Przedmiotem wynalazku jest sposób jednoczesnego suszenia i granulowania substancji wyciagowych z odbialczonej krwi cielecej, w celu wytwarzania granulatu dajacego sie pra¬ sowac w stale formy leków, zawierajacego co najmniej 50 % wag substancji wyciagowych w przeliczeniu na calkowity ciezar substancji suchej granulatu. Granulatu wytworzonego spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna uzyc do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawieraja¬ cych jako substancje czynna substancje wyciagowe z odbialczonej krwi cielecej.Wiadomo, ze substancje wyciagowe z odbialczonej krwi mlodych cielat, zawierajace ni- skoczasteczkowe skladniki krwi cielecej, polepszaja w przypadku leczenia zle gojacych sie ran ukrwienie tkanki, a przez to przyspieszaja gojenie sie rany. Poza tym, substancje wy¬ ciagowe znajduja zastosowanie w przypadku mózgowych zaburzen ukrwienie i przemiany mate- rii* Opisane sa te zagadnienia przez Schnellen, w Med. Welt. nr 19, 198 /1968/. Prepara¬ ty farmaceutyczne, zawierajace tego rodzaju substancje wyciagowe, wystepuja w obrocie handlowym pod nazwa MActoveginM /produkcji firmy Hormonchemie, Monachium/, lub pod nazwa "Actihaemyl" /produkcji, firmy Solco, Bazylea/. Substancje wyciagowe z odbialczonej krwi cielecej w postaci substancji suchej sa nadzwyczaj wrazliwe na dzialanie ciepla. W przy¬ padku dluzszego dzialania ciepla w temperaturze powyzej 30°C powstaje brazowe zabarwie¬ nie, wywolane prawdopodobnie reakcja glukozy z aminokwasami i peptydami /reakcja Mail- lard'a/, przy czym szczególnie niekorzystny wplyw wywiera wod8 resztkowa zawarta w sub¬ stancji suchej w ilosci ponad 4 % wag, prowadzaca do utworzenia ciagnacej sie masy o barwie brazowej. Przy wyodrebnianiu substancji wyciagowych z krwi cielecej otrzymuje sie je w roztworach wodnych o rozmaitym stezeniu. W opisie patentowym RFN nr 1 076 888 opisano jedynie wytwarzanie preparatów nadajacych sie do wstrzykiwali, o stezeniu od 30 do 60 mg substancji suchej/ml roztworu, za pomoca zatezania roztworów substancji wy-2 148 336 ciagowych. Jesli chodzi o otrzymywanie samej substancji suchej, w cela wytwarzania sta¬ lych form leków, wchodza w gre jedynie lagodne metody suszenia, a to z powodu znacznej termolabilnosci substancji wyciagowych. Z opisu patentowego Austrii nr 330 953 znany jest sposób wytwarzania suchych preparatów substancji wyciagowych z krwi cielecej, w którym miesza sie te substancje wyciagowe z adsorbentem, takim jaic silnia zdyspergowany dwutle¬ nek krzemu, po czym powstajacy zel tiksotropowy poddaje sie suszeniu pod obnizonym cisnie¬ niem* Sposób ten ma te wade, ze do wodnego roztworu substancji wyciagowych nalezy tu doda¬ wac przed suszeniem obce substancjom wyciagowym substancje towarzyszace, gdyz tez tego rodzaju dodatkowych substancji nie mozna byloby na tej drodze doprowadzic do wytworzenia prawidlowej substancji suchej.Wedlug opisu patentowego Austrii nr 330 953 ulepszony alternatywny sposób, dotycza¬ cy adsorpcji substancji czynnej z substancji wyciagowych z krwi na cialach stalych, po¬ lega na tym, ze substancje sucha otrzymuje sie za pomoca zliofilizowania okolo 5-10 % wodnych roztworów substancji wyciagowych. Oprócz tej okolicznosci, ze liofilizacja wiek¬ szych objetosci roztworów wodnych jest bardzo czasochlonna i wymaga duzych nakladów ener¬ gii, metoda ta ma jeszcze te wade, ze otrzymywane liofilizaty stanowia bardzo drobny i , silnie higroskopijny proszek nie nadajacy sie do wytwarzania stalych form leków na dro¬ dze bezposredniego tabletkowania, wzglednie granulowania na sucho z laczacym sie z tym sprasowaniem. Z liofilizatu wytwarza sie granulat, nadajacy sie do tabletkowania, jak do¬ tychczas za pomoca nastepujacego potem granulowania na mokro z udzialem poliwinylopiroli- donu jako spoiwa i karboksymetyloskrobi jako wypelniacza, przy czym jednak nie mozna tu uzyc wody jako cieczy do granulowania i nalezy stosowac rozpuszczalniki organiczne, ta¬ kie jak izopropanol. Jednakze rozpuszczalników organicznych niechetnie uzywa sie do wytwa¬ rzania form leków przeznaczonych do stosowania doustnego, z powodu ich toksycznosci. Po¬ za tym, w trakcie granulowania higroskopijny liofilizat pobiera wilgoc z otaczajacego po¬ wietrza, w zwiazku z czym trzeba obróbke prowadzic albo w warunkach klimatyzowania, przy niskiej wilgotnosci wzglednej, albo gotowy granulat nalezy poddac wielogodzinnemu susze¬ niu w temperaturze okolo 40 C, przy czym substancje wyciagowe narazone sa na dalsze dzia¬ lanie ciepla, szkodliwe ze wzgledu na jakosc i powodujace zmiane zabarwienia podczas prze¬ chowywania gotowego preparatu.Celem wynalazku Jest polepszenie sposobu otrzymywania substancji suchej z roztworów wodnych uzyskiwanych przy wyodrebnieniu substancji wyciagowych oraz sposobu wytwarzania dajacego sie sprasowac granulatu do sporzadzania stalych form leków, z uniknieciem wyzej wspomnianych wad, przy czym rozstrzygajacym wymaganiem jest, obok osiagniecia korzysci ekonomicznych, uzyskanie wyrównanej, polepszonej jakosci produktu. W szczególnosci sub¬ stancje sucha nalezy podczas calego przebiegu procesu otrzymywac w lagodnych warunkach, a gotowy do sprasowania granulat wytworzyc tak, aby odznaczal sie wysokim udzialem sub¬ stancji wyciagowych. Granulat taki powinien byc podatny na obróbke prowadzaca do uzyska¬ nia stalych form leków o znacznej trwalosci, nie wykazujacych takze przy dluzszym przecho¬ wywaniu w temperaturze pokojowej zadnych zmian barwy i odznaczajacych sie'polepszona ste- loscia parametrów jakosci.Wedlug wynalazku zadanie to zostalo rozwiazane przez sposób jednoczesnego otrzymywa¬ nia substancji suchej z wodnych roztworów substancji wyciagowych z odbialczonaj krwi cie¬ lecej oraz wytwarzania granulatu dajacego sie prasowac w stale formy leków, zawierajacego co najmniej 50 % wag substancji wyciagowych w przeliczeniu na calkowity ciezar substancji suchej granulatu, spoiwo i farmaceutycznie dozwolone wypelniacze i nosniki.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w trakcie procesu prowadzonego w sposób ciagly w granulatorze fluidyzacyjnym natryskuje sie z predkoscia natryskiwania od 70 do 600 g roztworu na minute, na przewidziana ilosc wypelniaczy i nosników, która wynosi 25 do 50-ciu % wagowych w stosunku dc calkowitej suchej masy granulatu znajdujacych sie w stanie sfluidyzowanym, 15-to do 50-cio % roztwór wodny zawierajacy zadana ilosc substancji wyciagowych, w którym to roztworze na 10 czesci wagowych substancji wyciagowych stosuje sie dodatkowo 0,2 do 2 czesci wagowych spoiw w postaci rozpuszczonej, przy czym, w trakcie148336 3 wtrysku calkowitej objetosci roztworu lub co najmniej jego wiekszej czesci, ustala sie temperature wprowadzanego gazu fluidyzacyjnego i szybkosc wtryskiwania w taki sposób, aby przy temperaturze zloza fluidalnego od 25 do 30°C i zawartosci wody w materiale pod¬ dawanym obróbce fluidalnej od 15 do 20 % wag, ilosci wody wtryskiwanej i odparowywanej byly w przyblizeniu równe, dla zabezpieczenia przed zbijaniem sie w grudki i material poddawany obróbce fluidalnej pozostawal w postaci proszku, a nastepnie jeszcze podczas lub po zakonczeniu wtryskiwania substancji wyciagowych, podwyzsza sie, w celu aglome¬ racji i granulacji tak otrzymanej mieszaniny, zawartosc wody w zlozu fluidalnym do 35-45 % wag., po czym utworzony granulat poddaje sie, po osiagnieciu przez: granulat zada¬ nej wielkosci ziarna, krótkotrwalemu suszeniu przez podwyzszenie temperatury doplywajacego gazu fluidyzacyjnego, przy czym temperatura zloza fluidalnego wynosi od 30 do najwyzej 45°C .Z jednej strony korzysci wynikajace ze sposobu wedlug wynalazku polegaja na podwyz¬ szeniu jakosci otrzymywanego granulatu, który po wyladowaniu z granulatora fluidyzacyj¬ nego daje sie sprasowac, albo wprost, albo po dodaniu dalszycfy farmaceutycznie dozwolo¬ nych srodków pomocniczych, w postac stalych form leków o dobrych wlasciwosciach dotycza¬ cych mozliwosci przechowywania trwalych, o wyzszej stabilnosci, wiekszej stalosci cieza¬ ru i doskonalych wlasciwosciach galenowych. Z drugiej zas strony spo-sób wedlug wynalazku umozliwia otrzymywanie w lagodnych warunkach substancji suchej z duzych objetosci roztwo¬ rów wodnych substancji wyciagowych z odbialczonej krwi cielecej, jak równiez wytwarzanie gotowego do sprasowania granulatu - i to w jednym procesie prowadzonym, w sposób ciagly, przy czym proces ten jest znaczaco prostszy i korzystniejszy ekonomicznie od sposobów stosowanych dotychczas.Do przeprowadzenia procesu sposobem wedlug wynalazku nadaja sie dostepne handlowo gra- nulatory fluidyzacyjne. Tego rodzaju granulatory fluidyzacyjne skladaja sie zasadniczo z po¬ jemnika materialu, do którego gaz fluidyzacyjny doplywa z boku lub z dolu, z tym, ze za¬ równo szybkosc przeplywu jak i temperature wlotowego gazu fluidyzacyjnego mozna regulo¬ wac. Poza tym aparaty te dysponuja co najmniej jedna glowica natryskowa, w postaci dy¬ szy rozpylowej hydraulicznej lub dyszy rozpylowej pneumatycznej, poprzez które moga zo¬ stac wtrysniete do zbiornika materialu czyste ciecze i roztwory z uzyciem pompy o ustalo¬ nej szybkosci wtryskiwania i które sa tak umieszczone, ze rozpylana ciecz lub roztwór wprowadza sie bezposrednio w zloze fluidalne. Dodatkowy efekt mieszania zabezpiecza, w miare potrzeby, mechaniczne mieszadlo lub mechaniczne urzadzenie rozdrabniajace znajduja¬ ce sie na dnie pojemnika, lub tez urzadzenie wstrzasajace.W celu praktycznej realizacji sposobu wedlug wynalazku, do pojemnika materialu wpro¬ wadza sie wypelniacze i nosniki w przewidzianej ilosci, odpowiadajacej pozadanemu udzia¬ lowi wagowemu danego dodatku w gotowym granulacie. Ilosc nosników w sposobie wedlug wyna¬ lazku wynosi 25 do 50-ciu % wagowych w przeliczeniu na calkowity ciezar substancji suchej gotowego granulatu. Za pomoca wprowadzania gazu fluidyzacyjnego tworzy sie jednolite zlo¬ ze fluidalne;* Do wytworzenia granulatów sposobem wedlug wynalazku nadaja sie przede wszyst¬ kim zwykle stosowane w praktyce galenowej wypelniacze i nosniki o niewielkim, rozmiarze czastek, posiadajace zarazem duza powierzchnie, nierozpuszczalne, lub tylko trudnorozpusz- czalne w wodzie. Jako odpowiednie wypelniacze i nosniki o wyzej opisanych wlasciwosciach mozna zastosowac takie substancje jak celuloza mikrokrystaliczna /dostepna w handlu na przyklad pod nazwa Avicel PH 101/, poprzecznie usieciowana sól sodowa karboksymetylocelu- lozy /dostepna w handlu na przyklad pod nazwa Ac-DI-Sol/, poprzecznie usieciowany poliwi- nylopirolidon /dostepny w handlu na przyklad pod nazwa Polyplasdone/, albo ich mieszaniny, przy czym wzajemne stosunki ilosciowe skladników mieszaniny mozna dobierac dowolnie w sze¬ rokim, zakresie. Korzystna sa mieszaniny zlozone z równych czesci wagowych tych substancji.Zwlaszcza szczególnie sprawdzila sie w tym zastosowaniu mikrokrystaliczna celuloza lub poprzecznie usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy.Jako gaz fluidyzacyjny stosuje sie w najprostszym przykladzie wykonania sposobu wedlug wynalazku, bez uszczerbku dla jakosci i trwalosci substancji wyciagowych, suche powietrze.Do utworzenia zloza fluidalnego nadaja sie oczywiscie takze inne gazy, obojetne w stosun-4 148 336 ku do substancji wyciagowych, na przyklad azot. Calkowita przepustowosc gazu fluidyzacyj¬ nego na godzine nalezy od wielkosci granulatu fluidyzacyjnego i w przypadku nominalnej objetosci pojemnika materialu wynoszacej 60 litrów, przepustowosc ta waha sie przyklado¬ wo w granicach 500-3000 nr/godzine. Niezwlocznie po utworzeniu sie w wyniku naporu hydro¬ dynamicznego, jednolitego zloza fluidalnego, mozna rozpoczac natryskiwanie substancji wy¬ ciagowych wodnym roztworem. Korzystnie stosuje sie tu stezone roztwory wodne, zawieraja¬ ce nie wiecej niz 50 % wag, korzystnie 15-25 % wag substancji wyciagowych, o objetosci tak obliczonej, ze calkowita ilosc wtryskiwanych substancji wyciagowych wynosi co naj¬ mniej 50 % wag, korzystnie 55-70 % wag, w przeliczeniu na calkowity ciezar substancji su¬ chej gotowego granulatu.Roztwory te zawieraja dodatkowo na 10 czesci wagowych substancji wyciagowych 0,2-2 czesci wagowe rozpuszczalnego w wodzie spoiwa, korzystnie 0,5-1 czesci wagowej. Udzial wa¬ gowy spoiwa w gotowym granulacie wynosi wtedy przykladowo 1-10 % wag, korzystnie 2-6 % wagowych, w przeliczeniu na calkowity ciezar substancji suchej granulatu. Jako spoiwa przy wytwarzaniu granulatu sposobem wedlug wynalazku nadaja sie zwykle stosowane w praktyce galenowej rozpuszczalne w wodzie spoiwa, takie jak wstepnie zzelowana skrobia, celuloza rozpuszczalna w wodzie, taka jak metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylo- metyloceluloza, albo inne rozpuszczalne w wodzie zwiazki wysokoczasteczkowe, takie jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon i inne podobne. Szczególnie korzystnie stosuje sie jako spoiwo polimer l-winylo-2-pirolidonu, dostepny w handlu, na przyklad pod nazwa Kollidon K 25 lub Kollidon 90.Temperatura wlotowego gazu fluidyzacyjnego podczas operacji natryskiwania, jak rów¬ niez szybkosc wtryskiwania, z która wtryskiwany jest wodny roztwór substancji wyciagowych wraz ze spoiwem na sfluidyzowane wypelniacze i nosniki, zalezy od wprowadzonej ilosci srodków pomocniczych i nominalnej objetosci pojemnika materialu granulatora fluidyzacyj¬ nego. Temperature i szybkosc wtryskiwania ustala 3ie w tej fazie procesu tak, aby przy temperaturze zloza fluidalnego od 25 do 30°C ustalila sie w materiale zloza fluidalnego stacjonarna zawartosc wody od 15 do 20 % wag w przeliczeniu na calkowity ciezar substan¬ cji such9j, oraz aby ilosci wody natryskiwanej i odparowywanej byly w przyblizeniu równe.Poza tym, stosownie do ilosci wprowadzonych wypelniaczy i nosników i wielkosci pojemnika materialów, pozadana jest temperatura gazu fluidyzacyjnego od okolo 30 do 80°C.W podanych warunkach nie zachodzi Juz formowanie sie. Wypelniacze i nosniki pozosta¬ ja chlonne w stosunku do substancji wyciagowych, które, nie sa narazone w zlozu fluidal¬ nym na znaczniejsze dzialanie ciepla, podczas gdy wieksza czesc wody zostaje usunieta i otrzymuje sie dobry, podatny na nawodnienie material mieszany, który w tej pierwszej fazie procesu"zachowuje postac proszku i wykazuje slaba sklonnosc do aglomeracji.Sposobem wedlug wynalazku zaglomerowanie materialu w postaci proszku w celu wytwo¬ rzenia granulatu o pozadanej wielkosci ziarna osiaga sie za pomoca podwyzszenia zawar¬ tosci wody w zlozu fluidalnym, do 35-45 % wag» korzystnie do 38-40$ wag. Oprócz tego za¬ wartosc wody mozna dalej podwyzszac, albo jeszcze w trakcie operacji wtryskiwania, gdy juz wieksza czesc zadanej ilosci substancji wyciagowych zostala wtrysnieta, albo po za¬ konczeniu wtryskiwania substancji wyciagowych. W szczególnie korzystnym przykladzie wy¬ konania sposobu wedlug wynalazku wtryskuje sie wieksza czesc roztworu, który zawiera substancje wyciagowe i spoiwo /na przyklad do osiagniecia przez substancje wyciagowe 75-85 % ohj. w przeliczeniu na calkowita objetosc wtryskiwanego roztworu/, w podanych wyzej warunkach, nie prowadzac do zaglomerowania materialu poddanego mieszaniu, podczas gdy przy wtryskiwaniu pozostalej czesci objetosci roztworu obniza sie temperature wlo¬ towego gazu