KR20100037590A

KR20100037590A - 항 ｔｎｆ 반응 또는 무반응을 예측하기 위한 바이오마커

Info

Publication number: KR20100037590A
Application number: KR1020107000339A
Authority: KR
Inventors: 존 피 카룰리; 피터 케이 그레거슨; 프래낵 바트리왈라; 야드비가 비엔코브스카; 천유 리우
Original assignee: 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드; 더 파인스타인 인스티튜트 포 메디칼 리서치
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2010-04-09
Also published as: EA017815B1; EP2617837A3; CN103710458A; EP2167687A2; EP2617837A2; AU2008261869A1; CN101796197B; EP2167687A4; JP5719591B2; NZ581742A; IL223419A0; WO2008154423A2; EA200971131A1; CA2690898A1; MX2009013410A; WO2008154423A3; CN101796197A; IL202562A0; ZA200909215B; EP2167687B1

Abstract

본 명세서는 항-TNF 요법에 대하여 예측적인 대상체의 반응 또는 무반응인 바이오마커를 제공한다. 본 명세서에 기재된 바이오마커, 조성물, 및 방법은 면역 장애와 같은 질병을 앓고 있는 대상체를 위한 적합한 처리 방식(예를 들어, 항-TNF 요법 또는 비(非)-항-TNF 요법)을 선택하는데 유용하다.

Description

항 ＴＮＦ 반응 또는 무반응을 예측하기 위한 바이오마커 {BIOMARKERS FOR PREDICTING ANTI-TNF RESPONSIVENESS OR NON-RESPONSIVENESS}

관련 출원의 교차참조

본원은 2007년 6월 8일에 출원된 미국 특허 가출원번호 60/942,937을 우선권으로 주장하는데, 이 가출원은 참조로 이의 전체가 본원에 포함된다.

미연방 지원 연구 또는 개발

본원에 개시된 연구는 National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the National Institutes of Health 의 허락 번호 1-AR-1-2256에 의해 지원되었다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가질 수 있다.

종양괴사인자-알파 (Tumor Necrosis Factor-Alpha) (TNF)는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질병의 발병에서 중요한 역할을 하는 사이토카인 (cytokine)이다. 항-TNF 모노클론 항체 (예, 아달리무맙(adalimumab) 또는 인플릭시맙(infliximab)) 또는 TNF 수용체 퓨전 단백질 (예, 에타네라셉트(etaneracept)) 의 사용을 통한 TNF 신호의 봉쇄는 특정 염증성 질병의 증상을 완화하기 위하여 사용될 수 있다. 항-TNF 치료가 크게 성공적인 반면, 그 치료는 그 치료를 받는 모든 대상체들에게서 의미있는 임상적 반응을 제시하지 않았다.

항-TNF 치료에 대하여 반응하거나 무반응할 것 같은 대상체들을 확인하는 것은 최적의 대상체 관리에 중요하다. 항-TNF 치료에 무반응할 것 같은 바이오마커를 보이는 대상체들은 즉시 또는 1차 항-TNF 치료 실패함에 따라 다른 요법으로 (즉, 항-TNF 치료를 투여하지 않고) 방향을 돌릴 수 있다.

요약

본 발명은 적어도 부분적으로 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응 또는 무반응을 예측하는 바이오마커의 발견에 기반한다. 예를 들어, 표 1에 도시된 하나 이상의 유전자의 발현량 또는 표2-4 또는 표13에 도시된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성의 존재로, 주어진 대상체가 항-TNF 요법에 대하여 반응할 것인지 또는 반응하지 않을 것인지를 예측할 수 있다. 본원에 개시된 바이오마커, 조성물 및 방법은 따라서 면역 또는 염증성 장애 (예, 류마티스성 관절염 또는 크론병)과 같은 질병을 앓는 대상체에 대하여 적절한 치료 양상을 선택하는데 (예, 항-TNF 요법 또는 비-항-TNF 요법) 유용하다.

한 측면에서, 본원은 면역 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 필요한 대상체에게 항-TNF 약물을 포함하는 치료제의 유효량을 투여함을 포함하되, 여기서, 대상체는 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 24개)의 (i) 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량 증가 또는 건강한 개체와 비교하여 (ii) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 감소를 갖는 것으로 확인된다.

다른 측면에서, 본원은 면역 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 필요한 대상체에게 비-항-TNF 약물을 포함하는 치료제의 유효량을 투여함을 포함하되, 여기서, 대상체는 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 24개)의 (i) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 중 하나 이상의, 건강한 개체와 비교하여 발현량 증가 또는 (ii) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의, 건강한 개체와 비교하여 발현량 감소를 갖는 것으로 확인된다.

상술한 어느 방법의 특정 구현예에서, 대상체는 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 24개)의 유전자의 발현량 증가 또는 감소를 갖는 것으로 확인된다. 적어도 5개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 를 포함할 수 있다. 적어도 5개의 유전자는 예를 들어, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 또는 YIPF6 를 포함할 수 있다. 적어도 8개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및/또는 YIPF6 를 포함할 수 있다. 적어도 8개의 유전자는 예를 들어, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 및/또는 YIPF6 로 이루어지거나 포함할 수 있다. 적어도 24개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 로 이루어지거나 포함할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 개시한다. 이 방법은 면역 장애를 갖는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현량을 측정함을 포함하되, 상기 하나 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 24개)를 포함하고, (i) 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량 증가 또는 (ii) 건강한 개체와 비교하여 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 감소 중 적어도 어느 하나로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대하여 반응할 것을 예측할 수 있고, (i) 건강한 개체와 비교하여 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 증가 또는 (ii) 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량 감소의 적어도 어느 하나로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대하여 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다. 하나 이상의 유전자의 RNA 또는 단백질 발현이 측정될 수 있다. 하나 이상의 유전자의 RNA 발현량은 예를 들어, 마이크로어레이 (microarray) 분석 및/또는 정량적 PCR (polymerase chain reaction)을 사용하여 측정될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 (i) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나 (ii) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되는 것을 결정하는 단계; 및 대상체에 대한 항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함한다. 이 방법은 대상체에게 항-TNF 약물을 포함하는 요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 (i) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나 (ii) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응할 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 기록은 예를 들어, 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 (i) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나 (ii) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되는 것을 결정하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함한다. 이 방법은 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 (i) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나 (ii) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 기록은 예를 들어, 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

본원에 개시된 임의의 방법의 특정 구현예에서, ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나의 유전자의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 적어도 약 1.5배 (예, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3.0배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4.0배, 적어도 약 5배 이상) 증가되거나 감소된다. 본원에 개시된 방법은 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 적어도 2개 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 24개)의 발현량을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 적어도 5개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 을 포함할 수 있다. 적어도 5개의 유전자는 예를 들어, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 또는 YIPF6 를 포함할 수 있다. 적어도 8개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및/또는 YIPF6 를 포함할 수 있다. 적어도 8개의 유전자는 예를 들어, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 및/또는 YIPF6 로 이루어지거나 포함할 수 있다. 적어도 24개의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 로 이루어지거나 포함할 수 있다.

다른 구현예에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현량 (예, RNA 또는 단백질 발현량)을 평가하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 24개) 의 유전자를 포함하고, ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 의 증가된 발현량 또는 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 의 감소된 발현량으로, 대상체가 항-TNF 요법에 반응할 것이라는 것을 예측할 수 있고, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 의 증가된 발현량 또는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 의 감소된 발현량으로, 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 의 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 21 이상, 또는 22 이상)의 발현량이 증가되거나, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 의 발현량이 감소되는 지를 결정하는 단계; 및 대상체가 항-TNF 요법에 반응하는 지를 예측하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체가 항-TNF 요법에 반응할 것을 예측한 후에, 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 21 이상, 또는 22 이상) 의 발현량이 증가되거나 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 21 이상, 또는 22 이상) 의 발현량이 감소되는지를 결정하는 단계; 및 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않은 지를 예측하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 것을 예측한 후에, 대상체에게 비-항-TNF 요법을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원은 면역 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 상기 방법은 필요한 대상체에게 항-TNF 약물을 포함하는 치료제의 유효량을 투여함을 포함하되, 여기서, 대상체는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 및 rs868856 (G/G) 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 것으로 확인된다.

다른 측면에서, 본원은 면역 장애를 치료하는 방법을 개시하는데, 이 방법은 필요한 대상체에게 비-항-TNF 약물을 포함하는 치료제의 유효량을 투여함을 포함하되, 여기서, 대상체는 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C) 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인된다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인된다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 및 rs6071980 (C/C) 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인된다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), 및 rs4803455 (C/C) 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인된다.

특정 구현예에서, 대상체는 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인된다.

다른 측면에서, 본원은 면역 장애를 치료하는 방법을 개시하는데, 이 방법은 필요한 대상체에게 비-항-TNF 약물을 포함하는 치료제의 유효량을 투여함을 포함하되, 여기서, 대상체는 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 또는 rs868856 (A/A) 로부터 선택된 하나 이상 (예, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인된다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 장애를 앓는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상은 SNP 유전자형은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 도13에 기재된 임의의 SNP 유전자형으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개) 의 SNP 유전자형을 포함하고, rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상의 존재로 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응할 것이라는 것을 예측할 수 있고, rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형 중 하나 이상의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 장애를 앓는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플에 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 SNP 유전자형은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개) 의 SNP 유전자형을 포함하고, rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형의 하나 이상의 임의의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 장애를 앓는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플에 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 SNP 유전자형은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 및 rs6071980 (C/C) 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개) 의 SNP 유전자형을 포함하고, rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 또는 rs6071980 (C/C) 의 어떤 것의 하나 이상의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 장애를 앓는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플에 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 SNP 유전자형은 rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), 및 rs4803455 (C/C) 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개) 의 SNP 유전자형을 포함하고, rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), 또는 rs4803455 (C/C) 의 어떤 것의 하나 이상의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 장애를 앓는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플에 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 SNP 유전자형은 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개) 의 SNP 유전자형을 포함하고, 표13에 기재된 하나 이상의 임의의 SNP 유전자형의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 장애를 앓는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플에 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 SNP 유전자형은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개) 의 SNP 유전자형을 포함하고, rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응할 것이라는 것을 예측할 수 있고, rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 또는 rs868856 (A/A) 중 하나 이상의 존재로, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대한 항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택함을 포함할 수 있다. 상기 방법은 대상체에게 항-TNF 약물을 포함하는 요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응할 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 기록은 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 또는 rs868856 (A/A) 중 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형 중 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형 중 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 또는 rs6071980 (C/C) 중 임의의 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), 또는 rs4803455 (C/C) 중 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형의 하나 이상의 존재를 탐지하는 단계; 및 대상체에 대하여 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 비-항-TNF 약물을 포함하는 요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형 중 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 기록은 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형 중 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 기록은 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 또는 rs6071980 (C/C) 중 임의의 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), 또는 rs4803455 (C/C) 중 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 표 13 에 기재되어 있는 어떤 SNP 유전자형 중 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 기록은 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 또는 rs868856 (A/A) 중 하나 이상이 존재하면, 대상체가 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 기록은 컴퓨터가 읽을 수 있는 매체 상에 생성될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 및 rs868856 (G/G) 로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 및 rs6071980 (C/C) 로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), 및 rs4803455 (C/C) 로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 표13으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형을 갖는 것으로 확인될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 및 rs868856 (G/G) 로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상 (예, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 또는 전부) 의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 임의의 방법은 대상체에게 항-TNF 약물 또는 비-항-TNF 약물 (본원에 개시된 예측 방법의 결과에 따라 선택됨) 을 포함하는 요법을 처방하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 개시된 임의의 방법의 생물학적 샘플은 예를 들어 혈액으로 이루어지거나 포함할 수 있다.

본원에 개시된 임의의 방법의 특정 구현예에서, 대상체는 면역 (예, 종양성) 장애, 감염, 또는 본원에 개시된 항-TNF 약물을 포함하는 요법으로 치료가능한 질병과 같은 질병을 앓을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 류마티스성 관절염 또는 크론병을 앓을 수 있다. 대상체는 인간일 수 있다.

본원에 개시된 임의의 방법의 특정 구현예에서, 항-TNF 약물은 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체로 이루어지거나 포함할 수 있다. 항-TNF 항체는 예를 들어, 아달리무맙 또는 인플릭시맙일 수 있다. 가용성 TNF 수용체는 예를 들어, 이타너셉트일 수 있다.

특정 구현예에서, 비-항-TNF 약물은 비-스테로이드 항-염증 약물 (NSAID), 코르티코스테로이드, 질병-조절 항 류마티스 약물 (DMARD), 항-CD20 항체, TWEAK 억제제, IL-6 억제제, IL-6 수용체, 림포톡신 베타 수용체, 또는 가용성 BAFF 길항제로 이루어지거나 포함할 수 있다. NSAID는 COX-2 억제제일 수 있다. DMARD는 메토트렉세이트, 금, 페니실라민 또는 히드록시클로로퀸일 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 22개 또는 적어도 24개 이상, 각각) 의 유전자의 각각의 모든 부분을 선택적으로 하이브리드시킨 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 22개 또는 적어도 24개 이상, 각각) 의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 제공한다. 적어도 5개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 을 포함할 수 있다. 적어도 5개의 유전자는 예를 들어, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 또는 YIPF6 을 포함할 수 있다. 적어도 8개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및/또는 YIPF6 을 포함할 수 있다. 적어도 8개의 유전자는 CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 및/또는 YIPF6 로 이루어지거나 포함할 수 있다. 적어도 24개의 유전자는 예를 들어, ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 로 이루어지거나 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본원은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상, 각각) 의 SNP 유전자형을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본원은 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 도13에 기재된 임의의 SNP 유전자형으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상, 각각) 의 유전자의 각각을 선택적으로 하이브리드시킨 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상) 의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본원은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상, 각각) 의 SNP 유전자형 각각을 선택적으로 하이브리드시킨 적어도 둘 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상) 의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 제공한다.

상술한 임의의 조성물의 특정 구현예에서, 적어도 2개의 폴리뉴클레오티드는 고형 지지체에 결합될 수 있다. 이 고형 지지체는 마이크로어레이 칩, 입자 (예, 인코드된, 자기성, 또는 자기성, 인코드된 입자), 또는 본원에 개시된 임의의 다른 고형 지지체일 수 있다.

상술한 임의의 조성물은 100,000 미만 (예, 90,000 미만; 80,000 미만; 70,000 미만; 60,000 미만; 50,000 미만; 40,000 미만; 30,000 미만; 20,000 미만; 15,000 미만; 10,000 미만; 5,000 미만; 4,000 미만; 3,000 미만; 2,000 미만; 1,500 미만; 1,000 미만; 750 미만; 500 미만, 200 미만, 100 미만, 또는 50 미만)의 상이한 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본원은 하나 이상의 SNP 유전자형의 발현량을 결정하거나 존재 또는 부존재를 탐지하기 위한 키트를 제공할 수 있다. 상기 키트는 상술한 임의의 조성물 및, 임의로, 발현량 (예, RNA 및/또는 단백질 발현량)을 결정하기 위한 지침서 또는 하나 이상의 SNP 유전자형을 검출하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 예를 들어, 발현량을 결정하거나 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하기 위한 하나 이상의 추가 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 관심 유전자, 프라이머 (primers) (예, 무작위 육합체 또는 올리고(dT) 프라이머), 역전사효소, DNA 중합효소 (예, 태그 중합효소), T4 폴리뉴클레오티드 키나제, 하나 이상의 검출가능한 라벨 (본원에 기재된 바와 같은) 및 본원에 기재된 임의의 다른 시약에 의해 인코드된 단백질에 대하여 특정한 하나 이상의 항체를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 키트는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 의 하나 이상의 발현량이 평가되도록 결정되거나 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 어나 이상의 발현량이 감소되도록 결정될 경우, 항-TNF 약물을 포함하는 요법을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 키트는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상이 검출될 경우, 항-TNF 약물을 포함하는 요법을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.

다른 측면에서, 본원은 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 상기 생물학적 샘플에서 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 유전자의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 생물학적 샘플의 하나 이상의 유전자의 적어도 2개의 발현량을 평가하여 대상체에 대한 항-TNF 반응 프로파일을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 수득된, 대상체에 대한 항-TNF 요법 반응 프로파일을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본원은 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 대상체로부터 상기 생물학적 샘플에서 둘 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하여 대상체에 대한 항-TNF 반응 프로파일을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 수득된, 대상체에 대한 항-TNF 요법 반응 프로파일을 개시하는데, 상기 하나 이상의 SNF 유전자는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나의 SNP 유전자를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원은 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 대상체로부터의 상기 생물학적 샘플에서 둘 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하여 대상체에 대한 항-TNF 반응 프로파일을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 수득된, 대상체에 대한 항-TNF 요법 반응 프로파일을 개시하되, 상기 하나 이상의 SNF 유전자는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나의 SNP 유전자를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원은 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 대상체로부터의 상기 생물학적 샘플에서 둘 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 탐지하여 대상체에 대한 항-TNF 반응 프로파일을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 수득된, 대상체에 대한 항-TNF 요법 반응 프로파일을 개시하되, 상기 하나 이상의 SNF 유전자는 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나의 SNP 유전자를 포함한다.

상술한 임의의 반응 프로파일은 항-TNF 약물을 포함하는 요법에 대하여 대상체의 반응을 예측하는데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 항-TNF 약물은 TNF의 활성을 억제하는 것이다. TNF 활성의 억제는 예를 들어, TNF 발현의 억제 (mRNA 또는 단백질 발현), 생성된 셀로부터 TNF 방출의 억제, 또는 동족 수용체를 결합하고/결합하거나 활성화시키는 TNF 능력의 억제를 포함한다. TNF 활성을 억제하는 약물은 소분자 소형 간섭 (small interfering) RNA (siRNAs), 안티센스 (anti-sense) RNA, 구체적으로 TNF에 결합되는 항체, 가용성 TNF 수용체, 또는 우성 음성-TNF 분자 (dominant negative-TNF molecules) (우성 음성 TNF 단백질 또는 우성 음성 TNF 단백질을 인코딩하는 핵산과 같은) 를 포함하되 이에 한정되지 않는다. TNF 를 억제하는 약물은 수용체를 활성화시키는 TNF 능력을 억제하는 것일 수 있지만, TNF 를 수용체에 결합하는 것을 억제하지 않는다는 것이 이해된다. 항-TNF 항체는 예를 들어, 인플릭시맙 (Remicade^®), D2E7 (adalumimab; Humira^TM), 세톨리주맙 (CDP-870), 및 CDP-571 (예를 들어, Sandborn et al. (2004) Gut 53(10):1485-1493; Choy et al. (2002) Rheumatology 41(10):1133-1137; and Kaushik et al. (2005) Expert Opinion on Biological Therapy 5(4):601-606(6) 참조)를 포함한다. 가용성 TNF 수용체는 예를 들어, 이타너셉트 (sTNF-RII:Fc; Enbrel^®) 를 포함할 수 있다. 예시적 항-TNF 요법은 예를 들어 미국특허 No. 6,270,766에 개시되어 있다.

비-항-TNF 약물은 예를 들어, 비-스테로이드 항-염증 약물 (NSAID), 코르티코스테로이드 (예, 담질코르티코이드 또는 무기질코르티코이드), 또는 질병-조절 항 류마티스 약물 (DMARD) 일 수 있다. NSAIDS는 예를 들어, COX-2 억제제 (예, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브), 살리실산염 (예, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실산염, 디플루니살, 파이슬라민, 메틸 살리실산염, 마그네슘 살리실산염, 또는 살리실 살리실산염 (살살레이트)), 아릴알칸산 (예, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 또는 톨메틴), 또는 피라졸리딘 유도체 (예컨대, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 또는 술핀프라존) 을 포함할 수 있다. DMARDS는 아달리무맙, 아자티오프린, 항-말라리아약 (예, 클로로퀸 또는 히드록시클로로퀸), 사이클로스포린 A, D-페니실라민, 금염 (예, 나트륨 아루로티오말레이트 또는 오라노핀), 레플루노미드, 메토트렉세이트 (MTX), 미노시클린, 또는 술파살라진 (SSZ) 을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 비-항-TNF 요법은 또한 항-CD20 항체 (예, 리툭시맙 (Rituxan^®), TWEAK 억제제 (예, 항-TWEAK 항체, 예를 들어, 전체가 본원에 참조로 혼입된 WO 06/122187 참조), 가용성 림포톡신 베타 수용체 (예, LTBR-Fc), BR3-Fc 와 같은 BAFF 길항제; 및 IL-6 억제제 (예, IL-6 길항제 항체, 가용성 IL-6 수용체) 및 IL-6 수용체 억제제 (예, 토실리주맙 또는 아틀리주맙 (Actemra^TM) 와 같은 IL-6 수용체 길항제 항체 (각각의 개시된 내용의 전체가 본원에 참조로 혼입된 WO/2004/096273; EP1536012, WO/2006/119115, 미국특허번호 5,559,012 및 5,888,510; 및 미국공개번호 20010001663 참조). 특정 구현예에서, 비-항-TNF 약물은 항-TNF 약물을 포함하지 않은 항-염증성 약물일 수 있다.

