DK162989B - Den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, dens anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater med antimycotiske virkninger samt laegemiddel indeholdende den (-)-enantiomere - Google Patents
Den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, dens anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater med antimycotiske virkninger samt laegemiddel indeholdende den (-)-enantiomere Download PDFInfo
- Publication number
- DK162989B DK162989B DK504285A DK504285A DK162989B DK 162989 B DK162989 B DK 162989B DK 504285 A DK504285 A DK 504285A DK 504285 A DK504285 A DK 504285A DK 162989 B DK162989 B DK 162989B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- enantiomers
- dimethyl
- acid
- triazol
- butanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 162989 B
Den foreliggende opfindelse angår den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, dens anvendelse som antimycotikum og 5 plantevækstregulerende middel samt et lægemiddel indeholdende den. Denne forbindelse og dens salte har antimycotiske og piantevækstregulernede egenskaber.
Der er allerede kendt, at racemisk 2-(4-chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol har 10 gode antimycotiske egenskaber, jvf. EP offentliggørelsesskrift nr. 43.419. De farmakologiske egenskaber af denne forbindelse varierer dog for de isolerede enantiomere.
Der er nu som hidtil ukendt forbindelse blevet tilvejebragt den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-15 3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol med formlen
?H
C1 0 ~CH* "l C{CH3,3
20 ^H2 III
II (-)-Fonn n-rt 25 og dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butanol kan fremstilles i godt udbytte og høj renhedsgrad ved, at man i et første trin omsætter racemisk 2-(4-chlorphenoxymethyl)-2-tert.butyl-30 oxiran med formlen ci O' ° c"2 /Vc<cH3’2 iv 0-CH, 35 2
DK 162989 B
2 med stærke, optisk aktive syrer,· eventuelt i nærværelse af et fortyndingsmiddel, samt adskiller den dannede diastereo-mere esterblanding i de rene diastereomere bestanddele; og i et andet trin omsætter med 1,2,4-triazol i nærværelse af 5 et fortyndingsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base.
overraskende har den (-) -enantiomere af 2-(4-chlor-phenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1,2,4-triazol-l-yl) -2-butanol med formlen III ved særdeles god almen antimycotisk virkning, især en højere sterolsyntese-inhibering, og følgelig bedre 10 farmakologiske egenskaber end det kendte tilsvarende racemat. Stoffet ifølge opfindelsen udgør følgelig et fremskridt inden for farmacien.
Denne (-)-enantiomere har endvidere vist sig at have bedre plantvækstregulerende egenskaber end den (-)-enan-15 tiomere af den kemisk set nært beslægtede forbindelse 2-(4-chlorphenylethyl)-3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol.
Anvender man foruden 2-(4-chlorphenoxymethyl)-2-tert.-butyl-oxiranen som udgangsstof d(+)-campher-10-sulfonsyren 20 som optisk aktiv syre, kan reaktionsforløbet ved forbindelsens fremstilling gengives ved det følgende reaktionsskema:
O
DK 162989 B
3 1. Trin >—y ch2 - so3h
Cl O - CH2 yC- C(CH3>3 + t 0 5 i o-ch2
OH
Cl 0 * ch2 * c - c<ch3>3 10 ' ^2 0 - S02 - CH2 Ώ 15 {j(~) Carbinol/d(+) syre samt d( + ) Carbinol/d( +) syrej adskillelse 20 $ ^ (T (-)Carbinol/d ( + ) syre ] [d(+)Carbinol/d{+) syre] 25 2« Trin I* "-«i 30
OH
C1 \Ly~ O - CH2 - c - C(CH3)3 CH0 35 I 2 * •I ^ n (-)-Antipode
N_II
O
DK 162989 B
4
Den racemiske 2-(4-chlorphenoxymethyl)-2-tert.bu-tyl-oxiran med formlen IV, der skal anvendes som udgangsstof, er kendt, jvf. eksempelvis EP offentliggørelsesskrift nr. 40.345.
5 Syreadditionssaltene af forbindelsen med formlen III kan fås på enkel vis ved gængse saltdannelsesmetoder, eksempelvis ved opløsning af forbindelsen med formlen III i et egnet indifferent opløsningsmiddel og tilsætning af syren, eksempelvis saltsyre, og isoleres på kendt måde, 10 eksempelvis ved frafiltrering, og eventuelt renses ved vaskning med et indifferent organisk opløsningsmiddel.
Til de syrer, der kan adderes, hører fortrinsvis hydrogenhalogenidsyrer, såsom saltsyren, endvidere phos-phorsyre, salpetersyre, mono- og bifunktionelle carboxyl-15 syrer og hydroxycarboxylsyrer, såsom eddikesyre, malein-syre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, sorbinsyre og mælkesyre, samt sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre og 1,4-naphthalendisulfonsyre.
Forbindelsen ifølge opfindelsen med formlen III og 20 dens syreadditions s al te har antimikrobielle, især stærke antimycotiske virkninger. De har et særdeles bredt anti-mycotisk virkningsspektrum, især over for dermatophyter og svampe, der formerer sig ukønnet ved deling/afsnøring ("SproPpilze") samt bifasiske svampe, eksempelvis over for 25 Candida-arter, såsom Candida albicans, Epidermophyton-ar- ter, såsom Epidermophyton floccosum, Aspergillus-arter, såsom Aspergillus niger og Aspergillus fumigatus, Trichophy-ton-arter, såsom Trichophyton mentagrophytes, "Microsporon--arter, såsom Microsporon felineum samt Torulopsis-arter, 30 såsom Torulopsis glabrata. Opremsningen af disse mikroorganismer udgør i intet tilfælde en indskrænkning af de kim, der kan bekæmpes, men har kun klar læggende karakter.
Som indikationsområder inden for humanmedicinen kan man eksempelvis nævne: 35 Dermatomykoser og systemmykoser, fremkaldt af Trichophyton mentagrophytes og andre Trichophyton-arter, Microsporon-arter, Epidermophyton floccosum, svampe, der formerer sig u- 5
DK 162989 B
kønnet ved deling/afsløring og bifasiske svampe samt skimmelsvampe .
Som indikationsområder inden for veterinærmedicinen kan man eksempelvis angive: 5 Alle dermatomykoser og systemmykoser, især sådanne, som er fremkaldt af de ovennævnte sygdomsfremkaldere.
Den foreliggende opfindelse angår også et lægemiddel, som foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder (-)-enantiomeren ifølge opfindelsen.
10 Lægemidlet kan foreligge som farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger i form af enkelte dele, eksempelvis tabletter, dragées, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel eller et multiplum af en 15 enkelt dosis. Doseringsenhederne kan indeholde eksempelvis 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde aktivt stof, som bliver givet ved en indgift, og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv eller en trediedel eller 20 en fjerdedel af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer eller præparathjælpemidler af enhver art.
25 Som foretrukne farmaceutiske præparater kan nævnes tabletter, dragées, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og spray's.
Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater 30 kan indeholde det eller de aktive stoffer foruden de gængse bærestoffer, såsom a) fyldstoffer og strækkemidler, eksempelvis stivelsesarter, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler, eksempelvis 35
DK 162989B
6 carboxymethylcellulose, alginater, gelatine, polyvinyl-pyrrolidon, c) fugtsugende midler, eksempelvis glycerol, d) sprængemidler, eksempelvis agar-agar, calciumcarbonat og natriumbicarbonat, e) opløsningsforsinkende midler, ek-5 sempelvis paraffin og f) resorptionsaccelererende midler, eksempelvis kvaternære ammoniumforbindelser, g) fugtemidler eksempelvis cetylalkohol, glycerolmonostearat, h) absorptionsmidler, eksempelvis kaolin og bentonit og i) glidemid-ler, eksempelvis talkum, calcium- og magnesiumstearat og 10 faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under a)--i) angivne stoffer.
Tabletterne, dragees, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de gængse overtræk og om-hylninger, der eventuelt indeholder opakiseringsmidler, 15 og kan være sammensat således, at de eventuelt forsinket afgiver det eller de aktive stoffer udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af tarmregionen, idet man som indlejringsmasser kan anvende eksempelvis polymerstoffer og voksarter.
20 Det aktive stof kan eventuelt foreligge sammen med ét eller flere af de ovenfor angivne bærestoffer også i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det aktive stof indeholde de gængse vandopløselige og vanduopløselige bærestoffer, 25 eksempelvis polyethylenglycoler, fedtarter, eksempelvis kakaofedt og højere estere (eksempelvis C^-alkohol med C^g- fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, 30 såsom animalske og vegetabilske fedtarter, voksarter, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, silicone, bentoniter, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Puddere og spray's kan foruden det eller de aktive 35 stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom mælkesukker, 7
DK 162989 B
talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilicat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer, spray's kan yderligere indeholde de gængse drivmidler, eksempelvis chlorfluorcarbonhydrider.
5 Opløsninger og emulsioner kan foruden det aktive stof indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformediende stoffer og emulgatorer, eksempelvis vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethyl-acetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-10 butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
15 Til parenteral indgift kan opløsningerne og emulsio nerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden det aktive stof indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, eksempelvis vand, ethylalkohol, propylalkohol, suspenderings-20 midler, eksempelvis ethoxylerede isostearylalkoholer, poly-oxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte præparatformer kan også indeholde farve-25 stoffer, konserveringsmidler samt smags- og aromaforbedrende tilsætninger, eksempelvis pebermynteolie og eukalyptusolie og sødemidler, eksempelvis saccharin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal være til stede i de ovenfor angivne farmaceutiske præparater 30 fortrinsvis i en koncentration fra ca. 0,1 til ca. 99,5, fortrinsvis fra 0,5 til 95 vægt-% af hele blandingen.
De ovenfor angivne farmaceutiske præparater kan foruden det aktive stof ifølge opfindelsen også indeholde yderligere farmaceutisk aktive stoffer.
35 8
DK 162989 B
Fremstillingen af de ovenfor angivne farmaceutiske præparater sker på gængs måde ved kendte fremgangsmåder, eksempelvis ved blanding af det eller de aktive stoffer med bærestoffet(erne).
5 Den foreliggende opfindelse angår også anvendelsen af (-)-enantiomeren ifølge opfindelsen til fremstilling af farmaceutiske præparater med antimycotiske virkninger.
Det aktive stof eller de farmaceutiske præparater kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt 10 og/eller rektalt, fortrinsvis parenteralt, især intravenøst.
Almindeligvis har det både inden for human- og veterinærmedicinen vist sig at være fordelagtigt at indgive det aktive stof ifølge opfindelsen i totale mængder 15 fra ca. 2,5 til ca. 200, fortrinsvis fra 5 til 150 mg pr. kg legemsvægt hver 24. time, eventuelt i form af flere en-keltindgifter, til opnåelse af de ønskede resultater.
Ved oral indgift indgives det aktive stof i-følge opfindelsen i totale mængder fra ca. 2,5 til ca.
20 200, fortrinsvis fra 5 til 150 mg pr. kg legemsvægt hver 24. time, og ved parenteral indgift i totale mængder fra ca. -2,5 til ca. 50, fortrinsvis fra 1 til 25 mg pr. kg legemsvægt hver 24. time.
Det kan imidlertid være nødvendigt at afvige fra 25 de nævnte doseringer, nemlig afhængigt af arten og legemsvægten af den patient, der skal behandles, arten og sværheden af sygdommen, arten af præparatet og af lægemidlets indgift samt det tidsrum eller interval, inden for hvilket indgiften sker. Således kan man i enkelte tilfælde klare 30 sig med mindre end den ovennævnte mængde aktivt stof, medens man i andre tilfælde må overskride den ovenfor angivne mængde af aktivt stof. Fastlæggelsen af den hver gang 35
O
9
DK 162989 B
nødvendige optimale dosering og indgiftsart af de aktive stoffer kan let foretages af enhver fagmand på baggrund af dennes faglige viden.
5 Fremstillingseksempler.
Eksempel 1.
/""\ ?H
io C1 ry o - ch2 - c - c<ch3)3
' ' I
CH, I 2 JJ (-)-Antipode 15 1_.Trin__ 20
OH
Cl O - CH2 - C - C(CH3)3 CH-
25 · O
S02 - CH2 -Q
o
Til 12 g (0,05 mol) racemisk 2-(4-chlorphenoxyme-30 thyl)-2-tert.butvl-oxiran i 150 ml acetonitril sættes der ved 20°C under omrøring 12,5 g (0,05 mol) d(+)-kamfer-10--sulfonsyre. Man lader blandingen henstå natten over ved stuetemperatur, hælder den ud i vand og ekstraherer med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med 35 vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Man får 18 g af en diastereomerblanding af d(+)-campher- 10
DK 162989 B
o -10-sulfonsyre-[2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2--hydroxy-l-butyl]-esteren som viskos olie, ud fra hvilken der til dels udkrystalliserer en ren diatereomer (smeltepunkt: 103°C).
5 Ved hjælp af HPLC på silicagel i et system hexan/ isopropylether adskilles stereomerblandingen. Man får a) 5,2 g fraktion 1 som farveløs olie med en drejning [a]p° = + 21,6° (CHC13, C = 0,67) og b) 5,0 g fraktion 2 med et smeltepunkt på 103°C med en 1° drejning på [a]^° = + 32,8° (CHC13, C = 1,02).
2_1_Trin
OH
15 cl o - CH2 - c - C(CH3)3 CH- | 2 (-)-Antipode * ^
H_N
20 5,2 g (11 mmol) d(+)-campher-10-sulfonsyre-[2-(4--chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2-hydroxy-l-butyl]-ester ifølge fraktion 1 fra det første trin opvarmes med 3 g (43 mmol) 1,2,4-triazol og 3 g (21 mmol) kaliumcar-25 bonat i 60 ml acetonitril ved tilbagesvaling under omrøring i 8 timer. Derpå sætter man reaktionsblandingen til vand, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Råproduktet renses ved hjælp af søj-lechromatografi i et system chloroform/ethylacetat (3:1).
30 Man får 2,2 g (68% af teorien) af (-)-antipoden af 2—(4— -chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2--butanolen med et smeltepunkt på 57°C med en drejning på [a]p° = -111,4° (CHCI3).
35
DK 162989 B
11 o
Eksempel 2.
OH
Cl O - CH2 - C - C(CH3)3 5 CH~ (+)-Antipode I 2 ti N- 1^_ΤΓϊη 10 Sammenlign hertil eksempel 1, 1. trin, fraktion 2.
2λ_Τγϊπ
OH
Cl o - CH2 - C - C(CH3)3
” CH
. I 2 (+)-Antipode
I S
N-1 2Q 8,0 g (17 mmol) d(+)-campher-10-sulfonsyre-[2-(4- -chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2-hydroxy-l-butyl]-ester ifølge fraktion 2 fra det 1, trin i eksempel 1 opvarmes med 5 g (72 mmol) 1,2,4-triazol og 5 g (35 mmol) kalium- carbonat i 80 ml acetonitril ved tilbagesvaling under om- 25 røring i 8 timer. Derpå sætter man reaktionsblandingen til vand, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Den olieagtige remanens opløses i cy- clohexan. Herved krystalliserer det symmetriske triazol- derivat ud (1,2 g med et smeltepunkt på 220°C), og dette filtreres fra.
30
Filtratet inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens bringes til krystallisation med petroleumsether.
Man får 3,2 g (57% af teorien) af (+)-antipoden af 2-(4--chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-35 -2-butanolen med et smeltepunkt på 57°C med en drejning på [a]20 = + 113°C (CHC13).
O
DK 162989 B
12
Anvendelseseksempler
Eksempel A/Sterolsyntese-inhibering med Candida albicans 5 Forsøgsbeskrivelse;
Dyrkning af kimene og inkubering med de aktive stoffers 250 ml smalhalsede Erlenmeyer-kolber fyldes med 95 ml næringsopløsning ifølge Kimmig og lukkes med tæt-10 siddende vatpropper. Kimmig-medium har følgende sammensætning: Næringsvæske (Difco 003) 13 g
Glycerol p.a. 5 g
Bacto-pepton (Difco 0118) 8,6 g 15 Glucose 10 g
NaCl p.a. 9 g
Demineraliseret vand ad 1000 g
Efter steriliseringen (15 minutter ved 120°C) po- 20 des kolberne. Til podning tjener: 48 timers kulturer på Kimmig-skrårør. Til skylning anvendes steril fysiologisk NaCl-opløsning, og kulturoverfladerne afgnides med en glasspatel. Derpå filtreres kimsuspensionerne over sterile gazefiltre. Til hver kolbe fremstilles der ud fra fil- n 25 traterne fotometriske kiminokula med 5 x 10 kim pr. 5 ml Kimmig-medium, og disse sættes til kolberne. Antallet af sandsynligvis spirekraftige partikler pr. ml nærings- c substrat i kolberne er dermed ca. 5 x 10 pr. ml.
Efter podning inkuberes kolberne i et rysteskab 30 (Clim-O-shake, A. Kuhner, Basel) ved 28°C og en rystefrekvens på 95 opm. De aktive stoffer - opløst i hver gang 1 ml absolut ethanol - tilsættes umiddelbart forud for inkuberingen. Ved kontrolkolberne, fri for aktivt stof, tilsættes der kun 1 ml ethanol.
35 Inkuberingen af Candida-kulturerne varer i 48 ti mer. Efter inkuberingen tømmes de bevoksede kulturkolber
DK 162989 B
O
13 ud i centrifugeglas, og disse centrifugeres i 15 minutter ved 5000 opm. Efter vaskning af centrifugatet med fysiologisk NaCl-opløsning og fornyet centrifugering tages de sedimenterede kim op i en blanding af chloroform og metha-5 nol i forholdet 2:1 til yderligere bearbejdning.
Ekstrahering med isolering af sterolerne sker ifølge Ann. Phytopathol. 10, 1980, 45.
Den kvantitative analyse gennemføres gaschromato-grafisk ifølge Phytochem. 18, 1979, 445.
10
Resultat
Totalsterolraængde
Aktivt stof Koncentr. i areal- i20 ml _i ppm_enheder prøvebianding
15 OH
C1OP'CB2'f'C<CH^ ch2 20 /'"'hl N-1 (-)-Antipode 1 der kan ikke iagttages nogen vækst 0,1 29,4 97,0 25 (+)-Antipode 1 101,3 334,3 (-)-Racemat 1 41,0 135,3
Kontrol - 164,4 542,5 1 35
Disse resultater viser den bedre sterolsyntese-inhibering af (-)-antipoden i sammenligning med den tilsvarende (+)-antipode og racematet, hvilket fører til bedre farmakologiske egenskaber af (-)-antipoden.
Claims (3)
10 N- eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Anvendelse af den (-) -enantiomere af 2-(4-chlor-15 phenoxymethyl) -3,3-dimethyl-l- (1/ 2,4-triazol-l-yl) -2-butanol med den i krav 1 angivne formel eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater med antimycotiske virkninger.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 20 indeholder den (-)-enantiomere forbindelse med den i krav 1 angivne formel eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3440118 | 1984-11-02 | ||
| DE19843440112 DE3440112A1 (de) | 1984-11-02 | 1984-11-02 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver azolylcarbinol-derivate |
| DE19843440118 DE3440118A1 (de) | 1984-11-02 | 1984-11-02 | Optisch aktives 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als antimykotikum |
| DE3440112 | 1984-11-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504285D0 DK504285D0 (da) | 1985-11-01 |
| DK504285A DK504285A (da) | 1986-05-03 |
| DK162989B true DK162989B (da) | 1992-01-06 |
| DK162989C DK162989C (da) | 1992-05-25 |
Family
ID=25826192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504285A DK162989C (da) | 1984-11-02 | 1985-11-01 | Den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, dens anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater med antimycotiske virkninger samt laegemiddel indeholdende den (-)-enantiomere |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783538A (da) |
| EP (1) | EP0181529B1 (da) |
| KR (1) | KR860004033A (da) |
| AU (1) | AU578500B2 (da) |
| CA (1) | CA1260482A (da) |
| DE (1) | DE3582305D1 (da) |
| DK (1) | DK162989C (da) |
| ES (1) | ES8702376A1 (da) |
| FI (1) | FI854284A (da) |
| GR (1) | GR852624B (da) |
| HU (1) | HU193615B (da) |
| IL (1) | IL76892A (da) |
| PT (1) | PT81413B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3627673A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-25 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate |
| DE3703082A1 (de) * | 1987-02-03 | 1988-08-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate |
| DE3716558A1 (de) * | 1987-05-18 | 1988-12-01 | Bayer Ag | Hydroxyalkyl-azolyl-derivate |
| DE3716560A1 (de) * | 1987-05-18 | 1988-12-01 | Bayer Ag | Hydroxyalkyl-triazolyl-derivate |
| CN102659696B (zh) * | 2012-05-04 | 2014-07-16 | 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 | 一种提高戊唑醇抗结块性的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036970A (en) * | 1975-07-28 | 1977-07-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Imidazol-1-yl propane derivatives |
| AU542623B2 (en) * | 1980-05-16 | 1985-02-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-hydroxyethyl-azole derivatives |
| DE3018865A1 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| GB2080795A (en) * | 1980-07-28 | 1982-02-10 | Ici Ltd | Separation of optical isomers of 1-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl)-pentan-3-ol |
| AU546200B2 (en) * | 1980-08-18 | 1985-08-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles |
| AU544099B2 (en) * | 1980-12-15 | 1985-05-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Triazolylpentenols |
| DE3202601A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-08-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1 -hydroxyalkyl-azolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren |
| US4504372A (en) * | 1982-03-12 | 1985-03-12 | Ciba-Geigy Corporation | Acid-curable composition containing a masked curing catalyst, and a process for its preparation |
| JPS58203973A (ja) * | 1982-05-24 | 1983-11-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性なイミダゾリルアルコ−ル誘導体およびその製造法 |
| GB8302500D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3407005A1 (de) * | 1983-09-26 | 1985-04-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxyethylazolyl-oxim-derivate |
-
1985
- 1985-10-21 EP EP85113314A patent/EP0181529B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-21 DE DE8585113314T patent/DE3582305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-25 US US06/791,237 patent/US4783538A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-31 CA CA000494353A patent/CA1260482A/en not_active Expired
- 1985-10-31 KR KR1019850008082A patent/KR860004033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-10-31 PT PT81413A patent/PT81413B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-31 ES ES548432A patent/ES8702376A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 GR GR852624A patent/GR852624B/el unknown
- 1985-10-31 FI FI854284A patent/FI854284A/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-31 HU HU854174A patent/HU193615B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-31 IL IL76892A patent/IL76892A/xx unknown
- 1985-11-01 DK DK504285A patent/DK162989C/da active
- 1985-11-04 AU AU49380/85A patent/AU578500B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL76892A (en) | 1989-12-15 |
| PT81413B (pt) | 1988-02-17 |
| ES548432A0 (es) | 1986-12-16 |
| GR852624B (da) | 1986-03-03 |
| CA1260482A (en) | 1989-09-26 |
| KR860004033A (ko) | 1986-06-16 |
| FI854284A0 (fi) | 1985-10-31 |
| EP0181529A3 (en) | 1986-11-12 |
| PT81413A (en) | 1985-11-01 |
| DE3582305D1 (de) | 1991-05-02 |
| US4783538A (en) | 1988-11-08 |
| EP0181529B1 (de) | 1991-03-27 |
| HU193615B (en) | 1987-11-30 |
| DK162989C (da) | 1992-05-25 |
| HUT40791A (en) | 1987-02-27 |
| DK504285A (da) | 1986-05-03 |
| AU578500B2 (en) | 1988-10-27 |
| EP0181529A2 (de) | 1986-05-21 |
| DK504285D0 (da) | 1985-11-01 |
| FI854284A (fi) | 1986-05-03 |
| ES8702376A1 (es) | 1986-12-16 |
| AU4938085A (en) | 1986-05-08 |
| IL76892A0 (en) | 1986-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0222731B2 (da) | ||
| US5011850A (en) | Substituted diazolylalkyl-carbinols, a process for their preparation and their use as antimycotic agents | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| NO793673L (no) | Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| US4894382A (en) | Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents | |
| DK162989B (da) | Den (-)-enantiomere af 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, dens anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater med antimycotiske virkninger samt laegemiddel indeholdende den (-)-enantiomere | |
| JPS61109718A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| JPS58148881A (ja) | アゾリル−フエノキシ−テトラヒドロフラン−２−イリデン−メタン類、それらの製造法、およびこれらの物質を含有する抗糸状菌剤 | |
| JP2839161B2 (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US4239765A (en) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use | |
| KR100262442B1 (ko) | 트리아졸유도체,그의제조방법및이화합물을유호성분으로하는의약 | |
| FI59242B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya aralkylestrar av aminosyror med antidepressiv verkan | |
| HU189632B (en) | Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| US4904682A (en) | Treating mycoses with triazolylalkanols | |
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| US4843089A (en) | Antimycotic agent | |
| JPH01102066A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| WO1996019210A1 (fr) | Medicament contre les maladies ischemiques | |
| NO760329L (da) | ||
| KR830002278B1 (ko) | 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| JP3437695B2 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
| HU179119B (en) | Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol | |
| KR830002277B1 (ko) | 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법 |