EA009462B1 - Производные пирроло[3.4-с]пиразола, обладающие активностью как ингибиторы киназы - Google Patents

Производные пирроло[3.4-с]пиразола, обладающие активностью как ингибиторы киназы Download PDF

Info

Publication number
EA009462B1
EA009462B1 EA200600209A EA200600209A EA009462B1 EA 009462 B1 EA009462 B1 EA 009462B1 EA 200600209 A EA200600209 A EA 200600209A EA 200600209 A EA200600209 A EA 200600209A EA 009462 B1 EA009462 B1 EA 009462B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
pyrazol
compound
tetrahydropyrrolo
phenylethanoyl
Prior art date
Application number
EA200600209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600209A1 (ru
Inventor
Даниеле Фанчелли
Барбара Форте
Юрген Молль
Марио Варази
Паола Вианелло
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200600209A1 publication Critical patent/EA200600209A1/ru
Publication of EA009462B1 publication Critical patent/EA009462B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Раскрыты производные пирроло[3.4-с]пиразола формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, определенные в описании, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения; соединения по изобретению могут применяться в терапии для лечения заболеваний, подобных раку, связанных с дисрегуляцией активности протеинкиназы.

Description

Нарушение функции протеинкиназ (РК) является признаком многочисленных заболеваний. Большая часть онкогенов и протоонкогенов, участвующих в развитии злокачественных опухолей человека, кодируют РК. РК причастны также ко многим доброкачественным заболеваниям, таким как доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит, а также послеоперационный стеноз и рестеноз.
РК причастны также к воспалительным состояниям и к размножению вирусов и паразитов. РКк также играют главную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных расстройств.
В качестве основной ссылки о снижении активности РК или дисрегуляции см., например, Сиггеп! Ορίηίοη ίη Сйеш1са1 Вю1оду, 1999, 3, 459-465.
Среди некоторых известных в данной области протеинкиназ, участвующих в развитии раковых клеток, имеются Авроракиназы, в частности Аврора-2.
Было установлено, что Аврора-2 избыточно экспрессируется в ряде различных типов опухолей. Ее генный локус картируется как 20с.|13. хромосомный регион, часто сверхэкспрессированный при многих видах рака, включая рак молочной железы [Сапсег Век., 1999, 59(9), 2041-4] и толстой кишки.
20с.|13 амплификация коррелирует с неблагоприятным прогнозом у пациентов с узелковым негативным раком молочной железы, и повышенная экспрессия Авроры-2 является указанием на неблагоприятный прогноз и пониженное время жизни у пациентов с раком мочевого пузыря [1. №111. Сапсег Ιηκΐ., 2002, 94(17), 1320-9]. В качестве основной ссылки о роли Авроры-2 в анормальной функции центросом при раке см. также Мо1еси1аг Сапсег ТйетареиНск, 2003, 2, 589-595.
Сущность изобретения
Объект данного изобретения относится к соединениям, которые применимы в терапии в качестве агентов против носителя заболеваний, вызываемых и/или связанных с дисрегуляцией активности протеинкиназы и, более конкретно, активности Авроракиназ.
Другой аспект относится к соединениям, которым свойственна ингибирующая активность в отношении протеинкиназы и, более конкретно, ингибирующая активность в отношении Авроракиназ.
Авторы в настоящей работе открыли, что некоторым пирролопиразолам и их производным свойственна ингибирующая активность в отношении протеинкиназы, например ингибирующая активность в отношении Авроракиназ.
Более конкретно, соединения данного изобретения применимы в лечении различных типов рака, включающих, но без ограничения только ими карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточную карциному;
гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включающие лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластомный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина (Нобдкш'к), лимфому не-Ходжкина, клеточную лимфому волос и лимфому Беркитта (ВпгкеИ'к);
гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включающие острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспастический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимного происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и шванному;
другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментозную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши (КарокГк).
Из-за ключевой роли РКк и Авроракиназ в регулировании пролиферации клеток данные пирролопиразолы также применимы в лечении множества клеточных пролиферативных нарушений, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Таким образом, в первом варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных и/или связанных с измененной активностью протеинкиназы, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (Ι)
- 1 009462
в которой К представляет собой водород или метил;
Κι представляет собой гидрокси либо линейный или разветвленный С1-С3алкил или алкоксигруппу;
К2 представляет собой водород или атом галогена;
X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из метилена (-СН2-) или фторметилена (-СНР-), либо X означает гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из кислорода (-О-) или азота (-ΝΚ'-), где К' представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С.4алкильную группу или С3-СбДиклоалкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.
Вышеприведенный способ позволяет лечить клеточные пролиферативные нарушения, вызванные и/или связанные с измененной активностью Авроракиназ.
В предпочтительном варианте осуществления способа, описанного выше, клеточное пролиферативное нарушение представляет собой рак.
Специфические типы рака, которые могут быть подвергнуты лечению, включают карциному, спиналиому, гемопоэтические опухоли миелоидного или лимфоидного происхождения, опухоли мезенхимного происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментозную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I)
в которой К представляет собой водород или метил;
К1 представляет собой гидрокси или линейный или разветвленный С1-С3алкил или алкоксигруппу;
К2 представляет собой водород или атом галогена;
X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из метилена (-СН2-) или фторметилена (-СНР-), или X означает гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из кислорода (-О-) или азота (-ΝΚ'-), где К' представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу или С3-Сбциклоалкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также включает способы синтеза пирролопиразолов формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтические композиции, содержащие их.
Более полная оценка данного изобретения и его многие сопутствующие преимущества могут быть восприняты по мере лучшего понимания их с помощью отсылки к следующему подробному описанию.
Подробное описание изобретения
Некоторые гетероциклические соединения известны в данной области как ингибиторы протеинкиназы. Среди них 3-карбоксамидопиразолы и 3-уреидопиразолы и их производные раскрыты как ингибиторы протеинкиназы в международных патентных заявках XV О 01/12189, XVО 01/12188, XVО 02/48114 и ХУО 02/70515, все они составлены от имени заявителя заявки на данное изобретение.
Конденсированные бициклические соединения, включающие остаток пиразола и обладающие ингибирующей киназу активностью, также раскрыты в ^О 00/69846, ^О 02/12242 и в ^О 03/028720, еще
- 2 009462 не опубликованной заявке РСТ/ЕР03/04862 (имеющей приоритет по дате подачи заявки на патент США 60/381092 от 17 мая 2002 г.), принадлежащей заявителю заявки на данное изобретение.
В дополнение к вышеизложенному производные аминофенилпиперазина или аминофенилпиперидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении пренилтрансферазных протеинов, раскрыты в \νϋ 02/30927, принадлежащей Р1етге РаЬте Меб1сатеп1.
Соединения данного изобретения попадают в объем общей формулы вышеупомянутой заявки νθ 02/12242, введенной в данное описание в виде ссылки, но не представлены в ней конкретными примерами.
Соединения формулы (I) данного изобретения имеют асимметричные атомы углерода и поэтому могут существовать как индивидуальные оптические изомеры, как рацемические смеси или в виде любой другой смеси, содержащей преобладающее количество одного из двух оптических изомеров, которые все подразумеваются в рамках данного изобретения.
Кроме того, применение в качестве противоопухолевого агента всех возможных изомеров и их смесей, метаболитов и фармацевтически приемлемых биопредшественников (иначе называемых как пролекарства) соединений формулы (I) также входит в объем данного изобретения.
