JPH0717512B2 - 脱たん白された子牛血液から得られる抽出物の同時の乾燥及び顆粒化方法及びこれを薬学的調製物の製造に使用する方法 - Google Patents
脱たん白された子牛血液から得られる抽出物の同時の乾燥及び顆粒化方法及びこれを薬学的調製物の製造に使用する方法Info
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- JPH0717512B2 JPH0717512B2 JP61234731A JP23473186A JPH0717512B2 JP H0717512 B2 JPH0717512 B2 JP H0717512B2 JP 61234731 A JP61234731 A JP 61234731A JP 23473186 A JP23473186 A JP 23473186A JP H0717512 B2 JPH0717512 B2 JP H0717512B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は脱たん白された子牛血液から得られた抽出物の
水性溶液から乾燥物質を収得し、固形の薬剤に圧縮され
うる顆粒−これは顆粒の乾燥全重量に対して少なくとも
50重量％抽出物を含有する−を同時に製造するための流
動層法並びにこの方法に従つて得られた顆粒を薬学的調
製物−これは脱たん白された子牛血液から得られた抽出
物を有効物質として含有する−の製造に使用する方法に
関する。
水性溶液から乾燥物質を収得し、固形の薬剤に圧縮され
うる顆粒−これは顆粒の乾燥全重量に対して少なくとも
50重量％抽出物を含有する−を同時に製造するための流
動層法並びにこの方法に従つて得られた顆粒を薬学的調
製物−これは脱たん白された子牛血液から得られた抽出
物を有効物質として含有する−の製造に使用する方法に
関する。
若い子牛の脱たん白された血液から得られた抽出物−こ
れは子牛血液の低分子成分を含有する−は治りにくい創
傷の治療に於て組織の血液供給を改良し、それと同時に
創傷の治癒を促進することは公知である。更に抽出物は
脳の血液供給−及び物質代謝障害に於ても使用される
（Schnellen（シユネレン）,Med.Welt,第19巻、第198ペ
ージ（1968）参照）。この様な抽出を含有する薬学的調
製物は“アクトヴエギン”（Actovegin）（ホルモンヘ
ミー社、ミユンヘン）という名称で又は“アクチヘミ
ル”（Actihaemyl）（ソルコ社、バーゼル）という名称
で市場にある 脱たん白された子牛血液の抽出物は乾燥物質の形で極め
て熱に敏感である。30℃以上の比較的長い熱負荷で褐色
の変色を生じる。これはグルコースとアミン酸及びペプ
チドとの反応によつて恐らく惹起されると思われる（メ
イラード反応）。この場合乾燥物質中の残存水分含有率
は４重量％以上から特に不利に作用し、褐色のギザギザ
した塊の形成を導く。
れは子牛血液の低分子成分を含有する−は治りにくい創
傷の治療に於て組織の血液供給を改良し、それと同時に
創傷の治癒を促進することは公知である。更に抽出物は
脳の血液供給−及び物質代謝障害に於ても使用される
（Schnellen（シユネレン）,Med.Welt,第19巻、第198ペ
ージ（1968）参照）。この様な抽出を含有する薬学的調
製物は“アクトヴエギン”（Actovegin）（ホルモンヘ
ミー社、ミユンヘン）という名称で又は“アクチヘミ
ル”（Actihaemyl）（ソルコ社、バーゼル）という名称
で市場にある 脱たん白された子牛血液の抽出物は乾燥物質の形で極め
て熱に敏感である。30℃以上の比較的長い熱負荷で褐色
の変色を生じる。これはグルコースとアミン酸及びペプ
チドとの反応によつて恐らく惹起されると思われる（メ
イラード反応）。この場合乾燥物質中の残存水分含有率
は４重量％以上から特に不利に作用し、褐色のギザギザ
した塊の形成を導く。
子牛血液から単離する場合、抽出物は種々の濃度の水性
溶液の形で生じる。ドイツ特許第1,076,888号明細書中
には抽出物の溶液の蒸発によつて30〜60mg乾燥物質/ml
の濃度を有する注入可能な調製物の製造のみが述べられ
ている。固形の薬剤の製造用乾燥物質それ自体を収得す
るのに、抽出物の大きな対熱不安定性のゆえに扱いに気
をつける乾燥法しか使用できない。オーストリア特許第
330,953号明細書から抽出物を吸着剤、たとえば高分散
性二酸化セリシウムと混合し、その後生じるチクソトロ
ープのゲルを減圧で乾燥することからなる子牛血液抽出
物の乾燥調製物を製造する方法は公知である。この方法
は抽出物の水性溶液に乾燥前に、抽出物と異なる随伴物
質を加えねばならないという欠点を有する。というのは
この様な添加物質なしにこの方法で申し分のない乾燥物
質の製造が実施されえないからである。
溶液の形で生じる。ドイツ特許第1,076,888号明細書中
には抽出物の溶液の蒸発によつて30〜60mg乾燥物質/ml
の濃度を有する注入可能な調製物の製造のみが述べられ
ている。固形の薬剤の製造用乾燥物質それ自体を収得す
るのに、抽出物の大きな対熱不安定性のゆえに扱いに気
をつける乾燥法しか使用できない。オーストリア特許第
330,953号明細書から抽出物を吸着剤、たとえば高分散
性二酸化セリシウムと混合し、その後生じるチクソトロ
ープのゲルを減圧で乾燥することからなる子牛血液抽出
物の乾燥調製物を製造する方法は公知である。この方法
は抽出物の水性溶液に乾燥前に、抽出物と異なる随伴物
質を加えねばならないという欠点を有する。というのは
この様な添加物質なしにこの方法で申し分のない乾燥物
質の製造が実施されえないからである。
固形物質の血液抽出有効物質を吸着する改良されたもう
１つの方法はオーストリア特許第330,953号明細書によ
れば、約５〜10％抽出物水性溶液の凍結乾燥（Lyophili
sation）によつて乾燥物質を得ることにある。水性溶液
の比較的多くの容量を凍結乾燥するのは極めて時間を食
いかつエネルギー経費がかかるという状況の他に、凍結
乾燥は生ずる凍結乾燥物が極めて微細なかつ著しく吸湿
性粉末であり、これは直接打錠による又は乾式顆粒化及
び次いで圧縮による固形の薬剤の製造に不適当である欠
点を有する。
１つの方法はオーストリア特許第330,953号明細書によ
れば、約５〜10％抽出物水性溶液の凍結乾燥（Lyophili
sation）によつて乾燥物質を得ることにある。水性溶液
の比較的多くの容量を凍結乾燥するのは極めて時間を食
いかつエネルギー経費がかかるという状況の他に、凍結
乾燥は生ずる凍結乾燥物が極めて微細なかつ著しく吸湿
性粉末であり、これは直接打錠による又は乾式顆粒化及
び次いで圧縮による固形の薬剤の製造に不適当である欠
点を有する。
凍結乾燥物から打錠に適する顆粒を従来あとからの湿式
顆粒法によつて結合剤としてポリビニルピロリドン及び
充填剤としてカルボキシメチルでんぷんを用いて製造す
る。しかしこの場合顆粒化液体として水を使用すること
ができず、有機溶剤、たとえばイソプロパノールを使用
しなければならない。しかし有機溶剤をその毒性のゆえ
に経口投与薬剤の製造に使用するには不都合である。そ
の上顆粒化工程の間吸湿性凍結乾燥物は周囲の空気から
湿気を取るので、恒温条件下で低い相対的気湿で処理す
るか又はでき上つた顆粒を約40℃で数段階の乾燥工程に
ゆだねなければならない。この際抽出物は別の温度負荷
にさらされ、品質低下を生じ、貯蔵の間に完成された調
製物の変色を引き起こす。
顆粒法によつて結合剤としてポリビニルピロリドン及び
充填剤としてカルボキシメチルでんぷんを用いて製造す
る。しかしこの場合顆粒化液体として水を使用すること
ができず、有機溶剤、たとえばイソプロパノールを使用
しなければならない。しかし有機溶剤をその毒性のゆえ
に経口投与薬剤の製造に使用するには不都合である。そ
の上顆粒化工程の間吸湿性凍結乾燥物は周囲の空気から
湿気を取るので、恒温条件下で低い相対的気湿で処理す
るか又はでき上つた顆粒を約40℃で数段階の乾燥工程に
ゆだねなければならない。この際抽出物は別の温度負荷
にさらされ、品質低下を生じ、貯蔵の間に完成された調
製物の変色を引き起こす。
したがつて本発明は抽出物の単離で生じる水性溶液から
乾燥物質を収得する方法及び上述の欠点の回避下に固形
薬剤に圧縮されうる顆粒の製造という技術的課題を有す
る。この際経済的利点と共に一様な、改良された生成物
の品質が重要な要求である。特に乾燥物質を製造全工程
の間扱いに気をつけられた条件下で収得し、抽出物の高
い重量割合を有する圧縮される顆粒を製造しなければな
らない。この顆粒は高い安定性を有する固形薬剤に加工
することができ、この薬剤は室温で比較的長い貯蔵でも
変色せず、品質パラメーターの改良された不変性を有す
る。
乾燥物質を収得する方法及び上述の欠点の回避下に固形
薬剤に圧縮されうる顆粒の製造という技術的課題を有す
る。この際経済的利点と共に一様な、改良された生成物
の品質が重要な要求である。特に乾燥物質を製造全工程
の間扱いに気をつけられた条件下で収得し、抽出物の高
い重量割合を有する圧縮される顆粒を製造しなければな
らない。この顆粒は高い安定性を有する固形薬剤に加工
することができ、この薬剤は室温で比較的長い貯蔵でも
変色せず、品質パラメーターの改良された不変性を有す
る。
この課題は本発明によれば脱たん白された子牛血液から
得られた抽出物の水性溶液から乾燥物質を収得し、同時
に乾燥全重量に対して少なくとも50重量％抽出物、結合
剤及び薬学的に相容な充填剤及び担体を含有する、固形
薬剤に圧縮される顆粒を製造する豊富によつて解消され
る。この場合この方法は連続工程で流動層顆粒機中、予
めある量の充填剤及び担体に流動状態で所望の抽出物質
を含有する容量の濃縮された水性溶液−これは、抽出物
10重量部あたり付加的に結合剤0.2〜２重量部を溶解さ
れた状態で含有する−を噴霧することを特徴とする。但
しこの際溶液の全容量を又は少なくともそのより多量の
割合を噴霧する間流入する流動ガスの温度及び噴霧速度
を次の様にして調整する。すなわち25〜30℃の流動層温
度で及び流動層物質の水分含有率15〜20重量％で噴霧さ
れたかつ蒸発する水の量は相互にほぼ等しくし、成形は
行わず、流動層物質は粉末状で残留し、得られた混合物
の凝集化及び顆粒化のために更に抽出物の噴霧の間又は
その終了後水分含有率は流動層中で35〜45重量％に増加
し、次いで形成された顆粒に所望の粒子の大きさが達成
された後に流入された流動ガスの温度を上昇することに
よって30〜精々45℃の流動層温度で短時間乾燥を行う。
得られた抽出物の水性溶液から乾燥物質を収得し、同時
に乾燥全重量に対して少なくとも50重量％抽出物、結合
剤及び薬学的に相容な充填剤及び担体を含有する、固形
薬剤に圧縮される顆粒を製造する豊富によつて解消され
る。この場合この方法は連続工程で流動層顆粒機中、予
めある量の充填剤及び担体に流動状態で所望の抽出物質
を含有する容量の濃縮された水性溶液−これは、抽出物
10重量部あたり付加的に結合剤0.2〜２重量部を溶解さ
れた状態で含有する−を噴霧することを特徴とする。但
しこの際溶液の全容量を又は少なくともそのより多量の
割合を噴霧する間流入する流動ガスの温度及び噴霧速度
を次の様にして調整する。すなわち25〜30℃の流動層温
度で及び流動層物質の水分含有率15〜20重量％で噴霧さ
れたかつ蒸発する水の量は相互にほぼ等しくし、成形は
行わず、流動層物質は粉末状で残留し、得られた混合物
の凝集化及び顆粒化のために更に抽出物の噴霧の間又は
その終了後水分含有率は流動層中で35〜45重量％に増加
し、次いで形成された顆粒に所望の粒子の大きさが達成
された後に流入された流動ガスの温度を上昇することに
よって30〜精々45℃の流動層温度で短時間乾燥を行う。
本発明による方法の利点は一方で得られた顆粒の生成物
品質の増加にある。この顆粒は流動層顆粒機から取り出
した後、直ちに又はその他の薬学的に相容な助剤の添加
後圧縮して高い安定性、大きい重量不変性及び優れたガ
レヌス製剤性質を有する、十分に貯蔵可能な固形薬剤と
なすことができる。他方本発明による方法は多容量の、
脱たん白された子牛血液から得られた抽出物の水性溶液
から乾燥物質を無傷で収得すること及び圧縮される顆粒
の製造を唯一の連続工程で公知方法で従来行われたより
も著しく簡単かつ経済的方法で製造することを可能にす
る。
品質の増加にある。この顆粒は流動層顆粒機から取り出
した後、直ちに又はその他の薬学的に相容な助剤の添加
後圧縮して高い安定性、大きい重量不変性及び優れたガ
レヌス製剤性質を有する、十分に貯蔵可能な固形薬剤と
なすことができる。他方本発明による方法は多容量の、
脱たん白された子牛血液から得られた抽出物の水性溶液
から乾燥物質を無傷で収得すること及び圧縮される顆粒
の製造を唯一の連続工程で公知方法で従来行われたより
も著しく簡単かつ経済的方法で製造することを可能にす
る。
本発明による方法の実施にあたり市販の流動層顆粒機が
適する。この様な流動層顆粒機は実質上流動ガスが側面
又は下から流入する容器から成る。この場合流れの速度
及び流入する流動ガスの温度は規則通りである。更にこ
の装置は１又は数個の噴霧ヘツドを一成分又は二成分ノ
ズルの形で使用し、純粋な液体及び溶液を介してポンプ
を用いて調整しうる噴霧速度により容器中に噴霧するこ
とができ、噴霧された液体又は溶液を直接流動層に流入
する様に配置されている。容器底部に機械的な撹拌−又
は細切器あるいは振盪器が必要の際に付加的な混合効果
を得るために取り付けられねばならない。
適する。この様な流動層顆粒機は実質上流動ガスが側面
又は下から流入する容器から成る。この場合流れの速度
及び流入する流動ガスの温度は規則通りである。更にこ
の装置は１又は数個の噴霧ヘツドを一成分又は二成分ノ
ズルの形で使用し、純粋な液体及び溶液を介してポンプ
を用いて調整しうる噴霧速度により容器中に噴霧するこ
とができ、噴霧された液体又は溶液を直接流動層に流入
する様に配置されている。容器底部に機械的な撹拌−又
は細切器あるいは振盪器が必要の際に付加的な混合効果
を得るために取り付けられねばならない。
この方法の実際の実施のために、予めある量の充填剤及
び担体−これは完成された顆粒中この添加物の所望され
た重量割合に従い、本発明による方法に於て夫々の場合
完成された顆粒の乾燥全重量に対して50重量％より少な
い、好ましくは25〜45重量％である−を容器中に予め仕
込み、流動ガスの流入によつて均一な流動層を形成す
る。本発明による顆粒の製造に特にガレヌス製剤に於て
通常の、小さい粒子の大きさを有する充填剤及び担体が
適し、これは同時に大きい表面を有し、水に不溶又は難
溶性である。上述の性質を有する適する充填剤及び担体
としてたとえば微結晶性セルロース（市場で、たとえば
名称アビセル（Avicel）pH101で得られる。）、架橋さ
れたナトリウム−カルボキシメチルセルロース（市場
で、たとえば名称AC-ID-Solで得られる。）、架橋され
たポリビニルピロリドン（市場でたとえば名称ポリプラ
スドン（Polyplasdone）で得られる。）あるいはこれら
の物質の混合物が挙げられる。この場合混合割合を広い
範囲内で任意に選択することができ、この際もまたこれ
らの物質の同一重量割合から成る混合が好ましい。特に
この目的に微結晶性セルロース又は架橋されたナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースが好ましい。
び担体−これは完成された顆粒中この添加物の所望され
た重量割合に従い、本発明による方法に於て夫々の場合
完成された顆粒の乾燥全重量に対して50重量％より少な
い、好ましくは25〜45重量％である−を容器中に予め仕
込み、流動ガスの流入によつて均一な流動層を形成す
る。本発明による顆粒の製造に特にガレヌス製剤に於て
通常の、小さい粒子の大きさを有する充填剤及び担体が
適し、これは同時に大きい表面を有し、水に不溶又は難
溶性である。上述の性質を有する適する充填剤及び担体
としてたとえば微結晶性セルロース（市場で、たとえば
名称アビセル（Avicel）pH101で得られる。）、架橋さ
れたナトリウム−カルボキシメチルセルロース（市場
で、たとえば名称AC-ID-Solで得られる。）、架橋され
たポリビニルピロリドン（市場でたとえば名称ポリプラ
スドン（Polyplasdone）で得られる。）あるいはこれら
の物質の混合物が挙げられる。この場合混合割合を広い
範囲内で任意に選択することができ、この際もまたこれ
らの物質の同一重量割合から成る混合が好ましい。特に
この目的に微結晶性セルロース又は架橋されたナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースが好ましい。
流動ガスとして簡単な方法で抽出物の品質及び不変性に
対して害を与えることなく乾燥空気を使用することがで
きる。しかし流動層の形成のために、抽出物に対して不
活性なその他のガス、たとえば窒素も当然のことながら
適する。１時間あたりの流動ガス全装入量は流動層顆粒
機の大きさに依存し、容器の公称容量（60l）で、たと
えば500-3000m3/hである。流れの圧力により均一な流動
層が形成されるやいなや、抽出物の水性溶液の噴霧を開
始することができる。更に濃縮された水性溶液を使用す
るのが有利である。この溶液は抽出物50重量％まで、好
ましくは15〜25重量％を含有し、その容量は噴霧された
抽出物の全量が完成された顆粒の乾燥全重量に対して少
なくとも50重量％、好ましくは55〜70重量％である様に
計算する。
対して害を与えることなく乾燥空気を使用することがで
きる。しかし流動層の形成のために、抽出物に対して不
活性なその他のガス、たとえば窒素も当然のことながら
適する。１時間あたりの流動ガス全装入量は流動層顆粒
機の大きさに依存し、容器の公称容量（60l）で、たと
えば500-3000m3/hである。流れの圧力により均一な流動
層が形成されるやいなや、抽出物の水性溶液の噴霧を開
始することができる。更に濃縮された水性溶液を使用す
るのが有利である。この溶液は抽出物50重量％まで、好
ましくは15〜25重量％を含有し、その容量は噴霧された
抽出物の全量が完成された顆粒の乾燥全重量に対して少
なくとも50重量％、好ましくは55〜70重量％である様に
計算する。
この溶液は抽出物10重量部あたり付加的に水溶性結合剤
0.2〜２重量部、好ましくは0.5〜１重量部を含有する。
その時完成された顆粒中の結合剤の重量部は顆粒の乾燥
全重量に対してたとえば１〜10重量％、好ましくは２〜
６重量％である。
0.2〜２重量部、好ましくは0.5〜１重量部を含有する。
その時完成された顆粒中の結合剤の重量部は顆粒の乾燥
全重量に対してたとえば１〜10重量％、好ましくは２〜
６重量％である。
結合剤として本発明による顆粒の製造にガレヌス製剤に
於て通常の水溶性結合剤、たとえば予めゼラチン化され
たでんぷん、水溶性セルロース、たとえばメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース又はその他の水溶性高分子化合
物、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン等々が適する。特に結合剤として１−ビニル−２−
ピロリドンのポリマー（たとえば名称コリドン（Kollid
on）K25又はコリドン90で市販されている。）を使用す
るのが好ましい。
於て通常の水溶性結合剤、たとえば予めゼラチン化され
たでんぷん、水溶性セルロース、たとえばメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース又はその他の水溶性高分子化合
物、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン等々が適する。特に結合剤として１−ビニル−２−
ピロリドンのポリマー（たとえば名称コリドン（Kollid
on）K25又はコリドン90で市販されている。）を使用す
るのが好ましい。
噴霧工程の間、流入する流動ガスの温度及び噴霧速度−
これで抽出物の水性溶液を結合剤と一緒に流動する充填
剤及び担体に噴霧する−は助剤の予めの添加量及び流動
層顆粒機の容器の公称容量に依存する。温度及び噴霧速
度を処理のこの段階で流動層物質中25〜30℃の流動層温
度で全重量に対して15〜20重量％の一定水分含有率を調
整し、噴霧されたかつ蒸発された水量を相互にほぼ同等
にする様に相互に一致させる。
これで抽出物の水性溶液を結合剤と一緒に流動する充填
剤及び担体に噴霧する−は助剤の予めの添加量及び流動
層顆粒機の容器の公称容量に依存する。温度及び噴霧速
度を処理のこの段階で流動層物質中25〜30℃の流動層温
度で全重量に対して15〜20重量％の一定水分含有率を調
整し、噴霧されたかつ蒸発された水量を相互にほぼ同等
にする様に相互に一致させる。
更に予め仕込まれる充填剤及び担体の量に応じて及び容
器の大きさに応じて、約30〜80℃の流動ガス温度が必要
である。
器の大きさに応じて、約30〜80℃の流動ガス温度が必要
である。
上記条件下で成形は行なれない。充填剤及び担体は抽出
物に対して吸収可能な状態にある。この抽出物は流動層
中で有利に著しく温度負荷をこおむらない。一方水の大
部分の量を除去する。処理のこの第一段階で粉末状であ
り、ほとんど凝集傾向がない微細な流動性混合物が得ら
れる。
物に対して吸収可能な状態にある。この抽出物は流動層
中で有利に著しく温度負荷をこおむらない。一方水の大
部分の量を除去する。処理のこの第一段階で粉末状であ
り、ほとんど凝集傾向がない微細な流動性混合物が得ら
れる。
所望の大きさの顆粒の形成のために粉末状材料の凝集は
本発明による方法で流動層中での水分含有率を35〜45重
量％、好ましくは38〜40重量％に増加することによつて
得られる。更に抽出物の所望量の比較的大きい割合をす
でに噴霧した場合、噴霧の間又は抽出物の噴霧終了後に
水分含有率を増加することができる。処理の特に有利な
実施形態に於て抽出物及び結合剤を含有する溶液の比較
的大きな割合、たとえば抽出物の濃度に応じて噴霧する
溶液の全容量75〜85容量％を混合物の凝集を生じない上
記条件下で噴霧する。一方溶液容量の残部を噴霧した場
合、流入する流動ガスの温度が減少し及び（又は）噴霧
速度が増加するので、同時の蒸発に比してより多大の水
量を噴霧することができ、後に流動層中の水分含有率は
凝集及び顆粒化に必要な値に上昇する。
本発明による方法で流動層中での水分含有率を35〜45重
量％、好ましくは38〜40重量％に増加することによつて
得られる。更に抽出物の所望量の比較的大きい割合をす
でに噴霧した場合、噴霧の間又は抽出物の噴霧終了後に
水分含有率を増加することができる。処理の特に有利な
実施形態に於て抽出物及び結合剤を含有する溶液の比較
的大きな割合、たとえば抽出物の濃度に応じて噴霧する
溶液の全容量75〜85容量％を混合物の凝集を生じない上
記条件下で噴霧する。一方溶液容量の残部を噴霧した場
合、流入する流動ガスの温度が減少し及び（又は）噴霧
速度が増加するので、同時の蒸発に比してより多大の水
量を噴霧することができ、後に流動層中の水分含有率は
凝集及び顆粒化に必要な値に上昇する。
しかし凝集に生じない条件下で溶液全容量を噴霧し、次
いで流動層中の水分含有率を純粋な水の噴霧によつて顆
粒化に必要な値に増加することもできる。
いで流動層中の水分含有率を純粋な水の噴霧によつて顆
粒化に必要な値に増加することもできる。
流動層中の水含有率が約35重量％の値を超えるやいな
や、凝集が開始し、均一で、単一な顆粒が形成される。
や、凝集が開始し、均一で、単一な顆粒が形成される。
顆粒化全工程の間、流動層中で水分含有率を上記範囲内
に維持する。水分含有率の調整に応じて本発明による方
法によれば再生産可能な方法で0.03〜2mm、好ましくは
0.05〜1mmの直径を有する顆粒を得ることができる。
に維持する。水分含有率の調整に応じて本発明による方
法によれば再生産可能な方法で0.03〜2mm、好ましくは
0.05〜1mmの直径を有する顆粒を得ることができる。
所望の大きさの顆粒を形成する場合、流動ガス温度の増
加によつて乾燥段階を開始する。
加によつて乾燥段階を開始する。
その際液状ガスの温度を抽出物の無傷のままの処理のた
めに、顆粒化温度を流動層中で30〜32℃を超えない様に
選ぶのが有利である。顆粒化温度が上昇するやいなや、
乾燥は終了する。残存する水の除去のために、顆粒の温
度を短時間、たとえば５〜15分間、抽出物の安定性及び
顆粒の品質に悪影響を与えることなく40〜45℃、好まし
くは40〜43℃に上げることができる。この方法で全重量
に対して約1.5〜３重量％の最大水分含有率を有する顆
粒が得られる。
めに、顆粒化温度を流動層中で30〜32℃を超えない様に
選ぶのが有利である。顆粒化温度が上昇するやいなや、
乾燥は終了する。残存する水の除去のために、顆粒の温
度を短時間、たとえば５〜15分間、抽出物の安定性及び
顆粒の品質に悪影響を与えることなく40〜45℃、好まし
くは40〜43℃に上げることができる。この方法で全重量
に対して約1.5〜３重量％の最大水分含有率を有する顆
粒が得られる。
本発明による方法は合理的で、簡単かつ良好に再生産す
ることができる。脱たん白された子牛血液から得られた
抽出物の水性濃縮物から乾式圧縮された顆粒58gを製造
するために、連続的処理法で、たとえば約７時間しか必
要としない。一方従来実施される、同一量の凍結乾燥だ
けで約７〜９日を必要とする。
ることができる。脱たん白された子牛血液から得られた
抽出物の水性濃縮物から乾式圧縮された顆粒58gを製造
するために、連続的処理法で、たとえば約７時間しか必
要としない。一方従来実施される、同一量の凍結乾燥だ
けで約７〜９日を必要とする。
本発明により製造された顆粒は高重量割合の抽出物を有
し、均一の大きさの粒子で大きい重量不変性及び高い安
定性を有する固形薬剤へのその加工を可能にする優れた
流動性を有する。したがつて本発明のその他の対象は有
効物質として脱たん白された子牛血液から得られた抽出
物を含有する固形薬剤の製造に本発明による顆粒を使用
することである。圧縮物、たとえば錠剤、糖衣丸、糖衣
粒又は任意の形及び大きさの圧縮物を製造するのが好ま
しい。その際本発明により製造された顆粒を直ちに又は
ガレヌス製剤に於てその他公知の助剤、たとえば錠剤結
合剤、充填剤、保存剤、錠剤砕解剤等々と混合後、圧縮
する。この助剤の種類及び量は圧縮物の所望の機械的硬
さ及び溶解速度に従う。
し、均一の大きさの粒子で大きい重量不変性及び高い安
定性を有する固形薬剤へのその加工を可能にする優れた
流動性を有する。したがつて本発明のその他の対象は有
効物質として脱たん白された子牛血液から得られた抽出
物を含有する固形薬剤の製造に本発明による顆粒を使用
することである。圧縮物、たとえば錠剤、糖衣丸、糖衣
粒又は任意の形及び大きさの圧縮物を製造するのが好ま
しい。その際本発明により製造された顆粒を直ちに又は
ガレヌス製剤に於てその他公知の助剤、たとえば錠剤結
合剤、充填剤、保存剤、錠剤砕解剤等々と混合後、圧縮
する。この助剤の種類及び量は圧縮物の所望の機械的硬
さ及び溶解速度に従う。
圧縮前に混合するこの様な助剤としてたとえばステアリ
ン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム等々又は打錠で通常使用されるその他の
滑剤、たとえばタルク又は飽和天然脂肪酸のグリセリン
エステル（たとえばプレシロール（Precirol）の名称で
市販されている。）が完成された調製物の全重量に対し
て１〜10重量％の量で使用に適する。
ン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム等々又は打錠で通常使用されるその他の
滑剤、たとえばタルク又は飽和天然脂肪酸のグリセリン
エステル（たとえばプレシロール（Precirol）の名称で
市販されている。）が完成された調製物の全重量に対し
て１〜10重量％の量で使用に適する。
完成された調製物は錠剤又は糖衣粒の全重量300〜500mg
で薬用量単位あたりたとえば抽出物150〜250mgを含有す
る。
で薬用量単位あたりたとえば抽出物150〜250mgを含有す
る。
本発明による顆粒の使用下に製造される固形薬剤は比較
的長い貯蔵に於て室温で全く変色を示さず、品質パラメ
ーターの改良された不変性を有する。
的長い貯蔵に於て室温で全く変色を示さず、品質パラメ
ーターの改良された不変性を有する。
次の例は本発明を詳細に説明するものである。
（ａ） 顆粒の製造： 例1: 同一重量割合のアビセルpH101（微結晶セルロース）及
びポリプラスドン（架橋されたポリビニルピロリドン）
から成る混合物3000gを公称容量7lの流動層顆粒機の容
器中に予め仕込み、１時間あたり500m3の流れ速度及び8
0℃の温度を有する乾燥空気を流入して均一な流動層を
形成する。
びポリプラスドン（架橋されたポリビニルピロリドン）
から成る混合物3000gを公称容量7lの流動層顆粒機の容
器中に予め仕込み、１時間あたり500m3の流れ速度及び8
0℃の温度を有する乾燥空気を流入して均一な流動層を
形成する。
抽出物の20％水性溶液20lをコリドンK25（１−ビニル−
２−ピロリドンのポリマー）を有する20％水性溶液１
と混合し、これを二成分ノズルのホースポンプで供給
し、流動層中に噴霧する。噴霧速度を流動層顆粒機中で
流動層温度28〜30℃及び流動層物の一定した水分含有率
15重量％が生じる様に調節する。この際噴霧されかつ蒸
発された水量は均衡を保ち、凝集は観察されない。
２−ピロリドンのポリマー）を有する20％水性溶液１
と混合し、これを二成分ノズルのホースポンプで供給
し、流動層中に噴霧する。噴霧速度を流動層顆粒機中で
流動層温度28〜30℃及び流動層物の一定した水分含有率
15重量％が生じる様に調節する。この際噴霧されかつ蒸
発された水量は均衡を保ち、凝集は観察されない。
この条件の維持のために、平均噴霧速度は70g溶液／分
である。溶液全容量の約3/4を噴霧した後、通気の温度
を30℃に下げ、残りの溶液容量を不変の噴霧速度で噴霧
する。流動層中の一定水分含有率はその時上昇し、水分
含有率38〜40重量％で粉末の凝集が始まる。顆粒化をこ
の水分含有率で粉末全量から直径0.06mm〜0.8mmを有す
る粒状物が形成されるまで続ける。噴霧の終了後通気の
温度を再び60〜80℃に上げ、それと同時に乾燥段階を開
始する。顆粒温度は乾燥の間30〜32℃である。顆粒の温
度が上昇した場合、乾燥は終了する。残存する水の除去
のために、顆粒の温度を15分間43℃に保ち、次の性質を
有する顆粒7350gが得られる： 抽出物含有量 544.2mg/g顆粒 コリドンK25 27.3mg/g顆粒 アビセルpH101 204.1mg/g顆粒 ポリプラスドン 204.0mg/g顆粒 残存水分含有量 約20mg/g顆粒 約２％に相当。
である。溶液全容量の約3/4を噴霧した後、通気の温度
を30℃に下げ、残りの溶液容量を不変の噴霧速度で噴霧
する。流動層中の一定水分含有率はその時上昇し、水分
含有率38〜40重量％で粉末の凝集が始まる。顆粒化をこ
の水分含有率で粉末全量から直径0.06mm〜0.8mmを有す
る粒状物が形成されるまで続ける。噴霧の終了後通気の
温度を再び60〜80℃に上げ、それと同時に乾燥段階を開
始する。顆粒温度は乾燥の間30〜32℃である。顆粒の温
度が上昇した場合、乾燥は終了する。残存する水の除去
のために、顆粒の温度を15分間43℃に保ち、次の性質を
有する顆粒7350gが得られる： 抽出物含有量 544.2mg/g顆粒 コリドンK25 27.3mg/g顆粒 アビセルpH101 204.1mg/g顆粒 ポリプラスドン 204.0mg/g顆粒 残存水分含有量 約20mg/g顆粒 約２％に相当。
直径 0.08〜0.8mm 例2: 例１をくり返し行う。しかしこの場合充填剤及び担体と
して微結晶セルロース（アビセルpH101）3000gを使用
し、結合剤として抽出物の溶液に１−ビニル−２−ピロ
リドンポリマーコリドン90の20％水性溶液１を加え
る。
して微結晶セルロース（アビセルpH101）3000gを使用
し、結合剤として抽出物の溶液に１−ビニル−２−ピロ
リドンポリマーコリドン90の20％水性溶液１を加え
る。
次の性質を有する顆粒が得られる。
抽出物含有量 544.2mg/g顆粒 コリドン90 21.3mg/g顆粒 アビセルpH101 408.1mg/g顆粒 残存水分含有量 約20mg/g顆粒 約２％に相当。
直径 0.08〜0.8mm 例3: アビセルpH101（微結晶セルロース）15000g及びAC-D±-
Sol（架橋されたナトリウム−カルボキシメチルセルロ
ース）10000gを公称容量60lの流動層顆粒機の容器中に
予め仕込む。流れ速度800m3/h及び温度80℃で通気して
均一な流動層を維持する。抽出物の20％水性溶液166.6l
を水16.6l中にコリドンK25 1660gを含有する溶液と混合
し、ホースポンプ（ノズル開口部1.2mmを有するノズル
３個）で供給し、流動層中に噴霧する。約600gアセトヴ
エギン−コリドン−溶液／分の噴霧速度で流動層中で一
定水分含有率約15％及び温度30〜32℃が生じる。
Sol（架橋されたナトリウム−カルボキシメチルセルロ
ース）10000gを公称容量60lの流動層顆粒機の容器中に
予め仕込む。流れ速度800m3/h及び温度80℃で通気して
均一な流動層を維持する。抽出物の20％水性溶液166.6l
を水16.6l中にコリドンK25 1660gを含有する溶液と混合
し、ホースポンプ（ノズル開口部1.2mmを有するノズル
３個）で供給し、流動層中に噴霧する。約600gアセトヴ
エギン−コリドン−溶液／分の噴霧速度で流動層中で一
定水分含有率約15％及び温度30〜32℃が生じる。
140lをこの条件下で噴霧した後、通気温度を室温に下
げ、水分含有率を増加し、凝集段階を開始する。噴霧の
終了後、形成された顆粒を流動層顆粒機中で80℃の通気
温度で乾燥する。
げ、水分含有率を増加し、凝集段階を開始する。噴霧の
終了後、形成された顆粒を流動層顆粒機中で80℃の通気
温度で乾燥する。
乾燥された顆粒は次の性質： 見かけの密度 0.53g/cm3 杵比重 0.63g/cm3 流動性 12.30g/cm2秒 水分含有率 1.6％ 粒子の大きさ 60〜500μｍ 例4: 微結晶セルロース（アビセルpH101）22000gを公称容量6
0lの流動層粒化機の容器中に仕込む。流れ速度800m3/h
の通気及び温度70℃によつて均一な流動層を維持する。
アクトヴエギン（脱たん白された子牛血液から得られる
抽出物）の20％水性溶液166.6lを水16.6l中にコリドン9
0（１−ビニル−２−ピロリドンのポリマー）1660gを含
有する溶液と混合し、ホースポンプ（ノズル開口部1.2m
mを有するノズル３個）で供給し、流動層中に噴霧す
る。最初の噴霧速度約600gアセトヴエギン−コリドロ90
−溶液／分で流動層中に一定水分含有率約15％及び温度
30〜32℃が生ずる。
0lの流動層粒化機の容器中に仕込む。流れ速度800m3/h
の通気及び温度70℃によつて均一な流動層を維持する。
アクトヴエギン（脱たん白された子牛血液から得られる
抽出物）の20％水性溶液166.6lを水16.6l中にコリドン9
0（１−ビニル−２−ピロリドンのポリマー）1660gを含
有する溶液と混合し、ホースポンプ（ノズル開口部1.2m
mを有するノズル３個）で供給し、流動層中に噴霧す
る。最初の噴霧速度約600gアセトヴエギン−コリドロ90
−溶液／分で流動層中に一定水分含有率約15％及び温度
30〜32℃が生ずる。
2.5時間後、同一通気温度で噴霧速度を900g/分に増加
し、凝集段階を強化する。噴霧の終了後、形成された顆
粒を流動層顆粒機中で通気温度70℃で乾燥する。
し、凝集段階を強化する。噴霧の終了後、形成された顆
粒を流動層顆粒機中で通気温度70℃で乾燥する。
乾燥された顆粒物は次の性質を有する： 見かけの密度 0.53g/cm3 杵比重 0.63g/cm3 流動性 12.30g/cm3秒 水分含有率 1.6％ 粒子の大きさ 60〜500μｍ （ｂ） 固形薬剤の製造に顆粒を使用する。
例5: 例１によつて得られた顆粒7200gをステアリン酸マグネ
シウム60g及びタルク40gと混合し、回転機中で圧搾圧7
8.5〜150N/mm2に圧縮して重量365mgを有する糖衣粒とな
す。
シウム60g及びタルク40gと混合し、回転機中で圧搾圧7
8.5〜150N/mm2に圧縮して重量365mgを有する糖衣粒とな
す。
次の性質を有する糖衣粒が得られる。
この糖衣粒は一定含有量の抽出物を有し、室温で24ケ月
以内の貯蔵で品質の悪化又は変色を示さない。
以内の貯蔵で品質の悪化又は変色を示さない。
例６ 錠剤： 例１によつて得られた顆粒7200gをステアリン酸マグネ
シウム60g及びタルク40gと混合し、回転機中で圧搾圧9
8.1〜196.2N/mm2で圧縮して重量730mgを有する錠剤とな
す。次の性質を有する錠剤が得られる：
シウム60g及びタルク40gと混合し、回転機中で圧搾圧9
8.1〜196.2N/mm2で圧縮して重量730mgを有する錠剤とな
す。次の性質を有する錠剤が得られる：
Claims (16)
- 【請求項１】脱たん白された子牛血液から得られる抽出
物の水性溶液から乾燥物質を収得し、顆粒の乾燥全重量
に対して少なくとも50重量％の抽出物、結合剤及び薬学
的に相容な充填剤及び担体を含有する、固形薬剤に圧縮
されうる顆粒を同時に製造するにあたり、連続工程で流
動層顆粒機中予めある量の充填剤及び担体に流動状態で
所望の抽出物量を含有する容量の濃縮された水性溶液−
これは抽出物10重量部あたり付加的に結合剤0.2〜２重
量部を溶解された状態で含有する−を噴霧する、但しこ
の際溶液の全容量を又は少なくともそのより多量の割合
を噴霧する間流入する流動ガスの温度及び噴霧速度を次
の様にして調整する:25〜30℃の流動層温度で及び流動
層物質の水分含有率15〜20重量％で噴霧されたかつ蒸発
する水の量は相互にほぼ等しくし、成形は行わず、流動
層物質は粉末状で残留し、得られた混合物の凝集化及び
顆粒化のために更に抽出物の噴霧の間又はその終了後水
分含有率は流動層中で35〜45重量％に増加し、次いで形
成された顆粒に所望の粒子の大きさが達成された後に流
入された流動ガスの温度を上昇することによつて30〜精
々45℃の流動層温度で短時間乾燥を行うことを特徴とす
る、前記方法。 - 【請求項２】顆粒の乾燥全重量に対して充填剤及び担体
25〜45重量％を流動層顆粒機中に予め仕込む特許請求の
範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】充填剤及び担体として微結晶セルロース又
は架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロースを
使用する特許請求の範囲第１項または第２項記載の方
法。 - 【請求項４】充填剤及び担体として同一重量割合の微結
晶セルロース及び架橋されたポリビニルピロリドンから
成る混合物を使用する特許請求の範囲第１項または第２
項記載の方法。 - 【請求項５】流動ガスとして空気を使用する特許請求の
範囲第１項から第４項のいずれかに記載した方法。 - 【請求項６】抽出物15〜25重量％を含有する溶液を噴霧
する特許請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載
した方法。 - 【請求項７】抽出物10重量部あたり結合剤0.5〜１重量
部を含有する溶液を噴霧する特許請求の範囲第１項から
第６項のいずれかに記載した方法。 - 【請求項８】結合剤として１−ビニル−２−ピロリドン
のポリマーを使用する特許請求の範囲第１項から第７項
のいずれかに記載した方法。 - 【請求項９】溶剤容量の比較的大きい割合を噴霧した
後、水分含有率を流動層中で凝集及び顆粒化のために流
入する流動ガスの温度の減少及び（又は）噴霧速度の増
加によつて増加する特許請求の範囲第１項から第８項の
いずれかに記載した方法。 - 【請求項１０】抽出物の噴霧の終了後、水分含有率を流
動層中で凝集及び顆粒化のために純粋な水の噴霧によつ
て増加する特許請求の範囲第１項から第８項のいずれか
に記載した方法。 - 【請求項１１】水分含有率を流動層中で38〜40重量％に
増加する特許請求の範囲第９項または第10項記載の方
法。 - 【請求項１２】顆粒を30〜35℃の流動層温度で乾燥し、
残存する水を40〜43℃に温度を短時間で上昇させること
によつて除去する特許請求の範囲第１項から第11項のい
ずれかに記載した方法。 - 【請求項１３】顆粒の乾燥全重量に対して抽出物含有率
53〜70重量％を有する顆粒を製造する特許請求の範囲第
１項から第12項のいずれかに記載した方法。 - 【請求項１４】0.05〜1mmの範囲の直径を有する顆粒を
製造する特許請求の範囲第１項から第13項のいずれかに
記載した方法。 - 【請求項１５】脱たん白された子牛血液から得られる抽
出物の水性溶液から乾燥物質を収得し、顆粒の乾燥全重
量に対して少くとも50重量％の抽出物、結合剤及び薬学
的に相容な充填剤及び担体を含有する、固形薬剤に圧縮
されうる顆粒を同時に製造する際に、連続工程で流動層
顆粒機中予めある量の充填剤及び担体に流動状態で所望
の抽出物量を含有する容量の濃縮された水性溶液−これ
は抽出物10重量部あたり付加的に結合剤0.2〜２重量部
を溶解された状態で含有する−を噴霧する、但しこの際
溶液の全容量を又は少なくともそのより多量の割合を噴
霧する間流入する流動ガスの温度及び噴霧速度を次の様
にして調整する:25〜30℃の流動層温度で及び流動層物
質の水分含有率15〜20重量％で噴霧されたかつ蒸発する
水の量は相互にほぼ等しくし、成形は行わず、流動層物
質は粉末状で残留し、得られた混合物の凝集化及び顆粒
化のために更に抽出物の噴霧の間又はその終了後水分含
有率は流動層中で35〜45重量％に増加し、次いで形成さ
れた顆粒に所望の粒子の大きさが達成された後に流入さ
れた流動ガスの温度を上昇することによつて30〜精々45
℃の流動層温度で短時間乾燥を行うことを特徴とする、
前記方法で得られた顆粒を有効物質として脱たん白され
た子牛血液から得られた抽出物を含有する固形の薬学的
調製物の製造に使用する方法。 - 【請求項１６】顆粒を場合によりその他のガレヌス製剤
に於て通常の助剤と共に圧縮して錠剤、糖衣丸又は糖衣
粒となす特許請求の範囲第15項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535536 DE3535536A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Verfahren zum gleichzeitigen trocknen und granulieren von extraktstoffen aus enteiweisstem kaelberblut |
| DE3535536.0 | 1985-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287518A JPS6287518A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0717512B2 true JPH0717512B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=6282808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61234731A Expired - Fee Related JPH0717512B2 (ja) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | 脱たん白された子牛血液から得られる抽出物の同時の乾燥及び顆粒化方法及びこれを薬学的調製物の製造に使用する方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753803A (ja) |
| EP (1) | EP0223033B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0717512B2 (ja) |
| AT (1) | ATE65026T1 (ja) |
| BG (1) | BG49498A3 (ja) |
| CA (1) | CA1268706A (ja) |
| CS (1) | CS261898B2 (ja) |
| DD (1) | DD258992A1 (ja) |
| DE (2) | DE3535536A1 (ja) |
| DK (1) | DK167843B1 (ja) |
| ES (1) | ES2038587T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002290T3 (ja) |
| HU (1) | HU196712B (ja) |
| PL (1) | PL148336B1 (ja) |
| SU (1) | SU1743334A3 (ja) |
| YU (1) | YU44931B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5017383A (en) * | 1989-08-22 | 1991-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing fine coated pharmaceutical preparation |
| DE4441167C1 (de) * | 1994-11-18 | 1996-03-14 | Fraunhofer Ges Forschung | Verfahren zur Trocknung von Blutplasma |
| US6083532A (en) * | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
| KR100804434B1 (ko) * | 1998-12-23 | 2008-02-20 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법 |
| TWI332400B (en) * | 2001-12-14 | 2010-11-01 | Solvay Pharm Gmbh | Preformulation for the tableting of natural mixtures of conjugated estrogens |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
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| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
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