DK2970333T3 - Macrocykliske lrrk2-kinasehæmmere - Google Patents

Macrocykliske lrrk2-kinasehæmmere Download PDF

Info

Publication number
DK2970333T3
DK2970333T3 DK14709962.6T DK14709962T DK2970333T3 DK 2970333 T3 DK2970333 T3 DK 2970333T3 DK 14709962 T DK14709962 T DK 14709962T DK 2970333 T3 DK2970333 T3 DK 2970333T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
6alkyl
halo
optionally
independently
Prior art date
Application number
DK14709962.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Hoflack
Petra Blom
Olivier Lavergne
Original Assignee
Oncodesign Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncodesign Sa filed Critical Oncodesign Sa
Application granted granted Critical
Publication of DK2970333T3 publication Critical patent/DK2970333T3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (16)

1. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf,
hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor, når Ai er C, så er A2 N; og hvor, når A2 er C, så er Ai N; Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -C l ealkyl, -O-C-usalkyl, -S-Cuealkyl, -NR9R10, -(C=0)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6cycloalkyl og -Het6; hvor hver -C lealkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -NR11R12, -0-Ci-6alkyl og -S-Ci-6alkyl; R2 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci^alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -(C=0)-Ci-6alkyl, -(C=0)-0- Ci-ealkyl, -(C=0)-NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02-Ci-6alkyl og -C3. 6cycloalkyl; hvor hver -C lealkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -Het3, -Ar2 og -NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -(C=0)-Ci-6alkyl, -(C=0)-0- Ci-6alkyl, -Het2, -C3-6cycloalkyl -(C=0)-Het2, -(C=0)-NR29R3o og -SO2-C1-6alkyl; hvor hver -Ci-ealkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci r,alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR15R16, -Het2 og -Ar3; R4 er uafhængigt udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR17R18 og -Het4; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-6alkyl, -C3-6cycloalkyl; hvor hver Ci-6alkyl eller -C3-6cycloalkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -OCi-6alkyl, -SCi-6alkyl, -Hets, -CN og -NR3iR32; R6 er udvalgt fra -H, -OH, -halo, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR33R34 og -Hets; Rs>, Rio, Ru, R12, R13, R14, Ris, Rio, R17, Ris, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 og R38 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, =0, -Ci-6alkyl og -Heti; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-oalkyl, -S-C l ealkyl, -NR35R36, -Het7 og -Ar4; R35 og R36 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, =0 og -Ci-6alkyl; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6alkyl og -S-Ci-oalkyl; Xi er udvalgt fra -Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-, -S-Ci-6alkyl-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -Ci-oalkyl-NR3-, -NR3-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-NR37-, -NRs-Ci-ealkyl-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=0)-Ci-6alkyl-, -(C=0)-NR3-Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR3-Ci-6alkyl-; hvor hver -Ci_6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-oalkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -phenyl og -NR23R24 X2 er udvalgt fra -Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-, -S-Ci-6alkyl-, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -Ci-6alkyl-NR2-, -NR2-, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-NR38-, -NR2-C i-6alkyl-, -NR2-S02-, -NR2-(C=0)-Ci-6alkyl-, -(C=0)-NR2-Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR2-Ci-6alkyl-; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -phenyl og -NR25R26; Y er udvalgt fra en direkte binding, -CHR6-, -O-, -S- og -NR5-; Ar2, Ar3 og Ar4 hver uafhængigt er en 5- eller 6-lcddct aromatisk hctcrocyklus, der eventuelt omfatter 1 eller 2 heteroatomer udvalgt fra O, N og S; hvor hver Ar2, Ar3 og Ar4 eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -NR19R20, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl og -S-Ci-ealkyl; Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6, Het7 og Hets hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus med fra 1 til 3 heteroatomer udvalgt fra O, N og S, hvor hver Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6, Het7 og Hets eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Cuealkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl og -NR21R22; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -halo; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 0,1,2, 3 eller 4. til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom.
2. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf ifølge krav 1, hvor Ai er C og A2 er N Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR9R10, -(C=0)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6cycloalkyl og -Het6; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -NR11R12, -0-Ci-6alkyl og -S-Ci-6alkyl; R2 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -(C=0)-Ci-6alkyl, -(C=0)-0-Ci-6alkyl, -(C=0)-NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02-Ci-6alkyl og -C3-6cycloalkyl; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -Het3, -Ar2 og -NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -(C=0)-Ci-6alkyl, -(C=0)-0-Ci 6alkyl, -Het2, -C3 écycloalkyl -(C=0)-Het2, -(C=0)-NR29R3o og -SO2-C1 6alkyl; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR15R16, -Het2 og -Ar3; R4 er uafhængigt udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR17R18 og -Het4; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-6alkyl, -C3-6cycloalkyl; hvor hver Ci-6alkyl eller -C3-6cycloalkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -OCi-6alkyl, -SCi-6alkyl, -Hcts, -ON og -NR3iR32; R6 er udvalgt fra -H, -OH, -halo, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci_6alkyl, -NR33R34 og -Hetg; Ry, Rio, R11, R12, Ri3, R14, R15, Rie, Rn, Ri8, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R3o, R31, R32, R33, R34, R37 og R38 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, =0, -Ci-6alkyl og -Heti; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR35R36, -Het7 og -At4; R35 og R36 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, =0 og -C 1 ealkyl; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O-Ci-6alkyl og -S-Ci_6alkyl; Xi er udvalgt fra -Ci_6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-, -S-Ci_6alkyl-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6alkyl-NR3-, -NR3-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-NR37-, -NR3-Ci-6alkyl-, -NR3-SO2-, -NR3-(C=0)-Ci-6alkyl-, -(C=0)-NR3-Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR3-Ci-6alkyl-; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-ealkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -phenyl og -NR23R24 X2 er udvalgt fra -Ci-6alkyl-, -O-CYealkyl-, -S-Ci-6alkyl-, -(C O)-, -NR2-(C_0)-, -Ci-6alkyl-NR2-, -NR2-, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-NR38-, -MR2-Ci-6alkyl-, -NR2-S02-, -NR2-(C=0)-Ci-6alkyl-, -(C=0)-NR2-Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR2-Ci-6alkyl-; hvor hver -Ci_6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -phenyl and-NR25R26; Y er udvalgt fra en direkte binding, -CHR6-, -O-, -S- og -NR5-; Ar2, Ar3 og Ar4 hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklus, der eventuelt omfatter 1 eller 2 heteroatomer udvalgt fra O, N og S; hvor hver An, Ar3 og Ar4 eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -NRi9R2o, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl og -S-Ci-6alkyl; Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6, Het7 og Hets hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus med fra 1 til 3 heteroatomer udvalgt fra O, N og S, hvor hver Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6, Het7 og Hets eventuelt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl og -NR2iR22; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -halo; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 0,1,2,3 eller 4. til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom.
3. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf ifølge krav 1, hvor Ai er N og A2 er C Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor, når Ai er C, så er A2 N; og hvor, når A2 er C, så er Ai N; Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci ealkyl, -NR9R10, -(C=0)-R4, -S02-R4, -CN, -NR9-S02-R4, -C3-6cycloalkyl og -Het6; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -NRnRi2, -0-Ci_6alkyl og -S-Ci_6alkyl; R2 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci_6alkyl, -0-Ci_6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -(C=0)-Ci-6alkyl, -(C=0)-0- Ci-ealkyl, -(C=0)-NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02-Ci-6alkyl og -C3. 6cycloalkyl; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -Het3, -Ar2 og - NR13R14; R3 er udvalgt fra -H, -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -(C=0)-Ci-6alkyl, -(C=0)-0- Ci-ealkyl, -Het2, -C3-6cycloalkyl -(O0)-Het2, -(C=O)-NR29R30 og -SO2-C1-6alkyl; hvor hver -Ci_6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR15R16, -Het2 og -Ar3; R4 er uafhængigt udvalgt fra -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR17R18 og -Het4; R5 er udvalgt fra -H, -Ci-6alkyl, -C3-6cycloalkyl; hvor hver Ci-6alkyl eller -C3-6cycloalkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt ffa -halo, -OH, -OCi-6alkyl, -SCi-6alkyl, -Hek, -CN og -NR31R32; Rs er udvalgt fra -H, -OH, -halo, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci_6alkyl, -NR33R34 og -Hctg; R9, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris, Ri6, R17, Ris, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 og R38 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, =0, -Ci 6alkyl og -Heti; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -0-Ci e,alkyl, -S-Ci-6alkyl, -NR35R36, -Het7 og -Ar4; R35 og R36 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, =0 og -Ci-6alkyl; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -halo, -OH, -O- Ci-6alkyl og -S-Ci-6alkyl; Xi er udvalgt fra -Ci-6alkyl-, -0-Ci_6alkyl-, -S-Ci-6alkyl-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -Ci-6alkyl-NR3-, -NR3-, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-NR37-, -NR3-Ci-6alkyl-, -NR3-S02-, -NR3-(C=0)-Ci-6alkyl-, -(C=0)-NR3-Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR3-Ci-6alkyl-; hvor hver -Ci-ealkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt ffa -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -phenyl og -NR23R24 X2 er udvalgt fra -Ci-6alkyl-, -0-Ci_6alkyl-, -S-Ci-6alkyl-, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -Ci-6alkyl-NR2-, -NR2-, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-NR38-, -NR2-Ci-6alkyl-, -NR2-S02-, -NR2-(C=0)-Ci-ealkyl-, -(C=0)-NR2-Ci-6alkyl-, -0-Ci-6alkyl-0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR2-C-i-6alkyl-; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt ffa -halo, -OH, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -phenyl and-NR25R26; Y er udvalgt fra en direkte binding, -CHR6-, -O-, -S- og -NR5-; Ar2, Ar3 og Ar4 hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklus, der eventuelt omfatter 1 eller 2 heteroatomer udvalgt fra O, N og S; hvor hver Ar2, Ar3 og Ar4 eventuelt og uafhængigt er substitueret med ffa 1 til 3 substituenter udvalgt fra -NR19R20, -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl og -S-Ci-6alkyl; Heti, Het2, Het3, Het4, Hct5, Het6, Het7 og Hets hver uafhængigt er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus med fra 1 til 3 heteroatomer udvalgt ffa O, N og S, hvor hver Heti, Het2, Het3, Het4, Flets, Het6, Het7 og Hets eventuelt er substitueret med ffa 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Ci-6alkyl, -0-Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl og -NR21R22; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 -halo; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt ffa C og N; m og n hver uafhængigt er 0, 1, 2, 3 eller 4, til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom.
4. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf ifølge krav 1, hvor Ai og A2 er udvalgt ffa C og N; hvor, når Ai er C, så er A2 N; og hvor, når A2 er C, så er Ai N; Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo og -Ci-ealkyl; R2 er udvalgt fra -H og -Ci-6alkyl; R3 er -H; R5 er udvalgt fra -H og -Ci-6alkyl; hvor -Ci-6alkyl eventuelt kan være substitueret med -CN Xi er udvalgt ffa -0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR3-; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Ci-6alkyl; X2 er udvalgt fra -0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR2; Y er udvalgt fra -O- og -NR5-; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 0, 1, 2, 3 eller 4. til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom.
5. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf, ifølge krav 1, hvor Ai er N og A2 er C Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo og -Ci_6alkyl; R2 er udvalgt ffa -H og -Ci-6alkyl; R3 er -H; R5 er udvalgt ffa -H og -Ci_6alkyl; hvor -Ci-6alkyl eventuelt kan være substitueret med -CN Xi er udvalgt fra -O-Ci-ealkyl- og -Ci-ealkyl-NRj-; hvor hver -Ci-ealkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Ci-6alkyl; X2 er udvalgt fra -0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR2; Y er udvalgt fra -O- og -NR5-; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 0, 1,2,3 eller 4, til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom.
6. Forbindelse med formlen I eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf ifølge krav 1, hvor Ai er C og A2 er N Ri og R7 hver uafhængigt er udvalgt fra -H, -halo og -Ci-6alkyl; R2 er udvalgt fra -H og -Ci_6alkyl; R3 er -H; R5 er udvalgt fra -H og -Ci-ealkyl; hvor -Ci-6alkyl eventuelt kan være substitueret med -CN Xi er udvalgt fra -0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR3-; hvor hver -Ci-6alkyl eventuelt og uafhængigt er substitueret med fra 1 til 3 substituenter udvalgt fra -Ci_6alkyl; X2 er udvalgt fra -0-Ci-6alkyl- og -Ci-6alkyl-NR2; Y er udvalgt fra -O- og -NR5-; Zi, Z2, Z3, Z4 og Z5 hver uafhængigt er udvalgt fra C og N; m og n hver uafhængigt er 0,1,2,3 eller 4. til anvendelse i forebyggelse og/cllcr behandling af en LRRK2-kinascassocicrct sygdom.
7. Forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 til 6 til anvendelse i diagnosticering, forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom; hvor forbindelsen er udvalgt fra listen, der omfatter:
8. Forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 til 7 til anvendelse i diagnosticering, forebyggelse og/eller behandling af en FRR K 2-kin aseassocieret sygdom; hvor pyrazolopyrimidin- eller imidazopyridazindelen er bundet til aryl- eller heteroaryldelen ved position Z4 eller Z5, i overensstemmelse med nummereringen ifølge formlen I.
9. Forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 til 7 til anvendelse i diagnosticering, forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom; hvor Ri er bundet til aryl- eller heteroaryldelen ved position Zi Z2 eller Z3, i overensstemmelse med nummereringen ifølge formlen I.
10. Forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 til 7 til anvendelse i diagnosticering, forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom; hvor den LRRK2-kinascassocierede sygdom er en neurologisk forstyrrelse, navnlig udvalgt fra listen, der omfatter Parkinsons sygdom eller Alzheimers sygdom.
11. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen (Ile) eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf,
hvor Ai og A2 er udvalgt fra C og N; hvor, når Ai er C, så er A2 N; og hvor, når A2 er C, så er Ai N; Ri er udvalgt fra listen, der omfatter -H, -F, -CH3, og -CN Xi er udvalgt fra listen, der omfatter -NH- og -O-m og n hver uafhængigt er 1,2, 3 eller 4 til anvendelse i forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom.
12. Forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 til 11 til anvendelse i diagnosticering, forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinascassocicrct sygdom; hvor forbindelsen er udvalgt fra listen, der omfatter
13. Farmaceutisk sammensætning til anvendelse i diagnosticering, forebyggelse og/eller behandling af en LRRK2-kinaseassocieret sygdom omfattende en forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 til 12.
14. Forbindelse eller en stereoisomer, tautomer, et racemat, salt, hydrat, en N-oxid form eller et solvat deraf ifølge den almene formel (IIIc)
hvor Ri er -H og R7 er -F; eller R7 er -H og Ri er -F.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor forbindelsen er:
16. Forbindelse udvalgt fra listen omfattende:
DK14709962.6T 2013-03-15 2014-03-14 Macrocykliske lrrk2-kinasehæmmere DK2970333T3 (da)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13305311 2013-03-15
EP13305314 2013-03-15
PCT/EP2014/055049 WO2014140235A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2970333T3 true DK2970333T3 (da) 2017-08-21

Family

ID=50277239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK14709962.6T DK2970333T3 (da) 2013-03-15 2014-03-14 Macrocykliske lrrk2-kinasehæmmere

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20160031905A1 (da)
EP (1) EP2970333B1 (da)
JP (1) JP2016510793A (da)
KR (1) KR20150129016A (da)
CN (1) CN105143232A (da)
AU (1) AU2014230485A1 (da)
BR (1) BR112015019873A2 (da)
CA (1) CA2904462A1 (da)
DK (1) DK2970333T3 (da)
EA (1) EA201591698A1 (da)
ES (1) ES2635021T3 (da)
HK (1) HK1219481A1 (da)
MX (1) MX2015011359A (da)
PL (1) PL2970333T3 (da)
PT (1) PT2970333T (da)
SG (1) SG11201506357RA (da)
TW (1) TW201444850A (da)
WO (1) WO2014140235A1 (da)
ZA (1) ZA201506327B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015012526A (es) * 2013-03-15 2016-04-26 Oncodesign Sa Inhibodores macrociclicos de cinasa rip2.
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
CN110386944B (zh) * 2018-04-16 2021-10-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物
MX2022009285A (es) * 2020-01-31 2022-11-09 Oncodesign Prec Medicine Opm Inhibidores macrocíclicos de la quinasa rip2.
JP2023518831A (ja) * 2020-03-21 2023-05-08 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 変異ｌｒｒｋ２タンパク質分解の選択的モジュレーター及び関連する使用方法
WO2023073013A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 H. Lundbeck A/S Lrrk2 inhibitors
CN117425660A (zh) * 2022-05-18 2024-01-19 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其中间体、药物组合物和用途
WO2024051631A1 (zh) * 2022-09-07 2024-03-14 苏州朗睿生物医药有限公司 一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途
WO2024056775A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 H. Lundbeck A/S Macrocyclic leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201008134D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
GB201015949D0 (en) * 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
WO2012143143A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
HUE029728T2 (en) * 2011-09-30 2017-03-28 Ipsen Pharma Sas Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
AU2012314376B2 (en) * 2011-09-30 2017-04-06 Oncodesign S.A. Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2970333A1 (en) 2016-01-20
EP2970333B1 (en) 2017-05-03
HK1219481A1 (zh) 2017-04-07
MX2015011359A (es) 2015-12-16
ES2635021T3 (es) 2017-10-02
BR112015019873A2 (pt) 2017-07-18
KR20150129016A (ko) 2015-11-18
PL2970333T3 (pl) 2017-12-29
WO2014140235A1 (en) 2014-09-18
ZA201506327B (en) 2017-02-22
CN105143232A (zh) 2015-12-09
AU2014230485A1 (en) 2015-09-24
CA2904462A1 (en) 2014-09-18
US20160031905A1 (en) 2016-02-04
SG11201506357RA (en) 2015-09-29
TW201444850A (zh) 2014-12-01
JP2016510793A (ja) 2016-04-11
PT2970333T (pt) 2017-08-01
EA201591698A1 (ru) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2970333T3 (da) Macrocykliske lrrk2-kinasehæmmere
AU2012314035B2 (en) Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
AU2012314376B2 (en) Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors
DK3194405T3 (da) Makrocykliske lrrk2-kinasehæmmere
WO2014140313A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
CA2823969A1 (en) 2,4-diamino-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as fak/pyk2 inhibitors
WO2014140299A1 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
EP3194407B1 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
EP2968326A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
EP2760867B1 (en) Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
EP2968325A1 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
NZ730758B2 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors