DK162228B - Substituerede 7-aminocarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

DK 162228B

i 5 Nærværende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 7-aminocarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med formlen I ifølge krav 1, som er nyttige prodrugs ved behandling af mentale sygdomme. Anvendt i denne beskrivelse definerer udtrykket "prodrug” et derivat af en biolo-10 gisk aktiv forbindelse, som, når den absorberes i blodbanen hos dyr og mennesker, nedbrydes på en sådan måde, at den frigør de aktive forbindelser og lader disse opnå en højere biotilgængelighed end den, der opnås hvis den aktive forbindelse, per se, blev indgivet peroralt. Den akti-15 ve forbindelse kan således indgives intravenøst uden problemer; imidlertid foretrækkes peroral indgivelse almindeligvis af indlysende årsager. Peroral indgivelse af den aktive forbindelse er ofte utilfredsstillende, da denne dekomponerer i spiserøret og ved første passage af leve-20 ren; men peroral indgivelse af prodrug giver både fordelene ved let indgivelse og en høj biotilgængelighed.

I den europæiske patentansøgning nr. 200455 beskrives 2-,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner, der er nyttige ved 25 behandling af mentale sygdomme. Når disse benzazepiner indgives intravenøst, er de meget nyttige ved behandling af mentale sygdomme, som beskrevet i den europæiske patentansøgning; men hvis de indgives oralt, har de den ulempe, at de skal indgives i meget store doser,f.eks. fra ca.

30 0,5 mg til ca. 150 mg, for at den ønskede effekt kan op nås.

Der er således behov for en måde, hvorpå de i europæiske patentansøgning nr. 200455 beskrevne benzazepiner kan ind-35 gives oralt i meget mindre doser, men alligevel kan give den ønskede effekt.

2

DK 162228 B

Det har vist sig, at en udvalgt gruppe af de i europæisk patentansøgning nr. 200455 beskrevne benzazepiner, d.v.s. den gruppe der indeholder en hydroxygruppe i position nr.

3 7 i benzazepinkernen (svarende til tilfældet hvor R er 5 hydroxy i terminologien for den europæiske patentansøgning), kan omdannes til brugbare prodrugs, ved omsætning af disse benzazepiner med særligt udvalgte carbaminsyrer til dannelse af de omhandlede forbindelser.

10 Som det vil fremgå af den efterfølgende beskrivelse, er de omhandlede forbindelsers biotilgængélighed markant højere end de fra den europæiske patentansøgning kendte forbindelsers biotilgængelighed ved oral indgivelse, hvilket gør det tydeligt for en fagmand at der ved oral indgivel-15 se kan anvendes meget mindre doser af forbindelserne med formlen I end af de kendte forbindelser, til opnåelse af den samme effekt.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har den generelle for-20 mel I

/CH\ , / \ /CH2-CH2\ 25 0 R -C CT \ 1 li i /-r? c-o-c c X (I) \ /VcH-CH2 N CH1 2 30 /\ R5 2 5 hvor R er halogen, R er benzufuran-7-yl eller 2,3-dihy- 8 2 35 drobenzofuran-7-yl, R er H eller C1_4~alkyl R er H, alkyl, allyl, aralkyl, cycloalkyl eller aryl R3 er H, eller 3 8 R sammen med R danner en pyrrolidinylgruppe eller en 3

DK 162228 B

pyrrolidinylgruppe med formlen

Cr1^ 10 g eller R kan være alkyl eller en alkoxycarbonylgruppe med formlen ,r 0 15 η

11 11 IS

-(GHRJ"L) - C - OR J ; n = 0,1 hvor R11 er -H, -CHg, -CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 20 -CH - CH2 - CH3 CH3 -2-^> 25 13 eller er R er H, alkyl, cycloalkyl eller aralkyl, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.

30 I en foretrukken udformning af carbaminsyreestrene ifølge 2 opfindelsen er R chlor eller fluor. Den tilsvarende grundforbindelse udviser en meget høj affinitet til receptoren.

I denne beskrivelse er grundforbindelsen svarende til et bestemt prodrug en forbindelse beslægtet med prodruget, 35 idet den eneste forskel er, at position nr. 7 i benzaze-pinkernen i grundforbindelsen kun bærer en uesterificeret hydroxygruppe.

5 4

DK 162228B

I carbaminsyreestrene ifølge opfindelsen er R benzofura-nyl eller 2,3-dihydrobenzofuranyl. På grund af den store 5 og lipophile R -del er den farmakologiske effekt meget potent.

5 I en foretrukken udformning af carbaminsyreestrene ifølge 7 opfindelsen er R hydrogen eller methyl. Sådanne carbamin-syreestre udviser en potent farmakologisk effekt.

10 I en foretrukken udformning af carbaminsyreestrene ifølge 8 opfindelsen er R H, alkyl, allyl, aralkyl eller cyclo- g alkyl og R er H, alkyl, eller alkoxycarbonyl.

I en foretrukken udformning af carbaminsyreestrene ifølge 8 9 15 opfindelsen danner R og R sammen en ring med formlen I 0 /v II .

20 ' \>R13 13 25 hvor R er alkyl, fortrinsvis C^-Cg-alkyl.

Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, især til behandling af mental sygsom, som er ejendommelige ved, at de indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med 30 formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen, med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Det farmaceutiske præparat fremstilles sædvanligvis som en tablet eller en kapsel, fortrinsvis som en enterisk overtrukket tablet.

Opfindelsen omfatter også et farmaceutisk præparat som et neuroleptikum.

35 5

DK 162228 B

Opfindelsen omfatter yderligere et farmaceutisk præparat til behandling af schizofreni, andre psykoser og manio-depressive sygdomme.

5 Opfindelsen angår også anvendelsen af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptablet salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen til behandling af en mental sygdon.

10 Forbindelserne med formlen I eller salte deraf, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en benzazepinforbindelse med den generelle formel II

15 CH\ / \/CH2-CH2\ R -C C \ N-R7 (II) 20 HO-C C / \ /XcH'°H2 CH' R5 25 2 5 hvor R er halogen, R er benzofuran-7-yl eller 2,3-dihy- 7

drobenzofuran-7-yl, og R er H eller C1_4~alkyl, med et reaktivt derivat af carbaminsyren med formlen III

30

\ O

\ II

,N-C-0H (III) Å 35 Ry 6

DK 162228 B

fortrinsvis syrehalogenidet med formlen IV

R\ 5 \ β .N-C-X (IV) / 10 o ...

hvor R er H, alkyl, allyl, aralkyl, cycloalkyl eller 9 9 8 aryl, R er H, eller R sammen med R danner en pyrroli- dinylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe med formlen 15 I 0

Λ II

r \—c 'Njr13 20 - g eller R kan være alkyl eller en alkoxycarbonylgruppe med formlen 25 0 11 M iq -(CHRj"1 ) - C - OR ° ; n = 0,1 30 hvor R11 er -H, -CHg, -CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, -|H - CH2 - CH3 CH3 35 13 7

DK 162228 B

og R er H, alkyl, cycloalkyl eller aralkyl, og X er halogen, fortrinsvis chlor, eller med et isocyanat V eller V 5 R8-N=O0, (V) R9-N=C=0 (V) 8 9 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvor-10 efter forbindelsen med formlen I isoleres og, om ønsket, konvertéres til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Forbindelserne med formlen I kan indeholde flere optisk aktive centre og det må forstås, at opfindelsen omfatter 15 både racemiske blandinger og alle optiske isomere.

Ved syntesen af de omhandlede forbindelser med formlen I er også forskellige andre nye forbindelser blevet syntetiseret ifølge metoder publiceret i litteraturen. Således 20 er carbamoylchlorider af N-substituerede amino pro-dele fremstillet ved at omsætte den aktuelle N-substituerede aminoforbindelse i dens grundform med fosgen i et passende organisk opløsningsmiddel (se f.eks. J.Org.Chem., 51, 1986, 3494-3498), og isocyanater af usubstituerede amino 25 pro-dele er generelt fremstillet ved at omsætte aminofor-bindelsen i dens grundform med difosgenreagenset trichlor-methylchlorformiat (TCF, f.eks. J.Org.Chem. 41, 1976, 2070-71; Org.Synth., 59, 1979, 195-201). Identiteten af disse pro-dele mellemprodukter er blevet bekræftet ved mi-30 kroanalyse, IR, og NMR spektroskopi. 1 europæisk patentansøgning nr. 170 090 fremgår det af siderne 4 og 5, at det ikke er muligt nøjagtigt at forudsige hvilken prodrugstruktur der vil være velegnet for ét 35 specielt lægemiddel, og at et derivat, som fungerer godt for et lægemiddel måske ikke vil gøre det for et andet, da forskelle hvad angår absorption, metabolisme, distri-

DK 162228B

s bution og udskillelse i forbindelse med lægemidler umuliggør generalisering omkring prodrug-konstruktion. Endvidere fremgår det af side 34 i denne europæiske patentansøgning nr. 170 090 at forskellige (men beslægtede) grundfor-5 bindeiser med den samme prodrugmolekyldel, udviser vidt forskellige relative biotilgængeligheder, som bekræfter ovennævnte udsagn, om at det ikke er muligt at forudsige nøjagtigt hvilken prodrugstruktur, der vil være passende for et bestemt lægemiddel, selvom det er kendt, at et lig-10 nende lægemiddel udviser en tilfredsstillende relativ bio-tilgængelighed med en specifik prodrugstruktur.

Selvom det fremgår af US patent nr. 4,284,555, at en bestemt klasse af benzazepiner kan esterificeres med carba-15 minsyreestre og derved danne prodrugs med forbedret relativ biotilgængelighed, adskiller grundforbindelserne af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen (den tidligere beskrevne undergruppe af benzazepiner beskrevet i europæisk patent ansøgning nr. 200455) sig således markant 20 fra grundforbindelserne af de benzazepiner, der er beskrevet i US patent nr. 4,284,555, og der vil således ikke være nogen eksakt måde at forudsige hvilken type prodrugstruktur, der vil være passende for grundforbindelsen af forbindelserne med formlen 1.

25

Prodrugeffekten måles som forholdet mellem arealet under kurven repræsenterende koncentrationen af grundforbindelsen i blodstrømmen versus tid i forbindelse med oral indgift af prodruget og det tilsvarende areal i forbindelse 30 med intravenøs indgift af en ekvimolær mængde af den tilsvarende grundforbindelse. Man har erfaret, at hovedsageligt grundforbindelsen er til stede i blodet, hvis prodruget er indgivet oralt.

35 For mere detaljeret information i forbindelse med prodrug definition henvises der til A.A. Sinkula og S.H. Yalkowsky; J.Pharm.Sci., 64, 1975, 183-210, H. Bundgaard (ed.) (1985), 9

DK 162228 B

Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, E.B. Roche (ed.) 1977, Design of Biopharmaceutical Properties through Pro-drugs and Analogs, American Pharmaceutical Association, Washington D.C.

5

Mere præcist er prodrugeffekten eller biotilgængeligheden målt på følgende måde.

Prodruget indgives peroralt til et forsøgsdyr og i en sam- 10 let dosis betegnet "dosis ", udtrykt på molbasis. Kon- p.o.

centrationen af grundforbindelsen i blodet i mg af grund-forbindelsen/ml plasma er målt med regelmæssige tidsintervaller efter indgift, og en kurve repræsenterende denne koncentration versus tid, f.eks. i timer, er optegnet.

15 Arealet under kurven (AUC ) i (mg/ml) x minutter bereg- p*o« nes.

Ligeledes indgives grundforbindelsen intravenøst i en samlet dosis betegnet "dosis. ", udtrykt på molbasis. En X · V · 20 lignende kurve optegnes, og arealet under denne kurve er tilsvarende "AUC. ".

X · V ·

Nu beregnes biotilgængeligheden F i overensstemmelse med formlen 25 AUC /dosis_ p·O· β·0· F - - . 100% AUC. /dosis. .. i.v. i.v.

30 Mere specifikt, i relation til denne opfindelse, måles biotilgængeligheden af prodruget i hunde.

I et overkrydsningsforsøg indgives grundforbindelsen af en forbindelse med formlen I og det tilsvarende prodrug 35 med en uges interval, grundforbindelsen som en intravenøs bolus og det tilsvarende prodrug som en oral opløsning.

10

DK 162228 B

Ved brug af fast fase-ekstraktion af plasmaprøverne og HPLC er plasmakoncentrationen af både grundforbindelsen af en forbindelse med formlen 1 og prodruget bestemt op til 24 timer efter indgivelse.

5

Efter den i eksemplerne illustrerede syntese af prodrug vil resultater for biotilgængeligheden af nogle af de eks-emplifiserede prodrug med formlen I, blive vist.

10 Nærværende opfindelse belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1 15 (+)-8-chlor-7[(N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(7-benzo-furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin, HCl.

1,0 g (3,04 mmol) af grundforbindelsen (+)-8-chlor-7-hy-20 droxy-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl- 3-benzazepin) opløstes i 20 ml tør pyridin. Til denne opløsning sattes i en enkelt arbejdsgang 0,56 ml (6,08 mmol) Ν,Ν-dimethylcarbamoylchlorid. Den dermed fremkomne blanding placeredes i et oliebad og refluxedes i 24 timer.

25 Pyridin inddampedes i vakuum sammen med overskud af reagenset . Residualmaterialet blev opløst i 30,0 ml tør æter og bundfældedes med en 1,0 N HCl-opløsning i æter. Det hvide bundfald blev vasket med 2 x 10 ml tør æter. Tørring i nærvær af ^2^5 udført i 24 timer ved 0,2 mm Hg.

30

Produktets renhed i dette eksempel og i eksemplerne 2-6 bestemtes ved brug af den i det efterfølgende angivne- HP-LC-metode.

35 Den syntetiserede forbindelse blev kromatograferet på en kolonne med en Nucleosil RP C-18 kieselbærer (gennemsnitlig partikelstørrelse 5 pm) ved hjælp af en trin-gradient- 11

DK 162228 B

metode. Elueringsprogrammet blev initieret med en blanding af 25% acetonitril og 75% af en 0,1M ammoniumsulfatbuffer med pH 3,0. Ved hjælp af to trin blev acetonitrilvolumen-fraktionen af eluenten hævet til 55%. Detektering af ko-5 lonneoutflow blev udført ved UV absorptionsmåling.

Renhed ifølge HPLC > 98%. Produktmaksimum svarer til en retentionstid på 16,0 minutter.

10 1H-NMR, ppm. (CDClg, TMS): 2,36 3H(s); 3,00 6H(s); 2,70-3,30 6H(m); 4,60 lH(t); 6,10 lH(s); 6,70-7,55 6H(m); EKSEMPEL 2 15 (+)-8-chlor-7-[(N,N-diethylamino)carbonyloxy]-5-(7-benzo- furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin, HC1.

0,5 g (1,52 mmol) af (+)-8-chlor-7-hydroxy-5-(7-benzofura-nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin) opløstes 20 i 20 ml tør pyridin. Til denne opløsning sattes i et trin 0,39 ml (3,04 mmol) Ν,Ν-diethylcarbamoylchlorid. Den derved fremkomne blanding placeredes i et oliebad og refluxe-des i 24 timer. Pyridin blev inddampet i vacuum sammen med overskud af reagens. Resten opløstes i 20 ml tør æter 25 og udskiltes med et 10 %'s overskud af IN HCl-opløsning i æter. Det hvide bundfald blev vasket med 2x10 ml tør æter. Tørring med P2°5 blev udført i 24 timer ved 0,2 mmHg.

Renhed ifølge HPLC > 98%. Produktmaksimum svarer til en 30 retentionstid på 24,0 minutter.

35 H-NMR, ppm. (CDClg, TMS): 1,15 6H(m); 2,84 3H(s): 2,9-4,2 6H(m); 3,30 4H(m); 5,48 lH(s); 6,30 lH(s); 6,84-7,70 6H(m); 2,9-4,2 6H(m).

(+)-8-chlor-7-[(N-methyl-N-ethoxycarbonyl)aminocarbonyl- oxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl- 5 3-benzazepin, HC1.

EKSEMPEL 3 12

DK 162228 B

0,98 g (3,0 mmol) af (+)-8-chlor-7-hydroxy-5-(7-benzofura-nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin opløstes i 10 ml tør pyridin. Denne opløsning blev tilsat dråbevis 10 ved stuetemperatur til en opløsning med 1,5 g (9 mmol) af N-methyl-N-chlorformylethylcarbamat i 5 ml tør pyridin.

Den herved fremkomne blanding blev placeret i et oliebad og refluxet i 16 timer. Pyridin inddampedes in vacuo sammen med overskud af reagenset. Resten opløstes i 20 ml 15 tør æter og bundfældedes med 10% overskud af IN HC1 opløst i æter. Det hvide bundfald blev vasket to gange med 10 ml tør æter.

Renhed ifølge HPLC > 98%. Produktmaksimum svarer til en 20 retentionstid på 15,8 minutter.

1H-NMR, ppm. (CDClg, TMS): 1,30 3H(t); 2,96 3H(s); 3,28 3H(s); 4,25 2H(q); 2,9-4,2 6H(m); 5,50 lH(s); 6,30 lH(s); 6,85-7,70 6H(m).

25 EKSEMPEL 4 (+)-8-chlor-7-[ (R, S)-N-(1-methoxycarbonyl-l-ethyl)amino-carbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-30 methyl-3-benzazepin.

0,40 g (3,05 mmol) af N-carbonyl D,L-alaninmethylester opløstes i 5 ml acetonitril. Denne opløsning sattes dråbevis til en refluxende opløsning af 0,50 g (1,52 mmol) (+)-8-35 chlor-7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-methyl-3-benzazepin i 20 ml acetonitril, og refluxedes fortsat i yderligere 8. timer. Acetonitril og overskud af 13

DK 162228B

reagenset blev inddampet in vacuo, efterladende en gul olie, som let blev renset ved brug af flashchromatografi på en kieselgelkolonne og inddampedes in vacuo til en hvid krystalliseret forbindelse.

5

Renhed ifølge HPLC > 98%. Produktmaksimum svarer til en retentionstid på 14,3 minutter.

1H-NMR, ppm. (CD^SO-CDg, TMS): 1,25 3H(8d); 2,28 3H(s); 10 2,80-4,20 8H(m); 3,56 3H(s); 4,80 lH(d); 6,30 lH(s); 7,0- 8,0 6H(m).

EKSEMPEL 5 15 (+)-8-chlor-7-[(S)(2-methoxycarbonyl)-1-pyrrolidinyl-carbo- nyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl- 3-benzazepin.

En opløsning af 0,58 g (3,05 mmol) N-chlorcarbonyl-L-pro-20 linmethylester i 10 ml tør pyridin blev sat dråbevis til 0,5 g (1,52 mmol) (+)-8-chlor-7-hydroxy-5-(7-benzofu-ranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin i 10 ml tør pyridin. Efter endt tilsætning blev blandingen placeret i et oliebad i 16 timer med reflux. Pyridin og over-25 skud af reagenset inddampedes in vacuo, og resten optoges i 50 ml æter, og vaskedes med 5% NaHCOg, mættet NaCl og ^O. Æterfasen blev tørret over MgSO^ og inddampedes til en olie. Residualolien blev renset på en kieselgelkolonne ved brug af flashchromotografi, og efter vacuminddamp-30 ning af opløsningen fremkom en hvid krystalliseret forbindelse.

Renhed ifølge HPLC > 98%. Produktmaksimum svarer til en retentionstid på 18,*6 minutter.

1H-NMR, ppm. (CDC13, TMS): 1,50-4,50 19H(m,complex); 4,80 lH(d); 6,40 lH(d); 6,80-7,70 6H(m).

35 EKSEMPEL 6 14

DK 162228B

(+)-8-chlor-7-(isopropylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin 5

Til en refluxende blanding af 0,5 g(l,52 mmol) (+)-8-chlor- 7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-me-thyl- 3-benzazepin i 20 ml acetonitril sattes dråbevis 0,30 ml (3,04 mmol) isopropylisocyanat. Blandingen refluxe-10 des i yderligere 6 timer, og derefter fjernedes acetonitril ved inddampning in vacuo. Residualmaterialet fremkom som analytisk rene krystaller fra varm isopropanol.

Renhed ifølge HPLC > 98%. Produktmaksimum svarer til en 15 retentionstid på 17,5 minutter.

1H-NMR, ppm. (CD3S0CD3, TMS): 1,00 6H(d); 2,20 3H(s); 2,10- 3,50 8H(m); 4,80 lH(s); 6,25 lH(s); 6,8-7,9 6H(m).

20 Analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 6 blev følgende forbindelser syntetiseret: EKSEMPEL 7 25 (+)-8-chlor-7-(allylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin 1H-NMR, ppm. (CDC13, TMS): 2,35, 3H(s); 2,4-3,3 6H(m); 3,8 2H(t); 4,8 lH(t)? 5,0-5,2 3H(m); 5,8 lH(m); 6,4 lH(s); 6,78 30 lH(s); 7,05 lH(d); 7,25 2H(m); 7,55 2H(m).

EKSEMPEL 8 (+)-8-chlor-7-(benzylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)-35 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved opvarmning til 70°C i toluen med 0,5 ækvivalent N-methyl- 15

DK 162228 B

piperidin som katalysator.

1H-NMR, ppm. (CDClg, TMS): 2,3 3H(s); 2,4-3,4 6H(m); 4,85 lH(d); 5,1-5,3 3H(m); 6,5 lH(s); 6,8 IH(s); 7,0-7,6 10H(m).

5 EKSEMPEL 9 (+)-8-chlor-7-(n-butylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin 10 ved opvarmning til 70°C i toluen med 0,2 ækvivalent N-me-thylpiperidin som katalysator.

^H-NMR, ppm. (CDClg, TMS): 1,2 7H(m); 2,3 3H(s); 2,4-3,3 15 6H(m); 4,7 lH(d); 5,0-5,2 3H(m); 6,4 lH(s); 6,8 lH(d); 7,05 lH(d); 7,25 2H(m); 7,6 2H(m).

EKSEMPEL 10 20 (+)-8-chlor-7-(cyclohexylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofu- ranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 24 timer i methylenchlorid med 1 ækvivalent triethylamin som katalysator.

25 1H-NMR, ppm. (CD3S0CD3, TMS): 1,0-1,8 10H(m); 2,15 lH(m); 2,25 3H(s); 2,6-3,2 5H(m); 3,7 lH(m); 4,6 lH(d); 6,2 lH(s); 6,8 2H(m); 7,15 2H(m); 7,6 2H(m).

30 Analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 4 blev følgende forbindelser syntetiseret: 35 (+)-8-chlor-7-[(S)-N-(1-methoxycarbonyl-phenethyl)amino- carbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- 5 methyl-3-benzazepin EKSEMPEL 11 16

DK 162228B

^H-NMR, ppm. (CDC13, TMS): 2,25 3H(s); 2,4-3,2 6H(m); 3,8- 4.1 4H(s,m); 4,55 lH(d); 5,1 2H(m); 6,3 lH(s); 6,75 2H(m); 7,15 2H(m); 7,55 2H(m).

10 EKSEMPEL 12 (+)-8-chlor-7-[(S)-N-(1-methoxycarbonyl-2-methylbutyl)amino-carbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-15 methyl-3-benzazepin 1H-NMR, ppm. (CDClg, TMS): 1,2-1,5 9H(m); 2,3 3H(s); 2,4-3,2 6H(m); 3,8-4,3 4H(s,m); 4,55 lH(d); 5,2 2H(m); 6,3 IH(s); 6,7 2H(m); 7,3 2H(m); 7,6 2H(m).

20 EKSEMPEL 13 (+ )„-8-chlor-7-[ (R, S) -N- (1-methoxycarbonyl-3-methylbutyl) -aminocarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-25 lH-3-methyl-3-benzazepin 1H-NMR, ρρπκ (CDC13, TMS): 1,2-1,5 9H(m); 2,3J3H(s); 2,4- 3.2 6H(m); 3,8-4,3 4H(s,m); 4,6 lH(d); 5,3 2H(m); 6,5 lH(s); 6,7 2H(m); 7,3 2H(m); 7,7 2H(m).

30

Analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 2 blev følgende forbindelser syntetiseret: 35 (+)-8-chlor-7-[(N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(2,3-di- hydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3- 5 benzazepin, HC1 EKSEMPEL 14 17

DK 162228 B

1H-NMR, ppm. fri base (CDgSOCDg, TMS): 2,2 lH(t); 2,3 3H(s); 2,85 3H(s); 3,0 3H(s); 2,6-3,3 7H(m); 4,35 lH(d); 4,4 2H(t); 6,38 lH(s); 6,95 2H(m); 7,2 2H(m).

10 EKSEMPEL 15 (+)-8-chlor-7-[(N,N-diethylamino)carbonyloxy]-5-(2,3-dihy-dro-benzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-ben-15 zazepin, HC1 1H-NMR, ppm. (CD3SOCD3, TMS): 1,15 6H(dobbelt t); 2,85 3H(s); 3,0-3,8 12H(m); 4,5 2H(m); 4,85 lH(d); 6,3 lH(s); 7,0 2H(m); 7,3 2H(d); 20 EKSEMPEL 16 (+)-8-chlor-7-[(N-methyl-N-cyclohexyl)aminocarbonyloxy]- 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-25 methyl-3-benzazepin, HC1 ved reflux i 4 timer i pyridin- ^-NMR, ppm. fri base (CD3SOCD3, TMS): 1,0-1,8 10H(m); 30 2,15 1H(t); 2,2 3H(s); 2,7-3,7 HH(m); 4,35 lH(d); 4,45 2H(t); 6,35 lH(s); 6,9 2H(m); 7,2 lH(d); 7,35 lH(s).

EKSEMPEL 17 35 (+)-8-chlor-7-[(N-methyl-N-ethyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3- dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin, HC1 18

DK 162228 B

ved reflux i 8 timer i pyridin.

^H-NMR, ppm. fri base (CD^OCDg, TMS): 1,0-1,15 3H(dobbelt t, efter opvarmning til 90°C fremstår det som en t); 2,15 5 lH(t); 2,25 3H(s); 2,7-3,4 12H(m); 4,4 lH(d); 4,45 2H(t); 6,35 IH(bred s); 6,9 2H(m); 7,2 2H(d).

EKSEMPEL 18 10 (+)-8-chlor-7-[(N-methyl-N-isopropyl)aminocarbonyloxy]-5- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl- 3-benzazepin, HC1 ved reflux i 8 timer i pyridin.

15 1H-NMR, ppm. fri base (CD3S0CD3, TMS): 1,0-1,2 6H(dobbelt d); 2,15 1H(t); 2,25 3H(s); 2,7-3,25 llH(m); 4,4 IH(d); 4,45 2H(t); 6,3 lH(s)? 6,9 2H(m); 7,2 IH(d); 7,4 lH(s).

20 EKSEMPEL 19 (+)-8-chlor-7-[(N-methyl-N-benzyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin, HC1 25 ^H-NMR, ppm. fri base (CD3S0CD3, TMS): 2,25 lH(t); 2,3 3H(s); 2,7-3,3 10H(m)? 4,3-4,6 5H(m); 6,3 lH(d); 6,9 2H(m); 7,2-7,5 7H(m).

30 Analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 5 blev følgende forbindelser syntetiseret: EKSEMPEL 20 35 (+)-8-chlor-7-[(S)-(2-benzyloxycarbonyl)-1-pyrrolidinyl- carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-methyl-3-benzazepin

DK 162228B

19 ved reflux i 4 timer i pyridin.

ppm. (CD3SOCD3, TMS): 1,8-2,0 3H(m); 2,2 2H(s); 2,3 3H(s); 2,8-3,7 10H(m); 4,4-4,55 3H(m); 4,95-5,2 2H(m); 5 6,45 lH(d); 6,7 lH(s); 6,9 2H(m); 7,2 lH(m); 7,25-7,4 5H(m).

EKSEMPEL 21 10 (+)-8-chlor-7-[(R)-(2-benzyloxycarbonyl)-1-pyrrolidinyl- carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 4 timer i pyridin.

15 1H-NMR, ppm. (CD3S0CD3, D20, TMS)i 1,8-2,0 3H(m); 2,2 2H(s); 2,3 3H(s); 2,8-3,7 10H(m); 4,4-4,55 3H(m); 4,95-' 5,2 2H(m); 6,45 lH(d); 6,7 lH(s); 6,9 2H(m); 7,2 lH(m); 7,25-7,4 5H(m).

20 EKSEMPEL 22 (+)-8-chlor-7-[(S)-(2-N,N-diethylaminocarbonyl-methyloxy-carbonyl)-1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzo-25 furan-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 4 timer i pyridin.

^•H-NMR, ppm. (CD3SOCD3, D20, TMS): 1,0-1,1 6H(dobbelt t, 30 efter opvarmning til 90°C fremstår det som en t); 1,9 2H(m); 2,1- 2,3 6H(s,m); 2,6-3,6 13H(m); 4,3-4,55 4H(m); 4,6-4,85 2H(m); 6,35 lH(d); 6,9 2H(m); 7,2 2H(m); 7,4 lH(d).

EKSEMPEL 23 35 (+)-8-chlor-7-[(R)-(2-N,N-diethylaminocarbonyl-methyloxy-carbonyl)-1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzo-

DK 162228B

20 furan-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 4 timer i pyridin.

5 1H-NMR/ ppm. (CDgSOCDg, TMS). 1,0-1,1 6H(dobbelt t, efter opvarmning til 90°C fremstår det som en t); 1,9 2H(m); 2,1- 2,3 6H(s,m); 2,6-3,6 13H(m); 4,3-4,55 4H(m); 4,6-4,85 2H(m); 6,35 lH(d); 6,9 2H(m); 7,2 2H(m); 7,4 lH(d).

10 EKSEMPEL 24 (+)-8-chlor-7-[(S)-(2-carboxy)-l-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin 15 -- 113 mg (0,2 mmol) (+)-8-chlor-7-[(S)-(2-benzyloxycarbonyl)- 1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin (eksempel 20 22) blev opløst i 20 ml tetrahydrofuran. 10 mg palladium/- cellit (10%) tilsattes og opslæmningen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og 1 atm. i 45 minutter. Yderligere til-sattes 20 mg palladium/carbon (10%), og blandingen blev hydrogeneret i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved 25 filtrering, og opløsningsmidlet inddampedes in vacuo.

Resten opløstes i få ml methanol/tetrahydrofuran, vand tilsattes, og produktet fremkom ved lyofilisering.

H-NMR, ppm. (CDgSOCDg, D20, TMS): 1,8-2,0 3H(m); 2,1-2,3 30 lH(m); 2,25 3H(s); 2,9-4,6 22H(m); 6,45 lH(s); 6,9 2H(d); 7,2 !H(broad s); 7,4 lH(d).

EKSEMPEL 25 35 (+)-8-chlor-7-[(R)-(2-carboxy)-1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]- 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin

DK 162228B

21

Forbindelsen blev fremstillet analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 24.

^NMR, ppm. (CD3SOCD3, H20, TMS): 1,8-2,0 3H(m); 2,1-2,3 5 lH(m); 2,25 3H(s); 2,9-4,6 22H(m); 6,45 lH(s); 6,9 2H(d); 7,2 IH(bred s); 7,4 lH(d).

Analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 5 blev følgende forbindelser syntetiseret: 10 EKSEMPEL 26 (+)-8-chlor-7-[(S)-(N-methyl-N-(1-methoxycarbonyl-l-phen-ethyl))aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-15 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 4 timer i pyridin.

1H-NMR, ppm. (CD^OCDg, D20, TMS): 2,1-2,2 4H(s,t); 2,6-20 3,2 12H(m); 3,6 3H(d, efter opvarmning til 90°C fremstår det som s); 4,3-4,5 3H(m); 4,8 lH(m); 6,4 lH(d, efter opvarmning til 90°C fremstår det som en enkelt spektrallinie); 6,85 2H(m); 7,15-7,35 7H(m).

25 EKSEMPEL 27 (+)-8-chlor-7-[(S)-N-methyl-N-(1-N',N1-diethylaminocarbonyl-methyloxycarbonyl-l-phenethyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-30 benzazepin ved reflux i 5 timer i pyridin.

1H-NMR, ppm. (CD3S0CD3, TMS): 0,9-1,1 6H(dobbelt t); 2,7-5,1 35 26H(m); 6,1 lH(s); 6,9-7,5 9H(m).

EKSEMPEL 28 22

DK 162228B

(+)-8-chlor-7-[(S)-N-methyl-N-(1-methoxycarbonyl-l-ethyl)-aminocarbonyloxy] -5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-5 tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 6 timer i pyridin.

^H-NMR, ppm. (CDgSOCDg, TMS): 1,4 3H(dobbelt d); 2,2 lH(t); 10 2,25 3H(s); 2,7-3,3 10H(m); 3,6 3H(dobbelt s); 4,4 IH(d); 4,5 2H(t); 4,6 lH(m); 6,4 lH(d); 6,9 2H(m); 7,2 lH(d); 7,4 lH(d).

EKSEMPEL 29 15 (+)-8-chlor-7-[N-methyl-N-(benzyloxycarbonyl-methyl)aminocarbonyloxy] -5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-methyl-3-benzazepin 20 ^H-NMR, ppm. (CD^OCDg, TMS): 2,1 IH(t); 2,15 3H(s); 2,7- 3,4 9H(m); 4,1-4,3 2H(d, efter opvarmning til 90°C fremstår det som en enkelt spektrallinie); 4,4 lH(t); 4,5 2H(t); 5,15 2H(m); 6,4 lH(d); 6,85 2H(m); 7,15 lH(t); 7,35 6H(m).

25 ' EKSEMPEL 30 (+)-8-chlor-7-[N-methyl-N-(methoxycarbonyl-methyl)aminocarbonyloxy] -5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetra-30 hydro-lH-3-methyl-3-benzazepin 1 35 H-NMR, ppm. (CD3S0CD3, TMS): 2,2 lH(t); 2,3 3H(s); 2,8- 3.3 10H(m); 3,65 3H(d); 4,15 2H(d); 4,4 lH(t); 4,5 2H(t); 6.4 lH(d); 6,9 2H(m); 7,2 lH(d); 7,4 lH(d).

EKSEMPEL 31 23

DK 162228 B

(+)-8-chlor-7-[ (R, S)-N-methyl-N-(1-methoxycarbonyl-l-ethyl)-aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-5 tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin ved reflux i 6 timer i pyridin.

1H-NMR, ppm. (CD3SOCD3, TMS): 1,4 3H(dobbelt d); 2,2 lH(t); 10 2,3 3H(s); 2,8-3,4 10H(m); 3,6 3H(t); 4,4 lH(d); 4,5 2H(t); 4,6 lH(m); 6,4 lH(d); 6,9 2H(m); 7,2 lH(d); 7,4 lH(d).

EKSEMPEL 32 15 (+)-8-chlor-7-[(N-methyl-N-carboxymethyl)aminocarbonyloxy]- 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin, HC1

Forbindelsen blev fremstillet analogt med fremstillingen 20 beskrevet i eksempel 26 ved hydrogenering i 10 timer ved brug af hydrochloridsaltet af (+)-8-chlor-7-[N- methyl-N-(benzyloxycarbonyl-methyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihy-drobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-ben-zazepin 25 1H-NMR, ppm. (CD3S0CD3, TMS): -2,75 3H(s); 2,8-3,0 3H(2s); 3,1-3,6 8H(m); 3,9-4,1 2H(2s); 4,5 2H(m); 4,8 lH(s); 6,35 lH(s); 6,9 2H(d); 7,3 lH(d); 7,5 lH(d).

30 EKSEMPEL 33

Tabletter fremstilles ved teknikker kendt af fagmanden, og sammensætningen af hver tablet er som følger: 35 24

DK 162228B

Formulering, tabletter mg/tablet

Benzazepin 50 5 Lactose 120

Avicel (PH 101) 40

Kollidon K25 5

Talkum 4

Magnesiumstearat 1 - 10 ----:-

Tabletvægt 220

Biotilgængelighed af prodrugs beskrevet i eksemplerne 1-15 32, målt i bastardhunde i overensstemmelse med den tidli gere angivne metode, er vist i nedenstående tabel.

Til sammenligning er den absolutte biotilgængelighed af grundforbindelserne, ligeledes målt i bastardhunde, i gen-20 nemsnit omkring 5%.

25 ' 30 35 25

DK 162228 B

TABEL

CH.

5 / \ /CH2-CH2\ O Cl-C c \ \\ II I /-ch3 \ / Xch-ch2/ 10 Λ CH7 Λ.

R8 R9 15

Absolut biotilgængelighed, F (%) 5 8 9 20 Eksempel nr. R R R F (%)

Eksempel 1 -CH^ "^3 ^0 25

Eksempel 4 1 -H -CH-C-OCH^ 40 ixy ' ch3 o 30 /CH3 i -CH 15

Eksempel 6 -H CH^ 35

DK 162228 B

26

Eksempel 7 (^]^) ”CH2_CH=CH2 _H 24

Eksempel 8 iCH2 -o. -« 5

Eksempel 10 ^ ”H 6 10 Γ -CH-c-och3

Eksempel 11 “H I II 7 ?H2 0 15

20 O

« I -CH-C-0CHo T 3

Eksempel 12 Γ JT \ -H | 11 HC-CHo 25 I - ?H2 ch3

30 I

Eksempel 13 \ -H -CH-C-0CHQ

I I 3 7 9H2 o

35 ^CH

Xch3 27

DK 162228 B

Eksempel 14 ”CH3 ”CH3 30 5 Eksempel 15 "C2H5 ”C2H5 14

Eksempel 28 "CH3 "9H £_C>CH3 IJJ I II 18 10 ch3 o 15 20 25 30 35

Claims (14)

1. 28 DK 162228 B
2. 1. Substituerede 7-aminocarbonyloxy-2,3,4,5- tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepiner, KENDETEGNET VED, at de har den generel-5 le formel I , / \ /CH2-CH2\
3. 10. R -C C \ \\ II I /-r7 c-°-c\ /K / (I> \ / c»-c< N CH' 15 /\, R8 R9 2 5 hvor R er halogen, R er benzofuran-7-yl eller 2,3-dihy- 7 8 20 drobenzofuran-7-yl, R er H eller C, 4-alkyl R er H, al- 1. g kyl, allyl, aralkyl, cycloalkyl eller aryl R er H, eller 9 8 R sammen med R danner en pyrrolidinylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe med formlen 25 i o >NV 11 30 g eller R kan være alkyl eller en alkoxycarbonylgruppe med formlen 35 29 DK 162228 B O 11 Μ 13 -(CHR )n- C - OR ; n = 0,1 hvor R11 er -H, -CH3/ -CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 5 -j» - ch2 - CH3 CH3
4. 10 -CH2—O 13 og R er H, alkyl, cycloalkyl eller aralkyl, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf. 15
5. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (+)-8-chlor-7[(N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(7-benzo-furanyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin. 20 3^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (+)-8-chlor-7-[(R,S)-N-(1-methoxycarbonyl-l-ethyl)amino-carbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin.
6. 25 Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (+)-8-chlor-7-[(S)-N-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-butyl)-aminocarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin. 30 5^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (+)-8-chlor-7-(allylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin.
7. 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 35 (+)-8-chlor-7-(isopropylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofura nyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl-3-benzazepin. DK 162228B 30
8. 7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (+)-8-chlor-7-[ (N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-methyl- 3-benzazepin, HC1 5
9. 8. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1-7 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel . 10
10. 9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 egnet til brug ved behandling af mental sygdom, KENDETEGNET VED, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1-7 til lindring af en sådan sygdom, sammen med et 15 farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
11. 10. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1-7 til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge krav 8 til behandling af en mental sygdom. 20
12. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, KENDETEGNET VED, at man omsætter en benzaze-pinforbindelse med den generelle formel II 25 2 / R -C C \
13. 30 N-R7 (II) HO-C C / \ / XcH-CH2 Cn R5 hvor R2, R5 og R7 har de i krav 1 nævnte betydninger. 35 DK 162228B 31 med et reaktivt derivat af carbaminsyren med formlen R? 0 ' 5 \ I )n-C-OH (III) R^ 10 8 9 hvor R og R har de i krav 1 nævnte betydninger, eller med et isocyanat V eller V’
14. 15 R8-N=C=0 (V) r9-N=C=0 (V1 ) 8 9 hvor R og R har de i krav 1 nævnte betydninger, hvorefter forbindelsen med formlen I isoleres og, om ønsket 20 omdannes, til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf. 25 30 35