Пролекарства представляют собой любые ковалентносвязанные соединения, которые высвобождают активное исходное лекарственное соединение формулы (I) ίη νίνο.
В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, каждая форма предполагается включенной в данное изобретение независимо от того, существует ли в равновесии или в преобладающей одной форме.
Таким образом, если не оговорено особо, в случаях, когда указана только одна из следующих таутомерных форм формулы (1а) или (1Ь), оставшаяся другая форма предполагается включенной в объем данного изобретения
В данном описании, если не оговорено особо, под термином линейный или разветвленный С|-С3, или С1-С4алкил авторы имеют в виду любую из групп, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и втор-бутил.
Под термином линейный или разветвленный С1-С3алкокси авторы имеют в виду любую из групп, такую как, например, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.
Под термином атом галогена авторы имеют в виду атом фтора, хлора, брома или йода.
Под термином С3-С6циклоалкил авторы имеют в виду любую из групп, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Очевидно, что в зависимости от природы группы X этот же гетероцикл, будучи присоединенным к фениленовому фрагменту соединений формулы (I), может представлять собой пиперидино, 4-фторпиперидино, пиперазино, 4-алкилпиперазино, 4-циклоалкилпиперазино или морфолиноцикл.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как, например, азотная, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, перхлорная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, щавелевая, малоновая, яблочная, малеиновая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, изэтионовая и салициловая кислоты.
Предпочтительный класс соединений данного изобретения представлен производными формулы (I), в которой В означает водород или метил; В| выбран из гидрокси, метила или метокси; означает водород или атом фтора; X выбран из метилена, фторметилена, -О- или -ΝΒ', где В' принимает значения, данные выше.
В качестве ссылки на любое определенное соединение формулы (I), необязательно в виде фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальную часть и формулу изобретения.
- 3 009462
Как указано ранее, следующий объект данного изобретения относится к способу получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, который включает:
а) взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III)
где К и X принимают значения, определенные выше, ζ) представляет собой низшую алкильную группу, 1-Ви означает трет-бутил и
Ζ представляет собой гидрокси или подходящую уходящую группу, для получения соединения формулы (IV)
Ь) превращение соединения формулы (IV) в кислотных условиях в соединение формулы (V)
с) взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) о
где Я, и К2 принимают значения, определенные выше,
Ζ' представляет собой гидрокси или подходящую уходящую группу, для получения соединения формулы (VII)
ά) превращение соединения формулы (VII) в основных условиях в соответствующее соединение формулы (I) и, если желательно, превращение его в фармацевтически приемлемую соль.
Способ, описанный выше, представляет собой способ-аналог, который может быть осуществлен проведением в очень хорошо известных методических условиях.
-4009462
В соответствии со стадией (а) способа взаимодействие между соединениями формул (II) и (III) может быть проведено различными путями согласно обычным способам ацилирования аминопроизводных. Как пример, соединение формулы (II) может быть подвергнуто взаимодействию с ацилхлоридом формулы (III), где Ζ означает атом хлора в качестве подходящей уходящей группы.
Предпочтительно данную реакцию проводят при температуре, изменяющейся от комнатной температуры до примерно 60°С, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан, и в присутствии акцептора протона, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В соединениях формулы (II) О представляет собой низшую алкильную группу, например С|-С-|алкильную группу, более предпочтительно метил или этил.
В соответствии со стадией (Ь) способа из соединения формулы (IV) может быть легко удалена защита у атома азота пирролидина при обработке кислотой.
Данная реакция может быть удобно проведена в присутствии минеральной или органической кислоты, такой как, например, хлористо-водородная, трихлоруксусная или метансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, 1,4-диоксан, низший спирт (например, метанол или этанол), при температуре, находящейся в интервале от комнатной температуры до примерно |0°С, и в течение периода времени, изменяющегося примерно от 1 до примерно 48 ч.
Соединение формулы (V), полученное таким образом, затем подвергается взаимодействию, согласно стадии (с) способа, с соединением формулы (VI). Из вышесказанного квалифицированному специалисту ясно, что данная реакция ацилирования может быть выполнена различными путями и в различных методических условиях, которые широко известны в данной области для приготовления карбоксамидов.
Реакция между соединением формулы (V) и карбоновой кислотой формулы (VI), где Ζ' означает гидрокси, может быть проведена в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, карбодиимид, т.е. 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, Ы-циклогексилкарбодиимид-Ы'-пропилоксиметилполистирол или
Ы-циклогексилкарбодиимид-Ы'-метилполистирол, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ы,Ы-диметилформамид, при температуре, находящейся в интервале примерно от -10°С до кипения с обратным холодильником, в течение подходящего периода времени, т.е. примерно от 30 мин до примерно 96 ч. Указанная реакция необязательно проводится в присутствии подходящего катализатора, например 4-диметиламинопиридина, или в присутствии дополнительного конденсирующего реагента, такого как Ы-гидроксибензотриазол.
Реакция между соединением формулы (V) и соединением формулы (VI) может быть также проведена, например, методом смешанных ангидридов с применением алкилхлорформиата, такого как этил, изобутил или изопропилхлорформиат, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ы,Ы-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или
Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, находящейся в интервале примерно от -30°С до комнатной температуры.
Реакция между соединением формулы (V) и карбоксильным производным формулы (VI), где Ζ' означает подходящую уходящую группу, может быть проведена в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил или Ν,Νдиметилформамид, при температуре, находящейся в интервале примерно от -10°С до кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы (V) характеризуются присутствием асимметричного атома углерода с присоединенным к нему К.1, который ниже отмечен звездочкой
Следовательно, соединения формулы (VI) могут быть либо в форме одного из энантиомеров, либо в виде их смесей, также многочисленных рацемических смесей.
Ясно, что в зависимости от природы соединения формулы (VI), применяемого по способу данного изобретения, могли бы быть получены соответствующие соединения формулы (VII), имеющие надлежащую определенную стереохимию при том же самом атоме углерода.
Согласно предпочтительному варианту осуществления данного изобретения стадию (с) проводят взаимодействием подходящего соединения формулы (VI), которое находится в заданной энантиомерной форме.
- 5 009462
Кроме того, если применяются рацемические смеси соединения формулы (VI), и всякий раз, когда желательно получить конечные соединения формулы (I) в оптически чистой форме, потребуется оптическое разделение промежуточного соединения формулы (VII) или, в альтернативном случае, конечного соединения формулы (I) с помощью обработки обычными способами. Как пример, обычные методики для разделения рацематов включают, например, раздельную кристаллизацию диастереомерных солей или препаративную хиральную ВЭЖХ (НРЬС).
Наконец, в соответствии со стадией (6) способа с соединения формулы (VII) удаляется защита при атоме азота пиразола обработкой обычными способами, приводящими, например, к селективному гидролизу карбаматной группы.
Как пример, данная реакция может быть проведена в основных условиях, например в присутствии гидроксида натрия, калия или лития или третичного амина, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, метанол, этанол, тетрагидрофуран, вода или их смеси. Обычно реакция проводится при температуре, находящейся в интервале от комнатной температуры до примерно 60°С, в течение периода времени примерно от 30 мин до примерно 96 ч.
Наконец, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или, в альтернативном случае, свободные соединения из их солей могут быть получены традиционными способами.
Исходные продукты способа данного изобретения известны или легко получаются известными способами.
