DK175812B1

DK175812B1 - Flydende præparat med forbedrede egenskaber til peroral administrering

Info

Publication number: DK175812B1
Application number: DK198803336A
Authority: DK
Inventors: Seamus Mulligan
Original assignee: Elan Corp Plc
Priority date: 1987-06-19
Filing date: 1988-06-17
Publication date: 2005-03-07
Also published as: IE871645L; DE3879286T2; DE3879286D1; JPS6416717A; CA1314215C; ATE86851T1; DK333688A; ES2054807T3; IE59934B1; EP0295941A3; DK333688D0; US5156842A; EP0295941A2; PH24979A; EP0295941B1

Description

I DK 175812 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår flydende suspensioner til neroral administrering. Specielt angår opfindelsen flydende suspensioner med forbedret biotilgængelighed, frigørelsesegenskaber, variation inden for det enkelte individ og smagegenskaber, når man sammenligner med almindeligt flydende 5 præparater.

Flydende præparater, der sædvanligvis anvendes inden for den humane eller veterinære medicin, er almindeligvis vandigt baserede suspensioner eller alternativt emulsioner. Almindeligt vandigt baserede suspensioner forhandles 10 som rekonstituerbare suspensioner eller færdigfremstillede suspensioner, idet sidstnævnte type suspensioner er almindelige i Amerika. Imidlertid er begge typer suspensioner undergivet kraftige lagringskrav, for eksempel krav om nedkøling. Lagringsproblemer med disse præparater- bevirker at de har kort holdbarhed. F.eks. falder antibiotika ofte indenfor denne kategori fordi de 15 er vandigt baserede produkter med en kort holdbarhed hvilket kræver særligt ! specielle lagringsbetingelser.

Ikke-vandige bærevehikler er almindeligvis ikke anvendt i flydende præparater til peroral administrering. Der har været begrænset anvendelse af olier i 20 disse præparater, men disse har været som olie-i-vand emulsioner eller vand-i-olie emulsioner.

US-A-3,996,355 beskriver stabile suspensioner af vandfølsomme lægemidler, egnede til peroral administrering, hvori lægemidlet opløses i et vandfrit 25 vehikel omfattende blandt andet planteolie. Det vandfrie vehikel inkluderer også et sukkerholdigt opslæmningsmiddel, eller hvis sukkerfrit opløsningsmiddel forlanges, udskilles sukkermidlet med en effektiv mængde af silica fortykkelsesmiddel. Disse opløsninger siges at have biotilgængelighed lig med den for kommercielt tilgængelige vandige opløsninger.

30 i

I DK 175812 B1 I

I I

I Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe en ikke- I

I vandig baseret, flydende suspension til peroral administrering med god hold- I

barhed og som herudover udviser forbedret biotilgængelighed, forbedrede I

frigørelsesegenskaber og smageegenskaber i forhold til almindeligt anvendte I

5 flydende præparater. I

I Opfindelsen tilvejebringer således en flydende antibiotisk suspension til pero- I

I ral administrering med forhøjet biotilgængelighed, der er ejendommelig ved I

I at den omfatter et antibiotikum opslæmmet i et spiseligt, olieholdigt bæreve- I

10 hikel, hvori antibiotikaet forefindes i form af mikropartikler med kontrolleret I

I frigivelse indeholdende antibiotikaet, og eventuelt et hjælpestof, og at mikro- I

partiklernes antibiotikum er belagt med, fordelt i eller absorberet på mindst en I

ikke-toksisk polymer, og at mikropartiklerne yderligere har en gennemsnits- I

størrelse i området 0,1-150 pm og en kontrolleret frigivelse af antibiotikum, I

15 som i kombination med det olieholdige bærevehikel tillader kontrolleret ab- I

sorption af antibiotikum til at forbedre biotilgængligheden af antibiotikumet i I

forhold til den, der opnås i vandige flydende suspensioner. I

Fortrinsvis har partiklerne en gennemsnitsstørrelse i området 50-100 pm. I

m 20 I

Det olieholdige bærevehikel er fortrinsvis en olie af animalsk, mineralsk eller I

vegetabilsk oprindelse. Fortrinsvis er olien af mineralsk eller vegetabilsk op- I

H rindelse. Foretrukne olier af vegetabilsk oprindelse er valgt blandt: mandel- I

olie, arachisolie, amerikansk olie, fraktioneret kokosnøddeolie, bomuldsfrøo- I

25 lie, ethyloleatolie, natlysolie, majsolie, olivenolie, abrikosolie, valmuefrøolie, I

tidselolie, sesamolie, sojaolie og solsikkeolie. Særligt foretrukne vegetabilske I

olier omfatter fraktioneret kokosnøddeolie, sojaolie eller solsikkeolie. Dersom I

det drejer sig om fraktioneret kokosnøddeolie, forhandles olien under han- I

delsmærkede "MIGYLOL" (Dynamit Nobel). En særlig velegnet olie til anven- I

H 30 delse som det ikke-vandige bærevehikel er saccharosepolyester forhandlet I

under handelsnavnet "Olestra". I

DK 175812 B1 3

Dersom det drejer som om mineralske olier omfatter velegnede olier silicono-lie og paraffin eller mineralolie.

5 Lægemidler til anvendelse som antibiotika i den omhandlede flydende suspension omfatter alle hovedterapeutiske grupper, men specielt antibiotika, mere specielt macrolider som f.eks. Erythromycin og Roxithromycin, penicilliner som Amoxycillin. Et særligt velegnet antibiotikum er valgt blandt Erythromycin ethyl succinat, Roxithromycin og Amoxicillin trihydrat.

10

Det har vist sig, at anvendelse af olieholdigt vehikel som bærestofmedium i de omhandlede suspensiondoseringsformer, enten i kapsel eller flydende form, bevirker i at der opnås bedre egenskaber ved antibiotikaer med hensyn til biotilgængelighed, frigørelsesegenskaber, variabiliteten indenfor den en-15 kelte person og smagsegenskaber, når man sammenligner med almindeligt flydende præparater. Når det drejer sig om antibiotika vil anvendelsen af det olieholdige bærevehikel normalt muliggøre at produktet kan foreligge som en færdig fremstillet suspension med en acceptabel holdbarhed ved normal og forhøjede temperaturer uden køling. Denne fordel er umådelig vigtig, når 20 man har at gøre med produkter, der ellers skal rekonstitueres, hvor vandtil- ^ førsel og lagringsfaciliteter er dårlige.

Forbedringen med hensyn til biotilgængeligheden i forbindelse med de kontrollerede frigørelsesegenskaber kan muliggøre en sinkning af den totale 25 daglige dosis og også en sinkning af antallet af dosisintervaller. Dette skulle ‘"1 ^ ·Μ.

forventes at bevirke en reduceret forekomst af bivirkninger på grund af nedsat totaldosis, og en forbedret patient tolerance på grund af forøgelsen af dosisintervalleme.

30 Både den fysiologiske og organoleptiske side af den omhandlede suspension kan forandres afhængig af det specielt anvendte lægemiddel. Derfor kan til-

I DK 175812 B1 I

I I

I sætning af sødemidler som f.eks. sorbitol være nødvendig for at forøge vel- I

I smagen af produktet. Ligeledes kan smagskorrigerende midler, konserve- I

I ringsmidler, farvestoffer og andre farmaceutiske hjælpestoffer være tilsat for I

I at forøge suspensionens organoleptiske egenskaber. Suspensionen kan og- I

I 5 så omfatte et antioxidans som f.eks. butyleret hydroxyannisol, butyleret hy- I

droxytoluen eller propylgallat eller en blanding heraf. I

I Tilsætningen af visse andre hjælpestoffer kan tjene til at ændre in vivo op- I

I førslen af produktet f.eks. ved tilsætning af farmaceutisk acceptable overfla- I

10 deaktive midler for at modificere lægemiddelabsorptionshastigheden. I

I Selve lægemidlet, der forefindes i suspensionen er blevet behandlet således I

I at man påvirker smagen heraf eller frigørelsesegenskaberne heraf f.eks. ved I

mikroindkapsling eller ved forskellige metoder, der modificerer disse egen- I

I 15 skaber. Alternativt kan selve lægemidlet forefindes i form af et adsorbat, resi- I

I nat eller lægemiddelkompleks. En metode, ved hvilken et smagsmaskeret I

I præparat af råmaterialet kan frembringes, er en fremgangsmåde beskrevet i I

I UK-A 2 166 651. Et materiale frembragt på denne måde er forhandlet under I

I varemærket "PharmaZome" og som udviser kontrollerede frigøreisesegen- I

I 20 skaber eller som kan smagsmaskere lægemiddelmaterialet. Mere specielt I

I omfatter produkter forhandlet under varemærket "PharmaZome" et kontrolle- I

I ret frigørelsespulver indeholdende adskilte mikropartikler til anvendelse i spi- I

selige, farmaceutiske og andre præparater med kontrolleret frigørelse, idet I

pulveret omfatter partikler indeholdende en aktiv bestanddel og eventuelt et I

25 hjælpestof i intim blanding med mindst én ikke-toxisk polymer, idet hver af I

I partiklerne eventuelt forefindes i form af en mikromatrix med den aktive be- I

standdel og hjælpestoffet ensartet fordel herigennem, idet partiklerne yderli- I

gere udviser en gennemsnitsstørrelse i området 0,1-125 μιτι og udviser en I

forud bestemt frigørelse af den aktive bestanddel. I

I 30 I

\ DK 175812 B1 5

Mere generelt er "PharmaZome" kugleformede lægemiddel/polymer-blandinger med en partikelstørrelse på mindre end 125 pm, idet partikelstør- i reisen er under hvad der kan føles i munden. Når de inkorporeres i det ikke- ^ vandige vehikelbærestof i den omhandlede suspension kan de reducere eller 5 fjerne den dårlige smag af visse lægemiddelforbindelser.

I den medfølgende tegning viser fig. 1 en kurve over plasmakoncentration (pg/ml) mod tiden efter administre-10 ring (timer) for præparatet fra eksempel 1 i forhold til et referenceprodukt; fig. 2 er en kurve over plasmakoncentration (pg/ml) mod tiden efter administrering (timer) for præparatet fra eksempel 3 i forhold til et referenceprodukt; 15 fig. 3 er en kurve over plasmakoncentration (pg/ml) mod tiden efter administrering (timer) for præparatet fra eksempel 4 i forhold til et referenceprodukt; og fig. 4 er en kurve over plasmakoncentration (pg/ml) mod tiden efter admini-20 strering (timer) for præparatet fra eksempel 6 i forhold til et referenceprodukt.

Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 25

Sorbitol (20 kg), citronsyre (5 g) og "Tenox" GT-1 (20 g) kugleformaledes med sojaolie U.S.P (76,7 kg) i 12 timer. Den fremstillede dispersion af sorbitol i olie overførtes til en omrørt beholder og følgende tilsattes under omrøring - "Aerosil" R972 (3,1 kg), cremeagtig vanillesmag (100 g), pebbermyn-30 tesmag (75 g). ; i

I DK 175812 B1 I

I I

I Erytromycinethylsuccinat "PharmaZomes" fremstilledes som beskrevet i UK- I

I Ά 2 166 651 tilsattes ovennævnte flydende vehikel til frembringelse af en su- I

spension indeholdende ækvivalentet af 250 mg/5 ml erythromycin som base. I

I Det herved frembragte produkt var en brugsfærdig suspension af erythromy- I

I 5 cinethylsuccinat. I

I EKSEMPEL 2 I

I Eksempel 1 blev gentaget bortset fra at den anvendte olie var solsikkeolie. I

I 10 I

I EKSEMPEL 3 I

I Saccharose (1 kg) og "Tenox" GT-1 (1 g) kuglestøbeformaledes med sojaolie I

U.S.P. (8 kg). Til den fremstillede dispersion sattes følgende: I

15 I

I "Aerosil" 0,4 kg I

Flødekaramelsmag 0,01 kg I

Vanillesmag 0,005 kg I

I "Drewpol" 3-1-0 0,2 kg I

I 20 "Drewpol" 10-4-0 0,2 kg I

"Drewpol" er et varemærke fra PVO International Inc. og anvendes til at an- I

give forskellige grader polyglyceryl delvise estere af spiselige fedtstoffer I

og/eller olier eller deres fede syrer til og med decaglycerylestere. I

25 I

Blandingen blandedes grundigt til en ensartet dispersion. Amoxycillintrihydrat I

"PharmaZomes" fremstillet som beskrevet i UK-A 2 166 651 sattes til oven- I

nævnte vehikel til opnåelse af en suspension indeholdende 250 mg amoxy- I

cillin i form af base pr. 5 ml. I

I 30 I

DK 175812 B1 7 EKSEMPEL 4

Eksempel 3 blev gentaget bortset fra at smagsmaskeret amoxycillin overtrukket med "Ethocel" i et fluidiseret leje tilsattes som den aktive bestanddel 5 til opnåelse af 250 mg amoxycillin i form af base pr. 5 ml.

EKSEMPEL 5

Eksempel 1 blev gentaget bortset fra at erythromycinethylsuccinat beklædt 10 med ethylcellulose anvendtes i mikrokapselform, der var fremstillet ved en konservationsmetode, og der blev foretaget de nødvendige justeringer til opnåelse af 250 mg erythromycin i form af base pr. 5 ml suspension.

EKSEMPEL 6 15

Roxithromycin (et macrolid) "PharmaZomes" fremstilledes som beskrevet i UK-A 2 166 651 med en aktivitet på 712 mg/g. Disse roxithromycin "PharmaZomes" blev herefter indarbejdet i et behageligt smagende suspensions-vehikel til opnåelse af en aktivitet på 100 mg/ml, hvorved der opnåedes en 20 velsmagende, færdigfremstillet suspension, der udviste forbedret biotilgængelighed, frigørelse og variabilitet indenfor det enkelte individ. Slutsuspensio-nen bestod af: i

Bomuldsfrøolie U.S.P. 96,34% 25 Roxithromycin "PharmaZomes" 2,81 % "Tenox" GT-1 0,05% "Aerosil" R972 0,5 %

Kirsebæraroma 0,1 %

Aspartam 0,2 % 30

I DK 175812 B1 I

I 8 I

I FARMAKOLOGISKE DATA I

I 1. Præparatet fra eksempel 1 undersøgtes i 6 personer i et tovejs overkryds- I

I nings enkeltdosis sammenligningsforsøg med et referenceprodukt, der be- I

I 5 stod af en almindelig rekonstituerbar suspension, der er indeholdt en vandig I

I base af erythromycinethylsuccinat, og som i det efterfølgende betegnet "refe- I

I rence". I

I Referencen administreredes som 400 mg på tiden 0, medens præparatet fra I

I 10 eksempel 1 administreredes som 400 mg og til tiden 0. Plasmaprøver udto- I

ges 12 timer herefter og gennemsnitsresultaterne beregnedes og registrere- I

des. Resultaterne er angivet i tabel 1 og i fig. 1. En række farmakokinetiske I

I parametre er angivet i tabel 2 og tidsforløbet i tabel 3. I

TABEL 1 DK 175812 B1 9

Gennemsnitsserum koncentrationer af erythromycin (som ethylsuccinat), idet præparatet fra eksempel 1 sammenlignes med referencen.

5

Antal individer: N = 6 (unge raske mænd).

Plasmaniveauerne er angivet pg/ml.

10 Tid (timer) Reference Eksempel 1 0,00 0,00 0,00 0,50 1,09 0,17 1.00 1,01 0,68 15 2,00 0,56 1,35 3.00 0,39 0,83 4.00 0,32 0,84 5.00 0,20 0,69 6.00 0,09 0,61 20 8,00 0,00 0,49 12.00 0,00 0,18

I DK 175812 B1 I

I 10 I

I TABEL 2 I

I Farmakokinetiske parametre I

I Farmakokinetiske I

I 5 Parametre Reference Eksempel 1 I

I AUC (0 -12 h) 2,96 7,06 I

I AUC (0 - 00) 3,33 7,53 I

I F°° (%) 100,00 225,30 I

I 10 Cmax 1,22 1,51 I

I Tmax 0,58 2,67 I

I t1/* 1,99 5,98 I

I Cmax/C(t) 10,70 2,44 I

B 15 I

I TABEL 3 I

I Tidsforløb (timer) I

I Koncentrationer I I

I 20 (pg/ml) Reference Eksempel 1 I

I 0,25 4,15 9,11 I

fl 0,50 2,17 5,57 I

I 0,75 1,04 3,07 . I

25 1,00 0,48 1,59 I

Af ovenstående tabeller og fig. 1 vil det fremgå, at præparatet fra eksempel 1 I

viser bemærkelsesværdig forøget biotilgængelighed (F«> = 225,30) sammen- I

30 lignet med referencen (=100) hvilket yderligere bekræftet af AUC (°°) værdier I

på 7,53 for præparatet af eksempel 1 i forhold til 3,3 for referencen. Dette var I

11 DK 175812 B1 yderligere koblet med en klar demonstration af forbedret absorption, hvilket kunne ses af den forøgede tmax (2,67 timer) for præparatet fra eksempel 1 i forhold til referencen (=0,58). Præparatet udviser også bemærkelsesværdig forlænget tidsforløbet i alle koncentrationsniveauer, men mest bemærkelses-5 værdig for de indtil 1,0 pg/ml idet præparat fra eksempel 1 giver 1,59 timer af behovsdække med 1,00 mg/ml i forhold til 0,48 timer for referencen, over 3 gange så langt tidsforløb. Halveringstiden (t 1/2) er også betydelig forøget for præparatet fra eksempel 1 (5,98) i forhold til referencen (1,99).

10 Da både præparatet fra eksempel 1 og referencen har samme farmaceutisk aktive bestanddel (erythromycinethylsuccinat) og administreres i samme totaldosis over 12 timer, der følgende egenskaber: . * kraftig forøget biotilgængelighed 15 * forbedret absorption * stærk forøget tidsforløb indenfor et vist område plasmaniveauer * kraftig forøget halveringstid et resultat af anvendelsen af et olieholdigt vehikel som bæremediet.

20 2. Præparatet fra eksempel 3 undersøgtes hos 6 forsøgspersoner i et tovejs overkrydsningsenkeltdosis sammenligningsforsøg med et referenceprodukt, der bestod af en almindelig rekonstituerbar suspension, der indeholdt en vandig base af amoxicillin, og som i det efterfølgende er betegnet som "refe-25 rence".

Både referencen og præparatet fra eksempel 3 blev administreret som en enkelt dosis på 250 mg på tiden 0. Plasmaprøver blev udtaget 12 timer efter, og gennemsnitsresultaterne blev beregnet og registreret. Resultaterne er 30 angivet i tabel 4 og i fig. 2. En række farmakokinetiske parametre er angivet i tabel 7.

i

I DK 175812 B1 I

I 12 I

I TABEL 4 I

Gennemsnitlige serumkoncentrationer af amoxicillin, idet præparatet fra ek- I

I 5 sempel 5 sammenlignes med referencen. I

I Antal forsøgspersoner: N = 6 (unge raske mænd). I

Plasmaniveauerne er angivet pg/ml. I

I 10 - I

I Tid (timer) Reference Eksempel 3 I

I 0,00 0,00 0,00 I

0,25 2,41 0,58 I

15 0,50 4,25 2,29 I

I 0,75 5,69 3,63 I

I 1,00 4,44 3,67 I

I 1,50 3,37 3,95 I

I 2,00 2,91 3,52 I

I 20 3,00 1,18 2,40 I

I 4,00 0,66 1,40 I

6,00 0,18 0,36 I

I 8,00 0,06 0,07 I

I 12,00 0,00 0,00 I

25 ---;- I

DK 175812 B1 13 TABEL 5

Farmakokinetiske parametre

Farmakokinetiske parametre Reference Eksempel 3 5 -- AUC (0 - 12 h) 11,34 13,03 AUC (0 - 00) 11,32 13,00 F <*>(%) 100,00 115,51