fluidyzacyjnego i/lub zwieksza sie szybkosc wtryskiwania tak, ze dochodzi do wtrysniecia wody w ilosci wiekszej od ilosci wody, która jednoczesnie moze odparo¬ wac. W rezultacie zawartosc wody w zlozu fluidalnym wzrasta do wartosci wymaganej do aglomeracji i granulowania. Jednakze, jest takze rzecza mozliwa wtrysniecie calkowitej objetosci roztworu w warunkach nie prowadzacych do aglomeracji, a nastepnie podwyzsze¬ nie zawartosci wody w zlozu fluidalnym za pomoca wtrysniecia czystej wody do osiagnie-148336 5 cia wartosci wymaganej do zgranulowania.Gdy tylko zawartosc wody w zlozu fluidalnym przekroczy wartosc okolo 35 % wag, roz¬ poczyna sie aglomeracja i tworzy sie równomierny, jednolity granulat. W trakcie calego procesu operacji granulowania utrzymuje sie zawartosc wody w materiale zloza fluidalnego w wyzej podanym zakresie. Zaleznie od ustalenia zawartosci wody, sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w sposób powtarzalny wytwarzac granulaty o srednicy w zakresie od 0,03 do 2 mm, korzystnie od 0,05 do 1 mm. Po utworzeniu sie granulatu o zadanej wielkosci ziarna, roz¬ poczyna sie faze suszenia przez podwyzszenie temperatury gazu fluidyzacyjnego. Temperatu¬ re gazu fluidyzacyjnego mozna dobrac celowo tak, zeby dla juz przetworzonej substancji wyciagowej nie przekroczyc temperatury granulatu 30-32 C w zlozu fluidalnym. Suszenie jest zakonczone skoro tylko temperatura granulatu podwyzsza sie. W celu usuniecia wody resztkowej mozna pozwolic na podwyzszenie sie temperatury granulatu na krótki czas, taki jak 5-15 minut, bez naruszenia trwalosci ekstraktu i jakosci granulatu, do poziomu 40-45°C, korzystnie 40-43 C. Na tej drodze otrzymuje sie granulat o maksymalnej zawartosci wody od okolo 1,5 do 3 % wag w przeliczeniu na calkowity ciezar.Sposób wedlug wynalazku jest racjonalny, prosty i powtarzalny. I tak na przyklad do wytworzenia suchego, gotowego do sprasowania granulatu z wodnego koncentratu substancji wyciagowych z odbialczonej krwi cielecej potrzeba w warunkach procesu prowadzonego w spo¬ sób ciagly jedynie okolo 7 godzin, podczas gdy zgodnie z dotychczasowym stanem techniki przeprowadzenie liofilizacji takiej samej ilosci wymaga okolo 7-9 dni.Granulat wytworzony sposobem wedlug wynalazku odznacza sie wysokim, udzialem wagowym substancji wyciagowych i ma, obok wyrównanej wielkosci ziarna, doskonala plynnosc, co umozliwia jego przerób na stale formy leków o wiekszej stalosci ciezaru i wyzszej stabil¬ nosci* Korzystnym zastosowaniem jest uzycie granulatu wytworzonego sposobem wedlug wyna¬ lazku do wytwarzania stalych form leków, zawierajacych jako substancje czynna substancje wyciagowe z odbialczonej krwi cielecej. Korzystnie wytwarza sie formy prasowane, takie jak tabletki, drazetki, jadra drazetek i inne formy skomprymowane o dowolnym ksztalcie i wielkosci. Granulat wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna przy tym sprasowac wprost, albo tez po domieszaniu dalszych, znanych w technice galenowej, srodków pomocniczych, ta¬ kich jak spoiwa tabletek, wypelniacze, srodki konserwujace lub srodki rozsadzajace^ tablet¬ ki i inne. Rodzaj i ilosc takich srodków pomocniczych dostosowuje sie do pozadanej wytrzy¬ malosci mechanicznej i szybkosci rozpuszczania sie formy prasowanej. Jako tego rodzaju srodki pomocnicze do domieszania przed sprasowaniem nadaja sie takie substancje Jak stea¬ ryniany, przykiadowo stearynian magnezowy, stearynian wapniowy itp. albo inne srodki anty- adhezyjne zazwyczaj stosowane przy tabletkowaniu, takie jak talk lub ester nasyconych naturalnych kwasów tluszczowych i gliceryny, takie jak na przyklad produkt wystepujacy w handlu pod nazwa Precirol, w ilosci od 1 do 10 % wag. w przeliczeniu na calkowity ciezar gotowego preparatu.Gotowe preparaty zawieraja jako dawke jednostkowa np. 150-250 mg substancji wyciago¬ wych przy calkowitej wadze tabletki lub jadra drazetki od 300 do 500 mg. Stale formy leków, otrzymane z zastosowaniem granulatu wytworzonego sposobem wedlug wynalazku, nie wykazuja w czasie dluzszego przechowywania w temperaturze pokojowej zadnych zmian zabarwienia i odznaczaja sie polepszona staloscia parametrów jakosci. Przedmiot wynalazku jest objas¬ niony na podstawie nastepujacych przykladów wykonania. a/ Wytwarzanie granulatu Przyklad I. Do pojemnika materialu granulatora fluidyzacyjnego o nominal¬ nej objetosci 7 litrów wprowadza sie 3000 g mieszaniny zlozonej z równych czesci wagowych Avi cel PH 101 /celuloza mikrokrystaliczna/ i Polyplasdone /poprzecznie usieciowany poli- winylopirolidcn/ i za pomoca wprowadzenia z szybkoscia 500 m /godzine suchego powietrza o temperaturze 80°C tworzy sie jednolite zloze fluidalne. Miesza sie 20 litrów wodnego 20 % roztworu substancji wyciagowej z 1 litrem wodnego 20 % roztworu Kollidon K 25 /po¬ limer l-winylo-2-pirolidonu/, za pomoca pompy perystaltycznej wprowadza sie do dyszy roz-6 148 336 •pylowej pneumatycznej i wtryskuje do zloza fluidalnego. Szybkosc wtryskiwania reguluje sie tak, aby w granulatorze fluidyzacyjnym ustalila sie temperatura zloza fluidalnego od 28 do 30 C, oraz by stacjonarna zawartosc wody w materiale zloza fluidalnego wynosila oko¬ lo 15 % wag. W tych warunkach utrzymuje sie równowaga miedzy iloscia wody wtryskiwanej i odparowywanej i nie obserwuje sie aglomeracji.Dla utrzymania tych warunków potrzebna jest srednia szybkosc wtryskiwania 70 g roztwo¬ ru/minute. Po wtrysnieciu okolo 3/4 calkowitej objetosci roztworu, obniza sie temperatu¬ re powietrza doplywajacego do 30 C, po czym wtryskuje sie reszte objetosci roztworu przy utrzymywaniu na tym samym poziomie szybkosci wtryskiwania. Stancjonarna zawartosc wody w zlozu fluidalnym zostaje teraz podwyzszona i przy zawartosci wody od 38 do 40 % wag roz¬ poczyna sie aglomeracja proszku. Granulowanie przy tej zawartosci wody prowadzi sie tak dlugo, az, z calkowitej ilosci prcszku utworzy sie granulat o srednicy ziarna od 0,06 do 0,08 mm. Po zakonczeniu wtryskiwania ponownie podwyzsza sie temperature powietrza doplywa¬ jacego do 60-80 C i w tych warunkach prowadzi sie faze suszenia. Podczas suszenia tempera¬ tura granulatu wynosi 30-32°C. Suszenie konczy sie, gdy temperatura granulatu podniesie sie* W celu usuniecia wody resztkowej utrzymuje sie granulat w temperaturze 43°C w ciagu 15 minut, w wyniku czego otrzymuje sie 7350 g granulatu o nastepujacych wlasciwosciach: Zawartosc substancji wyciagowych 544,2 mg/g granulatu Kollidon K25 27,3 mg/g granulatu Avicel PH101 204,0 mg/g granulatu Polyplasdone " 204,0 mg/g granulatu Zawartosc wody resztkowej okolo 20 mg/g granulatu, co odpowiada okolo 2 % Srednica od 0,08 do 0,8 mm Przyklad II. Proces prowadzi sie w sposób jak opisano w przykladzie I, z tym, ze jako wypelniacz i nosnik stosuje sie 3000 g celulozy mikrokrystalicznej /Avicel PH 101/, a jako spoiwo dodaje sie do roztworu substancji wyciagowych 1 litr wodnego 20 % roztworu polimeru l-winylo-2-pirolidonu /Kollidon 90/. Otrzymuje sie granulat o nastepujacych wlas¬ ciwosciach: Zawartosc substancji wyciagowych 544,2 mg/g granulatu Kollidon90 21,3 mg/g granulatu Avicel PH101 408 mg/g granulatu Zawartosc wody resztkowej okolo 20 mg/g granulatu, co odpowiada okolo 2 % Srednica od 0,08 do 0,8 mm Przyklad III. Do pojemnika materialu granula tora fluidyzacyjnego o nominal¬ nej objetosci 60 litrów wprowadza sie 15 000 g Avicel PH 101 /celuloza mikrokrystalicz¬ na/ i 10 000 g AC-Di-Sol /poprzecznie usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy/* Za pomoca wprowadzenia powietrza z szybkoscia przeplywu 800 nr/godzine i o temperaturze 80°C utrzymuje sie jednolite zloze fluidalne. Miesza sie 166,6 litra wodnego 20 % roz¬ tworu substancji wyciagowych z roztworem 1660 g Kollidon K 25 w 16,6 litra wody, wprowa¬ dza za pomoca pompy perystaltycznej /z zastosowaniem 3 dysz z otworami 1,2 mm/ i wtry¬ skuje sie do zloza fluidalnego. Przy szybkosci wtryskiwania wynoszacej okolo 600 g roz¬ tworu Actovegin-Kollidon/minuie ustala sie w zlozu fluidalnym stancjonarna zawartosc wody okolo 15 % i temperatura od 30 do 32°C. Po wtrysnieciu w tych warunkach 140 litrów, obniza sie temperature powietrza doplywajacego do temperatury pokojowej, podnoszac w ten sposób zawartosc wody. Zaczyna sie faza aglomeracji. Po zakonczeniu wtryskiwania utworzony granulat poddaje sie w granulatorze fluidyzacyjnym suszeniu przy temperatu¬ rze powietrza wlotowego 80 C. Wysuszony granulat ma nastepujace wlasciwosci:Gestosc nasypowa Gestosc proszku ubitego Plynnosc Zawartosc wody Wielkosc ziarna 148 336 0,53 g/cm3 0,63 g/ca3 12,30 g/cm3 1,6 % 60-500 im Przyklad IV, Do pojemnika materialu o nominalnej objetosci 60 litrów wpro¬ wadza sie 22 000 g celulozy mikrokrystalicznej /Avicel PH 101/• Za pomoca wprowadzenia powietrza doplywajacego z szybkoscia przeplywu 800 nr/godzine i o temperaturze 70°C utrzymuje sie jednolite zloze fluidalne* Miesza sie 166,6 litra wodnego 20 % roztworu Actovegin /substancje wyciagowe z odbialczonej krwi cielecej/ z roztworem 1660 g Kcl- lidon 90 /polimer l-winylo-2-pirolidonu/ w 16,6 litra wcdy, wprowadza za pomoca pompy perystaltycznej /z zastosowaniem 3 dysz z otworami 1,2 mm/ i wtryskuje sie do zloza fluidalnego. Przy poczatkowej szybkosci wtryskiwania wynoszacej okolo 600 g roztworu Actovegin-£ollidon 90/minute ustala sie w zlozu fluidalnym stancjonarna zawartosc wody okolo 15 % i temperatura 30-32°C. Po uplywie 2,5 godziny przy utrzymywaniu tej samej temperatury powietrza doplywajacego zwieksza sie szybkosc wtryskiwania do 900 g/minu¬ te i nastepuje nasilenie sie fazy aglomeracji* Po zakonczeniu wtryskiwania utworzony granulat poddaje sie w granulatorze fluidyzacyjnym suszeniu przy temperaturze powietrza wlotowego ?0 Cc Wynn«7.ony produkt m* n«stepnj^ce wlasciwosci; Gestosc nasypowa 0,53 g/cm Gestosc proszku ubitego Plynnosc Zawartosc wody Wielkosc ziarna b/ Zastosowanie granulatu do wytwarzania stalych form leków.Przyklad V. Jadra drazetek. Miesza sie 7200 g granulatu wytworzonego spo¬ sobem opisanym w powyzszym przykladzie I z 60 g stearynianu magnezowego i 40 g talku i sprasowuje przy uzyciu tabletkarki rotacyjnej, pod cisnieniem prasowania 78,5-150 N/mm , w jadra drazetek o ciezarze 365 mg. Otrzymuje sie tak jadra drazetek o nastepu- 0,63 g/cm3 12,30 g/cm3 1,6 % 60-500 am jacych wlasciwosciach: Wlasciwosci jadra Srednica Grubosc Naprezenie niszczace Scieranie sie /4 min/ Rozpad 10,0 mm 5,5 mm 115 N 20,1 % Sklad Substancje wyciagowe Polyplasdone Ayicel PH 101 Kollidon K 25 Talk Stearynian magnezowy 200 mg 75 mg 75 mg 10 mg 2 mg 3 mg Otrzymane tak jadra drazatek odznaczaja sie stala zawartoscia substancji wyciagowych i nie wykazuja przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 24 miesiecy zadne¬ go pogorszenia jakosci albo zmiany zabarwienia.Przyklad VI. Tabletki. Miesza sie 7200 g granulatu wytworzonego sposobem opisanym w powyzszym przykladzie I z 60 g stearynianu magnezowego i 40 g talku i spra¬ sowuje przy uzyciu tabletkarki rotacyjnej, pod cisnieniem prasowania 98,1-196,2 N/mm , w tabletki o ciezarze 730 mg. Otrzymuje sie tak tabletki o nastepujacych wlasciwos¬ ciach: Sklad Substancje wyciagowe 400 mg Polyplasdone 150 mg Avicel PH 101 150 mg Kollidon K25 20 mg Talk 4 mg Stearynian magnezowy 6 mg Wlasciwosci tabletki Tabletka podluzna Dlugosc Szerokosc Grubosc Naprezenie niszczace Scieranie sie /4 min/ Rozpad 18 mm 7 mm 6,7 mm 180 N 0,1 % 10 min8 148 336 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób jednoczesnego suszenia i granulowania substancji wyciagowych z odbialczo- nej krwi cielecej, w którym wytwarza sie granulat dajacy sie prasowac w stale formy le¬ ków, zawierajacy co najmniej 50 % wagowych substancji wyciagowych w przeliczeniu na cal¬ kowity ciezar substancji suchej granulatu, spoiwo i farmaceutycznie dozwolone wypelnia¬ cze i nosniki, znamienny tym, ze w trakcie procesu prowadzonego w sposób ciagly w granulatorze fluidyzacyjnym na przewidziana ilosc wypelniaczy i nosników, która wynosi 25 do 50-ciu % wagowych w stosunku do calkowitej suchej masy granulatu w stanie sfluidyzowanym, natryskuje sie, z predkoscia natryskiwania od 70 do 600 g roztworu na minute, 15-to do 50-cio % roztwór wodny zawierajacy zadana ilosc substancji wyciagowych, w którym to roztworze na 10 czesci wagowych substancji wyciagowych stosuje sie dodatkowo 0,2 do 2 czesci wagowych spoiw w postaci rozpuszczonej, przy czym,w trakcie wtrysku cal¬ kowitej objetosci roztworu lub co najmniej jego wiekszej czesci, ustala sie temperature wprowadzonego gazu fluidyzacyjnego i szybkosc wtryskiwania w taki sposób, aby przy tem¬ peraturze zloza fluidalnego od 25 do 30°C i zawartosci wody w materiale poddawanym obrób¬ ce fluidalnej od 15 do 20 % wag. ilosci wody wtryskiwanej i odparowywanej byly w przybli¬ zeniu równe dla zabezpieczenia przed zbijaniem sie w grudki i material poddawany obrób¬ ce fluidalnej pozostawal w postaci proszku, a nastepnie podczas albo po zakonczeniu wtryskiwania substancji wyciagowych, podwyzsza sie, w celu aglomeracji i granulacji tak ' otrzymanej mieszaniny, zawartosc wody w zlozu fluidalnym do 35-45 % *ag«, po czym utwo¬ rzony granulat poddaje sie, po osiagnieciu przez granulat zadanej wielkosci ziarna, krótkotrwalemu suszeniu przez podwyzszenie temperatury doplywajacego gazu fluidyzacyj¬ nego, przy czym temperatura zloza fluidalnego wyncsi od 30 do najwyzej 45°C. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wypelniacz i nos¬ nik stosuje sie celuloze mikrokrystaliczna lub poprzecznie usieciowana sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy. 3« Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wypelniacz i nos¬ nik stosuje sie mieszanine zlozona z celulozy mikrokrystalicznej i poprzecznie usieciowa- nego poliwinylopirolidonu w równych czesciach wagowych. 4. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze jako gaz fluidyzacyjny stosuje sie powietrze. 5» Sposób wedlug któregokolwiek z zastrz. 1, znamienny tym, ze do wtry¬ skiwania stosuje sie roztwór zawierajacy 15-25 % wagowych substancji wyciagowych. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zed-o wtryskiwania stosuje sie roztwór zawierajacy na 10 czesci wagowych substancji wyciagowych 0,5-1 czesc wagowa spoiwa• !• Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako spoiwo stosuje sie polimer l-winylo-2-pirolidonu. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po zuzyciu do natryski¬ wania wiekszej czesci objetosci roztworu, podwyzsza sie, w celu aglomeracji i granulacji, zawartosc wody w zlozu fluidalnym przez obnizenie temperatury wprowadzanego gazu fluidy¬ zacyjnego i/lub zwiekszenie szybkosci wtryskiwania. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po zakonczeniu wtryski¬ wania substancji wyciagowych, podwyzsza sie w celu aglomeracji i granulacji, zawartosc wody w zlozu fluidalnym za pomoca wtryskiwania czystej wody. 10. Sposób wedlug zastrz.8 albo 9, znamienny tym, ze podwyzsza sie za¬ wartosc wody w zlozu fluidalnym do 38-40 % wag. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze granulat poddaje sie su¬ szeniu w temperaturze zloza fluidalnego od 30 do 35°C i usuwa sie zawarta wode resztkowa za pomoca krótkotrwalego podwyzszenia temperatury do 40-43°C.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL