DK161094B - Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal Download PDFInfo
- Publication number
- DK161094B DK161094B DK545082A DK545082A DK161094B DK 161094 B DK161094 B DK 161094B DK 545082 A DK545082 A DK 545082A DK 545082 A DK545082 A DK 545082A DK 161094 B DK161094 B DK 161094B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- crystal
- bestatin
- form crystal
- hours
- acetone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 161094 B
Det er et formål med den foreliggende opfindelse at angive en særlig fremgangsmåde til fremstilling af af en stabil y-form-krystal af bestatin, som har et røntgendiffraktionsmønster repræsenteret ved følgende tabel: I
5 i d (A) I/Ii ! 27,59 0,23 1n 13,80 1,00 6,86 0,83 5,57 0,03 5,47 0,03 5,09 0,02 4,79 0,02 4,55 0,28 4,41 0,03 15 3,78 0,03 3,43 0,04
Fremgangsmåden er ejendommelig ved suspendering af en hygro-20 skopisk krystal af bestatin og/eller et hydrat deraf i et eller flere opløsningsmidler af gruppen bestående af acetone, methylethylketon, diethylketon, tetrahydrofuran, ethylacetat, dioxan, isopropylalkohol og vandig methanol eller æltning af en hygroskopisk krystal af bestatin og/eller et hydrat deraf 25 med disse organiske opløsningsmidler i mere end 10 minutter.
γ-form-krystal 1 en er ikke hygroskopisk, indeholder ikke krystalvand og er stabil i en sådan grad, at krystallen ikke undergår nogen ændring i vægt, når den udsættes for forhold med 3Q høj fugtighed, eller ved opvarmning.
Krystallen er derfor meget let at have med at gøre ved fremstilling af en farmaceutisk doseringsform indeholdende bestatin.
Bestatin [(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leu-cin] er et yderst lavtoksisk stof isoleret af Umezawa m.fl.
35 2
DK 161094 B
af et kul turf i 1 trat fra Streptomyces olivoreticuli som en inhibitor for ami nopeptidase (jfr. amertikansk patent nr. 4.052.449: Japansk offentliggjort patentansøgning nr.
7187/1976) og er en forbindelse, der har vist sig at have den 5 virkning at forstærke en immureaktion, såsom forhalet hyper- følsomhed, og at aktivere forsvarsmekanismen af et levende legeme og derved udvise en carcinostatisk virkning (jfr. offentliggjort japansk patentansøgning nr. 117435/1977), og som har lovende anvendelighed som farmaceutikum.
10
Som fremgangsmåder til fremstilling af bestatin findes en forgæringsmetode beskrevet i ovennævnte amerikanske patent nr. 4.052.449, en syntetisk metode, der er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.189.604 (offentliggjort japansk patentansøgning 15 nr. 136118/1977), amerikansk patent nr. 4.281.180 (offentlig gjort japansk patentansøgning nr. 79353/1980) etc. og andre fremgangsmåder.
Under forsøg på fremstilling af farmaceutiske midler indehol-20 dende bestatin fremstillet ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 19 i ovennævnte amerikanske patent nr. 4.281.180, som antages at være en industrielt fordelagtig metode, fandtes det ifølge den foreliggende opfindelse, at bestatin er besværlig at have med at gøre på grund af dets hy-25 groskopicitet, og der blev foretaget forskellige undersøgelser for at forbedre hygroskopiciteten. Som resultat har det vist sig, at hygroskopiciteten af bestatin skyldes tilstedeværelse af en hygroskopisk krystal af bestatin (i det følgende omtalt som en β-form-krystal), at denne β-form krystal ved henstand i 30 luft ændres til en ikke-hygroskopi sk dihydratkrysta1 (i det følgende omtalt som en α-form-krystal) ved absorption af vand, og at både α-form-krysta11 en og β-form-krystallen, når de suspenderes i eller æltes med et bestemt opløsningsmiddel, omdannes til en vandfri, ikke-hygroskopisk meget stabil krystal 35 med et særligt røntgendiffraktionsmønster (krystallen kaldes i det følgende γ-form-krystal). Den foreliggende opfindelse er udført på grundlag af disse konstateringer.
3
DK 161094 B
Fig. 1 er et røntgendiffraktionsmønster af y-form-krystallen fremstillet ifølge opfindelsen.
Fig. 2 er et differenti al-termogram af γ-form-krystal 1 en frem-5 stillet ifølge opfindelsen.
γ-form-krystal 1 en fremstillet ifølge opfindelsen har følgende fysisk-kemiske egenskaber: 10 1. Røntgendiffraktionsmønster.
Tabel 1 og fig. 1 viser røntgenpulverdiffraktionsmønstre fremkommet ved en måling, der er foretaget ved anvendelse af et Rikagakudenki røntgendifrfraktionsinstrument udsty-15 ret med et Cu-bestrå1ingsorgan forsynet med et Ni-folie- filter og en scinti1lationstæller.
TABEL 1.
20 ____ d (A) I/Ii d (A) I/Ii 27,59 0,23 4,79 0,02 13,80 1,00 4,55 0,28 6,86 0,08 4,41 0,03 2 5,57 0,03 3,78 0,03
Zb 5,47 0,03 3,43 0,04 5,09 0,02 (Elektrisk kilde:
Cu, Ni, 30 KV, 20 mA, λ = 1,5405).
30 2. Varmeanalyse.
Ved en differentiel varmeanalyse med et Shimadzu DT-model 30 varmeanalyseinstrument iagttages ingen eksoterm eller 35 endoterm reaktion indtill 233°C, hvor bestatin smelter og dekomponerer. Ved en termogravimetrisk analyse iagttages endvidere ingen vægtændring indtil dekomponering. Ved en 4
DK 161094 B
termogravimetrisk analyse iagttages γ-form-krystal len at begynde at aftage i vægt ved ca. 48°C og tabe ca. 9 - 10% af vægten.
5 3. Sand vægtfylde.
Den sande vægtfylde var 1,173 g pr. ml, målt med et pycnometer ved anvendelse af petroleum som dispergeringsme-di um.
10 4. Hygroskopicitet.
γ-krystallen (tørretab under 0,5%) blev henstillet under følgende betingelser: Temperatur 25eC og 37°C og 31% og 15 83% relativ fugtighed. I begge tilfælde blev der ikke iagttaget nogen vægtændring, γ-form-krystal len er derfor ikke hygroskopisk. På den anden side udviste β-form-kry-stallen vægtforøgelser på 8,2% og 9,7%, når krystallen blev henstillet i 6 timer ved 31% og 82% relativ fugtig-20 hed.
γ-form-krystallen fremstilles ifølge opfindelsen ved følgende metode: 25 Fremgangsmåden omfatter suspendering af α-form- eller /3-form-krystallen i et bestemt organisk opløsningsmiddel eller æltning af α-form eller β-form-krystal len med opløsningsmidlet.
Som de bestemte organiske opløsningsmidler kan anvendes vandig 30 methanol, fortrinsvis methanol indeholdende 6 - 86% (v/v), fortrinsvis 10 - 80% (v/v) vand, acetone, methyl eethyl keton, diethylketon, tetrahydrofuran, ethylacetat, dioxan eller isopropyl al kohol . Disse opløsningsmidler kan anvendes som en kombination af to eller flere. Alle de ovennævnte opløsningsmid-35 ler med undtagelse af vandig methanol er fortrinsvis fri for vand, omend de kan indeholde en mængde vand, som ikke påvirker krystal formen væsentligt. For eksempel kan acetone indeholde op til 20% (v/v), fortrinsvis op til 15% (v/v) vand.
5
DK 161094 B
Blandt de ovennævnte opløsningsmidler foretrækkes af hensyn til opløsningsmidlets fjernelse et opløsningsmiddel af gruppen i bestående af opløsningsmidler med lavt kogepunkt, såsom methanol med lavt vandindhold [f.eks. 50 - 10¾ (v/v)], acetone og 5 tetrahydrofuran, og acetone er det mest egnede.
Selv om suspensionstiden eller æltningstiden varierer med betingelserne, såsom temperatur, er den f.eks. længere end 10 minutter og i praksis ca. 20 minutter - 3 timer. Temperaturen 10 ved suspenderingen eller æltningen er ikke af afgørende be tydning, men sædvanlig temperatur er praktisk.
Med hensyn til mængdeforholdet mellem det ovennævnte opløsningsmiddel og α-form- eller β-form-krystallen, da angives 15 dette ikke, hvis det er tilstrækkeligt til at befugte kry stallen helt, og et mængdeforhold på f.eks. 0,3 del opløsningsmiddel til 1 del krystal (w/w) er tilstrækkeligt.
α-form-krystallen, der anvendes til opfindelsen, kan synteti-20 seres på den måde, der er beskrevet i ovennævnte amerikanske patent nr. 4.281.180, og kan fås ved en udfældning ved det i soelektriske punkt omfattende en adskillelse af krystallen fra en vandig opløsning ved en pH-værdi på 5 - 6. β-form-krystallen kan fås ved tørring af α-form-krysta1 len ved en tem-25 peratur under 148°C.
Fremgangsmåden til fremstilling af y-form-krystal len er beskrevet i det følgende under henvisning til eksemplerne.
30 EKSEMPEL 1.
10 g af β-form-krystallen, fremkommet ved tørring af a-form-krystallen ved 60°C, blev suspenderet i 100 ml acetone. Suspensionen blev omrørt i en time ved stuetemperatur og deref-35 ter filtreret. Den fremkomne kage blev tørret under reduceret tryk ved 30°C i 3 timer. Der fremkom 9,3 g af y-form-krystal-len.
6
DK 161094 B
EKSEMPEL 2.
10 g af en bestatin (β-form-krystal) blev suspenderet i 100 ml methylethylketon. Suspensionen blev omrørt i 30 minutter og 5 derefter filtreret. Den fremkomne kage blev tørret i en luftstrøm ved 60eC i 5 timer. Der fremkom 7,6 g af y-form-kry-stallen.
EKSEMPEL 3.
10 100 g af α-form-krystallen blev suspenderet i 600 g diethylke-ton. Suspensionen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter og derpå centrifugeret. Den fremkomne kage frlev tørret under reduceret tryk ved 30eC i 6 timer. Der fremkom 91 g af y-form-15 krystallen.
EKSEMPEL 4.
10 g af en bestatin (β-form-krystal) blev suspenderet i 10 g 20 tetrahydrofuran. Suspensionen blev omrørt i en time og derefter filtreret. Den fremkomne kage blev tørret i en luftstrøm ved 60°C i 4 timer. Der fremkom 9,2 g af γ-form-krystal len.
EKSEMPEL 5.
25 10 g af en bestatin (β-form-krystal) blev blandet og æltet med 30 ml dioxan i en morter i 30 minutter til dannelse af en pasta. Denne pasta blev tørret under reduceret tryk ved 60°C i 10 timer. Der fremkom 8,6 g af y-form-krystal1 en.
30 EKSEMPEL 6, 10 g af en bestatin (β-form-krystal) blev suspenderet i 100 ml isopropylalkohol. Suspensionen blev omrørt ved stuetemperatur 35 i 20 minutter og derpå filtreret. Den fremkomne kage blev tørret under reduceret tryk ved 60°C i 5 timer. Der fremkom 9,0 g af y-form-krystallen.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en bestatin y-form-krystal, kendetegnet ved suspendering af en hygro- 30 skopisk krystal af bestatin og/eller et hydrat deraf i et eller flere organiske opløsningsmidler af gruppen bestående af acetone, methylethylketon, diethylketon, tetrahydrofuran, ethylacetat, dioxan, isopropy1 a 1koho1 og vandig methanol eller æltning af krystallen og/eller hydratet med de organiske op-35 løsningsmidler i mere end 10 minutter.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet består af et eller flere opløsningsmidler DK 161094 B af gruppen bestående af acetone, tetrahydrofuran og vandig methanol.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en bestatin γ-form-5 krystal, kendetegnet ved, ved suspendering af en hygroskopisk krystal af bestatin og/eller et hydrat deraf i acetone. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208144A JPS58110553A (ja) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
| JP20814481 | 1981-12-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK545082A DK545082A (da) | 1983-06-25 |
| DK161094B true DK161094B (da) | 1991-05-27 |
| DK161094C DK161094C (da) | 1991-11-04 |
Family
ID=16551358
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK545082A DK161094C (da) | 1981-12-24 | 1982-12-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
| DK236690A DK161972C (da) | 1981-12-24 | 1990-10-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK236690A DK161972C (da) | 1981-12-24 | 1990-10-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4769490A (da) |
| JP (1) | JPS58110553A (da) |
| CH (1) | CH652727A5 (da) |
| CS (1) | CS236866B2 (da) |
| DE (1) | DE3246135C2 (da) |
| DK (2) | DK161094C (da) |
| ES (2) | ES518517A0 (da) |
| FR (1) | FR2518989B1 (da) |
| GB (1) | GB2111991B (da) |
| HU (1) | HU187831B (da) |
| IT (1) | IT1155439B (da) |
| NL (1) | NL8204951A (da) |
| SE (1) | SE453508B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| JPS5439477B2 (da) * | 1974-07-01 | 1979-11-28 | ||
| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| GB1540019A (en) * | 1977-06-01 | 1979-02-07 | Microbial Chem Res Found | Bestatin derivatives |
| ES486572A1 (es) * | 1978-11-25 | 1980-09-16 | Nippon Kayaku Kk | Procedimiento para la fabricacion de acidos treo-3-amino-2- hidroxibutanoil amonoaceticos. |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
-
1981
- 1981-12-24 JP JP56208144A patent/JPS58110553A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-08 DK DK545082A patent/DK161094C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 GB GB08235642A patent/GB2111991B/en not_active Expired
- 1982-12-14 DE DE3246135A patent/DE3246135C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-22 SE SE8207338A patent/SE453508B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CH CH7507/82A patent/CH652727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 CS CS829557A patent/CS236866B2/cs unknown
- 1982-12-22 NL NL8204951A patent/NL8204951A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-22 IT IT24919/82A patent/IT1155439B/it active
- 1982-12-23 FR FR8221680A patent/FR2518989B1/fr not_active Expired
- 1982-12-23 ES ES518517A patent/ES518517A0/es active Granted
- 1982-12-23 HU HU824158A patent/HU187831B/hu unknown
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530642A patent/ES530642A0/es active Granted
-
1987
- 1987-04-02 US US07/033,277 patent/US4769490A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-13 US US07/072,370 patent/US4786754A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-01 DK DK236690A patent/DK161972C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1155439B (it) | 1987-01-28 |
| DK545082A (da) | 1983-06-25 |
| DK161094C (da) | 1991-11-04 |
| GB2111991A (en) | 1983-07-13 |
| IT8224919A1 (it) | 1984-06-22 |
| CH652727A5 (de) | 1985-11-29 |
| ES8602618A1 (es) | 1985-12-16 |
| US4786754A (en) | 1988-11-22 |
| SE8207338D0 (sv) | 1982-12-22 |
| ES8405855A1 (es) | 1984-06-16 |
| FR2518989A1 (fr) | 1983-07-01 |
| DE3246135A1 (de) | 1983-07-07 |
| ES530642A0 (es) | 1985-12-16 |
| FR2518989B1 (fr) | 1986-10-31 |
| JPS58110553A (ja) | 1983-07-01 |
| CS236866B2 (en) | 1985-05-15 |
| NL8204951A (nl) | 1983-07-18 |
| GB2111991B (en) | 1985-06-26 |
| US4769490A (en) | 1988-09-06 |
| DK161972B (da) | 1991-09-02 |
| DE3246135C2 (de) | 1995-11-30 |
| SE453508B (sv) | 1988-02-08 |
| SE8207338L (sv) | 1983-06-25 |
| DK236690D0 (da) | 1990-10-01 |
| DK161972C (da) | 1992-02-03 |
| ES518517A0 (es) | 1984-06-16 |
| IT8224919A0 (it) | 1982-12-22 |
| HU187831B (en) | 1986-02-28 |
| DK236690A (da) | 1990-10-01 |
| JPS6351145B2 (da) | 1988-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ettlinger | Synthesis of the Natural Antithyroid Factor l-5-Vinyl-2-thioöxazolidone1 | |
| SA94150058B1 (ar) | مركب ملح مغنسيوم الاومبرازول | |
| JP2021036002A (ja) | ６’−シアリルラクトースナトリウム塩の結晶およびその製造方法 | |
| DE68915341T2 (de) | Expektoranz, das ein Hydroxy-alkyl-cystein-Derivat enthält. | |
| NO117304B (da) | ||
| DK161094B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal | |
| WO2018003531A1 (ja) | ピロロキノリンキノンモノナトリウム及びその製造方法、並びにそれを含む組成物 | |
| CA2327495C (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(.beta.-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole | |
| CA1270820A (en) | PROCESS FOR PRODUCING 1-.beta.-D- ARABINOFURANOSYLCYTOSINE-5'-STEARYLPHOSPHATE MONOSODIUM SALT AND MONOHYDRATE THEREOF | |
| US2721827A (en) | Composition containing polyamine resin having adsorbed thereon an anion of para-aminosalicylic acid | |
| KR100540021B1 (ko) | 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법 | |
| CA1280550C (en) | Crystalline y-form bestatin and processes for its preparation | |
| CN102351835B (zh) | 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用 | |
| CA1112651A (en) | Salt of 2,8-dicarboxy-4,6-dioxy-10-propyl-4h,6h- benzo(1,2-b:5,4-b')dipyran | |
| US6984725B2 (en) | Method for the separation of triglycoalkaloids | |
| JP6918790B2 (ja) | ３’−シアリルラクトースナトリウム塩・ｎ水和物の結晶及びその製造方法 | |
| JPH0157115B2 (da) | ||
| KR940008595B1 (ko) | I-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트 및 이 모노하이드레이트를 함유하는 약제 조성물 | |
| CZ261390A3 (cs) | Deoxyspergualintrihydrochlorid v krystalické formě beta a způsob jeho výroby | |
| WO1998056781A1 (en) | Form v of amprenavir (vx-478) as antiviral compound | |
| CN115894257A (zh) | 苯扎氯铵化合物晶型、制备方法及组合物 | |
| CN114644681A (zh) | 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 | |
| CN102432585B (zh) | 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用 | |
| JPS6332044B2 (da) | ||
| JP2022501489A (ja) | スガマデクスの新規結晶型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |