CN112180082B - Tweak在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用 - Google Patents

Tweak在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了TWEAK在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过研究血清及尿液TWEAK水平在不同类型红斑狼疮诊断中的作用，并评估TWEAK与SLE疾病活动指数(SLEDAI)之间的关系，明确其在疾病诊断和监测过程中的作用，以及在SLE治疗中糖皮质激素用量、减量及疾病转归中的指导作用。

Description

TWEAK在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及TWEAK在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用。
背景技术
肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子(Tumor necrosis factor-like weakinducer of apoptosis，TWEAK)是一种促炎因子，主要由巨噬细胞和单核细胞合成。通过与其受体成纤维细胞生长因子诱导14(fibroblast growth factor-inducible14，Fn14)结合，诱导产生下游细胞因子，如干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，及调节正常T细胞表达和分泌趋化因子(RANTES)等多种途径参与红斑狼疮发病过程。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统多器官受累的严重的自身免疫性疾病。糖皮质激素的系统应用是目前SLE患者的主要治疗手段。然而，多数患者疾病过程中病情会出现反复。目前有多种指标或措施可用于红斑狼疮的诊断和监测，以评估患者疾病活动度。最常用的SLE疾病活动度评估方法是(红斑狼疮评分系统)SLEDAI-2k。
但是，当前大多数指标在评估疾病活动度时需结合临床表现，或需要多次的实验室结果配合，花费较长时间的同时可能会增加患者的检测成本。此外，红斑狼疮评分系统和单个器官/系统评估量表可能不足以预测狼疮性肾炎(LN)等重要脏器的损害，还可能受到全身炎症的影响。因此，找出较高敏感性和特异性的新指标是当前迫切需要解决的问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供TWEAK在制备红斑狼疮诊断试剂中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了检测TWEAK的试剂在制备红斑狼疮的诊断试剂中的应用。
优选地，所述的诊断试剂为区分红斑狼疮类型的诊断试剂。
进一步优选地，SLE患者血清的TWEAK水平明显高于SCLE患者、DLE患者及健康对照受试者血清的TWEAK水平。
更进一步优选地，SLE患者血清的TWEAK水平与SLE患者SLEDAI-2K呈正相关。
本发明还公开了检测TWEAK的试剂在制备用于诊断和/或检测受试者红斑狼疮的试剂盒中的应用，诊断和/或检测的方法，包括以下步骤：
1)获得待测试的生物流体样品：血清或尿液，作为测试样品；
2)确定在所述测试样品中TWEAK的存在和/或量；
3)相对于参比或对照样品比较在测试样品中TWEAK的存在和/或量；
4)确定所述受试者是否具有：红斑狼疮。
优选地，相对于参比或对照样品，血清中TWEAK的存在和/或量的增加指示红斑狼疮。
优选地，相对于参比或对照样品，尿液中TWEAK水平与尿蛋白呈正相关，反映SLE患者狼疮肾炎肾损害的严重程度。
本发明还公开了一种红斑狼疮的血清诊断试剂，包括商业化的抗TWEAK抗体和酶标板；
血清及尿液中TWEAK水平在检测时采用夹心ELISA法进行，具体操作为：将抗TWEAK抗体加至酶标板，过夜孵育，3％胎牛血清封闭后，添加1:100稀释的血清或尿液样本及标准品，孵育；随后将配好的链霉亲和素-辣根过氧化物酶结合的检测抗体加至酶标板，添加底物，终止反应，最终于酶标仪450nm处读取OD值，进行计算。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过研究血清及尿液TWEAK水平在不同类型红斑狼疮诊断中的作用，并评估TWEAK与SLE疾病活动指数(SLEDAI)之间的关系，明确其在疾病诊断和监测过程中的作用，以及在SLE治疗中糖皮质激素用量、减量及疾病转归中的指导作用。
附图说明
图1为血清TWEAK水平正相反映SLE疾病活动度结果图；其中，A为SLE及SCLE患者血清TWEAK水平较DLE及健康对照组对比结果；B为血清TWEAK与患者SLEDAI-2k评分呈正相关；C为mCRP与患者SLEDAI-2k评分呈正相关；D为ANA与患者SLEDAI-2k评分呈正相关；E为ESR与患者SLEDAI-2k评分呈正相关；
图2为尿液TWEAK水平反映狼疮患者肾损害结果图；其中，A为不同类型红斑狼疮患者(SLE、SCLE或DLE)与健康对照组的比对结果；B为尿液TWEAK与SLEDAI-2K的关系呈正相关；C为血清抗dsDNA IgG不与尿蛋白水平相关；
图3为接受不同治疗的SLE患者在SLEDAI-2K、糖皮质激素剂量和狼疮复发方面的比较结果图。其中，A为治疗开始至12月时两组患者各自SLEDAI-2K变化趋势。B为0-12月治疗期间各组SLE患者口服甲泼尼龙片的剂量变化趋势；C为两组SLE患者在治疗期间出现SLE复发的情况。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明通过探讨血清及尿液TWEAK水平在不同类型红斑狼疮诊断中的作用，并评估TWEAK与SLE疾病活动指数(SLEDAI)之间的关系，明确其在疾病诊断和监测过程中的作用，以及在SLE治疗中糖皮质激素用量、减量及疾病转归中的指导作用。
1、实验材料与方法
1.1研究对象及分组
本实验共纳入124例研究对象(具体临床资料见表1)，其中系统性红斑狼疮(SLE)59例，亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)20例，盘状红斑狼疮(DLE)13例，健康对照32例。其中40例SLE患者随机分为两组，TWEAK监测组和非监测组各20例。TWEAK监测组根据血清TWEAK水平给予甲泼尼龙片(尤金)用量(具体用量见表2)，周期维持3-12个月。激素开始使用前后每月收集受试对象血清及尿液，并记录患者临床症状，如发热、口腔溃疡、脱发、皮肤红斑、关节肿痛、肾脏累及、精神症状等。SLE疾病活动度评估采用SLEDAI-2K系统。本试验注册名称是“利用sTWEAK评估红斑狼疮的疾病活动”(ChiCTR-RDC-17014027,http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx？proj＝23756)。本实验已获得医院研究伦理委员会批准。所有研究对象均签署书面知情同意书。
表1
Figure BDA0002705083920000051
1性别之间比较采用卡方检验。SLE与DLE组相比，差异具有统计学意义(p＝0.003)，其他各组相比，均无显著差异。
2年龄之间比较采用方差分析。组间均无显著差异(p>0.05)
表2
TWEAK(ng/ml) 甲泼尼龙片(mg/kg·d)
Level≤150 Dose≤0.2
150＜Level≤500 0.2＜Dose≤0.4
500＜Level≤1000 0.4＜Dose≤0.8
1000＜Level Hospitalized
住院患者根据疾病严重度可联合其他治疗。
1.2实验室指标
收集所有患者血清白介素-6(IL-6)、补体C3及C4、血沉(ESR)、抗ANA抗体、抗dsDNA抗体等指标。
1.3 TWEAK、单体C-反应蛋白(mCRP)及尿蛋白检测
血清及尿液中TWEAK水平采用夹心ELISA法进行检测。具体实验步骤如下：将抗TWEAK抗体(capture抗体，Cat#DY1090,R&D Systems Inc)按说明书加至96孔酶标板，过夜孵育。3％胎牛血清封闭后，添加1:100稀释的血清或尿液样本及标准品，孵育。随后将配好的链霉亲和素-辣根过氧化物酶结合的检测抗体加至酶标板，添加底物，终止反应。最终于酶标仪450nm处读取OD值，进行计算。
mCRP(Sigma-Aldrich)及尿蛋白(Elabscience Inc)检测均按照试剂盒说明书进行操作。
血常规检测采用血常规检测仪进行。
1.4统计学方法
采用STATA 10.0软件对实验数据进行分析。两组以上的比较采用方差分析(ANOVA)，随后进行Bonferroni检验或t检验比较两组的统计差异。组间性别差异比较采用卡方检验。采用线性回归分析两个参数之间的关系。以p<0.05为差异具有统计学意义。
2、实验结果
2.1血清TWEAK水平正相反映SLE疾病活动度
参见图1中A图，SLE及SCLE患者血清TWEAK水平较DLE及健康对照组明显升高(p<0.05)，同时SLE患者组血清TWEAK值明显高于SCLE(p<0.05)，但DLE与健康对照组无差异。
采用Spearman Rho试验，分析了SLE患者各血清参数与SLEDAI-2K的相关性，如下表3所示：
表3
TWEAK CRP ANA ESR IL-6 C3 C4 WBC
相关系数 0.603 0.370 0.227 0.327 0.106 -0.167 -0.144 -0.161
P值 <0.001 0.005 0.038 <0.001 0.556 0.070 0.109 0.081
相关性分析采用Spearman’s Rho检验进行。结果表明，TWEAK、mCRP、ANA和ESR与SLEDAI-2K呈正相关(p<0.05)。其他参数如IL-6、C3和白细胞与SLEDAI-2K评分无显著相关性。
通过线性回归进一步分析了SLE患者中这些主要参数(TWEAK、mCRP、ANA、ESR)与SLEDAI-2k之间的关系。结果如图1中B所示，血清TWEAK与患者SLEDAI-2k评分呈正相关(r2＝0.101，p<0.001)。同样，参见图1中C、D和E，可以看出，mCRP(r2＝0.137，p＝0.005)、ANA(r2＝0.037，p＝0.020)和ESR(r2＝0.079，p<0.001)与SLEDAI-2k评分呈正相关。因此，说明这些指标中，TWEAK与SLEDAI-2K的相关系数最高，并呈现明显的线性关系。
2.2尿液TWEAK水平反映狼疮患者肾损害
对红斑狼疮患者和健康对照组尿液TWEAK水平进行检测，发现不同类型红斑狼疮患者(SLE、SCLE或DLE)与健康对照组(p>0.05)无显著性差异，如图2中A所示。此外，LN患者或无LN患者尿液TWEAK水平与SLEDAI-2K不相关，通过Spearman Rho试验，LN患者尿液TWEAK水平与尿白蛋白呈正相关(相关系数＝0.703，p<0.001)。结果参见下表4：
表4
Figure BDA0002705083920000071
相关性分析采用Spearman’s Rho检验进行。
同样，抗dsDNA IgG的血清滴度与尿白蛋白水平呈正相关(相关系数＝0.321，p＝0.024)。用线性回归方法进一步分析了这两个参数(尿液TWEAK和血清抗dsDNA IgG)与SLEDAI-2K的关系。结果表明，尿液TWEAK(r2＝0.188，p＝0.006)与尿白蛋白呈正相关(如图2中B)，而血清抗dsDNA IgG(r2＝0.156，p＝0.085)则不与尿蛋白水平相关(如图2中C)。
2.3基于血清TWEAK水平的激素使用可减少SLE复发
为了进一步观察血清TWEAK对疾病活动的反映程度，按照血清TWEAK水平决定给予SLE患者的激素剂量。根据是否参考TWEAK值给予甲泼尼龙片剂量，将SLE患者分为TWEAK监测组与非监测组，自第6个月开始，TWEAK监测组SLEDAI-2K低于非监测组，且第10个月开始差异逐渐显著(如图3中A)；同时，TWEAK监测组SLE患者平均甲泼尼龙片剂量低于非监测组(如图3中B)，两组SLE患者在治疗期间出现SLE复发的情况，如出现皮肤红斑、关节痛症状的比率也降低(如图3中C)。
3.实验结论
SLE患者血清TWEAK水平明显高于SCLE、DLE患者或健康对照，依据此结论在疾病诊断时可将系统性红斑狼疮与其他类型红斑狼疮进行区分。同时，血清TWEAK水平与SLE患者SLEDAI-2K呈正相关，且与其他血清参数相比，血清TWEAK水平与SLADAI-2K评分相关程度最高，说明血清TWEAK水平在反映SLE疾病活动度方面具有更好的灵敏度。根据血清TWEAK监测水平决定SLE患者激素使用过程中，与TWEAK非监测组相比，TWEAK监测组SLE患者SLEDAI-2K评分较低，糖皮质激素用量较少，且疾病复发率也明显降低。尿液中TWEAK水平与尿蛋白呈正相关，可反映SLE患者狼疮肾炎肾损害的严重程度。因此，监测血清TWEAK可帮助SLE患者诊断及复发评估，指导SLE患者糖皮质激素用量、观察其治疗效果，进一步评判疾病转归情况。
综上所述，本发明的方案明确了TWEAK在红斑狼疮，尤其是在不同亚型红斑狼疮的诊断及鉴别中的作用，并根据TWEAK值评估SLE患者疾病活动度和调整治疗中激素用量。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (2)

1.检测血清中TWEAK的试剂在制备用于区分亚急性皮肤型红斑狼疮和盘状红斑狼疮的诊断试剂中的应用，其特征在于，所述的诊断试剂通过亚急性皮肤型红斑狼疮患者血清的TWEAK水平明显高于盘状红斑狼疮患者血清的TWEAK水平来区分亚急性皮肤型红斑狼疮和盘状红斑狼疮。
2.检测血清中TWEAK的试剂在制备用于区分亚急性皮肤型红斑狼疮和盘状红斑狼疮的试剂盒中的应用，其特征在于，所述的试剂盒通过亚急性皮肤型红斑狼疮患者血清的TWEAK水平明显高于盘状红斑狼疮患者血清的TWEAK水平来区分亚急性皮肤型红斑狼疮和盘状红斑狼疮。
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