DE3309763A1

DE3309763A1 - Stabile aminoglykosid-penicillin-injektionsformulierungen

Info

Publication number: DE3309763A1
Application number: DE19833309763
Authority: DE
Inventors: Karl-Georg Dr Metzger; Herbert Dr Voege; Hans-Joachim Dr Zeiler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1983-03-18
Filing date: 1983-03-18
Publication date: 1984-09-20

Description

Stabile Aminoglykosid-Penicillin-Injektionsformulierungen
Die Erfindung betrifft Injektionsformulierungen bestehend aus wenigstens einem zur Injektion geeigneten Ö1, wenigstens einem Aminoglykosid und wenigstens einem Penicillin zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin, die Verwendung von zur Injektion geeigneten Ölen zur Herstellung stabiler Aminoglykoside und Penicilline enthaltender Injektionsformulierungen sowie die Herstellung solcher Injektionsformulierungen.
Aus mikrobiologischer Sicht wäre ein Kombinationsprodukt aus Penicillinen und Aminoglykosiden äußerst erwünscht, da dann fast das gesamte gramnegative sowie grampositive Bakterien-Spektrum erfaßt wurde. Leider können aber zur Zeit beide Wirkstoffe nur getrennt an verschiedenen Körperstellen injiziert werden, wenn von beiden Wirkstoffen optimale Wirksamkeit erhalten werden soll. Die beiden Injektionslösungen dürfen auch nicht vor Gebrauch in einer Spritze zusammen verwendet werden (Anwendungs- empfehlungen der Aminoglykosid-Lösungs-Hersteller oder I. Carrizosa und D. Kaye, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 13 (3), S. 505-508 (1978)). Der Grund dafür ist in einer chemischen Inkompatibilität zwischen Penicillinen und Aminoglykosiden zu finden, wie sie von J. Herderson et.al., Amer. J. Hosp. Pharm., 38, 1167 (1981) beschrieben wurde.
Uberraschenderweise gelingt es erfindungsgemäß erstmalig Injektionsformulierungen herzustellen, die Wirkstoffe aus beiden Wirkstoffklassen enthalten und chemisch stabil sind, so daß sie als Kombinationsprodukt hergestellt und eingesetzt werden können, wenn man die Wirkstoffe in einem injizierbaren Öl suspendiert, in dem sie sich nicht lösen.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Injektionsformulierungen bestehend aus wenigstens einem zur Injektion geeigneten Öl, wenigstens einem Aminoglykosid und wenigstens einem Penicillin zur Applikation in der Human-und Veterinärmedizin.
Aus der Gruppe der Aminoglykoside sind vor allem Centamicin, Sisomicin, Etomicin, Amikacin, Bluensomycin, Neomycin, Paromomycin, Lividomycin, Kanamycin, Dibekacin, Nebramycin, Ribostamycin, Butirosin, Kasugamycin, Sagamicin, Apramycin, Verdamicin, Xylostasin, Destomycin, Hygromycin, Seldomycin, Umtamicin, Tobramycin, Spectinomycin und Fortimicin als Formulierungskomponenten geeignet.
Besonders bevorzugt aus dieser Gruppe sind vor allem Gentamycin, Sisomicin, Etomicin, Amikacin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin und Fortimicin.
Aus der Gruppe der Penicilline können alle biosynthetischen oder halbsynthetischen Penicilline eingesetzt werden vor allem jedoch: Benzylpenicillin, Phenoxymethyl-Penicillin, Propicillin, Phenethicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Ampicillin, Carbenicillin, Methicillin, Metampicillin, Acidocillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Ticcercillin, Talampicillin, Pivampicillin, Epicillin, Ciclacillin, Indamylcarbenicillin.
Ebenso Ureido-Penicilline wie z.B. Mezlocillin, Azlocillin und Piperacillin.
Besonders bevorzugt aus dieser Gruppe sind vor allem Benzylpenicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Ampicillin. Sowohl die Substanzen aus der Grupppe der Aminoglykoside als auch die Penicilline können in Form ihrer freien Säure bzw. Base oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Auch Salze, die sich nur wenig in Wasser lösen und daher eine verzögerte Wirkstoffabgabe bewirken, können eingesetzt werden. Bei Penicillinen sind das z.B. die Procainsalze oder Benzathinsalze.
Als Trägerflüssigkeiten kommen zur Injektion geeignete Öle und Fette in Frage. Injizierbare Öle bzw. Fette sind bei Zimmertemperatur meist flüssige Fette, z.B. Erdnuß-, Mais-, Mandel-, Oliven-, Ricinus oder Sesamöl, oder Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Isopropylmyristat, die als Lösungsmittel für zu injiziererde Stoffe oder zur Herstellung von intravenös zu verabreichenden Fettemulsionen verwendet werden können. Sie müssen in der Bundesrepublik den Vorschriften für "Injectabile" entsprechen, also gemäß den Arzneibuchvorschriften hergestellt werden (vgl. hierzu auch K. Münzel, J. Büchi und O.-E. Schultz, Galenisches Praktikum, Wiss. Verlagsges.
mbH, Stuttgart (1959), und Arzneibereitung, Ferdinand Enke-Verlag, Stuttgart (1969). Nach der CH-PS 349 750 (v. 4.6.56/15. 12.60; C.1961. 9893) stellt man ein injizierbares F. her, indem man z.B. 500 g Olivenöl mit einem Gemisch von 84 g Glycerin und 5 g Natriumhydroxid 8 Stunden auf 85"C erwärmt. Die obere, Mono-und Diglyceride enthaltende Phase wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. M.M. A. Guerbet(GB-PS 1 81 551 v. 31.8.67, FR-PS v. 18.2.64; C.A. 67. Nr. 120191 (1967)) empfiehlt als injizierbare Fettgrundlage pflanzliche Öle, deren Alkoholyseprodukte oder halogenierte Derivate, und zwar in Kombination mit Polyethylenglykol 400-monopalmitat und einem Tartarsäureester der Monoglyceride des Baumwollsaatöles .ußerdem kommen in Frage: Sojabohnenöl, Miglyol 812 , ViscoLeo und Arlacel AR.
Besonders bevorzugt kommen zur Injektion geeignete Öle bzw. Fette in Frage, z.B. natürliche wie Sesamöl, Erdnußöl, Ricinusöl, Mandelöl, Maiskeimöl oder Olivenöl oder synthetische Triglyceride wie z.B. ein Triglycerid- gemisch gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge (C8-C12), Capryl/Caprinsäure-Triglycerid.
Der Suspensionsformulierung können andere Hilfsstoffe zugegeben werden z.B. Netzmittel wie Lecithin oder Polyoxethylen-Sorbitanmonooleat, Verdickungsmittel wie Aluminium-monostearat, Konservierungsmittel wie Phenole, Benzylalkohol oder Hydroxybenzoesäureester.
Zur Herstellung der Formulierung können die Anteile der Wirk- und Hilfsstoffe in folgendem Rahmen variieren: Die wirksamen Aminoglykoside können in einem Bereich von 0,5 bis 30 Prozent, vorzugsweise von 1 bis 15 Prozent bezogen auf die Aminoglykosidbase in das Vehikel eingebracht werden.
Der Anteil der Hilfsstoffe kann zwischen 0,05 und 10 Prozent, vorzugsweise 0,2 bis 5 schwanken.
Der Anteil der Penicilline in der Kombinationsformulierung kann zwischen 1 und 40 Prozent, vorzugsbeise 3 bis 30 Prozent betragen.
Die Herstellung der spritzfertigen Suspension geschieht in einer in der Pharmazie bekannten Weise unter aseptischen Bedingungen.
Die gewünschten Wirkstoffe werden steril auf eine bestimmte Korngröße hin gefällt oder es wird das sterile Produkt unter aseptischen Bedingungen gemahlen. Die Korngröße sollte dabei zwischen 2 und 60 mcm liegen, vorzugsweise aber zwischen 5 und 30 mcm.
Die gemahlene Substanz wird in das vorher sterilisierte Lösungsmittel eingebracht und unter aseptischen Bedingungen homogenisiert. Die homogene Suspension wird unter sterilen Bedingungen abgefüllt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen jedoch nicht einschränken.
Die im folgenden aufgeführten Formulierungsbeispiele wurden nach obiger Vorschrift unter einem Laminar Flow Zelt hergestellt.
Die Angaben zur Zusammensetzung sind G/V.
Beispiel 1 a) Zusammensetzung Etomicinsulfat gem., steril 1,77 g Penicillin G Kalium gem., 1,55 g (^- 2,5 Mio E) Miglyol 812 Zu (= synthet.Triglycerid) ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Etomicinsulfat Penicillin best. als Base G Kalium Mio E Anfangsgehalt 0,85 % 2,36 % 3 Mon. gelagert bei 20°C 0,84 % 2,44 % 3 Mon. gelagert bei 35°C 0,86 % 2,37 % 6 Mon. gelagert bei 20°C 0,89 % 2,37 % Beispiel 2 a) Zusammensetzung Etomicinsulfat gem., steril 1,77 g Procain Penicillin G gem., steril 9,79 g Aluminium-monostearat 2 9s Gel in Sesamöl ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Etctic insulfat Procain als Base Penicillin G.K.
Anfangsgehalt 0,93 % 10,1 % 3 Mon. gelagert bei 20"C 0,90 % 10,5 % 3 Mon. gelagert bei 350C 0,85 % 10,25 % 6 Mon. gelagert bei 20"C 1,05 - 9,5 % Beispiel 3 a) Zusammensetzung Sisomicinsulfat 1,77 g Oxacillin Natrium 1,50 g Tocopherol 0,30 g Erdnußöl ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Sisomicinsulfat Oxacillinberech. als Base Natrium Anfangsgehalt 1,0 % 1,45 % nach 1 Mon. Lagerung im Kühlschrank 0,98 % 1,42 % bei 200C 1,02 % 1,41 % bei 300C 1,07 % 1,44 % Beispiel 4 a) Zusammensetzung Etomicinsulfat 1,77 g Ampicillin Trihydrat 1,50 g Lecithin 0,50 g Ethyloleat ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Etomicinsulfat Ampicillin als Base als Säure Anfangsgehalt 0,97 % 1,39 90 nach 1 Mon. Lagerung im Kühlschrank 0,98 % 1,32 90 bei 200C 0,99 % 1,33 ?õ bei 30"C 0,95 % 1,22 t

Claims

Patentansprüche 1) ) Injektionsformulierungen bestehend aus wenigstens einem zur Injektion geeigneten Ö1, wenigstens einem Aminoglykosid und wenigstens einem Penicillin zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin.
2) Injektionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5 bis 30 Gew.-% wenigstens eines Aminoglykosids, 1 bis 40 Gew.-t wenigstens eines Penicillins sowie gegebenenfalls 0,05 bis 10 Gew.-% weiterer Formulierungshilfsmittel enthalten.
3) Injektionsformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoglykoside und Penicilline in Form ihrer Basen oder Salze vorliegen.
4) Injektionsformulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoglykoside und Penicilline Korngrößen zwischen 2 und 60 mcm aufweisen.
5) Injektionsformulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Korngröße zwischen 5 und 90 mcm liegt.
6) Injektionsformulierung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß sie die Wirkstoffpaare Etomicinsulfat / Penicillin G Kalium Etomicinsulfat / Procain Penicillin G Sisomicinsulfat / Oxacillin Natrium oder Etomicinsulfat / Ampicillin Trihydrat Gentamicinsulfat / Procain Penicillin G enthalten.
7) Injektionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Öle Sesamöl, Erdnußöl, Ricinusöl, Mandelöl, Maiskeimöl, Olivenöl, synthetische Triglyceride gesättigter C8-C12-Pflanzenfettsäuren oder Fettsäureester enthalten.
8) Injektionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Formulierungshilfsmittel Netzmittel, Verdickungsmittel und/oder Konservierungsmittel enthalten.
9) Verwendung von injizierbaren Ölen zur Herstellung stabiler Aminoglykoside und Penicilline enthaltender Injektionslösungen.
10) Verfahren zur Herstellung von Aminoglykoside und Penicilline enthaltenden Injektionsformulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe, getrennt oder gemeinsam, steril auf eine Korngröße von 2 bis 60 mcm hin fällt oder unter aseptischen Bedingungen mahlt und die so vorbehandelten Wirkstoffe in einem injizierbaren Ö1 homogen suspendiert.