CS261898B2 - Method of homogeneous granulation product making - Google Patents
Method of homogeneous granulation product making Download PDFInfo
- Publication number
- CS261898B2 CS261898B2 CS867084A CS708486A CS261898B2 CS 261898 B2 CS261898 B2 CS 261898B2 CS 867084 A CS867084 A CS 867084A CS 708486 A CS708486 A CS 708486A CS 261898 B2 CS261898 B2 CS 261898B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- granulate
- spraying
- fluidized bed
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000005469 granulation Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000003918 blood extract Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby homogenního granulátu z vodných roztoků extrakčních látek z telecí krve, zbavené bílkovin ve vířivé vrstvě a zpracování výsledného produktu na granuláty, vhodné k přípravě pevných lékových forem, granulát obsahuje alespoň 50 % hmotnostních extrakčmch látek, vztaženo na celkovou sušinu granulátu. Granulát, získaný způsobem podle vynálezu, je možno užít Ik výrobě farmaceutických prostředků, které obsahují extrakční látky z telecí krve, zbavené bílkovin jako svou účinnou složku.
Je známo, že extrakční látky z krve mladých telat, zbavené bílkovin, které obsahují nízkomolekulární složky telecí krve, je možno užít ik ošetření špatně se hojících ran a k zlepšení prokrvení tkáně, čímž je možno dosáhnout dohojení rány. Dále je možno tyto látky užít také při poruchách prokrvení mozku a při poruchách látkové výměny, jak bylo uvedeno v publikaci: Schnellen, Med. Welt, sv. 19, str. 198 (1968). Farmaceutické prostředky, které obsahují extrakční látky uvedeného typu, jsou známy a dodávány pod názvem Actovegin (Hormonchemie, Mtinchen) nebo pod názvem „Actihaemyl“ (Solko, B.asel).
Extrakční látlky telecí krve, zbavené bílkovin, jsou jako sušina velmi citlivé na teplo. Při delším působení teploty vyšší než 30 °C vznikne hnědé zbarvení, které je vyvoláno reakcí glukózy s aminokyselinami a s peptidy (Maillardova reakce), přičemž zbytek vody v sušině, vyšší než 4 % hmotnostní působí velmi nepříznivě a vede ke vzniku hnědé lepivé hmoty.
Při izolaci z telecí krve jsou extrakční látky přítomny ve vodných roztocích v různé koncentraci. V NSR patentovém spisu č. 1076 888 je popsán pouze způsob výroby injekčních prostředků s koncentrací 30 až 60 mg sušiny/ml roztoku, roztok se získá odpařováním roztoků extrakčních látek. Pří získávání suché látky k přípravě pevných lékových forem je zapotřebí vzhledem k velké nestálosti za tepla užít jen velmi šetrných způsobů sušiny. Z rakouského patentového spisu č. 330 953 je znám způsob výroby pevných prostředků z extraktů telecí krve, při němž se extralkční látky mísí s absorpčním prostředkem, například s vysoce dispergovaným oxidem křemičitým, načež se vzniklý thixotropní gel suší ve vakuu. Tento postup má tu nevýhodu, že vodný roztok extrakčních látek je nutno smísit před sušením s vlastními látkami, protože bez těchto látek není získání sušiny tímto způsobem možné.
Lepší způsob absorpce účinných látek z extraktu na pevné látky je popsán v rakouském patentovém spisu č. 330 953 jako alternativní způsob a spočívá v tom, že se sušina zíslká lyofilizaci 5- až 10% vodných roztoků extrakčních látek. Kromě nevýhody, spočívající ve velkém objemu vodných roztoků, je postup velmi nákladný na čas a energii a má tu další nevýhodu, že se získá velmi jemný a silně hygroskopický prášek, který není vhodný pro výrobu pevných lékových forem přímým tabletováním s následným lisováním.
Z lyofilisátu je možno vyrobit granulát, vhodný pro tabletování pouze následnou granulací za vlhka při použití polyvinylpyrrolidonu jako pojivá a karboxymethylškrobu jako plniva, avšak jaíko granulační kapalina se nepoužívá voda, nýbrž organické rozpouštědlo, například isopropanol. Organická rozpouštědla však není vhodné používat к výrobě perorálních lékových forem vzhledem к jejich toxicitě. Mimoto přijímá hygroskopický lyofilisát v průběhu granulace vodu ze vzduchu, takže je nutno postup provádět v klimatizované komoře při nízké relativní vlhkosti, nebo je zapotřebí hotový granulát několik hodin sušit při teplotě přibližně 40 °C, takže extrakční látky jsou podrobeny dalšímu působení tepla, což snižuje kvalitu výsledného prostředku a obvykle vede ke zbarvení hotových prostředků v průběhu jejich skladování.
Vynález si klade za úkol zlepšit způsob získávání sušiny extrakčních látek z vodných roztoků, získaných při jejich izolaci a také způsob výroby pevného granulátu, vhodného к výrobě pevných lékových forem při odstranění svrchu uvedených nevýhod tak, aby postup byl hospodárný a bylo možno získat výsledný produkt ve zlepšené kvalitě. Zvláště běží o to, aby sušina byla získávána za šetrných podmínek zpracování za současného získání lisovatelného granulátu s vysokým obsahem extrakčních látek tak, aby tento granulát bylo možno zpracovat na stálé lékové formy, u nichž by ani po delším skladování při teplotě místnosti nedocházelo к nežádoucímu zabarvení a které by současně měly lepší a stálejší kvalitu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby homogenního granulátu z nových roztoků extrakčních látek z telecí krve, zbavené bílkoviny, vhodného к lisování na pevné lékové formy a obsahujícího alespoň 50 % hmotnostních extrakčních látek, vztaženo na celkovou hmotnost sušiny granulátu, pojivo a farmaceutické plnivo nebo nosič, vyznačeno tím, že se v kontinuálním postupu v granulačním zařízení s vířivou vrstvou stříká na mikrokrystalickou celulózu nebo na směs mikrokrystalické celulózy a zesítěného polyvinylpyrrolidonu, nebo na směs mikrokrystalické celulózy a zesítěné karboxymethylcelulózy jako plniva a nosiče v množství 38 až 41 % hmotnostních, vztaženo na celkovou suchou hmotnost granu látu, ve vířivém stavu 20% vodný roztok extrakčních látek, který .obsahuje na 10 hmotnostních dílů extrakčních látek ještě 0,3 až 0,6 hmotnostních dílů l-vinyl-2-pyrrolidonového polymeru jako pojivá v rozpuštěném stavu, přičemž v průběhu postřiku celého objemu roztoku nebo alespoň jeho většího podílu se teplota vířivé vrstvy udržuje v rozmezí 25 až 30 °C a obsah vody v této vrstvě v rozmezí 15 až 20 % hmotnostních, změnami teploty přiváděného plynu a změnami rychlosti postřiku, obsah vody, přiváděné postřikem a odpařované vody je v rovnováze, nedochází ke shlukování a vířivá vrstva zůstává práškovitá, к vyvolání shlukování a granulace této směsi se ještě během postřiku roztokem extrakčních látek zvýší obsah vody ve vířivé vrstvě poklesem teploty přiváděného fluidisačního plynu nebo zvýšením rychlosti jeho přivádění, nebo po ukončení postřiku extrakcními látkami postřikem čistou vodou na 35 až 45 % hmotnostních a pak se vzniklý granulát po dosažení požadované velikosti částic suší zvýšením teploty přiváděného vzduchu při teplotě vínové vrstvy 30 až 35 CC a zbytek vody se odstraní krátkodobým zvýšením teploty na 40 až 45 °C, za vzniku granulátu, obsahujícího 54 až 57 % hmotnostních extrakčních látelk, vztažena na celkovou suchou hmotnost granulátu při průměru granul 0,06 až 0,8 mm.
Výhody způsobu podle vynálezu spočívají na jedné straně zvýšením kvality výsledného granulátu, který je možno po vyjmutí z granulátoru s vířivou vrstvou zpracovávat buď přímo, nebo po přidání dalších farmaceutických pomocných látek na lékové formy s velkou stálostí, stálou hmotností a velmi dobrými vlastnostmi. Na druhé straně umožňuje způsob podle vynálezu šetrné získávání sušiny z celkého objemu vodných roztoků extrakčních látek a získání lisovatelného granulátu v jeduostupňovém kontinuálním postupu jednoduše a hospodárně ve srovnání s dosud známými postupy.
К provádění způsobu podle vynálezu je možno použít běžně dodávané granulátory s vířivou vrstvou. Toto zařízení spočívá v podstatě ze zásobníku pro materiál, do něhož proudí fluidisační plyn buď ze strany, nebo zespodu, přičemž je možno řídit rychlost tohoto proudu a také teplotu přiváděného plynu. Dále jsou tyto přístroje opatřeny jedním nebo větším počtem postřikovačích hlav s tryskami pro rozstřikování jedné nebo dvou látek, a také čerpadlo s nastavitelnou rychlostí postřiku, toto zařízení je tak uspořádáno, aby rozprašovaná kapalina nebo roztok proudily přímo do vířivé vrstvy. V případě potřeby obsahuje zařízení ještě mechanické míchadlo na dně zásobníku ke zlepšení mísícího účinku.
Při praktickém provádění způsobu podle vynálezu se postupuje ták, že se předem vypočítané množství plniva a nosiče, které vždy tvoří méně než 50 % hmotnostních, s výhodou 25 až 45 % hmotnostních celkové sušiny výsledného granulátu vloží do zásobníku pro materiál a vířivá vrstva se vytvoří průchodem fluidisačního plynu. Při výrobě granulátu je vhodné užít běžná plniva a nosiče s malou velikostí částic a současně s velkou cellkovou plochou, která jsou ve vodě nerozpustná nebo velmi těžce rozpustná. Vhcdným plnivem nebo nosičem se svrchu uvedenými vlastnostmi jsou například mikrokrystalická celulóza, dodávaná například pod názvem Avicel PH 101, zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy, dodávaná například pod názvem Ac-Di-Sol, zesítěný polyvinylpyrrolidon, dodávaný například pod názvem Polyplasdone nebo směs těchto látek, přičemž jejich poměr je možno volit libovolně v širokém rozmezí a celá řada směsí spadá do výhodných provedení. Velmi vhodná je zejména mikrokrystalická celulóza nebo zesítěná sůl karboxymethylcelulózy.
Jako fluidisační plyn je možno bez nevýhod a bez porušení kvality a stálosti extrakčních látek použít suchý vzduch. К tvorbě vířivé vrstvy se hodí také jiné plyny, které jsou inertní vzhledem к extrakčním látkám, například dusík. Celkový prostorový objem plynu za hodinu závisí na velikosti vířivé vrstvy granulátoru a v případě zásobníku s objemem 60 litrů může být například 500 až 3 000 m5/hod. Jakmile je dosaženo při určitém tlaku plynu rovnoměrné vířivé vrstvy, je možno postřikovat vířivou vrstvu vodným roztokem extrakčních látek. Užije se s výhodou koncentrovaný vodný roztok, obsahující až 50 % hmotnostních, s výhodou 15 až 25 % hmotnostních extrakčních látek a objem se vypočítává tak, že celkový objem extrakčních látek, užitých к postřiku, je alespoň 50 % hmotnostních, s výhodou 55 až 70 % hmotnostních, vztaženo na celkovou sušinu výsledného granulátu.
Svrchu uvedené roztoky obsahují na 10 hmotnostních dílů extrakčních látek ještě 0,2 .až 2 hmotnostní díly ve vodě rozpustného pojivá, s «výhodou 0,5 až 1 hmotnostní díl pojivá. Hmotnostní podíl pojivá v hotovém granulátu je pak například 1 až 10 % hmotnostních, s výhodou 2 až 6 % hmotnostních, vztaženo na sušinu granulátu.
Jako pojivá jsou pro výrobu těchto granulátů vhodná běžná ve vodě rozpustná pojivá, například předem želatinovaný škrob, ve vodě rozpustná celulóza, například methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo jiné ve vodě rozpustné vysokomolekulární sloučeniny, například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a podobně. Zvláště výhodné jsou pro toto použití polymery l-vinyl-2-pyrrolidonů, které se dodávají například pod obchodními názvy Kollídon К 25 nebo Kollidon 90.
Teplota přiváděného fluidisačního plynu v průběhu postřiku a rychlost postřiku vodným roztokem extrakčních látek a pojivá na fluidizovanou vrstvu plniva a nosiče závisí na použitém množství pomocných látek a na objemu zásobníku pro materiál v granulátoru s «vířivou vrstvou. Teplota a rychlost postřiku se mají upravit v této fázi postupu tak, že při teplotě vířivé vrstvy 25 až 30 °C zůsává v této vrstvě stálý obsah vody 15 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost za současného postřiku a odpařování stálého množství vody.
Podle množství plniva a nosiče a podle velikosti zásobníku pro materiál se řídí teplota fluidizačního plynu v rozmezí 30 až 80 °C.
Za svrchu uvedených podmínek nedochází к žádnému shlukování. Plniva a nosiče zůstávají v práškovitém stavu a ve vířivé vrstvě nedochází к žádnému podstatnému zvýšení teploty a působení tepla, protože dochází к neustálému odpařování vody, získá se sypný výsledný produkt, který v této první fázi postupu zůstává práškovitý a téměř nemá sklon ke shlukování.
Shlukování práškovitého materiálu a tvorba granulátu požadované velikosti se při provádění způsobu podle vynálezu vyvolá zvýšením obsahu vody ve vířivé vrstvě na 35 až 45 % hmotnostních, s výhodou na 38 až 40 % hmotnostních. К tomuto účelu je možno zvýšit obsah vody buď v průběhu postřikování, nebo po skončení postřiku extrakčními látkami. Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se zvýší podíl roztoku, který obsahuje extrakční látky a pojivo, například po koncentraci extrakčních látek na 75 až 85 % objemových celkového objemu roztoku, užitého postřiku za svrchu uvedených podmínek. Po postřiku zbývajícího množství objemu roztoku poklesne teplota fluidizačního plynu a/nebo se zvýší rychlost postřiku, takže fluidizační vrstva obsahuje vyšší množství vody, než se může odpařit, proto stoupne obsah vody ve vířivé vrstvě a tím dojde ke shlukování a granulaci.
Je však také možno nejprve spotřebovat veškerý roztok za podmínek, které nevedou ke shlukování a pak zvýšit obsah vody ve vířivé vrstvě postřikem čistou vodou až do hodnoty, která vede ke granulaci.
Jakmile obsah vody ve vířivé vrstvě překročí 35 % hmotnostních, dojde ke shlukování a počne vznikat granulát.
V průběhu celého granulačního postupu se ve vířivé vrstvě udržuje obsah vody ve svrchu uvedeném rozmezí. Po úpravě obsahu vody je možno tímto způsobem získat reprodukovatelně granuláty, jejichž granule mají průměr v oblasti 0,03 až 2 mm, s výhodou 0,05 až 1 mm.
Jakmile se získá granulát požadované velikosti, počne se granulát sušit zvýšením teploty fluidizačního plynu. Tímto způsobem stoupne teplota granulátu. К odstra není zbytku vody je možno nechat stoupnout teplotu granulátu na krátkou dobu, například na 5 až 15 minut bez ovlivnění stálosti extrakčních látek a kvality granulátu na 40 až 45 °C, s výhodou na 40 až 43 °C. Tímto způsobem se získají granuláty s obsahem vody nejvýše 1,5 až 3 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu.
Způsob podle vynálezu je hospodárný, jednoduchý a dobře reprodukovatelný. К výrobě 58 Ikg suchého granulátu, hotového к lisování z vodného extraktu je zapotřebí v kontinuálním postupu přibližně pouze 7 hodin, kdežto dříve známými způsoby, například lyofilisací téhož množství by bylo stejného výsledku možno dosáhnout až za 7 až 9 dnů.
Granulát, získaný způsobem podle vynálezu má vysoký obsah extrakčních látek a stejnoměrnou velikost zrn, je velmi dobře sypný a dobře zpracovatelný na pevné lékové formy s vysokou stálostí materiálu i hmotnosti. Granulát je možno užít přímo к výrobě pevných lékových forem, které obsahují extrakční látku z telecí Ikrve, zbavené bílkovin, jako svou účinnou složku. Jde s výhodou o lisované lékové formy, například tablety, dražé, jádra dražé různého tvaru a velikosti. Granulát, získaný způsobem podle vynálezu je možno užít přímo nebo po přidání známých pomocných látek, jako jsou pojivá, plniva, konzervační prostředky apod. Povaha a množství pomocných látek je určena podle požadované mechanické pevnosti a rychlosti rozpouštění uvedených forem.
Běžným pomocným prostředkem při výrobě tablet jsou například stearany, jako stearan hořečnatý nebo vápenatý a podobně, dále kluzné látky, jako mastek nebo estery glycerolu s alifatickými kyselinami přírodního původu tak, jak se dodávají pod obchodním názvem Precirol v množství 1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost výsledného prostředku.
Hotové prostředky obsahují v jednotlivé dávce například 150 až 250 mg extrakčních látek při celkové hmotnosti teploty nebo jádra dražé v rozmezí 300 až 500 mg.
Pevné lékové formy, získané se svrchu uvedeného granulátu je možno delší dobu skladovat při teplotě místnosti bez vzniku nežádoucího zabarvení, kvalita prostředků zůstává stálá.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
a) Výroba granulátů
Údaje v % jsou uváděny v % hmot., není-li uvedeno jinak.
Příklad 1
000 g směsi stejného hmotnostního podílu mikrokrystalické celulózy (Avicel PH
101) a zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Polyplasdone) se uloží do zásobníku granulátoru s vířivou vrstvou s objemem 7 litrů a pak se přivádí suchý vzduch rychlostí 500 m3/hod. při teplotě 80 CC, čímž vznikne rovnoměrná vířivá vrstva.
litrů 20% vodného roztoku extrakčních látek se smísí s 20% vodným roztokem polymeru l-vinyl-2-pyrrolidonu (Kollidon К 25), výsledný rozbok se přivádí čerpadlem do trysky a postřikuje se vířivá vrstva. Rychlost postřiku se řídí talk, že ve vířivé vrstvě granulátoru se udržuje teplota 28 až 30 °C a stálý obsah vody přibližně 15 %, přičemž voda, přiváděná postřikem je v rovnováze s vodou, která se odpařuje a nedochází к žádnému shlukování.
К udržení těchto podmínek je rychlost postřiku 70 g roztoku za minutu. Jakmile se spotřebují přibližně 3/4 celkového objemu roztoku, sníží se teplota přiváděného vzduchu na 30 °C a zbytek roztoku se postřikuje stejnou rychlostí. Tím se zvýší objem vody ve vířivé vrstvě a při obsahu vody 38 až 40 % hmotnostních dojde ke shlukování částic prášku. Granulace probíhala tak dlouho, .až vzniká z veškerého množství granulát s průměrem částic 0,06 až 0,8 mm. Po skončeném postřiku se teplota přiváděného vzduchu znovu zvýší na 60 až 80 °C a granulát se suší. Teplota granulátu v průběhu sušení Je 30 až 32 °C. Sušení je ukončeno, jakmile počne teplota granulátu stoupat. К odstranění zbytku vody se teplota granulátu udržuje 15 minut na 43 °C. Získá se 7 350 g granulátu s těmito vlastnostmi:
obsah extrakčních
544,2 mg/g granulátu
27,3 mg/g granulátu 204,0 mg/g granulátu 204,0 mg/g granulátu mg/g granulátu (přibližně 2 %),
0,08 až 0,8 mm.
látek
Kollidon К 25
Avicel PH 101
Polyplasdone zbývající obsah vody přibližně průměr
Příklad 2
Opakuje se způsob podle příkladu 1, přičemž jako plnivo .a nosič se užije 3 000 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101) a jalko pojivo se к roztoku extrakčních látek přidá 1 litr 20% vodného roztoku polymeru l-vinyl-2-pyrrolidonu (Kollidon 90).
Tímto způsobem se získá granulát s následujícími vlastnostmi:
obsah extrakčních látek
Kollidon 90
Avicel PH 101 zbývající obsah vody přibližně průměr
544,2 mg/g granulátu
21,3 mg/g granulátu
408 mg/g granulátu mg/g granulátu (přibližně 2 %)
0,08 až 0,8 mm.
Příklad 3
000 g miknokrystalické celulózy (Avicel PH 101) a 10 000 g zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy (AC-DI-Sol) se vloží do zásobníku granulátoru s vířivou vrstvou s objemem 60 litrů. Vzduch se přivádí rychlostí 800 m3/hod. a jeho zahříváním na teplotu 80 CC se udržuje rovnoměrná vířivá vrstva.
166,6 litru 20% vodného roztoku extrakčních látek se smísí s roztokem 1 660 g prostředku Kollidon К 25 v 16,6 litru vody a směs se přivádí čerpadlem se 3 tryskami o průměru 1,2 mm a stříká se na vířivou vrstvu. Rychlost postřiku je přibližně 600 g roztoku Actoveginu a Kollidonu, čímž se udržuje ve vířivé vrstvě stálý obsah vody přibližně 15 % a teplota 30 až 32 °C.
Po spotřebování 140 litrů roztoku za těchto podmínek se sníží teplota přiváděného vzduchu na teplotu místnosti a přívod vody se zvýší tak, aby došlo ke shlukování. Po ukončení postřiku se granulát suší v granulačním zařízení zvýšením teploty přiváděného vzduchu na 80 °C.
Usušený granulát má následující vlastnosti:
sypná hustota 0,53 g/cm3 hustota po upěchování 0,63 g/cm3 sypnost 12,30 g/cm2/s obsah vody 1,6 % velikost zrn 60 — 500 pm.
Příklad 4
000 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101) se vloží do zásobníku granulačního zařízení s vířivou vrstvou o objemu 60 litrů. Pak se přivádí vzduch rychlostí 800 m3/hod. o teplotě 70 °C, čímž se udržuje rovnoměrná .vířivá vrstva. 166,6 litru 20% vodného roztoku Actoveginu (extrakční látky z telecí krve, zbavené bílkovin) se smísí s roztokem 1 660 g polymeru l-vinyl-2-pyrrolldonu (Kollidon 90) v 16,6 1 vody a roztok se přivádí pomocí čerpadla ke třem tryskám s velikostí otvoru 1,2 mm a postřikuje se jím vířivá vrstva. Při rychlosti postřiku 600 g Actoveginu a Kollidonu 90 v roztoku za minutu se udržuje .ve vířivé vrstvě stálý obsah vody přibližně 15 % a teplota 30 až 32 °C.
Po 2,5 hodině se při stejné teplotě vzduchu zvýší rychlost postřiku na 900 g/min., čímž dojde ke shlukování. Po skončeném postřiku se vzniklý granulát suší ve vířivé vrstvě granulátoru při teplotě vzduchu 70° Celsia.
Usušený granulát má následující vlastnosti:
sypná hustota 0,53 g/cm3 hustota po upěchování 0,63 g/cm3 sypnost 12,30 g/cm3. s obsah vody 1,6 % velikost zrn 60 — 500 μτα.
b) Použití granulátu к výrobě pevných lékových forem.
P ř í к 1 a d 5
Jádra dražé
200 g granulátu, získaného podle příkladu 1 se smísí s 60 g stearanu hořečnatého a 40 g mastku a směs se zpracuje na jádra dražé s hmotností 365 mg při použití tlaku 78,5 až 150 N/mm2.
Tímto způsobem se získají jádra s násle-
| dujícími vlastnostmi: | |
| Vlastnosti: | |
| Průměr | 10,0 mm |
| tloušťka | 5,5 mm |
| pevnost v tlaku | 115 N |
| Otěr (4 min.] | 20,1 % |
| doba rozpadu | 8 — 10 min. |
| Složení: | |
| extrakční látky | 200 mg |
| Polyplasdone | 75 mg |
| Avicel PH 101 | 75 mg |
| Kollidon К 25 | 10 mg |
| mastek | 2 mg |
| stearan hořečnatý | 3 mg |
Tato jádra mají stálý obsah extrakčních látek a při skladování při teplotě místnosti po dobu 24 měsíců nedochází ke zhoršení kvality nebo к zabarvení.
Příklad 6
Tablety
200 g granulátu, získaného způsobem podle příkladu 1 se smísí s 60 g stearanu hořečnatého a 40 g mastku a lisují se tablety o hmotnosti 730 mg při tlaku 98,1 až 196,2 N/mm2. Získají se tablety s následujícími vlastnostmi:
Vlastnosti:
tableta vejčitého tvaru délka 18mm šířka 7mm tloušťka 6,7mm pevnost v tlaku180 N otěr (4 min.)0,1 % doba rozpadu 10 min.
Složení:
extrakční látky 400mg
Polyplasdone 150mg
Avicel PH 101 150mg
Kollidon К 25 20mg mastek 4mg stearan hořečnatý 6mg ____________________-__ PŘEDMĚT
Д'Způsob výroby homogenního granulátu 'z4 vodných roztoků extrakčních látek z telecí krve, zbavené bílkovin, vhodného к lisování na pevné lékové formy a obsahujícího alespoň 50 % hmotnostních extrakčních láteik, vztaženo na celkovou hmotnost sušiny granulátu, pojivo a farmaceutické plnivo nebo nosič, vyznačující se tím, že se v kontinuálním postupu v granulačním zařízení s vířivou vrstvou stříká na mikrokrystalickou celulózu nebo na směs mikrokrystalické celulózy a zesítěného polyvinylpyrrolidonu, nebo na směs mikrokrystalické celulózy a zesítěné karboxymethylcelulózy jako plniva a nosiče v množství 38 až 41 % hmotnostních, vztaženo na celkovou suchou hmotnost granulátu ve vířivém stavu 20% vodný roztok extrakčních látek, Ikterý obsahuje na 10 hmotnostních dílů extrakčních látek ještě 0,3 až 0,6 hmotnostního dílu l-vinyl-2-pyrrolidonového polymeru jako pojivá v rozpuštěném stavu, přičemž v průběhu postřiku celého objemu roztoku nebo alespoň jeho většího podílu se teplota vířivé vrstvy udržuje v rozmezí 25 až 30 CC a obsah vody v této vrstvě v rozmezí 15 až 20 % hmotnostních změnami teploty přiváděného plynu a změnami rych-
Claims (3)
- Д'Způsob výroby homogenního granulátu 'z4 vodných roztoků extrakčních látek z telecí krve, zbavené bílkovin, vhodného к lisování na pevné lékové formy a obsahujícího alespoň 50 % hmotnostních extrakčních láteik, vztaženo na celkovou hmotnost sušiny granulátu, pojivo a farmaceutické plnivo nebo nosič, vyznačující se tím, že se v kontinuálním postupu v granulačním zařízení s vířivou vrstvou stříká na mikrokrystalickou celulózu nebo na směs mikrokrystalické celulózy a zesítěného polyvinylpyrrolidonu, nebo na směs mikrokrystalické celulózy a zesítěné karboxymethylcelulózy jako plniva a nosiče v množství 38 až 41 % hmotnostních, vztaženo na celkovou suchou hmotnost granulátu ve vířivém stavu 20% vodný roztok extrakčních látek, Ikterý obsahuje na 10 hmotnostních dílů extrakčních látek ještě 0,3 až 0,6 hmotnostního dílu l-vinyl-2-pyrrolidonového polymeru jako pojivá v rozpuštěném stavu, přičemž v průběhu postřiku celého objemu roztoku nebo alespoň jeho většího podílu se teplota vířivé vrstvy udržuje v rozmezí 25 až 30 CC a obsah vody v této vrstvě v rozmezí 15 až 20 % hmotnostních změnami teploty přiváděného plynu a změnami rychVYNALEZU losti postřiku, obsah vody, přiváděné postřikem a odpařované vody je v rovnováze, nedochází ke shlukování a vířivá vrstva zůstává práškovitá, к vyvolání shlukování a granulace této směsi se ještě během postřiku roztokem extrakčních látek zvýší obsah vody ve vířivé vrstvě poklesem teploty přiváděného fluidisačního plynu nebo zvýšením rychlosti jeho přivádění, nebo se po ukončení postřiku extrakčními látkami postřikem čistou vodou na 35 až 45 % hmotnostních a pak se vzniklý granulát po dosažení požadované velikosti částic suší zvýšením teploty přiváděného vzduchu při teplotě vířivé vrstvy 30 až 35 °C a zbytek vody se odstraní zvýšením teploty na 40 až 45 °C, za vzniku granulátu, obsahujícího 54 až 57 proč, hmotnostních extrakčních látek, vztaženo na celkovou suchou hmotnost granulátu při průměru granul 0,06 až 0,8 mm.__
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako plnivo a nosič použije směs stejných hmotnostních podílů mikrokrystalické celulózy a zesítěného polyvinylpyrrolidonu.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se jako plyn, přiváděný do vířivé vrstvy použije vzduch.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535536 DE3535536A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Verfahren zum gleichzeitigen trocknen und granulieren von extraktstoffen aus enteiweisstem kaelberblut |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS708486A2 CS708486A2 (en) | 1988-06-15 |
| CS261898B2 true CS261898B2 (en) | 1989-02-10 |
Family
ID=6282808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS867084A CS261898B2 (en) | 1985-10-04 | 1986-10-02 | Method of homogeneous granulation product making |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753803A (cs) |
| EP (1) | EP0223033B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0717512B2 (cs) |
| AT (1) | ATE65026T1 (cs) |
| BG (1) | BG49498A3 (cs) |
| CA (1) | CA1268706A (cs) |
| CS (1) | CS261898B2 (cs) |
| DD (1) | DD258992A1 (cs) |
| DE (2) | DE3535536A1 (cs) |
| DK (1) | DK167843B1 (cs) |
| ES (1) | ES2038587T3 (cs) |
| GR (1) | GR3002290T3 (cs) |
| HU (1) | HU196712B (cs) |
| PL (1) | PL148336B1 (cs) |
| SU (1) | SU1743334A3 (cs) |
| YU (1) | YU44931B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5017383A (en) * | 1989-08-22 | 1991-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing fine coated pharmaceutical preparation |
| DE4441167C1 (de) * | 1994-11-18 | 1996-03-14 | Fraunhofer Ges Forschung | Verfahren zur Trocknung von Blutplasma |
| US6083532A (en) * | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
| DE59902496D1 (de) * | 1998-12-23 | 2002-10-02 | Aventis Behring Gmbh | Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung |
| TWI332400B (en) | 2001-12-14 | 2010-11-01 | Solvay Pharm Gmbh | Preformulation for the tableting of natural mixtures of conjugated estrogens |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1076888B (de) * | 1956-12-18 | 1960-03-03 | Karl Heinz Jaeger Dr Med | Verfahren zur Gewinnung atmungsfoerdernder Wirkstoffe fuer therapeutische Zwecke |
| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
| DE2143519B2 (de) * | 1971-08-31 | 1974-05-30 | Sandoz Ag, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Wirbelschichtgranulation pulverförmiger pharmazeutischer Mischungen |
| AT330953B (de) * | 1972-11-16 | 1976-07-26 | Solco Basel Ag | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates zur verbesserung der zellatmung |
| DE3237303A1 (de) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | Glatt GmbH, 7851 Binzen | Vorrichtung fuer wirbelschichtverfahren sowie damit durchfuehrbares verfahren |
| EP0106309A3 (de) * | 1982-10-12 | 1986-12-30 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Biologisch aktive Extrakte, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel und ihre Verwendung als Zusätze für Lebens- und Genussmittel |
| US4662880A (en) * | 1986-03-14 | 1987-05-05 | Alza Corporation | Pseudoephedrine, brompheniramine therapy |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535536 patent/DE3535536A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-29 US US06/913,152 patent/US4753803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 CA CA000519455A patent/CA1268706A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 YU YU1694/86A patent/YU44931B/xx unknown
- 1986-10-02 BG BG076611A patent/BG49498A3/xx unknown
- 1986-10-02 CS CS867084A patent/CS261898B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 DE DE8686113714T patent/DE3680183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 PL PL1986261696A patent/PL148336B1/pl unknown
- 1986-10-03 ES ES198686113714T patent/ES2038587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 JP JP61234731A patent/JPH0717512B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 AT AT86113714T patent/ATE65026T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 HU HU864180A patent/HU196712B/hu unknown
- 1986-10-03 EP EP86113714A patent/EP0223033B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 DK DK472886A patent/DK167843B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 SU SU864028373A patent/SU1743334A3/ru active
- 1986-10-03 DD DD86295006A patent/DD258992A1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-11 GR GR91400332T patent/GR3002290T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4753803A (en) | 1988-06-28 |
| HU196712B (en) | 1989-01-30 |
| PL148336B1 (en) | 1989-10-31 |
| HUT42328A (en) | 1987-07-28 |
| JPS6287518A (ja) | 1987-04-22 |
| GR3002290T3 (en) | 1992-12-30 |
| YU169486A (en) | 1987-12-31 |
| YU44931B (en) | 1991-04-30 |
| EP0223033A3 (en) | 1988-06-29 |
| DK167843B1 (da) | 1993-12-27 |
| JPH0717512B2 (ja) | 1995-03-01 |
| ATE65026T1 (de) | 1991-07-15 |
| CS708486A2 (en) | 1988-06-15 |
| DD258992A1 (de) | 1988-08-10 |
| CA1268706A (en) | 1990-05-08 |
| DK472886A (da) | 1987-04-05 |
| DE3680183D1 (de) | 1991-08-14 |
| DE3535536A1 (de) | 1987-04-09 |
| DK472886D0 (da) | 1986-10-03 |
| BG49498A3 (en) | 1991-11-15 |
| SU1743334A3 (ru) | 1992-06-23 |
| ES2038587T3 (es) | 1993-08-01 |
| EP0223033B1 (de) | 1991-07-10 |
| EP0223033A2 (de) | 1987-05-27 |
| PL261696A1 (en) | 1988-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU623177B2 (en) | Granular pharmaceutical formulations | |
| KR100767928B1 (ko) | 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법 | |
| CA1297018C (en) | Pharmaceutical composition | |
| US6558704B1 (en) | Process for preparing pellets containing up to 90 wt.% of a pharmaceutical active ingredient | |
| CA1255223A (en) | Pellet formulation | |
| HUT59588A (en) | Retarde composition and process for producing it | |
| HU196304B (en) | Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect | |
| JPH0768140B2 (ja) | 安定化された医薬物質、その製法および安定な医薬製剤 | |
| CN86106839A (zh) | 含有维生素的颗粒及其制备方法 | |
| CZ160594A3 (en) | Pharmaceutical preparation in the form of effervescent and/or disintegrating tablet or instant granulate, and process for preparing thereof | |
| CZ20021765A3 (cs) | Způsob potahování jader tablet a tablety tímto způsobem získané | |
| JPH05320045A (ja) | 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法 | |
| CS261898B2 (en) | Method of homogeneous granulation product making | |
| US8268351B2 (en) | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens | |
| NZ521368A (en) | Granulated particles of an active compound, with a film-forming coating resulting in the masked taste of said active compound | |
| JPH0328404B2 (cs) | ||
| JPS6412248B2 (cs) | ||
| JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
| EP0557064B1 (en) | Modified release formulation | |
| CN114053421A (zh) | 一种血小板生成素受体激动剂的组合物及其制备方法 | |
| JPH11510493A (ja) | 非常に低用量の薬剤の固形剤形の製造方法 | |
| SI8611694A8 (sl) | Postopek za istočasno pridobivanje suhe snovi iz vodnih raztopin ekstraktnih snovi iz telečje krvi, iz katere smo odstranili beljakovine | |
| CA2269888A1 (en) | Pharmaceutical forms for the oral administration of mesna | |
| CN116172970A (zh) | 一种盐酸氟西汀长效口服制剂及制备方法 | |
| JPH08175997A (ja) | マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011002 |