항-TNF 약물을 포함하는 요법으로 치료가능한 질병은 예를 들어, 면역 (예, 염증성) 장애, 감염, 신경변성의 질병, TNF- 비 종양 또는 TNF 가 관여된 기타 악성 종양이 관여된 악성 병리학, 및 알콜-유도된 간염을 포함한다.

면역 또는 염증성 질병은 알레르기 기관지폐 아스페르질루스증; 알레르기 비염, 자가면역 용혈 빈혈; 흑색 극세포증; 알레르기성 접촉 피부; 애디슨 병 ; 아토피 피부명; 원형 탈모증; 범발성 탈모; 아밀로이드증(amyloidosis); 아나필락시스 자색반증 (anaphylactoid purpura); 아나필락시스 반응; 재생불량성 빈혈; 유전성 혈관신경부종; 특발성 혈관신경부종; 강직성 척추염; 두개 동맥염 ; 거대세포 동맥염; 타카야수 동맥염; 측두 동맥염; 천식; 모세혈관증폭성 운동실조증; 자가면역 난소염; 자가면역 고환염; 자가면역성 다선성 부전; 베체트병 (Behcet's disease); 버거씨병 (Berger's disease); 기관지염; 수포성 천포창; 만성 피부점막 칸디다증 (candidiasis, chronic mucocutaneous); 카프란씨 증후군 (Caplan's syndrome); 심근경색후 증후군; 심장외막수술후 증후군; 심장병; 비열대 스프루 (celiac sprue); 샤가스병 (Chagas's disease); 체디악-히가시 증후군 (Chediak-Higashi syndrome); 처그-스트라우스병 (Churg-Strauss disease); 코간 증후증 (Cogan's syndrome); 한랭 응집소병 (cold agglutinin disease); 크레스트 증후군 (CREST syndrome); 크론병; 한랭 글로불린혈증 (cryoglobulinemia); 잠재성 섬유화 폐포염; 포진성 피부염; 피부근염; 당뇨병; 다이아몬드-블랙판 증후군 (Diamond-Blackfan syndrome); 디죠지 증후군 (DiGeorge syndrome); 원판상 루푸스 (discoid lupus erythematosus); 호산구성 근막염; 상공막염; 장기 융기성 홍반; 유연성 홍반; 다형 홍반; 결절성 홍반; 가족성 지중해열 (Familial Mediterranean fever); 펠티 증후군 (Felty's syndrome); 폐섬유화; 아나필락시스 사구체신염; 자가면역 사구체신염; 연쇄상구균 감염후 사구체신염; 이식후 사구체신염; 막성 사구체신염; 굿페스쳐 증후군 (Goodpasture's syndrome); 면역 매개성 과립구감소증; 윤상육아종; 알레르기 육아종증; 육아종성 근염; 그레이브스병 (Grave's disease); 하시모토 갑상산염 (Hashimoto's thyroiditis); 신생아 용혈성 질환; 특발성 혈색소침착증 ; 헤노흐-센라인 자반증 (Henoch-Schoenlein purpura); 만성 활성 및 만성 진행 간염; 조직구증식증×(histiocytosis X); 호산구과다 증후군; 특발성 혈소판감소성 자반증; 잡 증후군 (Job's syndrome); 소아 피부근육염; 소아 류마티스성 관절염 (소아 만성 관절염); 가와사키병 (Kawasaki's disease); 각막염; 안구건조증; 란드리-길랭-바레-스트롤 증후군 (Landry-Guillain-Barre-Strohl syndrome); 나종나병 (leprosy, lepromatous); 로플러 증후군 (Loeffler's syndrome); 루프스 (lupus); 독성 피부괴사; 라임병 (lyme disease); 림프 육아종증; 전신 비만세포증; 혼합 결합 조직병 (mixed connective tissue disease); 다발성 단신경염; 머클-웰스 증후군 (Muckle-Wells syndrome); 점막피부 림프절 증후군; 점막피부 림프절 증후군; 다중심성 망상조직구증식증; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 진상성 내종; 전신 괴사성 혈관염; 신증후군; 중복 증후군; 지방층염; 발작성 냉 혈색소뇨증; 발작성 야간 혈색소뇨증; 유천포창 (pemphigoid); 천포창; 홍반 천포창; 낙엽상 천포창; 심상 천포창; 비둘기 사육사병; 과민성 폐렴; 결절성 다발동맥증; 류마티스성 다발근육통; 다발성 근염; 특발성 신경염; 포르투갈 가족성 다발신경병; 임신중독증/자간; 원발성 담즙성 경화; 진행성 전신 경화증 (경피증); 건선; 건선성 관절염; 폐포단백종 ; 폐섬유화 (pulmonary fibrosis), 레이노 현상/증후군 (Raynaud's phenomenon/syndrome); 리이델 갑상선염 (Reidel's thyroiditis); 라이터씨 증후군, 재발성 다발연골염; 류마티스열 (rheumatic fever); 류마티스성 관절염; 유육종증 (sarcoidosis); 공막염 (scleritis); 경화성 담관염; 혈청병 (serum sickness); 세자리 증후군 (Sezary syndrome); 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome); 스틸병 (Still's disease); 아급성 경화성 범뇌염 (subacute sclerosing panencephalitis); 교감성 안염; 전신 홍반성 낭창; 장기이식 거부; 궤양성 대장염; 미분화 결합조직병 (undifferentiated connective tissue disease); 만성 두드러기; 한랭 두드러기; 포도막염; 백반증; 웨버-크리스찬병 (Weber-Christian disease); 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 또는 비스코트-알드리히 증후군을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

감염은 예를 들어, 패혈증 증후군, 악액질 (cachexia), 급성 또는 만성 박테리아 감염으로부터 야기된 순환 허탈 또는 쇼크, 급성 및 만성 기생 및/또는 전염병, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 또는 진균 감염을 포함할 수 있다.

신경변성 질병은 예를 들어, 탈수초성 질병 (예, 다발성 경화증 및 급성 횡단성 척추염); 피질계 손상 (lesions of the corticospinal system)과 같은 추체외로 및 소뇌변성; 대뇌핵 장애 또는 소뇌 장애; 헌팅턴 무도병 (Huntington's Chorea)과 같은 과잉운동장애; CNS 도파민 수용체를 봉쇄 (block)하는 약품에 의해 유도되는 것과 같은 약품-유도된 운동 장애 (drug-induced movement disorders); 파킨스병 (Parkinson's disease)과 같은 과소운동장애; 진행성 핵상신경마비; 소뇌의 무구조 병변과 같은 소뇌 및 척수소뇌 장애; 척수 소뇌 변성증 (척추형 운동실조증, 프리드리히 운동실조증 (Friedreich's ataxia), 소뇌 피질 변성, 다발계통 변성 (멘셀 (Mencel), 데린-토마스 (Dejerine-Thomas), 샤이-드래거 (Shi-Drager), 및 마카도-요섭 (Machado-Joseph)) 및 전신 장애 (레프섬병 (Refsum's disease), 무베타지방단백혈증, 모세혈관증폭성 운동실조증 및 미토콘드리아 다발계 질환); 탈수초성 핵심 장애, 예컨대 다발성 경화증, 급성 횡단성 척추염; 운동 단위의 장애, 예컨대 신경성 근육 위축 (전각 세포 변성, 예컨대 근육위축가쪽경화증, 유아성 척수성 위축 및 청소년형 척수성 위축); 알츠하이머병 (Alzheimer's disease); 중년의 다운증후군 (Down's Syndrome in middle age); 미만성 루이체 질환; 루이체 유형 노인성 치매 (Senile Dementia of Lewy body type); 워니키-콜사코프 증후군 (Wernicke-Korsakoff syndrome); 만성 알콜중독; 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease); 아급성 경화성 범뇌형 (subacute sclerosing panencephalitis); 할러로르덴-스파츠병 (Hallerrorden-Spatz disease); 및 투사형 치매 (dementia pugilistica)를 포함한다.

TNF-분비 종양 또는 TNF를 포함하는 다른 악성을 포함하는 악성병리학은 백혈병 (급성, 만성 골수성, 만성 림프종 및/또는 골수이형성증후군); 또는 림프종 (악성 림프종 (버키트 림프종 (Burkitt's lymphoma) 또는 진상성 내종 (mycosis fungoides))과 같은 호킨스 및 비호킨스 림프종)을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

본원에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 부가적 장애는 예를 들어, 각각의 개시된 내용의 전체가 본원에 참조로 혼입된 국제공개번호 WO 06/74399, WO 06/122187, 또는 미국특허번호 5,656,272 및 5,919,452 에 개시되어 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 서열 '상보성'은 특정 질소 염기의 수소 결합 특성 (즉, 아데닌 (adenines) 및 우라실 (uracils) (DNA 또는 변형 RNA의 경우 티민 (thymine))이 서로 나란히 놓여지고, 구아닌 (guanines) 및 시토신 (cytosine)이 서로 나란히 놓여지는 경우, 반평행 듀플렉스 (antiparallel duplex)가 형성할 수 있도록 하는 염기서열을 갖는 두 개의 핵산 체인의 특성)의 결과로 특정 질소 염기 사이의 화학적 유사 (affinity)를 뜻한다. 따라서, 완전 상보적 서열은 뉴클레오티드 서열이 반평행 듀플렉스를 형성할 때 염기 서열의 완전한 일대일 대응 (즉, 아데닌 대 우라실 및 구아닌 대 시토신)을 갖는 두 개의 서열일 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적 지식을 갖는 사람에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 개시된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명을 수행하거나 시험하는데 사용될 수 있지만, 예시적 방법 및 물질이 아래 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개들, 특허 출원들, 특허들 및 기타 참조는 그들 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 혼입된다. 갈등의 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우세하다. 물질, 방법 및 실시예는 예시적일 뿐이며 한정하도록 의도되지 않았다.

본 발명의 기타 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.

도면의 간단한 설명

도1은 22개 염색체 (chromosomes)에 대한 ANOVA 모델로부터 317,000개 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNPs)에 대한 P-값의 산점도 (scatter 플롯)이다. X축은 염색체 1-22를 나타내고 Y축은 -log₁₀(p-값)을 나타낸다. 각 점은 연관성에 대한 p-값을 나타낸다. 10^-5 및 10^-7 유의수준을 나타내는 두 개의 X축에 평행한 선이 플롯에 그려진다. 10^-5 및 10^-7 사이의 p-값이 표시되고 별표 (*)로 가리킨다.

도2는 ABCoN 데이터에서 102명의 대상체 가운데 모집단계층 (stratification)을 도시하는 클러스터 다이어그램 (cluster diagram)이다. 102명의 대상체들은 3개의 뚜렷한 클러스터로 나뉘고 - 클러스터 1, 2 및 3은 도면의 3개의 코너에 위치한다. 클러스터 4는 혼합된 모집단으로 보인다. 클러스터 1은 가장 큰 모집단클러스터로 대부분 유럽에서 기원한 89명의 대상체를 포함하되, 이들중 83명은 스스로 백인이라고 보고하고 6명은 민족성 데이터를 분실하였다. 클러스터 2, 3 및 4는 각각 2명, 4명 및 6명의 대상체를 포함한다.

도3은 DAS28 스코어 (RelDAS28)에서 상대적 변화를 갖는 SNP의 연관성을 보여주는 유전자 범주 연관성 p-값 플롯을 도시하는 산점도이다. X축은 염색체 1-22를 나타내고 Y축은 -log₁₀(p-값)을 나타낸다. 각 점은 연관성에 대한 p-값을 나타낸다. 10^-5 및 10^-7 유의수준을 나타내는 두 개의 X축에 평행한 선이 플롯에 그려진다. 10^-5 및 10^-7 사이의 p-값이 표시되고 별표 (*)로 가리킨다.

도4A 및 도4B는 89명 개체 사이의 표현형 상이를 도시하는 한 쌍의 그래프이다. 표현형 상이는 가장 중요한 요소와 상관하는 것으로 보이지 않는다. 도2A는 DAS 변화/반응 상태 대 PC2 를 나타내고 오른쪽 도면은 더 미세한 비례로 나타난다. 도2B는 DAS 변화/반응 상태 대 PC2 를 나타내고 오른쪽 도면은 더 미세한 비례로 나타난다.

도5는 류마티스성 관절염 대상체에서 항-TNF 반응을 예측하는 40개 유전자 (표 11)의 클러스터를 도시하는 계통수(dendrogram)이다. 클러스터 트리는 먼저 두 개의 클러스터로 나뉜다. 각 클러스터로부터, 최고의 변수 유의도를 갖는 유전자들이 선택된다. 8개의 서브클러스터 (k=8)로부터 선택된 유전자가 다이아몬드로 도시된다. 절차는 트리가 클러스터의 미리 정한 (본문 참조) 수로 나뉠 때까지 되풀이된다.

도6A 및 도6B는 상이한 ntree 값 (mtry = 22 (default)) 에 대한 OOB 오차율의 중앙값 (6A) 및 표준편차 (6B)를 도시하는 한 쌍의 선 그래프이다. 오차율의 표준편차는 ntree = 15400 에서 안정된다.

도7A 및 도7B는 mtry를 갖는 오차율의 중앙값 (7A) 및 표준편차 (7B)의 변화를 도시하는 한 쌍의 선 그래프이다. 최소 오차율 및 최대 안정성을 갖는 mtry 값은 추가 분석에서 최적값 (mtry = {45}, 범위 내에 있음)으로 선택될 수 있다.

도8은 상이한 ntree 값에 대한 mtry (X 축)를 갖는 중앙 OOB 오차율 (Y 축)의 변화를 도시하는 닷 플롯(dot plot)이다.

도9는 4개 군 ((1) 모두 166개 유전자:×라벨 a-45 (2) mtry ={45} 에서 수렴되는 40개의 유전자: 라벨 f-45 는 수렴된 유전자의 최종 세트이다 (3) 중요도로 선택된 최초 40개 유전자: 라벨 imp-45 는 166 중 최초의 가장 중요한 40개 유전자를 도시함)에 대하여 mtry = {45}에서 오차율 분포를 도시하는 박스 플롯 (box polt)이다.

도10은 유의도 및 클러스터 순위의 두 가지 방법에 의해 선택된 유전자들의 수를 갖는 OOB 오차율의 변화를 도시하는 선 그래프이다. 검은 선은 최초 166 유전자 세트의 유의도순위에 의해 선택된 유전자에 해당한다. 열린 원 (open circles)은 유의도측정에 의해 순위된 40개의 수렴 유전자를 도시한다. 최소 오차 (11%)가 빨간색으로 동그라미 친 k=24 유전자로 수득된다. 채워진 원 (filled circles)은 k 클러스터 (x축) 로부터 선택된 k-최고 유전자를 갖는 오차율에 해당한다. 최소 오차 (11%)는 k=8 유전자 (큰 원)으로 수득된다.

항-TNF 요법에 대한 대상체 (사람 대상체와 같은)의 반응을 예측하는 방법 및 조성물이 제공된다. 또한, 본원은 항-TNF 요법을 투여한 이러한 대상체들에게 효과적인가 효과적이지 않을 것인가를 확인하는 예측성 바이오마커 (예, 유전자 발현량 또는 SNP 표현형)를 제공한다. 그러한 바이오마커, 조성물 및 방법은 류마티즘 관절염, 크론병, 건선성 관절명, 베체트병, 강직성 척추염 및 기타 면역 장애와 같은 질환을 앓는 대상체에 대한 적절한 요법 양상 (예, 항-TNF 요법 또는 비-항-TNF 요법)을 선택하는데 사용된다.

유전자 발현 및 항-TNF 용법에 대한 반응

항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응 또는 무반응을 예측하는 발현량 (예, mRNA 또는 단백질 발현량)의 일련의 유전자가 확인되었다. 해당 유전자 (및 그에 해당하는 Entrez 유전자 식별 번호)가 표 1에 기재된다.

유전자의 증가된 발현량이 항-TNF 요법에 대한 반응 또는 무반응을 예측가능할 수 있다. 예를 들어, HDAC4, CXorf52, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, MXRA7, FAM44A, MNT, SEL1L, EEA1, FOXJ3, DNAH1, PTCH1, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 증가는 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 것을 예측하는 반면, CLTB, RBBP4, COL4A3BP, C9orf80, PCBP2, YIPF6, MYLIP, ZNF294, RER1, CALM2, ARF5, ARF1, HDAC5, ANKIB1, BRWD2, PGK1, ZFP36L1, SERF2, SRGAP2, TUG1, LGALS9, SLC25A39, EGLN2, 또는 RPA3 중 하나 이상의 발현량 증가는 대상체가 항-TNF 요법에 반응할 것을 예측한다.

유전자의 감소된 발현량이 항-TNF 요법에 대한 반응 또는 무반응을 예측가능할 수 있다. 예를 들어, CLTB, RBBP4, COL4A3BP, C9orf80, PCBP2, YIPF6, MYLIP, ZNF294, RER1, CALM2, ARF5, ARF1, HDAC5, ANKIB1, BRWD2, PGK1, ZFP36L1, SERF2, SRGAP2, TUG1, LGALS9, SLC25A39, EGLN2, 또는 RPA3 하나 이상의 발현량 감소는 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 것을 예측하는 반면, HDAC4, CXorf52, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, MXRA7, FAM44A, MNT, SEL1L, EEA1, FOXJ3, DNAH1, PTCH1, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 감소는 대상체가 항-TNF 요법에 반응할 것을 예측한다.

항-TNF 요법에 대한 반응 또는 무반응을 예측할 때, 표 1에 기재된 하나 이상의 유전자의 발현량은 적어도 약 1.5배 (예, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3.0배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4.0배 또는 적어도 약 5배 이상)로 증가되거나 감소될 수 있다.

유전자 발현은 예를 들어, 표적 유전자의 단백질 또는 mRNA 발현으로 검출될 수 있다. 즉, 유전자의 존재 또는 발현량 (양)는 유전자의 mRNA 또는 단백질 발현의 수준을 검출 및/또는 측정함으로써 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 유전자 발현은 표 1에 기재된 유전자와 같은 유전자에 의해 인코드된 단백질의 활성으로서 검출될 수 있다.

다양한 적절한 방법들이 유전자의 mRNA 발현의 수준을 검출 및/또는 측정하는데 채택될 수 있다. 예를 들어, mRNA 발현은 노던 블롯(Northern blot) 또는 닷 블록(dot blot) 분석, 역전사효소-PCR (RT-PCR; 예, 정량적 RT-PCR), 인시투 하이브리드화 (in situ hybridization) (예, 정량적 인시투 하이브리드화) 또는 핵산 어레이 (예, 올리고뉴클레오티드 어레이 또는 유전자 칩) 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법들의 자세한 사항은 하기 및 각자의 내용이 전체로서 참고로 본원에 혼합된 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual Second Edition vol. 1, 2 and 3. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, USA, Nov. 1989; Gibson et al. (1999) Genome Res. 6(10):995-1001; and Zhang et al. (2005) Environ. Sci. Technol. 39(8):2777-2785; 미국 특허공개번호 2004086915; 유럽특허번호 0543942; 및 미국특허번호 7,101,663 에 개시된다.

일 실시예에서, 하나의 생물학적 샘플에서 하나 이상의 분리된 mRNA 모집단의 존재 또는 양은 생물학적 샘플로부터 전체 mRNA를 분리시키고 (예를 들어, Sambrook et al. (supra) 및 미국특허번호 6,812,341 참조) 분리된 mRNA를 아가로스 겔 전기이동에 적용하여 mRNA를 크기별로 분리함으로써 결정될 수 있다. 크기별로 분리된 mRNA는 그 후에 니트로셀룰로오스 멤브레인과 같은 고형 지지체로 이송 (예, 확산)된다. 상기 생물학적 샘플에서 하나 이상의 분리된 mRNA 모집단의 존재 또는 양은 그 후에 mRNA 관심 서열에 대해 상보적인 하나 이상의 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드 탐침을 사용하여 결정될 수 있는 바, 이들은 결합되고 따라서 검출가능한 그들의 해당 mRNA 모집단이 되게 한다. 검출가능한 라벨은 예를 들어, 형광성 (예, 움벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인 (fluorescein), 플루오레세인 이소치오시아네이트 (fluorescein isothiocyanate), 로다민 (rhodamine), 디클로로트리아질라민 플루오레세인, 염화단실 (dansyl chloride), 알로파이코시아닌 (APC), 또는 피코에리드린 (phycoerythrin)), 발광성 (luminescent) (예, 유로퓸 (europium), 터븀 (terbium), 캐나다 팔로 알토 소재의 Quantum Dot Corporation 에 의해 공급되는 Qdot^TM 나노입자), 방사선물질 (예, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S, ³²P, ³³P, 또는 ³H), 및 효소 (enzymatic) (양고추냉이 페록시다제 (horseradish peroxidase), 알칼리 포스파타제 (alkaline phosphatase), 베타-갈락토시다제 (beta-galactosidase) 또는 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholinesterase) 라벨을 포함한다.

