DK163918B - Cyclopropancarboxylsyrederivater, fremgangmaade til deres fremstilling samt pesticide praeparater med indhold deraf - Google Patents

Cyclopropancarboxylsyrederivater, fremgangmaade til deres fremstilling samt pesticide praeparater med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK163918B
DK163918B DK225881A DK225881A DK163918B DK 163918 B DK163918 B DK 163918B DK 225881 A DK225881 A DK 225881A DK 225881 A DK225881 A DK 225881A DK 163918 B DK163918 B DK 163918B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
radical
carbon atoms
see diagramm
oxo
Prior art date
Application number
DK225881A
Other languages
English (en)
Other versions
DK225881A (da
DK163918C (da
Inventor
Jacques Martel
Jean Tessier
Andre Teche
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK225881A publication Critical patent/DK225881A/da
Publication of DK163918B publication Critical patent/DK163918B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163918C publication Critical patent/DK163918C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/743—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a three-membered ring and with unsaturation outside the ring
    • C07C69/747—Chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/743—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a three-membered ring and with unsaturation outside the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

i
DK 163918B
Opfindelsen angår hidtil ukendte cyclopropancarboxyl-syrederivater med den i krav 1 angivne formel I, deres fremstilling og pesticide præparater med indhold deraf.
Opfindelsen angår cyclopropancarboxylsyrederivater, 5 der i 3-stillingen har en umættet sidekæde med Z-geometri og med strukturen H-\ .c— C ^ 10 ^2° ^
Man kendte i forvejen ganske vist cyclopropancarbox-ylsyrederivater med, i 3-stillingen, en kæde med strukturen H.
15 \ / g------- —o / \ R02c η men hvis geometri i hovedsagen er E. F.eks. kan nævnes 20 fransk patentskrift nr. 2.185.612 samt tidsskrift J. Chem.
Soc. Perkin I, side 2470, 1974 og Pest. Sci. 1_, side 499, 1976. Imidlertid er sidekædegeometrien af disse forbindelser overvejende E. I virkeligheden fører de syntesefremgangsmåder, som benyttes til fremstillingen af disse deri-25 vater, næsten kun til E-geometrien {se Agr. Biol. Chem. 34, side 1119 1970). For disse forbindelser, hvis geometri i sidekæden er E, har man ikke kunnet påvise nogen bemærkelsesværdig egenskab.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen 30 I, hvis sidekæde har Z-struktur, udviser særdeles gode in-sekticide egenskaber, jf. sammenligningseksempler i den eksperimentelle del nedenfor.
35
DK 163918B
2 5
Opfindelsen angår især de forbindelser, hvis fremstilling er anført i den eksperimentelle del. Blandt disse 10 forbindelser skal især nævnes: - (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-((Z)-3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)--cyclopropancarboxylsyre =(lS)-2 -me thy 1-4 -oxo-3-( 2-prope -nyl)-2-cyclopenten-l-ylester, - (lR,cis)-2,2-dimethy1-3-((Z)-3-tert.-butoxy-3-oxo-l-prope- 15 nyl) -cy clopropancarboxylsyre -l-(3fpropargyl-2,5 -dioxoimid a- zolidinyl)-methylester, (IR, cis)-2,2-dimethyl-3-( (Z)-2-cyclopropylmethoxycarbonyl-ethenyl)-cyclopropancarboxylsyre-l-(3*-propargyl-2,5-dioxo-imidazolidinyl)-methylester, 20 - (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-((Z)-2-isopropoxycarbonylethenyl)--cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-3-phenoxyphenylethylester, - (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-((Z)-2-isopropoxycarbonylethenyl)-, -cyclopropancarboxylsyre-l-(3-propargyl-2,5-dioxoimidazoli-dinyl)-methylester og 25 - (IR, trans)-2,2-dimethyl-3-((Z)-2-isopropoxycarbonylethenyl)- -cyclopropan-l-(R)-3-phenoxyphenylethylester.
Forbindelserne med formlen I har interessante egenskaber, som muliggør deres anvendelse ved bekæmpelsen af parasitter. Det kan f.eks. dreje sig om bekæmpelse af planters pa-30 rasitter, parasitter i husholdningen og parasitter på varmblodede dyr. Således kan man benytte forbindelserne ifølge opfindelsen til bekæmpelse af insekter, nematoder og acarider, som er parasitter på planter og dyr.
Gennem opfindelsen muliggøres anvendelsen af forbin-35 delserne med formlen I defineret som ovenfor til bekæmpelse af parasitter på planter, parasitter i husholdningen og parasitter på varmblodede dyr.
Forbindelserne med formlen I kan altså benyttes til
DK 163918 B
3 navnlig bekæmpelse af insekter i landbruget, til bekæmpelse af f.eks. bladlus, laiver af lepidopterer og coleopterer.
De benyttes i doser på 10-300 g aktivt stof pr. ha.
Forbindelserne med formlen I kan ligeledes benyttes 5 til bekæmpelse af insekter i husholdningen, navnlig fluer, myg og kakerlakker.
Visse af forbindelserne med formlen I har navnlig en udmærket knock-down-virkning.
Forbindelsen ifølge eksempel 1 er særlig bemærkelses - 10 værdig.
Forbindelsen med formlen I er desuden lysstabile og er ikke giftige for pattedyr.
Kombinationen af disse egenskaber gør forbindelserne med formlen I til forbindelser, som svarer helt til kravene 15 i den moderne agrokemiske industri. De gør det muligt at beskytte afgrøderne under bevarelse af omgivelserne.
Forbindelserne med formlen I kan også benyttes til bekæmpelse af acarider og nematoder, som er parasitter på planter.
20 Forbinde Is eme med formlen I kan yderligere benyttes til bekæmpelse af acarider, som er parasitter på dyr, til bekæmpelse af f.eks. blodmider og navnlig blodmider af arten Boophilus, arten Hyalomnia, arten Imblyomnia og arten Rhipi-cephalus eller til bekæmpelse af alle slags skab og navnlig 25 sarcoptisk, psoroptisk og chorioptisk skab.
Opfindelsen angår således ligeledes anvisningen af præparater beregnet til bekæmpelsen af parasitter på varmblodede dyr, parasitter i husholdningen og parasitter på planter og indeholdende i det mindste én af de ovenfor omhandlede for-30 bindeiser.
Specielt anvises insekticide præparater med i det mindste en af de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel.
Specielt anvises præparater, der som aktiv bestanddel indeholder: 35 - (lR,cis)-2,2*-dimethyl-3-((Z)-3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)- -cyelopropancarboxylsyre-(lS)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propenyl)- -2-cyclopenten-l-ylster, - (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-((Z)-3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propenyl)~
DK 163918 B
4 -cyclopropancarboxylsyre-l-(3-propargyl-2,5-dioxoimidazo- lidinyl)-methylester, - (IR,cis)-2,2-dime thy1-3-((2)-2-cyclopropylme thoxycarboxy1-e thenyl)-cyclopropancarboxylsyre-1-(3-propargyl-2,5-dioxo - 5 imidazolidinyl)-æethylester, - (IR,cis )-2,2-dimethy1-3-((2)-2-isopropyloxycarbonyletheny1)--cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-3-phenoxyphenylethylester, - (IR,cis)-2,2-dimethy1-3-((2)-2-isopropoxycarbonylethenyl)--cyclopropancarboxylsyre-l-(3-propargyl-2,5-dioxoimidazoli- 10 dinyl)-methylester og - (IR,trans)-2,2-dimethy1-3-((Z)-2-isopropoxycarbonylethenyl)--cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-3-phenoxyphenylethylester.
Præparaterne -ifølge opfindelsen fremstilles efter de sædvanlige processer, som benyttes i den agrokemiske I5 industri, i den veterinære industri eller i dyrefoderindustrien.
I disse præparater til anvendelse i landbrug og husholdning kan den eller de aktive bestanddele eventuelt være tilsat et eller flere andre pesticide stoffer. Disse præpara-20 ter kan foreligge i form af pudder, granulat, suspensioner, emulsioner, opløsninger, aerosolopløsninger, brændbare strimler eller lokkemad eller andre præparater, som normalt benyttes ved denne slags forbindelser.
Foruden den aktive bestanddel indeholder disse præpa-25 rater normalt et bindemiddel eller bærestof og/eller et ikke--ionisk overfladeaktivt stof, som desuden sikrer en ensartet fordeling af blandingens bestanddele. Det benyttede bindemiddel eller bærestof kan være en væske såsom vand, ethanol, carbonhydrider eller andre organiske opløsningsmidler, en mi-30 neralsk, animalsk eller vegetabilsk olie, et pudder såsom talkum, ler, silicater, kiselgur eller et fast brændbart stof.
De insekticide præparater ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis 0,005$-10$ aktivt materiale efter vægt.
Ifølge en fordelagtig udførelsesform benyttes præpara-35 terne ifølge opfindelsen i form af røgpræparater til brug i husholdningen.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan da med fordel for den inaktive dels vedkommende udgøres af en insekticid røg
DK 163918 B
5 spiral eller også et fibrøst ubrændbart substrat. I dette sidste tilfælde anbringes røgpræparatet efter inkorporeringen af det aktive stof i et opvarmet apparat såsom et elektrisk myggeudryd delses apparat, 5 I det tilfælde, hvor man benytter en insekticidspi ral, kan den indifferente bærer f.eks. være af pyrethrumkvas eller tabupulver (pulver af blade af Machilus thumbergii), pyrethrumstilpulver, cederbladpulver, savsmuld, f.eks. af fyrretræ, stivelse og kokosskalpulver.
10 Dosen af aktivt stof er da f.eks. 0,03-1 vægtprocent.
I det tilfælde, hvor man benytter en ubrændbar fibrøs understøtning, kan dosen af aktivt stof da være f.eks. 0,03-95 vægtprocent.
Præparaterne ifølge opfindelsen til husholdningsbrug 15 kan også fås, idet man fremstiller en forstøvbar olie på basis af aktivt stof, hvilken olie gennemvæder en lampes væge, som derpå antændes.
Koncentrationen af aktiv bestanddel i olien er da fortrinsvis 0,03-95 vægtprocent.
20 De insekticide præparater ifølge opfindelsen kan lige som de acaricide og nematodicide præparater eventuelt være tilsat et eller flere andre pesticide midler. De acaricide og nematodicide præparater kan især foreligge i fora af pudder, granulat, suspensioner, emulsioner eller opløsninger.
25 Til acaricid brag benytter man fortrinsvis fugtbare puddere til forstøvning r-å løvet og indeholdende 1-80$, eller væsker til forstøvning, på løvet indeholdende 1-500 g/liter aktiv bestanddel. Man kan ligeledes benytte pudder til pud-30 ring af løvet og indeholdende 0,05-3$ aktiv bestanddel.
Til nematodicid brug benytter man fortrinsvis væsker til behandling af jorden og indeholdende 300-500 g/liter aktiv bestanddel.
De acaricide og nematodicide præparater ifølge opfin-35 delsen benyttes fortrinsvis i doser på 1-100 g aktiv bestanddel pr, ha.
Til forøgelse af den biologiske aktivitet af forbindelsen ifølge opfindelsen kan man tilsætte dem klassiske syner-
DK 163918 B
6 gistiske midler, der benyttes i sådanne tilfælde, såsom 1-(2,5,8--trioxadodecyl)-2-propyl-4,5-methylendioxybenzen (eller pipe-ronylbutoxid) eller l\T-(2-ethylheptyl)-bicyclo(2,2-l)-5-hepten--2,3-dicarboximid eller piperonyl-bis-2-(2’-n-butoxyethoxy)-5 -ethylacetal (eller tropital).
Når det drejer sig om at bekæmpe acarider som parasitter på dyr, inkorporerer man meget ofte forbindelserne ifølge opfindelsen i næringspræparater i forbindelse med et næringsmiddel beregnet til dyr. Den pågældende blanding kan va-10 riere efter dyrearten, den kan indeholde kornprodukter, sukker og gryn, pressekage af soja, jordnødder og solsikkefrø, mel af animalsk oprindelse, f.eks. fiskemel, syntetiske aminosyrer, mineralsalte, vitaminer og antioxidanter.
Opfindelsen angår således også de ovennævnte nærings-15 middelpræparater.
Forbindelserne med formlen I har en udmærket generel tolerance og kan benyttes hos varmblodede dyr til bekæmpelse af navnlig lidelser, som frembringes af mider og skab, samt til bekæmpelse af lus som præventiv eller kurativ foranstalt-20 ning.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan indgives ad ydre vej, ved forstøvning, i form af bad eller ved påsmøring.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan 25 ligeledes administreres ved påsmøring på rygraden af dyr ved den såkaldte påhældningsmetode. De kan ligeledes indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.
Det skal ligeledes angives, at produkterne ifølge opfindelsen kan benyttes som biocider og som vækstregulerende 30 stoffer.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kende-^ tegnende del anførte.
DK 163918 B
7
Esterificeringsreaktionen kan udføres efter andre fremgangsmåder. Man kan f.eks. omsætte syren med formlen II med alkohol med formlen III i nærværelse af dicyclohexylcarbo-diimid eller diisopropylcarbodiimid.
5 Forbindelserne med formlen II er hidtil ukendte for bindelser, på hvilke der er givet fremstillingsek?empier i den eksperimentelle del nedenfor.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved en fremgangsmåde, ved hvilken man omsætter en forbindelse med formlen IV
Halv \== co2aic (IV)
Hal/ \x \ 15 hvor Hal betegner et halogenatom, og alc betegner en alkyl-gruppe med 1-20 carbonatomer, i et første trin med et alkalisk middel, som er i stand til at løsrive halogenatomeme, og et andet trin,
enten med et middel, som er i stand til at indføre carboxyl-20 gruppen til opnåelse af forbindelsen med formlen V
H09CSC\ / \ \/ \ (V) 25
som man underkaster indvirkning af et esterificeringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen VI
30 X \ , N
R02C-C^CL / X jC02alc (VI) hvor R har samme betydning som ovenfor, eller med et alkylchlorformiat med formlen V* R-0-C0-01 (V')
hvor R har samme betydning som ovenfor til direkte opnåelse 35 af forbindelsen med formlen VI
DK 163918 B
8 R02C-Csg^ c (VI)
5 hvorefter man underkaster forbindelsen med formlen VI indvirkning af et middel til skånsom hydrogenering til opnåelse af forbindelsen med formlen VII
10 M' m i (VII) R02C-C=C / \ C02alc
hvor gruppen COgR er i Z-stillingen, som man underkaster indvirkning af et middel til sur hydrolyse, som er i stand til selektivt at spalte den forgrenede estergruppe ved carbonato-met i 1-stillingen, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen II
V-^X
/ X/ 8 (II) ro2c
En fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ·"
25 med formlen I kan bestå i, at man underkaster en forbindelse med formlen VIII
HjC CHj f f X*/ (7111) 30 ho2c - 0== σ co-a.· hvor A’ er defineret som ovenfor, indvirkning af et esterifi-ceringsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen I sva-35 rende dertil«
Forbindelsen med formlen VIII fremstilles, idet man underkaster en forbindelse med formlen IX
DK 163918B
9 H-tGL /CH-t 5 C13C-CH2-02C-CE c N>Vn\^^^CQ25 (12)
indvirkning af en forbindelse med formlen III
A'-OH (III)
10 hvor A* har samme betydning som ovenfor til opnåelse af en forbindelse med formlen X
H-C \ / CH, O \ / 15 CX)
Cl5C-CE2-02C-C£C* / wC02 A'
* I
som man underkaster indvirkning af et middel til spaltning af 20 den estergruppe, som bæres af det acetyleniske carbonatom, til opnåelse af en forbindelse med formlen XI
E3\ /^3 25 / \ CH) eo2c-esc. / \ ^σο2 A' som man underkaster indvirkning af et middel til skånsom hy-30 drogenering til opnåelse af forbindelsen med formlen VIII.
I en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden gælder følgende: - Esterificeringen af forbindelsen IX sker, idet man omsætter forbindelsen IX med alkoholen III i nærværelse af dieyclo- 35.- hexylcarbodiimid eller diisopropylcarbodiimid.
- Spaltningen af esteren X sker, idet man benytter et metalpulver, f.eks. zinkpulver i surt milieu.
DK 163918B
10 - Midlet til skånsom hydrogenering er hydrogen i nærværelse af en katalysator som palladium i nærværelse af spor af quinolin.
Fremgangsmåden ovenfor omfatter en indlysende variant 5 gående ud på, at hydrogenerings- og esterificeringtrinnene byttes om.
En sådan fremgangsmåde består altså i, at man underkaster en forbindelse med formlen XI
10 EXCX . CE^ \/ m H02 C-C=Cv / c02 A' 15 \Z__
hvor A’ er defineret som ovenfor, indvirkning af et esterifi-ceringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen III
/0¾ 20 \ / \/ (HI) H02 C-CSC^^/ \^^c02 A' 25 hvor R og A' har samme betydning som ovenfor, som man underkaster indvirkning af et middel til skånsom hydrogenering til opnåelse af forbindelsen med formlen I.
le foretrukne forbindelser for udførelsen af fremgangsmåden ovenfor er identiske med dem, som er defineret 30 ovenfor for de analoge operationer.
Forbindelsen med formlen IX kan fremstilles, idet man underkaster en syre med formlen XIII
E-,C /CE
3\Y 5 35 /\> (2111) H02 C02 al c
DK 163918 B
11 hvor alc betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, indvirkning af 2,2,2-trichlorethanol, hvorpå man underkaster den fremkomne ester en sur hydrolyse.
Et eksempel på fremstilling af en forbindelse med 5 formlen-IX er beskrevet nedenfor i den eksperimentelle del.
De alkoholer med formlen III, der benyttes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er generelt kendte forbindelser. Dog er visse af disse alkoholer, nemlig forbindelserne med formlen 10 ch3 °O~'1,011 15 hvor R^og R-^g har samme betydning som ovenfor, hidtil ukendte og fører til estere, som er helt bemærkelsesværdige fra et biologisk synspunkt.
Blandt disse alkoholer kan specielt nævnes 3-phen-oxy—4—fluor—alpha-methylbenzy1alkohol· Disse alkoholer kan 20 fremstilles som angivet nedenfor i den eksperimentelle del ved indvirkning af en organometalforbindelse, f.eks. et methylmagnesiumhalogenid, på aldehyder svarende til de alkoholer, som man vil fremstille.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen.
30 35
DK 163918B
• 12
Eksempel 1, (IR, cis , £Z)-2,2-dimethyl-5-(5-methoxy-5-oxo-l-propenyl)-oyolo-propancarboxylsyre-(IS)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propenyl)-2-cycle penten-l-y les ter.
5 Trin A: (lR„ois,ΔΖ)-2,2-dimethy 1-3-(5-methoxy-5-oxo-l-propenyl)--cyclopropancarboxylsyreohlorid,
Man indfører ved 0°C 1 ml thionylchlorid i en blanding af 1,8 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(2-methoxy-3-oxo-l-prope-nyl)-cyclopropancarboxylsyre fremstillet som angivet nedenfor 10 i præparation I og 10 ml isopren, Man holder under omrøring i 30 minutter ved 0°C og derefter ved 20°C i 4 timer. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk ved 50°C, Der fås en forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin B: (IR« cis,Δζ)-2,2-dimethyl-3-(3-methoxy-5-oxo-l-propenyl)-15 -cyclopropancarboxyls.vre-( IS )-2-methyl-4-oxo-3-( 2-pro- penyl)2-cyclopenten-l-viester.
Man blander 761 mg (4S)-hydroxy-3-methyl-2-(2-prope-nyl)-2-cyclopenten-l-on, 5 ml benzen og 0,4 ml pyridin. Man afkøler opløsningen til 10°C og tilsætter 888 g (IR,cis,AZ)-20 -2,2-dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropancarb-oxylsyrechlorid i opløsning i S ml benzen. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 16 timer. Man hælder i vand, dekanterer den organiske fase og vasker den med vand. Man tør-' rer, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 1,9 g af en 25 forbindelse, som man chromatograferer på silioagel under elue-ring med benzen og ethylacetat (95*5)« Der fås således 1,06 g af den forventede forbindelse, <Xjj = +71,5° +2,5° (c = 0,5$» ceci5).
I.M.R., CDC15, ppm: 30 1,3 og 1,32, hydrogen i methylgrupperne i 2-stillingen, 1,9-2,05, H i l-stillingen i cyciopropan, 3,1-3,3-3,4, H i 3-stillingen i cyciopropan, 6.5 til 6,8, E ved carbonatomet i l-stillingen i ethenyl, 5,8-6,04, H ved carbon i 2-stillingen i ethenyl, 35 3,7,H i methoxygruppen, 5.6 til 5,8, E ved carbonatomet i 4-stillingen i (4S)-3--methyl-l-oxocyclopent-2-en-4-yl,
DK 163918 B
13 2,95 til 3, K ved carbonatomet i 1-stillingen i propenyl, 5,5 til 6,2, E ved carbonatomet i 2-stillingen i propenyl, 4,8 til 5,2, E ved carbonatomet i 3-stillingen i propenyl.
5 Eksempel 2« (IH. cis.AZ)-2.2-d imethyl-5-(5-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propancarboxylsyre-(lS )-2-methyl-4-oxo-3-(2-propenyl)-2-cY-clopenten-I-ylater.
Man indfører 1 g i cyclohexylcarbodiimid, 6 mg 4-di-10 methylaminopyridin og 12 ml methylenchlorid i en kolbe indeholdende 1,1 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-ethoxy-3-cxo-l--propenyl)-cyclopropancarboxylsyre fremstillet som angivet nedenfor i præparation 2. Man tilsætter derpå 900 mg (4S)-4--hydroxy-3-methyl-2-(2-propenyl)-2-cyclopent-l-on opløst i 15 1 ml methylenchlorid. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 16 timer. Man filtrerer og inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og får således 2,4 g af en forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel. Elue-ringsmiddel: n-hexan og isopropylether (6:4). Her fås 1,3 g 20 af den forventede forbindelse, (Xjj = +34° +2° (c = 0,6$, benzen).
E.M.R., CDCl^ ppm: 1,27, H i methylgruppeme i 2-stillingen, 3,1-3,4, E ved carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 6,4 til 6,8, H ved carbonatomet i 1-stillingen i ethenyl, 25 5,8-6, H ved carbonatomet i 2-stillingen i ethenyl, 1,17, 1,28, 1,4 og 4 til 4,4, H i ethoxy, 4,7 til 5,2, E ved carbonatomet i 3-stillingen i propenyl.
Eksempel 3.
30 (IR. cis. ΔΖ)- 2.2-dimeth.vl-3-( 3-oxo-3-propoxv-l-propenyl) -cvolo- propancarboxylsyre-(lS)-2-methyl-4-oxo-5-(2-propenyl)-2-c,yclo-penten-l-vlester.
Idet man arbejder som i eksempel 2 ud fra 1,5 g (IR,cis, ΔΖ)-2,2-dimethy1-3-(3-oxo-3-propoxy-1-propenyl)-cyclopropan-35 carboxylsyre og 1,1 g (4S)-4-hydroxy-3-æethyl~2-(2-propenyl)--2-cyclopenten-l-on, får man 3,1 g af den forventede forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel; elue-ringsmiddel: hexan og isopropylether (7:3). Man inddamper til
DK 163918B
14
O
tørhed og får 1,7 g af den forventede forbindelse, a^, = +39,5 +2,5° (c = 0,5$, benzen).
E.M.R., CDCl^, ppm: 1,5 og 1,31, H i methyl i 2-stillingen i cyclopropan, 5 3,1 til 3,42, H ved carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 6,4 til 6,8, H ved carbonatomet i 1-stillingen i ethenyl, 5,8-6, E ved carbonatomet i 2-stillingen i ethenyl, 4-4,08-4,2, H i propoxy i α-stilling i forhold til GO2, 0,83-0,95-1,06, H i propoxy i γ-stilling i forhold til C02, 10 5,6 til 5,7, H ved carbonatomet i 4-stillingen i (4S)-3- -methyl-2-(2-propenyl)-l-oxocyclopent-2-en-4-yl, 2, H i methyl i 3-stillingen i (4S)-5-methyl-2-(2-propenyl)-^ -1-oxocyclopent-2-en-4-y1, 4,7 til 5,2, H ved carbonatomet i 5-stillingen i propenyl.
15
Eksempel 4.
(IR. ois.ΔΖ)-2.2-dimethyl-3-( 5-( l-methylethox.v)-5-ozo-l-prope-nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(lS)-2-methyl-4-oxo-3-(2-prope-nyl)-2-c.vclopenten-l-y lester.
20 Trin A: (IR.cis«ΔΖ)-2,2-dimethy 1-5-(3-1-( 1-methylethoxy)-5--oxo-l-propenyl)-cyclopropancarboxylsyrechlorid.
Man omrører 4 timer ved stuetemperatur en blanding af 900 mg (lE,cis,AZ)-2,2-dimethyl-5-(3-(l-methylethoxy)-3-oxo--l-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre, 9 ml isopren og 1 ml 25 thionylchlorid. Man inddamper til tørhed og får 1,4 g af en forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin B: (lE.cis.AZ)-2.2-dimethvl-5-(5-(l-methylethoxy)-5-oxo--l-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(lS )-2-meth.vl--4-oxo-5-(2-propenyl)-cvolopenten-l-ylester.
30 Man indfører 1,5 ml pyridin i en blanding indeholdende 1,4 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 10 ml benzen og 750 mg (4S)-4-hydroxy-5-methyl-2-(2-propenyl)-cyclopent-2--en-l-on. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 3 timer og hælder i en blanding af isvand og . 2 UT saltsyre (100 ml 35 og 20 ml). Man ekstraherer den vandige suspension med ethyl-acetat. Man vasker de organiske faser med vand indtil neutralitet, tørrer, filtrerer og inddamper filtratet til tørhed un-
DK 163918B
15 der formindsket tryk. Der fås 2,3 g af en forbindelse, som man chroæatograferer på silicagel; elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (8:2), Der fås således 486 mg af den forventede forbindelse, - +26° +2° (c = 0,5$, benzen), 5 U.M.R,,' CDCl^, ppm: 1,28 og 1,32, Hi methylgrupperne i 2-stillingen i cyclo-propan, 1,88-2, H ved carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan, 3,11 til 3,4, H ved carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 1° 6,4 til 6,8, H ved carbonatomet i 1-stillingen i ethenyl, 5,8-6, H ved carbonatomet i 2-stillingen i ethenyl, 5, H ved carbonatomet i isopropyl i α-stilling i forhold til C=0, 1,3, H ved carbonatomerne i isopropyl i β-stillingen i for-15 hold til CO, 4,8 til 5,2, H ved carbonatomet i 3-stillingen i propenyl, 5,7, H ved carbonatomet i 4-stillingen i (4S)-3-methyl-2--(2-propenyl )-l-oxocyclopent-2-en-4-yl, 2, H ved carbonatomet i 3-stillingen i (4S)-3-methy1-2-(2-20 -propenyl)-l-oxocyclopent-2-en-4-yl.
Eksempel 5, (IR, cis.A 1 )-2,2-dimeth.vl-3-( 3-me thoxv-3-oxo-l-propenyl )-cyclo-propancarboxylsyre-( IS )-cyan-( 6-phenoxy-2 -pyrid inyl) -me thyl-25 ester.
Man indfører 4,96 g (IR,cis,AZ)-2,2-dimethy1-3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre i 75 ml methy-lenchlorid. Man tilsætter derpå 2 ml pyridin samt 5,2 g dicy-clohexylcarbodiimid.
30 Man omrører nogle minutter og indfører 5,9 g (RS)-a- -hydroxy-6-phenoxy-2-pyridinacetonitril og derpå 0,1 g 4-di-methylaminopyridin. Man holder reaktionsblandingen 1 time under omrøring og filtrerer derefter. Man inddamper filtratet under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på en søj-35 le og benytter som elueringsmiddel cyclohexan og ethylacetat (85:15). På denne måde fås 7,7 g af den forventede forbindelse, Ojj = 59° +2,5° (c = 0,5$>, CHOlj).
DK 163918 B
16 Ν,Μ,Ε., CDCl^, ppm: 6.3 H, som bæres af det carbonatom, som bærer C$-gruppen, 1*22 - 1,27 og 1,3 H i methylgruppeme i 2-stillingen i cyclopropan, 5 3,17 til 3,5 H v. carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 3.7 H i methox.vgruppen, 5.8 til 6,0 ethylenisk H i α-stilling i forhold til carboxyl-gruppen, 6.3 til 6,6 ethylenisk H i β-stilling i forhold til carboxyl-10 gruppen, 6,9-7 H, som bæres af carbonatomerne i 3- og 5-stillingen i pyridin, 7.7- 7,8-7,9 H, som bæres af carbonatomet i 4-stillingen i pyridin.
15
Eksempel 6.
(IR. cis. ΔΖ )-2.2-d imethyl-3-(5-methoxy-5-oxo-l-propenyl )-oyolo-propancarbox.yls.yre-( 1.3 <4«5.6«7-hexahydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-meth.vlester.
20 Idet man arbejder som i eksempel 1, trin B, ud fra 1,5 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(methoxycarbonylethenyl)-cyclo-propancarboxylsyrechlorid og 1,4 g 1,3,4,5,6,7-hexahydro-2--hydroxymethyl-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion, får man 3 g af en forbindelse, som man chromatograferer på silicagel under elue-25 ring med cyclohexan og ethylacetat (8:2). Man inddamper til tørhed og får 1,86 g af den forventede forbindelse.
I.M.R., CDCl^, ppm: 1,27 og 1,3 H i methylgruppeme i 2-stillingen i cyclopropan, 1,78-1,93 H, som bæres af carbonatomet i 1-stillingen i cyclo-30 propan, 3,06-3,53 H, som bæres af carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 5.8- 6 ) H, som bæres af carbonatomet i 2-stillin- 6.4 til 6,8 ) gen i ethenylgruppen, 35 3,7 H i methylgruppen i methoxygruppen, 1,6 til 2 H v. 4-, 5-, 6- og 7-carbonatomerne i indol, 5.5 H i methylengruppen i α-stilling i forhold til CO2 forbundet med carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan.
DK 163918B
17
Eksempel 7.
(IR.ciBtåZ^tg-dimethyl-S-tø-methoxy^-oxo-l-propenylJ-cyolo- propancarbox.vlsyre-(5-(phenylmethyl)-3-furanyl)-methylester.
Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 3,22 g (IR, 5 cis,ΔΖ)-2,2-dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopro-pancarboxylsyrechlorid og 2,8 g 5-(phenylmethyl)-3-furanyl-methanol, får man 6,3 g af en forbindelse, som man chromato-graferer på silicagel under eluering med cyclohexan og ethyl-acetat (8:2). Der fås således 2,33 g af den forventede forbin-10 delse, a-p = +48° +1,5° (c = 0,1%, CHC13).
JST.M.R., CDC13, ppm: 1,26-1,28 H i methylgrupperne i 2-stillingen i cyclopropan, 1,86-2,02 H r,carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan 3,0 til 3,3 H ved carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 15 6,4 til 6,8 H ved carbonatomet i 1-stillingen i ethenyl, 5,8-5,9 H ved carbonatomet i 2-stillingen i ethenyl, 3,7 H i methoxygruppen, 4,9 H i CHg-gruppen i α-stilling i forhold til CO, som er forbundet med carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan-20 gruppen, 7,3 H ved carbonatomet i 2-stillingen i furanylgruppen, 6 H ved carbonatomet i 4-stillingen i furanylgruppen, 7,2 aromatiske hydrogenatomer.
25 Eksempel 8.
(IR. cis. ΔΖ) -2.2-d imethyl-3- (3 -propox.y-3-oxo-l-propenyl) -c.yclo -propancarboxyls.vre- (1- (2-propeny 1) -2.4 -d ioxoimid azolid in-3 -y 1) --methylester.
Man blander 1,2 g (lR,cis,åZ)-2,2-dimethyl-3-(3-prop-30 oxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre, 20 ml methylen-chlorid og 100 ml 4-dimethylaminopyridin. I den således fremkomne opløsning indfører man derpå 1 g dicyclohexylcarbodiimid. Man indfører under omrøring 900 mg 3-hydroxymethyl-l-(2-propy-nyl)-2,4-imidazolidindion.
35 Man omrører i 16 timet ved 20°C og filtrerer. Man va sker filtratet med Hi saltsyre og derpå oed vand til neutralitet, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk.
DK 163918B
18
Der fås en olie, som man chromatograferer på silicagel under eluering med "benzen og ethylacetat (8:2). Der fås 1,2 g af den forventede forbindelse, ccjj = +2° +1° (c = 0,5$, benzen).
E.M.R,, CDOlj, ppm: 5 1,25 og 1,28 H i methylgrupperne i 2-stillingen, 1,83-1,97 E ved carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan, 3,0 til 3,4 Ξ ved carbonatomet i 3-stillingen i cyclopropan, 6,4 til 6,7 H ved carbonatomet i 1-stillingen i etbenyl, 5,6-5,8 E ved carbonatomet i 2-stillingen i ethenvl, 10 4-4,1-4,2 Ξ i propoxy i α-stilling i forhold til C=0, 0,83-0,95-1,07 H i propoxy i a-stilling i forhold til C=0, 2,33-2,37-2,41 H ved carbonatomet i 3-stillingen i propynyi, 4 H ved carbonatomet i 3-stillingen i 2,5-dioxoimidazolidinyl, 4,2-4,3 E i methylengruppen i α-stilling i forhold til den 15 tredobbelte binding.
Eksempel 9.
(1 E« cis, ΔΖ) -2.2-aime thvl-5-(3-oxo-3-methoxy-l-propen.vl )--cyclopropan-l-carboxylsyre-m-phenoxybenzylester.
20 I 20 ml methylenchlorid indfører man 2 g (ΐΕ,οϊε,ΔΖ)- -2,2-d ime thyl-3-(3-oxo-3-methoxy-l-propeny1)-cyclopropan-1--carboxylsyre, 0,9 ml pyridin og 2,5 g dicyclohexylcarbodi-imid. Man omrører 10 minutter, tilsætter 2,4 g m-phenoxyben-zylalkohol og omrører 1 time 30 minutter, tilsætter 40 mg di-25 methylaminopyridin, omrører 2 timer 30 minutter, eliminerer det dannede uopløselige materiale ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclo-hexan og ethylacetat (9:1) og får 3 g (lR,cis,AZ)-2,2-dime-30 thyl-3-(3-oxo-3-methoxy-l-propenyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre--m-phenoxybenzylester, a^ + 48° +1,2° (c = 1$, chloroform).
Analyse: C23H24°5 = 380,444 beregnet: C$ 72,61 Ξ$ 6,36 fundet: 72,7 6,4 35 I analogi med eksempel 9 kan man ud fra passende syrer og alkoholer fremstille følgende forbindelser:
DK 163918 B
19
Eksempel 10.
(IR« cis.AZ )-2. 2-dime thy 1-3-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-cyclo-propan-1-carboxylsyre -g- (ES) -cy an-( 3 - (4 -bromphenoxy) -phenyl) --methylester, 5 Analyse: 02/1^22^^^5 ~ 484»342 beregnet: C$ 59,51 H$ 4,58 Br$ 16,50 11$ 2,89 fundet: 59,7 4,6 16,2 2,8 CDCl^: - toppe fra 1,26 til 1,34 ppm, som tillægges hydrogenatornerne 10 i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,97-2,06 og fra 3,22 til 3,48 ppm, som tilskrives bydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe ved 3,7-3,73 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i C02-CH3, 15 - toppe ved 5,85-5,98 og 5,9-6,03 ppm, som tilskrives de ethyleniske hydrogenatomer (estersiden), - top ved 6,33 ppm, som tilskrives hydrogenatomet i -CH-CN, - toppe fra 6,43 til 6,67 ppm, som tilskrives de ethyleniske hydrogenatomer (cyclopropylsiden), 20 - toppe fra 6,85 til 7,52 ppm, som tilskrives hydrogenato merne i bromphenyl, - toppe fra 6,94 til 7,55 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i den anden aromatiske ring.
25 Eksempel 11.
(IB. cis.AZ)-2.2-d imethy1-3-(3-me thoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propan-l-carboxylsyre~4-oxo-4-(H)-pyran-3-ylester. smp. 106°C, ocD = +153° ++2,5° (c *= 0,8$, benzen) 30 Eksempel 12.
(IR.cis,ΔΖ)-2.2-d imethyl-3-(3-is opropoxy-3-oxo-l-propenyl)--cyclopropan-l-carboxylsyre-l-(R)-( 3-phenoxyphenyl)-eth.vlester. ocp = +140° +2,5° (c = 1$, benzen) 35 Eksempel 13.
(lR.cis.AZ)-2.2-dlmethyl-3-(5-ethoxy-5-oxo-l-propenyl)-cyclo-propan-l-carboxylsyre -1- (R)-(3-phenoxvphen.vl) -e th.vles ter.
Op = +145° ±2,5° (c = 1$, benzen)
DK 163918 B
20
Eksempel 14.
(IR, cis, Δ2 )-2,2-d imethyl-( 3-( 5-methoxy-5-oxo-l-propen.yl)-c.yelo-propan-l-carboxylsyre-l-(R)-(3-phenoxyphenyl)-ethylester, ajj = +130,5° +2,5° (c = 1$, chloroform) 5
Eksempel 15.
(1 R.cis.AZ)-2.2-0imeth.yl-5-(5-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyolo-propan-l-carboxylsyre-(RS)-a-cyan-(5-benzoylphenyl)-methylester. aD = +43° i·*·0 (° = toluen) 10
Eksempel 16, (IR,cis,Δ Z)-2,2-dime thy1-3-(3-me thoxy-3-oxo-1-propeny1)-cyolo-propan-1-carboxylsyre-(5-benzoylphenyl)-methylester, aE = +5^° ±1,5° ( c = 1$, chloroform) 15
Eksempel 17, (IR,cis,ΔΖ)-2,2-åimethvl-3-ί 5-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propan-l-carh oxyIs yre-(2,5.4,5,6-pentafluorpheny1)-methylester.
«jj = +29,5° +2° (c = 0,8fo, chloroform) 20
Eksempel 18.
(IR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3~(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propan-l-carboxylsyre-(RS)-cyan-(2,5,4«5,6 -pentafluorphenyl)--methylester, 25 Analyse: = 403,31 beregnet: C$ 53,61 H# 3,50 1$ 3,47 Ή 23,55 fundet: 53,9 3,5 3,4 23,7
Eksempel 19.
30 (IR, ois, Δ2 )-2,2-dime thyl-5-(5-oxo-3-n-propox.y-l-propenyl )-cyclo-propan-l-carboxylsyre-(RS )-c.yan-2-(6-phenoxypyridyl)-me thy lester, otjj = +55° +2,5° (c = 0,5f°t chloroform)
Eksempel 20.
35 (IR,cis,ΔΖ)-2,2-dimethyl-3-(3-propoxy-3-oxo-l-propenyl)-ovolo- propan-1-carboxylsyre -llM[5-Phenoxyphenyl)-ethvlester.
Ojj = +123° +2° (c = 0,9/3, chloroform)
DK 163918 B
21
Eksempel 21, (lH,cis<AZ)-2,2'-dimethyl--3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyolo- propan-l-carboxylsyre-l-(R)-5-phenox.vphenyl)-2-propyn-l-yleEter.
= +55,5° +1,5° (c = Vfo, chloroform) 5
Eksempel 22, (lR.cis«AZ)-2.2-aimeth.vl-3-(3-isopropoxy-5-oxo-l-propenyl)-cyclo-propan-l->carboxylsyre-l-(R)-(3-phenoxyphen.yl)-2-propyn-l-y lester, smp. 66UC.
10 = +47° +i° ( c * 1,256, chloroform)
Eksempel 23.
(lR«cis.AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-P-propoxy-3~oxo~l~propenyl)~oyclo-propan~l-»ca.rboxyls.yre~lR~(,3~pheGoxyphenyl)-2~propyn~l-yles ter.
15 = +48° +2° (c = 156, chloroform).
Eksempel 24.
(lR,cis.AZ)-2.2-dimethyl-3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo~ propan »l-carbox.yls.yre~ (4 -benzoylphenyl )-methy lester.
20 =46° +2° (c = I56, chloroform)
Eksempel 25.
(IR, cis. AZ )-2.2-dimethvl-3-( 3-oxo-3-tert. -butoxy-l-propenyl) --oy olopropan-l-carboxylsyre-(RS)-cyan-2-( 6-phenox.ypyridyl )-25 -methylester.
Ojj = +68° +1,5° (c =156, chloroform)
Eksempel 26.
(IR.cis.ΔΖ)-2. 2-dime th vl-5-(3-methoxy~3-oxo-l-propen.yl )-cyclo- , 30 propan-1-carboxylsvre-(RS)-oyan-(4-benzoylphenyl)-methylester. Analyse: G25^23^5^ = 417,466 beregnet: C$ 71,93 H$ 5,85 tø° 3,35 fundet: 71,9 5,8 3,2 35 Eksempel 27.
(IR. cis.AZ) -2«2-d ime thvl-3-( 3-oxo-3-tert,-butoxy-1-propenyl)- ~oyclopropan-l-carboxylsyre~(5-prop.yn-2-.yl-2,3--dioxolmidazoli‘- dinyl)~meth.vlester.
= +^l° +2° (c = 0.556. chloroform).
DK 163918 B
22
Eksempel 28« (lR.cis«AZ)-2.2-dimethyl-5-(5-isopropox.y-5-oxo-l-propenyl)--cyclopropan-l-carboxylsyre-(5-propyn-2-yl-2«5 -d ioxoimid azol-idinyl)-methylester. snp. 78°C.
5 ajj =+15»5° +1° (c = Ifo, chloroform)
Eksempel 29« (IR« cis«Ag)-2«2-dimethyl-3-( 5-o.vclobutoxy-3-oxo-l-propenyl)--oyclopropan-l-carboxylsyre-( 3-propyn-2-y'i-2«5-d ioxoimidazol-10 idinyl)-methylester.
α-Q = +18° +1° (c = 1,2$, chloroform)
Eksempel 50« (IR« cis«ΔΖ )-2«2-d imethyl-5-(5-isobutoxy-5-oxo-l-propenyl)-15 -cyclopropan-l-carboxylsyre- i 3-propyn-2-yl-2 «5-dioxoimidazol-idinyl)-methylester. α-Q =+20,5° +1,5° (c = 1$, chloroform)
Eksempel 51« 20 (lR.ois.AZ)-2.2-dimeth.yl-5-(5-oxo-3-ethoxy-l-propenyl)-oyclo-propan-l-carboxylsyre-(5-propyn-2-yl-2«5-dioxoimidazolidinyl)--methylester.
a-p = +10° +4° (c = 0,2$, chloroform) 25 Eksempel 52.
(lR.cis.AZ)‘-2.2-dimethyl-5-(5-ethoxy-5-oxo-l-propenylcyolopropan- -l-carboxyls.yre-l-(R)-(5-phenoxyphenyl)-2-prop.yn-l-ylester.
Ojj = +48,5° +2° (chloroform) 30 Eksempel 35« (IR« cis« ΔΖ )-2.2-dime thyl-3~( 3~oxo-5~isopropoxy--l-propenyl)-o.y-clopropan-1-carboxylsyre-(5-beaz.yl-5-fur.yl )-methylester. ccjj = +44° +2° (c = 0,4$, chloroform) 35 Eksempel 34.
(IR« cis«ΔΖ) -2«2-d ime thy 1-3-( 3-oxo-3-is opropox.ypropenyl) -cy clo - propan-l-carboxylsyre-m-phenoxybenzylester.
ctjj = +42° +2° (c = 0,5$, chloroform).
DK 163918 B
23
Eksempel 55« &R.ois.ΔΖ)- 2.2-dimethyl-3-(3-οχο-3-Γcvclopropylmethoxy)-pro-penyl)-O.yclopropan-l-carbox.vlsyre-(RS )-cyan-2-(6-phenox.yp.yri-dyl)-methylester.
5 = +53° +2° (c = 0,5$, chloroform)
Eksempel 56.
(IR« cis.ΔΖ)-2,2-dlme-fchy1-3-(5-oxo-5-n-propoxypropenyl)-cyclo--propan-l-carboxylsyre-y 5-benzyl-5-furyl)-methylester, 10 α-rj = +41° +2° (c = 0,5$, chloroform)
Eksempel 57.
(ia.cis«AZ)-2,2-aimeth.yl-5-(3-oxo-5-isopropoxypropenyl)-c.yclo-propan-l-carboxylsyre-1.5.4.5«6«7-hexahydro-1.5-dioxo-2H-iso-15 in*3ol-2-yl)-methylester. smp« 94°C.
Or) - -22,5° +2° (o = o,5$, chloroform).
Eksempel 58.
(ljR.cis.AZ)-2,2~d ime th ,vl -5-(3 -ox o-5 -n -pr opoxy -1 -pro peny 1) -py c lo -20 Propan-l-carboxylsyre-(l.5.4«5«6«7-hexahydro-1.3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)~meth.vlester« smp. 76°C.
(¾ =-15° (c = 0,15$, carbontetrachlorid^
Eksempel 59.
25 (IR« cis. ΔΖ )-2.2-d imethyl-5--( 5-oxo-5 '-n-propoxy-l-propepyl)- -cyclopropan-1-carboxylsyre-m-pheaoxybenzylester. oc^ = +40° +2° (c = 0,5$, chloroform)
Eksempel 40.
30 (1 R.cis.AZ)-3-(5-oxo-5-cyclopropylmethoxy-l-propenyl)-cyolo-propan-l-carboxylsyre-m-phenoxybenzylester.
(¾ = +46,5° +2° (c = 0,6$, chloroform)
Eksempel 41.
35 (lR«cis.AZ)-2.2-dimethyl-5-(5-cyclobutoxy-5-oxo-l-propenyl)--cyclopropan-1-carboxylsyre-1-(R)-(5-phenoxyphenyl)-ethyles te r. (¾ = +125,5° +2° (c = 1$, chloroform)
DK 163918B
24
Eksempel 42.
(IR« cis ,AZ)-2, 2-dimethyl-3-(3-oxo-5-(cyclopropylmethoxy)-1-pro-penyl) -cyclopropan-l-carboxylsyre-( 1,5«4«5«6,7-hexahyd ro-1,3--dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methylester, smp. 102°C, 5 = +6,5° +2° (c = 0,3$, chloroform)
Eksempel 45.
(IR,cis,AZ)-2.2-dimethyl-3-(3-oxo-5-(cyclopropylmethoxy)-l-pro-penyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-(5-benzyl-3-furyl)-methylester. 10 ajj = +42° +2° (c = 0,7$, chloroform)
Eksempel 44.
(IR, cis,ΔΖ)-2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-(cyclopropylmethoxy)-1-pro-penyl)-cyclopropan-l-oarboxylsyre-(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-pro-15 penyl)-2~cyolopentenylester< otjj = +64,5° +2,5° (c = 1$, chloroform)
Eksempel 45.
(IR. cis. ΔΖ) -2,2-dlmeth.yl-3-(5~cyclopentyloxy-3-oxo-l-propeny3>-20 cyclopropan-l-carboxylsyre-(3-propyn-2-yl-2,5-dioxoimidazol-idinyl)-methylester, aD = +15,5° +1,5° (c = 1$, chloroform)
Eksempel 46.
25 (IR, cis, ΔΖ)-2,2-dimethyl-3-(5-oxo-5-oyolopentyloxy-l-propenyl)--cyclopropan-l-carboxylsyre-(RS)-cyan-2-(6-phenoxy-6-pyriainyl)--methylester.
Oj) = +42° +1° (c = 0,9$, benzen) 30 Eksempel 47« (IR,cis,ΔΖ)-2,2-dimethyl-5-(5-methoxy-5-oxo-l-propenyl)-oyclo-propan-l-carboxylsyre-(5-propyn-2-yl-2,5-dioxoimidazolidinyl)--methylester, a-n = ca. +1° (c = 0,5$, benzen)
Xj 99 35
Eksempel 48, (IR, cis, ΔΖ )-2,2-aime thyl-5-(5-se c, -butoxy-3-oxo-l-propenyl )-cy-clopropan-l-oarboxylsyre-(3-propyn-2-yl-2,5-d ioxoimid azolid iny1)--methylester, n +16,5υ +1° (c = o,S$, chloroform)
DK 163918 B
25
Eksempel 49.
(IR, cis, ΔΖ )-2.2-dimeth.vl-3-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propan-l-carboxylsyre-(S )-cyan-3-phenoxy-4-f luor phen.ylmethyl-ester, 5 dj = +66,5° +2,5° (c = 0,5$, benzen)
Eksempel 50.
(IR. cis, ΔΖ )-2.2-dime th.vl-3-( 3-me thoxy-3-oxo-l-propenyl )-c.vg1o-propan-l-c ar boxy Is .vre -(RS)-1-(4-fluo r-3 -phenoxy ph eny 1) -2 -pro -10 Pvn-1-.v lester.
E.M.E., CEC15: - toppe fra 1,22 til 1,32 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmetkylgrupperne, - toppe ved 1,09 - 2,05 og fra 3,1 til 3,43 ppm, som tilskrives 15 hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe fra 2,62 til 2,66 ppm, som tilskrives hydrogenet i =CH, - toppe ved 3,72-3,73 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i C02-CH3, - toppe fra 5,8 til 6 ppm, som tilskrives det ethyleniske hy-20 drogen (estersiden), - toppe fra 6,38 til 6,83 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (cyciopropylsiden) og hydrogenet i 002-0Ε2 - toppe fra 6,9 til 7,55 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe.
25
Eksempel 51.
(lR.cis.AZ)-2.2-dimeth.yl-3-(3-(l.l-dimethylethoxy )-3-oxo-l--propenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-(ES)-l-(4-fluor-3~Phen-ocyphenyl)-2-prop.yn-l-ylester.
30 N.M.R., CECl*:
S
- toppe fra 1,22 til 1,31 ppm, som tilskrives hydrogenatomeme i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,47-1,5 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tert.-butyl, 35 - toppe veo 1,87-2,01 og fra 3,12 til 3,43 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe fra 2,6 til 2,65 ppm, som tilskrives hydrogenet i =CH,
DK 163918B
26 - toppe ved 5,7-5,9 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (esterside), - toppe fra 6,28 til 6,72 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (cyclopropylsiden) og hydrogenet i CI^-CH, 5 - toppe fra 6,91 til 7,55 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe.
Eksempel 52.
(IR« c is.ΔZ)-2.2-d ime thy1-3-(5-me thoxy-5-oxo -1-pro peny1)-c yclo-10 propan-l-carboxylsyre-f SS) -l-( 6-phenor.y-2-p.vrid inyl) -2-propyn--1-ylester.
E.M.R., CBC^: - toppe fra 1,23 til 1,31 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, 15 - toppe ved 1,96-2,1 og fra 3,13 til 3,47 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe fra 2,59 til 2,63 ppm, som tilskrives hydrogenet i s=CH, - top ved 3,73 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i COgCH^, - toppe fra 5,78 til 6,02 ppm, som tilskrives det ethyleniske 20 hydrogen (estersiden), - toppe ved 6,3-6,34 ppm, som tilskrives hydrogenet i C02-CH, - toppe fra 6,43 til 6,88 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (cyclopropylsiden), - toppe fra 6,75 til 7,9 ppm, som tilskrives hydrogenatornerne 25 i de aromatiske ringe.
Eksempel 53.
(IR. cis« ΔΖ)-2«2-ά imethy 1-5-( 3-(1«1-<3 imethylethoxy )-3-oso-l--propenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-(BS)-!-(6-Phenoxy-2-py-30 ridinyl)-2-propyn-l-ylester.
R.M.R., CDC15: - toppe fra 1,24 til 1,32 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne .i tvillingmethylgrupperne, - top ved 1,5 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tert.-bu-35 tyl, - toppe ved 1,93-2,07 og fra 3,13 til 3,46 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl,
DK 163918 B
27 - toppe fra 2,59 til 2,63 ppm, som tilskrives hydrogenet i ^CH, - toppe fra 5,68 til 5,90 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (estersiden), - toppe ved 6,3-6,34 ppm, som tilskrives hydrogenet i Ci^-CIW, 5 - toppe fra 6,47 til 6,86 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (cyclopropylsiden), - toppe fra 6,75 til 7,9 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe, 10
Eksempel 54, (lR.cis<gAZ)-2.2-dimethyl-5-(5-(l«l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-pro- pen.Yl)-cyclopropan-l-carbox.vlsyre-phen.vlmeth.vlester, R.M.R., CDCl^: - toppe fra 1,28 til 1,32 ppm, som tilskrives hydrogenatornerne i tvillingmethylgruppeme, - top ved 1,5 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tert.-butyl, - toppe ved 1,9-2,04 og fra 3,08 til 3,41 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, 20 - top ved 5,15 ppm, som tilskrives hydrogenatomeme i COg-CE^--c6h5, - toppe ved 5,72-5,92 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (estersiden), 25 - toppe fra 6,38 til 6,75 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (cyclopropylsiden), - top ved 7,4 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i den aromatiske ring, 3Q Eksempel 55« (lR.cis,AZ)-2.2-dimethyl-5-(3-(l«l-dimethylethoxy)-3-oxo-l--propenyl )-cyclopropan-l-carboxyls.yre-( 6-phenoxy-2-pyridinyl )--methylester.
N.M.R., CDCl^: 35 - toppe ved 1,3-1,32 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, - top ved 1,51 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tert.--butyl,
DK 163918B
28 - toppe ved 1,96-2,11 og fra 3,13 til 3,47 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - top ved 5,13 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i CC^-CEg-, - toppe ved 5,73-5,92 ppm, som tilskrives det ethyleniske hy-5 drogen (estersiden), - toppe fra 6,37 til 6,73 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogen (cyclopropylsiden), - toppe ved 7,58-7,72-7,85 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i pyridyIringen, 10
Eksempel 56« (lE,cis.AZ)-2,2-dimethyl-5-(5-methoz.v-3-oxo-l-propenyl)-c.volo- propan-l-carhoxylsyre-(6-phenoxy-2-pyridinyl)-methylester.
CDC13: 15 - top ved 1,3 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvilling-methylgrupperne, - toppe ved 1,98-2,13 og fra 3,13 til 3,45 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - top ved 3,74 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i COg-CE^, 20 - top ved 5,12 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i COg-C^-, - toppe ved 5,82-6,02 og fra 6,5 til 6,87 ppm, som tilskrives de ethyleniske hydrogenatomer, - toppe fra 7 til 7,85 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe.
25
Eksempel 57.
(IB« cis,ΔΖ)-2.2-d imethyl-5-(3-(1.1-d imethylethoxy)-3-oxo-l-Pro- penyl )-cyclopropan-l-carhoxylsyre-( RS)-!-(6-phenox.y-2-p.yri- dinyl)-eth.vlester.
30 R.M.R., CEC15: - toppe fra 1,25 til 1,32 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,47-1,57 ppm, som tilskrives hydrogenatomerhe i C0p-CH-** » % 35
DK 163918 B
29 - top ved 1,5 ppm» som tilskrives hydrogenatomerne i tert.-bu- tyl, - toppe ved 1,95-2,09 og fra 5,12 til 5,43 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, 5 - toppe fra 5,63 til 5,97 ppm, som tilskrives hydrogenet i C02-CHm, - toppe fra 5,67 til 5,92 og fra 6,32 til 6,75 ppm, som tilskrives de ethyleniske hydrogenatoaer, - toppe fra 6,67 til 7,5 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne 10 i de aromatiske ringe, - toppe fra 7,55 til 7,83 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i pyridylringen.
Eksempel 58.
15 (IR« cis , Δ2 )-2«2-dimethyl-5-( 5-methoxy-5-oxo-l-Propen.yl)-cyolo- propan-l-carboxylsyre-(HS)-l-(6-phenoxy-2-pyridinyl)-ethylester. CECl^: - toppe fra 1,25 til 1,3 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, 20 - toppe fra 1,43 til 1,57 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i C02-CH-c » i % - toppe ved 1,97-2,11 og fra 3,1 til 3,42 ppm, som tilskrives hy-25 drogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe fra 5,63 til 6,08 ppm, som tilskrives hydrogenet i OOp-CHr', ^ i _ - toppe fra 5,78 til 6,02 og fra 6,45 til 6,87 ppm, son til-30 skrives de ethyleniske hydrogenatomer, - toppe fra 6,67 til 6,8 og fra 7 til 7,67 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe, - toppe fra 7,55 til 7,83 ppm, son tilskrives hydrogenatomerne i pyridyl.
35
DK 163918B
30
Eksempel 59« (IR. cis«ΔΖ )-2. 2-dimethy1-3-(3-(1«1-dimethylethoxy)-3-oxo-l--propeny1) -cyclopropan-l-carboxylsyre-( 3-( phenylcarbonyl) --phenvl)-methylester.
5 Analyse: C27K30°5 = 434,537 beregnet: C % 74,63 H% 6,96 fundet: 74,60 7,00
Eksempel 60.
10 (IS, cis. ΔΖ) -2,2-dimethyl-3-( 3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propen.y 1) - -o.yclopropan-l-carboxyl5.yre-lR-(5-Phenox.yphenyl)-2-prop.yn--1-ylestsr.
Oq = +58° +1,5° (c = 1,2%, chloroform) 15 Eksempel 61.
(lH.cis.-AZ)-2.2-dimethyl-3-(3-oyclopropylmethoxy-3-oxo-l-Pi,o-penyl )-cyolopropancarboxy Is yre-(l?L)-(3-Phenox,yphenyl Methyl-ester, - +121° +3° (c = 0,6%, chloroform) 20
Eksempel 62.
(IR,cis.ΔΖ)-2,2-dimetby1-3-(3-cyclopropyImethoxy-3-oxo-1--propenyl)-c.yclopropanoarboxyls.vre-(5-PXQP.yn-2-yl-2.5-dioxo-imidazolidinyl)-methylester.
25 ajj = +14° +2° (c = 0,5%, chloroform)
Eksempel 63« (IR. cis. ΔΖ )-2.2-dimethyl-5-(3-cyclopropylmethox.y-3-oxo-l-Pro-peny 1) -cyclopropancarboxy Is y re -(IB) - (3 -phenoxypheny 1) -2 -pr o-30 P.yn-l-y lester.
α-Q = +46° +2° (c = 0,5%, chloroform)
Eksempel 64« (IR. cis, ΔΖ) -2«2 -d imethy 1-3- (3-n-butox.y-3--oxo-l~propen.yl) -35 ~cyclopropancarbox.yls.yre~(3-propyn-2-yl-2<5-dloxoimidazol-> idinyl)-methylester, a-rj = +17° +1° (c = 1%, chloroform)
DK 163918B
31
Eksempel 65« (IR, ois«ΔΖ )-2,2-dime thyl-3-( 3-e thoxy-3-oxo-l--propen.vl) -cyclo-propancarbox.vlsyre~(S )-c.yan-(5~Pheno3:y--4-i‘luorghen.vl)-methyl-ester.
5 = +47,5° +2° (c = 0,5$, chloroform)
Eksempel 66, (lR.cis.AZ)-2.2-diineth.vl-5-v3-isopropoxy-3“Oxo-l-propenyl)--oyclopropancarboxylsyre-(S)-cyan-(3-phenoxy-4-fluorphenyl)-10 -meth.vlester, <Xp = +50° +2° (c = 0,3$, chloroform)
Eksempel 67.
(IR. cis.ΔΖ)-2.2-d ime th,vl-3-( 3 -cyclopropylme thoxy-3-oxo-l-pro -15 penvl)-cyclopropancarboxyls.yre-(S)-cyan-(3-phenoxy-4-fluor-phenyl)-methylester. ou = +53° (c - 0,25$, chloroform)
Eksempel 68.
20 (IH. cis.ΔΖ)-2,2-d imethyl-3-(3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propenyl)- -cyclopropancarboxylsyre-( 2.3.4.5.6-pentaf luorphenyl )-me th.vl-sster.
aD. = +37,5° +1,5° (c = 1$, chloroform) 25 Eksempel 69.
C IR.cis.ΔΖ)-2.2-dimethy1-3-(3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propenyl)--cy clo propancarboxylsy re-(3-Phenoxy-4-fluorphenyl)-me thylester. αΰ = +55,5° +2,5° (c = 0,5$, chloroform) 30 Eksempel 70.
(lR.cis.AZ)-2.2-dimetfcyl-5-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-eyclo-propapcarboxylsyre-(5-Phenoxy-4-fluorphenyl)-methylester. α-p = +50,5° +2,5° (c = 0,55$, chloroform) 1
Eksempel 71.
(lR.cis.AZ)-2.2-dimethyl-3-(3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propenyl)--cyclopropancarboxylsyre-(lRS)-(3-phenoxy-4-fluorphenyl)-eth.vlester.
TT TiT *D Λ*ΠΠΊ ·
DK 163918 B
32 - toppe fra 1,19 til 1,28 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,48-1,5 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tert.-butyl, 5 - toppe fra 1,41 til 1,53 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i C09-CH ^ » qe3 - toppe ved 1,85-1,99 og fra 3,07 til 3,38 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe fra 5,58 til 6 og fra 6,27 til 6,7 ppm, som tilskrives de ethyleniske hydrogenatomer, - toppe fra 6,27 til 6,7 ppm, som tilskrives hydrogenatomet i COp-OHn
b I
15 - toppe fra 6,92 til 7,53 ppm, som tilskrives hydrogenatomer ne i de aromatiske ringe.
Eksempel 72.
(IR.cis.AZ)-2.2-diiaethyl-5-(5-methoxy-5-oxo-l-propenyl)-cyolo-20 propancarboxylsyre-(lBS )-(3-Phenox.v-4-fluorphenyl)-ethylester. CSC13: - toppe fra 1,19 til 1,29 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, - toppe fra 1,41 til 1,54 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne 25 i CO/p-GH-, ^ t c% - toppe ved 1,87-2,02 og fra 3,07 til 3,22 ppm, som tilskri-ved hydrogenatomeme i 1- og 3-stillingen i cyclopropyl, 30 - toppe fra 5,82 til 6,17, som tilskrives hydrogenatomet i COp-CHr» c » - toppe fra 5,93 til 6,2 og fra 6,58 til 7 ppm, som tilskrives de ethyleniske hydrogenatomer, 35 _ toppe fra 7,03 til 7,72 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe.
DK 163918 B
33
Eksempel 73« (IR, cis. ΔΖ) -2,2-d imethyl-3-( 3-tert«-butoxy-5-oxo-l-propenyl) - -cyclopropancarboxylsyre-5-benzyl-5-furylmethylester.
aD = +54,5° +1,5° (c - 1$, chloroform) 5
Eksempel 74« (IR. cis. ΔΖ) - 2«2-d ime thyl-3-( 3-tert, -butoxy-3-oxo-( 1-propenyl) --cyclopropancarboxylsyre-(lS )-2-methyl-4.-oxo-3-(2-propenyl)--cyclopénten-l-ylester.
10 aj) ~ +73° (c = 0,25$, chloroform)
Eksempel 75.
(IR. cis. ΔΖ) -2.2-3imetfay1-5-(3-me thoxy-5-oxo-1-propenyl)-cyclo-propancarboxylsyre-(2-?henoxy-5-thiazolyl)-methylester.
15 smp.62°C, α-p = +60,5° +1,5° (c = 1,5$, benzen)
Eksempel 76.
(IR.cis.ΔΖ)-2,2-d ime th.yl-3-(3-methox.v-3-oxo-l-propenyl)-oyclo-20 Propancarbox.vlsyre~(RS )-thioamidophenoxyphenylmethylester.
I. R. spektrum: - absorptioner ved 1652 cm"1 (C=C) 3475-3365 cm"1 (0=3) t m0 25 i 1713-1736 cm"1 (0=0) H.M.R,, CEClj: - toppe ved 1,25-1,27-1,30 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingnethylgrupperne, 30 - toppe ved 1,97-2,11 ppm, som tilskrives hydrogenatomet i 1-stillingen i cyclopropyl, - toppe ved 3,08-3,43 ppm, som tilskrives hydrogenatomet i 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe ved 3,69-3,72 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i 35 methylgruppen i methoxycarbonyl, - toppe ved 5,73-5,92 ppm og 5,8-5,99 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogenatom i α-stillingen til C02~CH^,
DK 163918 B
34 - toppe ved β,32-6,66 ppm, som tilskrives det ethyleniske hydrogenatom i 1-stillingen i -CC^-CH^,
“ top ved 6,42 ppm, som tilskrives hydrogenet, som er bundet til det carbonatom, som bærer gruppen -C-HH
5 ' i
Eksempel 77.
(IR« cis«ΔΖ) -2«2-d imethyl-3-( 3-tert« -butoxy-5-oxo-l-propenyl) --cyclopropancarboxylsyre-(2-pnenoxy-5-thiazolyl)-methylester. α-jj = +68° +1,5° (c = 1$, chloroform)
Eksempel 78.
(lR.cis.AZ)-2.2-dimethyl-5-(5-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propancarboxylsyre-iRS)-oyan-(2-phenoxy-5-thiazolyl)-methyl- 15 j.
ester« oc-j-j = +60° +2° (c = 1$, chloroform)
Eksempel 79.
(1 E« cis «ΔΖ)-2« 2-d imethyl-3-( 3-tert ,-butoxy-3-oxo-l-propenyl)--cyclopropancarbox.ylsyre-( RS )-oyan-(2-phenoxy-5-thiazolyl)--methylester.
otjj = +65° +2° (c = 0,5$, chloroform)
Eksempel 80« (IR-.jaaj3a.AZ) -2«2-åimethyl-5-(5-isopropoxy-5-oxo-l-propenyl)--cyclopropancarboxylsyre-(lR)-3-Phenoxyphenylethylester. a-p = +59° +1,5° (c = 1$, chloroform)
Eksempel 81.
2 Q ~ (IR. cis. ΔΖ )-2.2-dimethyl-3-(3-allyloxy-5-cxo-l-propenyl) --cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-(3-Phenoxyphenyl)-ethylester. Trin A: (IR«cis)-2«2-dimethy1-3-(3.3.3-trichlorethoxy-3-oxo-propynyl)-cvclopropancarboxylsyre-tert«-butyles te r.
Man indfører 6,2 g dicyclohexylcarbodiimid i en op- 3 5 løsning indeholdende 7,15 g (IR,cis )-2,2-dimethy1-3-(3-hy-d roxy-3-ox opropyny1)-cyclopropancarboxyIsyre-te rt.-butyle s t e r, fremstillet som angivet i præparation 2 A, og 80 mg dimethyl- 35 ami n opy ri din i 35 ml methylenchlorid. Man omrører reaktions-blandingen i IC minutter og tilsætter 4,5 g 2,2,2-trichIor-ethanol. Man holder under omrøring i 1 time og eliminerer den dannede udfældning ved filtrering. Man vasker filtratet med 5 1 ΙΊ saltsyre og derefter med vand indtil neutralitet, tørrer det og inddamper det til tørhed. Der fås 14 g af en olie, som man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (97*5)* Man isolerer således 9 g af den forventede forbindelse ned smp. 7C-71°C.
10 Trin B: (IR. cis) -2.2-d ime th.vl-5-( 5.5.5 -trichlore thoxy-3-o:xo-propyn.yl )-cyclopropancarboxylsyre.
Kan tilbagesvaler i 1 time en blanding indeholdende 11,4 g af forbindelsen fremstillet ifølge trin A, 120 ml toluen og 300 mg p-toluensulfonsyre. Kan lader genantage stue-15 temperatur og vasker reaktionsblandingen med vand, tørrer den og inddamper den til tørhed. Der fås således 9,5 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det følgende trin.
Trin C: (15.cis )-2.2-dimeth.71-5-(5.5.5-trichlorethoxy-5-oxo-20 propypyl )-o.vclopropancarboxyls.yre~åja)-(5-Pheaoxy- phenyl)-ethylester.
Man blander 6 g af den i trin B opnåede forbindelse, 30 ml methylenchlorid og 600 mg 4-dimethylaminopyridin.
Derpå indfører man langsomt i den således opnåede op-25 løsning ved 0°C under omrøring 3,95 g dicyclohexylcarbodiimid, omrører yderligere 30 minutter, stadig ved 0°C, og tilsætter dråbevis ved samme temperatur en opløsning af 4,1 g 1-(R)--(3-phenoxyphenyl)-ethanol i 12 ml methylenchlorid.
Kan omrører reaktionsblandingen i 17 timer ved stue-30 temperatur og filtrerer. Man inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk. Der fås en olie, som man chromatogra-ferer på silicagel under eluering med cyclohexan og ethyl-acetat (8:2). Der fås 4,4 g af den ønskede forbindelse.
Trin D: (IR.cis)-2.2-dimethyl-5-(5-hydroxy-3-oxopropynyl)-35 -eyclopropanoarbox.ylsyre-l£-(5-phenoxyphenyl)-ethyl- ester.
Man indfører under omrøring 0,53 g zinkpulver i en op-
DK 163918B
36 løsning af 4,16 g af den i trin C fremstillede forbindelse i 4 ml methylenchlorid og 45 ml eddikesyre. Man omrører i 30 minutter ved stuetemperatur og tilsætter derpå atter 0,53 g zinkpulver. Man gentager denne operation yderligere 2 gange 5 og eliminerer derefter ved filtrering det resterende zink, som man skyller med 40 ml vand og 100 ml methylenchlorid.
Man ekstraherer med methylenchlorid. Man vasker, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås således 3,05 g af den forventede forbindelse.
10 Trin Bt (lR.ois.AZ)-2.2-dimethyl-3-(5-hydroxy-3-oxo-l-prope-nyl)-cyciopropanoarboxylsyre-l-(R)-(3-Phenoxyphenyl)--ethylester.
Man foretager en hydrogenering af 3 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 80 ml ethylacetat i nærværei-15 se af 500 mg palladiumhydroxid (10$ på bariumsulfat) og 0,9 ml quinolin. Man filtrerer og vasker filtratet med saltsyre og derefter med vand. Man tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås således 2,9 g af den forventede forbindelse, 20 Trin Pi (lR.cis.AZ)-2.2-dimethyl-3-(5-allyloxy-5-oxo-l-prope-ny1)-oyolopronancarboxylsyre-1-(R)-(3-phenoxyphenyl)--ethylester.
Man blander 1,4 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3*-(3-hy-droxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-(3-25 -phenoxyphenyl)-ethylester (fremstillet i trin E), 7 ml methylenchlorid og 0,14 g 4-dimethylaminopyridin. Man indfører ved 0°C under omrøring 760 mg dicyclohexylcarbodiimid, omrører yderligere 20 minutter ved 0°C, og ved denne temperatur tilsætter man derpå 0,26 ml allylalkohol i 2 ml methylen- ΟΛ chlorid. Man omrører i 1 time ved stuttemperatur og filtrerer derpå reaktiohsblandingen. Man inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og får en olie, som man ehromatogra-ferer på silicagel under eluering med hexan og isopropylether (8:2). Der fås 570 mg af den forventede forbindelse, = +109,5° 35 +2° (c = 1$, chloroform).
37
Bksempel 82, (lR+cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propenyl)- -cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-(3-Phenoxyphenyl)-ethylester.
Man indfører under omrøring ved stuetemperatur 1,4 g 5 o-tert.'-butyl-lTjIT'-diisopropylurinstof i en opløsning af I, 74 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-hydroxy-3-oxo-l-prope-nyl)-cyclopropancarboxylsyre-l-(R)-(3-phenoxyphenyl)-ethyl-ester (fremstillet efter fremgangsmåden i trin S i eksempel 81) i 8' ml ethylacetat. Lian omrører yderligere 4 timer og 10 filtrerer derpå. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. Ren opnåede forbindelse chromatograferes på silicagel under eluering med hexan og ether (|3:2). Rer fås således 930 mg af den forventede forbindelse med smp. 80°C,
Op +125° +2° (c = Ifo, chloroform), 15
Sksempel 83.
(IR, ci s, ΔΖ) -2,2 -d ime thy1-3-(3-tert.-butoxy-3-oxo-l-propeny1)--cyclopropancarboxylsyre-m-phenoxybenzylester.
Trin A: (IR.cis)-2,2-dimethyl-3-(3.3.3-trichlorethoxy-3-oxo-20 propynyl)-oyolopropancarboxylsyre-m-phenoxybenzyl- ester.
Man blander 6,7 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3~(3,3,3--trichlorethoxy-3-oxopropynyl)-cyclopropancarboxylsyre (fremstillet ifølge trin B i eksempel 81), 67 ml methylenchlorid 25 og 200 mg 4-dimethylaminopyridin, Man indfører derpå ved 0°0 og under omrøring 4,5 g m-phenoxybenzylalkohol i 5 ml methylenchlorid og derefter en opløsning af 4,4 g dicyclohexyl-carbodiimid i 5 ml methylenchlorid. Man omrører reaktionsblandingen i 3 timer ved stuetemperatur og filtrerer, Man 30 inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og får II, 5 g af en olie, som man chromatograferer på silicagel linder eluering med cyclohexan og ethylacetat (85*15). Rer fås 7,1 g af den forventede forbindelse.
Trin B: (lR.cis)-2.2-dimethvl-3-(5-hydroxy-3-oxopropynyl)-35 -cvclopropancarboxylsyre-m-phenoxybenzylester.
Man indfører under omrøring 5 g zinkpulver i en opløsning af 5 g af det i trin A fremstillede stof i 18 ml
DK 163918 B
38 eddikesyre og 2 ml vand. Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur og eliminerer derefter ved filtrering det resterende zink, som man skyller med vand og derefter med methylen-chlorid, Man vasker den organiske fase med vand, tørrer den 5 og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager den fremkomne rest i toluen, som man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Denne sidste operation udføres 3 gange. Man får således 3,6 g forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
10 Trin G: (IR,c is)-2,2-d ime thvl-3-(3-tert,-butoxy -3-oxo-propy-nyl) -c yclopropancarboxylsyre-m-phenoxybenzy lester.
Man indfører dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 4 ml o-tert.-butyl-U,jF-diisopropylurinstof i 2 g af den i forrige trin opnåede forbindelse. Derpå tilsætter man 25 ml 15 ethylacetat og omrører 1 time. Man ødelægger overskuddet af reagens ved tilsætning af 2 ml eddikesyre og omrører yderligere i 15 minutter. Man filtrerer, skyller med ethylacetat og inddamper filtratet til tørhed. Der fås 2,8 g af en olie, som man renser ved chromatografi på silicagel under eluering med 20 cyclohexan og ethylacetat (8:2). Der fås således 1,4 g af den forventede forbindelse.
Trin D: (lR.cis.AZ)-2>2-H3imethyl-3-(5-tert.-butoxy-5-oxo-l--propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-m-phenoxy-benzyl ester, 25 Man foretager en hydrogenering af 1,4 g af den i for rige trin fremstillede forbindelse i 30 ml ethylacetat i nærværelse af 500 mg palladiumhydroxid (10$ på bariumsulfat) og 0,7 ml quinolin. Man filtrerer, vasker filtratet med 2 Έ saltsyre og med vand, tørrer det og inddamper til tørhed under 30 formindsket tryk. Der fås således en olie, som man renser ved to gange chromatografi på silicagel under eluering med cyclohexan og ethylacetat (9:1 første gang og 95:5 anden gang).
Der fås således 1 g af den forventede forbindelse, = +38,5° +2,5° (c = 0,5$, benzen).
35 39
Eksempel 84.
(lE.cis.AZ)-2.2-dimeth.yl-3-(3-oxo-5--ethox.v-l-propen.vl)-oycio-propancarboxyls y r e - (5S) -cyan -2 - (6 -ph en oxy p.v r i d y 1) -mg thyle s t e r. Trin A; (ia.cis)-2.2-dimeth.vl-5-(5-03CO-5-methoxypropynyl)-5 -cyclopropancarboxylsyre.
Man tilbagesvaler i 1 time 30 minutter en opløsning indeholdende 2,6 g (lB,cis)-2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-methoxy-propynyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester fremstillet ifølge trin A i præparation 1, 25 mi toluen og 100 mg 10 p-toluensulfgnsyre. Kan lader genantage stuetemperatur, holder reaktionsblandingen under omrøring i 20 timer og inddamper derpå til tørhed under formindsket tryk. Dec fås 1,95 g af den forventede forbindelse.
Trin B: (IB. cis) -2.2-c imeth.vl-3- (3-oxo-3-methox.vpropyny 1) -c.v-15 clopropancarboxylsyre-(55)-2-(6-phenoxypyridyl)methyl- ester.
Man blander under omrøring og under nitrogenatmosfære en opløsning af 1S,9 g (BS)-cyan-2-(6-phenoxypyridyl)-metha-nol i 75 ml methylenohlorid med en opløsning af 21,6 g (15, 20 cis)-2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-methoxypropynyl)-cyclopropan-carboxylsyre (fremstillet efter foregående trin) i 75 ml me-thylenchlorid. Man indfører derpå ved 5°C 1 g 4-dimethylamino-pyridin og efter opløsning 21 g dicyclohexylcarbodiimid. Man omrører 4 timer ved stuetemperatur. Man filtrerer og inddam-25 per filtratet under formindsket tryk ved 40°C. Man chromato-graferer den opnåede rest på silicagel under eluering med cyciohexan og ethylacetat (7:3). Eer fås således 35,4 g af den forventede forbindelse.
Trin C; (lB.cis)-2.2-aimethyl-5-(3-oxo~3-hydroxypropynyl)-cy-30 clopropancarboxylsyre-(H3)-cyan-2-(6-phenoxypvridyl)- methylester«
Man tilbaresvaler i 24 timer en blanding af 35,4 g af den i forrige trin opnåede forbindelse, 175 ml dioran, 35 ml vand og 5 g p-toluensulfomsyre. Man inddamper opløsnin-35 gen under formindsket tryk og optager resten i 250 ml methy-lenchlorid og 100 ml vand. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper under formindsket tryk. Man chroma-
DK 163918 B
40 tograferer det fremkomne stof på silioagel under eluering med cyclohexan og ethylacetat (6:4) tilsat 0,1# eddikesyre og får således 17,7 g af den forventede forbindelse.
Trin D: (lS.cis.ÅZ)-2.2-dimethyl-3-(5-oxo-3-hyaroxy-l-prope-5 nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(SS)-cyan-2-(6-phenoxy- py r id y 1) -me thy le s t e r.
Man foretager en hydrogenering af 17,7 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 200 ml ethylacetat i nærværelse af 2,5 g palladiumhydroxid (10# på bariumsulfat) og 10 2,5 ml quinolin ved 20°C. Man filtrerer, tørrer, inddamper til fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk og chromatograferer på silioagel under eluering med cyclohexan, ethylacetat og eddikesyre (6:4:0,1). Der fås således 15 g af den forventede forbindelse.
15 Trin E: (lR.cis.AZ)-2^2-dimethyl-5~(5-oxo-3-ethoxy-l-propenyl)--cyclopropancarboxylsyre-(SS)-cyan-2-(6-phenoxypyri-dyl)-methylester.
Man indfører under omrøring og under nitrogenatmosfære 70 mg 4-dimethylaminopyridin og derpå 1,13 g dicyclohexylcar-20 bodiimid i en til 0°C afkølet opløsning af 1,95 g (lR,cis,AZ)--2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-hydroxy-l-propenyl)-cyclopropancarb-oxyIsyre-(SS)-cyan-2-(6-phenoxypyrid y1)-me thyles ter (frems tillet som i forrige trin) i 10 ml methylenchlorid og 2 ml ethanol.
25 Man omrører yderligere 1 time 30 minutter ved stue temperatur, filtrerer, skyller, vasker det uopløselige materiale med methylenchlorid og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silioagel 2 gange under eluering med cyclohexan og ethylacetat (8:2 første 30 gang og 85:15 anden gang) og får således 1,4 g af den forventede forbindelse, a-p = +48® +2° (c = 0,5#, chloroform).
Eksempel 85.
(IR.cis.ΔΖ)-2.2-dimethv1-3-(3-OXO-3-isopropyloxy-1-propenyl)-35 -cyclopropancarboxylsyre-(SS)-cyan-2-(6-phenoxypyrid yl)-me- thylester.
Idet man arbejder som i eksempel 84 ud fra 1,95 g 41 (IR,cis,ΔΖ)~2,2-dimethyl-3-(3-oxo-5-hydroxy-l-propenyl)-cy-clopropancarboxylsyre (RS)-cyan-2-(6-phenoxypyridyl)-methyl-ester fremstillet som angivet i trin D i eksempel 84 og 2 ml isopropanol, får man en olie, som man chromatograferer på 5 silicage! under eluering med cyelohexan og ethylacetat (Sil). Der fås således 1,7 g af den forventede forbindelse, = +53° +2° (c = 0,75$, chloroform).
Eksempel 86.
10 (IR. cis, ΔΖ) -2«2-dime thyl-3-( 3-oxo-3-c.vclobutox.v-l-propen.yl )--cyclopropancarbox.ylsyre-( RS )-cyan-2-(6-phenoxypyrld.yl )-me-thylester.
Idet man arbejder som i eksempel 84 ud fra 2,1 g (IR, cis,ΔΖ)~2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-hydroxy-l-propenyl)-cyclo-15 propancarboxylsyre-(RS)-cyan-2-(6-phenoxypyridyl)-methylester fremstillet som angivet i trin D i eksempel 84 og 1 ml cyclo-butanol, får man en olie, som man chromatograferer på sili-cagel under eluering med hexan og ethylacetat (8:2). Der fås således 1,6 g af den forventede forbindelse, =44,5° +2° 20 (c = 0,5$, benzen).
Eksempel 87.
(lH4cis/AZ)-2.2-dimetkyl-3-(5-oxo-3-n-butoxy-l-propenyl)-cy-clopropanearboxylsyre-(ES )-c.yan-2-(6-phenoxypyridyl)-methyl-25 ester.
Idet man arbejder som i eksempel 84 ud fra 2,1 g (IR, cis,ΔΖ)-2,2-dime thy1-3-(3-oxo-3-hyd roxy-l-propeny1)-cyclopro-pancarboxylsyre-(RS)-cyan-2-(6-phenoxypyridyl)-methylester fremstillet som angivet i trin D i eksempel 84 og 1 ml n-bu-30 tanol, får man en olie, som man chromatograferer på silicagel under eluering med n-hexan og ethylacetat (9*1). Der fås således 1,55 g af den forventede forbindelse, cc-q = +52° +2,5° (c = 0,5$, chloroform). 1
Eksempel 88.
(IR. cis. ΔΖ) -2.2-d ime th.vl-3- (5-oxo-5-allyloxy-l-propen.vl) --cyclopropancarbox.ylsyre-(RS )-e,van-2-( 6-phenoxypyridyl)-me-thylester.
Idet man arbejder som i eksempel 84 ud fra 2,1 g (IR,
DK 163918B
42 cis,ΔΖ)-2,2-aimethyl-3-(3-oxo-3-hydroxy-l-propenyl)-cyclo-propancarboxylsyre-( RS )-cyan-2-(6-phenoxypyridyl)-me thy lester fremstillet som angivet i trin D i eksempel 84 og 0,8 ml ally lalkohol, får man en olie, som man chromatograferer på si-5 licagel under eluering med n-hexan og ethylacetat (85*15).
Der fås således 1,55 g af den forventede forbindelse, = +53° +3° (c = 0,3$, chloroform).
Eksempel 89.
10 (IR. cis.ÅZ)-2.2-dimethyl-3-(3-oxo-3-(l.l-dimethylpropoxy)- -propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-3-phenoxyphenylmethy lester. Trin A: (IR.cis «ΔΖ)-2. 2-dimethyl-3-(3-oxo-3-(1.1-d imethylprop-oxy)-propynyl)-cyclopropancarboxylsyre-3-Phenoxyphe-nylméthylester.
15 lian blander 3 g af den i trin B i eksempel 83 fremstil lede forbindelse, 3 ml methylenchlorid, 1 ml tert.-amylalkohol og 0,1 g dimethylaninopyridin. ilan tilsætter under omrøring og ved 5°C 1,75 g dicyolohexylcarbodiimid i 1 ml methylenchlorid, lader genantage stuetemperatur og omrører i 4 ti-20 mer 30 minutter, lian filtrerer, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og chromatograferer resten på sili-cagel under eluering med hexan og ethylacetat (S:2), Der fås 1,05 g af den forventede forbindelse.
Trin 3: (lR.cis.åZ)-2.2-6imethyl-3-(3-oxo-3-(l,l-dimeth.yl-25 propoxy)-propenyl)-cyclopropane arboxyIsyre-3-phenoxy- phenylaethylester.
Man foretager en hydrogenering af 1,05 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 20 ml ethylacetat i nærværelse af 0,2 g palladiumhydroxid (10$ på bariumsulfat) og 30 0,2 ml quinolin. Man filtrerer, vasker filtratet med 0,1 I
saltsyre og derefter med vand, tørrer det og inddamper det til tørhed under formindsket tryk, chromatograferer resten på silieagel under eluering med hexan og ethylacetat (95*5) og får 0,756 g af den forventede forbindelse, = +56,5° 35 +2,5° (c = 1$, chloroform).
43
UIS. ΙΟ^ΰ ΙΟ D
Prsparation 1« (IR« cis , Δ2) -2«2-dimethy 1-5-( 3- ae thoxy-3-oxo-l-propenyl )--Cyclopropancarboxylsyre ,
Prin A: (IH, cis )-2,2-dimethyl-5-( 5-methoxy-5-oxo-l-propynyl)-5 -cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester.
Lian indfører 55 g (lH,cis)-2,2-dimethyl-3-(2,2-di-bromvinyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert. -buty les ter i 550 ml tetrahydrofuran. Uan afkøler til -70°C og tilsætter i løbet af 40 minutter 132 ml af en opløsning af butyllithium i cy-10 clohexan (20%) og omrører 30 minutter ved -65°C, Derpå tilsætter man 12,5 ml methylchlorformiat. Efter 2 timers reaktion ved -70°C lader man temperaturen stige til -20°C og hælder den opnåede reaktionsblanding i en vandig mononatrium-phosphatopløsning og ekstraherer med ether. Man vasker, tør-15 rer og inddamper til tørhed undef :foimindsket tryk« Der fås således 38,3 g af en forbindelse, som man chromatograferer på silicagel under eluering med cyclohexan og ethylacetat (8:2), Der fås således 17,2 g af den forventede forbindelse. Trin 3: (1P« cis, ΔΖ )-2.2-dimethyl-5-(3-methoxy-3-oxo-l-prope-20 nyp-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester.
Man udfører en hydrogenering af 12 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 240 ml ethylacetat i nærværelse af 2,4 g palladiumhydroxid (10$ på bariumsulfat) og 2,4 ml qui-nolin. Man filtrerer og tørrer. Der fås således 11 g af den 25 forventede forbindelse.
Trin C; (IR,cis«ΔΖ)-2,2-dimethyl-3-(5-methox.v-5-oxo-l-prope-iff!)~cyclopropancarboxylsyre.
Man tilbagesvaler i 3 timer en opløsning indeholdende 13,5 g af den i trin B fremstillede forbindelse, 100 ml 30 toluen og 400 mg hydratiseret p-toluensulfonsyre. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 11,2 g af en forbindelse, som man chromatograferer på silicagel under eluering med cyclohexan, ethylacetat og eddikesyre (60:39si). Man inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 9*6 g af den 35 forventede forbindekse med smp. 110°0, = +75,5° +2° (c = 1%, chci5).
DK 163918 B
44
If . Μ. R., CDCIU, ppm: 1,3 : protoner i methylgrupperne i 2-stil- lingen i cyclopropan, 1,86-2 i proton i 1-stillingen i cyclopropan, 3,1 - 3,28 - 3,43 : proton i 3-stillingen i cyclopropan, 5 5,8-5,99 i ethylenisk proton i α-stilling i for hold til gruppen COgCH^, 6,42 - 6,58 j : ethylenisk proton i β-stilling i for- 6,61-6,77 5 i hold til gruppen CC^CH^ 8,63 : proton i gruppen COgH, 10 3,71 : protoner i methoxy«
Prsparation 2, (1E,c is,ΔΖ)-2,2-d ime thy1-3-(3-8 thoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclo-propancarboxylsyre· 15 Prin Ai (15.cis)-2.2-dimethvl-3-(3-hydroxy-5-oxo-l-propynyl)--syclopropancarboxylsyre-tert.-butylester.
Man indfører 26 g (IH,ois)-2,2-dimethy1-3-(2,2-dibrom-vinyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester i 175 ml vand-frit tetrahydrofuran, Man tilsætter derpå ved -65°C 60 ml 20 20$fs opløsning af butyllithium i cyclohexan. Man omrører 1 time ved -60°0 og lader derpå en strøm af carbondioxid boble igennem i 1 time 30 minutter og hælder reaktionsblandingen i iskoldt vand tilsat 1 If natriumhydroxid opløsning. Man vasker med ether. Den vandige alkaliske fase symes til en pH-værdi 25 på 4 og ekstraheres med ether. Man tørrer de organiske faser og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås så4 ledes en forbindelse, som man omkrystalliserer af petroleums-etner (kp 60-80°0). Der fås da 8,3 g af den forventede forbindelse med smp. 144°0.
30 CDCl^, ppm: 1,22 og 1,37 m· protoner i methylgrupperne i 2-stillingen i cyclopropan, 1,78 : proton i 1- og 3-stillingen i cyclopropan, 1.47 : protoner i tert.-butyl,
35 8,25 : proton i gruppen -C-0E
ir o 45 DK itttsnts b
Trin B: (lR.cis)-2.2-dimethyl-3-(3-ethox.v-3-oxo-l-propynyl)--oyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester.
Man indfører 4 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 3,4 g dicyclohexylcarbodiimid og 6 mg 4-dimethylamino-5 pyridin i 30 ml methylenchlorid, Derpå tilsætter man 1,5 ml ethanol og omrører 16 timer ved 20°0. Uian filtrerer og inddamper filtratet under formindsket tryk. Der fås således 5,5 g af en forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel under eluering med cyelohexan og ethylacetat (9:1)# 10 Der fås således 4,25 g af den forventede forbindelse.
U.M.R,, CDCl^, ppm: 1,18 - 1,21 og 1,36 - 1,47: protoner i 2-stillingen i cyclo- propan, 1,73 og 1,82 : protoner i 1- og 3-stillingen i 15 cyclopropan, 1,47 : protoner i tert.-butyl, 1»27 - 1,38 - 1,5 u protoner i ethyl.
4,0 - 4,13 - 4,25 - 4,36)
Trin C: (iR.cis.åZ)-2.2-dimethyl-3-(3-ethoxy-5-oxo-l-prope-20 n.vl)-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester.
Man foretager en hydrogenering af 4,3 g af det i forrige trin fremstillede stof i 100 ml ethylacetat i nærværelse af 800 mg palladiumhydroxid på bariumsulfat og 0,8 ml quinolin. Man filtrerer, bringer filtratet på en pH-værdi un-25 der 7 med 2 3? saltsyre og vasker med vand. Man tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 4,6 g af en forbindelse, som man chromatograferer på silicagel under eluering med cyelohexan og ethylacetat (95:5). Der fås således 2,5 g af den forventede forbindelse:*.
30 N.M.R., ODCLj, ppm: 1,25 og 1,28 : protoner i methylgrupperne i 2-stillingen i cyclopropan, 1,78 - 1,93 : proton i 1-stillingen i cyclopropan, 2,98-3,1 -5,2 : proton i 3-stillingen i cyclopropan, 35 6,4 - 6,6 - 6,8 : proton v. ethylenisk carbon i oc- -stilling i forhold til cyclopropan,
DK 163918B
46 5,7 - 5>9 : proton ved ethylenisk cartonatom, som bærer ethoxycarbonylgruppen, 4,0 - 4,15 - 4,25 - 4,36 : proton i methylengruppen 1 ethoxy. Trin D; (IR.cis.ΔΖ)-2.2-dimethy1-5-(5-ethoxy-5-oxo-1-propenyl)-5 -cyolopropanoarboxylsyre.
Han indfører 2,5 g af den i trin C fremstillede forbindelse og 20 mg hydratiseret p-toluensulfonsyre i 20 ml toluen. Lian opvarmer til tilbagesvaling i 40 minutter, inddamper til tørhed uncer .formindsket tryk og får således 2,1 g af en rest, 10 som man chromatograferer på silicagel under eluering med cyclo-hexan, ethylaoetat og eddikesyre (60:39:1). Han isolerer 1,7 g forbindelse, som man omkrystalliserer af cyclohexan. Der fås således 1,5 g af den forventede forbindelse med smp. 96°C.
Ϊ!.M. R., CD Cl^, ppm: 15 1,3 og 1,32 : protoner i methylgruppeme i 2-stillingen i cyclopropan, 1,86 - 2,02 : proton ved carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan, 3,15-3,28 I . proton ved carbonatomet i 3-stillingen i 20 3,3 - 3,45 ) cyclopropan 6,38-6,53 ) .proton ved det ethyleniske carbonatom 6,55 - 6*,73 } : forgrenet på cyclopropan, 5,78-5,96 : proton ved det ethyleniske carbonatom, som bærer ethoxycarbonylgruppen, 25 1,18 - 1,3 - 1,41 : protoner i methylgruppen i ethoxycarbo nylgruppen, 4,0-4,13 j . protoner i methylgruppen i ethoxycar- 4,25-4,36 ) bonylgruppen, 30 Præparation 5.
(1P„ cis. ΔΖ) -2.2-dime th.vl-5-( 5-propoxo-5-oxo-l-propenyl) -oy-clopropancarboxylsyre.
Trin A: (1 R.cis)-2.2-dimethyl-5-propoxy-5-oxo-l-propynyl-cyclopropane arb ox y1s yre-tert.-butyles t er.
35 Lian indfører 22,8 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3*-(2,2-di- bromvinvl)-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester og 250 ml tetrahydrofuran og derefter ved -60°C 55 ml 20$’s butyllithium- . 47 υκ itjjyio d opløsning i cyclohexan. Han holder ved -65°C i 1 time og indfører ved -65°C i løbet af 15 minutter S ml n-propylchlor-formiat. Han fortsætter omrøringen i 1 time ved -65°C, lader temperaturen stige til stuetemperatur i løbet af 1 time og 5 omrører atter 1 time ved stuetemperatur. Lian hælder på en mættet vandig mononatrium phosphatcpløsning, omrører, ekstrahe-rer med ether og vasker med vand. Lian tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Ter fås således 19,5 g af en olie, som man renser ved ehromatografi på silicagel under elue-10 ring med cyclohexan og ethylacetat (3*1)# Ter fås såsledes 11,5 g af den forventede forbindelse, , CTC1X, ppm: 1,17 og 1,37 * protoner i methylgrupperne i 2-stillin- gen i cyclopropan, 15 1,72 : protoner i 1- og 3-stillingen i cyclo propan, 1,44 : protoner i tert,-butyl, 4,0-4,12-4,23 : proton i methylengruppen i 1-stillingen i propoxycarbonyl, 20 0,83 - 0,95 - 1,06 ; protoner i methylgruppen i propoxycar bonyl.
Trin 5: (IR,ois,ΔΖ )-2,2-dimeth.vi-5-(3-propoxy-3~ox:o~l-pro-penvl) -cyclopropancarboxylsyre-tert, -but.y lester.
Han hydrogenerer 7 g (lH,cis)-2,2-dimethyl-3-(n-prop-25 oxy-3-oxo-l-propynyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert,-butyl-ester i 140 ml ethylacetat i nærværelse af 1,4 g palladiumhydroxid (10fo på bariumsulfat) og 1,4 ml quinolin. Han vasker filtratet med 2 Ή saltsyre og vasker derefter med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Ter 30 fås således 7,2 g af en forbindelse, som man chromatograferer på silicagel under eluering med cyclohexan og ethylacetat (95*5). Lian får således 6,1 g af den forventede forbindelse. Hi.LI.R., CTCl^, ppm: 1,25 og 1,29 : proton i methylgrupperne i 2-stillingen 35 i cyclopropan, 1,5 til 2,03 * proton ved carbonatomet i 1-stillingen i cyclopropan,
DK 163918 B
48 5 05 til 5,35 : proton, ved ca::bonatomet i 3-stillingen i oyclopropan, 6,5-6,66 | s proton ved det ethyleniske carbonaton, 6,69-6,85 ) : som er forbundet med oyclopropan, 5 5,82-6,0 : proton ved det ethyleniske carbonatom, som bærer propoxycarbonylgruppen, 4,02-4,12-4,23 : proton i methylengruppen i 1-stillingen i propoxycarbonylgruppen, 0,86 - 0,98 - 1,1 : proton ved methylgruppen i propoxycarlo bonylgruppen, grin 0: (IR« cis .ΔΖ )-2.2-dimethy 1-5-( 5-propoxy-3-oxo-l-prope-nvl )-cyclopropancarboxyls.yre.
Han tilbagesvaler i 1 time en blanding af 5,8 g af det i trin 3 fremstillede stof, 200 mg hydratiseret p-toluen-15 sulfonsyre og 60 ml toluen· Lian inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 5 g af en forbindelse, som man chroma-tograferer på silicagel under eluering med cyclohexan, ethyl-acetat og eddikesyre (70:29:1). Der fås 4,2 g af den forventede forbindelse.
20 CDCl^, ppm: 1,27 og 1,29 : H i methylgrupperae i 2-stillingen i oyclopropan, 1,86-2 : H i 1-stillingen i oyclopropan, 5,15 til 5,45 : H i 3-stillingen i oyclopropan, 25 5,8-6 : H ved det ethyleniske carbonatom, som bærer gruppen CO2CHgCE^CH^, 6,4 - 6,56 - 6,59 '· Η ved det ethyleniske carbonatom, som er bundet til oyclopropan, 3,98 - 4,08 - 4,18 : Hi methylengruppen i 1-stillingen i 30 propoxycarbonylgruppen, 0,83 - 0,95 - 1,06 s H i methylgrupperne i propoxycarbonylgruppen.
35 49 DK 163318 b
Præparation 4.
(IR, cis, ΔΖ )-212-dimethyl-3-( 5-( 1-methylethoxy )-3-oxo-l-prope -nyl)-cyclopropancarboxylsyre.
grin A: (1R. c i s. ΔΖ) -2,2 -d ime th y 1 -3 - (5 -h yd r oxy -3 -ox o -1 -pr o pe -5 ‘ n.yl)-oyclopropancarboxyls.vre-tert «-but,vies ter.
Lian hydrogenerer 2 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(3-hy-droxy-3-oxo-l~propynyl)-cyclopropancs.rboxylsyre -tert.-butyl-ester i 40 ml ethylacetat i nærværelse af 0,38 g palladiumhydroxid (105¾ på bariumsulfat) og 0,4 ml quinolin. Lian filtre-10 rer, vasker filtratet med 0,5 H- saltsyre og derefter med vand indtil neutralitet, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 2 g af den forventede forbindelse med smp. 94°C.
grin B; (IR, ois «ΔΖ)-2.2-dimethyl-3-(3-(1-methylethoxy)-5-oxo-15 -l-propen.vl)-cyclopropancarboxyls.vre-tert.-butylester.
lian blander 2,7 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-((Z)-3-hy-droxy-3-oxo-1-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert,-butyl-ester i 10 ml ethylacetat, tilsætter derpå 2 g 0-isopropyl--!?, II’ -diisopro py lisourinstof og omrører i 1 time ved stuetem-20 peratur. Lian opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter, lader temperaturen vende tilbage til 20°C, frafiltrerer uopløseligt materiale cg inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk. Per fås 3»5 g af en olie, som man chromato-graferer på silicagel under eluering med benzen og cyclohexan 25 (7:3). Der fås således 1 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det følgende trin.
Trin C: (IR.cis,ΔΖ)-2,2-dimethy 1-3-(3-( 1-meth.vlethoxy)-3-oxo--1-propenyl )-c.volonropancarboxylsyre.
Lian opvarmer til 120° under omrøring i 2 timer 30 mi-50 nutter en blanding indeholdende 1,4 g (lE,cis,åZ)-2,2-dime-thyl-3-(3-(1-methylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropancarb-oxylsyre-tert.-butylester, 100 mg p-toluensulfonsyre og 14 ml toluen. Lian inddamper til tørhed under formindsket tryk. Per fås en rest, som man omkrystalliserer af isopropylether. lian 35 isafkøler, suger fra, tørrer og får således 500 mg af den forventede forbindelse med smp. 98°G.
DK 163918B
50
Præparation 5.
(l£.cis.AZ)-2.2-dimeth,vl-5-(3-cyolobutyloxy-5-oxo-l-prope- n.vl )-cyclopropancarboxyIsyre.
grin A: (IR, cis. ΔΖ)-2,2-d imethyl-3-( 3-c.vclobutyloxy-5-oxo-5 -l-propenyl)-cyclopropancarboxyIsyre-tert.-buty lester«
Lian opløser 4 g (lE,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-hydroxy--3-oxo-l-propenyl)-cyclopropancarbox3MLsyre-tert.-butylester i 20 methylenchlorid og tilsætter derpå 1,7 mg cyelobuta-ncl. Lian sænker temperaturen til nellem 0 og 5°C og tilsætter 10 3,45 g dicyclohexylcarbodiimid og 28 mg dimethylaminopyridin i 20 mg methylenchlorid og fortsætter omrøringen i 2 timer ved ca. 5°C og 2 timer ved stuetemperatur. Lian eliminerer det dannede dicyclohexylurinstof, inddamper filtratet til tørhed og chromatograferer på silicagel under eluering med en blan-15 ding af n-hexan og isopropylether (9il)« Per fås 2,3 g af den forventede forbindelse.
Trin B; (15,ois.ΔΖ)-2«2-dimethyl-3-(3-cyclobutyloxy-3-oxo-l--propenyl )-cyclopropanoarboxylsyre.
Lian opvarmer til tilbage svaling i 15 minutter 2,3 g 20 af den ovenfor fremstillede forbindelse, 25 ml toluen og 250 mg p-toluensulfonsyre, afkøler og omrører i 2 timer ved en temperatur mellem 0 og 45°C. Man frafiltrerer det uopløselige materiale og inddamper filtratet til tørhed og får 1,8 g af den forventede forbindelse.
25 I «Β. spektrum: -0Ξ: syre 3500 cm”*1· -0=0: syre 1733 em”1 + ester ca. 1702 cm”1 tvill.-di-Ke 1390 cm”1 30 1380 cm”1
Præparation 6.
(l£.cis.AZ)-2.2-dimethyl-3-(3-(PS)-l-methylpropyloxy-3-oxo-l- -propsnyl)-cyolopropancarboxylsyre.
35 Trin A: (lE.cis)-2.2-dimethyl-3-(3-(3S)-l-methylpropyloxy-3- -oxo-1-pro pyny1)-c y clopro panoarb oxyIs yre-tert,-buty1-ester.
Man blander 4 g (IPl, cis )-2,2-dimethy 1-3-( 3-bydroxy-
L/IV 1009 ΙΟ D
51 -3-oxo-l-p*opynyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester, 40 ml methylenchlorid og 6 mg 4-dimethylaminopyridin, og derpå tilsætter man 3,4 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 30 minutters omrøring under indifferent atmosfære og i 2 ml methy-5 lenchlorid tilsætter man i løbet af 5 minutter 2 ml 1-methyl-propanol og 2 ml methylenchlorid og fortsætter omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur. Man frafiltrerer det dannede dicyclohexylurinstof, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og chromatograferer resten på silicagel un-10 der eluering med en blanding af n-hexan og isopropylether (8:2). Der fås 3,5 g af den forventede forbindelse.
Trin B: (IR.cis.ΔΖ )-2.2-dimeth.vl-3-(3-(BS )-l-methylpropyloxy--3-oxo-1-propenvl)-oyclopropancarboxyls y re-te rt. --butylester.
15 Man hydrogenerer 3 g af den forbindelse, der er frem stillet som angivet ovenfor i præparation 4. Man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af n-hexan og isopropylether (9:1) og får 2,5 g af den forventede forbindelse.
20 Jrin C: (lR,cis.AZ)-2«2-dimethyl-3-(3-(RS)-l-methylpropyloxy--3*oxo-l-propenyl)-oyclopropanoarboxyls.vre.
Man omrører 3 g af den ovenfor fremstillede forbindelse med 250 mg p-toluensulfonsyre i 25 ml toluen. Man opvarmer til tilbagesvaling indtil ophør af gasudviklingen. Man ind-25 damper til tørhed under formindsket tryk og chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclo-hexan, ethylacetat og eddikesyre (70:30:1). Der fås 1,85 g af den forventede forbindelse.
I. R.spektrum (CHOl^): 30 .OH : syre 3510 cm’1 -0=0: syre 1735 em”1 ester 1170 cm”1 kon}. C=C 1637 cm”1 tvill, di-Me 1381 cm’1 35
DK 163918B
52
Præparation 7· (IR.cis,ΔΖ)-2.2-dimethyl-3-(3-oxo-5-(cyelopropylmethoxy))--propenylovclopropan-l-carboxylsyre.
Trin A: (IR.ois «ΔΖ )-2«2-dimeth.vl-3-(3-oxo-3-oyclopropyl-5 methoxy )-propenylcyclopropan-l-carboxylsyre-tert.- -butylester.
I 150 ml methylenchlorid indfører man 20 g (lR,cis,AZ)--2,2-dimethyl-3-(3-hydroxy-3-oxo-l~propenyl)-cyclopropan-l--carboxylsyre-tert.-butylester og 6,2 g eyclopropylearbinol, 10 hvorpå man tilsætter 2 g dimethylaminopyridin og 17,5 g di-eyclohexylcarbodiimid opløst i 60 ml methylenchlorid, og man omrører i 2 timer ved 20°C, eliminerer det dannede uopløselige materiale, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk og chromatograferer resten på silicagel un-15 der eluering med en blanding af hexan og isopropylether (9:1)· Rer fås 12,32 g (l£,ei*,AZ)-2,2-dimethyl-5-(3-oxo-3-cyelopro-pylmethoxy)-propenylcyclopropan-l-earboxylsyre-tert,-butylester.
Trin B: (IR.cis.ΔΖ)-2.2-dimethyl-5-(5-oxo-3-cyclopropylmeth-20 oxy)-propenylcyclopropan-l-carboxylsyre.
I 120 ml toluen indfører man 12,32 g (lR,cis,AZ)-2,2--dimethyl-3-(3-oxo-3-cyclopropylmethoxy)-propenylcycloprop an--1-carboxylsyre-tert.-butylester og 0,6 g p-toluensulfonsyre, og man opvarmer til tilbagesvaling, opretholder tilbagesva-25 lingen i 45 minutter, afkøler, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (7:3) tilsat 1# eddikesyre og får 8,94 g (IR,cis, ΔΖ )-2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-cyelopropylmethoxy )-propenyley-30 clopropan-l-carboxylsyre med smp. 106°C.
R.M.R., 0DC1^, ppm: 1,29-1,31 : protoner i tvillingmethylgrupperne, 1,13 : proton i -CH_7 1,85-2 : 2 protoner i 1-stillingen i cyclopropan, 35 3,9-4 : proton i 0-0¾ -< 5,82-6,01 og fra 6,42 til 6,77: ethyleniske cis-protoner.
UK Ί633Ίΰ Ο 53
Præparation 8, (IR« cis«ΔΖ) -2,2 -d imethyl-3 - (3 -oxo -3 -tert« -but oxypropeny 1) --cyelopropancarboxylsyre.
Trin A: (lR.cis )-2.2-dimethyl-3-(3-oxo-3-hydroxypropynyl)-5 -oyclopropan-l-carboxylsyre-methylester.
I 360 ml tetrahydrofuran indfører man 36,5 g (lR,cis)--2,2-d imethy1-3-(2,2-dibromethenyl)-cyclopropan-l-carboxyl-syremethylester, tilsætter ved -70°C 100 ml 20#'s suspension af butyllithium i cyclohexan, omrører i 10 minutter, lader 10 carbondioxid boble igennem i 30 minutter, lader temperaturen stige til 20°C, hælder reaktionsblandingen i en blanding af vand, is og natriumbiearbonat, ekstraherer med ethylether, vasker med vand, syrner de organiske faser, ekstraherer dem med ether, vasker de forenede organiske faser med vand, ind-15 damper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (6:4) tilsat 1# eddikesyre og får 6,8 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3~(3-oxo-3-hy-droxypropynyl)-cyclopropan-l-earboxylsyremethylester.
20 Trin B: (IR,cis)-2.2-dimethy 1-3-(3-oxo-3-tert.-butoxypropyn.v 1)--cyclopropan-l-carboxylsyremethylester.
I 10 ml ethylacetat indfører man 6,8 g (IR,ois)-2,2--dimethyl-3-(3“Oxo-3-hydroxypropynyl)-cyclopropan-l-carboxyl-sycemethylester, og man tilsætter ved 15°C 13,5 g 0-tert.-butyl-25 -N,JP-diisopropylurinstof, omrører i 2 timer, eliminerer ved filtrering det dannede uopløselige materiale, inddamper filtratet til tørhed, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (85ί15) og får 7 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(3-oxo-3-tert,-butoxypropy-30 nyl)-cyclopropan-l-carboxylsyremethylester.
Trin C: (lR.ois.AZ)-2.2-dimethyl-3-(5-oxo-3-tert.-butoxy-l--propenyl)-c.vclopro pan-1-carboxylsy rerne thylester.
Man hydrogenerer ved 20°C i nærværelse af 10# palladiumhydroxid på bariumsulfat og 1,4 ml quinolin 7g (lR,cis)-35 -2,2-d imethy1-3-(3-oxo-3-te rt,-butoxypropyny1)-cyclopropan-1- -carboxylsyremethylester i 149 ml ethylacetat. Man filtrerer, vasker filtratet med 1 fl saltsyre og derefter med vand, tør-
DK 163918B
54 rer det og inddamper det til tørhed ved destillation nnder formindsket tryk og får 5,8 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3--(3-oxo-3-tert, -butoxy-l-propenyl )-cyclopropan-l-carboxyl-syremethylester.
5 Trin D: (IR.cis.AZ)-2.2-dimeth.vl-3-(3-oxo-5-tert«-butoxy-1--propenyl )-c.yclopropan-l-carboxylsyre.
I en blanding af 25 ml methanol og 9,8 ml 1 R vandig natriumhydroxidopløsning indfører man 2,5 g (IR,cis,ΔΖ)-2,2--dimethyl-3-(3-oxo-3-tert.-butoxy-l-propenyl)-cyclopropan-Ι-ΙΟ -carboxylsyremethylester, omrører i 3 timer ved 50°C, afkøler til -75°C, hælder reaktionsblandingen i vand, ekstrahe-rer med ethylether, symer den vandige fase til en pH-værdi på 1 med saltsyre, ekstraherer med ether, inddamper de organiske ekstrakter til tørhed ved destillation under formind-15 sket tryk, chromatograferer resten på silicagel under elue-ring med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (7*3) tilsat 1$ eddikesyre og får 1,576 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3--(3-oxo-3-tert,-butoxypropenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre.
I.R.spektrum (CHCl,)s 20 Absorption ved 3500 cm , som tilskrives syre-OH (monomer + dimer)
Absorptioner ved 1730 cm"^ og 1695 em“^, som tilskrives syre- og ester-C=0
Absorption ved 1628 em""^, som tilskrives konjugeret C=C 25 Absorptioner ved 1390 cm“^ og 1377 cm~^, som tilskrives tvillingmethylgruppeme
Absorption ved 1368 cm"’^', som tilskrives tert.-butyl. Præparation 9.
30 (IR. cis «ΔΖ )-2.2-dimethyl-3-(3-isobutyloxy-5-oxo-l-propenyl )--c.vclopropan-l-oarboxylsyre.
Trin A: (IR.cis.ΔΖ)-2«2-dimethy1-3-(3-isobutoxy-5-oxo-1-pro-penyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre--tept.-buty les ter.
I 10 ml methylenehlorid og 1 g isobutanol indfører 35 man 4 g (lR,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-hydroxy-3-oxo-l-pro-penyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-tert.-butylester fremstillet efter præparation 4, trin A, og derpå tilsætter man ved 0°C 2,8 g dicyclohexylcarbodiimid og 30 mg dimethylamino- UK Ίϋ^Ιΰ 0 55 pyridin opløst i 10 ml methylenchlorid. Man omrører i 17 timer ved 20°G, eliminerer det uopløselige materiale ved filtrering, inddamper til tørhed véd destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under 5 eluering med en blanding af cyclohexan og isopropylether (9:1) og får 2,1 g (lE,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-isobutoxy--3-oxo-l-propenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-tert.-butyl-ester.
Trin B: (IB. cl s«ΔΖ) -2.2 -d ime thyl-3 - (3 -is obut oxy-3 -oxo-l-pro-10 pen.yl )-cyolopropan-l-carboxylsyre.
I 20 ml toluen indfører man 2,1 g (lB,cis,AZ)-2,2--dimethyl-3-(3-isobutoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropan-l--carboxylsyre-tert.-butylester og 0,1 g p-toluensulfonsyre, og man opvarmer til tilbagesvaling og opretholder denne i 15 20 minutter, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (7:3) tilsat 1# eddikesyre og får 1,53 g (lE,cis,AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-butoxy--3-oxo-l-propenyl)-eyclopropan-l-carboxylsyre.
20 I. B.spektrum (chloroform):
Absorption ved 3300 cm”'*', som tilskrives syre-0H Absorption ved 1730 cm*"1, 1706 cm"*1 og 1694 cm*"1, som tilskrives syre-C=0 og konjugeret ester Absorption ved 1630 cm**1, som tilskrives C=C (ΔΖ) 25 Absorption ved 1390 cm”1 og 1380 cm”1, som tilskrives tvilling- methylgrupperoe.
Præparation 10, (IB. cis. ΔΖ) -2.2 -d ime thyl-3 - (3 -n-butoxy-3 -oxo -1-propenyl) -30 -cyclopropancarboxylsyre.
Trin A: (IB«cis )-2.2-dimethyl-3-(3-n-butoxy-3-oxo-l-propynyl)--cyclopropancarboxylsyre-tert. -but.vles ter.
Man blander 4 g (1E,cis)-2,2-dimethyl-3-(3-hydroxy--3-oxo-l-propynyl)-cyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester, 35 40 ml methylenchlorid og 6 mg 4-diethylaminopyridin, og der på tilsætter man 3,4 g dicyclohexylearbodiimid. Efter 30 minutters omrøring under indifferent atmosfære tilsætter man
DK 163918 B
56 i løbet af 5 minutter 4 ml af en blanding af n-butanol og methylenehlorid (1:1) og fortsætter omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur. Man frafiltrerer det dannede dieyclohexyl-urinstof, inddamper filtratet til tørhed under formindsket 5 tryk og chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (9*1)· Der fås 4,7 g af den forventede forbindelse.
Trin B: (IR. cis. ΔΖ )-2.2-dimethyl-3-(3-n-butoxy-5-oxo-l-pro-penyl)-oyclopropancarboxylsyre-tert.-butyleBter.
10 Man omrører under hydrogenatmosfære i 15 minutter 800 mg palladiumhydroxid på bariumsulfat i 20 ml ethylacetat og tilsætter derpå 4,7 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 50 ml ethylacetat og 0,8 ml quinolin og lader henstå under hydrogenatmosfære i 30 minutter. Man filtrerer, 15 vasker filtratet med 1 Bf saltsyre og derefter med vand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og chromato-graferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (95*5). Der fås 3,4 g af den forventede forbindelse.
20 Trin C: (IR,cis.ΔΖ)-2.2-dimethyl-3-(3-n-butoxy-3-oxo-l-prope- n.vl )-c.vclopropancarboxylsyre.
Man omrører 3,3 g af den ovenfor fremstillede forbindelse med 350 mg p-toluensulfonsyre i 40 ml toluen. Man opvarmer til tilbagesvaling indtil ophør af gasudviklingen af iso-25 butylen, hvilket varer ea. 40 minutter. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk, ehromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan, ethylacetat og eddikesyre (75*25*1) og får 2 g af den forventede forbindelse.
30 N.M.R., CPC15, ppm: 1,26 og 1,3 : protoner i methylgrupperne i 2-stillingen i cyclopropan 1,85-1,99 * proton i 1-stillingen i cyclopropan 3,13 til 3,47 : proton i 3-stillingen i cyclopropan 35 6,4-6,57 og 6,59-6,75 * proton i 1-stillingen i allylkæden 5,8-5,99 * proton i 2-stillingen i allylkæden
DK 163918 B
57
Præparation 11.
(lR.cis.AZ)-2,2-dimethyl-3-(3-cyclopento:xy-5-oxo-l-propenyl)--cvclopropan-l-oarboxylsyre.
Trin A: (IR. ois«ΔΖ)-2.2-dimethyl-3-(3-cyclopentoxy-3-oxo-l-5 -propenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-tert.-butyl- ester.
I 15 ml methylenchlorid indfører man 4 g (lR,cis,AZ)--2,2-d ime thyl-3-(3-hydroxy-3-oxo-l-propenyl)-eyclopropan-1--carboxylsyre-tert.-butylester og 1,43 g cyclopentanol, og 10 man tilsætter ved 0°C 3,43 g cyclohexylcarbodiimid og 40 mg dimethylaminopyridin opløst i 10 ml methylenchlorid, omrører suspensionen ved 20°C i 17 timer, eliminerer det uopløselige materiale ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten 15 på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og isopropylether (0:1) og får 1,38 g (IR,cis,ΔΖ)-2,2-dimethyl--3-(3-cyclopentoxy-3-oxo-l-propenyl )-eyclopropan-l-carboxyl-syre-tert.-butylester med smp. 57°C.
Trin B: (IR. ois. ΔΖ) -2.2-dimeth.vl-3-(3-cyclopentoxy-3-oxo-l-20 -propenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre.
I 25 ml toluen indfører man 2,54 g (IR,cis,ΔΖ)-2,2--d ime thyl-3-(3-cyclopentoxy-3-oxo-l-propenyl)-eyclopropan--1-carboxylsyre-tert,-butylester og 0,1 g p-toluensulfonsyre, og man opvarmer til tilbagesvaling og opretholder tilbagesva-25 lingen i 20 minutter, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (7:3) tilsat 1# eddikesyre og får 1,82 g (IR,cis,ΔΖ)-2,2-dimethyl--3-(3-cyclopentoxy-3-oxo-l-propenyl)-cyclopropan-l-carboxyl-30 syre.
I.R.spektrum (chloroform):
Absorption ved 3510 cm-1, som tilskriver syre-OH Absorptioner ved 1735 cm"1 og 1702 cm"1, som tilskrives syre-C:=0 og konjugeret ester
35 Absorption ved 1632 cm"1, som tilskrives konjugeret Cf=C
-1
Absorption ved 1380 cm , som tilskrives tvillingmethylgrup- peme
DK 163918B
58
Præparation 12.
(IR« trans«ΔΖ) -2,2 -d jme thy1-3 -(3-( 1-methyle thoxy) -3 -oxo-1--propenyl)-oyclopropancarboxylsyre.
Trin A: (IR. trans)-2.2-dimethy 1-5-(5-h.vdroxy-3-oxo-l-propy-5 nyl)-oyolopropancarboxylsyre-tert.-butylester.
Man arbejder som i trin A i præparation 2 ud fra 40 g (lE,trans)-2,2-dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropan-carboxylsyre-tert.-butylester. Efter ehrornatografi på sili-eagel af råproduktet under eluering med cyclohexan, ethyl-10 acetat og eddikesyre (6:4:0,2) får man 19,2 g af den forventede forbindelse.
Trin B: (lR.t rans) -2.2 -d ime tb y 1-3 - (3 -(1-me thy le thoxy) -3 -oxo --1-propynyl)-oyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester. Man blander 3,6 g af den i forrige ttin fremstillede 15 forbindelse med 20 ml ethylacetat, tilsætter 3 g 0-isopropyl--diis opr opy lie ourins tof og omrører i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur filtrerer man og inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk og får 2,7 g af den forventede forbindelse.
20 Trin C: (lR.trans.AZ)-2.2-dimethyl-3-(3-(l-methylethoxy)--5-oxo-l-propenyl)-oyolopropancarboxylsyre-tert.--butvlester.
Man hydrogenerer 2,7 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 50 ml ethylacetat i nærværelse af 0,55 g 25 palladiumhydroxid (10$) på bariumsulfat og 0,55 ml quinolin. Man filtrerer, vasker filtratet med 1 li saltsyre og derefter med vand indtil neutralitet, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Per fås 2,18 g af den forventede forbindelse.
30 Trin P: (IR.trans.AZ)-2.2-dimeth.v1-3-(3-(1-methylethoxy)--3-oxo-l-propenyl )-c.yclopropancarboxylsyre.
Man tilbagesvaler 2,18 g af det i forrige trin fremstillede stof med 20 ml toluen og 0,2 g p-toluensulfonsyre. Efter afkøling til stuetemperatur vasker man den organiske 35 fase, tørrer den og inddamper den til tørhed under formindsket tryk. Per fås 1,6 g af den forventede forbindelse.
59
LIIS. 1009 IO D
Præparation 13« 3-phenoxy-g-hydroxybenzenethanthioamid« I en opløsning af 200 g a-cyan-3-phenoxybenzyl-alkohol i 200 ml toluen og 4,5 ml triethylamin lader man 5 boble bydrogensulfid i 22 timer, hvorpå man hælder reaktion s bland ingen i en vandig 1 N saltsyre, fraskiller den organiske fase ved dekantering, vasker den med vand, tørrer den, inddamper den til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under elue-10 ring med en blanding af benzen og ethylacetat (8:2), krystalliserer af isopropylether og får 18,5 g 3-phenoxy-oc-hydroxy-benzenethanthioamid med smp. 70°C, I.R.spektrum (chloroform):
Absorption ved 3600 cm”1, som tilskrives frit og associeret
15 OH
Absorptioner ved 3478 og 3360 cm”1, som tilskrives -JTH9 —i
Absorptioner ved 1670, 1578 og 1477 cm , som tilskrives de aromatiske ringe og -CS-NHg spektrum (deuterochloroform): 20 toppe ved 3,97-4,03 ppm, som tilskrives hydrogenet i hydroxyl toppe ved 5,18-5,25 ppm, som tilskrives det hydrogen, som bæres ved carbonatomet i α-stilling til -CS- toppe fra 6,92 til 7,58 ppm, som tilskrives hydrogenat orneme 25 i de aromatiske ringe top ved 7,5 ppm, som tilskrives hydrogenat orne me i-STHg
Præparation 14« (2-phenoxy-4-thiadiazolyl)-methanol.
30 Trin A: 2-phenoxythiazol-4-carboxylsyreethylester«
Man blander 2 g 2-chlorthiazol-4-carboxylsyreethyl-ester, 50 ml dimethylformamid, 2,5 ml hexamethylphosphortri-amid og 1,5 g natriumiodid, opvarmer reaktionsblandingen til 100°C, ^holder den 1 time på denne temperatur, afkøler til 35 20°G, indfører portionsvis 1,32 g kaliumphenat, opvarmer re aktionsblandingen til ti lb age svaling i 1 time 30 minujtter, tilsætter 0,66 g kaliumphenat, opretnolder tilbagesvalingen i 1 ti-
DK 163918 B
60 me 30 minutter, afkøler, tilsætter vand og ethylacetat, eks-traherer med ethylacetat, vasker de organiske faser med vand og inddamper dem til tørhed, chromat ograf erer resten på si-lieagel under eluering med en blanding af hexan, isopropyl-5 ether og triethylamin (7:3:1) og får 1,08 g 2-phenoxythia-zol-4-carboxylsyreethylester med smp. 67°C.
Trin B: (2-phenox-V-4-thiazolyl)-methanol.
I en opløsning af 12 g 2-phenoxythiazol-4-carboxyl-syreethylester i 60 ml toluen indfører man langsomt ved -10°C 10 54 ml toluenopløsning af diethylnatriumaluminiumhydrid med en koncentration på 2 mol pr. liter, omrører i 1 time ved -5°C, indfører ved -20°C 80 ml 2 I saltsyre og derefter vand, eliminerer det dannede uopløselige materiale ved filtrering, dekanterer filtratet, vasker den organiske opløsning med vand, 15 med 2 IT natriumhydroxid opløsning og derefter atter med vand, inddamper til tørhed, cfaromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af methylehchlorid og ethylacetat (8:2) og får 8,15 g (2-phenoxy-4-thiazolyl)-methanol.
I.R. spektrum (chloroform): 20 Absorption ved 3590 cm”1, som tilskrives hydroxyl
Absorptioner ved 1551, 1530, 1503 og I486 cm”1, som tilskrives den aromatiske ring og thiazol Absorption ved 690 cm”1, som tilskrives phenyl (deformation).
25 H.M.R.spektrum (deuterochloroform): top ved 4,5 ppm, som tilskrives hydrogenatorneme i GHg-O top ved 3*5 ppm, som tilskrives hydrogenet i -OH top ved 6,66 ppm, som tilskrives det thiazoliske hydrogen toppe fra 7,10 til 7,50 ppm, som tilskrives hydrogenatomeme 30 i den aromatiske ring
Præparation 15.
(BS)-tt-cyan-(2-phenoxy-4-thiazolvl)-methanol.
Trin A: (2-phenoxy-4-thiazolvl)-methanal.
35 I en opløsning af 4,6 g (2-phenoxy-4-thiazolyl)-me thanol indfører man 19,1 g mangandioxid, omrører i 17 timer ved 40°0 og derefter i 3 timer ved 60°C, eliminerer den uop- 61
UK Ί63»Ίΰ B
løselige rest ved filtrering, inddamper til tørhed under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat (8:2) og får 2,6 g (2-phenoxy-4-thiazolyl)-methanal med smp.
5 63°C.
Trin B: (RS )-q-cyan-(2-phenoxy-4-thiazolyl)-methanol.
I en opløsning af 0,85 g natriumcyanid i 5 ml vand indfører man ved 10°C 2,4 g (2-phenoxy-4-thiazolyl)-methanal opløst i 10 ml ether, omrører i 10 minutter, indfører dråbe-10 vis ved 0°C en blanding af 2 ml koncentreret vandig svovlsyreopløsning og 3 ml vand, omrører i 2 timer ved 0°C, fraskiller den organiske fase ved dekantering, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk, sætter isopro-pylether til resten, frasuger udfældningen, tørrer den og får 15 2,28 g (RS)-q-cyan-(2-phenoxy-4-thiazolyl)-methanol.
I, R.spektrum (chloroform):
Absorption ved 3580 cm”1, som tilskrives hydroxylgruppen Absorption ved 3550 cm”1, som tilskrives den associerede hy- d roxylgruppe 20 Absorption ved 1590, 1504 og 1487 em”1, som tilskrives den aromatiske ring og thiazol.
li.M.R.spektrum (deuterochloroform): top ved 4,08 ppm, som tilskrives hydrogenet i -OH
top ved 5,41 ppm, som tilskrives hydrogenet i 0Ξ-0Η 25 top ved 7,33 ppm, som tilskrives hydrogenatomeme i phenyl top ved 7,0 ppm, som tilskrives det thiazoliske hydrogen.
Præparation 16.
3-Phenoxy-4-fluor-g-methylbenz.vlalkohol.
30 Ved 20°C sætter man 15,8 ml af en 2,6 M opløsning af methylmagnesiumiodid i ether til en blanding indeholdende 8 g 3-(4-fluorphenoxy)-benzaldehyd i 50 ml ethylether. Man lader henstå 1 time ved stuetemperatur, hælder blandingen i en vandig ammoniumchloridopløsning, dekanterer, ekstraherer med 35 ether og får den forventede forbindelse, som man krystalliserer af isopropylether. Smp. 64°C.
DK 163918B
62
Eksempler på præparater«
Eksempel A: Fremstilling af et opløseligt koncentrat.
Man fremstiller en homogen blanding af:
Forbindelsen ifølge eksempel 1 0,25 g 5 piperonylbutoxid 1 g
Tween 80 0,25 g
Topanol A 0,1 g
Vand 98,4 g 10 Eksempel B: Fremstilling af et emulgerbart koncentrat.
Man blander grundigt:
Forbindelsen ifølge eksempel 1 0,015 g pipe ronylbut oxid 0,5 g
Topanol A 0,1 g 15 rylen 95,885 g
Tween 80 3,5 g
Eksempel C: Fremstilling af et emulgerbart koncentrat:
Man foretager en homogen blanding af:
Forbindelsen ifølge eksempel 1 1,5 g 20 Tween 80 20 g
Topanol A 0,1 g xylen 78,4 g
Eksempel 3): Fremstilling af et røgpræparat.
Man blander homogent: 25 Forbindelsen ifølge eksempel 1 0,25 g tabupræparat (pyrethrumkvas) 25 g cederbladpulver 40 g fyrresavsmuld 33,75 g brillantgrønt 0,5 g 30 p-nitrophenol 0,5 g 35 63
UN 1009 ΙΟ D
Undersøgelse af aktiviteten af forbindelser ifølge opfindelsen på parasitter.
Eksempel I. Undersøgelse af den letale virkning af forbindelserne ifølge eksempel 1-8 på stueflue« 5 ‘ Porsøgsinsekterne er hun s tue fluer af en pyrethrenoid- følsom stamme, som er opdrættet ved 22-23°C og 60-65# relativ luftfugtighed og er 4-5 dage gamle. Man arbejder ved topisk applikation af 1 μΐ acetoneopløsning på insekternes dorsale thorax ved hjælp af Arnold's mikromanipulator. Man benytter 10 50 individer for hver dosis af den undersøgte forbindelse.
Man foretager kontrol for dødeligheden 24 timer efter behandlingen.
Man konstaterer, at forbindelserne ved den benyttede prøve har en god letal/tirkning.
15 Eksempel II. Undersøgelse af den letale aktivitet af forbindelserne ifølge eksempel 1-8 på larver af Spodop-tera littoralis.
Porsøgene udføres ved topisk applikation af en acetoneopløsning ved hjælp af Arnold's mikromanipulator på larver-20 nes dorsale thorax. Man benytter 15 larver for hver dosis af den undersøgte forbindelse. De benyttede larver er larver i fjerde larvestadium, dvs. ca. 10 dage gamle, når de opdrættes ved 24°C og 65# luftfugtighed. Efter behandlingen anbringes individerne på et kunstigt næringsmilieu (Poitout's milieu).
25 Man foretager kontrol af dødeligheden 48 timer efter behandlingen.
Man konstaterer, at forbindelserne ved den benyttede prøve har en god letal virkning.
Eksempel III. Undersøgelse af aktiviteten af forbindelserne 30 ifølge eksempel 1-8 på larver af Epilachna varivestris.
Porsøgene udføres ved topisk applikation på samme måde som ved fluerne og larverne af Spodoptera. Man benytter larver i det næstsidste larvestadium, og efter behandlingen er-35 næres larverne på bønneplanter. Man foretager kontrol af dødeligheden 72 timer efter behandlingen.
Man konstaterer at forbindelserne ved den benyttede prøve har en god letal virkning.
DK 163918B
64
Eksempel IV, Undersøgelse af chokvirkningen på stueflue«
Porsøgsinsekterne er hunstuefluer på 4-5 dage# Man arbejder ved direkte forstøvning i Keamå' og MarchJs cylinder, idet man som opløsningsmiddel benytter en blanding af acetone 5 (5#) og Isopar L (mineralolieopløsningsmiddel)(benyttet mængde opløsningsmiddel 2 ml pr# sekund). Man benytter 50 insekter pr, dosis. Man foretager kontrol hvert minut indtil 10 minutter og derefter ved 15 minutter, og man bestemmer KT50 ved de gængse metoder.
10 Man konstaterer, at forbindelserne har en god aktivitet, og en af dem, nemlig forbindelsen ifølge eksempel 1, har en bemærkelsesværdig aktivitet, idet dens KT50 er 0,4 minutter, 0,26 minutter og 2,02 minutter ved koncentrationer på henholdsvis lg/liter, 0,5 g/liter og 0,25 g/liter.
15 Eksempel Y. Virkning på Tetran.vchus urticae.
Adulticidt forsøg.
Man benytter bønneplanter med 2 blade, som er behandlet med Pisher's pistol i forskellige doser af de undersøgte forbindelser. Efter tørring inficeres disse planker med 25 20 hunner af Tetranychus urticae pr. blad og holdes konstant ved 22-23°C og 60-65# relativ luftfugtighed. Tællingen af levende og døde acarider foretages 24 timer og 48 timer efter behandlingen#
Porbindelserne ifølge eksempel 1-8 har en god adulti-25 cid virkning i dette forsøg.
Eksempel VI. Undersøgelse af den insekticide virkning på myg af arten Cules pipiens af forbindelsen ifølge eksempel 1 benyttet i form af røgspiral.
Neutrale understøtninger for røgspiraler imprægneres 30 med aktivt stof i acetoneopløsning. I en lukket glascylinder på 13,50 dm^ frigør man 20 hunmyg på 4-5 dage og indfører i løbet af 2 minutter en røgspiral, som er antændt ved den ene ende. Man foretager kontrol for knock-down hvert minut og standser forsøget, 5 minutter efter at alle insekterne er slået 35 ned.
Resultaterne er som følger: 65 - Ved en dosis på 0,60$ aktivt materiale i forhold til vægten af spiralen er EC50 = 5,42 minutter, og - i denne dosis er den letale virkning 98,3$.
5 Sammenligningsforsøg A. Chokvirkning på stueflue
Man går frem som i eksempel IV, idet koncentrationen er 0,25 g/liter.
Resultaterne udtrykkes som relativ styrke: 10 Forbindelse ifølge Relativ styrke i forhold eksempel_ til bioalletrin_ 1 6,271 2 2,794 3 1,369 4 3,455 5 2,828 15 6 1,065 7 2,655 8 9,223 9 1,666 14 1,289 17 4,261 21 1,786 2f) 27 4,210 28 13,266 29 7,900 30 2,898 31 10,081 37 2,034 38 2,608 42 2,883 25 44 1,351 47 7,354 48 6,635 50 2,825 58 3,271 62 13,280 64 2,096 65 5,157 66 2,298 70 4,932 75 2,332 35 66 DK 163918j^ \ B. Letal aktivitet på larver af
Epilachna varivestris
Man går frem som i eksempel II.
Resultaterne udtrykkes som relativ styrke: 5 Forbindelse ifølge Relativ styrke i forhold _eksempel_ _til deltamethrin_ 4 9,362 9 1,712 21 2,024 67 1,175 10 15 20 ! i 25 30 35

Claims (3)

1. Cyclopropancarboxylsyrederivater i den isomere form IR/cis og med formlen I H-C CH-, ry «5 v J
5 H\ 1 x C= C / \ C0oA' / X/3 l\^ 2 ro2c hvor dobbeltbindingen har den geometriske form Z, A' er en 20 benzylgruppe eller gruppen -CH0 -1-1 X3-C«2—(j) 25 eller gruppen CH-, Jv CH_CH=CH_ ti. 20 eller gruppen H c- hvor R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, gruppen CSNH2 eller gruppen C=CH, eller gruppen hvor R·^ er et hydrogenatom eller gruppen CN, og benzoyl-gruppen er i 3- eller 4-stillingen, eller gruppen 35 DK 163918 B O QfYcv 5 eller gruppen ^ 0 -CH,-/ N~CH2-CiCH eller gruppen ^
10 D -^γ·3 Y o I- N '- hvor R^g er et hydrogenatom eller gruppen CN, eller gruppen 15 0 _A eller gruppen (1 Jj R,, F F ao F \ hvor betegner et hydrogenatom eller gruppen CN, eller gruppen
25. R14 \=/ r15 30 hvor R^^ er en ethynyl- eller cyangruppe, og R^,- og R.^, som er forskellige, betegner et hydrogen-, fluor- eller bromatom, eller gruppen DK 163918 B hvor R-^ er et hydrogenatom eller en methyl-, ethynyl- eller cyangruppe, og R er en lineær forgrenet eller cyklisk, mættet eller umættet alkylgruppe med 1-18 carbonatomer.
•2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne 5 i den isomere form IR,cis,Z og med formlen I H-jC CH-, ti J \ y J N 1 x C— C / \ CO_A' / \/3 l\ ^ 2
10 R02C hvor dobbeltbindingen har den geometriske form Z, og A' og R har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at en syre i den isomere form IR,cis,Z og med formlen 15 il H C C1I, H \ / 3 ”\ _J /2\ 11 /C c\z£_X/u"0H
20 R02C O hvor dobbeltbindingen har den geometriske form Z, og R har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat af denne syre omsættes med en alkohol med formlen III
25 A1OH III hvor A' har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I.
3. Pesticide præparater med indhold af forbindel-2Q seme I ifølge krav 1. 35
DK225881A 1980-05-23 1981-05-22 Cyclopropancarboxylsyrederivater, fremgangmaade til deres fremstilling samt pesticide praeparater med indhold deraf DK163918C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8011569A FR2482955A1 (fr) 1980-05-23 1980-05-23 Nouveaux derives de l'acide cyclopropane carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
FR8011569 1980-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK225881A DK225881A (da) 1981-11-24
DK163918B true DK163918B (da) 1992-04-21
DK163918C DK163918C (da) 1992-09-14

Family

ID=9242299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK225881A DK163918C (da) 1980-05-23 1981-05-22 Cyclopropancarboxylsyrederivater, fremgangmaade til deres fremstilling samt pesticide praeparater med indhold deraf

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0041021B1 (da)
JP (3) JPS5711943A (da)
KR (1) KR840001341B1 (da)
AT (1) ATE8616T1 (da)
BR (1) BR8103240A (da)
CA (2) CA1237433A (da)
DD (2) DD159068A5 (da)
DE (1) DE3165037D1 (da)
DK (1) DK163918C (da)
EG (1) EG15439A (da)
ES (2) ES502428A0 (da)
FI (1) FI78902C (da)
FR (1) FR2482955A1 (da)
GR (1) GR81534B (da)
HU (1) HU191031B (da)
IE (1) IE52150B1 (da)
IL (1) IL62914A (da)
MA (1) MA19150A1 (da)
NZ (1) NZ197175A (da)
OA (1) OA06818A (da)
PH (1) PH20786A (da)
PT (1) PT73078B (da)
SU (1) SU1342408A3 (da)
ZA (1) ZA813384B (da)
ZW (1) ZW12181A1 (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA06786A (fr) * 1980-04-16 1982-12-31 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'acide cyclopropane, leur préparation, leur application à la lutte contre les parasites des végétaux et des animaux, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
FR2491060A1 (fr) * 1980-10-01 1982-04-02 Roussel Uclaf Esters d'acides cyclopropanes carboxyliques apparentes a l'acide pyrethrique, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
FR2536389B2 (fr) * 1982-11-22 1986-06-27 Roussel Uclaf Esters d'acides cyclopropane carboxyliques apparentes a l'acide pyretrique, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
FR2500451B1 (fr) * 1981-02-26 1986-09-26 Roussel Uclaf Esters d'alcools heterocycliques derives du thiazole ou du thiadiazole, leur procede de preparation et les compositions pesticides les renfermant
FR2517677B1 (fr) * 1981-12-09 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools ou de certains composes de structure hemiacetalique.
FR2526018A1 (fr) * 1982-04-30 1983-11-04 Roussel Uclaf Esters d'acides cyclopropane carboxyliques d'alcool a-cyano 3-phenoxybenzyle substitue, leur procede de preparation et les compositions les renfermant
FR2526017B1 (fr) * 1982-04-30 1985-10-11 Roussel Uclaf Ester d'acide cyclopropane carboxylique et d'alcool (s) cyano (4-fluoro 3-phenoxyphenyl) methylique, son procede de preparation et les compositions pesticides le renfermant
EP0094351B1 (de) * 1982-05-10 1986-07-23 Ciba-Geigy Ag Cyclopropancarbonsäurederivate
FR2533416B1 (fr) * 1982-09-29 1988-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles compositions pesticides renfermant un photostabilisant
FR2539411B2 (fr) * 1983-01-17 1986-04-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide cyclopropane carboxylique, leur procede de preparation, leur application a la lutte contre les parasites
FR2574403B1 (fr) * 1984-12-06 1987-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux esters derives d'acide cyclopropane carboxylique et de (r) 2-(6-phenoxy pyridyl) ethanol, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
FR2586675B1 (fr) * 1985-08-27 1987-12-11 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acide cyclopropane carboxylique et de 2,3 dihydro-4-phenyl-ih-inden-2-ol, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
FR2610624B1 (fr) * 1987-02-06 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides cyclopropanecarboxyliques apparentes a l'acide pyrethrique, leur procede de preparation et leur application a la lutte contre les parasites
JP2570388B2 (ja) * 1988-06-10 1997-01-08 住友化学工業株式会社 カルボン酸エステルおよびその殺虫剤としての用途
US5055491A (en) * 1989-04-10 1991-10-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Carboxylic acid esters, methods for producing them and insecticides and/or acaricides containing them as an active ingredient
FR2678609B1 (fr) * 1991-07-04 1994-08-26 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinouides de l'alcool 4-amino 2,3,5,6-tetrafluorophenyl methylique, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
FR2678611B1 (fr) * 1991-07-04 1995-01-20 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinouides de l'alcool 1,3,4,5,6,7-hexahydro 1,3-dioxo-2h-isoindol-2-yl-methylique, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
FR2687149B1 (fr) * 1992-02-12 1995-11-03 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinouides derives d'alcools thiazoliques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
RU2168492C2 (ru) * 1995-02-07 2001-06-10 Дайнихон Дзотугику Ко., Лтд. Новые производные сложных эфиров карбоновых кислот, способ их получения, содержащие их инсектициды
EP0729949A2 (en) * 1995-03-01 1996-09-04 Sumitomo Chemical Company, Limited 1,2,4-Triazol-3-ones as pesticides
JP4488765B2 (ja) * 2004-02-26 2010-06-23 大日本除蟲菊株式会社 エアゾール殺虫剤
BRPI0608221A2 (pt) 2005-04-29 2009-11-24 Wyeth Corp métodos para preparação de um composto, e para preparar seletivamente um composto de nitrila, e, composto

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS515450B1 (da) * 1971-06-29 1976-02-20
DE2326077C2 (de) * 1972-05-25 1985-12-12 National Research Development Corp., London Ungesättigte Cyclopropancarbonsäuren und deren Derivate, deren Herstellung und diese enthaltende Insektizide
CH589408A5 (da) * 1973-04-18 1977-07-15 Ciba Geigy Ag
FR2340925A1 (fr) * 1976-02-16 1977-09-09 Ciba Geigy Ag Nouveaux esters d'acides cyclopropanecarboxyliques, leur preparation et leur application a la lutte contre les parasites
US4242357A (en) * 1976-04-09 1980-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Carboxylic acid esters for combating pests
CA1117673A (en) * 1977-12-29 1982-02-02 Hajime Shichijo Tuning apparatus
HU176938B (hu) * 1978-02-23 1981-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh slozhnykh ehfirnykh proizvodnykh khrizantemnoj kisloty
HU176939B (hu) * 1978-02-23 1981-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh slozhnykh efirov krizantemnojj kisloty

Also Published As

Publication number Publication date
KR830006166A (ko) 1983-09-17
FR2482955B1 (da) 1983-11-18
DE3165037D1 (en) 1984-08-30
ES8304914A1 (es) 1983-03-16
ZA813384B (en) 1982-06-30
IL62914A0 (en) 1981-07-31
EG15439A (en) 1986-06-30
JPS6248660B2 (da) 1987-10-15
IL62914A (en) 1986-10-31
JPS5711943A (en) 1982-01-21
MA19150A1 (fr) 1981-12-31
DD206731A5 (de) 1984-02-08
FI78902C (fi) 1989-10-10
JPH05306248A (ja) 1993-11-19
EP0041021B1 (fr) 1984-07-25
CA1242647A (fr) 1988-10-04
GR81534B (da) 1984-12-11
OA06818A (fr) 1982-12-31
FI78902B (fi) 1989-06-30
EP0041021A2 (fr) 1981-12-02
PH20786A (en) 1987-04-14
ES8300080A1 (es) 1982-10-01
ES512286A0 (es) 1983-03-16
DK225881A (da) 1981-11-24
KR840001341B1 (ko) 1984-09-19
PT73078A (fr) 1981-06-01
NZ197175A (en) 1984-08-24
JPS60214761A (ja) 1985-10-28
JPH0699354B2 (ja) 1994-12-07
ZW12181A1 (en) 1981-10-14
ATE8616T1 (de) 1984-08-15
DD159068A5 (de) 1983-02-16
FI811566L (fi) 1981-11-24
JPH0563461B2 (da) 1993-09-10
EP0041021A3 (en) 1982-03-03
FR2482955A1 (fr) 1981-11-27
BR8103240A (pt) 1982-02-16
DK163918C (da) 1992-09-14
CA1237433A (fr) 1988-05-31
SU1342408A3 (ru) 1987-09-30
ES502428A0 (es) 1982-10-01
IE811151L (en) 1981-11-23
HU191031B (en) 1986-12-28
IE52150B1 (en) 1987-07-08
PT73078B (fr) 1983-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163918B (da) Cyclopropancarboxylsyrederivater, fremgangmaade til deres fremstilling samt pesticide praeparater med indhold deraf
US4542142A (en) Insecticidal cyclopropane carboxylic acid derivatives with 3-unsaturated-side chain
DK164402B (da) (1r,cis)-2,2-dimethyl-3-(2-halogen-2-(substitueret hydroxy)-(e)-carbonylethenyl)-cyclopropan-1-carboxylsyrer til brug ved fremstilling af de tilsvarende estere og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf
DK164047B (da) Cyclopropancarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt parasitbekaempelsesmidler med indhold deraf
US4732903A (en) Certain cyclopropyl dicarboxylates having pesticidal and insecticidal activity
PT86708B (pt) Processo para a preparacao de esteres de acidos ciclo-propano-carboxilicos aparentados com o acido piretico
JPS6224418B2 (da)
US5405865A (en) Pyrethroid esters
US4602038A (en) Insecticidal cyclopropane carboxylates
US4808749A (en) Cyclopropane carboxylic esters and acids
US4833163A (en) Novel cyclopropane carboxylic acid derivatives
US4556666A (en) Cyclopropane carboxylic acid derivatives
US4537897A (en) 3-(1,2-Propadienyl)-cyclopropane-carboxylates
US5180741A (en) Pyrethrinoid esters carrying an indanyl nucleus and their use as pesticides
US4925874A (en) Novel cyclopropane carboxylates
US4920231A (en) Process of braking triflouromethyl compounds
US4689342A (en) Certain insecticidal cyclopropane carboxylic acid derivatives
US4849449A (en) Novel cyclopropane carboxylates
US4450169A (en) Insecticidal esters
JPH0220634B2 (da)
US4569928A (en) Anti-parasitic esters
JPS5899460A (ja) アルキルチオカルボニル基を含むシクロプロパンカルボン酸の新誘導体、それらの製造法、植物、動物及び家屋の寄生虫の駆除への適用並びにそれらを含有する組成物
US5245073A (en) Process for the preparation of certain cyclopropane carboxylates
US3833564A (en) Novel esters and their preparation
GB2164937A (en) Pesticidal cyclopropane carboxylic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed