JP4728232B2 - キナーゼ阻害剤として活性なピロロ[3,4−c]ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
PKの機能障害または非調節の一般的参照のために、例えばCurrent Opinion in Chemical Biology,3:459-465(1999)を参照されたい。
オーロラ−2は多数の各種腫瘍タイプにおいて過剰発現していることが分かっている。その遺伝子座は、乳癌[Cancer Res.,59(9):2041-4(1999)]及び結腸癌を含めた多くの癌においてしばしば増幅される染色体領域である20q13に位置している。
本発明の別の目的は、プロテインキナーゼ阻害活性、特にオーロラキナーゼ阻害活性を有している化合物を提供することである。
R1はヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキルもしくはアルコキシ基であり;
R2は水素またはハロゲン原子であり;
Xはメチレン(−CH2−)またはフルオロメチレン(−CHF−)から選択される二価の基であるか、または酸素(−O−)または窒素(−NR’−)(ここで、R’は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基である)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基である]
またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
上記した方法の好ましい実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。
R1はヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキルもしくはアルコキシ基であり;
R2は水素またはハロゲン原子であり;
Xはメチレン(−CH2−)またはフルオロメチレン(−CHF−)から選択される二価の基であるか、または酸素(−O−)または窒素(−NR’−)(ここで、R’は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基である)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基である]
またはその医薬的に許容され得る塩も提供する。
本発明は以下の詳細説明を参照することにより深く理解できるようになるので、本発明及びその多くの作用効果のより完全な認識は容易に得られるであろう。
本発明の化合物は、援用により本明細書に含まれるとする上記した国際特許出願公開第02/12242号パンフレットの一般式の範囲に入るが、ここに具体的には例示されていない。
化合物が互変異性体形態で存在し得る場合には、各形態が平衡状態で存在していてもまたは主に一方の形態で存在していても本発明の範囲内に含まれると認められる。
用語「直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルコキシ」に関し、本発明者らは例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソプロポキシのような基を意図している。
用語「C3−C6シクロアルキル」に関し、本発明者らはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような基を意図している。
a)式(II)を有する化合物を式(III)有する化合物と反応させて
b)式(IV)を有する化合物を酸性条件下で反応させて、式(V)を有する化合物:
c)式(V)を有する化合物を式(VI)を有する化合物と反応させて:
d)式(VII)を有する化合物を塩基性条件下で反応させて、式(I)を有する化合物を得、所望によりその化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換すること
を含む。
本方法のステップ(a)によれば、式(II)を有する化合物と式(III)を有する化合物の反応はアミノ誘導体をアシル化するための慣用方法に従って各種方法で実施することができる。例えば、式(II)を有する化合物を式(III)(式中、Zは適当な離脱基として塩素原子を表す)を有するアシルクロリドと反応させ得る。
この反応は通常、無機または有機酸(例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸)の存在下、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、低級アルコール(例:メタノールまたはエタノール))中室温〜約40℃の範囲の温度で約1〜約48時間実施され得る。
明らかに、本発明の方法で使用される式(VI)を有する化合物の種類に応じて、この炭素原子で適切に定義された立体化学を有する式(VII)を有する対応化合物を得ることができる。
本発明の方法の出発物質は公知であるかまたは公知方法に従って容易に製造される。
式(III)を有する化合物及び式(VI)を有する化合物、例えばZ及びZ’が塩素原子のようなハロゲン原子のものは公知であるか、または対応の公知カルボン酸から慣用の方法に従って作業することにより容易に得ることができる。
式(I)を有する化合物はプロテインキナーゼ阻害剤、特にオーロラキナーゼ阻害剤として活性であり、よって例えば腫瘍細胞の非調節増殖を制限するために有用である。
式(I)を有する化合物は、治療上各種腫瘍、例えば上に挙げた腫瘍の治療及び他の細胞増殖性疾患、例えば乾せん、アテロール性動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖並びに手術後狭窄及び再狭窄の治療において使用され得る。
キナーゼ反応:最終容量30μlの緩衝液(HEPES 50mM(pH7.0),10mM MgCl2,1mM DTT,0.2mg/ml BSA,3μM オルトバナデート)中の8μMのビオチニル化ペプチド(LRRWSLGの4リピート)、10μMのATP(0.5uCi P33γ−ATP)、7.5ngのオーロラ2阻害剤を96U底ウェルプレートの各ウェルに添加した。室温で60分間インキュベートした後、反応を停止し、100μlのビード懸濁液を添加することによりビオチニル化ペプチドを捕捉した。
y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10∧((logIC50−x)*勾配))
ここで、xは阻害剤濃度の対数であり、yは応答であり、yはボトムで始まり、S字形でトップに行く。
実験方法:反応は、3.7nMの酵素ヒストン及びATP(冷/標識ATPを1/3000の一定比とする)を含有する緩衝液(10mM Tris(pH7.5),10mM MgCl2,0.2mg/ml BSA,7.5mM DTT)中で実施した。反応をEDTAで停止させ、基質をリン膜(Millipore製マルチスクリーン96ウェルプレート)上で捕捉した。十分に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読んだ。ATP及びヒストン濃度の各々について対照(時間ゼロ)を調べた。
ヒト結腸癌細胞系HCT−116を、10% FCS(イタリアのEuroClone)、2mM L−グルタミン及び1% ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したF12培地(Gibco)を用いて24ウェルプレート(Costar)に5000細胞/cm2で接種し、37℃、5% CO2及び96%の相対湿度で維持した。翌日、プレートをDMSO中10mMストックから始めて化合物の適切な希釈物5μlで2回処理した。各プレートには2つの未処理対照ウェルを含めた。処理から72時間後、培地を取り除き、細胞を0.5mlの0.05%(w/v)トリプシン、0.02%(w/v)EDTA(Gibco)を用いて各ウェルから分離した。サンプルを9.5mlのアイソトン(Coulter)で希釈し、Multisizer 3細胞カウンター(Beckman Coulter)を用いてカウントした。データを対照ウェルの%として評価した:
CTRの%=(処理−ブランク)/(対照−ブランク)
ヒト結腸癌細胞系HCT−116を24ウェルプレート(Costar)に5000細胞/cm2で接種し、上記したように培養した。指数関数的増殖相の細胞を異なる濃度の化合物を用いて24時間処理した。また、分離したアポトーシスまたは有糸分裂細胞のロスを避けるために培地上清を集めた。その後、細胞をPBSを用いて洗浄し、0.05%(w/v)トリプシン、0.02%(w/v)EDTA(Gibco)により分離した。培地を用いてトリプシン活性を停止させた。付着及び非付着細胞フラクションをプールし、2000rpmで10分間遠心した。細胞を再びPBS中に懸濁させ、Multisizer 3細胞カウンター(Beckman Coulter)を用いてカウントした。固定させるために、エタノール(70%,v/v)を添加し、細胞を−20℃で一晩保持した。
N−{5−フェニルアセチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジノ)ベンズアミド;
化合物(1)(R=R2=H;R1=OMe;X=NMe)
N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
化合物(11)(R=R2=H;R1=Me;X=NMe)
N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
化合物(6)(R=R2=H;R1=OMe;X=CH2)
N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−ピペリジン−1−イルベンズアミド;
化合物(5)(R=Me;R1=OMe;R2=H;X=NMe)
4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド。
更に、上記化合物は、細胞抗増殖効果に加えて、細胞周期をブロックし、倍数性を誘発する能力を有しており、いずれも同一条件下で試験した参照化合物よりも有意に優れていた。
式(I)を有する化合物は、配合製剤が不適切な場合には公知の抗癌剤と順次使用してもよい。
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用の方法に従って製造され、適当な薬剤形態で投与される。
例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び/またはマンニトール、及びソルビトールを含有し得る。
本発明を限定することなく本発明をよりうまく説明する目的で、下記実施例を提示する。
フラッシュクロマトブラフィーは、シリカゲル(メルクグレード9385,60Å)で実施した。HPLC/MSは、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステム及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQシングル4重極質量分光計を用い、Waters X Terra RP 18(4.6×50mm,3.5μm)カラムで実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸/アセトニトリル=95:5でpH5.5)であり、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)であった。8分間で10→90% B勾配で、90% Bで2分間保持。220nm及び254nmでUV検出。流速:1ml/2分。注入容量:10μl。フルスキャンで質量は100〜800amuである。キャピラリー電圧は2.5KVであった。ソース温度は120℃であった。コーンは10Vであった。保持時間(HPLC r.t.)は220nmまたは254nmでの分で表す。質量はm/z比で表す。1H−NMR分光法は、5mm二重共鳴プローブ(1H{15N−31P}ID_PFG Varian)を備え、400.45MHzで操作するMercury VX 400を用いて実施した。
3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチルの製造
0〜5℃においてTHF(500ml)中の3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(20g,89ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA,92ml,528ミリモル)の混合物にテトラヒドロフラン(THF,250ml)中にエチルクロロカーボネート(8.9ml,93ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を同一温度で2時間保持した後室温まで放置し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で蒸発乾固させ、生じた残渣を酢酸エチル(AcOEt)及び水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン=4/6→7/3)により精製して、19gの標記化合物を白色固体として得た;[M+H]+ 297。
3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチルの製造
ジクロロメタン(DCM,320ml)及びジメチルホルムアミド(DMF,0.52ml)中に4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−安息香酸(11.7g,53ミリモル)を含む懸濁液に塩化オキサリル(23.2ml,265ミリモル)を添加した。混合物を6.5時間還流した後、揮発物を減圧下で注意深く除去した(残渣をトルエンで3回排出)。
溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(Et2O,135ml)とAcOEt(15ml)の混合物で粉砕し、濾過し、真空下40℃で乾燥して、20gの標記化合物を白色粉末として得た;[M+H]+ 499。
3−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル;[M+H]+ 513。
3−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−(5)c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル;[M+H]+ 527。
3−{[4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル;[M+H]+ 513。
3−[(4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル;[M+H]+ 484。
3−[(4−モルホリン−4−イルベンゾイル)アミノ]−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル;[M+H]+ 486。
3−{[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−(5)c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル;[M+H]+ 541。
3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル三塩酸塩の製造
乾燥DCM(240ml)中に実施例2のように製造した3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル(19.5g,39.2ミリモル)を含む溶液を撹拌し、ここにジオキサン中の4N 塩酸溶液(122ml,488ミリモル)を添加した。殆ど直ちに白色固体が沈殿した。生じた混合物を室温で24時間撹拌した。Et2O(100ml)で希釈した後、固体を濾過し、Et2Oで十分に洗浄し、真空下50℃で乾燥して、20.1gの標記化合物を得た。この化合物は更に精製することなく次ステップで使用した。[M+H]+ 399。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.4(t,3H),2.8(d,3H),3.2(m,4H),3.5(m,2H),4.1(m,2H),4.4(q,2H),4.6(m,4H),7.1−8.0(m,4H),10.3(bs,2H),10.7(bs,1H),11.4(s,1H)。
3−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)カルボン酸エチル三塩酸塩;[M+H]+ 413。
3−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)カルボン酸エチル三塩酸塩;[M+H]+ 427。
3−{[4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル三塩酸塩;[M+H]+ 413。
3−[(4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)アミノ]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 384。
3−{[4−(4−モルホリン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)カルボン酸エチル三塩酸塩;[M+H]+ 386。
3−{[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル三塩酸塩;[M+H]+ 441。
5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチルの製造
DCM(90ml)及びDMF(0.50ml)中にR−(−)−α−メトキシフェニル酢酸(1.91g,11.5ミリモル)を含む溶液に塩化オキサリル(10.1.2ml,115ミリモル)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した後、揮発物を減圧下で注意深く除去した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.3(t,3H),2.3(d,3H),2.6(m,4H),3.3−3.4(m,7H),4.3(q,2H),4.6−4.9(m,4H),5.1(d,1H),7.0−8.0(m,9H),11.1(d,1H)。
5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 561。
5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 575。
3−{[4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 561。
5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−3−[(4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)アミノ]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 532。
5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−3−[(4−モルホリン−4−イルベンゾイル)アミノ]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 534。
3−{[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 589。
5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 559。
5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 557。
5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−3−[(4−ピペリジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 516。
3−{[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 534。
3−{[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 573。
5−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル;[M+H]+ 533。
N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル)]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(1)の製造
メタノール(MeOH,130ml)及びトリエチルアミン(Et3N,13ml)中に5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイル]アミノ}−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチル(3.94g,7.2ミリモル)を含む溶液を室温で16時間撹拌した(わずかに沈殿が生じた)。固体を分離し、Et2Oで洗浄して、1.6gの標記化合物を得た。溶液を数mlまで蒸発させ、固体生成物の第2フラクションを分離した(1.62g)。2つのフランションを合わせ、LC−MS(純度約90% 254及び220nM)により分析した。クロマトグラフィー精製(短シリカゲルカラム,DCM/MeOH=45:5)後、2.83g(83%)の標記化合物を白色固体として得た。融点:289℃;[M+H]+ 475;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.21(s,3H),2.43(m,4H),3.29(m,7H),4.20−4.90(m,4H),5.09(s,1H),6.80−8.00(m,9H),10.6(br,1H),12.09(br,1H)。
(2) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;[M+H]+ 489;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.1(t,3H),2.3−2.7(m,6H),3.2−3.4(m,7H),4.3−6.0(m,4H),5.1(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.6(bs,1H),12.1(br,1H)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.3−1.3(dd,6H),3.3−3.4(m,9H),4.6−4.9(m,4H),5.1(d,1H),7.0−8.0(m,9H),10.7(bs,1H),12.3(bs,1H)。
(4) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;[M+H]+ 501;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:0.3−0.5(m,4H),3.2−3.4(m,7H),3.2−5.0(m,4H),5.1(d,1H),6.8−8.2(m,9H),10.5−10.7(br,1H),12.0−12.4(br,1H)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.0−1.1(m,3H),2.24(s,3H),3.3−3.5(m,7H),4.3−5.0(m,4H),5.1(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.6(bs,1H),11.9−12.6(br,1H)。
(6) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−ピペリジン−1−イルベンズアミド;[M+H]+ 460;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.5−1.7(m,6H),3.2−3.4(m,7H),4.3−4.9(m,4H),5.1(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.65−2.1(m,4H),3.15−3.6(m,7H),4.35−5.0(m,5H),5.1(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H)。
(8) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−モルホリン−4−イルベンズアミド;[M+H]+ 462;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:3.15−3.5(m,7H),3.7−3.8(m,4H),4.3−4.9(m,H),5.1(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H)。
(10) N−{5−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;[M+H]+ 461;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.3(s,3H),2.45−2.65(m,4H),3.2−3.4(m,4H),4.1−4.9(m,4H),5.69(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H),11.5−12.9(br,1H)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.33(d,3H),2.21(s,3H),3.85−5.0(m,5H),4.2−4.9(m,4H),5.1(s,1H),6.8−8.0(m,9H),10.3−10.7(br,1H),11.8−12.5(br,1H)。
(12) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;[M+H]+ 473;
1H−NMR(DMSO−d6) ppm:1.06(t,3H),1.36(d,3H),2.41(q,2H),2.47−2.6(m,4H),3.2−3.4(m,4H),3.9−5.0(m,5H),6.9−8.0(m,9H),10.5(bs,1H),11.9−12.5(br,1H)。
(14) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;[M+H]+ 485。
(15) 4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−フェニルプロパノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;[M+H]+ 473。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.37(d,3H),1.6(s,6H),3.2−3.4(m,4H),3.90−4.05(m,1H),4.1−4.9(m,4H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H)。
(17) 4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;[M+H]+ 462;
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.37(d,3H),1.65−2.05(m,4H),3.15−3.6(m,7H),3.2−3.4(m,4H),3.85−4.07(m,1H),4.1−5.05(m,5H),5.1(d,1H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:1.37(d,3H),3.2−3.4(m,4H),3.7−3.85(m,4H),3.9−4.1(m,1H),4.1−4.95(m,4H),6.9−8.0(m,9H),10.4−10.7(br,1H)。
(19) 4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−フェニルプロパノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;[M+H]+ 501。
Claims (25)
- 変化したプロテインキナーゼ活性に起因する及び/または該活性に関連する哺乳動物の細胞増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用:
R1はヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキルもしくはアルコキシ基であり;
R2は水素またはハロゲン原子であり;
Xはメチレン(−CH2−)またはフルオロメチレン(−CHF−)から選択される二価の基であるか、または酸素(−O−)または窒素(−NR’−)(ここで、R’は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基である)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基である]。 - 変化したオーロラキナーゼ活性に起因する及び/または該活性に関連する細胞増殖性疾患を治療するための請求項1に記載の使用。
- 前記オーロラキナーゼがオーロラ2である、請求項2に記載の使用。
- 細胞増殖性疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
- 前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 治療を要する前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の使用。
- オーロラ2キナーゼを有効量の請求項1に記載の化合物と接触させることによりオーロラ2キナーゼ活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- Rが水素またはメチルであり;R1がヒドロキシ、メチルまたはメトキシから選択され;R2が水素またはフッ素原子であり;Xがメチレン、フルオロメチレン、−O−または−NR’(ここで、R’は請求項9に記載されている通りである)から選択される、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 必要に応じて医薬的に許容され得る塩の形態にある、請求項10に記載の式(I)の化合物であって、以下からなる群から選択される化合物:
(1) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(2) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(3) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(4) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(5) 4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;
(6) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−ピペリジン−1−イルベンズアミド;
(7) 4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;
(8) N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−モルホリン−4−イルベンズアミド;
(9) 4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−メトキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;
(10) N−{5−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(11) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(12) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−l,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(13) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(14) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
(15) 4−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−フェニルプロパノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;
(16) N−{5−[(2R)−2−フェニルプロパノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−ピペリジン−1−イルベンズアミド;
(17) 4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド;
(18) N−{5−[(2R)−2−メチル−2−フェニルエタノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}−4−モルホリン−4−イルベンズアミド;
(19) 4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−N−{5−[(2R)−2−フェニルプロパノイル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾル−3−イル}ベンズアミド。 - 請求項9に記載の式(I)の化合物及びその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、
a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて
b)式(IV)の化合物を酸性条件下で反応させて、式(V)の化合物
c)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させて
d)式(VII)の化合物を塩基性条件下で反応させて、式(I)の対応化合物を得、所望によりその化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換すること
を含む方法。 - 式(II)の化合物において、Qが直鎖もしくは分枝鎖C1−C4アルキル基である、請求項12に記載の方法。
- Qがメチルまたはエチルである、請求項13に記載の方法。
- 式(III)及び(VI)の化合物において、Z及びZ’がそれぞれ独立してヒドロキシまたはハロゲン原子である、請求項12に記載の方法。
- 前記ハロゲン原子が塩素である、請求項15に記載の方法。
- ステップ(b)を塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸の存在下において酸性条件下で実施する、請求項12に記載の方法。
- ステップ(d)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または第3級アミンの存在下において塩基性条件で実施する、請求項12に記載の方法。
- 前記第3級アミンがトリエチルアミンである、請求項18に記載の方法。
- 治療的に有効量の請求項9に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 1つ以上の化学療法剤を更に含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別々にまたは順次使用するための配合製剤としての、請求項9に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び1つ以上の化学療法剤を含むキット。
- 抗癌治療において同時に、別々にまたは順次使用するための配合製剤としての、請求項20に記載の医薬組成物、及び1つ以上の化学療法剤を含むキット。
- 薬剤として使用するための、請求項9に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- 抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項9に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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