DK2760867T3 - Makrocykliske flt3-kinaseinhibitorer - Google Patents

Makrocykliske flt3-kinaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
DK2760867T3
DK2760867T3 DK12769084.0T DK12769084T DK2760867T3 DK 2760867 T3 DK2760867 T3 DK 2760867T3 DK 12769084 T DK12769084 T DK 12769084T DK 2760867 T3 DK2760867 T3 DK 2760867T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
optionally
independently
halo
independently substituted
Prior art date
Application number
DK12769084.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Petra Marcella Francoise Blom
Jan Marie Cyriel Jozef Hoflack
Original Assignee
Oncodesign Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncodesign Sa filed Critical Oncodesign Sa
Application granted granted Critical
Publication of DK2760867T3 publication Critical patent/DK2760867T3/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (14)

1. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, en racemisk blanding, et salt, hydrat, en N-oxidform eller et solvat deraf, hvor
Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N; Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl, -NR9R10, -(C=0)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6-cycloalkyl og-Het6; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -NR11R12, -O-Ci-6-alkyl og -S-Ci-6-alkyl; R2 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl, -(C=0)-Ci-6-alkyl, -(C=0)-0-Ci-e-alkyl, -(C=0)-NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02-Ci-6-alkyl og -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl, -Het3, -Ar2 og -NRi3Rm; R3 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-e-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-e-alkyl, -(C=0)-Ci-6-alkyl, -(C=0)-0-Ci-6-alkyl, -Het2, -C3-6-cycloalkyl -(C=0)-Het2, -(C=0)-NR29R3o og -S02-Ci-6-alkyl; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl, -NR15R16, -Het2 og -Ar3; R4 uafhængigt er udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-e-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-e-alkyl, -NR17R18 og -Het4; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl, -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -OCi-e-alkyl, -SCi-6-alkyl, -Het5 og - NR3iR32; R6 er udvalgt fra -H, -OH, -halo, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl, -NR33R34 og -Hetg; R9, R10, Ril, R12, Rl3j Rl4, R15, Rl6, Rl7, Rl8, Rl9, R20, R2I, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R3I, R32, R33, R34 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, O, -Ci-e-alkyl og Heti; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl, -NR35R36, -Het7 og -Ar4; R35 og R36 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, O og Ci-6-alkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-e-alkyl og -S-C1-6-alkyl; Xi er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -O-Ci-6-alkyl-, -S-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)-, -NR3-(C=0)-NR35-, -NR3-Ci-6-alkyl-, -NR3- og -NR3-SO2-; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6-alkyl, -O-C1.6-alkyl, -S-Ci-6-alkyl og-NR23R24; X2 er udvalgt fra -Ci-e-alkyl-, -0-Ci-6-alkyl-, -S-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -NR2-Ci-6-alkyl-, -NR2- og -SO2-NR2-; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -S- Ci-6-alkyl og -NR25R26; Y er udvalgt fra en direkte binding, -CHR6-, -O-, -S- og -NR5-; Ar2, Ar3 og Ar4 hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet aryl, der eventuelt omfatter 1 eller 2 heteroatomer udvalgt fra O, N og S; hvor hver af Ar2, Ar3 og Ar4 eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra - NR19R20, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-e-alkyl og -S-Ci-6-alkyl; Heti, Het2, Het3, Heft, Het5, Het6, Het7 og Hetg hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus, der har fra 1 til 3 heteroatomer udvalgt fra O, N og S, hvor hver heterocyklus eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Ci-6-alkyl, -OCi-6-alkyl, -SCi-6-alkyl og -NR21R22; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -halo; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 1,2,3 eller 4.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N; Ri er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, -NR9R10, -(C=0)-R4, -CN, -NR9-SO2-R4 og -Hete; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH og -NRuR.12; R7 er udvalgt fra -H og -halo; R.2 er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl, -(C=0)-NR27R28, -(C=0)-Het3 og -S02-Ci-6-alkyl; hvor hver af C1-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6-alkyl, -Het3 og -NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl, -(C=0)-Ci-6-alkyl, -(C=0)-Het2, -(C=0)-NR29R3o og -S02-Ci-6-alkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH og -O-Ci-6-alkyl; R4 uafhængigt er udvalgt fra -OH, -O-Ci-6-alkyl, -NR17R18 og -Het/i; Rs er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl og -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -OCi-6-alkyl, -Hets og -NR31R32; Re er udvalgt fra -OH og -NR33R34; Rs, Rio, Ru, R12, R13, R14, Ri7, Ris, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl, -NR35R36 eller Heti; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH og -Het7; R35 og R36 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, O og Cue-alkyl; hvor hver af Cue-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6-alkyl og -S-C1-6-alkyl; Xi er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -O-Ci-6-alkyl-, -S-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)-, -NR3-(C=0)-NR35-, -NR3-Ci-6-alkyl- og -NR3-SO2-; X2 er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -O-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-NR2- og -NR2-Ci-6-alkyl-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -CHRe-, -O-, -S- og -NR5-; Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6 og Het7 hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus, der har fra 1 til 3 heteroatomer udvalgt fra O, N og S, hvor hver heterocyklus eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 -Ci-e-alkyl; hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt substitueret med fra 1 til 3 -halo; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 1,2,3 eller 4.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N; Ri er udvalgt fra -H, -halo, -Ci-e-alkyl, -OCw-alkyl og -(C=0)-fU; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -halo; R7 er -H; R2 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl, -(C=0)-0-Ci-6-alkyl og -(C=0)-Het3; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra - OH, -OCi-6-alkyl, -Het3 og - NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl og -(C=0)-Het2; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter -OH; R4 er udvalgt fra -OH, -O-Ci-6-alkyl, -NRnRis og -Heft; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl og -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -OH og -HeF; R13, Ri4, Rn, Ris, R19 og R2o hver uafhængigt er udvalgt fra -H, O, -Ci-6-alkyl og Heti; Xi er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -O-Ci-6-alkyl-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)- og -NR3-Ci-6-alkyl-; X2 er udvalgt fra -O-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-NR2- og -NR2-Ci-6-alkyl-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -O-, -S- og -NR5-; Heti, Het2, Het3, Het4 og Hets hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus, der har fra 1 til 3 heteroatomer udvalgt fra O, N og S, hvor hver heterocyklus eventuelt er substitueret med ffa 1 til 3 -Ci-e-alkyl; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 1,2,3 eller 4.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N Ri er udvalgt fra -H, -halo, -CF3, -OCi-e-alkyl og -(C=0)-R4; R.7 er -H; R.2 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl, -(C=0)-0-Ci-6-alkyl og -(C=0)-Het3; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra - OH, -OCi-6-alkyl, -Het3 og - NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl og -(C=0)-Het2; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -OH; R4 er udvalgt fra -OH, -OCi-6-alkyl, -NR17R18 og -Het4; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl, -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -OH og -Hets; R13 og R14 hver uafhængigt er udvalgt fra -H og -Ci-6-alkyl; Rn og Ris hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl og -Heti: R19 og R20 hver uafhængigt er udvalgt fra O og -Ci-6-alkyl; Xi er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -O-Ci-6-alkyl-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)- og -NR3-Ci-6-alkyl-; X2 er udvalgt fra -O-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-NR2- og -NR2-Ci-6-alkyl-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -O-, -S- og -NR5-; Heti, Het2, Het3, Het4 og Het5 hver uafhængigt er udvalgt fra -morpholinyl, -piperidinyl,- piperazinyl og pyrrolidinyl, hvor hver heterocyklus eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 -Ci-6-alkyl; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N m og n hver uafhængigt er 1, 2, 3 eller 4.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N; Ri er udvalgt fra -H, -halo, -CF3, -OCH3 og -(C=0)-R4; R7 er -H; R2 er udvalgt fra -H, -C2-4-alkyl, -(C=0)-0-C2-4-alkyl og -(C=0)-Het3; hvor hver af C2-4-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra - OH, -OCH3, -Het3 og -NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -Ci-2-alkyl og -(C=0)-Het2; hvor hver af Ci-2-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -OH; R4 er udvalgt fra -OH, -OCH3, -NR17R18 og -Het4; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-3-alkyl og -C3-6-cyclo-alkyl; hvor hver Ci-3-alkyl eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -OH og -Hets; R13 og R14 er -CH3; R17 og Ris hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -CH3 og -Heti; Ris og R20 hver er O; Xi er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -0-C2-6-alkyl-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)- og -NR3-C2-3-alkyl-; X2 er udvalgt fra -0-C2-alkyl-, -(C=0)-NR2- og -NR2-Ci-3-alkyl-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -O-, -S- og -NR5-; Heti, Het2, Het3, Het4 og Het5 hver uafhængigt er udvalgt fra -morpholinyl, -piperidinyl,- piperazinyl og pyrrolidinyl, hvor hver heterocyklus eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 -CH3; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N m og n hver uafhængigt er 1, 2, 3, eller 4.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N; Ri er udvalgt ffa -H, -halo, -CF3, -OCH3, -(C=0)-0H, -(C=0)-0CH3, -(C=0)-Het4, -(C=0)-NH- Het4, -(C=0)-NH2 og -(C=0)-NH-CH3; R7 er -H; R2 er udvalgt ffa -H, -C2.4-alkyl, -(C=0)-0-C2-alkyl og -(C=0)-Het3; hvor hver C2-4-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med 1 substituent udvalgt fra -OH, -OCH3, -Het3 og -NR13R14; R3 er udvalgt ffa -H, -Ci-2-alkyl og -(C=0)-Het2; hvor Ci-2-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med 1 -OH; R5 er udvalgt ffa -H, -Ci_3-alkyl og -C3-6-cyclo-alkyl; hvor hver Ci-3-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med 1 til 3 substituenter udvalgt ffa -OH og -HeF; Rb og R14 er -CH3; Xi er udvalgt fra -Ci-6-alkyl-, -0-C2-6-alkyl-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)- og -NR3- C2-alkyl-; X2 er udvalgt fra -0-C2-alkyl-, -(C=0)-NR2- og -NR2-Ci-3-alkyl-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -O-, -S- og -NR5-; Ar3 er phenyl substitueret med -NO2; Het2 er -piperidinyl substitueret med -CH3; Het3 er udvalgt fra -morpholinyl og -piperazinyl; Het4 er udvalgt fra -morpholinyl, -piperidinyl og -piperazinyl; hvor -piperidinyl og -piperazinyl er substitueret med -CH3; Hets er udvalgt fra -morpholinyl og -pyrrolidinyl; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N m og n hver uafhængigt er 1, 2, 3 eller 4.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor når Ai er C, så er A2 N; og hvor når A2 er C, så er Ai N; Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl og -(C=0)- R4; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo og -OH; R2 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl, -(C=0)-NR27R28 og -(C=0)-Het3; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra - halo, -OH og -NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl og -(C=0)-Het2; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med -OH; R4 uafhængigt er udvalgt fra -OH og -NRnRis; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-e-alkyl og -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af CYe-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -OCi-6-alkyl, -Hets og -NR31R32; R13, R14, R17, Ris, R27, R28, R31, R32 hver uafhængigt er udvalgt fra -H og -Ci-e-alkyl; hvor hver af C1-6- alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -NR35R36 og -Het7; R35 og R36 hver er -Ci-6-alkyl; Xi er udvalgt fra -O-Ci-6-alkyl-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6-alkyl-NR3-(C=0)- og -NR3-; X2 er udvalgt fra -O-Ci-6-alkyl- og -NR2-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -O- og -NR5-; Het3 er -piperazinyl; Het2 er -piperidinyl substitueret med -CH3; Het5 er udvalgt fra -morpholinyl og -pyrrolidinyl; He tv er -pyrrolidinyl; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 1, 2, 3 eller 4.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai erN; ogA2erC; Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl og -(C=0)-R4; hvor hver af C1-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo og -OH; R2 er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl, -(C=0)-NR27R2b; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -OH; R3 er udvalgt fra -H, -Ci-6-alkyl og -(C=0)-Het2; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med -OH; R4 uafhængigt er udvalgt fra -OH og -NRnRis; R5 er udvalgt fra -H -Ci-6-alkyl og -C3-6-cycloalkyl; hvor hver af Ci-e-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -OCi-6-alkyl og -Hcfs; Ri7, Ris, R27 og R28 hver uafhængigt er udvalgt fra -H og -Ci-6-alkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -NR35R36 og -Het7; R35 og R36 hver er -Ci-6-alkyl; Xi er udvalgt fra -O-Ci-6-alkyl-, -NR3-(C=0)- og -NR3-; X2 er udvalgt fra -O-Ci-6-alkyl- og -NR2-; Y er udvalgt fra en direkte binding, -O- og -NR5-; Het2 er -piperidinyl substitueret med -CH3; Hets er udvalgt fra -morpholinyl og -pyrrolidinyl; Het7 er -pyrrolidinyl; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver er C; m og n hver uafhængigt er 1, 2, 3 eller 4.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ai er N; og A2 er C; Ri og R7 hver er -H; R2 er udvalgt fra -H, -(C=0)-NR27R28 og -Ci-6-alkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -OH; Rs er udvalgt fra -H og -Ci-e-alkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -Hets; R27 og R28 hver uafhængigt er udvalgt fra -H og -Ci-6-alkyl; hvor hver af Ci-6-alkyl eventuelt er og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra - NR35R36 og -Het7; R35 og R36 hver er -Ci-6-alkyl; Xi er -O-CH2-; X2 er udvalgt fra -O-CH2- og -NR2-; Y er -NR5-; Hets er udvalgt fra -morpholinyl og -pyrrolidinyl; Het7 er -pyrrolidinyl; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver er C; m er 1, n er udvalgt fra 1, 2 og 3.
10. Forbindelse ifølge krav 1 udvalgt fra listen, der navnlig omfatter:
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10, hvor pyrazolopyrimidindelen er bundet til aryl- eller heteroaryldelen ved position Z4 og hvor R7 er bundet til aryl- eller heteroaryldelen ved position Z5 i overensstemmelse med formel I.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 11 til anvendelse som et medikament til mennesker eller dyr.
13. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 11, der er egnet til anvendelse som et medikament til mennesker eller dyr.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 11, eller en sammensætning som defineret ifølge krav 13, til anvendelse til forebyggelse og/eller behandling af celleproliferative sygdomme, såsom cancer.
DK12769084.0T 2011-09-30 2012-09-28 Makrocykliske flt3-kinaseinhibitorer DK2760867T3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2011067084 2011-09-30
PCT/EP2012/069252 WO2013045653A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Macrocyclic flt3 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2760867T3 true DK2760867T3 (da) 2016-04-11

Family

ID=46980944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK12769084.0T DK2760867T3 (da) 2011-09-30 2012-09-28 Makrocykliske flt3-kinaseinhibitorer

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9090630B2 (da)
JP (1) JP6046728B2 (da)
KR (1) KR20140078710A (da)
CN (1) CN103930427B (da)
AU (1) AU2012314376B2 (da)
BR (1) BR112014007622A2 (da)
CA (1) CA2849999A1 (da)
DK (1) DK2760867T3 (da)
EA (1) EA025881B1 (da)
ES (1) ES2569048T3 (da)
HK (1) HK1198764A1 (da)
HU (1) HUE027318T2 (da)
MX (1) MX347765B (da)
WO (1) WO2013045653A1 (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6082397B2 (ja) * 2011-09-30 2017-02-15 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
KR20150133765A (ko) * 2013-03-15 2015-11-30 온코디자인 에스.에이. 거대고리 rip2 키나제 억제제
CN105209040A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 昂科迪塞恩股份有限公司 大环的盐可诱导的激酶抑制剂
AU2014230485A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-24 Oncodesign S.A. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
US9861635B2 (en) * 2013-05-06 2018-01-09 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
WO2015136073A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Oncodesign Sa Macrocyclic tgf-br2 kinase inhibitors
US10287268B2 (en) 2014-07-21 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
DK3172213T3 (da) * 2014-07-21 2021-12-13 Dana Farber Cancer Inst Inc Makrocykliske kinasehæmmere og anvendelser deraf
WO2016023014A2 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors
JP6736545B2 (ja) * 2014-09-17 2020-08-05 オンコデザイン エス．ア． 大環状ｒｉｐ２キナーゼ阻害剤
BR112017005299A2 (pt) * 2014-09-17 2017-12-12 Ipsen Pharma Sas inibidores de lrrk2 cinase macrocíclicos
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
RU2020123800A (ru) 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
RU2630958C2 (ru) * 2015-12-29 2017-09-15 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" (МФТИ) Новые макроциклические соединения, содержащие природное 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановое ядро и способ их получения
US10954242B2 (en) 2016-07-05 2021-03-23 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
US11241435B2 (en) 2016-09-16 2022-02-08 The General Hospital Corporation Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
BR112019017741A2 (pt) 2017-02-28 2020-04-07 Dana Farber Cancer Inst Inc usos de pirimidopirimidinonas como inibidores de sik
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
CN110950889B (zh) * 2018-09-27 2022-04-05 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
KR20220133869A (ko) 2019-12-03 2022-10-05 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 질환 치료에 사용하기 위한 거대고리

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
IL111080A (en) 1993-10-01 1999-08-17 Astra Ab Method for treating a finely divided powder medicament
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US20080207617A1 (en) 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2007048088A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
WO2008016665A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Xanthus Pharmaceuticals, Inc. Imidazoacridine compounds for treating flt3 -mediated disorders
US7517882B2 (en) * 2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
SG176461A1 (en) * 2006-11-06 2011-12-29 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
EP2183251A1 (en) 2007-08-02 2010-05-12 Antisoma Ventures Limited Indazole compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disorders and cancers
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
CN101239978A (zh) 2008-03-05 2008-08-13 南方医科大学 一种咪唑并吡啶类化合物
MX2010012457A (es) * 2008-05-13 2010-12-07 Irm Llc Heterociclos que contienen nitrogeno fusionado y composiciones de los mismos como inhibidores de cinasa.
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
JP6082397B2 (ja) * 2011-09-30 2017-02-15 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN103930427A (zh) 2014-07-16
MX347765B (es) 2017-05-12
EA025881B1 (ru) 2017-02-28
JP2014528398A (ja) 2014-10-27
JP6046728B2 (ja) 2016-12-21
US9370519B2 (en) 2016-06-21
KR20140078710A (ko) 2014-06-25
US20140303159A1 (en) 2014-10-09
US20150283141A1 (en) 2015-10-08
MX2014003807A (es) 2015-01-12
BR112014007622A2 (pt) 2017-04-04
HK1198764A1 (zh) 2015-06-05
WO2013045653A1 (en) 2013-04-04
US9090630B2 (en) 2015-07-28
EA201490707A1 (ru) 2014-08-29
HUE027318T2 (en) 2016-10-28
AU2012314376B2 (en) 2017-04-06
AU2012314376A1 (en) 2014-05-15
CA2849999A1 (en) 2013-04-04
CN103930427B (zh) 2016-03-09
ES2569048T3 (es) 2016-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2760867T3 (da) Makrocykliske flt3-kinaseinhibitorer
JP6082397B2 (ja) マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
DK2970333T3 (da) Macrocykliske lrrk2-kinasehæmmere
ES2717510T3 (es) Inhibidores macrocíclicos de cinasa LRRK2
WO2014140313A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
KR20160038891A (ko) 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염
KR20150133765A (ko) 거대고리 rip2 키나제 억제제
EP3194407B1 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
WO2016146651A1 (en) Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
EP2760867B1 (en) Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
WO2015136073A1 (en) Macrocyclic tgf-br2 kinase inhibitors
EP2968326A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
EP2968325A1 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors