DK173283B1 - Krystallinsk, vandfri o-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid samt lægemiddel - Google Patents
Krystallinsk, vandfri o-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid samt lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK173283B1 DK173283B1 DK198701398A DK139887A DK173283B1 DK 173283 B1 DK173283 B1 DK 173283B1 DK 198701398 A DK198701398 A DK 198701398A DK 139887 A DK139887 A DK 139887A DK 173283 B1 DK173283 B1 DK 173283B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrochloride
- amino
- piperazin
- furoyl
- prazosin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Description
DK 173283 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt vandfri, stabil, krystallinsk form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l -yI]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid (prazosin-hydrochlorid). Prazosinhydrochlorid er et kendt antihypertensivt virksomt middel med følgende formel: fc-C—x HC1
[O] Τ'-/S
ch3^VN
NH2 5 Dette virksomme stof blev første gang beskrevet i US-patentskrift nr. 3.511.836.
Derefter er forskellige polymorfe former for prazosinhydrochlorid blevet kendte. Således beskrives i DE-fremlæggelsesskrift nr. 27 08 192a-formen, β-formen, γ-formen, et polyhydrat/dihydrat, monohydratet, δ-formen og et methanolat. Ifølge dette trykskrifts angivelser henføres bestemte karakteristiske IR-bånd og karakteristiske toppe i afbøj· 10 ningsdiagrammet til de enkelte former. Ifølge DE-fremlæggelsesskrift nr. 27 08 192 skal α-formen af prazosinhydrochlorid på grund af dens ringe hygroskopicitet og bestandighed besidde betydelige fordele ved håndteringen, lagringen og formuleringen.
En yderligere krystallinsk form af prazosinhydrochlorid beskrives i DE-offentliggørel-sesskrift nr. 34 29 415. Ifølge dette trykskrifts angivelser skal det der som δ-form 15 betegnede stof være relativt uhygroskopisk. På grund af de i dette trykskrift angivne karakteristiske bånd i det infrarøde spektrum må man antage, at δ-formen fra DE-of-fentliggørelsesskrift nr. 34 29 415 er identisk med δ-formen af prazosinhydrochlorid, som er beskrevet i DE-fremlæggelsesskrift nr. 27 08 192.
Formålet med den foreliggende opfindelse er nu at tilvejebringe en ny, hidtil ukendt, 20 overordentlig stabil og til stadighed reproducerbar krystallinsk form af prazosinhydrochlorid.
DK 173283 B1 2
Formålet opnås ifølge opfindelsen ved hjælp af den krystallinske, vandfrie σ-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochIorid, der kan fås ved trinvis omsætning af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin med iseddike og vandig ammoniumchloridopløsning og efterfølgende tørring, 5 omsætning af den opnåede, tørrede σ-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-aini-no-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochloridhydrat i methanol og tørring af den resulterende 2-[4-(2-furoyl)-piperazin- lyfi-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid-methano-lat-o-form under fjernelse af krystalmethanolandelen.
σ-formen ifølge oprindelsen har absorptionsbånd ved de i den efterfølgende tabel angivne 10 bølgelængder eller frekvenser (infrarødt spektrum kaliumbromid).
Tahd
Karakteristiske bånd μπι cm'1 _ 2,90 3445 Singlet (skarp) 15 9,90 1010 Dublet 13,03 768__Singlet (skarp)_
Som anført ovenfor kan den krystallinske, vandfrie σ-form af prazosinhydrochlorid ifølge opfindelsen opnås ved, at man
a) omsætter 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlo-20 rid (prazosinbase) med formel I
3 NE2 DK 173283 B1 3 trinvis i en vandig syrebasereaktion,
b) omsætter den opnåede, vældigt godt tørrede prazosinhydrochloridhydrat-o-form med formlen II
Ves-O
J o 0 x HCl x H20
CH.O
3 m2 i methanol, og 5 c) derpå tørrer den opnåede prazosinhydrochloridmethanolat-o- form med formlen ΙΠ
-ϊ&γ&ΐΟ. HCl x CB3OH
{III) I det følgende beskrives denne fremgangsmåde nærmere på grundlag af de enkelte trin.
I. Trin (a)
I det første trin omsætter man 2-[4-(2-furoyI)-piperazin- l-yI]-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin (prazosinbase) med formlen I
1° . 1 en reaktionsopløsning ved forhøjet temperatur, f.eks. ved 30°C - 100°C, fortrinsvis ved 75°C, hvorved prazosinbasen og iseddike anvendes i forskellige molforhold, for- DK 173283 B1 4 trinsvis i molforholdet l til 2. Reaktionsopløsningen består fortrinsvis af methyl glycol, vand og iseddike, men omsætningen kan også gennemføres med andre polyglycoler, f.eks. diethylenglycol, vand og svage organiske syrer, som f.eks. myresyre, propion-syre, smørsyre, glycolsyre, glycerolsyre, isosmørsyre, n-valerianesyre eller capronsyre, 5 hvor omsætningen i methylglycol, vand og iseddike dog foretrækkes.
Derpå omsættes reaktionsblandingen ved forhøjede temperaturer, f.eks. 30 til 100eC, fortrinsvis ved 80 til 90°C, med en ækvimolær eller fortrinsvis overskydende molær (f.eks. 30%), beregnet på prazosinbase, vandig ammoniumchloridopløsning. Reaktionstiden andrager 10 til 60 min, f.eks. ca. 30 min Det opnåede produkt tørres vældig godt, 10 hvilket f.eks. kan foregå ved 100°C i vakuum.
Π. Trin (b) I det andet trin afreagerer den vældigt godt tørrede prazosinhydrochloridhydrat-ø-fonn i methanol i løbet af 5 til 60 min, fortrinsvis i 30 min, ved 20eC til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur, til prazosinhydro-15 chloridmethanolat-o-formen.
ΙΠ. Trin (c)
Omdannelsen af prazosinhydrochloridmethanolat-o-formen til den vandfrie prazosinhy-drochlorid-o-form ifølge opfindelsen foregår ved fjernelse af krystalmethanolandelen.
Tørringen af prazosinhydrochloridmethanolat-o-formen gennemføres derved fortrinsvis 20 i vakuum ved ca. 90 til 120°C, fortrinsvis ved 105 til 110eC. Tørringen varer ca. 4 til 20 timer, fortrinsvis 15 timer.
Den hidtil ukendte form for prazosinhydrochlorid ifølge opfindelsen har en overraskende forøget stabilitet i forhold til de hidtil kendte polymorfe former af dette virksomme stof.
DK 173283 B1 5
Dette har vist sig på baggrund af stabilitetsforsøg, hvori σ-formen af prazosinhydro-chloridet ifølge opfindelsen blev undersøgt ved forskellige lagringsbetingelser. Herved blev prøverne f.eks. lagret i 12 uger ved 45°C, 55°C og 75°C. Derefter blev de afprøvet på grundlag af ER-spektrene og ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (indholdsbe-5 stemmelse). Også ved 3 ugers lagring i dagslys blev der ikke iagttaget nogen visuelle forandringer hos prøverne.
Undersøgelsen af forskellige prøver i vandig suspension ved pH-værdier fra 1 til 10 i løbet af 6 uger med og uden indflydelse af dagslys samt ved 45BC, 55eC og 75°C (12 ugers varighed) gav ingen visuelle ændringer. Parametrene fra de kvantitative bestem-10 melser forblev ligeledes uforandrede.
Yderligere har passende sammenligningsforsøg vist, at den hidtil ukendte o-fonn af prazosinhydrochlorid ifølge opfindelsen er overlegen med hensyn til stabiliteten af den fra DE-fremlæggelsesskrift nr. 27 08 192 kendte α-form for prazosinhydrochlorid.
Den hidtil ukendte o-form af prazosinhydrochlorid ifølge opfindelsen er ikke hygrosko-15 pisk. Dette betyder, at vandindholdet ved den hidtil ukendte form ifølge opfindelsen efter længere lagringstid ikke overskrider 1,5%.
Prazosinhydrochlorid i σ-form ifølge opfindelsen med indtil, men ikke væsentligt mere end ca. 1,5% vand anses heri som vandfri.
Opfindelsen belyses ved hjælp af figuren og de efterfølgende eksempler. Figuren viser 20 det infrarøde spektrum af o-formen af prazosinhydrochlorid ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 a) Prazosinhydrochloridhydrat-o-form DK 173283 B1 6 I et 50 liter reaktionsapparatur suspenderes 2,4 kg (6,53 mol) prazosinbase i 9 liter methylglycol, 8,5 liter vand og 7 liter (12,2 mol) iseddike og opvarmes til ca. 75°C, indtil der er indtrådt opløsning. Hl opløsningen sættes 100 g tonsil og 100 g aktivt kul, og reaktionsopløsningen overføres ved ca. 90 til 100 0 C via klaringsfiltrering over en 5 opvarmet filterstrækning til en 100 liter reaktionsbeholder.
Til filtratet sættes desuden en varm (80 til 90 ° C) opløsning af 450 g (8,4 mol) aramo-niumchlorid - opløst i ca. 15 liter vand - i løbet af 10 min, hvorved prazosinhydro-chloridet udfælder. Der omrøres i endnu ca. 15 min og afkøler derved til 20DC. Produktet frasuges og eftervaskes med ca. 2,5 liter vand og derefter med 2,5 liter methanol.
10 Det bedst muligt udpressede produkt tørres vældigt godt i vakuum ved 100 eC.
Udbytte af tørret prazosinhydrochloridhydrat-o-form: 1,9 kg.
b) Prazosinhydrochloridmethanolat-o-form.
Man fører den ovenfor opnåede tørrede hydratform (1,9 kg) over i 7,6 liter methanol og opvarmer i ca. 30 min til tilbagesvalingstemperatur. Derefter frasuges og eftervaskes 15 med 1,9 liter methanol.
Efter tørring i luft opnås 2,0 kg prazosinhydrochloridmethanolat-o-form.
Ci9H2)Ns04 x HC1 x CHjOH (451,5)
Beregnet: C 53,15 H 5,80 N 15,50 Cl 7,85 Fundet: C 53,10 H 5,71 N 15,38 Cl 7,81 20 Smeltepunkt (bestemt ved DTA): 265“C (dekomponering), hvor der mellem 110 og 160°C indtræder eliminering af methanol.
DK 173283 B1 7
Bemærkning: Methanolatformen af α-prazosin smelter, henholdsvis dekomponerer ved 275°C.
Eksempel 2
Prazosinhydrochlorid-o-form 5 2,0 kg prazosinhydrochloridmethanolat-o-form tørres ved 105 til 110 °C i vakuum (10 mbar) i 15 timer.
Udbytte: 1,7 kg (61 %, beregnet på prazosinbase)
Smeltepunkt (bestemt ved DTA): 265° C (dekomponering) IR: (KBr1)v= 3445 cm'\ 1010 cm’1, 768 cm'1 10 (karakteristiske bånd) C19H21N504 x HC1 (419,5)
Beregnet: C 54,34 H 5,28 N 16,68 Cl 8,44 Fundet: C 54,31 H 5,22 N 16,60 Cl 8,32
Bemærkning: a-prazosin smelter, henholdsvis dekomponerer ved 275 eC.
Claims (2)
1. Krystallinsk, vandfri σ-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazm-l-yl]-4-amino-6,7-dime-thoxyquinazolinhydrochlorid, der kan fås ved trinvis omsætning af 2-[4-(2-fiiroy0- 5 piperazin-l-yl]-4-ammo-6,7-dimethoxyquinazolin med iseddike og vandig ammonium-chloridopløsning og efterfølgende tørring, omsætning af den opnåede, tørrede o-form af 2-[4-(2- fu roy I)-pipe razin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochloridhydrat i methanol og tørring af den resulterende 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yI]-4-amino- 6,7-dimethoxyquinazolinhydrochloridmethanolaKJ-form under fjernelse af kiystalmetha-10 nolandelen.
2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det ud over sædvanlige hjælpe- og bærer-stoffer indeholder den krystallinske, vandfrie o-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yI]- 4- amino-6,7-dimethoxyquinazoIinhydrochlorid ifølge krav 1. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP86103925A EP0237608B1 (de) | 1986-03-21 | 1986-03-21 | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP86103925 | 1986-03-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK139887D0 DK139887D0 (da) | 1987-03-18 |
| DK139887A DK139887A (da) | 1987-09-22 |
| DK173283B1 true DK173283B1 (da) | 2000-06-13 |
Family
ID=8194990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198701398A DK173283B1 (da) | 1986-03-21 | 1987-03-18 | Krystallinsk, vandfri o-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid samt lægemiddel |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816455B1 (da) |
| EP (1) | EP0237608B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662615B2 (da) |
| KR (1) | KR870008875A (da) |
| AR (1) | AR242384A1 (da) |
| AT (1) | ATE72244T1 (da) |
| AU (1) | AU586318B2 (da) |
| CA (1) | CA1240999A (da) |
| DE (1) | DE3683760D1 (da) |
| DK (1) | DK173283B1 (da) |
| ES (1) | ES2009486A6 (da) |
| GR (1) | GR870429B (da) |
| HU (1) | HU200176B (da) |
| ID (1) | ID810B (da) |
| IE (1) | IE59913B1 (da) |
| IL (1) | IL81841A (da) |
| NZ (1) | NZ219644A (da) |
| PT (1) | PT84496B (da) |
| ZA (1) | ZA87966B (da) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5412095A (en) * | 1993-04-29 | 1995-05-02 | Abbott Laboratories | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production |
| US5504207A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-02 | Abbott Laboratories | Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| WO1996016946A1 (fr) * | 1994-11-25 | 1996-06-06 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive de quinazoline |
| US5587377A (en) * | 1995-10-24 | 1996-12-24 | Invamed, Inc. | Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
| ES2282997T3 (es) * | 1996-12-20 | 2007-10-16 | Heumann Pcs Gmbh | Nueva forma polimorfa de mesilato e doxazosina (forma iii). |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| HU229405B1 (en) | 1998-06-19 | 2013-12-30 | Teijin Pharma Ltd | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| CL2004001034A1 (es) | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| JPWO2006052026A1 (ja) * | 2004-11-12 | 2008-05-29 | 帝人ファーマ株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶 |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| KR101610005B1 (ko) * | 2007-08-17 | 2016-04-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체 |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| EA031225B1 (ru) * | 2008-08-15 | 2018-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы дпп-4 для заживления ран |
| EP2344195A2 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
| JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
| EA201991014A1 (ru) | 2010-06-24 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение диабета |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4092315A (en) * | 1976-03-01 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
| GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
| ATE32074T1 (de) * | 1983-11-22 | 1988-02-15 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-amino-6,7dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer salze. |
| FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
-
1986
- 1986-03-21 EP EP86103925A patent/EP0237608B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AT AT86103925T patent/ATE72244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 DE DE8686103925T patent/DE3683760D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-11 ZA ZA870966A patent/ZA87966B/xx unknown
- 1987-02-12 AU AU68707/87A patent/AU586318B2/en not_active Expired
- 1987-02-13 CA CA000529737A patent/CA1240999A/en not_active Expired
