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Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Azolylcarbi-
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nol-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von optisch aktiven Azolylcarbinol-Derivaten von weitgehend bekannten
racemischen Azolylcarbinol-Derivaten, welche antimykotische, fungizide und pflanzenwachstumsregulierende
Eigenschaften besitzen.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß man bestimmte racemische Azol-Derivate
auf dem klassischen Weg in die optischen Antipoden spalten kann, indem man sie in
einer ersten Stufe mit optisch aktiven Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels, umsetzt; dann in einer zweiten Stufe die entsprechenden Salze
aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit trennt, und danach in einer dritten
Stufe die optischen Antipoden aus den entsprechenden Salzen mit Hilfe von Basen,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in Freiheit setzt (vgl. z.B.
EP-OS 0 004 918 und DE-OS 33 02 122.
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Dieses Verfahren ist jedoch nicht auf alle Azol-Derivate anwendbar.
Wie eigene Versuche zeigten, ist es nicht möglich, kristalline Salze von ß-Hydroxyethyl-azolyl-Derivaten
vom Typ der Verbindungen der Formel (I) mit optisch aktiven Säuren herzustellen.
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Außerdem ist bekannt, daß Epoxide mit Säuren geöffnet werden können
(vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VI/3, S. 448 ff (1965)).
Auch dieses Verfahren ist jedoch nicht auf alle Epoxide übertragbar. Wie eigene
Versuche zeigten, ist es nicht möglich, mit optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise
Mandelsäure oder Weinsäure, Epoxide vom Typ der Verbindungen der Formel (II) zu
öffnen. Die gewünschte Reaktion konnte erst durch Zusatz von Bortrifluoridetherat
zur Reaktionslösung erreicht werden.
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Ferner ist bekannt, daß optisch aktive 3-Alkylthio-2-dichlorphenyl-1
-imidazol-1-yl-2-propanol der Formel
erhalten werden können, wenn man in einer ersten Stufe die entsprechenden Epoxide
hydrolisiert; in einer zweiten Stufe die entsprechenden Diole mit optisch aktiven
Säuren, wie z.B. Milchsäure, verestert; in einer dritten Stufe die diastereomeren
Ester trennt und hydrolisiert; in einer vierten Stufe das entsprechende Sulfonat
herstellt; und in einer fünften Stufe mit Alkylmercaptan umsetzt. Dieses Verfahren
hat den Nachteil einer Mehrstufenreaktion.
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Es wurde nun gefunden, daß man die optisch aktiven Azolylcarbinol-Derivate
der Formel
in welcher Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, R für gegebenenfalls
substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls
substituiertes Phenyl steht, X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2, -CH2CH2-, -CH=CH-
oder -C=C- oder eine direkte Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder die
CH-Gruppe steht, erhält, wenn man in einer 1. Stufe racemische Oxirane der Formel
(II)
in welcher Ar, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit
optisch aktiven Sulfonsäuren, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
umsetzt, sowie das entstehende diastereomere Estergemisch in die reinen diastereomeren
Komponenten auf trennt; und in einer 2. Stufe mit 1,2,4-Triazol oder Imidazol in
Gegenwart einer Base umsetzt.
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Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, daß sich die optisch
aktiven Azolylcarbinol-Derivate der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
in hoher Ausbeute herstellen lassen. Aufgrund des Standes der Technik war zu erwarten,
daß ohne Katalysator, wie z.B. Bortrifluoridetherat, die gewünschte Ringöffnung
nicht eintritt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, die optischen
Antipoden auch von solchen Azolyl-Derivaten in hoher Ausbeute zu erhalten, bei denen
die klassische Methode der Racematspaltung nicht zum Ziel führt.
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Die optisch aktiven Azolylcarbinol-Derivate der Formel (1) weisen
gute biologische Wirksamkeit auf, wobei einzelne Antipoden eine bessere Wirksamkeit
als die entsprechenden Racemate haben. So zeigt z.B. das (-)-Enantiomere von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,
2,4-triazol-1-yl)-1-butanol bei sehr guter allgemeiner antimykotischer Wirksamkeit
insbesondere eine höhere Sterolsynthese-Hemmung als das entsprechende Racemat.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren optisch aktiven
Azolylcarbinol-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser
Formel stehen vorzugsweise Ar für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder
verschieden substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt
seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffotomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils
1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Nitro, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio
mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
wie vorzugsweise Fluor- und Chloratome, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen
und/ oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl
und Benzyloxy, sowie der -CH=NOZ-Rest, wobei Z für Wasserstoff, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils
2 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich
oder verschieden durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes
Benzyl steht; R für die Gruppierungen
ferner für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, für durch Triazolyl oder
Imidazolyl substituiertes Cyclopropyl, sowie für gegegenenfalls einfach bis dreifach,
gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Phenylsubstituenten
die bei Ar bereits genannten Phenylsubstituenten in Frage kommen; wobei R1 für Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Brom steht; R2 für Fluor, Chlor oder Brom steht; 3 R3 für Alkyl,
Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio
mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
wie Fluor- und Chloratomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cyano, sowie für jeweils gegebenenfalls
einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio,
Benzyloxy und Benzylthio steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise
genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio
mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio
mit jeweils 1 bis 2 Rohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
wie vorzugsweise Fluor- und Chloratome, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in
jedem Alkylteil, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; n für die Zahlen 0, 1
oder 2 steht; R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, .sowie für gegebenenfalls
einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenylalkyl mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Phenylsubstituenten die bei Ar
bereits genannten Phenylsubstituenten in Frage kommen; R5 für geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und B für Sauerstoff oder
Schwefel steht; X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- und -C=C-,
oder für eine direkte Bindung steht; und Y für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe
steht.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in
denen
Ar für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden
substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor,
Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoximinomethyl, Butoximinomethyl, 1-Methoximinoethyl,
sowie jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenyl,
Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy; R für die Gruppierungen
steht; ferner für jeweils gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl steht, für 1-(1,2,4-triazol-1-yl)- bzw.
(Imidazol-1-yl)-1-cyclopropyl steht, sowie für gegebenenfalls einfach oder zweifach,
gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes
Phenyl steht, R1 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht;
R2 für
Fluor oder Chlor steht; R3 für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio,
Ethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Cyano, sowie für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden
substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy und Phenylmethylthio steht,
wobei jeweils als Phenylsubstituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl,
Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Dimethylamino,
Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; R4 für Methyl,
Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Allyl, Propargyl, sowie für gegebenenfalls einfach bis
zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder
Trifluormethoxy substituiertes Benzyl steht; R5 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl,
n-Butyl oder Isobutyl steht; B für Sauerstoff oder Schwefel steht; X für die Gruppierungen
-OCH2-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- und -C=C-, oder für eine direkte Bindung steht
und
Y für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht.
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Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I),
in denen Ar für einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor
und Phenyl substituiertes Phenyl steht, R für die Reste -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH2F,
-C(CH2F)2-CH3, -C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-C2H5,
steht; und X und Y für die in der Erfindungsdefinition angegebenen Bedeutung stehen.
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Als Beispiele seien die folgenden Azolylcarbinol-Derivate der Formel
(I)
genannt:
| Ar X R |
| Cl- O - -CH2CH2- -C (CH3) 3 N |
| OCH2- OCH2- " (I |
| -CH=CH- 1I |
| C1 zu ~ -OCH2- -C(CH3)2CH2F |
| -OCH2- -C(CH2F)2CH3 |
| C1 -CC- -C(CH3)3 |
| ci-tn -C-C- -C(CH3)2CH2F |
| Cl 4 - -C-C- -C(CH2F)2CH3 |
| Cl- 4 - -OCH2- tC 3)2 CH2 |
| -OCH2- -OCH2- -C 1CH3) 2CH CH2 |
| -OCH2- -C (CH3) 2CH2CH2-O- -Cl |
| -OCH2- -C(CH3)2C2H5 |
| Cl- t - ~ -C(CH3)2-CH=NOCH N |
| Cl- O - ~ -C(CH3)2-CH=NOC4H9 |
| Ar X R Y |
| Cl |
| -CH2-S-C3H7 CH |
| Cl |
| CI-½i- -CH2-S-L4H9 CH |
| F- 9 - - - 9 N |
| :7CfflJ |
| Cl-0- - N |
Verwendet man beispielsweise 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-tert.-butyl-oxiran
als Ausgangsstoff.und d(+)-Campher-10-sulfon-säure als optisch aktive Sulfonsäure,
so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
1. Stufe
(1(-) Carbinol/d(+) Säure sowie d(+) Carbinol/d(+)Säure)
| Trennung |
| (1(-)Carbinol/d(+) Säure) (d(+) Carbinol/d (+) Säure) |
2. Stufe
( Antipode (+)- Antipodc Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
benötigten Oxirane sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel
haben Ar, R und X vorzugsweise die Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit
der Beschreibung der Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise für diese Reste genannt
wurden.
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Die Oxirane der Formel (II) sind weitgehend bekannt (vgl. beispielsweise
EP-OS 0 040 345, EP-OS 0 015 756, EP-OS 0 052 424, EP-OS 0 054 974, EP-OS 0 061
835, EP-OS 0 084 834, EP-OS 0 110 048 und EP-OS 0 108 995);
teilweise
sind sie Gegenstand einer eigenen Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vgl.
die deutsche Patentanmeldung P 33 34 779 vom 26.9.1983; und teilweise sind sie Gegenstand
einer parallelen deutschen Patentanmeldung. Sie können in üblicher Art und Weise
durch Epoxidierung der entsprechenden Ketone erhalten werden (vgl. hierzu die o.g.
Patentanmeldung;n).
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Die den optisch aktiven Azolylcarbinol-Derivaten der Formel (I) entsprechenden
racemischen Verbindungen sind ebenfalls weitgehend bekannt (vgl. die o.g. europäischen
Patentanmeldungen); teilweise sind auch sie Gegenstand einer eigenen Anmeldung,
die noch nicht veröffentlicht ist (vgl. die o.g. deutsche Patentanmeldung); bzw.
sind auch sie Gegenstand einer parallelen Patentanmeldung.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Oxirane
der Formel (II) in der 1. Stufe mit optisch aktiven Sulfonsäuren umgesetzt. Hierzu
gehören vorzugsweise Campher-10-sulfonsäure, 3-Brom-10-camphersulfonsäure und 3-Brom-8-camphersulfonsäure.
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In bestimmten Fällen können auch andere starke, optisch aktive Säuren
eingesetzt werden. Hierbei seien insbesondere optisch aktive Phosphorsäuren genannt,
wie beispielsweise 1 , 1' -Binaphthyl-2, 2' -diylphosphat der Formel
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der ersten Stufe
des erfindungsgemäßen Verfahrens inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu
gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Ketone, wie Methylethylketon oder
Aceton; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform oder Methylenchlorid.
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Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe
des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 10 und
600C.
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Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
arbeitet man vorzugsweise in äquimolaren Mengen. Die Trennung der beiden diasteromeren
Verbindungen erfolgt in üblicher Art und Weise aufgrund unterschiedlicher physikochemischer
Eigenschaften, wie beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder chromatogrphische
Trennmethoden.
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Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe
des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls inerte organische Lösungsmittel in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetronitril; Alkohole, wie Ethanol oder
Propanol; Ketone, wie Methylethylketon oder Aceton; Ester, wie Essigester; Ether,
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Amide, wie Dimethylformamid.
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Als Basen kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens alle iiblicherweise verwendbaren anorganischen und organischen Basen
in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- und
Kaliumcarbonat; Alkalihydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid; Alkalialkoholate, wie
z.B.
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Natrium- und Kalium-methylat und -ethylat; Alkalihydride, wie z.B.
Natriumhydrid; sowie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine und Aralkylamine,
wie insbesondere Triethylamin.
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Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der zweiten
Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden.
Im allgemeinen arbeitet man bei Temperature zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise zwischen
40 und 1200C.
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Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
setzt man vorzugsweise auf 1 Mol Ester 1 bis 4 Mol Azol und gegebenenfalls 1 bis
2 Mol Base ein. Die Isolierung des Endproduktes erfolgt in allgemein üblicher Weise.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren optisch aktiven
Azolylcarbinol-Derivate zeigen hervorragende biologische Wirkungen, wobei einzelne
Antipoden eine bessere Wirksamkeit als die entsprechenden Racemate haben.
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So zeigt z.B. das (-)- Enantiomere von 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1
,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol eine höhere Sterolsynthese-Hemmung als das entsprechende
Racemat (vergleiche das folgende Beispiel A).
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Beispiel A / Sterolsynthese-Hemmung durch Candida albicans Versuchsbeschreibung:
Anzucht der Keime und Inkubation mit den Wirkstoffen: 250-ml-Enghals-Erlenmeyerkolben
wurden mit 95 ml Nährlösung nach Kimmig gefüllt und mit dicht sitzenden Wattestopfen
verschlossen. Kimmig-Medium hat folgende Zusammensetzung: Nährbrühe (Difco 003)
13 g Glycerin p.a. 5 g Bacto-Pepton (Difco 0118) 8,6 g Glucose 10 g NaCl p.a. 9
g Entmineralisiertes Wasser ad 1000 g Nach dem Sterilisieren (15 Minuten bei 1200C)
wurden die Kolben beimpft. Zur Beimpfung dienten: 48-Stunden-Kulturen auf Kimmig-Schrägröhrchen.
Zum Abschwemmen wurde sterile physiologische NaCl-Lösung verwendet, und die Kulturoberflächen
wurden mit einem Glasspatel abgerieben. Anschließend wurden die Keimsuspensionen,
über sterile Gazefilter filtriert. Für jeden Kolben wurden aus den Filtraten photometrischer
Keiminokula von 5 x i07 Keimen pro 5 ml Kimmig-Medium hergestellt und diese den
Kolben zugesetzt. Die Zahl wahrscheinlich keimfähiger Partikel pro ml Nährsubstrat
in den Kolben betrug damit ca. 5 x 105 /mol.
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Nach Beimpfung wurden die Kolben in einem Schüttelschrank (Clum-0-shake,
A. Kühner, Basel) bei 280C und einer Schüttelfrequenz von 95 UPM bebrütet. Die Wirkstoffe
- gelöst in jeweils 1 ml absolutem Ethanol -werden unmittelbar vor der Bebrütung
zugesetzt. Bei den wirkstoffreien Kontrollkolben wurde nur 1 ml Ethanol zugegeben.
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Die Bebrütung der Candida-Kulturen dauerte 48 Stunden.
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Nach der Bebrütung wurden die bewachsenen Kulturkolben in Zentrifugengläser
entleert und diese 15 Minuten bei 5000 UPM zentrifugiert. Nach Waschen des Zentrifugates
mit physiologischer NaCl-Lösung und erneutem Zentrifugieren wurden die sedimentierten
Keime zur weiteren Verarbeitung in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (2:1)
aufgenommen.
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Extraktion mit Isolierung der Sterole erfolgte nach Ann. Phytophathol.
10, 1980,. 45.
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Die quantitative Analyse wurde gaschromatographisch entsprechend Phytochem.
18, 1979, 445 durchgeführt.
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Ergebnis Gesamtsterolnenge Wirkstoff Konzentr. in Flächen- in γ/20
ml in ppm einheiten Testansatz
1 kein Wachstum beobachtbar (-)-Antipode 0,1 29,4 97,0 (+)-Racemat 1 41,0 135,3
Kontrolle - 164,4 542,5
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
1. Stufe
Zu 12 g (0,05 Mol) racemischen 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-tert.-butyl-oxiran in
der 150 ml Acetonitril werden bei 200C unter Rühren 12,5 g (0,05 Mol) d(+)-Campher-10-sulfonsäure
gegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur
stehen, gießt in
Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird zweimal mit
Wasser gewaschen, huber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man
erhält 18 g an Diastereomerengemisch des d(+)-Campher-10-sulfonsäure-[2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-esters
als viskoses bl, aus dem teilweise ein reines Diastereomer (Fp: 1030C) auskristallisiert.
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Mittels HPLC an Kieselgel im System Hexan/Isopropylether wird das
Diastereomerengemisch getrennt. Man erhält a) 5,2 g Fraktion 1 als farbloses bl
mit einem Drehwinkel winkel von [α] D20 = + 21,6° (CHCl3, C = 0,67) und b)
5,0 g Fraktion 2 vom Schmelzpunkt 1030C mit einem Drehwinkel von [α]D20 =
+ 32,80 (CHCl3, C = 1,02).
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2. Stufe
5,2 g (1lm Mol) d(+)-Campher-10-sulfonsäure-[2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-ester
gemäß Fraktion 1 der ersten Stufe werden mit 3 g (43m Mol)
1,2,4-Triazol
und 3 g (21 mMol) Kaliumcarbonat in 60 ml Acetonitril und Rühren 8 Stunden unter
RUckfluß erhitzt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert
mit Methylenchlorid und engt die organische Phase ein. Das Rohprodukt wird mittels
Säulenchromatographie im System Chloroform/ Essigester (3:1) gereinigt. Man erhält
2,2 g (68 % der Theorie) vom (-)-Antipoden des 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanols
vom Schmelzpunkt 570C mit einem Drehwinkel von [α]D20 = -111,4° (CHCl3).
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Beispiel 2
1. Stufe Vergleiche hierzu Beispiel 1, 1. Stufe, Fraktion 2.
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2. Stufe
8.0 g (17m Mol) d(+)-Campher-10-sulfonsäure-/2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-2-hydroxy-1-butyl7-ester
gemäß Fraktion 2 der 1. Stufe des Beispiels 1 werden mit 5g / 72m Mol) 1,2,4-Triazol
und 5 g (35m Mol) Kaliumkarbonat in 80 ml Acetonitril unter Rühren 8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert
mit Methylenchlorid und engt die organische Phase ein. Der ölige Rückstand wird
in Cyclohexan gelöst. Hierbei kristallisiert das symmetrische Triazolderivat aus
(1,2 g vom Schmelzpunkt 2200C, welches abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum
eingeengt und der ölige Rückstand wird mit Petrolether zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 3,2 g (57 % der Theorie) vom (+)-Antipode des 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,
3-dimethyl-1-(1 , 2,4-triazol-1-yl) -2-butanols vom Schmelzpunkt 570C mit einem
Drehwinkel von goCgDO = + 1130C (CHCl3).