Как пример, получение соединения формулы (II), где О представляет собой этил, раскрыто в вышеупомянутой международной патентной заявке АО 02/12242 (см., в частности, пример 26 на с. 249; то же самое соединение названо здесь как сложный 5-трет-бутиловый эфир, сложный 1-этиловый эфир 3амино-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоновой кислоты).
Аналогичным путем с таким же успехом могут быть приготовлены дополнительные соединения формулы (II), где О представляет собой низшую алкильную группу, отличную от этила.
Соединения формул (III) и (VI), например те, в которых Ζ и Ζ' представляют собой атом галогена, например атом хлора, являются либо известными, либо могут быть легко получены из соответствующих известных карбоновых кислот по методикам традиционных способов.
Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области должно быть ясно, что если соединение формулы (I), приготовленное по вышеприведенному способу с охватом любых его вариантов, получено в виде смеси изомеров, то их разделение на индивидуальные изомеры формулы (I), выполняемое по традиционным методикам, находится все же в объеме данного изобретения.
Фармакология
Соединения формулы (I) активны как ингибиторы протеинкиназы, более конкретно, как ингибиторы Авроракиназ и поэтому применимы, например, для ограничения неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.
В терапии они могут быть использованы в лечении различных опухолей, таких как названные ранее, а также в лечении других клеточных пролиферативных нарушений, таких как псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Ингибирующая активность и эффективность выбранных соединений определены по способу анализа, основанному на применении 8РЛ технологии (Лтегкйаш Рйагтас1а Вю1ес11). Анализ включает перенос радиоактивно меченого фосфатного фрагмента киназой на биотинилированный субстрат. Образующемуся 33Р-меченому биотинилированному продукту позволяют связаться со стрептавидин-покрытыми 8РЛ гранулами (нагрузка биотина 130 пмоль/мг) и измеряют световое излучение сцинтилляционным счетчиком.
Определение ингибирования активности Авроры-2.
Киназная реакция: 8 мкМ биотинилированного пептида (4 повтора ЬКК.А8ЬО), 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи Р33у-АТР), 7,5 нг Авроры-2, ингибитор в конечном объеме, равном 30 мкл буфера (НЕРЕ8 50 мМ, рН 7,0, МдС12 10 мМ, 1 мМ ΌΤΤ, 0,2 мг/мл В8Л, 3 мкМ ортованадат) добавляли в каждую ячейку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном. После 60-минутной инкубации при комнатной температуре реакцию прекращали и биотинилированный пептид поглощали добавлением 100 мкл суспензии гранул.
Стратификация: 100 мкл С§С12 5 М добавляли в каждую лунку и оставляли на 4 ч перед определением радиоактивности с помощью счетчика Тор-Соии1.
Определение Ή50: ингибиторы испытывали при различных концентрациях, находящихся в интервале от 0,0015 до 10 мкМ. Экспериментальные данные анализировали с помощью компьютерной программы ОгарйРаб Рпхт с использованием четырехпараметрового логарифмического уравнения у = нижнее значение + (верхнее - нижнее)/(1 + 10Л (ВодК'Э, - х) * наклон)), где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора, у представляет собой ответ; у принимает значения от нижнего до верхнего по сигмоидному типу. Вычисление Κι:
Экспериментальный способ: реакцию проводили в буфере (10 мМ Тг18, рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,2 мг/мл В8Л, 7,5 мМ ΌΤΤ), содержащем 3,7 нМ фермента, гистон и АТФ (постоянное отношение не содержащий радиоактивности/меченый АТФ 1/3000). Реакцию прекращали с помощью ЭДТА и субстрат
- 6 009462 располагали на фосфомембране (96-луночные планшеты МиШксгееп от М1Шроге). После интенсивного промывания планшеты оценивали на счетчике.
Измеряли контроль для каждого АТФ (время нуль) и концентрации гистона.
Моделирование опыта: скорости реакции измеряли при четырех концентрациях АТФ, субстрата (гистон) и ингибитора. Матрицу 80-точечной концентрации строили на основе соответствующих величин АТФ и Кт величин субстрата и 1С50 величин ингибитора (0,3, 1, 3, 9 указывали на Кт или 1С50 величины). Предварительный опыт по оценке временного режима в отсутствие ингибитора и при различных концентрациях АТФ и субстрата позволяет выбрать одно окончательное время (10 мин) в линейном диапазоне реакции для эксперимента по определению К1.
Оценка кинетических параметров: кинетические параметры оценивали совместной нелинейной регрессией методом наименьших квадратов, используя уравнение 1 (конкурентный ингибитор относительно АТФ, произвольный механизм) и полный набор данных (80 точек)
Ут* А* В ? =--------------------------------------— а® Ка®КЬ4-а*Ка*В + а®КЬ* А + А* В+а*— *1*(КЪ +—) Уравнение 1
Κί β где А = АТФ,
В = субстрат,
I = ингибитор,
Ут = максимальная скорость,
Ка, КЬ, К1 - константы диссоциации АТФ, субстрата и ингибитора соответственно, α и β - кооперативный фактор связывания между субстратом и АТФ и связывания между субстратом и ингибитором соответственно.
Соединения данного изобретения, кроме того, были испытаны ίη νίίτο для оценки антипролиферативного эффекта на культурах клеток и ингибирующего эффекта на клеточный цикл.
Определение клеточной пролиферации ίη νίίτο.
Клеточную линию НСТ-116 рака толстой кишки человека высевали при 5000 кл./см2 в 24-луночный планшет (Со51аг). используя среду Е12 (О1Ьсо), содержащую 10% ЕС8 (ЕигоС1опе, Па1у), 2 мМ Ь-глутамин и 1% пенициллин/стрептомицин, и поддерживали при 37°С, в 5% СО2 и при 96% относительной влажности. На следующий день планшеты обрабатывали дважды 5 мкл раствора соединений в соответствующем разбавлении, начиная от 10 мМ исходного образца в ДМСО. Две необработанные контрольные ячейки включали в каждый планшет. Через 72 ч после обработки среду удаляли и клетки извлекали из каждой ячейки, применяя 0,5 мл 0,05% (мас./об.) трипсина, 0,02% (мас./об.) ЭДТА (01Ьсо). Образцы разбавляли 9,5 мл изотона (СоиЙег) и снимали данные с помощью счетчика МиЬыхег 3 се11 (Весктап Соикег). Данные представляли в виде процента от контрольных ячеек % СТВ = (обработанный - чистый)/(контроль - чистый).
Величины 1С50 рассчитывали по методу Ь8\У с применением Мюгокой Ехсе1 аппроксимации сигмоидальной кривой.
Определение ίη νίΙΐΌ клеточного цикла.
Клеточную линию НСТ-116 рака толстой кишки человека высевали при 5000 кл./см2 в 24-луночный планшет (Сокйг) и культивировали, как отмечено выше. Клетки в их экспоненциальной фазе роста обрабатывали в течение 24 ч различными концентрациями соединения. Также собирали супернатант культуральной среды для того, чтобы избежать потери отделившихся апоптических или митотических клеток. После этого клетки промывали, применяя РВ8, и отделяли 0,05% (мас./об.) трипсином, 0,02% (мас./об.) ЭДТА (01Ьсо). Активность трипсина прерывали использованием культуральной среды. Слитные и неслитные фракции клеток объединяли и центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин. Клетки ресуспендировали в РВ8 и снимали данные с помощью счетчика МиЬыхег 3 се11 (Весктап СоиЙег). Для фиксации добавляли этанол (70%, об./об.) и клетки выдерживали в течение ночи при -20°С.
