6(SEQ ID NO：36)的8种多核苷酸。
15.如权利要求14中所述的组合物，其中所述8种多核苷酸结合于固相支持体。
16.一种试剂盒，其包括：
包括结合于固相支持体的多个多核苷酸的阵列，其中所述多个多核苷酸包括选择性杂交于基因CLTB(SEQ ID NO：10)、COL4A3BP(SEQ ID NO：11)、CXorf52(SEQ ID NO：12)、FAM44A(SEQ ID NO：16)、MXRA7(SEQID NO：22)、PGK1(SEQ ID NO：25)、SFRS2(SEQ ID NO：32)和YIPF6(SEQID NO：36)的8种多核苷酸；和
用于检测样本中所述多核苷酸的存在或量的说明书。
17.如权利要求16所述的试剂盒，其还包括用于从样本中分离核酸的一种或多种试剂。
18.如权利要求16或17所述的试剂盒，其还包括用于扩增核酸的工具。
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