다른 실시예에서, 하나의 생물학적 샘플에서 mRNA 모집단의 분리된 모집단(예, 표 1에 기재된 하나 이상의 유전자에 의해 인코드된 mRNA) 의 존재 또는 양은 핵산 (또는 올리고뉴클레오티드) 어레이 (예, 하기 '어레이 및 키트'에 기재된 어레이)를 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플로부터 분리된 mRNA는 무작위 육합체 또는 올리고(dT) 프라이머 매개된 제1 가닥 합성을 사용하여 확대될 수 있다. RT-PCR 단계는 앰플리콘(amplicons)을 검출가능하게 라벨하는데 사용될 수 있거나, 임의로, 상기 앰플리콘은 RT-PCT 단계에 검출가능하게 표지된 서열일 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 라벨은 효소적으로 (예, 틈새번역 또는 T4 폴리 뉴클레오티드 키나제와 같은 키나제) 또는 다양한 적절한 기술의 임의의 기술을 이용하여 앰플리콘에 화학적으로 결합 (Sambrook et al., supra 참조)될 수 있다. 검출가능하게 표지된 앰플리콘은 그 후에 복수의 폴리뉴클레이티드 탐침 세트와 접촉되는데, 각 세트는 해당 앰플리콘에 특정한 (및 결합할 수 있는) 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 (예, 올리고뉴클레오티드) 탐침을 포함하고, 상기 복수는 각각 상이한 앰플리콘에 상응하는 많은 탐침 세트를 포함한다. 일반적으로, 상기 탐침 세트는 고형 지지체에 결합되고 각 탐침 세트의 위치는 고형 지지체상에 미리 결정된다. 탐침 세트의 상응하는 탐침에 대하여 검출가능하게 표지된 앰플리콘의 결합은 생물학적 샘플에서 표적 mRNA의 존재 또는 양을 가리킨다. 핵산 어레이를 사용하여 mRNA 발현을 검출하는 추가적 방법들은 미국특허번호 5,445,934; 6,027,880; 6,057,100; 6,156,501; 6,261,776; 및 6,576,424 에 개시되는 바, 이들은 각 기재가 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 혼입된다.

검출가능한 라벨을 검출하고/검출하거나 정량하는 방법은 라벨의 성질에 따라 다르다. 적절한 효소에 의해 촉매된 반응 생성물 (검출가능한 라벨이 효소인 경우, 상기 참조)은 형광, 발광 또는 방사능일 수 있으나 이에 한정되지 않거나 그들은 가시광선 또는 자외선을 흡수할 수 있다. 이러한 검출가능한 라벨을 검출하기 위한 적절한 검출기의 예는 엑스레이 필름, 방사능 측정기 (radioactivity counters), 신틸레이션 계수기 (scintillation counters), 분광광도계 (spectrophotometers), 비색계 (colorimeters), 형광광도계 (fluorometers), 루미노미터 (luminometers) 및 농도계 (densitometers)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

유전자의 발현은 또한 유전자에 의해 인코드되는 단백질의 발현을 검출 및/또는 측정함으로써 결정될 수 있다. 단백질 발현을 검출하는 방법은 일반적으로 관심 표적 단백질에 특정한 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어, 단백질 발현을 결정하는 방법은 웨스턴 블롯(western blot) 또는 닷 블록(dot blot) 분석, 면역조직화학(예, 정량적 면역조직화학), 면역세포화학, 효소결합 면역흡착검사 (ELISA), 효소결합 면역흡착 스팟 (spot) (ELISPOT; Coligan, J. E., et al., eds. (1995) Current Protocols in Immunology. Wiley, New York), 또는 항체 어레이 분석 (예를 들어, 미국특허공개번호 20030013208 및 2004171068를 참조하되, 각각의 개시내용은 전체로서 본원에 참조로 흡입된다) 를 포함하되, 이에 한정되지 않는다. 단백질 발현을 검출하는 상기의 많은 방법 및 부가 방법의 추가적 개시는 예를 들어, Sambrook et al. (supra) 에서 찾을 수 있다.

일 실시예에서, 유전자의 단백질의 발현의 존재 또는 양 (예, 표 1에 기재된 유전자)는 웨스턴 블롯팅(western blotting) 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 용해물은 생물학적 샘플로부터 조성될 수 있거나, 상기 생물학적 샘플 자체가 람리(Laemmli) 버퍼(buffer)와 접촉하고 도데실황산나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기이동(SDS-PAGE))에 적용될 수 있다. 크기별로 분리된 SDS-PAGE-용해된 단백질은 그 후에 여과막 (예, 니트로셀룰로오스)로 이송되어 관심 단백질에 특정한 검출가능하게 표지된 항체를 이용한 면역블롯팅(immunoblotting) 기술에 적용될 수 있다. 결합된 검출가능하게 표지된 항체의 존재 또는 양은 생물학적 샘플 내의 단백질의 존재 또는 양을 나타낸다.

다른 실시예에서, 면역측정법이 유전자 (예, 표 1에 기재된 유전자)의 단백질 발현을 검출하고/검출하거나 측정하는데 사용될 수 있다. 상기와 같이, 검출 목적으로, 면역측정법은 검출 부분 (예, 형광제 또는 효소)를 기지는 항체로 수행될 수 있다. 생물학적 샘플로부터의 단백질은 고체상 매트릭스 (예, 다중정 측정 플레이트 (multi-well assay plate), 니트로셀룰로오스, 아가로스, 세파로스, 인코드된 입자 또는 자기 비드)에 직접 결합될 수 있거나 특정 결합 쌍 (예, 바이오틴 (biotin) 또는 스트렙타비딘 (streptavidin))의 제1 부재에 결합될 수 있는데, 상기 쌍은 특정 결합 쌍 (예, 스프렙타비딘 또는 비오틴)의 제2 부재에 결합함으로써 고체상 매트릭스에 부착된다. 이러한 고체상 매트릭스에 부착은 단백질이 검출 항체에 접촉 이전에 생물학적 샘플의 다른 간섭하거나 부적절한 요소로부터 정화시키고 또한 결합되지 않은 항체를 계속해서 세정하게 한다. 상기와 같이, 결합된 검출가능하게 표지된 항체의 존재 또는 양은 생물학적 샘플내의 단백질의 존재 또는 양을 가리킨다.

하나 이상의 유전자에 의해 인코드된 단백질에 특정한 항체 또는 항체 단편을 생성하는 방법은 예를 들어, 동물 또는 파지 디스플레이(phage display)과 같은 인 비트로 방법을 사용한 면역법에 의해 생성될 수 있다. 표적 단백질의 전부 또는 일부를 포함한 폴리펩티드는 항체 또는 항체 단편을 생성하는데 사용될 수 있다. 항체는 단일클론항체 또는 다클론성 항체의 조성물일 수 있다.

유전자 발현 (예, mRNA 또는 단백질 발현)을 검출 또는 측정하는 방법은 다수의 샘플의 신속한 조성, 처리 및 분석을 가능하게 하는 포맷에서 임의로 수행될 수 있다. 이것은 예를 들어, 다중정 측정 플레이트 (예, 96 정 또는 386 정) 또는 어레이 (핵산 칩 또는 단백질 칩)에서 일 수 있다. 다양한 시약에 대한 모액은 수동 또는 로봇을 이용하여 공급될 수 있고, 이어진 샘플 조성 (예, RT-PCR, 라벨링 또는 세포고정), 피펫팅 (pipetting), 희석, 혼합, 분포, 세정, 인큐베이팅 (예, 교잡), 샘플 해독 (readout), 데이터 수집 (광학적 데이터) 및/또는 분석 (컴퓨터 도움받는 이미지 분석)은 상업적으로 입수가능한 분석 소프트웨어, 로봇공학 및 검정으로부터 생성된 신호를 검출할 수 있는 검출 장비를 사용하여 로봇을 이용하여 할 수 있다. 이러한 검출기의 예는 분광광도계, 루미노미터, 형광광도계 및 방사선동위원소 붕괴를 측정하는 장치를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적 고속 세포기반 측정은 ArrayScan^®VTI HCS Reader 또는 KineticScan^®HCS Reader 기술 (미국 펠실베니아주 피츠버그의 Cellomics Inc.)를 사용할 수 있다.

특정 구현예에서, 적어도 두개의 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 또는 적어도 24개 이상) 유전자의 발현량 (또는 활성) 은 평가되고/평가되거나 측정될 수 있다.

표 1에 기재된 하나 이상의 유전자의 존재 또는 발현량을 검출하는 것을 돕기 위해, 하이브리드화 폴리뉴클레오티드 탐침 또는 프라이머 (예, 증폭 또는 역전사를 위한)와 같은 유전자의 핵산 배열이 사용될 수 있다. 탐침 및 프라이머는 충분한 길이의 올리고뉴클레오티드로 생물학적 샘플로부터 도출된 RNA 또는 DNA 표적에 특정한 교잡을 제공할 수 있다. 특정 적용에 따라서, 다양한 하이브리드화 조건이 채택되어 표적 배열을 향한 선택성의 다양한 정도를 달성할 수 있다.

표준 수렴 조건은 Sambrook, et al. (supra) 및 Haymes, et al. Nucleic Acid Hybridization, A Practical Approach, IRL Press, Washington, D.C. (1985)에 의해 개시된다. 핵산 분자가 프라이머 똔느 탐침로 기능하기 위하여, 차례로 충분하게 상보적으로 채택된 특별한 하이브리드화 조건 (예, 용매 및 염분 농도)하에 안정적 이중-가닥 구조를 형성할 수 있도록 하는 것이 필요하다.

예를 들어, 약 45℃ 에서 6.0×염화나트륨/구연산나트륨 (SSC)이고 그 후에 50 ℃ 에서 2.0×SSC 세정하는, DNA 교잡을 촉진하는 적절한 수렴 조건은 당해 업계의 기술자들에게 공지되거나 전체가 참조로서 본원에 포함된 Ausubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989) 에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 세정 단계에서 염분농도는 50 ℃ 에서 약 2.0×SSC 의 낮은 수렴으로부터 50 ℃ 에서 약 0.2×SSC 의 높은 수렴까지 선택될 수 있다. 세정 단계에 사용되는 용도는 실온 (약 22℃)에서 낮은 수렴 조건으로부터 약 65℃의 높은 수렴 조건으로 상승할 수 있다. 온도 및 염분농도는 독립적으로 달라질 수 있다.

프라이머 및 탐침은 하이브리드화 측정 또는 기술 또는 다양한 PCR-유형 방법에서 사용될 수 있다. 프라이머 및 탐침은 검출 (예, 형광성 라벨, 화학적 라벨 (예, 미국특허번호 4,582,789 및 4,563,417 참조) 또는 변경된 염기)을 촉진하는 시약으로 검출가능하게 라벨될 수 있다.

또한, 핵산 서열 (예, 올리고뉴클레오티드 탐침)는 유전자 발현의 검출 및/또는 정량을 위한 핵산 어레이 (하기 '어레이 및 키트'에 기재된 핵산 어레이와 같은)에서 사용될 수 있다.

단일 염기 다형성 및 항-TNF 요법에 대한 반응성

항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응과 관련한 일련의 SNP 유전자형이 확인되어왔다. 따라서, 하나 이상의 이러한 SNP 유전자형의 존재는 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응 또는 무반응을 예측하는데 사용될 수 있다. SNP 유전자형 (그들의 염색체 위치, SNP ID No. 및 유전자형에 의해 확인된)이 표 2-4 및 13에 기재된다.

특별한 SNP 유전자형의 존재는 항-TNF 요법에 대한 반응성을 예측할 수 있다. 예를 들어, rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상의 존재는 대상체가 항-TNF 요법에 대하여 반응할 것인지를 예측한다.

특별한 SNP 유전자형의 존재는 항-TNF 요법에 대한 무반응성을 예측할 수 있다. 예를 들어, rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 또는 rs868856 (A/A) 중 하나 이상의 존재는 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 것을 예측할 수 있다. 다른 실시예에서, 표 3, 4 및 13의 임의로부터 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재는 항-TNF 요법에 대한 대상체의 무반응성을 예측할 수 있다.

SNP의 존재의 검출 방법은 해당 업계에 공지되고 동반하는 실시예에 개시된다. SNP 유전자형을 결정하는 적절한 방법은 예를 들어, Southern blot (예, Sambrook et al. (supra) 참조), 실시간 PCR 분석 (real-time PCR analysis) (예, Oliver et al. (2000) J. Mol. Diagnostics 2(4):202-208 참조), 핵산 어레이 분석, 대립유전자 특이 중합효소 연쇄반응 (allele-specific PCR (예, 정량적 대립유전자 특이 중합효소 연쇄반응), 파이로시퀀싱 (pyroseqeuncing), DNA 시퀀싱 (sequencing) (예, Sanger chemistry sequencing), 또는 분자비콘 (molecular beacons) (예, 전체가 참조로서 본원에 포함된 Tyagi et al. (1998) Nat. Biotechnol. 16:49-53; Abravaya et al. (2003) Clin. Chem. Lab. Med. 41:468-474; 및 Mullah et al. (1999) Nucleos Nucleot. 18:1311-1312) 의 사용을 통한 것을 포함한다.

사우던 블롯(Southern blot) 분석을 사용하여 SNP 유전자형을 결정하기 위하여, 먼저 예를 들어 NP40 세제, SDS 및 프로테이나제 (proteinase) K-소화를 사용하여 게놈 DNA (genomic DNA)이 대상체 (예, 사람 대상체)의 생물학적 샘플로부터 분리된 후 NaCl 추출하고 에탄올 세정한다. 관심 SNP를 포함하는 DNA 영역은 PCR 을 사용하여 확대될 수 있다. 앰플리콘은 겔-전기이동을 적용하여 핵산을 크기별로 분리한 후 니트로셀룰로오스 막과 같은 고형 지지체로 이송될 수 있다. 생물학적 샘플의 SNP의 존재를 검출하기 위하여, 앰플리콘을 포함하는 고형 지지체가 적절한 수렴 조건하에 SNP에 대하여 특별하게 교잡하는 검출가능하게 표지된 상보적 올리고뉴클레오티드 탐침과 접촉할 수 있다. 앰플리콘에 대한 탐침의 결합은 생물학적 샘플에서 상응하는 SNP의 존재를 가리킨다.

다른 실시예에서, SNP 유전자형은 또한 핵산 어레이를 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플로부터 분리된 게놈 DNA는 상술한 바와 같이 PCR를 사용하여 증폭될 수 있다. 앰플리콘은 PCR 증폭 공정 (예, 하나 이상의 검출가능하게 표지된 dNTP 를 사용하여) 동안 검출가능하게 표지되거나 다양한 화학적 및 틈새번역과 같은 효소 기술을 사용하여 증폭 공정에 수반할 수 있다. 증폭 및 라벨링 후에, 검출가능하게 표지된 앰플리콘은 그 후에 복수의 폴리뉴클레이티드 탐침 세트와 접촉되는데, 각 세트는 해당 앰플리콘에 특정한 (및 결합할 수 있는) 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 (예, 올리고뉴클레오티드) 탐침을 포함하고, 상기 복수는 각각 상이한 앰플리콘에 상응하는 많은 탐침 세트를 포함한다. 일반적으로, 상기 탐침 세트는 고형 지지체에 결합되고 각 탐침 세트의 위치는 고형 지지체상에 미리 결정된다. 탐침 세트의 상응하는 탐침에 대하여 검출가능하게 표지된 앰플리콘의 결합은 생물학적 샘플에서 증폭된 SNP의 존재를 가리킨다. 핵산 어레이를 사용하여 SNP 를 검출하는 적절한 조건과 방법은 예를 들어, 전체가 참조로서 본원에 포함된 Lamy et al. (2006) Nucleic Acids Research 34(14): e100; 유럽 특허공개번호 1234058; 미국특허공개번호 20060008823 및 20030059813; 및 미국특허번호 6,410,231에 추가로 개시된다.

특정 구현예에서, 표 2-4 및 13에 기재된 적어도 두 개 (예, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 또는 적어도 15개 이상) SNP 유전자형의 존재 또는 부존재는 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응 또는 무반응을 검출하고/검출하거나 예측하는데 사용될 수 있다.

SNP를 검출하는 임의의 방법은 다수의 샘플의 신속한 조성, 처리 및 분석을 가능하게 하는 포맷 (format)에서 임의로 수행될 수 있다.

표2-4 또는 표13에 기재된 하나 이상의 SNP 유전자형의 검출은 SNP 자체의 핵산 서열 및 하이브리드화 폴리뉴클레오티드 탐침 또는 프라이머 (예, 증폭 또는 역전사용)로서 주변 서열 (surrounding sequence)을 사용할 수 있다. SNP 탐침은 충분한 길이의 서열 및 적절한 하이브리드화 조건하에 그 SNP 영역으로 특정하게 교잡되는 상응하는 SNP 영역에 대한 상보성을 포함해야 한다. 예를 들어, SNP 탐침은 관심 SNP에 대한 적어도 어느 하나 (예, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 또는 적어도 55개 이상) 의 뉴클레오티드 (5' 또는 3')을 포함할 수 있다. 각 탐침의 다형 부위는 일반적으로 상이한 대립유전자 사이에서 흔한 서열에 의하여 한 측면 또는 양 측면에 위치된다.

샘플 및 샘플 수집

본원에 개시된 방법용 적절한 생물학적 샘플은 임의의 생물학적 유체, 세포, 조직 또는 이들의 단편 을 포함할 수 있는데, 이들은 핵산 (예, DNA 또는 mRNA) 또는 단백질과 같은 관심 분석대상체 생분자를 포함한다. 생물학적 샘플은 예를 들어, 대상체 (사람과 같은 포유류)로부터 수득한 표본일 수 있거나 그러한 대상체로부터 도출될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 생체검사에 의해 수득된 조직 절편이거나, 조직 배양에 놓이거나 개조된 세포일 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 침, 정자, 가래, 뇌척수액, 눈물, 또는 점액, 또는 종이 또는 폴리머 기판에 흡수되는 샘플과 같은 생물학적 유체일 수 있다. 생물학적 샘플은 바람직한 경우, 특별한 세포 유형을 포함하는 단편으로 추가로 분별될 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플은 혈청 또는 적혈구 또는 백혈구와 같은 혈액 세포의 특별한 유형을 포함하는 단편으로 분별될 수 있다. 바람직한 경우, 샘플은 조직 및 유체 샘플의 조합과 같은 대상체로부터의 샘플의 조합일 수 있다.

생물학적 샘플은 예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 크론병과 같은 면역 질병을 앓거나, 의심되거나, 발전의 위험이 있는 대상체로부터 수득될 수 있다. 예시적 방법은 예를 들어, 정맥절개, 면봉법 (swab) (예, 구강면봉법), 또는 세침흡인 생체검사 절차를 포함하지만, 생물학적 샘플을 수득하는 임의의 적절한 방법이 채택될 수 있다. 세침 흡인에 민감한 한정되지 않는 조직의 예는 림프절, 폐, 갑상선, 유방 및 간을 포함한다. 샘플은 또한 예를 들어, 현미해부(예, 레이저포획 미세절제기법(LCM) 또는 레이저 미세절제기법(LMD)), 방광 세정(bladder wash), 팹테스트 (PAP smear)), 또는 유즙 도관법에 의해 수집될 수 있다.

샘플의 분자 (예, 핵산 또는 단백질)의 활성 또는 통합을 보존하는 샘플을 수득 및/또는 축적하는 방법은 해당 업계의 기술자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 적절한 완충기 (buffers) 및/또는 샘플에서 분자 (예, 핵산 또는 단백질)의 변화를 보존하거나 최소화시키는 뉴클레아제, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 억제제와 같은 하나 이상의 부가적 약품과 추가적으로 접촉할 수 있다. 이러한 억제제들은 예를 들어, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜 비스(P-아민에틸 에테르) N,N,N1,Nl-테트라아세트산(EGTA)) 과 같은 킬레이터(chelator), 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF), 아프로티닌(aprotinin), 류펩틴 (leupeptin), 안티파인 (antipain) 등과 같은 프로페아제 억제제, 인산염, 플루오드화 나트륨, 바나듐산염 등과 같은 포스파타제 억제제를 포함한다. 분자를 분리하기 위한 적절한 완충기 및 조건은 해당 업계의 기술자들에게 공지되어 있고 예를 들어, 특정되어야 하는 샘플의 분자 유형에 따라 달라질 수 있다 (예를 들어, Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology (Supplement 47), John Wiley & Sons, New York (1999); Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988); Harlow and Lane, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1999); Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 3rd ed. Burtis and Ashwood, eds. W.B. Saunders, Philadelphia, (1999) 참조). 샘플은 또한 진행되어 간섭 물질의 존재를 제거하거나 최소화시킬 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 분류되거나 정화되어 관심 대상체가 아닌 하나 이상의 물질을 제거할 수 있다. 생물학적 샘플을 분류하거나 정화하는 방법은 액체 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 크기배재 (size-exclusion) 크로마토그래피 또는 친화 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 방법을 포함하되, 이에 한정되지 않는다.

본원에 개시된 방법에서 사용하기 위하여, 샘플은 다양한 물리적 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 샘플은 액체 도는 고체일 수 있고, 액체에 용해되거나 현탁될 수 있고, 에멀젼 또는 겔에 있을 수도 있고, 물질에 흡수될 수 있다.

예시적 생물학적 샘플, 샘플을 수득하기 위한 방법, 및 정화 방법 (예, mRNA 정화 방법)은 수반되는 실시예에서 자세히 설명된다.

적용 (Applications)

본원에 개시된 방법 및 조성물은 예를 들어 (a) 항-TNF 요법에 대한 대상체 (예, 사람)의 반응 또는 무반응을 예측하고/예측하거나 (b) 대상체에 대한 항-TNF 요법 반응 프로파일을 생성하는데 사용될 수 있다. 상기 프로파일은 표 1에 기재된 하나 이상의 유전자와 같은 하나 이상의 유전자가 발현되는지 (예, 예 또는 아니오)의 여부를 가리키는 정보 및/또는 하나 이상의 유전자 (예, 표 1에 기재된 하나 이상의 유전자)의 발현량을 가리키는 정보를 포함할 수 있다. 상기 프로파일은 또한 표2-4 또는 표13에 기재된 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부존재를 가리키는 정보를 포함할 (또는 대안으로) 수 있다. 항-TNF 요법 반응 프로파일은 하나 이상의 부가적 유전자 및/또는 하나 이상의 부가적 SNP 유전자형의 발현량을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 반응 프로파일은 표 1에 기재된 유전자의 적어도 두개 이상 (예, 적어도 3개 이상, 적어도 4개 이상, 적어도 5개 이상, 적어도 6개 이상, 적어도 7개 이상, 적어도 8개 이상, 적어도 9개 이상, 적어도 10개 이상, 적어도 11개 이상, 적어도 12개 이상, 적어도 13개 이상, 적어도 14개 이상, 적어도 15개 이상, 적어도 16개 이상, 적어도 17개 이상, 적어도 18개 이상, 적어도 19개 이상, 적어도 20개 이상, 적어도 21개 이상, 적어도 22개 이상, 적어도 23개 이상, 또는 적어도 24개 이상) 의 발현 또는 발현량에 대한 정보를 포함할 수 있다.

세트 또는 클러스터로 동의 유전자(multiple genes) (예, 표 1에 기재된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 이상의 유전자)를 그루핑 (grouping) 하는 것은 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응 또는 무반응에 대한 분립기의 민감도 또는 특이성을 개선할 수 있다. 예를 들어, 수반되는 실시예들은 표 1에 기재된 유전자를 8개 클러스터로 그루핑하는 것을 개시한다. 각 클러스터로부터 선택된 개별 유전자를 포함하는 유전자군은 그 후에 예측 정확성을 테스트할 수 있고 분립기는 유전자 군에 기반하여 재계산될 수 있다. 이것은 예를 들어 단일 유전자에 기반한 분립기와 비교하여 개선된 예측 정확성을 갖는 분립기 (예, 8 유전자 또는 24 유전자 분립기)를 초래할 수 있다. 각 클러스터로부터 임의의 유전자 그루핑은 더 정확한 분립기가 될 수 있다. 각 클러스터의 유전자는 많은 경우에서 상당한 정확성의 손상없이 서로 대체될 수 있다. 또한, 표 1에 기재된 임의의 유전자는 상기 그루핑 (예, 8 유전자 또는 24 유전자의 그루핑)에 추가될 수 있다.

특정 유전자 (예, 도1에 기재된 특정 유전자)는 세포 또는 조직-특정 방법에서 발현될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 발현에서 이러한 상이성은 여러 방법으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 특별한 세포 유형 (예, 호중성, 단핵백혈구, 또는 B 세포)이 분석되는 구현예에서, 그것은 그 세포 유형에서 발현되는 하나 이상의 유전자 (또는 유전자군)을 선택하는데 유용할 수 있다. 이러한 전략은 또한 예를 들어, 생물학적 샘플이 다중 세포 또는 조직 유형 뿐만 아니라 특별한 세포 또는 분석되어야 할 조직 유형을 포함하는 경우 유용할 수 있다. 따라서, 관심 표적 세포 유형에서만 발현 또는 우세한 특별한 유전자 세트를 선택하는 것은 더 집중된 예측을 제공할 수 있다.

본원에 개시된 반응 프로파일은 또한 (또는 선택적으로) 표2-4 또는 표13에 기재된 SNP 유전자형의 적어도 둘 이상 (예, 적어도 3개 이상, 적어도 4개 이상, 적어도 5개 이상, 적어도 6개 이상, 적어도 7개 이상, 적어도 8개 이상, 적어도 9개 이상, 적어도 10개 이상, 적어도 11개 이상, 적어도 12개 이상, 적어도 13개 이상, 적어도 14개 이상, 적어도 15개 이상, 적어도 16개 이상, 적어도 17개 이상, 적어도 18개 이상, 적어도 19개 이상, 적어도 20개 이상, 적어도 21개 이상, 적어도 22개 이상, 또는 적어도 24개 이상) 의 존재 또는 부존재에 대한 정보를 포함할 수 있다.

생성된 정보 (항-TNF 요법 반응 프로파일)은 본원에 개시된 임의의 항-TNF 요법과 같이 항-TNF 요법에 대한 대상체 (예, 사람 대상체)의 반응을 예측하는 데 사용될 수 있다. 또한, 반응 프로파일은 다양한 요법 및/또는 다양한 질병 상태에 대한 대상체의 반응을 예측하는데 사용될 수 있는데, 그것은 예를 들어, 검사되는 하나 이상의 유전자 (예, 표1에 기재된 하나 이상의 유전자)의 발현량이 장애의 생리학적 또는 행동 증후가 명확하게 되는지, 이러한 반응 또는 장애를 예측할 수 있기 때문이다.

항-TNF 약품을 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응성 (및, 역으로, 무반응성)은 여러 방법으로 분류될 수 있고 분류는 대상체의 질병 (예, 류마티스성 관절염, 크론병, 또는 항-TNF 약품을 포함하는 요법에 의해 치료되는 임의의 기타 질병), 질병의 심각성 및 대상체에게 투여된 특별한 약제에 따른다. 예를 들어, 류마티스성 관절염을 앓는 대상체 (예, 사람)의 반응성은 아픈 관절 카운트 (tender joint count), 부종 관절 카운트 (swollen joint count), 통증, 대상체에 의한 개선의 전반적 자기평가, 의사에 의한 개선의 전반적 평가, 대상체 장애의 개선, 또는 급성상 반응물질 (예, 적혈구 침강속도(ESR)) 또는 C-반응성 단백질의 존재 또는 수준에 의해 결정되듯이)의 존재 또는 양과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다수의 객관적 임상 징후 (예, American College of Rheumatology (ACR)-코어 세트 측정(core set measures))의 하나 이상 (둘 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상)에서 적어도 약 20% (예, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70% 이상) 의 개선을 달성하는 것으로 분류될 수 있다. 즉, 예를 들어 아픈 및 부종 관절 카운트에서 약 20% 개선 및 5 나머지 ACR)-코어 세트 측정의 3개에서 20% 개선을 보일 경우, 대상체는 항-TNF 요법에 반응성이라고 분류될 수 있다. 특정 경우에서, 20% (ACR 20%), 50% (ACR 50%), 또는 70% (ACR 70%) ACR 기준을 사용하여 대상체가 항-TNF 요법에 대하여 반응성이라고 분류된다.

항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응성은 또한 부종 및 아픈 관절 및 ESR 또는 CRP의 갯수의 측정인 Disease Activity Score (DAS 또는 DAS28) 를 사용하여 분류될 수 있다. 예를 들어, DAS28은 부종 관절의 갯수, 아픈 관절의 갯수, ESR (mm/hr에서) 및 대상체의 VAS (시각적 상사 척도) 일반적 건강을 분석함으로써 측정될 수 있다. DAS 기준하에, 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응성은 예를 들어 적어도 약 1 개월 (예, 적어도 약 1.5 개월, 적어도 약 2.0 개월, 적어도 약 2.5 개월, 적어도 약 3.0 개월, 적어도 약 4.0 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월)에 적어도 약 1.2 (적어도 약 1.3, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.5, 적어도 약 1.6, 적어도 약 1.7, 적어도 약 1.8, 적어도 약 1.9, 적어도 약 2.0, 적어도 약 2.1, 적어도 약 2.2, 적어도 약 2.3, 적어도 약 2.4, 적어도 약 2.5, 또는 적어도 약 2.6 이상) 의 DAS 개선이다. DAS 및 DAS28 의 결과는, DAS 가 1 내지 9 까지의 다양한 범위를 갖고 DAS28 가 2 내지 10 의 범위를 갖기 때문에, 직접 호환성이 있지 않지만, 형질전화 공식은 DAS: DAS28 = (1,072×DAS) + 0,938 로부터 DAS28 를 계산하는데 사용될 수 있다.

DAS (예, DAS 를 계산하는 방법) 및 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응성의 ACR 분률에 대한 추가적 정보는 예를 들어, Braun et al. (2003) Ann. Rheum. Dis. 62:1023-1024; Felson et al. (1995) Arthritis and Rheumatism 38(6); Verhoeven et al. (2000) 59:966-974; at the American College of Rheumatology website; 또는 at the website for the Department of Rheumatology, University Medical Centre Nijmegen, Netherlands 에서 찾을 수 있다.

모든 연령의 대상체는 항-TNF 요법에 의해 치료되는 장애로 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 크론병의 제1 증후군은 청소년으로부터 중년까지에서 명백할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법에 사용된 생물학적 샘플은 어린이, 청소년, 또는 항-TNF 요법으로 치료되는 질환 (예, 류마티스성 관절염)을 앓거나 의심되는 성인과 같은 성인을 포함한 모든 연령의 대상체 (예, 사람)으로부터 수득될 수 있다. 상기 방법은 또한 항-TNF 요법으로 치료되는 장애의 발전의 위험이 있는 개체에게 적용될 수 있다. 이러한 개체는 (i) 이러한 질병의 가족력 (유전적 경향) 또는 (ii) 이러한 질병이 발전할 하나 이상의 위험 인자가 있는 자를 포함한다.

본원에 개시된 방법은 예를 들어, 하나 이상의 유전자 (예, 도1에 기재된 하나 이상의 유전자)의 발현량 (예, mRNA 또는 단백질 발현량)를 평가하는 것을 포함할 수 있는 바, 하나 이상의 유전자의 발현량은 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응을 예측한다. '평가'는 예를 들어, 테스트 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현을 특별한 관심 유전자의 공지 또는 통제 발현량 (예, 참조 생물학적 샘플에서의)으로 비교하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 테스트 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현량은 건강한 대상체의 상응하는 발현량, 또는 동종의 여러 명의 (예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 이상) 건강한 대상체의 평균 발현량과 비교할 수 있다. 통제 샘플은 또한 항-TNF 요법에 반응하거나 항-TNF 요법에 반응하지 않는 한 명 이상의 대상체의 발현량 (또는 평균 발현량)일 수 있다. 평가는 또한 하나 이상의 유전자 (예, 표 1에 기재된 하나 이상의 유전자)의 발현량이 항-TNF 요법에 대한 대상체의 반응 또는 무반응을 예측하는 미리 정한 값의 영역 내에 속하는 지를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 평가는, 하나 이상의 유전자 (예, 표 1에 기재된 하나 이상의 유전자)의 발현이 미리 정한 컷오프 (cutoff) 값이상 또는 이하에 속하는 지를 결정하는 것이거나 포함할 수 있다. 컷오프 값은 대체로 그 이상 또는 이하가 항-TNF 에 대한 대상체의 반응 또는 무반응을 예측하거나, 또는 예를 들어 재검사의 원인이라고 간주되는, 유전자의 발현량, 또는 다른 유전자의 발현량을 갖는 유전자의 발현량의 비율이다. 따라서, 본원에 개시된 방법 (및 조성물)에 따라, 유전자 (예, 도1에 기재된 유전자)의 참조 발현량은 그 이상 또는 이하가 항-TNF 요법에 대한 반응 또는 무반응을 예측하는 컷오프 값으로 확인된다. 항-TNF 요법 반응 프로파일은 전체적 (프로파일에서 모든 유전자의 발현량), 부분적으로 (프로파일 내에서 유전자 (예, 8 또는 24 유전자)의 특정 수집 또는 군) 또는 유전자-대-유전자 기반으로 해석될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

특정 컷오프 값은 임상적 상관관계가 컷오프의 어떤 쪽의 값의 영역에 여전히 중요하게 남아 있을 수 있다는 점에서 절대적이지는 않지만; 특별한 샘플 유형에 대한 유전자의 발현량의 최적의 컷오프 값 (예, 변하는 H-스코어)으로 선택하는 것은 가능하다. 본원에 개시된 방법에서 사용되기 위해 결정된 컷오프 값은 예를 들어, 발현량의 공개된 범위와 비교될 수 있으나, 사용된 방법 및 대상체 모집단에 개별화될 수 있다. 최적의 컷오프 값에서의 개선은 사용된 통계방법의 정교함 및 상이한 유전자 및 샘플 유형에 대한 참조 수준 값을 결정하는데 사용된 샘플의 갯수 및 소스에 따라 결정될 수 있음이 이해된다. 따라서, 생성된 컷오프 값은 방법 또는 인구 분포의 주기적 재평가 또는 변화에 기반하여 상하로 조절될 수 있다.

하나 이상의 유전자의 참조 발현량은 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 참조 수준은 예를 들어, 건강하고, 항-TNF 요법에 대하여 반응적이거나 항-TNF 요법에 대하여 무반응적인 대상체 인구에서 관심 유전자의 발현량을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이는 예를 들어, 대상체의 전체 코호트 (cohart)가 그래프로 제공되고, 제1 축은 유전자의 발현량을 나타내고 제2 축은 그들의 샘플이 주어진 양에서 하나 이상의 표현 수준을 포함하는 코호트에 있는 대상체의 수를 나타내는 막대그래프 (histogram) 분석을 동반할 수 있다. 유전자의 참조 발현량은 그 후에 이러한 분리 군을 가장 잘 구별하는 양에 기반하여 결정될 수 있다. 참조 수준은 모든 대상체에게 동일하게 적용될 수 있는 단일 수치 (single number)일 수 있거나 참조 수준은 대상체의 특정한 아(sub)모집단에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 나이가 많은 대상체들은 동일한 대사 장애에 대하여 젊은 대상체들과 상이한 참조 수준을 가질 수 있다. 또한, 많이 진행된 질병 (항-TNF 요법에 의해 치료되는 질병의 많이 진행된 형태)을 앓는 대상체는 질병을 더 가벼운 형태로 앓는 대상체와 상이한 참조 값을 갖을 수 있다.

하나 이상의 유전자의 참조 발현량을 결정하는 방법은 수반되는 실시예에서 자세히 설명된다.

대상체가 항-TNF 요법에 대하여 반응할 것인가 또는 반응하지 않을 것인가를 예측한 후에, 의료 종사자 (예, 의사)는 대상체에 대한 적절한 치료 양상 (therapeutic modality) (예, 각각 항-TNF 요법 또는 비-항-TNF 요법)을 선택할 수 있다. 대상체에 대한 치료법을 선택하는 것은 예를 들어: (i) 약 처방전을 쓰는 것; (ii) 대상체에게 약을 주는 것 (예, 대상체가 의사 진료실에 있는 동안 처방전의 샘플을 주는 것) (그러나 반드시 투여할 필요는 없음); (iii) 대상체에게 제안 또는 권장하는 치료 양상 (예, 항-TNF 요법 또는 비-항-TNF 요법)을 통신 (구두, (처방전 이외의) 서면, 또는 전자 (이메일, 확실한 장소로 우편)) 하는 것; 또는 (iv) 대상체에 대한 적절한 치료 양상을 확인하고 이 정보를 다른 의료 종사자에게 예를 들어, 대상체 기록의 방법으로 알리는 것일 수 있다. (iv) 는 대상체에게 하나 이상의 치료 약품이 상이한 의료 종사자에 의해 투여되어야 하는 경우에 유용할 수 있다.

항-TNF 반응 프로파일은 전자적 형태 (예, 컴퓨터 또는 DVD, CD 또는 플로피 디스크와 같은 전자적 (컴퓨터로 읽을 수 있는) 매체 상에 저장된 전자적 대상체 기록) 또는 서면 형태일 수 있다는 것이 이해된다. 항-TNF 반응 프로파일은 또한 여러 명 (예, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상)의 대상체 (예, 사람 대상체)에 대한 정보를 포함할 수 있다. 이러한 다중-대상체 반응 프로파일은 예를 들어, 대상체 코호트의 특별한 특징의 분석 (예, 통계적 분석)에 사용될 수 있다.

대상체가 항-TNF 요법에 대하여 반응할 것인가 또는 반응하지 않을 것인가를 예측한 후에, 의료 종사자 (예, 의사)는 대상체에 대하여 적절한 치료 양상 (예, 각각 항-TNF 요법 또는 비-항-TNF 요법)을 투여할 수 있다. 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체와 같은 항-TNF 요법을 투여하는 바업은 해당 업계에서 공지되어 있고 예를 들어, 전체가 참조로서 본원에 포함된 미국특허번호 5,656,272; 6,193,969; 5,919,452 에 개시되어 있다. 마찬가지로, 가용성 림프독소 (lymphotoxin) 베타 수용체 또는 항-CD20 항체와 같은 비-항-TNF 요법은 해당 업계에서 공지되어 있고 예를 들어, 전체가 참조로서 본원에 포함된 미국특허번호 6,403,087; 5,925,351; 6,896,885; 및 7,060,667에 개시되어 있다.

본원에 개시된 임의의 요법 (예, 항-TNF 약물을 포함하는 요법 또는 항-TNF 요법을 포함하지 않는 요법)은 하나 이상의 부가적 치료 약물을 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 즉, 본원에 개시된 임의의 요법은 본원에 개시된 비-항-TNF 약품과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 부가적 치료 약물로 공동투여(조합 투여)될 수 있다. 예를 들어, 항-TNF 약품을 포함하는 요법은 하나 이상의 항-TNF 약품 (예, 가용성 TNF 수용체 및 항-TNF 항체)을 포함할 수 있다. 항-TNF 약품을 포함하는 요법은 또한 예를 들어, 메토트렉세이트 (MTX, methotrexate)와 같은 하나 이상의 비-항-TNF 약품을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 비-항-TNF 요법은 예를 들어, TWEAK 억제제 및 IL-6 억제제 또는 IL-6 억제제 및 MTX 과 같은 둘 이상의 비-항-TNF 약품을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 임의의 요법은 예를 들어, 통증, 구역 및/또는 항-TNF 약품 또는 비-항-TNF 요법을 포함하는 요법의 하나 이상의 부작용을 치료하는 하나 이상의 약품을 포함할 수 있다.

조합 요법 (예, 항-TNF 약품 또는 비-항-TNF 요법 및 하나 이상의 부가적 치료 약품을 포함하는 요법의 공동 투여)는 예를 들어, 동시적 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, 항-TNF 약품 및 하나 이상의 부가적 치료 약품은 동시에 투여될 수 있거나 항-TNF 약품이 먼저 투여되고 하나 이상의 치료 약품이 다음에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 부가적 치료 약품은 먼저 투여되고 항-TNF 약품은 다음에 투여될 수 있다.

항-TNF 요법에 대하여 반응하리라 예측된 대상체가 하나 이상의 비-항-TNF 요법을 먼저 투여받은 경우, 항-TNF 약품을 포함하는 요법은 이전에 도는 현재 투여되는 요법을 대체하거나 증대시킬 수 있다. 예를 들어, 항-TNF 약품을 포함하는 요법으로 치료하는 즉시, 하나의 비-항-TNF 요법의 투여는 중지되거나 축소될 수 있는 바, 예를 들어, 낮은 수준으로 투여될 수 있다. 이전 요ㅗ법의 투여는 항-TNF 악품을 포함하는 요법이 투여되는 동안 유지될 수 있다. 특정 구현예에서, 이전 요법은 항-TNF 약품을 포함하는 요법의 수준이 치료적 효과를 공급하기에 충분한 수준에 도달할 때까지 유지될 수 있다.

다른 구현예에서, 대상체는 제1 사전 선택된 결과 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 본원에 개시된 항-TNF 약품을 포함하는 요법으로 치료되는 임의의 기타 질병과 같은 항-TNF 약품을 포함하는 요법으로 치료되는 질병의 하나 이상의 증후군에서의 개선)에 대하여 모니터될 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 사전 선택된 결과가 관찰될 때, 항-TNF 약품을 포함하는 요법으로의 치료는 축소되거나 중지될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 그 후에 항-TNF 약품을 포함하는 요법으로 치료하는 것이 중지된 후에 제2 사전 선택된 결과, 예를 들어, 항-TNF 약품으로 치료되는 질병의 악화 (예, 증상의 악화), 에 대하여 모니터될 수 있다. 제2 사전 선택된 결과가 관찰될 때, 항-TNF 약품을 포함하는 요법을 대상체에게 투여하는 것이 회복되거나 증가될 수 있거나, 제1 요법의 투여가 회복될 수 있거나, 대상체는 항-TNF 약품을 포함하는 요법, 또는 항-TNF 약품을 포함하는 요법의 증가된 양과 제1 치료적 처방 모두가 투여될 수 있다.

어레이 및 키트

핵산 어레이 및 이 헥산 어레이를 포함하는 키트는 예를 들어 유전자 발현량을 탐지하고/하거나 측정하고, 또는 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재를 탐지하는데 유용하다. 키트 및 조성물은 또한 항-TNF 요법에 대한 대상체물의 반응을 예측하는데 유용하다.

핵산 어레이는 표 1 에 기재된 적어도 2개 (예를 들어, 각각 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 22개, 또는 적어도 24개) 유전자 또는 표2-4 또는 표13 에 기재된 적어도 2개의 SNP 유전자형으로 하이브리드화(hybridize)되는 적어도 2개 (예를 들어, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 22개, 또는 적어도 24개) 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 표 1에 기재되어 있는 유전자의 코딩 서열 또는 비(非)코딩 서열 (예를 들어, 엑손(exon), 인트론(intron), 또는 5'또는 3' 조절 서열)을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 표 1 에 기재된 유전자 또는 표2-4 또는 표13 에 기재된 유전자의 코딩 서열의 센스 가닥 또는 항센스 가닥의 서열을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한 변수 길이의 단일 또는 이중 가닥화될 수 있다. 어떤 구현예에서, (예를 들어, 표1 에 기재되어 있는) 유전자 또는 (예를 들어, 표2-4 또는 표13 에 기재되어 있는) SNP 유전자형으로 하이브리드화(hybridization)된 폴리뉴클레오티드의 하나의 가닥의 길이는 길이에 있어서 약 6개의 뉴클레오티드 (예를 들어, 약 7개의 뉴클레오티드, 약 8개의 뉴클레오티드, 약 9개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드, 약 13개의 뉴클레오티드, 약 14개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 25개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드, 약 50개의 뉴클레오티드, 약 75개의 뉴클레오티드, 약 100개의 뉴클레오티드, 또는 약 150개 또는 초과의 뉴클레오티드) 일 수 있다. 더 긴 폴리뉴클레오티드는 종정 큰 세기의 하이브리드와 세정 상태를 참작한다. 폴리뉴클레오티드는 DNA, RNA, 변형 DNA 또는 RNA, 또는 하이브리드일 수 있고, 여기서, 핵산은 데옥시리보- 및 리보-뉴클레오티드의 어떤 조합, 및 다른 염기, 예컨대 이노신, 크산틴, 및 하이포크산틴뿐만 아니라 우라실, 아데닌, 티민, 시토신 및 구아닌의 어떤 조합을 함유한다.

폴리뉴클레오티드 어레이는 고형 지지체, 예를 들어, 불용성 다공성 또는 비다공성 물질에 부착될 수 있다. 기질은 다양한 방식, 예를 들어, 공유 또는 비공유 결합으로 지지체와 관련될 수 있다.

지지체는 천연 또는 합성 물질, 유기 또는 무기 물질로 구성될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열이 부착(5' 또는 3' 말단 부착)된 고형 지지체의 조성은 통상 부착 방법 (예를 들어, 공유 부착)에 의존한다. 적당한 고형 지지체는 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 플라스틱, 수지, 폴리사카라이드, 실리카 또는 실리카계 물질, 기능화된 유리, 변형 실리콘(silicon), 카본, 금속, 무기 유리, 멤브레인, 나일론, 천연 섬유, 예컨대 실크, 모직물 및 무명, 또는 폴리머. 고형 지지체를 포함하는 물질은 폴리뉴클레오티드의 부착에 사용되는 반응성 기, 예컨대 카르복시, 아미노, 또는 히드록실 기를를 가질 수 있다. 폴리머 고형 지지체는 예를 들어 하기를 포함할 수 있다: 폴리스티렌, 폴리에틸렌 글리콜 테트라프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 부틸 고무, 스티렌부타디엔 고무, 천연 고무, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, (폴리)테트라플루오로에틸렌, (폴리)비닐리덴플루오라이드, 폴리카보네이트, 또는 폴리메틸펜텐 (참조, 예를 들어, U.S. 특허 No. 5,427,779, 이 명세서는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다). 대안적으로, 폴리뉴클레오티드 서열은 그와 같은 관능기의 사용없이 고형 지지체에 부착될 수 있다.

어레이 상의 (복수의 폴리뉴클레오티드의) 폴리뉴클레오티드 각각은 예정된 위치에서 고정될 수 있고, 이에 따라, 폴리뉴클레오티드 각각 그 위치에 의해 확인될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 키트에 사용하기 위한, 예시적인 폴리뉴클레오티드 어레이는 예를 들어, U.S. 특허 Nos. 6,197,599; 5,902,723; 및 5,871,928; 이 명세서는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다) 에 기재되어 있다.

본 명세서에 기재된 어떤 어레이의 어떤 구현예에서, 폴리뉴클레오티드의 어레이는 100,000 미만 (예를 들어, 90,000 미만; 80,000 미만; 70,000 미만; 60,000 미만; 50,000 미만; 40,000 미만; 30,000 미만; 20,000 미만; 15,000 미만; 10,000 미만; 5,000 미만; 4,000 미만; 3,000 미만; 2,000 미만; 1,500 미만; 1,000 미만; 750 미만; 500 미만, 200 미만, 100 미만, 또는 50 미만)의 상이한 폴리뉴클레오티드를 가질 수 있다.

폴리뉴클레오티드 어레이는 또한 고형 지지체 입자에 접합될 수 있다. 많은 적당한 고형 지지체 입자는 선행기술에 공지되어 있고, 실례로 예를 들어, 입자, 예컨대 Luminex® 형 인코딩된 입자, 자성 입자, 및 유리 입자를 포함한다.

사용될 수 있는 예시적인 입자는 다양한 크기 및 물리적 성질을 가질 수 있다. 입자는 특히 실험 형식에 유용한 다양한 성질을 가지기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 입자는 원하는 점도의 용액에서 현탁된 채로 또는 원하는 점도의 용액에 쉽게 침전되어 있는 채로 선택될 수 있다. 입자는 적당한 태그(tag) 결합 물질에 의한 분리용 정제 태그, 자성 분리를 위한 상자성 성질 등을 포함함으로써 샘플 구성요소로부터 쉽게 분리하기 위해 선택될 수 있다.

어떤 구현예에서, 인코딩된 입자가 사용된다. 각 입자는 고유 코드 (예컨대, 바 코드, 발광 코드, 형광 코드, 핵산 코드 등)를 포함한다. 인코딩화(encoding)는 단일 생물학적 샘플 중 상이한 핵산을 평가하기 위한 입자를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 코드는 (예를 들어, 입자 내부에) 묻힐 수 있거나, 하이브리드화 또는 분석을 통해 안정한 방식으로 입자에 부착된다. 코드는 입자를 확인하기 위해 어떤 탐지가능 수단, 예컨대 홀로그래픽 인코딩화, 형광 성질, 색상, 유형, 크기 중량, 빛 방출, 퀀텀닷(quantum dots) 방출 등에 의해 제공될 수 있고, 이에 따라 캡쳐 탐침은 입자에 고정될 수 있다. 인코딩화는 또한 다른 입자에 존재하는 비보다 상이한 하나의 입자 내에 2개 이상의 염료의 비일 수 있다. 예를 들어, 입자는 광학, 화학, 물리 또는 광학 태그를 사용하여 인코딩화될 수 있다. 그와 같은 코딩 기술의 예는 광학 바 코드 형광 염료, 또는 다른 수단이다. 어떤 구현예에서, 입자 코드는 핵산, 예를 들어, 단일 가닥 핵산이다.

코딩화가 특정 입자 상의 폴리뉴클레오티드 (분석표적 핵산에 해당)를 확인하기 위해 사용될 수 있는 한, 상이한 인코딩된 입자는 동시에 다중 핵산(예를 들어, SNP 유전자형 또는 mRNA)을 탐지 또는 측정하기 위해 사용될 수 있고, 이에 따라 분석표적 핵산 (예를 들어, 생물학적 샘플로부터의 SNP 유전자형 또는 mRNA)의 존재 또는 양이 평가된다. 샘플은 복수의 그와 같은 인코드화된 입자와 접촉될 수 있다. 입자가 예를 들어 형광 스캐너를 사용하여 평가될 때, 입자 코드는, 입자와 관련된, 있는 그대로의 기질의 변형을 평가하기 위해 사용된 어떤 탐침으로부터 입자와 관련된 형광 그대로 읽는다.

하나의 예시적인 플랫폼은, 특정 캡쳐 탐침이 고정된 입자 세트의 각 수를 확인하기 위해 수단으로서 폴리머 입자에 함침된 형광 염료의 혼합물을 이용한다. 다른 예시적인 플랫폼은 원통형 유리 입자를 확인하기 위해 홀로그래픽 바코드를 이용한다. 예를 들어, Chandler et al. (U.S. 특허 No. 5,981,180) 은, 상이한 입자 형이 폴리머 입자에 함침된 2개 이상의 형광 염료의 다양한 비의 혼합물에 의해 인코팅화된 입자계 시스템을 기재하고 있다. Soini (U.S. 특허 No. 5,028,545) 는 입자 확인용 시간 분해 형광법(TRF)을 이용하는 입자계 멀티픽셀 어레이 시스템을 기재하고 있다. Fulwyler (U.S. 특허 No. 4,499,052) 는 색상 및/또는 크기에 의해 구별된 입자를 사용하기 위한 예시적인 방법을 기재하고 있다. U.S. 공보 Nos. 2004-0179267, 2004-0132205, 2004-0130786, 2004-0130761, 2004-0126875, 2004-0125424, 및 2004-0075907 는 홀로그래픽 바코드에 의해 예시적인 입자 인코딩화를 기재하고 있다.

U.S. 특허 No. 6,916,661 은 입자를 위한 코드를 제공하는 염료를 갖는 나노입자와 관련된 폴리머 마이크로입자를 기재하고 있다. 폴리머 마이크로입자는 1 mm 미만의 직경, 예를 들어, 직경 약 0.1 내지 약 1,000 마이크로미터, 예를 들어, 3-25 μm 또는 약 6-12 μm 의 크기를 가질 수 있다. 상기 나노입자는 예를 들어, 직경 약 1 나노미터 (nm) 내지 약 100,000 nm, 예를 들어, 약 10 - 1,000 nm 또는 200 - 500 nm 를 가질 수 있다.

또한, 본 명세서에 기재된 핵산 어레이 중 어떤 것을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 생물학적 샘플 내에 하나 이상의 유전자의 양을 탐지하고/하거나 측정하기 위한 지침서 또는 하나 이상의 SNP 유전자형(예를 들어, 표2-4 또는 표13 에 기재되어 있는 하나 이상의 SNP 유전자형)을 탐지하기 위한 지침서를 임의로 포함할 수 있다.

키트는 예를 들어, 조사군 생물학적 샘플 또는 어레이의 핵산 탐침에 의해 인지된 하나 이상의 증폭산물의 공지된 양을 함유하는 조사군 표지된 증폭산물 세트를 임의로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 조사군은 항-TNF 요법에 대한 반응의 예측인 하나 이상의 유전자의 발현량 범위를 포함하는 삽입물 (예를 들어, 종이 삽입물 또는 전자 매체, 예컨대 CD, DVD, 또는 플로피 디스크) 일 수 있다.

어떤 구현예에서, 키트는 생물학적 샘플을 가공하기 위한 하나 이상의 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 생물학적 샘플로부터 mRNA 또는 게놈을 분리하기 위한 시약 및/또는 분리된 mRNA (예를 들어, 역전사효소, 역전사 또는 PCR 증폭용 프라이머, 또는 dNTP) 및/또는 게놈 DNA 를 증폭하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 키트는 또한 mRNA, mRNA 증폭산물, 게놈 DNA 또는 DNA 증폭산물을 탐지가능하게 표지하기 위한 하나 이상의 시약을 임의로 함유할 수 있고, 여기서, 시약은 예를 들어, 효소, 예컨대 DNA 폴리머라제, T4 폴리뉴클레오티드 키나제, 하나 이상의 탐지가능하게 표지된 dNTP, 또는 탐지가능하게 표지된 감마 포스페이트 ATP (예를 들어, ³³P-ATP) 의 클레노우(Klenow) 절편을 포함할 수 있다.

어떤 구현예에서, 키트는 예를 들어, 마이크로어레이 분석 또는 발현 프로파일의 결과를 분석하기 위한 소프트웨어 패키지를 포함할 수 있다.

키트는 또한 본 명세서에 기재된 어떤 유전자의 단백질 발현을 탐지하기 위한 하나 이상의 항체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 표 1 에 기재된 어떤 유전자에 의해 인코딩된 하나 이상의 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 복수의 항체를 포함할 수 있고 (또는, 어떤 경우에는 이 항체로 이루어질 수 있고), 복수의 하나 이상의 항체에 결합할 수 있는 탐지가능하게 표지된 항체를 포함하는 탐지 항체 및/또는 하나 이상의 단백질을 탐지하기 위한 지침서를 임의로 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 키트는 표 1 에 기재된 유전자에 의해 인코딩된 적어도 2개 (예를 들어, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 또는 24개)의 단백질을 인식하는 항체를 포함할 수 있다.

본 명세서에 기재된 키트는 또한 항-TNF 요법을 적용하기 위한 지침서를 임의로 포함할 수 있고, 여기서, 하나 이상의 유전자의 발현량, 또는 어레이에 의해 탐지될 수 있는 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재로, 대상체가 항-TNF 요법에 반응할 것이라는 것을 예측한다. 키트는 비항(non-anti) TNF 요법을 적용하기 위한 지침서를 임의로 포함할 수 있고, 여기서, 하나 이상의 유전자의 발현량, 또는 어레이에 의해 탐지될 수 있는 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재로, 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 것이라는 것을 예측한다.

하기는 본 발명의 실시예이다. 이들은 어떤 식으로든 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1. 물질 및 방법

유전자 분석 방법: 임상 데이타: DAS28 스코어를, 기준선에서 109명의 대상체에 대해서 그리고 14주에서 104명의 대상체에 대해서 얻었다. 기준선 및 14주에서의 DAS28 스코어의 차이를 측정하여 항-TNF 요법에 대한 반응을 측정했다. 표5는 기준선 (DAS_v1) 및 14주 (DAS_v3), 및 이들 스코어의 차이(ΔDAS_v1_v3: DAS_v1-DAS_v3, (+) ΔDAS_v1_v3 는 항-TNF 요법에 대한 우수한 반응을 나타냄)에서의 DAS28 스코어를 위한 기술 통계를 열거하고 있다. ΔDAS_v1_v3 를 종속 변수로서 사용하여 SNP 마커와 및 항-TNF 요법에 대한 반응/무반응 사이의 관련성을 평가했다.

"왜도" 및 "관찰개수"는 정규분포를 측정한다. 관찰개수는 확률 분포의 "왜도"이다. 왜도는 중심 피크로부터 떨어진 확률 분포의 편차이다. 표5의 값의 왜도 및 관찰개수는 낮은데, 이는, DAS28 및 DDAS28 값이 정상분포되어 있다는 것을 나타낸다.

유전자형분석 방법: 게놈 DNA 를 기준 방법으로 전체 혈액 백혈구로부터 정제했다. 게놈 범주 연관성 연구에 대해, 대략 750ng 의 게놈 DNA 를 Illumina® HumanHap300 BeadChip (Illumina® San Diego) 상의 유전자형 각 샘플에 사용했다. 샘플을 Illumina® Infinium 2 어레이 매뉴얼에 따라 가공했다. 간단히, 각 샘플을 전체 게놈 증폭하고, 절단하고, 침전시키고, 적합한 하이브리드화 완충액에서 재현탁시켰다. 변성된 샘플을, 제조된 HumanHap300 BeadChip 상에서 최소 16시간 동안 48℃ 에서 하이브리드화했다. 하이브리드화 후에, 비드칩(bead chip)을, 단일 염기 증폭 반응을 위해 가공하고, 오염시키고, Illumina® Bead Array Reader 상에서 이미지화했다. 각 샘플에 대해 얻은 정규화 비드 강도 데이타를, 형광 강도를 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 유전자형으로 전환한 Illumina® Beadstudio 2.0 소프트웨어에 놓여 놓았다.

SNP 마커 질을 보장하고 추정 연관성의 확률을 감소시키기 위해, 데이타 클리닝 절차를, 모든 317,000개의 SNP 에 대해 수행한 후, 연관성 연구를 수행했다. 각 염색체에 대한 SNP 수의 분포는 표6 에 나타나 있다. 주요 클리닝 절차는 각 마커에 대한 3회의 조사를 포함한다. 모든 계산을, R 소프트웨어 패키지 (버젼 2.2.1)을 사용하여 수행했다.

1) 콜레이트(call rate; 즉, 대상체자의 비를 어떤 SNP 마커에 대해 유전형분석을 하거나 SNP 의 비를 어떤 대상체에 대해 유전자형분석을 했다)를 계산하여, DNA 샘플 및 SNP 마커가 우수한 질을 갖는지를 확실하게 했다. 열등한 DNA 샘플 및 SNP 마커를 계속적인 통계적 분석에 사용하지 않았다.

2) 하디-바인베르크 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium; HWE) 조사를 사용하여, 연구 대상체를 각 마커 좌위(locus)에서에서 임의교배모집단으로부터 얻을 수 있었는지를 확실하게 한다. 피셔(Fisher)의 정확 검증 확률을, HWE p-값을 위한 테스트에 적용한다. p = 0.001 를 시초로서 사용하여, SNP 마커가 HWE 테스트에 실패했는지를 측정했다.

3) SNP 마커는 2개의 대립유전자 및 3개의 유전자형를 함유할 수 있다. 소수 대립유전자 빈도 (MAF)를 계산하여, 통계적 분석을 위한 모집단수준에서 충분한 변이(즉, 유전자형 군에서 충분한 대상체가 있음)를 갖는지를 확실하게 했다.

변량 (ANOVA) 모델의 분석을 수행하여 SNP 마커와 항-TNF 요법 사이의 연관성(즉, ΔDAS_v1_v3)을 평가했다. ΔDAS_v1_v3 의 표현형 수단을 SNP 마커의 상이한 유전자형 군에 대해서 비교했다. 317,000 초과의 테스트가 이 연구에 관련되어 있기 때문에, 순열 검정을 수행하여 다중 테스트 쟁점을 설명했다. 조절된 게놈 범주 p-값을 얻기 위해, 표현형 값을 무작위로 섞어서 표현형과 유전자형 사이의 관계를 끊었다. 전체 분석을, 뒤섞인 데이타에 대해서 반복했고; 따라서, 뒤섞인 데이타는 무의미한 가설을 대표했다. 가장 작은 p-값을 N = 1,000 순열 반복으로부터 얻었다. 연관성에 대한 실험적인 p-값 (또는 순열 p-값)을 하기 방정식으로 얻었다:

방정식 = (순열로부터의 # p-값 ≤ 관찰된 p-값)/1000

실시예 2. 유전자 데이타

ANOVA 모델로부터 317,000개의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에 대한 p-값을 22개의 염색체에 대해서 그렸다(도1). x축은 염색체 1 내 22 를 나타내고, y축은 -log₁₀(p-값)을 나타낸다. 각 청색 점은 연관성에 대한 p-값을 나타낸다. 10^-5 및 10^-7 의 유의도 수준을 나타내는 x축에 평행한 2개의 선은 모눈종이 위에 그려졌다. 10^-5 및 10^-7 사이의 p-값을 별표로 그렸다.

각 SNP (표 7A 및 7B)에 대해, 유전자형분석 테스트를 수행하여 항 TNF 치료에 대한 대상체의 반응을 예측할 수 있다. (-) 또는 낮은 ΔDAS_v1_v3 에 해당하는 유전자형은 항 TNF 치료에 대한 무반응의 예측이다. (+) 또는 높은 ΔDAS_v1_v3 에 해당하는 유전자형은 항 TNF 치료에 대한 반응의 예측이다. 예를 들어, SNP rs7046653 에 대하여, AA 유전자형은 치료에 대한 열등한 반응과 연관되지만, GG 유전자형은 우수한 반응과 연관된다. 거의 모든 SNP 는 유전적 성질의 추가 모델을 보여준다: 개별 대립유전자의 각 카피(copy)는 항 TNF 치료에 대한 반응을 증가 또는 감소시키는데, 이형접합체는 중간 반응을 보여준다. 이러한 추가 유전적 성질에 대한 예외는 염색체 8 상의 SNP 이다. 이들 SNP 에 대해, 이형접합 유전자형은 동질접합체의 어느 하나보다 더 극단적인 표현형과 연관되어 있다.

상기에 제공된 유전자형 데이타 모두를, Illumina® Beadstation 에서 대립유전자 특이 증폭 프로토콜을 사용하여 얻었다.

실시예 3. 유전자 데이타

방법

대상체. Autoimmune Biomarkers Collaborative Network(ABCoN)를 RA 및 전신홍반루푸스 (SLE)에서 바이오마커 발견을 위한 신규 기술의 사용을 탐구하기 위해 설립했다. ABCoN 류마티스성 관절염 코호트(cohort)는 3개의 이용가능한 항 TNF 대상체의 효능을 장래에 평가하기 위해 116명의 활성 RA 대상체를 포함한다. RA 중 TNF 요법에 대한 반응을 검사하기 위해, 혈액 샘플, 실험실 및 임상 데이타를 기준선 (항-TNF 요법 전), 6주, 3개월, 6개월 및 1년 후 치료에서 수집했다. DNA, RNA, 말초 혈액 세포, 혈장, 혈청 및 소변을 각 연구 방문시에 얻었다. 모든 대상체는 RA 에 대한 ACR 1987 정정된 기준을 만족했고, 서류로 된, 정보에 근거한 동의를 제공했다. 연구 프로토콜은 지역 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 116명의 대상체 중에서, 102명의 대상체는 유전자형분석용 DNA 샘플을 제공했다.

효능 측정. 질병 심각도를, 28 관절 카운트 및 C 반응성 단백질 (Prevoo et al. (1995) Arthritis and rheumatism 38: 44-48)를 포함하는 질병 활성도 스코어인 DAS28 스코어를 사용하여 평가했다. DAS28 를 3개의 시점: 기준선, 6주, 및 14주에서 측정했다. 2개의 척도를, 항 TNF 치료의 효능을 평가하기 위해 고려했다. 먼저, 질병 활성도의 상대적인 향상을, 기준서 및 14주에서 DAS28 스코어를 사용하여 각 대상체에 대해 계산했다

relDAS28 = {(DAS28 방문1 - DAS28 방문3)/DAS28 방문1}%

RelDAS28 는 연속적 척도를 가지며 대략 정상이다. 두 번째로, 다른 곳에서 공개된 EULAR 정의에 따라 (van Gestel et al. (1998) Arthritis and rheumatism 41: 1845-1850), 대상체는, 14주에서의 DAS28 (ΔDAS28) 및 DAS28 값의 개별 변화량을 사용하여 우수, 보통 또는 무반응자로서 분류된다(van Gestel et al., supra). 간단히, ΔDAS28≥1.2 및 14주에서의 DAS28≤3.2 이면, 우수 반응자로 분류되고; (ΔDAS28≥1.2 및 14주에서의 DAS28>3.2) 또는 (0.6<ΔDAS28≤1.2 및 14주에서의 DAS28≤5.1) 이면, 보통 반응자인 대상체로 분류된다. 상기 범주의 어떤 곳에도 속하지 않으면, 대상체는 무반응자로서 분류된다(van Gestel et al., supra).

유전자형분석 및 질 관리. 대상체의 게놈 DNA 를, 기준 프로토콜을 사용하여 말초 혈액으로부터 추출했다. 102명의 항 TNF 치료된 대상체에 대한 317,000개의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을, IlluminaInfinium 2 어레이 매뉴얼 (Illumina) (Duerr et al. (2006) Science 314: 1461-1463)에 따른 Illumina HAP300 칩 및 Illumina Beadstation 을 사용하여 유전자형을 분석했다. HAP300 칩은 평균적으로 모든 상염색체에 걸쳐 10 kb 의 염기중 1개의 SNP 를 포함하고, 유럽 혈통의 모집단중 통상의 대략 87% 의 유전자 변이를 나타낸다(Pe'er et al. (2006) Nat Genet 38: 663-667).

SNP 마커 질을 보장하고 잘못된 연관성의 확률을 감소시키기 위해, 질 관리 절차를 각 317,000개의 SNP 에 대해 수행한 후, 연관성 테스트를 수행했다. SNP 세트를 유전자형 콜레이트(콜레이트) (= 95%), 소수 대립유전자 빈도 (MAF = 0.05) 를 근거로 여과했다. 하디-바인베르크 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium; HWE)을, 정확 검증을 사용하여 개별 SNP 에 대해 계산했다. 이 원고에서 보고된 모든 SNP 는 HWE p-값 > 0.001 를 갖는다. 여과 후, 283,348개의 다형성 SNP 를 염색체 22 를 통해 염색체 1 에 대해 분석했다. 여과된 SNP 에 대한 평균 콜레이트는 99.5% 였다. 없어진 유전자형의 % 가 5% 초과이거나 DNA 샘플에서의 오염이 가능하다는 증거가 있으면, 대상체를 이동시켰다.

통계적 분석. SNP 마커 및 항-TNF 요법에 대한 반응 사이의 연관성을 2단계로 평가했다. 분석의 제1 단계에서, 연속 종속 변수로서 relDAS28 을 사용하여 연관성을 평가했다. 샘플 크기가 우리의 연구에서 비교적 작기 때문에, 종속 변수의 연속적 척도는 범주 내의 변수보다 더 많은 파워를 갖는다. 선형 회귀법을 수행하여, 추가적인 유전자 효과 모델의 문맥에서 개별 SNP 마커 및 항-TNF 요법에 대한 반응 (즉, relDAS28) 사이의 연관성을 평가했다. 검정 통계량(t-statistic)을 회귀법으로부터 유도하고, 사용하여 개별 SNP 마커 및 항-TNF 요법에 대한 반응 (즉, relDAS28) 사이의 연관성을 평가했다. 검정 통계량(t-statistic)은 확고하고, 따라서, 종속 변수의 정규성으로부터의 어떤 이탈이 허용될 수 있다. 283,348 초과의 테스트가 이 연구에 관련되었기 때문에, 순열 검정을 수행하여 각 염색체에 대한 다중 테스트를 설명했다. 상기 순열 검정은 또한 종속 변수에서의 정규성으로부터 약간의 편차를 부를 수 있다. 조정된 p-값을 얻기 위해, 표현형 값을 무작위로 섞어서 표현형과 유전자형 사이의 관계를 끊었다. 전체 분석을 뒤섞인 데이타에 대해 반복했고; 따라서, 뒤섞인 데이타는 귀무 가설을 대표한다. 1,000개의 가장 작은 p-값을, 개별 염색체에 대한 SNP 의 전체 세트를 위한 각각의 N = 1,000 순열 반복으로부터 얻었다.

두 번째 단계 분석에서, 범주 내의 종속 변수-항-TNF 요법에 대한 반응 상태 (즉, 무반응자 대 우수 반응자) 를 사용하여 첫 번째 단계로부터 선택된 SNP 와의 연관성을 평가했다. 무반응자일 확률을, 추가적인 유전자 효과 모델로 지수형 회귀법을 사용하여 모델을 만들었다. 특정하지 않으면, 통계적 분석을 위한 모든 계산을, R 소프트웨어 패키지 (버젼 2.2.1)을 이용하여 수행했다.

모집단혼합 (즉, 2개 이상의 아(sub)모집단으로부터 대상체의 샘플링)은 불일치한 결과의 주된 원인 및 유전자 연구에 대한 비논리적인 연관성으로서 인식되었다 (Deng et al. (2001) Genetics 159: 1319-1323 및 Seldin et al. (2008) PLoS genetics 4: e5). U.S. 모집단은 유전적으로 혼합된다. 자기보고된 민족성 데이타가 본 연구에 기록되었더라도, 그것은 완전하지 않고, 부정확할 수 있다. 조상에 따라 개체를 정확하게 분류하고 어떤 가능한 관련 개체를 제거하기 위해, 102명의 대상체에 대한 페어와이즈 IBS (pair-wise identity-by-state) 거리를 계산하고, 후속 완전 연계 병합 클러스터링 및 다차원 척도법을, 플링크(Plink) 소프트웨어 (버젼 1.00, Shaun Purcell et al., Center for Human Genetic Research (CHGR), Massachusetts General Hospital (MGH) 및 the Broad Institute of Harvard University ans Massachusetts Institute of Technology (MIT)) 에서 게놈 범주 SNP 마커를 사용하여 수행했다. 클러스터링 데이타를 그려서 주요 모집단아류를 확인했다. 데이타세트로부터 분리자를 제거하기 위해, 부분모집단(예. 북부 및 남부 유럽사람)으로부터의 잠재적인 효과를, 게놈 범주 SNP 데이타로 EIGENSTRAT 프로그램을 이용하여 추가 평가했다(Price et al. (2006) Nat Genet 38: 904-909). 상위 10개의 주요 성분(PC)을 얻었다. 상위 PC 및 표현형 (항 TNF 에 대한 양분된 반응 상태 및 delDAS28) 사이의 상호관계 분석을, 개체 중의 표현형 차이가 모집단계층화에 기인하는 지를 탐지하기 위해 수행했다. 이들 주요 성분 중 샘플의 퍼짐이 순수하게 모집단계층화에 기인하였다면, 모든 샘플이 이들 주요 성분 중 0 값을 갖도록 함으로써 제거될 수 있다. 그때, "가상" 유전자형은 최초 유전자형 원래 공간으로 보정된 주요 성분을 회전시킴으로써 얻을 수 있다. 인간의 카이스퀘어 테스트(chi-square test)를 선택된 SNP 및 항-TNF 요법에 대한 반응 상태 (즉, 무반응자 대 우수 반응자) 사이의 연관성을 위해 수행했다.

결과

대상체의 특징. 완전 유전자형 및 표현형 데이타를 갖는 102명의 활성 RA 대상체 중에서, 자기보고된 조상은 83명이 유럽인, 4명의 아시아인, 3명이 미국 흑인, 및 보고된 라틴계 민족성을 갖는 3명을 포함했다. 9명의 대상체는 이들의 민족성에 대해 누락 정보를 갖는다. 연계 병합 클러스터링 및 다차원 척도법으로, 우선 유럽인 조상을 갖는 89명의 대상체를 확인했고(도2), 그들 중 83명은 백인인것으로 자기보고되었고, 6명은 누락된 민족성 데이타를 가졌다. 이들 89명의 대상체를 계속되는 연관성 분석을 위해 이용했다.

89명의 대상체의 기준선 특성은 표8에 요약되어 있다. 진단시에, 그들은 연령 47±14 (평균±기준편차)년이었고, 질병 기간은 8±8년이었으며, 75% 는 여성이었고, 15% 는 현재 흡연자였고, 기준선에서의 평균 혈청 CRP 농도 (mg/dl)는 1.7 (S.D. = 2.0)였다. 평균으로, 기준선(항-TNF 요법 전)에서의 DAS28 는 5.22 (S.D. = 0.80)였는데, 이는 RA 질병 활성도가 대부분의 대상체에 대해서 높다는 것을 나타낸다(van Gestel et al., supra). 54명은 Etanercept 로, 37 명은 Infliximab 로, 그리고 25명은 Adalimumab 로 치료되었다.

게놈 범주 연관성 연구: 제1 단계 분석. GWA 분석을 수행하여, 추가적인 유전자 모델을 사용하여 DAS28 (relDAS28) 에서의 상대적 변화와 283,348개의 다형성 SNP 사이의 연관성을 테스트했다. 회귀법 모델 중 주요 성분을 추가로 조절하지 않은 것은, 상기 성분이 relDAS28 와 유의미하게 관련되지 않았기 때문이다(즉, 개체 중 주요 표현형 차이는 모집단계층화에 기인하지 않았다) (표9).

게놈 범주 연관성에 대한 p-값의 염색체 분포는 도3 에 나타나 있다. 다중 테스트 쟁점을 제기하기 위해, 염색체 범위의 순열 검정을 수행했다. 16개의 SNP 은 정확한 유의 수전을 얻기 위해 순열 검정 후 여전히 유의미하거나 (순열 정확 p = 0.05) 또는 유의미 경계선 (0.05 < 순열 정확 p = 0.1)에 있다.

이들 16개의 SNP 에 대한 주석 정보와 함께 p-값은 표10에 나타나 있다.

이들 16개의 SNP 중에서, 4개는 유전자 내에 위치하고, 하나는 3'UTR 에 있고, 11개는 유전자의 양쪽 끝 부위에 있다. 모든 이들 SNP 는 공통 다형성이다 (소수 대립유전자 빈도 > 0.1). 표 10 에 추가하여, relDAS28 p-값 = 0.01 을 갖는 2985 SNP 의 데이타는 표 9 에 묘사되어 있다. UCSC Genome Browser 와 함께 일루미나(Illumina) 주석 파일 "HumanHap317K_geneannotation.txt"을 사용하여 SNP 세부사항에 주석을 달았다 (Kent et al. (2002) Genome Res 12: 996-1006).

이들 뛰어난 연관성 중에서, 염색체 20 상의 MAFB 좌위(locus)의 rs6028945 마커 ~500Kb 3'는, DAS28 에서의 상대적 변화가 연속 변수로서 고려될 때, 어느 정도 가장 강한 연관성이 있고(p=0.003 보정됨); MAFB 구역에서의 제2 마커, rs6071980 는 또한 연관성의 증거를 보여준다(p=0.05, 보정됨). 마찬가지로, 연관성의 멀티마커 증거는 인터페론 카파 (IFNK), MOBKL2B 및 C9orf72 좌위를 함유하는 염색체 9 의 구역에서뿐만 아니라 파라옥시나제(Paraoxinase) 1 유전자 (PON1)에서 마커로 보여 진다. 연관성의 어떤 증거를 보여주는 다른 좌위는 1p22.2 에 있는 구아닐레이트 뉴클레오티드 결합 단백질 (GBP6), chr2 에 있는 LAG1 (수명 보장 동족체(longevity assurance homolog) 6, LASS6), 20p11.21 에 있는 cystatin D (CST5), 센타우린(centaurin), 4p14 에 있는 델타(delta) 1 (CENTD1), 퀘이킹(quaking) 동족체, 및 6q26-q27 에 있는 KH 영역 RNA 결합 (QK1)을 포함한다(표2).

SNP 와 항-TNF 요법에 대한 반응 사이의 연관성: 제2 단계 분석. EULAR (van Gestel, supra)의 기준에 따라, 연구 대상체인 89 대상체는 3개의 군으로 분류된다: 14주에서 기준선 DAS28 및 DAS28 에서의 변화를 사용하는 23명의 무반응자, 31명의 우수 반응자 및 35명의 보통 반응자. 대립유전자 빈도를, 피셔(Fisher) 정확 검증을 사용하여 무반응자와 우수 반응자 사이에서 비교했다(Fisher (1922) Journal of the Royal Statistical Society 85: 87-94). 표10의 마지막 2개의 칼럼은 피셔 정확 검증 p-값, 및 항-TNF 요법에 대한 무반응자 상태를 위한 95% 신뢰 구간(CI)을 갖는 위험도(OR)를 나타내고 있다. 이들 95% CI 는 아주 넓은데, 이는 본 연구에서 작은 샘플 크기 (즉, 23명의 무반응자 대 31명의 우수 반응자)를 반영한다는 것에 주목한다. 주된 주요 성분은 우수 반응자 대 무반응자 상태 (도4A 및 4B)를 예측하는 것 같지 않다. 샘플 크기는 아주 작기 때문에 (23명의 무반응자 대 31명의 반응자), 부분모집단에 기인한 작은 효과는 2X2 표 추정에 대한 큰 영향을 가질 수 있다. 따라서, 부분모집단구조는 EIGENSTRAT 를 사용하여 조정 카이스퀘어(Chi-square) p-값을 얻기 위해 추가 조정되었다. 표10에 나타나 있는 바와 같이, 이들 조정된 카이스퀘어(Chi-square) p-값은 통상 피셔(Fisher) 정확 검증 p-값보다 더 크다.

후보 유전자 중 SNP. Illumina HapMap 300 칩에 제공된 마커 중에서, TNF 반응과의 4개의 SNP 연관성은 후보 유전자 연구에서 이전에 보고되었다: rs1800896 in IL10 (Padyukov et al. (2003) Ann Rheum Dis 62: 526-529 and Turner et al. (1997) Eur J Immunogenet 24: 1-8), rs419598 in interleukin 1 receptor antagonist (IL1RN) (Marotte et al. (2006) Ann Rheum Dis 65: 342-347), rs1041981 in LTA (Kang et al. (2005) Rheumatology (Oxford) 44: 547-552; Criswell et al. (2004) Arthritis and rheumatism 50: 2750-2756; 및 Koss et al. (2000) 유전자 Immun 1: 185-190), 및 rs4149570 in TNFRSF1A (Criswell et al., supra). 이들 마커들을, 증가된 사전 확률의 견해에서 따로따로 평가했다. 현재 연구에서, rs1800896 만이 delDAS28 에 의한 p-값 0.0132 (보정되지 않음) 및 항-TNF 요법에 대한 반응 상태에 의한 0.0183 (계층화만을 위한 보정됨)와의 연관성의 증거를 보여준다.

실시예 4. RA 대상체로부터 전체 혈액 유전자 발현 프로파일은 항-TNF 요법에 대한 무반응을 예측한다.

대상체의 임상 평가. American College of Rheumatology (ACR) 기준을 이행하는 활성 질병이 있는 인간 대상체는 본 연구에 등록된 항 TNF 약제에 대해 이전에는 몰랐다. 항-TNF 요법 (54명은 에타네라셉트(etaneracept), 25명은 아달리무맙(adalimumab), 37명은 인플릭시맙(infliximab))을 시작하는 116명의 대상체는 이 연구에 동의했다. 임상 데이타 및 기준선 유전자 발현 프로파일은 이들 대상체 75명을 위해 이용가능하였다. 포함 기준은 다음과 같다: 1987 ACR 기준에 부합하는 연령 18세 이상인데, 적어도 6개의 부종있는 관절의 질병 활성도, 6개월 동안의 항 TNF 약물에의 이전 노출 없음. 본 연구를 위한 배제 기준은 본 연구에서의 등록 시에 10 mg 이상의 구강 스테로이드 요법/1일을 받은 것이었다. 말초 혈액 샘플을 수집하여 PaxGene 튜브를 사용하여 RNA 를 분리했다. 요법에 대한 반응을 평가하는데 필요한 임상 정보도 기준선 및 14주 후 치료에 대해 기록했다. 42명의 건강한 대조군의 혈액도, 동일한 절차로 수집하고 프로파일링했다. 서류로 된, 정보에 근거한 동의를 모든 대상체로부터 얻었다.

혈액 샘플 획득 및 RNA 프로세싱. 말초 혈액을 제조자의 지침서에 따라 팍스겐(Paxgene) 튜브에 직접 수집했다(Qiagen, Valencia, CA). 혈액을 RA 대상체로부터 3회의 방문(즉, 치료 전, 치료 후 6주, 및 치료 후 14주) 동안에 방문수집했다. 89명의 건강한 대조군 대상체로부터의 말초 혈액도 단일 시점 동안 팍스겐(Paxgene) 튜브에 수집했다. 총 RNA 를, 제조자의 지침서에 따라 RNeasy 키트를 사용하여 추출했다(Qiagen, Valencia, CA). 상세한 방법은 예를 들어, Batliwalla et al, 2005 을 참조한다.

RNA 표지(labeling) 및 마이크로어레이 하이브리드화. 96 웰 플레이트용 NuGEN Ovation Biotin system(버젼 5)에 기술되어 있는 바와 같이, NuGEN Ovation Biotin system(NuGEN Technologies, Inc, San Carlos, CA)을 이용하여 샘플 표지 및 하이브리드화를 수행하였다. Genechip^® 어레이 스테이션(Affymetrix, Santa Clara, CA)을 이용하여, Genechip^® 카트리지 어레이용 Affymetrix^® 발현 분석 기술 매뉴얼(702064 rev 2) 내 진핵 타겟 제조 프로토콜에 기술된 바와 같이 하이브리드화된 어레이의 세척, 염색 및 스캐닝을 완료하였다. 요약하면, PaxGene(preAnalytiX GmbH, Hombrechtikon, Germany)으로 정제한 총 RNA(20 ng) 2 μL을 65℃에서 5분 동안 2 μL의 "첫 번째 가닥 프라이머 믹스(first strand primer mix)" (A1)와 결합시키고 얼음에서 냉각하였다. 결합된 주형을 6 μL의 첫 번째 가닥 마스터 믹스(A2 및 A3)와 48℃에서 60분 동안 배양하고 나서, 4℃로 냉각하였다. 상기 완료된 첫 번째 가닥 반응액에 10 μL의 두 번째 가닥 마스터 믹스(B1 및 B2)를 첨가한 후, 37℃에서 30분, 75℃에서 15분간 배양하고 나서, 4℃로 냉각하였다. cDNA를 증폭하기 위하여, 상기 완료된 두 번째 가닥 반응액 20 μL에 120 μL의 SPIA™ 마스터 믹스(Nugen, San Carlos, CA)를 첨가하고, 상기 반응액을 48℃에서 60분간 배양하였다. 증폭된 cDNA를 제조사의 지침에 따라 96 웰 dye terminator removal kit(AB gene, Surrey, UK-cat# AB-0943/A)를 이용하여 정제하였다. 정제 및 증폭된 cDNA를 단편화(fragmentation)하기 위하여, 5 μL의 단편화 완충액(F1) 및 효소 믹스(F2)를 25 μL에 첨가하고, 상기 반응액을 50℃에서 30분 동안 배양한 후, 4℃로 냉각하였다. 여기에 5 μL의 바이오틴 표지 완충액(F3) 및 2.5 μL의 표지 효소 믹스(F4)를 첨가하여 50℃에서 30분간 배양하고 나서, 4℃로 냉각하여 상기 단편화된 cDNA의 바이오틴 표지를 완료하였다. 그리고 나서, 상기 단편화 및 표지된 cDNA를 제조사의 지침에 따라 96 웰 dye terminator removal kit(AB gene, Surrey, UK-cat# AB-0943/A)를 이용하여 정제하였다. 3 μg의 단편화 및 표지된 cDNA를 100 mM MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산), 1M [Na+], 20 mM EDTA, 0.01% 트윈 20, 0.5 mg/mL 아세틸화 BSA, 0.1 mg/mL 청어 정자 DNA, 대조구 올리고 B2 및 대조구 전사체 bioB 1.5 pM, bioC 5 pM, bioD 25 pM 및 cre 100 pM를 함유하는 300 μL의 1× 하이브리드화 완충액에 현탁하고, 제조사의 프로토콜에 따라 Human Genome U133 plus 2.0 Genechip^® 탐침 어레이에 하이브리드화시켰다. 상기 하이브리드화된 Genechip^®탐침 어레이를 세척하고, 스트렙타비딘-피코에리트리닌(탐침 분자, Eugene, OR)을 이용하여 염색한 후, 항체 증폭 프로토콜을 이용하여 바이오틴화 항-스트렙타비딘(Vector Laboratories, Burlingame, CA)(Sigma, Saint Louis, MO) GeneChip^®Fluidics Station 400(Affymetrix, Santa Clara, CA)으로 증폭하였다. 상기 GeneChip^®탐침 어레이를 GeneArray Scanner 3000(Hewlett Packard, Corvallis, OR)을 이용하여 스캔하였다.

유전자 발현 데이타 획득 및 분석. GeneChip 하이브리드화 및 스캐닝 후, 스캔으로부터 얻은 신호들을 CGRMA 알고리즘(Li et al. (2001) Genome Biol 2, RESEARCH0032; Irizarry et al. (2003) Nucleic Acids Res 31: e15; and Wu et al. (2004) Journal of the American Statistical 연관성99: 909-917)을 이용하여 정규화(normalization)하였다. 모든 계산은 R 및 Bioconductor 컴퓨터 도구(Genetelman et al. (2005) Bioinformatics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor (Springer))를 이용하여 수행하였다. 유전자 발현으로부터 항-TNF 반응에 대한 예측기(predictor)를 개발하는 것은 몇 가지 데이터 축소 단계들을 요구하였다. 시간에 따른 항-TNF 반응과 상호관련된 유전자를 동정하기 위하여, R(Genetelman et al. (2005) Bioinformatics and C omputational Biology Solutions using R and Bioconductor (Springer))에 구현된 일반 선형 모델화 도구(general linear modeling tool)를 사용하였다. 선형 모델의 유의도는 검정-통계량(t-statistic)에 의해 평가하였고, 무작위 샘플 선택 및 유전자의 경우 상기 검정-통계량을 기록하였다. 상이하게 발현된 유전자들을 보다 더 규명하기 위하여, 세 개의 대상체군(무반응자(non-responder), 중간(medium) 반응자, 반응자(responder)) 중 어느 하나와 정상 대조구 간에 유의하게 상이한 발현량을 갖는 유전자들 외에도 무반응자 및 반응자 사이에 유의하게 상이한 유전자들을 확인하였다. 선형 모델화 접근방식을 대상체 데이터에 적용하여 대상체를 4개의 앞서 정의된 그룹으로 나누었다. 표준 선형 모델화 데이터 분석 접근방식(MANOVA)을 적용하여 유의하게 상이한 발현을 갖는 유전자들을 확인하였다. 각 유의도차는 검정-통계량을 이용하여 평가하였다. 다중 가설 검정 효과를 고려하기 위하여, 샘플, 군 및 유전자의 베이즈(Bayes)의 변이 분석(Smyth, G. K. (2004) Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. 3, Article3)을 이용하여 배수 변화(fold change)의 유의도를 평가하였다. 상이하게 발현될 베이즈의 사후 확률(posterior probability)의 유의도 P값<0.05을 갖는 유전자들을 선택하였다. 또한 상기 선택은 유전자가 적어도 11.5의 배수 변화(fold change)를 가질 것을 요구하였다.

데이터 축소 방법으로부터 적당한 전사체(transcript) 세트가 확인되면, 공개적으로 이용가능한 게놈 데이터베이스 내에 생물학적 주석(annotation)을 갖는 유전자만을 포함하도록 이들을 추가로 선택하였다. 상기 유전자 세트를 랜덤 포레스트 기계 학습 방법(Random Forest machine learning method, Breiman, L. (2001) Machine Learning 45: 5-32)을 이용하여 항-TNF 반응의 예측기(predictor)를 개발하는데 사용하였다. "반응자" 또는 "무-반응자"로 확인된 각각의 대상체들의 경우, 유전자 발현량을 GeneChip® RMA(GCRMA; Affymetrix®)에 의해 측정하였다. 상기 랜덤 포레스트 접근방식은 무작위로 선택된 k-유전자 및 대상체 샘플 중 약 2/3로부터 수많은 의사 결정 트리(decision tree)를 생성한다. 선험적 사용자(priori user)가 각 트리에 대한 무작위 k 변수를 선택하기 위해 임의의 k를 선택하는 동안 상기 알고리즘은 이 과정을 수회 반복한다. 각 변수(유전자 발현)에 대하여, 랜덤 포레스트 접근방식은 예측에 대한 중요도를 계산한다. 포레스트 구축의 임의성(randomness)이 주어지면, 유전자의 중요도는 결정값(deterministic value)이 아니다. 즉 유전자의 중요도는 포레스트의 내용에 따라 달라질 수 있다.

초기 데이타 처리 및 유전자 필터링. 16명의 류마티스성 관절염(RA) 대상체로부터 Affymetrix HGU133Plus2 칩을 이용하여 전처리하여 수집된 전체 혈액으로부터의 유전자 발현 프로파일을 수집하였다. 상기 RA 대상체 외에도, 42명의 건강한 대조구로부터 혈액을 수집하고 프로파일하였다. 상기 대상체들은 항-TNF 약물(Remicade, Enbrel, Humira)로 처리하였다. 질병 심각도는 DAS28 스코어 및 EULAR 분류(Fransen 등 (2005) Clin Exp Rheumatol 23: S93-99)를 이용하여 평가하였다. 대상체들은 기준선 방문(baseline visit; 첫 병원 방문) 후 8주 및 14주에 추적관찰하였고, 상기 3회 방문시에 혈액을 수집하였다. 대상체의 질병 스코어는 상기 방문시 평가하였다. 일반적으로 보통 내지 심각한 RA를 가진 대상체들은 항-TNF로 처리하였고, 대상체 코호트(cohort)에서의 결과에 있어서 좋은 반응자는 없었고 단지 무반응자와 보통 반응자만 있었다. EULAR 분류에 따르면, 좋은 반응자들은 기준선(baseline)과 비교시 DAS28이 적어도 40%까지 향상된 약한 질병(DAS28<3.2)을 갖는 대상체들이다.

코호트 중에서 좋은 반응자를 확인하기 위하여 기준선 방문(baseline visit) 후 14주를 선택하였는데, 이 때가 치료법의 효과를 임상학적으로 결정하기 위한 통상의 시점이기 때문이다. DAS28 스코어 향상정도는 각 대상체들의 경우 하기 식을 이용하여 계산하였다:

△DAS28=%(DAS28visit 1-DAS28visit 3)

상기 EULAR 분류(van Gestel 등 (1998), supra) 후, 반응자, 중간 반응자 및 무반응자를 정의하였다. 예측기(predictor) 개발을 위하여, 그러므로, 대상체 코호트(cohort)는 세 군: 무반응자(22 대상체), 중간 반응자(29 대상체), 및 반응자(24 대상체)로 이루어질 수 있다.

대상체와 건강한 대조구 모두로부터 얻은 샘플들은 1차 GCRMA 데이터 정규화 방법(Li et al. (2001) Genome Biol 2, RESEARCH0032; Irizarry et al. (2003) Nucleic Acids Res 31: e15; and Wu et al. (2004) Journal of the American Statistical 연관성99: 909-917)을 이용하여 처리하였다. 또한, 데이터들은 RMA(Li et al. (2001) Genome Biol 2, RESEARCH0032; Irizarry et al. (2003) Nucleic Acids Res 31, e15; and Wu et al. (2004) Journal of the American Statistical 연관성99: 909-917) 등을 이용하여 독립적으로 처리하였다. 모든 계산은 R 및 Bioconductor 컴퓨터 도구(Genetelman et al. (2005) Bioinformatics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor (Springer) 참조)를 이용하여 수행하였다.

데이터 축소의 예비 단계로서 MAS5 알고리즘(Bioconductor 내에 구현됨)을 사용하여 샘플 내에 존재하는 전사체를 확인하였다. 전사체들은 4개의 군: 대조구, 반응자, 중간 반응자 및 무반응자 중 하나에 속하는 샘플 중 적어도 50%에서 p값<0.01로 존재해야 한다. 따라서, 이후의 분석은 존재하는 것으로 판단된 23,686개의 전사체에 적용하였다.

데이타 축소의 제1단계는 상대적 DAS28 스코어와 유의하게 상호관련된 모든 기준선 유전자 발현을 확인하였다. R에 구현된 일반 선형 모델화 도구(Gentelman 등, supra)가 모든 기준선 샘플(중간 반응자, 반응자 및 무반응자)을 이용하여 유전자 발현값에 의해 △DAS28 스코어를 모델화하는데 사용되었다. 선형 모델 적합(fit)의 유의도는 검정-통계량에 의해 평가하였다. 각 유전자 및 샘플 중 90%의 무작위 선택의 경우, t-값을 기록하였다. 상기 무작위 샘플추출(random sampling) 및 적합화(fitting) 과정은 각 유전자에 대하여 100회 반복하였다. 상기 100-모델화 단계의 유의도로부터, 최고 및 최저 t-값의 상하 5%를 제거하여 각 유전자에 대한 평균 유의도를 계산하였다. 또한, 대상체 반응을 무작위로 100회 변경하고, 상기 변경된 반응에 발현값을 일치시켰다. 변경된 적합(fit)의 t값은 우연 적합(chance fit)에 의해 예측된 분포를 생성하였다. 이러한 무작위 분포를 이용하여, 실제 반응의 적합(fit)을 평가하여, 둘 이상의 표준 편차에 의한 랜덤 적합과 유의하게 상이한지 여부를 결정하였다. 적합에 대하여 p값<0.025(2보다 큰 t값)를 갖는 relDAS28 스코어와 유의하게 상호관련되고 변경된 반응으로 생성된 피트와 비교시 현저한 것으로서, 894개의 유전자 탐침이 선택되었다. 이러한 계산은 CPU 집약적이므로, 100 노드(node)(200 CPU) 리눅스 클러스터를 이용하여 데이터를 처리하였다.

후보 유전자의 평가에 있어 제2단계로서, 본 발명자들은 세 개의 대상체군(무반응자, 중간 반응자, 반응자) 중 어느 하나와 정상 대조구 사이에 유의하게 상이한 발현을 하는 유전자 외에도 무반응자 및 반응자 사이에 유의하게 상이한 유전자들을 확인하였다. 본 발명자들은 대상체 데이터에 선형 모델화 접근방식을 적용하여 샘플을 4개의 기-정의된 그룹으로 나누었다. 그리고 나서, 본 발명자들은 표준 선형 모델화 데이터 분석 기법(MANOVA)을 적용하여 유의하게 상이한 발현을 하는 유전자를 확인하였다. 각 유의도차는 검정-통계량을 이용하여 평가하였다. 다중 가설을 고려하기 위하여, 본 발명자들은 limma 패키지(Smyth, G. K. (2004) Stat Appl Genet Mol Biol 3, Article3)에 의해 구현된 바와 같이 베이즈의 변이 분석을 이용하여 배수 변화(fold change)의 유의도를 추가적으로 평가하였다. 상이하게 발현되는 베이즈의 사후 확률(posterior probability)의 P값<0.05를 가지며, 적어도 11.5배의 차이를 갖는 유전자들을 선택하였다. 상기 요구를 만족하는, 유의하게 상이하게 발현하는 것으로 결정된 유전자 탐침의 총 수는 7,972개였다.

relDAS28 스코어와 유의하게 상호관련된 894개의 유전자로부터, 291개의 유전자가 상기 기술한 선택에 의해 상이하게 발현되는 것으로 또한 간주되었다. 본 발명자들은 상기 291개의 유전자 탐침으로부터 적어도 6개의 GCRMA에 의해 예측된 바와 같이 log2 발현값을 갖는 166개의 탐침을 선택하였고, 상기 유전자들을 ENTREZ NCBI 인간 게놈 데이터베이스에서 검토하였다. 즉, 본 발명자들은 이름이 할당된 유전자만을 선택하고, 주석이 달린 유전자 또는 검토 보류중인 ORF와 연관되지 않은 프로브 세트를 제거하였다.

랜덤 포레스트를 위한 최적 파라미터의 탐색. 상기 166개의 유전자 탐침이 반응자 및 무반응자 대상체 사이의 항-TNF 반응의 예측기(predictor)의 구축을 위한 출발점이 되었다. 랜덤 포레스트(Brieman (2001) Machine Learning 45: 5-32) 기계 학습 방법을 이들 탐침에 적용하여 최적의 예측기(predictor) 또는 예측기 세트를 확인하였다.

랜덤 포레스트 알고리즘에 사용되는 중요한 2개의 파라미터(parameter)는 포레스트에 사용되는 트리의 수(ntree) 및 각 스플리트(split)에 사용되는 랜덤 변수의 수(mtry)이다. 안정한 랜덤 분류기(classifier)에 요구되는 트리의 수를 알아내기 위하여, 상이한 ntree 값, 즉 ntree = {1, 500, 1000… 120,000}으로 랜덤 포레스트를 실행하였다. 각 ntree 값에 대하여 10회 실행하고 OOB 오차율(error rate)를 기록한 후 오차율의 중앙값(median) 및 표준편차를 계산하였다. 최적 ntree는 오류의 표준 편차가 안정화된 경우 선택하였다.

최적 mtry를 알아내기 위하여, 비슷한 공정을 적용하여 0.05×mtry에서 mtry= 0.05의 증분(increment)을 갖는 샘플의 수까지인 다수의 디폴트(default) mtry(

)로 이루어진 일련의 mtry 값에 대하여, 랜덤 포레스트를 10회 실행하였다. OOB 오차율은 각 실행마다 기록되었다. 최적 mtry 값은 오차율이 안정화되어 최소에 이른 경우 선택하였다. 특히, mtry 값을 우선 OOB 오차율에 따라 순위를 매기고 나서 하기의 식에 기초하여 순위를 매겼다:

abs(m.OOB[mtry _i]-m.OOB[mtry _i-1)+abs(m.OOB[mtry _i+1]-m.OOB[mtry _i])+std.OOB[mtry _i] (i = 2, n),

여기서 m.OOB[mtry _i]는 i번째 mtry에 대한 중앙 OOB 오차율이고, n은 mtry 값의 총수이며, std.OOB는 오차율의 표준 편차이다. 최저 오차율 및 최고 안정도(수식에서 최저값) 기준 모두를 만족시키는 mtry 값을 최적값으로 선택하였다.

예측에서 일관되게 중요한 유전자 선택. "수렴성 랜덤 포레스트(convergent random forest)" 알고리듬을 개발하여 예측에서 일관되게 중요한 유전자를 선택했다. 그 알고리듬 단계는 다음과 같다:

1. 랜덤 포레스트(random forest)를 10회 실행한다.

2. 모든 10회 실행에서 중요하다고 생각되는 유전자를 선택한다 (변수 유의도 > 0)

3. 선택된 유전자의 수가 변하지 않을 때까지 1-2 를 반복한다.

4. 각 mtry 값에 대해 "수렴성" 유전자 세트를 선택하는 상이한 mtry 값에 대해 1-3 을 반복한다.

5. '수렴성' 유전자 세트 사이의 보통 유전자를 선택한다.

최대 예측 정확도를 갖는 유전자의 최소 수의 선택. 일련의 단계를 수행하여 유의도 순위 및 클러스터링을 기초로 한 선택 기술을 사용하여 유전자의 최소 수 및 최대 정확도를 갖는 중복지양성 세트를 발견했다. 선택 기술 및 전체 작업흐름은 이하에 약술되어 있다

유의도 순위를 기초로 한 선택

1. 감소 순서: g₁, g₂,.., g_n 로 가변성 유의도에 따라 유전자의 순위를 정한다.

2. 세트×= 1.

3.×상위 유전자를 선택하고, RF 를 시행하고, OOB 오차를 기록한다.

4. 세트×=×+ 1.×= n 일 때까지 단계 3부터 반복한다.

5. 최소 OOB 오차율을 갖는×를 선택한다.

클러스터링을 기초로 한 선택

1. 거리 매트릭스로서 유전자 발현 값의 보정을 사용하여 유전자의 무리를 만든다.

2. 세트 k = 2.

3. 트리(tree)를 k 클러스터로 절단한다. 각 클러스터로부터 가장 높은 변수 유의도를 갖는 유전자를 선택한다 (총 유전자 k).

4. 세트 k = k+1. k = n 일 때까지 단계 3부터 반복한다 (유의도 순위를 기초로 한 선택 참조).

5. 최소 OOB 오차율을 갖는 k-유전자를 선택한다.

최소 유전자를 선택하기 위한 완전한 절차:

i = 1:50 에 대해 {

ㆍ 유의도 순위를 기초로 한 유전자를 선택한다: 예측_유전자_세트 _i,1 . x _i 로서×를 기록한다.

ㆍ 클러스터링을 기초로 한 유전자를 선택한다: 예측_유전자_세트 _i,2 . k _i 로서 k 를 기록한다}

ㆍ 예측_유전자_세트 _i,1 및 예측_유전자_세트 _i,2 를 조합한다.

ㆍ 각 유전자 g 에 대해 유전자 예측 지수(GPI)를 계산한다:

여기서, NPG 는 시행 i 에서의 예측 유전자의 수이고, 유전자 g 는 유의도 순위 또는 클러스터링에 의해 선택된다. 여기서,

는 최소 오차율이고,

는 유의도에 의해 선택된 최고 유전자의 수이다. 유사하게는,

는 최소 오차율이고,

는 클러스터 절단에 의해 선택된 유전자의 수이다. 따라서, 유전자 g 가 유의도 순위에 의해 선택된다면, NPG _i = x _i 이고, 클러스터링에 의해 선택된다면, NPG _i = k _i 이다. 따라서, 시행에서 확인된 유전자 g 를 포함하는 예측 유전자의 수가 작으면, 그 유전자는 높은 지수가 주어딘다. 더욱이, 시행에서의 유전자의 출현 빈도가 증가함에 따라, 유전자의 GPI 도 (합계로) 증가한다.

ㆍ 감소 순서로 GPI 에 따라 유전자의 순위를 정한다.

ㆍ 유의도 순위를 기초로 한 선택에서 윤곽을 그린 단계 2-5 를 수행한다.

상이한 분류 알고리듬. 최종 유전자 세트를 상이한 분류 알고리듬으로 시행하여 랜덤 포레스트(random forest)에 대한 성능을 비교했다. k 최근접 이웃(kNN) 분류기는 k

{1, 3, 5, ..., 21}로 시행되고 가장 작은 오차를 갖는 k 가 선택되었다. 방사형 커넬(kernel)을 갖는 SVM 은 비용 파라미터 c

{1, 2, 4} 및 파라미터 γ

{2^-1/18, 1/18, 2/18} 의 조합으로 시행되었다 (Gentleman et al. (Bioinformics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor. New York, Springer) 이 제안함). 랜덤 포레스트 테스트(random forest test)는 100,000 개의 트리(tree) 및 디폴트(default) mtry 로 시행되었다. 분석을, R 에서 MLInterfaces 패키지를 사용하여 수행했다 (Bioconductor).

실시예 5. 최소 개수의 유전자 및 최대 성능(performance)을 갖는 안정한 예측기(predictor)의 구축

초기 데이터 처리 및 유전자 필터링 결과, 항-TNF 반응과 유의하게 상호관련되어 있고, 대상체와 정상 대조구 사이 뿐만 아니라 반응자와 비반응자 사이에 상이하게 발현된 166개의 유전자 탐침을 얻었다. 166개의 유전자 탐침으로부터 시작하여, 목표는 최소 개수의 유전자 및 최대 성능을 갖는 안정한 예측기(predictor)를 찾는 것이었다.

이러한 목표는 두 가지 과제를 완료함으로써 달성되었다: (1) 안정한 랜덤 포레스트 분류기(classifier)를 구축하는 것 및 (2) 최종 예측기(predictor)로 사용되는 '중요하지만' 최소 개수의 유전자를 선택하는 것. 이러한 각각의 과제는 하기에서 상세히 설명된다.

1. 안정한 랜덤 포레스트 분류기(classifier)의 구축

안정한 랜덤 포레스트 분류기(classifier)를 구축하기 위하여 하기의 2가지 질문이 제기되었다: 안정한 분류기(classifier)를 얻기 위하여 포레스트에서 얼마나 많은 트리가 필요한가? 스플릿(split) 당 얼마나 많은 랜덤 변수들이 무작위로 선택되어야 하는가?

첫째, 안정한 분류기(classifier)가 존재하는 최적의 트리의 수는, 즉 포레스트에 더 많은 트리를 추가할 때 성능이 변하지 않는 경우로 결정하였다. 이를 위해, 상이한 ntree 값에 대하여 랜덤 포레스트를 10회 실행하였고, 각 시간마다 OOB 오류율을 기록하였다. 그리고 나서, 이들 10회의 실행에 걸쳐서 중앙값 및 표준 편자(std)를 계산하였다. 실행의 예가 도 6에 나타나 있으며, 여기에서 중앙 OOB 오류율(도 6) 및 표준편차(도 6B)가 각 ntree에 대하여 도시되어 있다. 오류율은 급속히 안정화된 반면, 표준 편차는 트리가 포레스트에 추가됨에 따라 계속하여 감소하였다. 그러므로, 표준편차가 안정화(도 6B, ntree=15400)된 이후에 ntree를 결정하였다. 이러한 과정으로 데이터세트에 대한 최적 ntree의 초기 예측치를 얻을 수 있지만, 고정값으로 간주해서는 안된다. 연구자들은 데이터세트(유전자 및 샘플들의 수)가 변화함에 따라 결과가 확고한지를 끊임없이 조사해야하고, 필요한 경우 더 많은 트리를 추가해야 한다.

다음 질문은 mtry에 따라 성능이 어떻게 변화하는가였다. 이를 위해, 각 실행시에 OOB 오류율을 기록하는 일련의 mtry 값에 대하여 랜덤 포레스트를 10회 실행하였다. mtry에 따른 오류율의 중앙값 및 표준편차의 변화는 ntree=40,000의 경우 나타난다(도 7A). 이전 단계에서 표준편차가 안정화된 경우 ntree를 선택하였기 때문에, mtry에 따라 표준 편차는 전혀 변하지 않는다(도 7B). 오류율 및 안정도에 근거하여 mtry의 순위를 매긴 후, 최적 mtry나 합리적으로 서로 상이한(예를 들면, ≥1.5×기존 mtry) 일련의 mtry 값을 선택할 수 있다. 상기 결과들은 mtry가 성능에 영향을 미침을 입증하였고, 그러므로 상이한 값들을 실험하고 그 결과의 일관성을 평가하는 것이 중요하다.

도 8에 나타낸 바와 같이 상이한 ntree 값으로 상기 과정을 반복하였다. mtry에 따른 OOB 오류율의 변화는 ntree와 독립적이다(예를 들어, Diaz-Uriarte 등 (2006) BMC Bioinformatics 7(3) 참조). 대신에, 상기 결과들은 이전 단계에서 결정된 ntree의 범위가 실제 최적이어서, 더 많은 트리를 추가하는 것이 같은 mtry 값에 대한 오류율에 영향을 미치지 않는다는 것을 암시할 수 있다.

유전자 선택. 랜덤 포레스트 분류기(classifier)를 위한 최적 매개변수들이 결정된 후, 다음 목표는 최종 예측기(predictor)로 사용될 유전자를 선택하는 것이었다. 상기 최종 목표는 최소 개수의 유전자 및 최대 예측 정확도를 갖는 예측기(predictor)를 갖는 것이었다. 그러므로, 유익하고(informative), 비중복(non-redundant)적이며, 예측에 있어 일관성있게 중요한 유전자 세트를 하기에 기재한 바와 같이 선택하였다.

예측에 있어 일관성있게 중요한 유전자의 선택

변수 유의도 및 일관성 모두를 고려한, 빈도에 기반한 유전자 선택 알고리즘을 선택하였다. mtry={45}의 mtry값을 이용하여, 상기 '수렴성(convergent) 랜덤 포레스트' 알고리즘(Materials and Methods II 참조)을 실행하였다. 상기 알고리즘으로 40개 유전자의 “수렴성” 세트를 얻었다. 이러한 유전자 세트의 성능은 10회의 비의존 RF 실행으로 계산하였다. ntree=16,000인 경우, 상기 결과는 도 9에 나타나 있다. 첫 번째 패널은 초기 유전자 세트로서 166개의 모든 유전자들의 성능을 나타낸다. 두 번째 패널에는 각 mtry 값에서 얻어진 수렴성 세트들의 성능이 나와 있다. 도 9의 세 번째 패널은 최종적인 수렴성 유전자와 동일한 수의 상위 중요 유전자를 선택시 상기 방법의 성능을 보여준다.

전체적으로, 수렴에 의해 선택된 40개의 유전자를 갖는 분류기(classifier)가 초기 166개의 유전자 세트보다 향상된 정확도를 나타내었다. 상기 40개의 유전자는 표 11에 나타나있다.

반응자 및 무반응자 사이를 구별하는 유전자의 가장 정확한 중복지양성 세트의 선택에 대해서. 먼저, 오차율이 유의도 측정에 의해 선택된 유전자의 수와 함께 어떻게 변하는 지를 조사했다. 이를 위해, RF 를 제1 순위의 유전자로 시행하고, 그 다음, 모두 166개의 유전자를 순차적으로 추가할 때까지, 제2 유전자를 추가했다. 결과는 도10 에 나타나 있다. 오차율의 단계적 증가는 유전자 사이의 상호관계에 기인하는 것이 아주 가능성이 있었다. 목적이 중복지양성 유전자의 최소수를 선택하는 것이었기 때문에, 클러스터링 절차를 발달시켜 비연관성이고 더 정보를 제공하며 덜 요란한 유전자 세트를 선택했다.

수렴성 유전자 세트 (40개의 유전자)로 시작하여, 먼저, 상기에 기재된 절차를 반복하고, 즉 오차율의 변화를 유의도 측정에 의해 선택된 유전자의 수로 계산했다(도10). 최소 오차율(11%)를 (도10에서 원으로 그려져 있는) 상위 24개의 유전자에 대해서 얻었다. 상위 24개의 유전자는 다음과 같다: ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6. 그 다음, 40개의 유전자를, 거리의 측정으로서 유전자 발명 사이의 상호관계와 함께 계층화 클러스터링을 사용하여 클러스터링했다. 클러스터링 계통수(dendrogram)은 도5에 나타나 있다. 클러스터링 트리(tree)로 시작하여, 트리를, 최소 오차가 유의도 순위에 의해 얻어지는 유전자의 수까지 k = 2, 3, 4, 5 ... 로 반복해서 절단했다. 일단 유전자의 k-서브클러스터가 확인되면, 유전자는 분류를 위해 가장 유의미한 것으로 판단된 서브클러스터로부터 선택되었다. k-서브클러스터에 대해, 각 k 선택을 위한 k-최고 유전자가 선택되었다. k-최고 유전자로부터 구성된 RF 예측기의 성능은 표12에 나타나 있다. k = 8 의 선택의 결과, 89% 의 정확도와 함께 RF 예측기의 성능은 최고였다. 최고의 8개의 유전자는 다음과 같다: CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 및 YIPF6. k-최고 유전자의 상이한 세트는 각 시행에서 선택되고, 그들 모두의 연합은 24개의 최고 유전자의 세트이다. 모든 최고 유전자로부터 만든 RF 예측기는 87% 의 정확도를 가진다.

표13은 칼럼 3 에 묘사된 이형접합체 SNP 유전자형을 포함할 뿐만 아니라, 칼럼 4 에 묘사된 동형접합체 SNP 유전자형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 표13은 rs9611324 (A/G) 뿐만 아니라 rs9611324 (G/G)을 포함한다. 표13의 이형접합체 및 동형접합체 SNP 유전자형 모두는 본 명세서에 기재된 방법에서 예측되는 것으로 이해된다.

다른 구현예

본 발명은 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 설명하기 위한 것이지 첨부되는 청구범위에 의해 정의된 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기의 청구범위의 범위 내이다.

Claims

항 TNF 약제를 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법으로서,
면역 장애가 있는 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및
상기 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현량을 측정하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 하나 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함하고,
여기서, (i) 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량 증가, 또는 (ii) 건강한 개체와 비교하여 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 감소 중 하나 이상으로, 대상체가 항 TNF 약제를 포함하는 요법에 반응할 것임을 예측하는 것인 예측 방법.
항 TNF 약제를 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법으로서,
면역 장애가 있는 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및
상기 생물학적 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현량을 측정하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 하나 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함하고,
여기서, (i) 건강한 개체와 비교하여 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 증가, 또는 (ii) 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량 감소 중 하나 이상으로, 대상체가 항 TNF 약제를 포함하는 요법에 반응하지 않을 것임을 예측하는 것인 예측 방법.
면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 항 TNF 약제를 포함하는 요법을 유효량으로 투여함을 포함하는 면역 장애의 치료 방법으로서,
상기 대상체는 (i) 건강한 개체와 비교하여 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량 증가, 또는 (ii) 건강한 개체와 비교하여 ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량 감소 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인된 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, (i) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, 또는 ZNF294 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나, (ii) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되는 것을 측정하는 단계; 및
상기 대상체를 위해 항 TNF 약제를 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함하는 방법.
제2항에 있어서, (i) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나, (ii) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되는 것을 측정하는 단계; 및
상기 대상체를 위해 비(non)-항 TNF 약제를 포함하는 요법을 선택하는 단계를 포함하는 방법.
제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유전자의 RNA 수준이 측정되는 방법.
제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 유전자의 단백질 수준이 측정되는 방법.
제1항에 있어서, (i) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나, (ii) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되면, 대상체가 항 TNF 약제를 포함하는 요법에 반응할 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제2항에 있어서, (i) ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 또는 SFRS2 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가되거나, (ii) ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, 또는 ZFP36L1 중 하나 이상의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 감소되면, 대상체가 항 TNF 약제를 포함하는 요법에 반응하지 않을 것 같다는 것을 나타내는 기록을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 기록이 컴퓨터로 읽을 수 있는 매체 상에 생성되는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 약 1.5배 이상 증가 또는 감소되는 방법.
제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 유전자의 발현량을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 대상체는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이상의 유전자의 발현량이 건강한 개체와 비교하여 증가 또는 감소된 것으로 확인된 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 5개 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5개 이상의 유전자는 CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 또는 YIPF6 중 5개 이상을 포함하는 방법.
제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 8개 이상의 유전자의 발현량을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 8개 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 중 8개 이상을 포함하는 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 8개 이상의 유전자는 CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 및 YIPF6 을 포함하는 방법.
제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 24개 이상의 유전자의 발현량을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 24개 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, YIPF6 를 포함하는 방법.
항 TNF 약제를 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법으로서,
면역 장애가 있는 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및
상기 생물학적 샘플에서 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함하고,
하나 이상의 SNP 유전자형은 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 및 rs868856 (G/G) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 SNP 유전자형을 포함하고,
rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 또는 rs868856 (G/G) 중 하나 이상의 존재로, 대상체가 항 TNF 약제를 포함하는 요법에 반응할 것임을 예측하는 것인 예측 방법.
항 TNF 약제를 포함하는 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법으로서,
면역 장애가 있는 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및
상기 생물학적 샘플에서 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함하고,
하나 이상의 SNP 유전자형은 rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 SNP 유전자형을 포함하고,
rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 또는 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형 중 임의의 것 중 하나 이상의 존재로, 대상체가 항 TNF 약제를 포함하는 요법에 반응하지 않을 것임을 예측하는 것인 예측 방법.
면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 항 TNF 약제를 포함하는 요법을 유효량으로 투여함을 포함하는 면역 장애의 치료 방법으로서, 상기 대상체는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 및 rs868856 (G/G) 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 유전자형을 갖는 것으로 확인된 것인 치료 방법.
제21항에 있어서, rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), 및 rs868856 (G/G) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함하는 방법.
제22항에 있어서, rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함하는 방법.
제22항에 있어서, rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 및 rs6071980 (C/C) 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체를 위해 항 TNF 약제를 포함하는 요법을 처방하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항 TNF 약제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 염증성 질병을 가지고 있는 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 류마티스성 관절염 또는 크론병(Crohn's disease)을 가지고 있는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 유전자 각각에 선택적으로 하이브리드화(hybridization)하는 5개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물.
제32항에 있어서, 상기 5개 이상의 유전자는 ANKIB1, ARF1, ARF5, C9orf80, CALM2, CASP5, CLTB, COL4A3BP, CXorf52, DNAH1, EEA1, EGLN2, FAM44A, HDAC4, HDAC5, LGALS9, MXRA7, PGK1, RBBP4, RER1, SEL1L, SERF2, SFRS2, 및 YIPF6 로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 5개 이상의 유전자는 CLTB, COL4A3BP, CXorf52, FAM44A, MXRA7, PGK1, SFRS2, 및 YIPF6 로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 SNP 유전자형 각각에 선택적으로 하이브리드화하는 5개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물.
제35항에 있어서, 상기 5개 이상의 폴리뉴클레오티드는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), 및 rs868856 (A/A) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 SNP 유전자형 각각에 선택적으로 하이브리드화하는 조성물.
제35항에 있어서, 상기 5개 이상의 폴리뉴클레오티드는 rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), 및 rs6071980 (C/C) 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 SNP 유전자형 각각에 선택적으로 하이브리드화하는 조성물.
제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5개 이상의 폴리뉴클레오티드는 고형 지지체에 결합되는 조성물.
고형 지지체에 결합된 복수의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 어레이; 및 샘플 중 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 존재 또는 양을 탐지하기 위한 지침서를 포함하는 키트로서,
상기 복수의 폴리뉴클레오티드는 ANKIB1, ARF1, ARF5, BRWD2, CALM2, CLTB, COL4A3BP, C9orf80, EGLN2, HDAC5, LGALS9, MYLIP, PCBP2, PGK1, RBBP4, RER1, RPA3, SERF2, SLC25A39, SRGAP2, TUG1, YIPF6, ZNF294, ZFP36L1, ANKRD12, CAMK2G-, CASP5, CXorf52, DNAH1, EEA1, FAM44A, FOXJ3, HDAC4, MNT, MXRA7, PTCH1, SEL1L, 및 SFRS2 로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 유전자 각각에 선택적으로 하이브리드화하는 5개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 키트.
고형 지지체에 결합된 복수의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 어레이; 및 샘플 중 하나 이상의 SNP 유전자형의 존재 또는 양을 탐지하기 위한 지침서를 포함하는 키트로서,
상기 복수의 폴리뉴클레오티드는 rs11778767 (A/A), rs11780500 (A/A), rs11780500 (G/G), rs1422422 (A/A), rs1441209 (A/A), rs1968201 (A/A), rs2028446 (A/A), rs2028446 (A/G), rs2028446 (G/G), rs2170331 (A/G), rs2170331 (G/G), rs2814707 (A/G), rs2814707 (G/G), rs3019293 (A/A), rs3087615 (A/C), rs3087615 (C/C), rs3849942 (A/G), rs3849942 (G/G), rs437943 (A/A), rs4562286 (A/A), rs4976592 (A/A), rs6531358 (A/A), rs6665006 (A/A), rs6665006 (A/G), rs7046653 (A/G), rs7046653 (G/G), rs774359 (A/A), rs868856 (A/G), rs868856 (G/G), rs11778767 (A/G), rs11778767 (G/G), rs11780500 (A/G), rs1422422 (A/G), rs1422422 (G/G), rs1441209 (A/G), rs1441209 (G/G), rs1968201 (A/G), rs2170331 (A/A), rs2814707 (A/A), rs3019293 (A/G), rs3019293 (G/G), rs3849942 (A/A), rs437943 (A/G), rs437943 (G/G), rs4562286 (A/G), rs4562286 (G/G), rs4976592 (A/G), rs4976592 (G/G), rs6531358 (A/G), rs6531358 (G/G), rs6665006 (G/G), rs7046653 (A/A), rs774359 (A/G), rs774359 (G/G), rs868856 (A/A), rs983332 (A/C), rs928655 (A/G), rs13393173 (A/G), rs437943 (A/G), rs10945919 (A/G), rs854555 (A/C), rs854548 (A/G), rs854547 (A/G), rs7046653 (A/G), rs868856 (C/T), rs774359 (C/T), rs2814707 (A/G), rs3849942 (A/G), rs6028945 (G/T), rs6138150 (C/T), rs6071980 (C/T), rs1800896 (A/G), rs3024490 (A/C), rs231726 (A/G), rs3096851 (A/C), rs6708660 (A/G), rs2523619 (A/G), rs3915971 (A/G), rs9264869 (A/G), rs2239804 (A/G), rs2395175 (A/G), rs2395185 (A/C), rs2516049 (A/G), rs660895 (A/G), rs7026551 (A/C), rs4803455 (A/C), rs983332 (A/A), rs928655 (A/A), rs13393173 (A/A), rs437943 (G/G), rs10945919 (G/G), rs854555 (A/A), rs854548 (A/A), rs7046653 (A/A), rs868856 (T/T), rs774359 (C/C), rs2814707 (A/A), rs3849942 (A/A), rs6028945 (T/T), rs6138150 (T/T), rs6071980 (C/C), rs1800896 (A/A), rs3024490 (A/A), rs231726 (A/A), rs3096851 (C/C), rs6708660 (A/A), rs2523619 (G/G), rs3915971 (A/A), rs9264869 (A/A), rs2239804 (A/A), rs2395175 (G/G), rs2395185 (C/C), rs2516049 (A/A), rs660895 (A/A), rs7026551 (C/C), rs4803455 (C/C), 및 표 13 에 기재되어 있는 SNP 유전자형들 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 SNP 유전자형 각각에 선택적으로 하이브리드화하는 5개 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 키트.
제39항 또는 제40항에 있어서, 샘플로부터 핵산을 분리하기 위한 하나 이상의 시약을 추가로 포함하는 키트.
제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산을 증폭하기 위한 수단을 추가로 포함하는 키트.