млн фиксированных клеток центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 мин и промывали с помощью РВ8 и затем окрашивали в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте добавлением 200 мкл: 25 мкг/мл пропидий йодид (8фта) и 15 мкг/мл рибонуклеазы А (ВЫАке А, 8фта), 0,001% (об./об.) Иошбе! Р40 (8фта) в цитрате натрия (0,1% мас./об., рН 7,5). Образцы анализировали проточной цитометрией при 488 нм возбуждении (ЕАС8Са11Ьиг, Веск!оп Оюкиъоп) с программным обеспечением Се11 ОнеЫ 3,0 (Веск!оп Оюкткоп). Обычно отбирали 10000 событий (активация двойных различных модулей ΌΌΜ и образование только единичных клеток) и профили клеточного цикла фиксировали с помощью СеНфией (Уегбу 8оП\уаге). Распределение клеточного цикла популяции рассчитывали с помощью модифицированной модели в программном обеспечении МобГб 3.1 (Уегбу 8оП\уаге) и выражали в % 00/01, 8, О2/М и полиплоидии.
По данным вышеприведенных анализов соединения формулы (I) изобретения обладали значительной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы, например ингибирующей активностью в отношении Авроры-2. В качестве примера в таблице представлены экспериментальные данные четырех типичных соединений изобретения, испытанных в качестве ингибиторов киназы Аврора-2 (1С50 нМ), по
- 7 009462 их клеточному антипролиферативному эффекту (1С50 нМ) и по их способности осуществлять блокирование клеточного цикла и вызывать полиплоидию (% С2/М + полиплоидия при 200 нМ).
Интересно, что те же самые соединения были испытаны в сравнении со структурно очень близким соединением предшествующего уровня, определенным здесь как ссылочное соединение, которое, в частности, раскрыто в вышеупомянутой заявке νθ 02/12242 - см. с. 160, строки 5-7; ссылочное соединение там названо как Ы-{5-фенилацетил-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4-метилпиперазино)бензамид
Ссылочное соединение (К=К1=К2=Н; Х=ИМе).
И-{5-фенилацетил-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4-метилпиперазино)бензамид.
Соединение (1) (К=К2=Н; К1=ОМе; Х=ИМе).
Х-{5-[(2К)-2-Метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
Соединение (11) (К=К2=Н; К1=Ме; Х=ИМе).
Х-{5-[(2К)-2-Метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
Соединение (6) (К=К2=Н; К^ОМе; Х=СН2).
Х-{5-[(2К)-2-Метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-пиперидин-1-илбензамид.
Соединение (5) (К=Ме; К1=ОМе; К2=Н; Х=ИМе).
4-(3,4-Диметилпиперазин-1-ил)-Ы-{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил] - 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}бензамид.
Соединение Ингибирование Авроры-2, 1С50 (НМ) Антипролиферация клеток, 1С5о (нМ) Блокирование клеточного цикла (%С2/М + полиплоидия при 200 нМ)
Ссылочное соединение 140 220 33
отсутствует — — 19
{1) 16 31 90
(11) 63 17 90
(6) 37 30 90
(5) 13 50 90
Неожиданно обнаружено, что полученная ингибирующая активность соединений данного изобретения в отношении Авроры-2 является постоянной и значительно превышающей подобную активность ссылочного соединения.
Кроме того, те же самые соединения обладали клеточным антипролиферативным эффектом вместе со способностью блокировать клеточный цикл и вызывать полиплоидию, значительно превышая подобные эффекты ссылочного соединения, испытанного в тех же условиях.
Из изложенного очевидно, что новые соединения формулы (I) данного изобретения обладают биологическим профилем, рассматриваемым как целое, который неожиданно превышает активность ближайшего предшествующего уровня по заявке XVО 02/12242, и, следовательно, являются особенно предпочтительными в терапии против пролиферативных нарушений, связанных с измененной активностью киназы Аврора-2.
Соединения данного изобретения могут быть введены как индивидуальные агенты или, альтернативно, в комбинации с известными противораковыми терапиями, такими как лучевая терапия, или как режим химиотерапии в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, антибиотика
- 8 009462 ми, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторами матриксметаллопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецептора фактора роста, анти-НЕК агентами, анти-ЕОЕК агентами, агентами против развития кровеносных сосудов (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами гак-гаР сигнал-трансдукторной системы клетки, ингибиторами клеточного цикла, другими еЛ1<5 ингибиторами, агентами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.
В случае приготовления фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах соединения данного изобретения используются в интервале дозировок, описанных ниже, и другое фармацевтически активное средство в интервале утвержденных дозировок.
Соединения формулы (I) могут быть применены последовательно с известными противораковыми агентами, когда комбинированный препарат противопоказан.
Соединения формулы (I) данного изобретения, подходящие для введения млекопитающим, например людям, могут быть введены обычными путями и уровень доз зависит от возраста, массы, состояний пациента и пути введения.
Например, подходящая дозировка, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в интервале примерно от 10 до примерно 500 мг на дозу, от 1 до 5 приемов в сутки. Соединения данного изобретения могут быть введены в различных лекарственных формах, например перорально в форме таблеток, капсул, сахарных таблеток или таблеток с пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно, или путем внутривенной, и/или внутриоболочечной, и/или внутриспинальной инъекции или инфузии.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, обычно приготавливают следующими традиционными способами и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые формы для перорального введения могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозосахарозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный или картофельный крахмал;
смазывающие агенты, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли;
связующие вещества, например крахмалы, аравийскую камедь, желатинированную метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон;
дезинтегрирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрийгликолат крахмала;
вспенивающиеся смеси;
красители;
подсластители;
смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты;
в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Данные фармацевтические препараты могут быть произведены известным способом, например посредством смешивания, гранулирования, таблетирования и способами покрытия сахарами и оболочкой.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Как пример, сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, наряду с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в виде стерильных, водных, изотонических, физиологических растворов или могут содержать пропиленгликоль как носитель.
Суппозитории могут содержать, наряду с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, сурфактант, такой как сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, или лецитин.
Ниже приведены следующие примеры для лучшей иллюстрации данного изобретения, но без ограничения только ими.
- 9 009462
Примеры
Общие методы.
Флэш-хроматографию выполняли на силикагеле (Мегск дтайе 9385, 60А). ВЭЖХ/МС (НРЬС/М8) выполняли на колонке \Уа1ег5 X Тегга ВР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм), используя систему ВЭЖХ \Уа1ег5 2790, снабженную 996 \Уа1ег5 ΡΌΑ детектором, и на Мктотазз той. ΖΟ ординарном квадрупольном массспектрометре, снабженном электрораспылительным ионным источником (Ε8Ι). Подвижная фаза А представляла собой 5 мМ ацетатаммонийный буфер (рН 5,5, уксусная кислота/ацетонитрил 95:5), подвижная фаза В представляла собой Н2О/ацетонитрил (5:95).
Градиент от 10 до 90% В выдерживали 8 мин, 90% В - 2 мин.
УФ-определение при 220 и 254 нм.
Скорость потока 1 мл/мин.
Объем пробы 10 мкл.
Полное сканирование, интервал масс от 100 до 800 ати (атомные единицы массы).
Капиллярное напряжение составляло 2,5 КВ; источник температуры был при 120°С; конус/пучок имел 10 В.
Время удерживания (ВЭЖХ, комнатная температура) дано в минутах при 220 или 254 нм.
Массы даны как отношение т/ζ.
1 Н-ЯМР спектроскопия выполнена на Мегсигу УХ 400 при 400,45 МГц, снабженном 5 мм двойной резонансной пробой (1Н {15Ν-31Ρ} ΙΌ РЕО Уапаи).
Пример 1. Получение 5-трет-бутил 1-этил 3-амино-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5дикарбоксилата.
Раствор этилхлоркарбоната (8,9 мл, 93 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 250 мл) медленно добавляли к смеси трет-бутил 3-амино-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилата (20 г, 89 ммоль) и диизопропилэтиламина (ΌΙΕΑ, 92 мл, 528 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0-5°С. Реакцию поддерживали при той же температуре в течение 2 ч, затем смеси позволяли достигнуть комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь упаривали в вакууме досуха и образовавшийся остаток экстрагировали этилацетатом (АсОЕ1) и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Смесь очищали флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/циклогексан от 4/6 до 7/3), получая 19 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества [М+Н]+ 297.
Пример 2. Получение 5-трет-бутил 1-этил 3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-4,6дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилата.
Оксалилхлорид (23,2 мл, 265 ммоль) добавляли к суспензии 4-(4-метил-1-пиперазинил)бензойной кислоты (11,7 г, 53 ммоль) в дихлорметане ЩСМ, 320 мл) и диметилформамиде (ДМФА, 0,52 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 6,5 ч летучие компоненты тщательно удаляли при пониженном давлении (при этом остаток три раза переводили в толуол).
Образовавшийся дигидрохлорид 4-метилпиперазинобензоилхлорида добавляли порциями к раствору 5-трет-бутил 1-этил 3-амино-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилата (13,1 г, 44,3 ммоль) в сухом ТГФ (620 мл) и ΌΙΕΑ (54,4 мл, 0,32 моль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали 16 ч при комнатной температуре и 1 ч при 40°С.
После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывали АсОЕ1 (600 мл) и органический слой промывали водным карбонатом натрия (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над сульфатом натрия.
Растворитель выпаривали, остаток растирали в смеси диэтилового эфира (Е12О, 135 мл) и АсОЕ1 (15 мл), фильтровали, сушили в вакууме при 40°С, получая 20 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка [М+Н]+ 499.
Аналогичным способом и при взаимодействии 5-трет-бутил 1-этил 3-амино-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилата с соответствующим ацилхлоридным производным получали следующие соединения:
5-трет-бутил 1-этил 3-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилат, [М+Н]+ 513,
5-трет-бутил 1 -этил 3 -{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино }-4,6-дигидропирроло [3.4- (5)с]пиразол-1,5-дикарбоксилат, [М+Н]+ 527,
5-трет-бутил 1-этил 3-{[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-4,6-дигидропирроло[3.4с]пиразол-1,5-дикарбоксилат, [М+Н]+ 525,
5-трет-бутил 1 -этил 3-{[4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)бензоил]амино}-4,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилат, [М+Н]+ 513,
5-трет-бутил 1 -этил 3 -[(4-пиперидин-1-илбензоил)амино]-4,6-дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1,5дикарбоксилат, [М+Н]+ 484,
5-трет-бутил 1 -этил 3 -{[4-(4-фторпиперидин-1-ил)бензоил]амино }-4,6-дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1,5-дцкарбоксилат, [М+Н]+ 502,
5-трет-бутил 1-этил 3-[(4-морфолин-4-илбензоил)амино]-4,6-дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1,5дикарбоксилат, [М+Н]+ 486,
- 10 009462
5-трет-бутил 1 -этил 3 -{[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоил]амино }-4,6-дигидропирроло [3.4- (5)с]пиразол-1,5-дикарбоксилат, [М+Н]+ 541.
Пример 3. Получение тригидрохлорида этил 3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксилата.
4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (122 мл, 488 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 5-трет-бутил 1-этил 3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-4,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилата (19,5 г, 39,2 ммоль), полученному в примере 2, в сухом ЭСМ (240 мл); при этом почти сразу происходило осаждение белого твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч; после разбавления эфиром Εΐ2Θ (100 мл) твердое вещество фильтровали, интенсивно промывали Εΐ2Θ и сушили в вакууме при 50°С, получая 20,1 г указанного в заголовке соединения, использованного на следующей стадии без дальнейшей очистки, [М+Н]+ 399.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ м.д.: 1,4 (т, 3Н); 2,8 (д, 3Н); 3,2 (м, 4Н); 3,5 (м, 2Н); 4,1 (м, 2Н); 4,4 (кв., 2Н); 4,6 (м, 4Н); 7,1-8,0 (м, 4Н); 10,3 (ушир.с, 2Н); 10,7 (ушир.с, 1Н); 11,4 (с, 1Н).
Следуя вышеописанной методике и исходя из соответствующего промежуточного продукта, аналогично получали следующие соединения:
тригидрохлорид этил 3 -{[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)бензоил]амино }-5,6-дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 413, тригидрохлорид этил 3-{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 427, тригидрохлорид этил 3-{[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 425, тригидрохлорид этил 3-{[4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 413, этил 3 -[(4-пиперидин-1-илбензоил)амино] -5,6-дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 384, тригидрохлорид этил 3-{[4-(4-фторпиперидин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 402, тригидрохлорид этил 3-{[4-(4-морфолин-4-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 386, тригидрохлорид этил 3-{[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата, [М+Н]+ 441.
Пример 4. Получение этил 5-[(2К.)-2-метокси-2-фенилэатаноил]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)бензоил] амино }-5,6-дигидропирроло [3.4-с] пиразол-1 (4Н)-карбоксилата.
Оксалилхлорид (10,12 мл, 115 ммоль) добавляли к раствору Κ-(-)-α-метоксифенилуксусной кислоты (1,91 г, 11,5 ммоль) в ЭСМ (90 мл) и ДМФА (0,50 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 16 ч летучие компоненты тщательно отгоняли при пониженном давлении.
Раствор полученного К.-(-)-а-метоксифенилацетилхлорида в ЭСМ (20 мл) добавляли по каплям к раствору тригидрохлорида этил 3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (4,5 г, 8,9 ммоль) в ЭСМ (400 мл) и ΌΙΕΆ (11,8 мл, 69 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь затем промывали водным карбонатом натрия (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток растирали в смеси Εΐ2Θ (100 мл) и ΛοΘΕί (10 мл), фильтровали и сушили в вакууме при 40°С, получая 3,94 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, использованного на следующей стадии без дополнительной очистки, [М+Н]+ 547.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ м.д.: 1,3 (т, 3Н); 2,3 (д, 3Н); 2,6 (м, 4Н); 3,3-3,4 (м, 7Н); 4,3 (кв., 2Н); 4,6-4,9 (м, 4Н); 5,1 (д, 1Н); 7,0-8,0 (м, 9Н); 11,1 (д, 1Н).
Следуя вышеописанной методике и исходя из соответствующего ацилхлоридного производного, аналогично получали следующие соединения:
этил 5-[(2К.)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 561, этил 5-[(2К.)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 575, этил 5-[(2К.)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 573, этил 3-{[4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5-[(2К.)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 561, этил 5-[(2К.)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-3-[(4-пиперидин-1-илбензоил)амино]-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 532,
- 11 009462 этил 3-{[4-(4-фторпиперидин-1-ил)бензоил]амино}-5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 550, этил 5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-3-[(4-морфолин-4-илбензоил)амино]-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 534, этил 3-{[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 589, этил 5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 545, этил 5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло [3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 559, этил 5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 557, этил 3-{[4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 545, этил 5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-3-[(4-пиперидин-1-илбензоил)амино]-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 516, этил 3-{[4-(4-фторпиперидин-1-ил)бензоил]амино}-5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 534, этил 5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-3-[(4-морфолин-4-илбензоил)амино]-5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 518, этил 3-{[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 573, этил 5-[(2К)-2-гидрокси-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат, [М+Н]+ 533.
Пример 5. Получение М-{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (1).
Раствор этил 5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил]амино}5,6-дигидропирроло[3.4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (3,94 г, 7,2 ммоль) в метаноле (МеОН, 130 мл) и триэтиламине (Εΐ3Ν, 13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (выделялось некоторое количество осадка). Твердое вещество отделяли и промывали эфиром Εΐ2Θ, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения. Раствор упаривали до нескольких миллилитров и отделяли вторую порцию твердого продукта (1,62 г). Обе порции объединяли и анализировали с помощью ЖХ-МС (ЬС-М8) (чистота около 90% при 254 и 220 нМ). После хроматографической очистки (короткая колонка с силикагелем, ЭСМ/МсОН 45:5) получали 2,83 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 289°С; [М+Н]+ 475.
'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ м.д.: 2,21 (с, 3Н); 2,43 (м, 4Н); 3,29 (м, 7Н); 4,20-4,90 (м, 4Н); 5,09 (с, 1Н); 6,80-8,00 (м, 9Н); 10,6 (ушир., 1Н); 12,09 (ушир., 1Н).
Аналогичным способом через гидролиз соединений примера 4 в присутствии основания получены следующие соединения:
(2) №{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4этилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 489;
'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ м.д.: 1,1 (т, 3Н); 2,3-2,7 (м, 6Н); 3,2-3,4 (м, 7Н); 4,3-6,0 (м, 4Н); 5,1 (д, 1Н); 6,98,0 (м, 9Н); 10,6 (ушир.с, 1Н); 12,1 (ушир., 1Н).
(3) №{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 503;
'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ м.д.: 1,3-1,3 (дд, 6Н); 3,3-3,4 (м, 9Н); 4,6-4,9 (м, 4Н); 5,1 (д, 1Н); 7,0-8,0 (м, 9Н); 10,7 (ушир.с, 1Н); 12,3 (ушир.с, 1Н).
(4) Ν-{ 5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил] - 1,4,5,6-тетрагидропирроло [3.4-с]пиразол-3 -ил}-4-(4циклопропилпиперазин-1-ил) бензамид, [М+Н]+ 501;
'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ м.д.: 0,3-0,5 (м, 4Н); 3,2-3,4 (м, 7Н); 3,2-5,0 (м, 4Н); 5,1 (д, 1Н); 6,8-8,2 (м, 9Н); 10,5-10,7 (ушир., 1Н); 12,0-12,4 (ушир., 1Н).
(5) 4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-№{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил] -1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}бензамид, [М+Н]+ 489;
'Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ м.д.: 1,0-1,1 (м, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 3,3-3,5 (м, 7Н); 4,3-5,0 (м, 4Н); 5,1 (д, 1Н);
6,9-8,0 (м, 9Н); 10,6 (ушир.с, 1Н); 11,9-12,6 (ушир., 1Н).
(6) №{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4пиперидин-1-илбензамид, [М+Н]+ 460;
'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ м.д.: 1,5-1,7 (м, 6Н); 3,2-3,4 (м, 7Н); 4,3-4,9 (м, 4Н); 5,1 (д, 1Н); 6,9-8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н).
- 12 009462 (7) 4-(4-фторпиперидин-1-ил)-И-{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}бензамид, [М+Н]+ 478;
1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 1,65-2,1 (м, 4Н); 3,15-3,6 (м, 7Н); 4,35-5,0 (м, 5Н); 5,1 (д, 1Н); 6,9-8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н).
(8) И-{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4морфолин-4-илбензамид, [М+Н]+ 462;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 3,15-3,5 (м, 7Н); 3,7-3,8 (м, 4Н); 4,3-4,9 (м, Н); 5,1 (д, 1Н); 6,9-8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н).
(9) 4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-И-{5-[(2К)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}бензамид, [М+Н]+ 517.
(10) И-{5-[(2К)-2-гидрокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 461;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 2,3 (с, 3Н); 2,45-2,65 (м, 4Н); 3,2-3,4 (м, 4Н); 4,1-4,9 (м, 4Н); 5,69 (д, 1Н);
6.9- 8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н); 11,5-12,9 (ушир., 1Н).
(11) И-{5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 459;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 1,33 (д, 3Н); 2,21 (с, 3Н); 3,85-5,0 (м, 5Н); 4,2-4,9 (м, 4Н); 5,1 (с, 1Н), 6,88,0 (м, 9Н); 10,3-10,7 (ушир., 1Н); 11,8-12,5 (ушир., 1Н).
(12) И-{5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4этилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 473;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 1,06 (т, 3Н); 1,36 (д, 3Н); 2,41 (кв., 2Н); 2,47-2,6 (м, 4Н); 3,2-3,4 (м, 4Н);
3.9- 5,0 (м, 5Н); 6,9-8,0 (м, 9Н); 10,5 (ушир.с, 1Н); 11,9-12,5 (ушир., 1Н).
(13) И-{5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 487.
(14) И-{5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4циклопропилпиперазин-1-ил)бензамид, [М+Н]+ 485.
(15) 4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-И-{5-[(2К)-2-фенилпропаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4с]пиразол-3-ил}бензамид, [М+Н]+ 473.
(16) И-{5-[(2К)-2-фенилпропаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-пиперидин-1илбензамид, [М+Н]+ 444;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 1,37 (д, 3Н); 1,6 (с, 6Н); 3,2-3,4 (м, 4Н); 3,90-4,05 (м, 1Н); 4,1-4,9 (м, 4Н);
6.9- 8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н).
(17) 4-(4-фторпиперидин-1-ил)-Ы-{5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4с]пиразол-3-ил}бензамид, [М+Н]+ 462;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 1,37 (д, 3Н); 1,65-2,05 (м, 4Н); 3,15-3,6 (м, 7Н); 3,2-3,4 (м, 4Н); 3,85-4,07 (м, 1Н); 4,1-5,05 (м, 5Н); 5,1 (д, 1Н); 6,9-8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н).
(18) И-{5-[(2К)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4морфолин-4-илбензамид, [М+Н]+ 446;
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ м.д.: 1,37 (д, 3Н); 3,2-3,4 (м, 4Н); 3,7-3,85 (м, 4Н); 3,9-4,1 (м, 1Н); 4,1-4,95 (м, 4Н); 6,9-8,0 (м, 9Н); 10,4-10,7 (ушир., 1Н).
(19) 4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-И-{5-[(2К)-2-фенилпропаноил]- 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4с]пиразол-3-ил}бензамид, [М+Н]+ 501.

Claims (23)

  1. (1) №{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид;
    1. Способ лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных и/или связанных с измененной активностью протеинкиназы, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) в которой К представляет собой водород или метил;
  2. (2) №{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4этилпиперазин-1-ил)бензамид;
    2. Способ по п.1 лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных и/или связанных с измененной активностью Авроракиназ.
  3. (3) №{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензамид;
    3. Способ по п.2, где Авроракиназа представляет собой Аврору-2.