- 1987-02-19 ID IDP16787A patent/ID810B/id unknown
- 1987-02-25 ES ES8700500A patent/ES2009486A6/es not_active Expired
- 1987-03-03 US US07021161 patent/US4816455B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-03 KR KR870001878A patent/KR870008875A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-10 IL IL81841A patent/IL81841A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 JP JP62062343A patent/JPH0662615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-16 GR GR870429A patent/GR870429B/el unknown
- 1987-03-16 AR AR87307027A patent/AR242384A1/es active
- 1987-03-17 PT PT84496A patent/PT84496B/pt unknown
- 1987-03-17 HU HU871155A patent/HU200176B/hu unknown
- 1987-03-17 NZ NZ219644A patent/NZ219644A/xx unknown
- 1987-03-18 IE IE70587A patent/IE59913B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 DK DK198701398A patent/DK173283B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR242384A1 (es) | 1993-03-31 |
| EP0237608A1 (de) | 1987-09-23 |
| DE3683760D1 (de) | 1992-03-12 |
| GR870429B (en) | 1987-07-13 |
| ATE72244T1 (de) | 1992-02-15 |
| PT84496A (de) | 1987-04-01 |
| DK139887D0 (da) | 1987-03-18 |
| NZ219644A (en) | 1989-04-26 |
| ES2009486A6 (es) | 1989-10-01 |
| JPH0662615B2 (ja) | 1994-08-17 |
| IE870705L (en) | 1987-09-21 |
| EP0237608B1 (de) | 1992-01-29 |
| ID810B (id) | 1996-07-15 |
| IE59913B1 (en) | 1994-04-20 |
| DK139887A (da) | 1987-09-22 |
| US4816455B1 (en) | 1992-11-24 |
| KR870008875A (ko) | 1987-10-21 |
| CA1240999A (en) | 1988-08-23 |
| IL81841A (en) | 1991-06-10 |
| HUT47101A (en) | 1989-01-30 |
| AU586318B2 (en) | 1989-07-06 |
| HU200176B (en) | 1990-04-28 |
| IL81841A0 (en) | 1987-10-20 |
| AU6870787A (en) | 1987-09-24 |
| JPS62226980A (ja) | 1987-10-05 |
| ZA87966B (en) | 1987-08-04 |
| PT84496B (pt) | 1989-11-10 |
| US4816455A (en) | 1989-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173283B1 (da) | Krystallinsk, vandfri o-form af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid samt lægemiddel | |
| US4739055A (en) | Anhydrous, stable, crystalline δ-form of prazosin hydrochloride | |
| WO2009111997A1 (en) | A method for the preparation of dabigatran | |
| JPS6058750B2 (ja) | Ｎ−（１−ベンジルピロリジニル−２−メチル）置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法 | |
| BROWN et al. | Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines | |
| JP2022000462A (ja) | エパルレスタットを調製する方法 | |
| SU677655A3 (ru) | Способ получени -циклоалкилметил-2-фениламиноимидазолинов-2или их солей | |
| WO2011031409A1 (en) | Processes for preparing febuxostat | |
| FI87768B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,6-di(n3-cyan-n1-guanidino)hexan | |
| RU2308448C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n, n, n`, n`-тетрапропионовой кислоты | |
| KR20080019151A (ko) | 카르보스티릴 화합물의 제조 방법 | |
| CN112521380A (zh) | 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 | |
| JPH0541631B2 (da) | ||
| CN102336701A (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20030014403A (ko) | Ｎ-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드디하이드로클로라이드의 다형체/수화물 | |
| DK157548B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af den krystallinske alfa-form af hydrochloridet af prazosinchlorid | |
| RU2404977C1 (ru) | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида | |
| RU2131875C1 (ru) | Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов | |
| JPH0570461A (ja) | イソキノリン化合物の製造法 | |
| Baxter et al. | 74. Pyrazine derivatives. Part I. 2-Hydroxy-3: 6-dimethylpyrazine | |
| Foster et al. | Some γ-Substituted Benzoquinoline Derivatives1 | |
| JPH0428264B2 (da) | ||
| JPS6125713B2 (da) | ||
| DE2129236A1 (de) | Neue Sulfonylsemicarbazide und Verfah ren zu deren Herstellung sowie ihre Ver Wendung als Arzneimittel | |
| MX2015006519A (es) | Metodo para preparar derivados de feniloximetil-nitro-imidazol y uso del mismo. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |