HU196712B

HU196712B - Process for the simultaneous drying and granulation of extracts deriving from blood of veal free from proteins

Info

Publication number: HU196712B
Application number: HU864180A
Authority: HU
Inventors: Otto Klug; Dietmar Siegel; Heinrich Schluenken
Original assignee: Hormon Chemie Muenchen
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1986-10-03
Publication date: 1989-01-30
Also published as: DK472886D0; US4753803A; GR3002290T3; DE3680183D1; DD258992A1; ATE65026T1; CS261898B2; EP0223033B1; EP0223033A2; BG49498A3; DK472886A; DK167843B1; HUT42328A; YU44931B; ES2038587T3; CA1268706A; JPH0717512B2; EP0223033A3; CS708486A2; JPS6287518A

Description

A találmány tárgya fluidizációs eljárás fehérjemeníesített borjúvérből származó extraktanyagok vizes oldataiból a szárazanyag kinyerésére és egyidejűleg szilárd gyógyszerformákká préselhető granulátum előállítására, amely a granulátum összes szárazsúlyára számítva legalább 50 tömeg% extraktanyagot tartalmaz. A jelen eljárás szerint kapott granulátum olyan gyógyszerkészítmények előállítására használható, amelyek hatóanyagként fehéijementesített boíjúvérből származó extraktanyagokat tartalmaznak.

Ismeretes, hogy fiatal borjak fehéijementesített véréből származó extraktanyagok, amelyek a borjúvér kismolekulájú alkotórészeit tartalmazzák, rosszul gyógyuló sebek kezelésénél a szövet vérellátottságát javítják, és ezáltal a seb gyógyulását gyorsítják. Az extraktanyagokat továbbá agyi vérellátási és anyagcsere zavarok esetében is alkalmazzák (lásd Schnellen, Med. Welt, 19. kötet, 198. old. /1968/). Ilyen extraktanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a kereskedelemben a Hormonchemie (München) cég Actovegin név alatt vagy a Solko (Basel) cég Actihaemyl megjelöléssel forgalmazott készítményei.

A fehéijementesített borjúvérből származó extraktanyagok szárazanyagként rendkívül hőérzékenyek. Hosszabb 3.0 °C feletti hőterhelés esetén barna elszíneződés lép fel, amit valószínűleg glükóz aminsavakkal és peptjdekkel végbemenő reakciója (Maillard-reakció) idéz elő, amikor a szárazanyagban visszamaradt 4 tömeg%-nál több víztartalom különösen hátrányosan hat, és barna, nyúlós massza képződéséhez vezet.

A borjúvérből való elkülönítéskor az extraktanyagok különböző koncentrációjú vizes oldatokban termelődnek. Az 1,076,888 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban csak 30-60 mg szárazanyag/ml oldat koncentrációjú injektálható készítményeknek az extraktanyagok oldatainak töményitésével való előállítását írják le. Magának a szilárd gyógyszerformák előállításához szükséges szárazanyagnak a kinyeréséhez az extraktanyagok nagy hőlabilitása miatt csak kíméletes szárítási módszerek jönnek számításba. A 330.953 számú ausztriai szabadalmi leírásból borjúvérkivonatokból származó száraz készítmények előállítására szolgáló olyan eljárás ismert, amelynek során az extraktanyagokat valamilyen adszorbenssel, például finoman diszpergált szilícium-dioxiddal keverik, majd a keletkező tixotrop gélt vákuumban megszárítják. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az extraktanyagok vizes oldatához a szárítás előtt idegen segédanyagokat kell hozzáadni, mivel ilyen adalékanyagok nélkül kifogástalan szárazanyag előállítása ezen az úton kivitelezhetetlen.

A vérkivonat-hatóanyagok szilárd anyagokra való adszorpciójára szolgáló eljárás javított változata a 330.953 számú ausztriai szabadalmi leírás szerint abból áll, hogy a szárazanyagot az extraktanyagok körülbelül 5-10%-os vizes oldatainak fagyasztva szárításával (liofilizálásával) nyerik. Amellett a körülmény mellett, hogy a nagy térfogatú vizes oldatok fagyasztva szárítása nagyon időtrabló és energiaigényes, a fagyasztva szárításnak hátránya az, hogy a keletkező liofilizátumok nagyon finom és erősen higroszkópos porok, amelyek szilárd gyógyszerformák közvetlen tablettázással vagy száraz granulálással és ezt követő préseléssel való előállítására nem alkalmasak.

A liofilizátumból a tablettázáshoz alkalmas granulátumot eddig polivinilpirrolidon kötőanyaggal és Karboximetjlkeményítő töltőanyaggal való utólagos nedves granulálással állították elő, ahol viszont granuláló-folyadékként víz nem volt alkalmazható, hanem szerves oldószereket, például izopropanolt kellett használni. Szerves oldószereket azonban toxicitásuk miatt szájon át alkalmazható gyógyszerformák előállításához nem szívesen használnak. Ezenkívül a higroszkópos Uofilizátum a granulálási eljárás alatt nedvességet vesz fel a környező levegőből, úgy hogy vagy klimatizált körülmények között alacsony relatív nedvességtartalomnál kell dolgozni, vagy a kész granulátumot 40 °C-on többórás szárítási eljárásnak kell alávetni, amikor az extraktanyagok további hőmérsékleti terhelésnek vannak kitéve, ami minőségrontóként hat, és okot ad a kész készítmény tárolás alatti elszíneződésére.

A találmány célja annak a műszaki feladatnak a megoldása, hogy mind az extraktanyagok elkülönítésekor keletkező vizes oldatokból a szárazanyag kinyerésére szolgáló eljárást, mind a szilárd gyógyszerformákká préselhető granulátum előállítását az előbbiekben felsorolt hátrányok elkerülésével megjavítsa, ahol gazdaság előnyök mellett az egyenletes javított termékminőség döntő követelmény. Különösen a szárazanyagot kell az egész gyártásmenet alatt kíméletes körülmények között kinyerni, és magas súlyarányban extraktanyagokat tartalmazó olyan préselésre kész granulátumot készíteni, amely nagy stabilitású szilárd gyógyszerformákká feldolgozható, amelyek szobahőmérsékleten való hosszabb tárolás után sem színeződnek el, és minőségi paramétereik állandósága javult.

- A feladatot a találmány szerint fehéijementesített , boíjúvérből származó extraktanyagok vizes oldataiból a szárazanyag kinyerésére és szilárd gyógyszerformákká préselhető granulátumok egyidejű előállítására szolgáló eljárással oldjuk meg, ahol a granulátum az összes szárazanyagsúlyra vonatkoztatva legalább 50 tömeg% extraktanyagot, valamilyen kötőanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagokat és hordozókat tartalmaz, és az eljárásra az jellemző, hogy egy fluidizációs granulátorban folyamatos műveletben adott mennyiségű töltőanyagra és hordozóra fluidizált állapotban a kívánt extraktanyag-mennyiséget tartalmazó térfogatú tömény vizes oldatot permetezünk, amely 10 tömegrész extraktanyagra számítva még 0,2-2 tömegrész Kötőanyagot tartalmaz oldott állapotban, és az egész oldatmennyiség vagy legalább annak nagy részének felpermetezése alatt a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletét és a permetezési sebességet úgy álljuk be, hogy 25-30 ^rfC fluidizációs ágy hőmérsékletnél és a fluidizált anyag 15-20 tömeg%os víztartalmánál a bepermetezett és elpárolgó vízmennyiség egymásnak körülbelül megfeleljen, formálódás ne menjen végbe, és a fluidizált anyag poralakú maradjon, az így keletkező keverék agglomerálásához és granulálásához még az extraktanyagok felpermetezése alatt vagy után a víztartalmát a fluidizációs rétegben 35—45 tömeg%-ra növeljük, és végül a keletkező granulátumot a kívánt granulátum-nagyság elérése Után a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletének növelésével 30 °C-tól legfeljebb 45 °C-ig terjedő fluidágy-hőmérsékleten rövid idejű szárításnak vetjük alá.

_ A találmány szerinti eljárás előnye egyrészt .az, hogy javul a minősége a termékként kapott granulá-21 tumnak, amely a fluidizációs granulátorból való kikerülése után vagy közvetlenül vagy további gyógyszerésze tileg elfogadható segédanyagok hozzáadása után jól tárolható, nagy stauuitású, nagy súlyállandóságú és kiváló galenusi tulajdonságokkal rendelkező szilárd gyógyszerformákká préselhető. Másrészt a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi mind a szárazanyag kíméletes kinyerését fehéqementesített borjúvérből származó extraktanyagok nagytérfogatú vizes oldataiból, mind a préselésre kész granulátum egyetlen folyamatos műveletben való előállítását az eddig ismert eljárásnál lényegesen egyszerűbb és gazdaságosabb módon.

A találmány szerinti eljárás kivitelezésére a kereskedelemben forgalomban lévó' fluidizációs granulátorok megfelelők. Az ilyen fluidizációs granulátorok lényegében egy olyan anyagtartályból állnak, amelybe a fluidizáló gáz oldalról vagy alulról áramlik be, és a beáramló fluidizáló gáznak mind az áramlási sebessége mind a hőmérséklete szabályozható. Rendelkeznek továbbá ezek a készülékek egy vagy több szórófejjel egyfokozatú vagy kétfokozatú porlasztók formájában, amelyeken át a tiszta folyadékok és oldatok egy szivattyú segítségével állítható permetezési sebességgel permetezhetők be az anyagtartályba, és amelyek úgy vannak elrendezve, hogy a szétporlasztott folyadék vagy oldat közvetlenül a fluidizációs rétegbe áramoljon. A tartályfenéken lévő mechanikus keverő-vagy aprítószerkezet vagy valamilyen rázószerkezet gondoskodik szükség esetén további keverő hatásról.

Az eljárás gyakorlati végrehajtása céljából az anyagtartályba előre betöltjük a töltőanyag és hordozó előre megadott mennyiségét, amely ezen adalékanyagoknak a kész granulátumba kívánt tömegrészéhez igazodik, és a találmány szerinti eljárás esetében a kész granulátum össz-szárazanyagtömegére vonatkoztatva minden esetben kevesebb 50 tömeg%-nál, előnyösen 25-45 tömeg%, és a fluidizáló gáz beáramoltatásával egyenletes fluidágyat hozunk létre. A találmány szerinti granulátum előállításához mindenekelőtt a galenusi gyakorlatban szokásos kis részecskeméretű töltő- és hordozó anyagok megfelelők, amelyek egyidejűleg nagy felületűek is, és vízben oldhatatlanok, vagy csak nehezen oldódnak. Az előbb leírt követelményeknek megfelelő alkalmas töltő- és hordozó anyagokként például mikrokristályos cellulóz (például a kereskedelmi forgalomban Avicel PH 101 néven kapható anyag), keresztkötéses nátrium-(karbpxi-metil)-cellulóz (a kereskedelemben például Ac-DI-Sol néven kapható), keresztkötéses polivinilpirrolidon ( a kereskedelemben például Polyplasdone néven kapható) vagy ezen anyagok keverékei említendők, ahol a keverési arányok széles tartományon belül tetszés szerint választhatók, és ezen anyagok egyenlő súlyrészeiből készült keverékek előnyösek. Különösen előnyösen értékelendő erre a célra a mikrokristályos cellulóz vagy a keresztkötéses nátrjum-(karboxi-metil)-cellulóz.

Fluidizáló gázként legegyszerűbb módon az extraktanyagok minőségére vagy állandóságára való hátrány nélkül száraz levegőt használhatunk. A fluid-ágy képzésére azonban magától értetődően más gázok is megfelelők, amelyek az extraktanyagokkal szemben közömbösek, így például nitrogéngáz. A fluidizáló gáz óránkénti átfutó mennyisége a fluidizációs granulátor nagyságától függ, és 60 liter névleges térfogatú anyagtartály esetében például 500—3000 m³fóra. Amint az áramlási nyomás következtében egyenletes fluidágy képződik, megkezdhetjük az extraktanyagok vizes oldatának felpermetezését. Erre a célra előnyösen tömény vizes oldatokat használunk, amelyek egészen 50 tömeg%-ig terjedő mennyiségű, előnyösen 15-25 tömeg% extraktanyagot tartalmaznak, és amelyek térfogatát úgy számoljuk, hogy a felpermetezett extraktanyagok összmennyisége a kész granulátum össz-szárazsúlyára vonatkoztatva legalább 50 tömeg%, előnyösen 55—70 tömeg% legyen.

Ezek az oldatok 10 tömegrész extrakanyagra számítva még 0,2-2 tömegrész, előnyösen 0,1-1 tömegrész valamilyen vízoldható kötőanyagot tartalmaznak. A kötőanyag tömegaránya azután a kész granulátumban például 1-10 tömeg%, előnyösen 2-6 tömeg%a granulátum össz-szárazsúlyára számolva.

A találmány szerinti granulátum előállításához kötőanyagként a galenius gyakorlatban szokásos vízoldható kötőanyagok, például előcsirízesített keményítő, vízoldható cellulózok, így metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz vagy más vízoldható nagymolekulájú vegyűletek, így polivinilalkohol, polivinilpirrolidon és hasonlók megfelelők. Kötőanyagként különösen előnyösen az 1-vinil-2-pirrolidon polimereit használjuk, amelyek például jKoJlidon K25 vagy Kollidon 90 név alatt vannak kereskedelmi forgalomban.

A permetezési művelet alatt beáramló fluidizáló gáz hőmérséklete és a permetezési sebesség, amellyel az extraktanyagok vjzes oldatát a kötőanyaggal együtt a fluidizált töltő- és hordozó anyagra felpermetezzük, a segédanyagok előre betöltött mennyiségétől és a fluidizációs granulátor anyagtartályának névleges térfogatától függ. Az eljárás ezen szakaszában a hőmérsékletet és a permetezési sebességet egymással úgy egyeztetjük, hogy 25—30 °C-os fluidágy-hőmérsékletnél a fluidizált anyagban az összsúlyra számítva 15—20 tömeg%-os állandó víztaríalom álljon be, és a bepermetezett és az elpárolgó vízmennyiség egymásnak körülbelül megfeleljen.

Ehhez az előre betöltött töltő- és hordozó anyag mennyiségétől és az anyagtartály nagyságától függően körülbelül 30—80 °C-os fluidizáló-gáz hőmérséklet szükséges.

A megadott körülmények között még semmilyen részecskealakulás nem megy végbe. A töltő- és hordozó anyagok képesek maradnak az extraktanyagok fel-vételére, amelyek a fluidágyban előnyösen semmilyen lényeges hőmérsékleti terhelésnek nincsenek kitéve, mialatt a víz leganagyobb részét eltávolítjuk, és fiiiom, folyásképes keveréket kapunk, amely az eljárás ezen első fázisában poralakú marad, és alig hajlamos agglomerálódásra.

A poralakú anyagnak a kívánt nagyságú granulátum felépítéséhez szükséges agglomerálódását a találmány szerinti eljárásnál a fluidágyban lévő víztartalom 35-45 tömeg%-ra, előnyösen 38—40 tömeg%-ra való növelésével érjük el. Ehhez a víztartalom vagy még a permetezésiművelet alatt, amikor az extraktanyagok kívánt mennyiségének nagyobb részét már felpermeteztük, vagy az extrakanyagok felpermetezésének befejezése után növelhető. Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli alakjában az oldat nagyobb részét, amely az extraktanyagokat és a kötőanyagokat tartalmazza, például az extraktanyagok koncentráció-31

196.712 jától függően a felpermetezendő oldat össztérfogatának 75 85%-át, az előbb megadott körülmények között permetezzük fel, ahol a keverék nem agglomeráJódik, míg az oldat maradék térfogatának felpermetezésekor a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletét csökkentjük és/vagy a bepermetezési sebességet növeljük, hogy nagyobb vízmennyiség kerüljön bepermetezésre, mint amennyi egyidejűleg elpárologhat, és ennek következtében a fluidágyban levő víztartalom az agglomerálódáshoz és granuláláshoz szükséges értékre emelkedjen.

Az is lehetséges azonban, hogy az egész oldattérfogatot olyan körülmények között permetezzük fel, ami nem vezet agglomerálódáshoz, és utána növeljük a víztartalmat a fluidágyban tiszta víz bepermetezésével a granuláláshoz szükséges értékre.

Amint a víztartalom a fluidágyban a körülbelül 35 tömeg%-os értéket meghaladja, megindul az agglomerálódás, és egyenletes, egységes granulátum képződik.

Az egész granulálási folyamat alatt a fluidizált anyagban a víztartalom az előbb megadott határok között tartódik. A víztartalom beállításától függően kaphatunk a találmány szerinti eljárással reprodukálható módon olyan granulátumokat, amelyek átmérője 0,03-tól 2 mm-ig, előnyösen 0,05-től 1 mimig terjedő tartományon belül van.

Ha a kívánt nagyságú granulátum keletkezett, akkor a fluidizáló gáz hőmérsékletének növelésével a szárítószakaszba lépünk, a granulátum hőmérsékletét emeljük. A maradék víz eltávolításához a granulátum hőmérsékletét rövid időre, például 5—15 percre, az extraktanyagok stabilitásának és a granulátum minőségének befolyásolása nélkül 40-45 °C-ra, előnyösen 40—43 °C-ig emelhetjük. Ily módon az összsúlyra vonatkoztatott legfeljebb 1,5-3 tömeg% víztartalmú granulátumokat kapunk.

A találmány szerinti eljárás gazdaságos, egyszerű és jól reprodukálható. Fehérjementesített botjúvérből származó extraktanyagok vizes koncentráutmából 58 kg száraz, préselésre kész granulátom előállításához folyamatos munkamenet esetén például csak körülbelül 7 óra szükséges, míg ugyanilyen mennyiségnek a technika jelenlegi állása szerint történő fagyasztva szárítása körülbelül 7—9 napot igényel.

A találmány szerint előállított granulátum magas súlyarányban tartalmaz extraktanyagokat, és egyenletes szemcsenagyság esetén kiváló önthetőségi képességekkel rendelkezik, amelyek lehetővé teszik nagy súlyállandóságú és nagy stabilitású szilárd gyógyszerformákká yaló feldolgozását. Előnyös alkalmazási cél a találmány szerinti granulátum felhasználása olyan szilárd gyógyszerformák előállítására, amelyek hatóanyagként a fehéijementesített botjúvérből származó extraktanyagokat tartalmaznak. Előnyösen préselményeket, például kívánt formájú és nagyságú tablettákat, drazsékat, drazsémagokat vagy más nyomással készített termékeket állítunk elő. A találmány szerint előállított granulátum közvetlenül vagy a galenusi gyakorlatból ismert további segédanyagok, például tablettakötők, töltőanyagok, tartósítószerek, tabletta mállasztószerek és hasonlók hozzákeverése után préselhető. Ezeknek a segédanyagoknak a fajtája és mennyisége a préselmények kívánt mechanikai szilárdságához és oldódási sebességéhez igazodik.

A préselés előtt hozzákeverendő segédanyagokként például sztearátok, így magnézium-sztearát, kalcium10

-sztearát és hasonlók vagy a tablettázásnál rendszeresen használt egyébb sikosítószerek, például talkum vagy telített természetes zsírsavak glicerinészterei, mint például a kereskedelemben Precirol néven forgalmazott anyag, megfelelők a kész preparátum össztömegére vonatkoztatva 1-10 tömég%-nyi mennyiségben.

A kész preparátumok dózisegységenként például 150-250 mg extraktanyagot tartalmaznak 300-500 mg tabletta vagy drazsémag össztömeg esetén.

A találmány szerinti granulátumok felhasználásával előállított szilárd gyógyszerformák szobahőfokon való hosszabb tárolás esetén sem mutatnak semmilyen elszíneződést, és minőségi paramétereik állandósága javult.

A következő példák szemléltetik részletesebben a találmányt:

a) A granulátum előállítása:

1. példa

3000 g egyenlő tömegrésznyi Avicel PH 101-ből (mikrokristályos cellulóz) és Polyplasdone-ból (térhálósított polivinilpirrolidon) készített keveréket beletöltünk egy 7 liter névleges térfogatú fluidizációs granulátor anyagtartályába, és óránként 500 m³ 80 °C hőmérsékletű levegőáram betáplálásával egyenletes fluidágyat hozunk létre.

liter 20%-os vizes extraktanyag-oldatot 1 liter 20%-os vizes Kollidon K25 (1 -vinií-2-pirrolidon polimere) oldattal elegyítünk, egy tömlőpumpával egy kétfokozatú fúvókába vezetjük, és a fluidágyba permetezzük. A permetezési sebességet úgy szabályozzuk, hogy a fluidizációs granulátorban 28-30 °C-os fluidágy-hőmérséklet és a fluidágyban körülbelül 15 tömeg% állandó víztartalom állítódjék be, és a bepermetezett és elpárolgó vízmennyiség egyensúlyban legyen, és semmilyen agglomerálódás ne legyen megfigyelhető.

Ezen körülmények fenntartásához átlagosan percenként 70 g oldat bepermetezése szükséges. Miután az összes oldattérfogat körülbelül 3/4 részét bepermetezzük, a bevezetett levegő hőmérsékletét 30 °C-ra csökkentjük, és az oldat fennmaradó részét változatlanul maradó permetezési sebességgel bepermetezzük. Az állandó víztartalom a fluidágyban növekszik, és 38-40 tÖmeg%-os víztartalomnál megindul a por agglomerálódása. Ennél a víztartalomnál a granulálási addig folytatjuk, amíg az egész pormennyiségből 0,06-0,8 mm átmérőjű granulátum képződik. A bepermetezés befejezése után a bevezetett levegő hőmérsékletét ismét 60—80 °C-ra emeljük, és ezzel megkezdjük a szárítási-szakaszt. A granulátum hőmérséklete a szárítás alatt 30—32 °C. A szárítás akkor fejeződik be, ha a granulátum hőmérséklete emelkedik. A maradék víz el! -olítása céljából a granulátum hőmérsékletét 15 percig 43 °C-on tartjuk, fgy 7350 g következő tulajdonságokkal rendelkező granulátumot kapunk:

extrák tanyag-tartalom Kollidon K 25 Avicel PH 101 Polyplasdone maradék víztartalom

544,2 mg/g granulátum 27,3 mg/g granulátum

204,0 mg/g granulátum 204,0 mg/g granulátum körülbelül 20 mg/g granulátum ami körülbelül 2%-nak felel meg 0,08-tól 0,8 mm-ig.

átmérő

196.712

2. példa:

Megismételjük az 1. példában leírt kísérletet, de töltő- és hordozóanyagként 3000 g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 10i) használunk, és kötőanyagként az extraktanyagok oldatához 1 liter 20%-os vizes 1 -vinil-2-pirrolidon polimer (Kolljdon 90) oldatot adunk.

így a következő tulajdonságokkal rendelkező granulátumot kapunk:

extraktanyag-tartaloin 544,2 mg/g granulátum

Kollidon 90 21,3 mg/g granulátum

Avicel PH 101 408,0 mg/g granulátum maradék víztartalom körűibe! 20 mg/g granulátum ami megfelel körülbelül 2%-nak átmérő 0,08 tói 0,8 mm-ig zetésével szárítjuk.

A keletkezett granulátum tulajdonságai a következők:

Szórósűrűség 0,53 g/cm³ döngölt sűrűség 0,63 g/cm³ önthetőség 12,30 g/cm³ .sec víztartalom 1,6% szemcsenagyság 60—500 μπι

b) A granulátum alkalmazása szilárd gyógyszerformák előaJÜtására.

3. példa:

15000 g Avicel PH 101-et (mikrokristályos cellulóz) és 10000 g AC-DI-Sol-t (térhálósított nátriurn-/karboxi-metil/-cel!ulóz) töltünk be egy 60 liter névleges térfogatú fluidizációs granulátor anyagtartályába. Egyenletes fluidágyat tartunk fenn óránként 800 m³ 80 °C hőmérsékletű levegő beáramoltatásával. 166,6 liter 20%-os vizes extraktanyag-oldatot 1660 g Kollidon K 25 16,6 liter vízzel készített oldatával elegyítünk, egy tömlőpumpával (3 fúvóka 1,2 mm-es fúvókanyílásokkal) betápláljuk, és a iluidágyba permetezzük. Körülbelül 600 g Actovegin-Kollidon-oldat/perc permetezési sebességnél a fluidágyban körülbelül 15% állandó víztartalom és 30-32 °C hőmérsék20 let áll be.

Miután ilyen körülmények között 140 litert bepermeteztünk, a bevezetett levegő hőmérsékletét szobahőmérsékletre csökkentjük, és a víztartalmat úgy emeljük, hogy megkezdődjön az agglomerálódási szakasz. A bepermetezés befejezése után a fluidizációs granulátorban képződő granulátumot 80 °C-os beve30

5. példa Drazsémagok.

7200 g 1. példa szerint kapott granulátumot öszszekeveriink 60 g magnézium-sztearáttal és 40 g talkummal, és körforgó présen 78,5—150 N/mm² présnyomásnál 365 mg súlyú drazsémagokká préseljük, így olyan drazsémagokat kapunk, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek:

A mag tulajdonságai: összetétel:

átmérő 10,0 mmex trak tanyagok 200 mg vastagásg 5,5 mmPolyplasdone 75 mg törési szilárdság 115 NAvicel PH 101 75 mg kopás (4 perc) 20,l%Kollidon K 25 10 mg szétmállás 8-10 percTalkum 2 mg magnéziunr-sztearát 3 mg

A drazsémagok állandó súlyú extraktanyagot tartalmaznak, és szobahőmérsékleten való tároláskor 24 hónapon belül semmilyen minőségromlást vagy elszíneződést nem mutatnak.

zetett levegővel szárítjuk. A szárított granulátum kai rendelkezür: szórási sűrűség döngölt sűrűség önthetőség víztartalom szemcsenagyság következő tulajdonságok0,53 g/cm³0,63 g/cm³

12,30 g/cm² .sec 1,6%

60—500 μιη

4. példa:

22000 g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 101) töltünk be egy 60 liter névleges térfogatú fluidizációs granulátor anyagtartályába. Egyenletes fluídágyat tartunk fenn óránként 800-_m ³ 70 °C hőmérsékletű levegőáram bevezetésével, ib6,6 liter 20%-os vizes Actovegin (fehérjementesített borjúvérből származó extraktanyagok) oldatot elegyítünk 1660 g Kollidon 90 (az l-vinil-2-pirrolidon polimere) 16,6 liter vízzel készített oldatával, egy tömlőpumpával (3 db 1,2 mm fúvókanyüású fúvóka) betápláljuk, és bepermetezzük a fluidágyba. Körülbelül 600 g Actovegin-Kollidon 90 oldat/perc kezdeti bepermetezési sebességnél a fluidágyban körülbelül 15%-os állandósult víztartalom és 30—32 °C hőmérséklet áll be.

2,5 óra elteltével azonos bemenő levegő hőmérsékletnél a permetezési sebességet 900 g/perc-re növeljük, és az agglomerálódást fokozzuk. A bepermetezés befejezése után a keletkezett granulátumot a fluidjzációs granulátorban 70 °C hőmérsékletű levegő beve35

6. példa:

- Tabletták:

7200 g 1. példa szerint kapott granulátumot összekeverünk 60 g magnézium-sztearáttal és 40 g tálkámmá], és körprésen 98.1-196,2 N/mm² présnyomásnál 730 mg tömegű tablettákká préseljük. így olyan tablettákat kapunk, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek:

Tablettatulajdonságok; összetétel:

oblong-tabletta mmextraktanyagok 400 mg mmPolyplasdone 150 mg

6,7 mmAvicel PH 101 150 mg

180 NKollidon K 25 20 mg

0,l%talkum 4 mg hossz szélesség vastagság törőszilárdság kopás 4 perc szétmállás percmagnézium-sztearát 6 mg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás fehérjementesített borjúvérből származó extraktanyagok vizes oldataiból a szárazanyag kinyerésére és egyidejűleg szilárd gyógyszerformákká préselhető olyan granulátum előállítására, amely a granulátum össz-szárazanyagsúlyára számítva legalább 50 tömeg% extraktanyagot, valamilyen kötőanyagot és gyógyszerészetileg elviselhető töltő- és hordozó anyagokat tartalmaz, azzal jellemezve, hogy folyamatos műveletben egy fluidizációs granulátorban előre megadott mennyiségű töltő-és hordozó anyagra fluidizált állapotban a kívánt mennyiségű extraktanyagot tartalmazó térfogatú tömény vizes oldatot permetezünk fel, amely az extraktanyagok 10 tömegrészére számítva még 0,2-2 tömegrész kötőanyagot

196.7j tartalmaz oldott állapotban, és az egész oldattérfogat vagy legalább annak nagyobb részének felpermetezése alatt a bevezetett fluidizáló gáz hőmérsékletét és a permetezési sebességet úgy állítjuk be, hogy 25-30 ^bC fluidágy hőmérsékletnél és a fluidizált anyag 1520 tömeg%-os víztartalmánál a bepermetezett és elpárolgó vízmennyiség egymásnak megfelelő legyen, formálódás nem menjen végbe, és a fluidizált anyag, porszerű maradjon, majd az így kapott keveréket még a felpermetezés alatt vagy annak befejezése után a víztartalomnak a fluidágyban 35—40 tömeg%-ra való növelésével agglomeráltatjuk és granuláljuk, és végül a keletkező granulátumot a kívánt granulátumnagyság elérése után a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletének emelésével 30 °C-tól legfeljebb 45 °C-ig terjedő fluidágy-hőmérsékletnél rövid idejű szárításnak vetjük alá.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátum össz-szárazanyagsúlyára vonatkoztatva 25-45 tömeg% töltő- és hordozó anyagot töltünk a fluidizációs granulátorba.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, a z zal jellemezve, hogy töltő- és hordozó anyagként mikrokristályos cellulózt vagy térhálósított nátrium-(karboxi-metil)-cel]ulózt használunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltő- és hordozó anyagként mikrokristályos cellulóz és térhálósított polivinilpirrolidon egyenlő tömegarányú keverékét használjuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljá rás, azzal jellemezve, hogy fluidizáló gáz ként levegőt használunk.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljá rás, azzal jellemezve, hogy olyan oldatot permetezünk fel, amely ,0 tömegrész extraktanyagra

5 számítva 0,5—1 tömegrész kötőanyagot tartalmaz.
8. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként az 1-vinil-2-pirrolidon polimereit használjuk.
9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerintfeljárás, a z z a 1 j e 11 e m e z v e , hogy az oldattérfogat '^υ nagyobb mennyiségének felpermetezése után az agglomeráláshoz és granuláláshoz a víztartalmaz a fluidágyben a beáramoltatott fluidizáló gáz hőmérsékletének csökkentésével és/vagy a permetezési sebesség növelésével emeljük.

15 10. A 1-8. igénypontok valamelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extraktanyagok felpermetezésének befejezése után az agglomeráIáshoz és granuláláshoz a víztartalmaz a fluidágyban tiszta víz bepermetezésével növeljük.

) 1. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, a z 20 zaljellemezve, hogy a víztartalmaz a fluidágyban 38-40 tömeg%-ra növeljük.
12. Az 1-11. igénypontok valamelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot 30-35 °C fluidágy-hőmérsékleten szárítjuk, és a maradék víztartalmat a hőmérséklet rövid ideig 4043

25 °C-ra való emelésével távolítjuk el.
13. Az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátum össz-szárazsúlyára vonatkoztatva 53-70 tömegé extraktanyagot tartalmazó granulátumot állítunk elő.

__ 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,05-től 1 mm-ig terjedő tartományba eső átmérőjű .granulátumot állítunk elő.