  4. (4) Ы-{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидроиирроло[3.4-с]ииразол-3-ил}-4-(4циклопропилпиперазин-1 -ил)бензамид;
    4. Способ по п.1, где клеточные пролиферативные нарушения выбраны из группы, включающей рак, болезнь Альцгеймера, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные расстройства.
  5. (5) 4-(3,4-диметилпиперазин-1 -ил)-Ы-{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил] -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3.4-с]пиразол-3 -ил}бензамид;
    5. Способ по п.4, где рак выбран из группы, включающей карциному, плоскоклеточную карциному, гемопоэтические опухоли миелоидного или лимфоидного происхождения, опухоли мезенхимного происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментозную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
  6. (6) М-{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4пиперидин-1-илбензамид;
    6. Способ по п.1, где клеточное пролиферативное нарушение выбрано из группы, включающей доброкачественную гиперплазию простаты, семейный аденоматозный полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, связанную с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
  7. (7) 4-(4-фторпиперидин-1-ил)-М-{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}бензамид;
    7. Способ по п.1, дополнительно включающий воздействие на млекопитающего, нуждающегося в этом, лучевой терапии или химиотерапевтической схемы в комбинации по меньшей мере с одним цито статическим или цитотоксическим агентом.
  8. (8) М-{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4морфолин-4-илбензамид;
    8. Способ по п.1, где млекопитающее, нуждающееся в нем, представляет собой человека.
  9. (9) 4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-Ы-{5-[(2В)-2-метокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло [3.4-с]пиразол-3 -ил}бензамид;
    9. Способ по п.2, где происходит ингибирование Аврора-2-киназы.
  10. (10) М-{5-[(2В)-2-гидрокси-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид;
    10. Соединение формулы (I) в которой В представляет собой водород или метил;
    В1 представляет собой гидрокси или линейный или разветвленный С1-С3алкил или С1-С3алкоксигруппу;
    В2 представляет собой водород или атом галогена;
    X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из метилена (-СН2-) или фторметилена (-СНЕ-), или X означает гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из кислорода (-О-) или азота (-ΝΒ'-), где В' представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. (11) М-{5-[(2В)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид;
    11. Соединение формулы (I) по п.10, где В означает водород или метил; В1 выбран из гидрокси, метила или метокси; В2 означает водород или атом фтора; X выбран из метилена, фторметилена, -О- или NВ', где В' принимает значения, определенные в п.10.
  12. (12) М-{5-[(2В)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4этилпиперазин-1-ил)бензамид;
    12. Соединение формулы (I) по п.10, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли, выбранное из группы, включающей:
  13. 13. Способ получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей по п.10, включающий:
    а) взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) где В и X принимают значения, определенные в п.10,
    О представляет собой низшую алкильную группу, ΐ-Ви означает трет-бутил и
    Ζ представляет собой гидрокси или подходящую уходящую группу, для получения соединения формулы (IV)
    СООЛВи
    Ь) превращение соединения формулы (IV) в кислотных условиях в соединение формулы (V)
    (13) М-{5-[(2В)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4изопропилпиперазин-1-ил)бензамид;
    - 13 009462
    В1 представляет собой гидрокси или линейный или разветвленный С1-Сзалкил или С1 -С3алкоксигруппу;
    В2 представляет собой водород или атом галогена;
    X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из метилена (-СН2-) или фторметилена (-СНЕ-), или X означает гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из кислорода (-О-) или азота (-ΝΚ'-), где В' представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ по п.13, где в соединениях формулы (II) О представляет собой линейную или разветвленную С1-С4алкильную группу.
    (14) М-{5-[(2В)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-(4циклопропилпиперазин-1-ил)бензамид;
    - 14 009462
  15. 15. Способ по п.14, где О представляет собой метил или этил.
    - 15 009462 о
    Ν' Η (V)
    с) взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) где К; и К2 принимают значения, определенные в п.10, и Ζ' представляет собой гидрокси или подходящую уходящую группу, для получения соединения формулы (VII)
    X' (VII)
    б) превращение соединения формулы (VII) в основных условиях в соответствующее соединение формулы (I) и, если желательно, превращение его в фармацевтически приемлемую соль.
    (15) 4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-М-{5-[(2В)-2-фенилпропаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4с] пиразол-3 -ил}бензамид;
  16. 16. Способ по п.13, где в соединениях формул (III) и (VI) Ζ и Ζ' представляют собой, каждый независимо, гидрокси или подходящую уходящую группу.
    (16) М-{5-[(2В)-2-фенилпропаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4-пиперидин-1илбензамид;
  17. 17. Способ по п.16, где уходящая группа представляет собой атом хлора.
    (17) 4-(4-фторпиперидин-1-ил)-М-{5-[(2В)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4с] пиразол-3 -ил}бензамид;
  18. 18. Способ по п.13, где стадию (Ь) проводят в кислотных условиях в присутствии хлористоводородной, трифторуксусной или метансульфоновой кислоты.
    (18) М-{5-[(2В)-2-метил-2-фенилэтаноил]-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4-с]пиразол-3-ил}-4морфолин-4-илбензамид;
  19. 19. Способ по п.13, где стадию (б) проводят в основных условиях в присутствии гидроксида натрия, калия или лития или третичного амина, такого как триэтиламин.
    (19) 4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-М-{5-[(2В)-2-фенилпропаноил]- 1,4,5,б-тетрагидропирроло[3.4с] пиразол-3-ил } бензамид.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.10, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель и/или разбавитель.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, содержащая дополнительно один или несколько химиотерапевтических агентов.
  22. 22. Набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенные в п.10, или их фармацевтические композиции, определенные в п.20, и один или несколько химиотерапевтических агентов в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
  23. 23. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.10, для получения лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью.
EA200600209A 2003-07-09 2004-07-08 Производные пирроло[3.4-с]пиразола, обладающие активностью как ингибиторы киназы EA009462B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48581403P 2003-07-09 2003-07-09
PCT/EP2004/007515 WO2005005427A1 (en) 2003-07-09 2004-07-08 PYRROLO[3,4-c]PYRAZOLE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600209A1 EA200600209A1 (ru) 2006-06-30
EA009462B1 true EA009462B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=34062099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600209A EA009462B1 (ru) 2003-07-09 2004-07-08 Производные пирроло[3.4-с]пиразола, обладающие активностью как ингибиторы киназы

Country Status (42)

Country Link
US (2) US7141568B2 (ru)
EP (1) EP1644376B1 (ru)
JP (1) JP4728232B2 (ru)
KR (1) KR101075711B1 (ru)
CN (1) CN100564380C (ru)
AP (1) AP2214A (ru)
AR (1) AR050045A1 (ru)
AT (1) ATE480540T1 (ru)
AU (1) AU2004255347B2 (ru)
BR (1) BRPI0411868B8 (ru)
CA (1) CA2531759C (ru)
CR (1) CR8171A (ru)
CY (1) CY1110832T1 (ru)
DE (1) DE602004029045D1 (ru)
DK (1) DK1644376T3 (ru)
DO (1) DOP2004000949A (ru)
EA (1) EA009462B1 (ru)
EC (1) ECSP056246A (ru)
ES (1) ES2349780T3 (ru)
GE (1) GEP20084395B (ru)
GT (2) GT200400133AA (ru)
HK (1) HK1089769A1 (ru)
HN (1) HN2004000232A (ru)
IL (1) IL172923A (ru)
IS (1) IS2843B (ru)
MA (1) MA28064A1 (ru)
ME (1) MEP51908A (ru)
MX (1) MXPA06000362A (ru)
MY (1) MY139072A (ru)
NO (1) NO332361B1 (ru)
NZ (1) NZ544514A (ru)
PA (1) PA8606201A1 (ru)
PE (1) PE20050325A1 (ru)
PL (1) PL1644376T3 (ru)
PT (1) PT1644376E (ru)
RS (2) RS20060004A (ru)
SI (1) SI1644376T1 (ru)
TN (1) TNSN06009A1 (ru)
TW (1) TWI343382B (ru)
UA (1) UA81682C2 (ru)
WO (1) WO2005005427A1 (ru)
ZA (1) ZA200600095B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03001169A (es) * 2000-08-10 2003-06-30 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de quinasa, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
WO2005030776A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
JP2008510734A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
PT1838718E (pt) 2005-01-10 2011-08-17 Pfizer Pirrolopirazoles, inibidores potentes da quinase
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
TW200808311A (en) * 2006-03-30 2008-02-16 Nerviano Medical Sciences Srl Use of a kinase inhibitor for the treatment of particular resistant tumors
WO2008017465A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
JP5547487B2 (ja) * 2006-11-03 2014-07-16 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 抗癌化合物の投与方法
CL2009001158A1 (es) * 2008-05-15 2009-10-23 Nerviano Medical Sciences Srl Compuestos derivados de los acidos carboxilicos, tales como 5,6-dihiro-4h-pirrolo[3,4-c]pirazol, furo[3,2-c]pirazol, tieno[2,3-c]pirazol, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina e indazol; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares asociados a la actividad de proteina quinasa alterada, tal como el cancer.
WO2010009985A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents
US20100022553A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic Combination Comprising an Aurora Kinase Inhibitor and Imatinib
JP5518062B2 (ja) * 2008-07-24 2014-06-11 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ オーロラキナーゼ阻害剤および抗悪性腫瘍剤を含む治療用組み合わせ
RU2535032C2 (ru) 2008-12-22 2014-12-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител
CA2858958C (en) 2011-12-12 2016-10-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine as tropomyosin receptor kinase (trk) inhibitors
CN104072498B (zh) * 2013-03-26 2016-12-28 沈阳药科大学 （R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的合成方法
US10335494B2 (en) 2013-12-06 2019-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies
US9394305B2 (en) 2014-06-23 2016-07-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds as tropomyosin receptor kinase a (TrkA) inhibitors
AU2016281225B2 (en) * 2015-06-15 2020-10-15 Ube Corporation Substituted dihydropyrrolopyrazole derivative
CN107337674B (zh) * 2016-04-29 2019-09-20 江苏吉贝尔药业股份有限公司 用于dpp-iv抑制剂的四氢吡喃胺衍生物、其药物组合物和制剂以及用途
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN113563346A (zh) * 2021-08-19 2021-10-29 守恒(厦门)医疗科技有限公司 吡咯[3,4-c]并吡唑二酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2023196959A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Eli Lilly And Company Process for making a kras g12c inhibitor
WO2023196887A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors
US20240108618A1 (en) 2022-06-30 2024-04-04 Eli Lilly And Company Kras g12c inhibitor dosing regimens

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012242A2 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717380B1 (fr) * 1994-03-15 1996-04-26 Oreal Compositions cosmétiques contenant un mélange synergétique de polymères conditionneurs.
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
DE19932144A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-11 Basf Ag Mikrokapselzubereitungen und Mikrokapseln enthaltende Wasch- und Reinigungsmittel
DE60023012T2 (de) 1999-08-12 2006-07-20 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
EP1345909A1 (en) 2000-11-27 2003-09-24 Pharmacia Italia S.p.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
EP1379524A2 (en) 2001-01-26 2004-01-14 Pharmacia Italia S.p.A. Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
IL160744A0 (en) 2001-09-26 2004-08-31 Pharmacia Italia Spa Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA05000947A (es) 2002-07-25 2005-05-16 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012242A2 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
MY139072A (en) 2009-08-28
KR101075711B1 (ko) 2011-10-21
DE602004029045D1 (de) 2010-10-21
KR20060033001A (ko) 2006-04-18
ATE480540T1 (de) 2010-09-15
CA2531759C (en) 2013-04-02
RS20060004A (en) 2008-06-05
US7582628B2 (en) 2009-09-01
JP4728232B2 (ja) 2011-07-20
IL172923A0 (en) 2006-06-11
MEP51908A (en) 2011-05-10
GT200400133AA (es) 2007-07-10
ECSP056246A (es) 2006-04-19
CR8171A (es) 2006-08-09
ZA200600095B (en) 2007-01-31
AP2214A (en) 2011-03-04
AP2006003480A0 (en) 2006-02-28
US7141568B2 (en) 2006-11-28
PA8606201A1 (es) 2005-08-04
PE20050325A1 (es) 2005-05-17
MXPA06000362A (es) 2006-03-28
BRPI0411868A (pt) 2006-08-08
TW200510385A (en) 2005-03-16
EP1644376A1 (en) 2006-04-12
CY1110832T1 (el) 2015-06-10
US20060276471A1 (en) 2006-12-07
BRPI0411868B8 (pt) 2021-05-25
TNSN06009A1 (fr) 2007-10-03
HN2004000232A (es) 2011-01-17
NO20060113L (no) 2006-04-05
SI1644376T1 (sl) 2010-11-30
IL172923A (en) 2011-09-27
EA200600209A1 (ru) 2006-06-30
DOP2004000949A (es) 2005-01-15
CN1820009A (zh) 2006-08-16
RS52155B (en) 2012-08-31
GT200400133A (es) 2005-04-18
BRPI0411868B1 (pt) 2019-11-12
NO332361B1 (no) 2012-09-03
NZ544514A (en) 2009-07-31
ES2349780T3 (es) 2011-01-11
CN100564380C (zh) 2009-12-02
PL1644376T3 (pl) 2011-03-31
HK1089769A1 (en) 2006-12-08
CA2531759A1 (en) 2005-01-20
MA28064A1 (fr) 2006-08-01
JP2009513525A (ja) 2009-04-02
IS2843B (is) 2013-08-15
AU2004255347A1 (en) 2005-01-20
AU2004255347B2 (en) 2010-04-08
IS8192A (is) 2005-12-22
EP1644376B1 (en) 2010-09-08
WO2005005427A1 (en) 2005-01-20
DK1644376T3 (da) 2011-01-03
US20050032839A1 (en) 2005-02-10
PT1644376E (pt) 2010-09-24
TWI343382B (en) 2011-06-11
AR050045A1 (es) 2006-09-27
UA81682C2 (en) 2008-01-25
GEP20084395B (en) 2008-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009462B1 (ru) Производные пирроло[3.4-с]пиразола, обладающие активностью как ингибиторы киназы
JP5925808B2 (ja) 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
KR101392678B1 (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제
KR100597505B1 (ko) 4-아미노-6-페닐-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체
US8981092B2 (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ones as modulators of protein kinase activity
JP5976778B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
TWI299731B (en) Selected fused pyrrolocarbazoles
JP5415271B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ−ピラゾール誘導体
AU2009264431B2 (en) Pyrazolo-quinazolines
RU2652638C2 (ru) Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы
EA010904B1 (ru) Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
AU2007336281A1 (en) Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US20070037790A1 (en) Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20090149457A1 (en) 1H-Thieno[2,3-c]Pyrazole Compounds Useful as Kinase Inhibitors
JP2010519324A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なイソキノリノピロロピリジノン

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU