DK167843B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af et granulat ved samtidig toerring og granulering af ekstraktstoffer fra for aeggehvidestof befriet kalveblod og anvendelse af granulatet til fremstilling af farmaceutiske praeparater - Google Patents

Description

i DK 167843 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hvirvellagsmetode til samtidig udvinding af tørstoffet fra vandige opløsninger af ekstraktstoffer fra kalveblod, der er befriet for æggehvidestof, og fremstilling af et granulat, der 5 kan presses til faste lægemiddelstoffer, hvilket granulat indeholder mindst 50 vægtprocent ekstraktstoffer beregnet på den samlede vægt af det tørre granulat. Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af et på denne måde opnået granulat til fremstilling af farmaceutiske præparater, 10 der som aktiv bestanddel indeholder ekstraktstoffer fra kalveblod, som er befriet for æggehvidestof.

Det er velkendt, at ekstraktstoffer fra for æggehvide-stofbefriet blod fra unge kalve, hvilke ekstraktstoffer 15 indeholder lavmolekylære bestanddele af kalveblodet, ved behandling af vanskeligt helende sår bevirker en forbedring af vævets gennemblødning, hvorved sårets heling fremskyndes. Ekstraktstofferne finder endvidere anvendelse ved cerebrale blodgennemstrømnings- og 20 stofskifteforstyrrelser, se fx. Schnellen, Med. Welt, bind 19, side 198 (1968). Farmaceutiske præparater, der indeholder sådanne ekstraktstoffer, forhandles under navnet "Actovegin" af firmaet Hormonchemie, Miinchen, eller under betegnelsen "Actihaemyl" af firmaet Solko, 25 Basel.

Ekstraktstofferne fra kalveblod, som er befriet for æggehvidestof, er som tørstoffer yderst varmefølsomme. Ved en længere termisk belastning ved temperaturer over 30 °C 30 opstår en brunfarvning, der tilsyneladende er fremkaldt ved en reaktion af glucose med aminosyrer og peptider (Maillard-reaktion), hvor et resterende vandindhold i tørstoffet på mere end 4 vægtprocent har vist sig særligt uheldigt og fører til dannelse af en brun, sej masse.

Ved isolering fra kalveblod opnås ekstraktstofferne i vandige opløsninger i forskellige koncentrationer. I DE

35 DK 167843 Bl 2 patentskrift nr. 1 076 888 beskrives udelukkende fremstillingen af injicerbare præparater med en koncentration på mellem 30 og 60 mg tørstof pr. ml opløsning ved ind-dampning af opløsninger af ekstraktstofferne. Til udvin-5 ding af selve tørstoffet med henblik på fremstilling af faste lægemiddelformer kommer kun skånsomme tørringsmetoder i betragtning, hvilket skyldes ekstraktstoffernes store termolabilitet. Fra AT-patentskrift nr. 330 953 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af tørre præpa-10 rater af kalveblodekstrakter, hvorved ekstraktstofferne blandes med et adsorberende middel, eksempelvis højdis-perst siliciumdioxid, hvorefter den dannede thixotrope gel tørres i vakuum. Denne fremgangsmåde har den ulempe, at der til den vandige opløsning af ekstraktstofferne 15 forud for tørringen må sættes fremmede ledsagestoffer, eftersom det ikke er muligt at fremstille et tilfredsstillende tørstof på denne måde uden anvendelse af sådanne tilsætningsstoffer.

20 Et forbedret alternativ til adsorption af de aktive blod-ekstraktstoffer på faste stoffer består ifølge AT-patentskrift nr. 330 953 i, at man udvinder tørstoffet ved frysetørring (lyofilisering) af ca. 5-10% vandige opløsninger af ekstraktstofferne. Udover den omstændighed, at 25 en frysetørring af større voluminer vandige opløsninger er særdeles tidsrøvende og energikrævende, har frysetørringen den ulempe, at det opnåede lyofilisat har form af et meget fint og særdeles hygroskopisk pulver, som ikke egner sig til fremstilling af faste lægemiddelformer ved 30 direkte presning af tabletter eller ved tørgranulering efterfulgt af en presning.

Ud fra lyofilisatet har man hidtil fremstillet et granulat, der egner sig til tabletfremstillingen, gennem en 35 efterfølgende fugtig granulering med polyvinylpyrrolidon som bindemiddel og carboxymethylstivelse som fyldstof.

Som gr anuler ingsvæske kan man ikke anvende vand, men er DK 167843 B1 3 nødsaget til at anvende organiske opløsningsmidler, fx. isopropanol. Imidlertid vil man helst ikke anvende organiske opløsningsmidler ved fremstillingen af lægemiddelformer, der skal indgives oralt, på grund af disse opløs-5 ningsmidlers toxicitet. Derudover optager det hygroskopiske lyofilisat fugtighed fra den omgivende luft under gennemførelsen af granuleringen, således at man enten må arbejde under klimatiserede betingelser ved en lav relativ luftfugtighed eller underkaste det færdige granulat 10 en flere timer lang tørringsproces ved omkring 40 °C, hvorved ekstraktstofferne udsættes for en yderligere temperaturbelastning. Denne virker forringende på kvaliteten og giver desuden anledning til en farvning af de færdige præparater under opbevaringen.

15

Det er derfor et formål med den foreliggende opfindelse at forbedre såvel metoden til udvinding af tørstof fra den vandige opløsning, der opstår ved isolering af ekstraktstofferne, som selve fremstillingen af et granu-20 lat, der kan presses til faste lægemiddel former, uden at møde de ovenfor beskrevne ulemper, og udover de økonomiske fordele er det et afgørende krav, at der opnås en ensartet, forbedret produktkvalitet. Nærmere bestemt skal tørstoffet i løbet af den samlede fremstillingsproces 25 kunne udvindes under skånsomme betingelser, og det skal være muligt at fremstille et granulat, der kan presses, og som indeholder en stor vægtmængde ekstraktstoffer, hvilket granulat kan videreforarbejdes til faste lægemiddelformer med høj stabilitet. Disse lægemiddelformer skal 30 kunne opbevares i længere tid ved stuetemperatur uden at udvise nogen misfarvning, og de skal udvise konstante kvalitetsparametre.

Disse formål opnås ifølge opfindelsen ved hjælp af en 35 fremgangsmåde til samtidig udvinding af tørstoffet fra vandige opløsninger af ekstraktstoffer fra kalveblod, som er befriet for æggehvidestof, og fremstilling af et gra- DK 167843 B1 4 nulat, som kan presses til faste lægemiddelformer, og som indeholder mindst 50% ekstraktstoffer beregnet på den samlede vægt af det tørre granulat, et bindemiddel og farmaceutisk forligelige fyldstoffer og bærestoffer.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i en kontinuerlig proces i en hvirvellagsgranulator i fluidiseret tilstand påsprøjter en på forhånd fastlagt mængde af fyldstoffet og bærestoffet en koncentreret vandig opløsning, der for hver ti vægtdele ekstrakt s tof des-10 uden indeholder 0,2-2 vægtdele bindemiddel i opløst tilstand, hvorved man under påsprøjtningen af den samlede mængde opløsning eller i det mindste størstedelen deraf indstiller temperaturen af den indstrømmende fluidise-ringsgas og sprøjtehastigheden på en sådan måde, at den 15 indsprøjtende og den fordampende vandmængde ved en hvirvellagstemperatur på 25-30 °C og ved et vandindhold i hvirvellaget på 15-20 vægtprocent i det væsentlige modsvarer hinanden, at der ikke finder nogen formgivning sted, og at hvirvellaget forbliver i pulverformig til-20 stand, at man til agglomerering og granulering af den således opnåede blanding under påsprøjtningen af ekstraktstoffet eller efter afslutningen heraf forhøjer vandindholdet i hvirvellaget til 35-45 vægtprocent, og at man efter opnåelse af den ønskede granulatstørrelse under-25 kaster det dannede granulat en kortvarig tørring ved at forhøje temperaturen af den indstrømmende fluidiserings-gas fra en hvirvellagstemperatur på 30 °C til højst 45 °C. 1 2 3 4 5 6

Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ligger på 2 den ene side i en forhøjelse af produktkvaliteten af det 3 opnåede granulat, som efter at være udtaget fra hvirvel- 4 lagsgranulatoren enten direkte eller efter tilsætning af 5 yderligere farmaceutisk acceptable hjælpestoffer lader 6 sig presse til lagerstabile, faste lægemiddelformer med høj stabilitet, stor vægtbestandighed og udprægede gale-niske egenskaber. På den anden side muliggør fremgangs- DK 167843 B1 5 måden ifølge opfindelsen såvel en skånsom udvinding af tørstof fra store volumener vandige opløsninger af ekstraktstoffer fra kalveblod, der er befriet for æggehvidestof, som en fremstilling af et granulat, der er 5 parat til presning, i en enkelt kontinuerlig proces på en væsentligt mere enkel og økonomisk måde, end det hidtil har været muligt med de kendte metoder.

Til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 10 hvirvellagsgranulatorer, som findes i handelen, velegnede. Sådanne hvirvellagsgranulatorer består i det væsentlige af en materialebeholder, hvori fluidiseringsgassen strømmer ind gennem siden eller forneden, og på denne måde bliver det muligt at regulere såvel strømningshastig-15 heden som temperaturen af den indstrømmende fluidise-ringsgas. Endvidere omfatter disse anordninger et eller flere sprøjtehoveder i form af dyser med en eller to kanaler, hvorigennem de rene væsker og opløsninger kan indsprøjtes i materialebeholderen ved hjælp af en pumpe med 20 indstillelig sprøjtehastighed, og de er udformet på en sådan måde, at den forstøvede væske eller opløsning strømmer direkte ind i hvirvellaget. En mekanisk omrørings- eller findelingsanordning i bunden af beholderen eller en anordning til omrystning sørger i fornødent om-25 fang for, at der opnås en tilstrækkelig blandeeffekt.

Til den praktiske gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anbringer man i materialebeholderen en på forhånd fastlagt mængde af fyldstoffer og bærestoffer, 30 som retter sig efter det ønskede indhold af disse tilsætningsstoffer i det færdige granulat, og som ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i alle tilfælde andrager under 50 vægtprocent, fortrinsvis 25-45 vægtprocent, beregnet på den samlede vægt af det tørre granulat. Ved 35 tilledning af fluidiseringsgassen dannes et regelmæssigt hvirvellag. Til fremstilling af granulatet ifølge opfindelsen kan man først og fremmest anvende de inden for den DK 167843 B1 6 galeniske teknik sædvanlige fyldstoffer og bærestoffer med ringe partikelstørrelse, som på samme tid besidder en stor overflade og er uopløselige eller i det mindste tungtopløselige i vand. Som eksempler på egnede fyldstof-5 fer og bærestoffer med de ovenfor beskrevne egenskaber kan nævnes mikrokrystallinsk cellulose (forhandles fx. under navnet Avicel PH 101), tværbundet natriumcarboxy-methylcellulose (forhandles fx. under navnet Ac-DI-Sol), tværbundet polyvinylpyrrolidon (forhandles fx. under nav-10 net Polyplasdone) eller blandinger af disse stoffer, hvor blandingsforholdene hensigtsmæssigt kan vælges inden for et bredt område, idet man dog foretrækker blandinger af lige store vægtdele af disse stoffer. Mikrokrystallinsk cellulose og tværbundet natriumcarboxymethylcellulose er 15 stoffer, der har vist sig ganske særligt egnede til dette formål.

Som fluidiseringsgas kan man på enkel måde og uden ulemper for ekstraktstoffernes kvalitet og bestandighed an-20 vende tør luft. Til dannelse af hvirvellaget er andre gasser naturligvis også velegnede, idet disse gasser skal være inerte over for ekstraktstofferne. Som et eksempel på en sådan gas kan nævnes nitrogen. Den samlede gennemstrømning af fluidiseringsgas pr. time afhænger af stør-25 reisen af hvirvellagsgranulatoren og andrager eksempelvis 3 500-3.000 m /time ved et nominelt volumen af materialebeholderen på 60 liter. Så snart der som følge af strømningstrykket har dannet sig et regelmæssigt hvirvellag, kan man begynde påsprøj tningen af den vandige opløsning, 30 der indeholder ekstrakstofferne. Til dette formål anvender man med fordel koncentrerede vandige opløsninger, der indeholder op til 50 vægtprocent, fortrinsvis 15-25 vægtprocent ekstraktstoffer, og hvis volumen er således beregnet, at den samlede mængde påsprøjtet ekstraktstof an-35 drager mindst 50 vægtprocent, fortrinsvis 55-70 vægtprocent, beregnet på den samlede vægt af det færdige tørre granulat.

DK 167843 B1 7

For hver 10 vægtdele ekstraktstof indeholder opløsningerne desuden 0,2-2 vægtdele, fortrinsvis 0,5-1 vægtdel af et vandopløseligt bindemiddel. Vægtandelen af bindemidlet i det færdige granulat andrager da eksempelvis 1-10 vægt-5 procent, fortrinsvis 2-6 vægtprocent, beregnet på den samlede vægt af det tørre granulat.

Som bindemidler til brug ved fremstillingen af granulaterne ifølge opfindelsen kan man anvende de inden for den 10 galeniske teknik sædvanlige vandopløselige bindemidler, eksempelvis prægelatineret stivelse, vandopløselig cellulose, såsom methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hy-droxypropylmethylcellulose eller andre vandopløselige højmolekylære forbindelser, såsom polyvinylalkohol, poly-15 vinylpyrrolidon og lignende. Særligt foretrukne bindemidler er polymere af l-vinyl-2-pyrrolidon, som eksempelvis forhandles under navnene Kollidon K 25 og Kollidon 90.

Temperaturen af den indstrømmende fluidiseringsgas under 20 påsprøjtningen og den påsprøjtningshastighed, hvormed den vandige opløsning af ekstraktstofferne sammen med bindemidlet sprøjtes på de fluidiserede fyldstoffer og bærestoffer, afhænger af den foreliggende mængde hjælpestoffer og af det nominelle volumen af hvirvellagsgranulato-25 rens materialebeholder. Temperaturen og sprøjtehastigheden afstemmes i denne fase af processen på en sådan måde efter hinanden, at der ved en hvirvellagstemperatur på 25-30 °C indstiller sig et stationært vandindhold på 15-20 vægtprocent i hvirvellaget, beregnet på den samlede 30 vægt, og at mængderne af det indsprøjtede og det fordampede vand i det væsentlige modsvarer hinanden.

Til dette formål foretrækker man fluidiseringsgastempera-turer på omkring 30-80 °C i afhængighed af de foreliggen-35 de fyldstoffer og bærestoffer og størrelsen af materialebeholderen .

8 UK Ib/tf43 Bl

Under de angivne betingelser finder der endnu ingen formgivning sted. Fyldstofferne og bærestofferne vedbliver at være i stand til at optage ekstraktstofferne, der i hvirvellaget fortrinsvis ikke udsættes for nogen væsentlig 5 temperaturbelastning, mens størstedelen af vandet fjernes. Man opnår derved et fint fritstrømmende blandingsprodukt, der i denne først fase af processen forbliver pulverformigt og uden tilbøjelighed til agglomerering.

10 Agglomeringen af det pulverformige materiale med henblik på dannelse af et granulat med den ønskede størrelse foregår ifølge opfindelsen ved, at man forhøjer vandindholdet i hvirvellaget til 35-45 vægtprocent, fortrinsvis 38-40 vægtprocent. Til dette formål kan man enten forøge 15 vandindholdet under påsprøjtningen, når størstedelen af den ønskede mængde ekstraktstoffer allerede er påsprøj-tet, eller man kan forøge vandindholdet efter afslutningen af denne påsprøjtning af ekstraktstoffer. I en særligt foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden på-20 sprøjtes størstedelen af opløsningen, der indeholder ekstraktstofferne og bindemidlet, eksempelvis 75-85 volumenprocent af det samlede volumen, der skal påsprøjtes, i afhængighed af koncentrationen af ekstraktstoffer, under de ovenfor angivne betingelser, der ikke fører til agglo-25 merering af blandingsproduktet. Under påsprøjtningen af den resterende del af opløsningen sænker man temperaturen af den indstrømmende fluidiseringsgas og/eller hæver påsprøj tningshastigheden, således at der indsprøjtes en større vandmængde, end der på samme tid kan fordampe. Som 30 følge heraf stiger vandindholdet i hvirvellaget til det omfang, som er nødvendigt i forbindelse med agglomerering og granulering.

Det er imidlertid også muligt at påsprøjte hele volumenet 35 af opløsningen under betingelser, der ikke fører til agglomerering, og derefter forhøje vandindholdet i hvirvellaget i det til granulering fornødne omfang ved ind- DK 167843 B1 9 sprøjtning af rent vand.

Så snart vandindholdet i hvirvellaget overskrider en størrelse på omkring 35 vægtprocent, indtræder agglomere-5 ringen, og der dannes et regelmæssigt og ensartet granulat.

Under den samlede granuleringsprocedure opretholdes et vandindhold i hvirvellaget, der ligger inden for de oven-10 for anførte grænser. Alt efter indstillingen af vandindholdet kan man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen på reproducerbar måde opnå granulater, der har en partikeldiameter i området fra 0,03 til 2 mm, fortrinsvis fra 0,05 til 1 mm.

15 Når der har dannet sig et granulat af den ønskede størrelse, indleder man tørringsfasen ved at forhøje fluidi-seringsgassens temperatur. Til dette formål kan kan hensigtsmæssigt vælge temperaturen af fluidiseringsgassen på 20 en sådan måde, at granulattemperaturen i hvirvellaget ikke overskrider 30-32 °C af hensyn til en skånsom behandling af ekstraktstofferne. Tørringen er afsluttet, så snart granulattemperaturen stiger. For at fjerne den resterende vandmængde kan man lade temperaturen af granu-25 latet stige i et kort tidsrum, fortrinsvis i 5 til 15 minutter, til 40-45 °C, fortrinsvis 40-43 °C, uden at der sker nogen skadelig indvirkning på stabiliteten af ekstraktstofferne eller kvaliteten af granulatet. På denne måde opnår man granulater med et maksimalt vandindhold på 30 omkring 1,5-3 vægtprocent beregnet på den totale vægt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er rationel og enkel, og den udviser en god reproducerbarhed. Til fremstilling af 28 kg af et tørt granulat, der er parat til presning, 35 ud fra et vandigt koncentrat af ekstraktstoffer fra kalveblod, der er befriet for æggehvide, behøver man ved en kontinuerlig arbejdsgang kun omkring 7 timer, hvorimod DK 167843 Bl 10 man ved en frysetørring gennemført på i sig selv kendt måde behøver omkring 7 til 9 dage for at fremstille den samme mængde.

5 Det ifølge opfindelsen fremstillede granulat har et højt vægtindhold af ekstraktstoffer, og ved en regelmæssig kornstørrelse har granulatet en udpræget flydeevne, der muliggør en forarbejdning til faste lægemiddelformer med konstant vægt og høj stabilitet. En yderligere genstand 10 for den foreliggende opfindelse er således anvendelse af de ifølge opfindelsen fremstillede granulater til fremstilling af faste lægemiddelformer, der som aktive bestanddele indeholder ekstraktstoffer fra kalveblod befriet for æggehvidestof. Fortrinsvis fremstilles pressede 15 produkter, såsom tabletter, dragéer, dragékerner eller andre komprimerede produkter med passende form og størrelse. Det ifølge opfindelsen fremstillede granulat kan derved presses enten direkte eller efter tilblanding af andre hjælpestoffer, som er kendte inden for den galenis-20 ke teknik, såsom tablet-bindemidler, fyldstoffer, konserveringsmidler, tabletsprængmidler og lignende. Arten og mængden af disse hjælpestoffer bestemmes af den ønskede mekaniske styrke og opløsningshastighed hos de pressede produkter.

25

Som hjælpemidler, der kan iblandes inden presningen, kan man eksempelvis anvende stearater, såsom magnesiumstea-rat, calciumstearat eller lignende, eller andre glidemid-ler af den type, der sædvanligvis anvendes ved tablet-30 fremstilling, eksempelvis talkum eller glycerinestere af mættede naturlige fedtsyrer, hvilke produkter eksempelvis forhandles under navnet Precirol. Midlerne kan anvendes i en mængde på 1 til 10 vægtprocent beregnet på den samlede vægt af det færdige præparat.

For hver dosisenhed indeholder de færdige præparater eksempelvis 150-250 mg ekstraktstoffer ved en samlet vægt 35 DK 167843 B1 11 af tabletten eller dragékernen på 300-500 mg.

Faste lægemiddelformer, som er fremstillet under anvendelse af de omhandlede granulater, udviser ingen tendens 5 til misfarvning, heller ikke ved længere tids opbevaring ved stuetemperatur, og de udviser mere konstante kvalitetsparametre end lignende kendte produkter.

I nedenstående tabeller er angivet fugtighedsindhold af 10 faste Actovegin lægemiddelformer, der er fremstillet efter den hidtil kendte fremgangsmåde (tabel 1) og fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (tabel 2).

Det fremgår af tabellerne, at fugtighedsindholdet i præparaterne i tabel 1 ligger højere end i præparaterne i 15 tabel 2, hvilket vil sige at lagerstabiliteten af præparaterne fra tabel 1 er dårligere end præparaternes lagerstabilitet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

20 25 30 35 DK 167843 Bl 12

Fremstilling af Actovegin forte dragéer ud fra et lyofi-lisat af aktivt stof ved hjælp af konventionel granulering 5 TABEL 1

Charge Fugtighed Fugtighed Fugtighedsforøgelse

Lyofilisat Dragée Lyofilisat-Dragée (%) (%) (δ%) 10---— 27 16 21 0,94 3,32 2,38 27 16 11 0,85 3,30 2,45 27 12 31 0,85 3,19 2,34 27 12 21 0,71 3,28 2,57 15 27 08 21 0,83 3,08 2,25 27 08 11 0,43 2,90 2,47 27 04 11 0,82 2,87 2,05 27 02 31 0,87 2,45 1,58 26 49 21 0,93 2,48 1,55 20 26 49 11 0,79 2,48 1,67 26 50 31 0,77 2,71 1,94 26 50 21 0,91 2,76 1,85 26 45 21 0,72 3,85 3,13 27 23 11 0,87 3,35 2,48 25 ---

Gennemsnitsværdi 0,81 3,00 2,19

Standard- 30 afvigelse +0,13 +0,41 +0,44

Antal charger 14 14 14

Fugtighedsbestemmelse foretaget efter Karl-Fisher metoden.

35 DK 167843 B1 13

Fremstilling af Actovegin forte dragéer ud fra et vandigt ekstrakt af aktivt stof ved hjælp af hvirvellagsgranulering 5 TABEL 2

Charge Fugtighed Fugtighed Fugtighedsforøgelse

Lyofilisat Dragée Lyofilisat-Dragée 10 (%) (%) (a%) 27 38 21 1,00 2,90 1,90 27 44 21 0,80 2,70 1,90 27 44 22 0,90 2,20 1,30 15 27 47 21 1,00 3,13 2,13 27 47 22 1,09 2,94 1,85 27 50 33 0,98 2,35 1,37 27 50 34 0,84 2,32 1,48 27 53 21 0,81 2,10 1,29 20 27 53 22 0,81 2,50 1,69 28 01 11 0,67 2,50 1,77 28 01 12 0,76 2,70 1,94 28 03 31 0,90 2,30 1,40 28 03 32 0,80 2,40 1,60 25 28 03 33 0,90 2,32 1,33

Gennemsnit s- værdi 0,88 2,53 1,64 30 Standardafvigelse + 0,11 +_ 0,30 + 0,28

Antal charger 14 14 14 35 -

Ulv Ιϋ/34,3 Bl 14

Fugtighedsbestemmelse foretaget efter Karl-Fisher metoden.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende 5 eksempler.

(a) Fremstilling af granulatet EKSEMPEL 1 10 3.000 g af en blanding af lige store vægtdele Avicel PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose) og Polyplasdone (tværbundet polyvinylpyrrolidon) anbringes i en hvirvellags-granulators materialebeholder med et nominelt volumen på 15 7 liter, og ved gennemstrømning af tør luft med en strøm- 3 ningshastighed pa 500 m pr. time og en temperatur på 80 °C dannes et regelmæssigt hvirvellag.

20 liter af en 20% vandig opløsning af ekstraktstof ferne 20 blandes med 1 liter af en 20% vandig opløsning af Kollidon K 25 (polymer af l-vinyl-2-pyrrolidon), og blandingen pumpes til en dyse med to kanaler og indsprøjtes i hvirvellaget. Sprøjtehastigheden indstilles således, at der i hvirvellagsgeneratoren indstiller sig en temperatur 25 på 28-30 °C i hvirvellaget og et stationært vandindhold i laget på omkring 15 vægtprocent. Herved afbalancerer den indsprøjtede og den fordampede vandmængde hinanden, og der iagttages ikke nogen agglomerering. 1 2 3 4 5 6

Til opretholdelse af disse betingelser andrager den gen 2 nemsnitlige sprøjtehastighed 70 g opløsning pr. minut.

3

Efter at omkring 3/4 af det samlede volumen opløsning er 4 blevet indsprøjtet, sænkes temperaturen af den tilstrøm 5 mende luft til 30 °C, hvorefter resten af opløsningen 6 indsprøjtes ved konstant sprøjtehastighed. Herved stiger det stationære vandindhold i hvirvellaget, og ved et vandindhold på 38-40 vægtprocent begynder agglomereringen DK 167843 B1 15 af pulveret. Granuleringen fortsættes ved dette vandindhold, indtil der af den samlede pulvermængde er blevet dannet et granulat med en partikeldiameter på mellem 0,06 og 0,8 mm. Efter endt indsprøjtning forhøjes temperaturen 5 af den tilstrømmende luft atter til 60-80 °C, hvormed tørringsfasen indledes. Under tørringen andrager temperaturen af granulatet 30-32 °C. Tørringen er afsluttet, når granulatets temperatur begynder at stige. Med henblik på at fjerne det resterende vand holdes temperaturen af gra-10 nulatet på 43 °C i 15 minutter. Herved opnår man 7.350 g af et granulat med de følgende egenskaber:

Indhold af ekstraktstoffer 544,2 mg/g granulat

Kollidon K 25 27,3 mg/g granulat 15 Avicel PH 101 204,0 mg/g granulat

Polyplasdone 204,0 mg/g granulat

Resterende vandindhold omkring 20,0 mg/g granulat svarende til ca. 2%

Partikeldiameter fra 0,08 til 0,8 mm 20 EKSEMPEL 2

Man gentager det i eksempel 1 beskrevne forsøg, idet man som fyldstof og bærestof anvender 3.000 g mikrokrystal-

linsk cellulose (Avicel PH 101) og som bindemiddel til-Z D

sætter opløsningen af ekstraktstoffet 1 liter af den 20% vandig opløsning af den l-vinyl-2-pyrrolidon-polymer, der forhandles under navnet Kollidon 90.

Man opnår herved et granulat med de følgende egenskaber:

JU

Indhold af ekstraktstoffer 544,2 mg/g granulat

Kollidon 90 21,3 mg/g granulat

Avicel PH 101 408 mg/g granulat

Resterende vandindhold omkring 20 35 svarende til ca. 2%

Partikeldiameter fra 0,008 til 0,8 mm

Ulv 15 I

16 EKSEMPEL 3 I en hvirvellagsgranulators materialebeholder, som har et nominelt volumen på 60 liter, anbringes 15.000 g Avicel 5 PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose) og 10.000 g AC-DI-Sol (tværbundet natriumcarboxymethylcellulose). Ved hjælp af luftgennemstrømning med en strømningshastighed på 800 3 m pr. time og en temperatur på 80 °C opretholdes et regelmæssigt hvirvellag. 166,6 liter af en 20% vandig op-10 løsning af ekstraktstofferne blandes med en opløsning af 1660 g Kollidon K 25 i 17,6 liter vand, og blandingen tilføres ved hjælp af en slangepumpe (tre dyser med 1,2 mm dyseåbning) og indsprøjtes i hvirvellaget. Ved en sprøjtehastighed på ca. 600 g af opløsningen af ekstrakt-15 stof og Kollidon pr. minut indstiller der sig i hvirvellaget et stationært vandindhold på ca. 15% og en temperatur på 30-32 “C.

Efter at der under disse betingelser er indsprøjtet 140 20 liter, sænkes temperaturen af den tilstrømmende luft til stuetemperatur, hvorved vandindholdet forøges, og agglo-mereringsfasen påbegyndes. Efter endt indsprøjtning tørres det dannede granulat i hvirvellagsgranulatoren ved en temperatur af den tilstrømmende luft på 80 °C.

25

Det tørrede granulat har følgende egenskaber: 3

Densitet (løst) 0,53 g/cm 3

Densitet (presset) 0,63 g/cm 2 30 Strømningsevne 12,30 g/cm · sek.

Vandindhold 1,6%

Kornstørrelse 60 - 500 Mm EKSEMPEL 4 35 22.000 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) anbringes i materialebeholderen (nominelt volumen 60 liter) DK 167843 B1 17 i en hvirvellagsgranulator. Ved at gennemblæse luft med en strømningshastighed på 800 m pr. time og en temperatur på 70 °C opretholder man et regelmæssigt hvirvellag.

166,6 liter af en 20% vandig opløsning af Actovegin (eks-5 traktstof fra kalveblod befriet for æggehvidestof) blandes med en opløsning af 1.660 g Kollidon 90 (l-vinyl-2-pyrrolidon-polymer) i 16,6 liter vand, og blandingen tilføres tre dyser med 1,2 mm dyseåbning ved hjælp af en slangepumpe og indsprøjtes i hvirvellaget. Ved en begyn-10 dende sprøjtehastighed på ca. 600 g af Actovegin-Kollidon 90-opløsningen pr. minut indstiller der sig i hvirvellaget et stationært vandindhold på ca. 15% og en temperatur på 30-32 °C.

15 Efter 2,5 timers forløb forhøjer man sprøjtehastigheden til 900 g/minut ved samme temperatur af den tilstrømmende luft, og herved forstærkes agglomereringsfasen. Efter endt indsprøjtning tørres det dannede granulat i hvirvel-lagsgranulatoren ved en temperatur af den tilstrømmende 20 luft på 70 °C.

Det tørrede granulat har følgende egenskaber: 3

Densitet (løst) 0,53 g/cm 3 25 Densitet (presset) 0,63 g/cm 3

Flydeevne 12,30 g/cm * sek.

Vandindhold 1,6%

Kornstørrelse 60 - 500 m 30 35 18

UIV 10/34-,5 b I

(b) Anvendelse af granulatet til fremstilling af faste lægemiddelformer_ EKSEMPEL 5 5

Fremstilling af dragékerner 7.200 g af et granulat fremstillet ifølge eksempel 1 blandes med 60 g magnesiumstearat og 40 g talkum, og 10 blandingen presses i en tromle ved et pressetryk på 78,5-2 150 N/mm til dragékerner med en vægt på 365 mg. På denne måde opnår man dragékerner, som udviser følgende egenskaber: 15 Kerneegenskaber Sammensætning

Diameter 10,0 mm Ekstraktstoffer 200 mg

Tykkelse 5,5 mm Polyplasdone 75 mg

Brudstyrke 115 N Avicel PH 101 75 mg 20 Svind (4 min.) 20,1% Kollidon K 25 10 mg

Henfald 8-10 min. Talkum 2 mg

Mg-stearat 3 mg

Disse dragékerner har et konstant indhold af ekstrakt-25 stoffer og udviser ved opbevaring ved stuetemperatur i op til 24 måneder ingen kvalitetsforringelse eller misfarvning.

EKSEMPEL 6 30

Fremstilling af tabletter 7.200 g af et granulat fremstillet ifølge eksempel 1 blandes med 60 g magnesiumstearat og 40 g talkum, og 35 blandingen presses i en tromle ved et pressetryk på 98,1 2 - 196,2 N/mm til opnåelse af tabletter med en vægt på 730 mg. På denne måde opnår man tabletter, der udviser de DK 167843 Bl 19 følgende egenskaber:

Tabletegenskaber Sammensætning 5 Aflange tabletter Ekstraktstoffer 400 mg Længde 18 mm Polyplasdone 150 mg

Bredde 7 mm Avicel PH 101 150 mg

Tykkelse 6,7 mm Kollidon K 25 20 mg

Brudstyrke 180 N Talkum 4 mg 10 Svind (4 min.) 0,1% Mg-stearat 6 mg

Henfald 10 min.

15 20 25 30 35

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til samtidig udvinding af tørstof fra 5 vandige opløsninger af ekstraktstoffer fra kalveblod, der er befriet for æggehvidestof, og fremstilling af et granulat, som kan presses til faste lægemiddelformer, og som består af mindst 50 vægtprocent ekstraktstoffer beregnet på det tørre granulat, et bindemiddel og farmaceutisk ac-10 ceptable fyldstoffer og bærestoffer, kendetegnet ved, at man i en kontinuerlig proces i en hvirvel-lagsgranulator sprøjter en koncentreret vandig opløsning, der indeholder den ønskede mængde ekstraktstof og 0,2-2 vægtdele bindemiddel i opløst tilstand pr. 10 vægtdele 15 ekstraktstof, på en på forhånd fastlagt mængde fyldstof og bærestof i fluidiseret tilstand, idet man under på-sprøjtningen af hele opløsningen eller i det mindste størstedelen deraf indstiller temperaturen af den indstrømmende fluidiseringsgas og sprøjtehastigheden såle-20 des, at de indsprøjtede og de fordampede vandmængder i det væsentlige modsvarer hinanden ved en temperatur af hvirvellaget på 25-30 °C og ved et vandindhold i hvirvellaget på 15-20 vægtprocent, at der ikke finder nogen formgivning sted, og at hvirvellaget forbliver pulverfor-25 migt, hvorefter man til agglomerering og granulering af den herved opnåede blanding enten under påsprøjtningen af ekstraktstoffet eller efter afslutningen heraf forøger vandindholdet i hvirvellaget til 35-45 vægtprocent og efter opnåelse af den ønskede granulatstørrelse underkaster 30 det dannede granulat en kortvarig tørring ved at forøge temperaturen af den indstrømmende fluidiseringsgas til højst 45 °C ved en hvirvellagstemperatur på 30 °C. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at man i hvirvellagsgranulatoren anbringer 25-45 vægtprocent fyldstoffer og bærestoffer beregnet på den samlede vægt af det tørre granulat. DK 167843 B1

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man som fyldstof og bærestof anvender mikrokrystallinsk cellulose, tværbundet natriumcarboxyme-thylcellulose eller en blanding af mikrokrystallinsk cellulose og tværbundet polyvinylpyrrolidin, og at man som bindemiddel anvender polymere af l-vinyl-2-pyrrolidon.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at man påsprøjter en opløsning, der indeholder 15-25 vægtprocent ekstraktstoffer.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at man påsprøjter en opløsning, der for hver 10 vægtdele ekstraktstoffer indeholder 0,5-1 vægtprocent bindemiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at man efter påsprøjtning af størstedelen af opløsningen forøger vandindholdet i hvirvellaget med henblik på agglomerering og granulering ved at sænke temperaturen af den tilstrømmende fluidiserings-gas og/eller at forhøje sprøjtehastigheden.

7. Granulat, der kan presses til faste lægemiddelformer, og som indeholder mindst 50 vægtprocent ekstraktstoffer fra kalveblod, der er befriet for æggehvidestof, beregnet på det tørre granulat, et bindemiddel og farmaceutisk acceptable fyldstoffer og bærestoffer, kendetegnet ved, at det er fremstillet ved en fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 6. 1 Anvendelse af et granulat opnået ifølge ethvert af kravene 1 til 7 til fremstilling af faste farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder ekstraktstoffer fra kalveblod, som er befriet for æggehvidestof. Ulv IO/84B Bl

9. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man presser granulatet til tabletter, dragéer eller dragé-kerner, eventuelt sammen med hjælpestoffer, der er sædvanlige inden for den galeniske teknik.

10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et granulat ifølge krav 7.