Tmax 0,71 1,25 10 Cmax 5,99 4,80 VA 1,99 5,98

Præparatet fra eksempel 5 udviser forøget biotilgaengelighed (F«° = 115,51) i 15 forhold til referencen (=100). En signifikant forlængelse af tmax se også med 0,71 timer og 1,25 timer for henholdsvis reference og præparatet fra eksempel 3, hvilket viser de forbedrede absorptionstendenser ved præparatet i det olieagtige vehikel. Da både referencen og præparatet fra eksempel 3 indeholder den samme farmaceutisk aktive ingrediens og administreres i samme 20 dosis fremgår det at egenskaberne: * forøget biotilgængelighed * forbedret absorption 25 skyldes anvendelsen af et olieagtigt vehikel som suspensionsmedium for præparatet fra eksempel 3.

3. Præparatet fra eksempel 4 undersøgtes i 5 individer i et tovejs overkryds-ningsenkeltdosis sammenligningsforsøg med et referenceprodukt, der bestod 30 af en almindelig rekonstituerbar suspension med en vandig base af amoxicillin, der i det efterfølgende er betegnet som "reference".

I DK 175812 B1 I

I 14 I

I Både præparatet fra eksempel 4 og referencen administreredes i en dosis på I

I 125 mg. amoxicillin til tiden 0. Plasma blev udtaget 8 timer efter, og gennem- I

I snitsresultater beregnet og registreret. Resultaterne er angivet i tabel 6 i fig. I

I 5 3. En række farmakokinetiske parametre angivet i tabel 7 og tidsforløbet i I

I tabel 8. I

15 DK 175812 B1 ! TABEL 6

Gennemsnitlige serumkoncentrationer af amoxicillin, idet præparatet fra eksempel 6 sammenlignes med referencen.

5 i

Antal forsøgspersoner: N = 6 (unge raske mænd).

i

Plasmaniveaueme er angivet pg/ml.

10 Tid (timer) Reference Eksempel 6 0,00 0,00 0,00 0,25 1,84 0,46 0,50 4,28 1,88 15 0,75 4,22 3,51 1.00 3,44 3,82 1.50 2,28 3,81 2.00 1,41 2,72 2.50 - 1,88 20 3,00 0,65 1,29 4.00 0,31 0,69 6.00 0,10 0,18 8,00 0,04 0,03 25 i l

I DK 175812 B1 ; I

I 16 I

I TABEL 7 I

I Farmakokinetiske parametre I

I Farmakokinetiske parametre Reference Eksempel 4 I

I 5 -- I

I AUC (0-8 h) 7,42 9,50 I

I F (t) % 100,02 128,03 I

I AUC (0 -00) 7,50 9,58 I

I F00 (t) % 100,00 127,19 I

I 10 Cmax 4,61 4,29 I

I Tmax 0,60 1,10 I

I TABEL 8 I

15 Tidsforløb (timer) I

I Koncentrationer (pg/ml) Reference Eksempel 4 I

I 1,00 2,42 3,09 I

I 20 2,00 1,38 1,90 I

I 3,00 0,79 1,05 I

I 4,00 0,29 0,37 I

25 Præparatet fra eksempel 4 udviser en generel forbedring med hensyn til in I

vivo opførsel. Når der sammenlignes med referencen i et panel bestående af I

5 unge raske mænd ses en signifikant forøgelse i den totale biotilgængelig- I

hed (F°° = 127,19) i forhold til referencen (=100). Denne forøgede biotilgæn- I

H gelighed er imidlertid ikke opnået under uheldig indvirkning af den komplette I

30 profil for præparatet fra eksempel 4, men snarere komplementære de forbed- I

rede absorptionsegenskaber, der er opnået, hvilket kan ses af tmax udstræk- I

I DK 175812 B1 kelsen fra 0,6 timer for referencen til 1,10 timer for præparatet fra eksempel I 4. En karakteristisk udfladning af den totale kurve ses med en samtidig un- ; dertrykkelse med hensyn til Cmax. Denne profil peger på de yderligere fordele ved reduceret top: gennem forholdet (Cmax/Cmin) der kunne være endog 5 mere evident ved steady-state. Den ringe depression med hensyn til Cmax opnået med præparatet fra eksempel 4 og den plateau-lignende kurvetop opnået som et resultat heraf tjener til at forøge den tidslængde gennem hvilket forskellige plasmaniveauer af amoxicillin opnås, hvilket ses ved tidsforløbet, hvor forøgelser ses for præparatet fra eksempel 4 udtrykt i mængden af 10 tid, hvor plasmaniveauer på 1,00, 2,00, 3,00 og 4,00 pg/ml fås.

Derfor udviser præparatet fra eksempel 4: * forøget biotilgængelighed i forhold til referencen 15 * forbedret absorptionegenskaber * nedsat top til gennemløbsfluctuationer

Da den aktive ingrediens er identisk med hensyn til kemisk formel og dosis for reference og præparatet fra eksempel 4, er det klart, at det olieagtige bæ-20 revehikel er af afgørende betydning ved frembringelsen af de observerede forbedringer. Præparatet fra eksempel 4 var også en velsmagende værdifremstillet suspension.

4. Præparatet fra eksempel 6 undersøgtes i et forsøg med 3 forsøgspersoner 25 i to-vejs overkrydsningsenkelt-dosis sammenligningsforsøg med et referenceprodukt, der bestod af roxithromycin "PharmaZomes" i et vandigt substrat (dvs. en vandig suspension) som en rekonstituerbar suspension og i det efterfølgende betegnet som "reference".

30 Referencen administreredes som 150 mg til tiden 0, medens præparatet fra eksempel 6 administreredes som 150 mg og til tiden 0. Plasmaprøver udto-

I DK 175812 B1 I

I 18 I

I ges efter 24 timers forløb, og gennemsnitsresultaterne beregnedes og regi- I

I streredes. Resultaterne er angivet i tabel 9 og i fig. 4. En række farmakokine- I

I tiske parametre angivet i tabel 10 og tidsforløbet i tabel 11. I

I 5 TABEL 9 I

I Gennemsnitsserumkoncentrationer af roxithromycin for præparatet fra ek- I

I sempel 6 i forhold til referencen. I

10 Antal forsøgspersoner: N = 3 (unge raske mænd). - I

Plasmaniveauerne er angivet pg/ml. I

Tid (timer) Reference Eksempel 6 I

15 -— I

I 0,00 0,00 0,00 I

I 0,50 0,68 0,46 I

1,00 1,34 2,39 I

1,50 1,76 3,09 I

I 20 2,00 2,45 3,63 I

I 3,00 3,79 4,33 I

4,00 3,12 4,77 I

H 6,00 2,49 3,22 I

I 8,00 1,95 2,56 25 12,00 1,33 1,81 16,00 0,87 1,46 24,00 0,62 1,06 I DK 175812 B1 TABEL 10

Farmakokinetiske parametre

Farmakokinetiske parametre Reference Eksempel 6 j 5 -;- i AUC (0-24 h) 36,06 51,54 AUC (0- ~) 43,86 75,66 F" (%) 100,00 195,17

Cmax 3,79 5,01 10 tmax 3,00 3,17 t1/2 8,88 16,21 cmax/C(t) 6,12 4,66 ·

Kel 0,08 0,043 15 TABEL 11 ;

Tidsforløb (timer)

Koncentrationer (pg/ml) Reference Eksempel 6 20 - 1,00 15,03 20,51 2,00 5,75 9,88 3,00 1,89 5,05 4,00 1,13 1,93 25 -:-

Af ovenstående tabeller og fig. 4 fremgår det, at præparatet fra eksempel 6 viser gennemsnitsserumkoncentrationer af amoxicillin der står mål med refe- i rencen (=100) hvilket yderligere ses af AUC («>) værdier på 75,66 for præpa-30 ratet fra eksempel 6 i forhold til 43,86 for referencen. Det fremgår også af fig.

4, at præparatet fra eksempel 6 udviser kontrolleret absorption. Selv 24 timer

I DK 175812 B1 I

I 20 I

efter administrering opnår præparatet fra eksempel 6 plasmakoncentrationer, I

der omtrent 2 gange plasmakoncentrationeme for referencen. Præparatet I

I udviser også bemærkelsesværdig udstrakt tidsforløb på alle koncentrations- I

niveauer. Halveringstiden (t 1/2) er også betydelig forøget for præparatet fra I

I 5 eksempel 6 (16,21) i forhold til referencen (8,88). I

I Da både præparatet fra eksempel 6 og referencen indeholder samme farma- I

I ceutisk aktive ingrediens (roxithromycin) og er formuleret Uoverensstemmel- I

se med UK-A 2 166 651 og administreredes i samme totaldosis over 24 timer I

10 er følgende egenskaber: I

* stærkt forbedret biotilgængelighed I

* forbedret absorption I

* stærkt forøget tids-dække indenfor et vist område af plasmaniveauer I

H 15 * stærkt forbedret halveringstid I

et resultat af anvendelsen af et olieagtigt vehikel som bæremedie. Præpara- I

tet fra eksempel 6 er også en velsmagende færdigfremstillet suspension. I

Claims

1. Flydende antibiotisk suspension til peroral administrering med forbedret 5 biotilgængelighed, kendetegnet ved, at den omfatter et antibiotikum opslæmmet i et spiseligt, olieholdigt bærevehikel, hvori antibiotikaet forefindes i form af mikro-partikler med kontrolleret frigivelse indeholdende antibiotikaet, og eventuelt et hjælpestof, og at mikropartiklemes antibiotikum er belagt med, fordelt i eller 10 absorberet på mindst en ikke-toksisk polymer, og at mikropartikleme yderligere har en gennemsnitsstørrelse i området 0,1-150 pm og en kontrolleret frigivelse af antibiotikum, som i kombination med det olieholdige bærevehikel tillader kontrolleret absorption af antibiotikum til at forbedre biotilgænglighe-den af antibiotikumet i forhold til den, der opnås i vandige flydende suspensi-15 oner.

2. Flydende suspension ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det olieholdige bærevehikel er en olie af animalsk, mineralsk eller vegetabilsk oprindelse. 20

3. Flydende suspension ifølge krav 2, kendetegnet ved, at olien er en vegetabilsk olie valgt blandt mandelolie, arachisolie, ricinus olie, fraktioneret kokosnøddeolie, bomuldsfrøolie, ethyloleatolie, natlysolie, majsolie, olivenolie, abrikosolie, valmuefrøolie, tid-25 selolie, sesamolie, sojaolie, solsikkeolie og saccharosepolyester.

4. Flydende suspension ifølge krav 2, kendetegnet ved, at olien er paraffinolie eller siliconeolie.

5. Flydende suspension ifølge et vilkårligt af de foregående krav, I DK 175812 B1 I I 22 I I kendetegnet ved, at antibiotikaet er et macrolid eller et salt heraf eller I I en penicillin eller et salt eller hydrat heraf. I

6. Flydende suspension ifølge krav 5, I 5 kendetegnet ved, at antibiotikaet er valgt blandt erythromycinethylsuc- I cinat, roxithromycin og amoxicillintrihydrat. I

7. Flydende suspension ifølge et vilkårligt af de foregående krav, I kendetegnet ved, at den er i form af kapsler. I I 10 I