NO174453B - Fremgangsmaate for fremstilling av et bindemiddelfritt celiprolohydroklorid-granulat som kan tabletteres - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av et bindemiddelfritt granulat av celiprololhydroklorid som kan presses til faste legemiddelformer, som består i at man anbringer en på forhånd bestemt mengde celiprololhydroklorid, som inneholder mer enn 50* av en kornstarrelse under 40 pm og høyst IO* av en kornstarrelse på over 100 pm, i en hvirvelsjiktgranulator, ved innstramning av tilfersels-luft ved en temperatur på maksimalt 30 *C oppbygges et hvirvelsjikt, ved innsprayting av destillert vann i hvirvelsjiktet fremstilles et flytbart granulat med et vanninnhold på 20-40 vekt-*, hvorav mindre enn 10* har en kornstarrelse på under 63 pm, og dette tarkes etter uttak ved temperaturer fra 30 til 60C.Det er videre beskrevet anvendelse av granulatet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et bindemiddelfritt granulat av celiprololhydroklorid som kan presses til faste legemiddelformer. Denne fremstillingen foregår ved hjelp av et hvirvelsjikt.

Celiprololhydroklorid (3-(3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl)-l,1-dietylurea-hydroklorid) er et innenfor humanmedisinen anvendt, spesielt velegnet beta-blokkeringsmiddel for behandling av forskjellige hjerte-sykdommer, og kan f.eks. fremstilles ifølge AT-P nr. 334 385 eller 380 232, og administreres for oral anvendelse, fortrinnsvis i tablettform.

Celiprololhydroklorid foreligger etter syntesen vanligvis som meget fint pulver hvorav mer enn 50$ har en kornstørrelse under 40 pm, hvorved flyteevne av pulveret overhodet ikke foreligger. Dette pulveret er følgelig ikke egnet for en direkte tablettering.

Idet celiprololhydroklorid ved oral anvendelse må administreres i forholdsvis store doser er mulighetene begrenset for å komme frem til direkte tabletterbare pulverblandinger ved blanding av pulveret med større mengder hjelpestoffer, som flyt-reguleringsmidler, Dette skyldes at de derved fremstilte legemiddelformene blir for voluminøse og følgelig er uegnede, eller bare begrenset egnede, for oral tilførsel.

For å overvinne disse vanskelighetene har celiprololhydroklorid hittil eksempelvis blitt bearbeidet i en fuktig granulering med kollidon som bindemiddel til et pressbart granulat. Her er ulempen at på grunn av det høye påkrevde bindemiddel innholdet for å oppnå akseptable dekomponerings-tider, er tilsats av større mengder sprengmiddel som formalin-kasein eller "Sc-Di-Sol" (kryssbundet natriumkar-boksymetylcellulose) påkrevd. Når det gjelder formalin-kasein har det imidlertid i den senere tid oppstått toksikologiske betenkeligheter, og "Ac-Di-Sol" kan føre til misfarging av

tablettoverflåtene.

Det er allerede kjent at man kan gjennomføre fuktig granu-leringer i hvirvelskjikt ved hjelp av et bindemiddel. I EP-A 49 143 er det beskrevet en fremgangsmåte hvorved en binde-middeloppløsning sprøytes på det fluidiserte virksomme stoffet (L-askorbat) ved hvirvelsjikt-temperaturer på inntil 80° C, hvorved et granulat som kan tabletteres oppstår. En overføring av denne fremgangsmåten til celiprololhydroklorid har vist seg å være ubrukbar, idet på det ene siden anvendelsen av bindemidler har ført til de ovenfor nevnte ulempene, og at det på den andre siden må fastslås at hvirvelsjiktet bryter sammen ved høyere temperaturer, hvilket fører til at hvirvelsjiktmaterialet festes på veggene av hvirvelsjiktgranulatoren. Av denne grunn er heller ikke en tørking av celiprololhydroklorid i hvirvelsjiktet mulig.

Overraskende er det nå funnet at celiprololhydroklorid-pulver ved en hvirvelsjiktfremgangsmåte lar seg overføre til fullstendig bindemiddelfrie granulater som lar seg presse til tabletter med utmerkede egenskaper, når agglomereringen gjennomføres ved lave temperaturer ved innsprøyting av vann uten tilsats av bindemiddel, og at det dannede granulatet tørkes etter fjernelsen fra hvirvelsjiktet.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et bindemiddelfritt granualt av celiprololhydroklorid som kan presses til faste legemidler, kjennetegnet ved at man (i) anbringer en på forhånd gitt mengde celiprololhydroklorid, som inneholder mer enn 50$ av en kornstørrelse under 40 pm og høyst 10% av en kornstørrelse på over 100 pm, i en hvirvelsjiktgranulator, (ii) ved innstrømning av tilførselsluft ved en temperatur på maksimalt 30° C bygges det opp et hvirvelsjikt, (iii) ved innsprøyting av destillert vann i hvirvelsjiktet fremstilles et flytbart granulat med et vanninnhold på 20-40 vekt-#, hvorav mindre enn 1056 har en kornstørrelse på under 63 pm, og (iv) dette tørkes etter uttak ved temperaturer fra 30 til 60°C.

For utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er handelsvanlige hvirvelsjiktgranulatorer egnede. Slik hvirvel-sj iktgranulatorer består i det vesentlige av en material-beholder hvori fluidiseringsgassen strømmer inn fra siden eller nedenfra, hvorved både stømningshastigheten og også temperaturen for den innstrømmende fluidiseringsgassen er regulerbar. Videre har disse innretningene ett eller flere sprøytehoder i form av enkeltstoffs- eller tostoffsdyser, hvorved de rene væskene eller oppløsningene kan sprøytes inn i materialbeholderen ved hjelp av en pumpe med innstillbar sprøytehastighet, og som er anordnet slik at den forstøvede væsken eller oppløsningen strømmer direkte inn i hvirvel-sj iktet. Et mekanisk røre- eller opphakkingsverk i bunnen av beholderen, eller et risteverk, skal ved behov sørge for en ytterligere blandevirkning.

Som fluidiseringsgass kan man på enkleste måte og uten ulempe for kvaliteten av det virksomme stoffet anvende luft. Naturligvis er også andre gasser egnede som er inerte overfor det virksomme stoffet, som eksempelvis nitrogen.

Det for granuleringen anvendte celiprololhydroklorid-pulveret som oppviser en andel på mer enn 50$ med en kornstørrelse under 50 pm, skal maksimalt inneholde en andel på 10% med en kornstørrelse over 100 pm. Dersom det inneholder andeler på over 250 pm må det males før hvirvelsjiktgranulering.

For praktisk gjennomføring av fremgangsmåten anbringes en mengde av celiprololhydroklorid tilpasset den aktuelle hvirvelsjiktgranulatoren i materialbeholderen. Ved innstrøm-ming av fluidiseringsgassen ved maksimalt 30°C oppbygges et hvirvelsjikt og deretter blir vann innsprøytet.

Mengden vann som skal sprøytes inn avhenger av mengden celiprololhydroklorid, av fuktigheten og temperaturen for fluidiseringsgassen, varigheten av hvirvelsjiktgranuleringen og det ønskede vanninnholdet i granulatet. Den velges på en slik måte at det oppnådde fuktige granulatet oppviser et vanninnhold på 20-40 vekt-# og utgjør 20-60 vekt-# av den tilstedeværende mengden celiprololhydroklorid. Den innsprøyt-ede vannmengden og temperaturen for fluidiseringsgassen, som høyst får utgjøre 30°C, men som fortrinnsvis har romtemperatur, avpasses til hverandre på en slik måte at det oppnås et granulat med de ovenfor nevnte egenskapene, hvorved man naturligvis må ta hensyn til den andelen av vannmengden som fordampes under påsprøytingen.

Bestemmelsen av sluttpunktet for fuktingen foregår ved visuell observasjon av agglomereringen, samt bestemmelsen av vanninnholdet av en prøve ifølge K. Fisher.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse avpasses parametrene for hvirvelsjiktgranuleringen til hverandre på en slik måte at det oppnådde granulatet etter fjernelse fra hvirlvelsjiktgranulatoren har et vanninnhold på 25-30 vekt-5é. Fortrinnsvis utgjør den innsprøytede vannmengden 25-35 vekt-# av den tilstedeværende celiprolol-hydrolkorid-mengden.

Når det har dannet seg et granulat med de ønskede egenskapene fjernes dette kontinuerlig eller diskontinuerlig fra hvirvel-sj iktgranulatoren og underkastes en fuktig sikting gjennom en sikt med en maskevidde på eksempelvis 2,0 mm.

Tørkingen av det fuktige granulatet må foregå utenfor hvirvelsjiktgranulatet i det granulatet ved en temperatur over 30° C legger seg fast mot beholderveggen, og under 30° C igjen dekomponeres til et pulver. Tørkingen kan etter fjernelse fra hvirvelsjiktgranulatoren foregå med eller uten vakuum ved alle innen teknikken kjente fremgangsmåter. Fortrinnsvis tørkes granulater på "Horden"-blikk ved temperaturer på 30-60°C, fortrinnsvis 38-40°C. Tørketiden er avhengig av temperaturen og kan variere innenfor et visst område. En foretrukket tørketid er 10-20 timer. På denne måten oppnås granulater hvis restvanninnhold ikke overskrider 2%, beregnet på basis av den samlede vekten.

Det oppnådde granulatet inneholder mindre enn 10% av en kornstørrelse på under 63 pm. Ifølge en foretrukket utfør-elsesform oppnås granulater hvorav mindre enn 0,5$ har en kornstørrelse over 1000 pm og mindre enn 5% har en korn-størrelse under 63 pm. Spesielt foretrukket er granulater med de ovenfor nevnte grensene, hvorav 10% av andelene har en kornstørrelse mellom 160 og 800 pm.

Fordelene ved foreliggende fremgangsmåte ligger i fremgangs-måtens enkelhet og i forbedring av produktkvaliteten for det oppnådde granulatet. Anvendelsen av vann istedenfor binde-middelholdige granuleringsvæsker fører til granulater som består av rent virksomt stoff, hvorved anvendelsen av bindemidler som har vist seg ugunstig overraskende kan unngås. Disse granulatene lar seg enten direkte, eller eventuelt etter tilsats av ytterligere farmasøytisk tålbare hjelpe- eller virkestoffer, presse til faste legemiddelformer med utmerkede galeniske egenskaper som høy mekanisk fasthet og lav dekomponeringstid, uten fare for en interaksjon mellom bindemiddel og virke- og hjelpestoffer.

Slike faste legemiddelformer omfatter pressede stoffer av enhver størrelse og form, som tabletter, dragéer, tablett- og dragéekjerner, flersjiktstabletter eller meget små kompri-merte gjenstander, som er bestemt for innfylling i hard-eller mykgelatinkapsler, o.l. Disse legemiddelformene kan utstyres med de vanlige beskyttelsesomhyllingene og over-trekkene og kan inneholde smaksforbedrende stoffer.

Eksempel:

5.000 g celiprololhydroklorid anbringes i en hvirvelsjiktgranulator ("WSG 5" fra firma Glatt, Tyskland). Ved inn-stramming av luft av romtemperatur (15-25°C) oppbygges hvrivelsjiktet. Med en slangepumpe innsprøytes 1.500 ml destillert vann, inntil inntreden av en synlig agglomerering, med en sprøytehastighet på ca. 70 ml/minutt.

Hvert andre minutt innkobles risteverket i 30 sekunder.

Etter 30 minutter kan man ved visuell observasjon fastslå begynnelsen av agglomeratdannelsen. Dette er erfaringsmessig det beste tidspunktet for å avbryte hvirvelsjiktgranuleringen. Det fuktige granulatet har etter fjernelse fra hvirvelsjiktgranulatoren et vanninnhold på 29 vekt-#.

Etter en fuktig sikting på en Frewitt-siktemaskin gjennom en sikt med en maskevidde på 2,0 mm tørkes granulatet i tørke-skap på "Horden"-blikk ved en temperatur på 39°C i 15 timer. Restvanninnholdet utgjør deretter l, b%.

Undersøkelsen av kornstørrelsesfordelignen ga følgende verdier:

Granulatet har en utmerket flytevne.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et bindemiddelfritt granulat av celiprololhydroklorid som kan presses til faste legemiddelformer, karakterisert ved at man (i) anbringer en på forhånd gitt mengde celiprololhydroklorid, som inneholder mer enn 5056 av en kornstørrelse under 40 pm og høyst 10$ av en kornstørrelse på over 100 pm, i en hvirvelsjiktgranulator, (ii) ved innstrømning av tilførsels-luft ved en temperatur på maksimalt 30°C bygges det opp et hvirvelsjikt, (iii) ved innsprøyting av destillert vann i hvirvelsjiktet fremstilles et flytbart granulat med et vanninnhold på 20-40 vekt-56, hvorav mindre enn 1056 har en kornstørrelse på under 63 pm, og (iv) dette tørkes etter uttak ved temperaturer fra 30 til 60°C.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det flytbare granulatet før tørking har et vanninnhold på 25-30 vekt-56.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at den innsprøytede vannmengden utgjør 20 til 60 vekt-56 av den tilstedeværende mengden celiprololhydroklorid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den innsprøytede vannmengden utgjør 25-35 vekt-# av den tilstedeværende mengden celiprololhydroklorid.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det oppbygges et granulat som har mindre enn 0,556 av en kornstørrelse over 1.000 pm og mindre enn 556 av en kornstørrelse under 63 pm.

6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det oppbygges et granulat hvorav 7056 av andelene har en kornstørrelse mellom 160 og 800 pm.

7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at granulatet tørkes til et restvanninnhold på mindre enn 2 vekt-56.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 7, karakterisert ved at granulatet tørkes i tørkeskap ved temperaturer på 38-40°C i 10-20 timer.