CS236866B2 - Processing of gamma crystalline bestatine - Google Patents
Processing of gamma crystalline bestatine Download PDFInfo
- Publication number
- CS236866B2 CS236866B2 CS829557A CS955782A CS236866B2 CS 236866 B2 CS236866 B2 CS 236866B2 CS 829557 A CS829557 A CS 829557A CS 955782 A CS955782 A CS 955782A CS 236866 B2 CS236866 B2 CS 236866B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bestatin
- crystalline form
- crystalline
- beta
- temperature
- Prior art date
Links
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 claims abstract description 43
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004898 kneading Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 4
- YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N methiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(SC)C(C)=C1 YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- -1 tetrahydrofuram Chemical compound 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000970901 Streptomyces olivoreticuli Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy bestatinu v χ-krystalické formě
Připravuje se bestatin v χ-krystalické formě tak, že se vždy při teplotě 0 až 50 °'C po dobu alespoň 10 minut suspenduje nebo hněte hygroskopická krystalická forma bestatinu a/nebo jeho hydrátu v alespoň jednom organickém rozpouštědle ze skupiny acetonu, methylethylketonu, diethylketonu tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dioxanu, isopropylalkoholu a vodného methanolu v množství alespoň 0,3 ml rozpouštědla na 1 g bestatinu. Bestatin vykazuje karcinostatický účinek.
Vynález se týká způsobu přípravy stálé χ-krystalické formy bestatinu, která je charakterizována tímto rentgenovým difrakčním obrazcem:
| d (nm) | I/Ii |
| 2,759 | 0,23 |
| 1,380 | 1,00 |
| 0,686 | 0,08 |
| 0,557 | 0,03 |
| 0,547 | 0,03 |
| 0,509 | 0,02 |
| 0,479 | 0,02 |
| 0,455 | 0,28 |
| 0,441 | 0,03 |
| 0,378 | 0,03 |
| 0,343 | 0,04 |
Tato gama krystalická forma bestatinu se může připravit například zahříváním hygroskopické krystalické formy bestatinu a/nebo jeho hydrátu na teplotu 148 °C až na teplotu tání bestatinu.
Způsob podle vynálezu je vyznačen tím, že se vždy při teplotě 0 až 50 °C po dobu alespoň 10 minut suspenduje nebo hněte hygroskopická krystalická forma bestatinu a/nebo jeho hydrátu v alespoň jednom organickém rozpouštědle ze skupiny acetonu, methylethylketonu, diethylketonu, tetrahydrofuramu, ethylacetátu, dioxanu, isopropylalkoholu a vodného methanolu v množství alespoň 0,3 ml rozpouštědla na 1 gram bestatinu.
/-krystalická forma bestatinu podle vynálezu není hygroskopická, neobsahuje krystalickou vodu a je stálá, takže krystaly nepodléhají žádným hmotnostním změnám v prostředí s vysokou vlhkostí nebo po zahřátí. Proto se s těmito krystaly mimořádně snadno manipuluje při přípravě farmaceutických dávkovačích forem obsahujících bestatin.
Bestatin, (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl(S)-leucin, je mimořádně nízkotoxická látka, kterou izoloval Umezawa a kol. z kultury filtrátu Streptomyces olivoreticuli jako inhibitor aminopeptidasy (americký patentový spis č. 4 052 449, japonská vyložená přihláška vynálezu č. 7187/1976); tato sloučenina podporuje imunologickou odezvu, jako zpožděnou hypersenzitivitu a aktivizuje obranný mechanismus živého* organismu, čímž vykazuje karcinostatické působení (podle japonské vyložené přihlášky vynálezu č. 117 435/1977} a má slibnou použitelnost jako farmaceutická látka.
Jako způsob přípravy bestatinu je znám fermentační způsob popsaný ve shora uvedeném; americkém patentovém spisu číslo 4 052 449, syntetický způsob popsaný v americkém patentovém spisu č. 4 189 604 (japonská vyložená přihláška č. 136 118/1977), č. 4 281 180 (japonská vyložená přihláška vynálezu č. 79 353/1980) a jiné procesy.
V průběhu přípravy farmaceutických prostředků obsahujících bestatin, připravený způsobem podle příkladu 19 shora uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 281 180, pokládaným za průmyslově výhodný postup, se zjistilo, že se s bestatinem obtížně pracuje pro jeho hygroskopicitu, dále byly prováděny studie ke zlepšení této hygroskopicity. Zjistilo se, že hygroskopicita bestatinu je způsobena hygroskopickým charakterem krystalické formy bestatinu, označované zde jako beta krystalická forma, takže takto beta krystalická forma se na vzduchu mění na nehygroskopickou dihydrátovou krystalickou formu, označovanou zde jako alfa krystalická forma, absorpcí vody a že se jak alfa krystalická, tak beta krystalická forma bestatinu při suspendování do specifických rozpouštědel nebo při hnětení se specifickými rozpouštědly převádí na bezvodou, nehygroskopickou stálejší krystalickou formu, charakterizovanou specifickým obrazem rentgenové difrakce a označovanou jako /-krystalická forma. Vynález je založen na tomto poznatku.
Vynález blíže objasňují připojené výkresy: na obr. 1 je rentgenový difrakční obrazec /-krystalické formy bestatinu podle vynálezu, přičemž na ose x je vynášen úhel difrakce a na ose у intenzita difrakce, na obr. 2 je diferenční termogram /-krystalické formy bestatinu podle vynálezu, přičemž na ose x je vynášena teplota a na ose у diferenční teplota, přičemž zkratka DTA znamená diferenční termální analýzu.
/-krystalická forma podle vynálezu má tyto fyzikálněchemické vlastnosti:
1. Rentgenový difrakční obrazec
V tabulce 1 a na obr. 1 jsou rentgenové difrakční obrazce získané měřením za použití rentgenového difrakčního zařízení, vybaveného- Cu zářičem s niklovou filtrační fólií a scintilačním počítačem.
TABULKA 1
| d (nm) | I/Il |
| 2,7'59 | 0,123 |
| 1,380 | 1,00 |
| 0,686 | 0,08 |
| 0,557 | 0,03 |
| 0,547 | 0,03 |
| 0,509 | 0,02 |
| d (nm) | I/Il |
| 0,479 | 0,02 |
| 0,455 | 0,28 |
| 0,441 | 0,03 |
| 0,378 | 0,03 |
| 0,343 | 0,04 |
(zdroj proudu: Cu; Ni, 30 kV, 20 mA λ = 1,5405}
2. Termální analýza
Při diferenční termální analýze za použití zařízení pro termální analýzu se nepozoruje žádná exotermická ani endotermická reakce až do přibližně 233 C’C, přičemž při této teplotě se bestatin taví a rozkládá. Kromě toho se při termogravimetrické analýze až do rozkladu nepozorují žádné hmotnostní změny. Při termogravimetrické analýze alfa krystalické formy se pozoruje začínající ztráta hmotnosti při teplotě přibližně 48 °C, přičemž tato ztráta odpovídá hmotnostně 9 až 10 %.
3. Skutečná hustota
Skutečná hustota je 1,173 g/ml při měření pyknometrickým způsobem, za použití petroleje jako disperzního prostředí.
4. Hygroskopicita
V případě /-krystalů ztráta sušením pod 0,5 % je stálá za těchto· podmínek: teplota 25 °C a 37 °C a relativní vlhkost 31 % a 83 procenta. V obou případech se nepozoruje žádná změna hmotnosti. Proto není /-krystalická forma hygroskopická. Naproti tomu krystalická forma beta vykazuje hmotnostní vzrůst 8,2 % a 9,7 °/o, jestliže se krystaly ponechají po dobu 6 hodin při relativní vlhkosti 31 · % a 82
Krystalická χ-forma se podle vynálezu může připravit jedním ze dvou následujících způsobů:
Způsob a) zahrnuje zahřívání alfa formy nebo· beta formy na teplotu 148 °C až po teplotu tání bestatinu nebo s výhodou na teplotu 150 až 200 QC. Teplota 148 °C je teplotou, při které krystalická beta forma přechází na /-formu. Při nižší teplotě, než je tato teplota, přechází toliko· alfa krystalická forma na beta krystalickou formu a /-krystalická forma se nezíská. Při teplotě vyšší, než je teplota tání, se bestatin rozkládá.
Doba zahřívání s výhodou nemá být kratší než jedna hodina. Jestliže je tato doba kratší, není přeměna na /-krystalickou formu dokonalá.
Způsob to) zahrnuje suspendování alfa krystalické formy nebo· beta krystalické formy ve specifikovaném _ organickém rozpouštědle nebo· hnětení alfa formy nebo beta formy s rozpouštědlem.
Jako specifických organických rozpouštědel se . může použít vodného methanolu, s výhodou methanolu obsahujícího 6 až 86 procent (objem/objem·), s výhodou 10 až 80 procent (objem/objem) vody, acetonu, methylethylketonu, diethylketonu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dioxanu nebo iso propylalkoholu. Těchto rozpouštědel se může použít ve formě dvciu nebo několika rozpouštědel. Všechna uvedená rozpouštědla s výjimkou vodného· methanolu jsou s výhodou prostá vody, jakkoliv mohou obsahovat takové množství _ vody, které podstatně neovlivňuje· krystalickou · formu. Například aceton může obsahovat až 20 % (objem/objem), s výhodou až 15 % (objem/objem*) vody.
Ze shora uvedených rozpouštědel rozpouštědla ze souboru zahrnujícího· rozpouštědla s nízkou teplotou varu, jako je methanol s nízkým obsahem vody, například s obsahem vody 50· až 10· % (objem/objem), aceton a tetrahydrofuran jsou výhodné se zřetelem· na odstraňování rozpouštědla a nejvhodnějším= rozpouštědlem je aceton.
Jakkoliv se doba suspendování nebo hnětení mění v závislosti na podmínkách, jako je teplota, je tato doba například delší než 10 minut a praktc-oky je 20 minut až 3 hodiny. Teplota suspendování nebo hnětení se neuvádí, je to · praktická teplota místnosti.
Poměr shora uvedených rozpouštědel ke krystalické alfa formě nebo· beta formě se neuvádí, má se však použít dostatečně rozpouštědla k dokonalému smočení krystalů a dostatečný je například poměr 0,3 dílu rozpouštědla na 1 díl krystalů · [poměr je míněn hmotnostně).
Použitá krystalická alfa forma pro způsob podle vynálezu se může připravit způsobem popsaným· ve shora uvedeném americkém patentovém spisu č. 4 281 180· a může se získat srážením při isoelektrickém bodu a oddělením krystalické formy z vodného roztoku při hodnotě pH ·5 až ·6. Krystalická forma beta se může získat vysušením krystalické formy alfa při teplotě pod 148° Celsia.
Způsob přípravy /-krystalické formy podle vynálezu je podrobně popsán v následujících příkladech.
Příklad 1
100 g bestatinu (alfa krystalické formy) získaného způsobem srážení při isoelektrickém bodu se nechá v sušičce při teplotě 150° Celsia po dobu tří hodin k získání /-krystalické formy. Potvrzení krystalické formy se provádí práškovou rentgenovou difrakční metodou.
Příklad · 2 g krystalů beta formy, získaných vysušením alfa-formy krystalů, použitých podle příkladu 1, se suspenduje při teplotě 60° Celsia ve 100 ml acetonu. Suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se filtruje. Získaný koláč se suší za sníženého tlaku při teplotě 30 °C po dobu tří hodin. Získá se 9,3 g /-krystalické formy.
Příklad 3 g beta krystalické formy bestatinu se suspenduje ve 100· ml methylethylketonu. Suspenze se míchá po dobu 30 minut a pak se zfiltruje. Získaný filtrační koláč se suší v proudu vzduchu při teplotě 60 °C po dobu hodin. Získá se 7,0 g χ-krystalické formy.
Příklad 4
1001 g alfa krystalické formy se suspenduje v 600 g diethylketonu. Suspenze se míchá při teplotě místnosti .pn dobu 20 minut a pak se odstředí. Získaný koláč se suší za sníženého tlaku při teplotě 30 °C po dobu hodin. Získá se 91 g krystalické /-formy.
V případě, kdy se suspenze míchá při teplotě 50 °C po dobu 10 minut, získá se stejný výsledek.
Příklad 5 g bestatinu (beta krystalické formy) se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu. Suspenze se míchá po dobu jedné hodiny a pak se zfiltruje. Získaný koláč se suší v proudu vzduchu při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Získá se 9,2 g krystalické gama-formy.
V případě, že se suspenze míchá při teplotě 0 CC po dobu jedné hodiny, získá se stejný výsledek.
Příklad 6 g bestatinu (beta krystalické formy] se mísí a hněte se 30 ml dioxanu ve třecí misce po dobu 30 minut až do vzniku pasty. Tato pasta se suší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin. Získá se 8,6 gramu krystalické gama formy.
Příklad 7
10' g bestatinu (beta krystalické formy) se suspenduje ve 100 ml isopropylalkoholu.
Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a pak se filtruje. Získaný filtrační koláč se suší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Získá se 9,0 g krystalické gama formy.
P ř í к 1 a d 8 g bestatinu (beta krystalické formy) se suspenduje ve 100 ml methanolu obsahujícího 10 % vody. Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a pak se zfiltruje. Získaný filtrační koláč se suší v proudu vzduchu při teplotě 50 °C po dobu 10 hodin. Získá se 8,1 g krystalické gama formy.
Příklad 9
Do 100 g bestatinu (beta krystalické formy) se přidá 70 ml methanolu obsahujícího 50 % vody. Směs se hněte v malém hnětači po dobu 20 minut. Hnětený produkt se suší v proudu vzduchu při teplotě 50 °C po dobu 10 hodin. Získá se 94 g krystalické gama formy.
V případě, že se přidá 30 ml methanolu do 100 g bestatinu, získá se stejný výsledek.
Příklad 10 g bestatinu (beta krystalické formy) se suspenduje ve 100 ml methanolu obsahujícího 80 °/o vody. Suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Získaný filtrační koláč se suší za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Získá se 8,9 g krystalické gama formy.
Stejných výsledků jako podle shora uvedených příkladů se také dosahuje, jestliže se bestatinu použije ve formě jeho hydrátů nebo ve formě směsi bestatinu s jeho hydráty.
Rovněž stejných výsledků se dosahuje, jestliže se použije rozpouštědel ve vzájemných směsích.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy bestatinu v y-krystalic- vyznačený tím, že se vždy při teplotě 0' až ké formě s rentgenovým' difrakčním obraz- 50' °C po dobu alespoň 10 minut suspenduje cem: nebo hněte hygroskopická krystalická forma bestatinu a/nebo jeho hydrátu v alespoň
d [nm) I/Il jednom organickém' rozpouštědle ze skupiny acetonu, methylethylketonu, diethylketo- 2,759 0,23 nu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dio- 1,380· 1,00 xanu, isopropylalkoholu a vodného metha- 0,686 0,08 nolu v množství alespoň 0,3 m-l rozpouště- 0,55'7 0,03 dla na 1 g bestatinu. 0,547 0,03 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že 0,509 0,02 se jako rozpouštědla používá alespoň jed- 0,479 0,02 noho rozpouštědla ze skupiny acetonu, tet- 0,455 0,28 rahydrofuranu a vodného' methanolu. 0,441 0,03 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, 0,378 0,03 že se hygroskopický krystalický bestatin a/ 0,343 0,04 /nebo jeho hydrát suspenduje v acetonu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208144A JPS58110553A (ja) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236866B2 true CS236866B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=16551358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS829557A CS236866B2 (en) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Processing of gamma crystalline bestatine |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4769490A (cs) |
| JP (1) | JPS58110553A (cs) |
| CH (1) | CH652727A5 (cs) |
| CS (1) | CS236866B2 (cs) |
| DE (1) | DE3246135C2 (cs) |
| DK (2) | DK161094C (cs) |
| ES (2) | ES8405855A1 (cs) |
| FR (1) | FR2518989B1 (cs) |
| GB (1) | GB2111991B (cs) |
| HU (1) | HU187831B (cs) |
| IT (1) | IT1155439B (cs) |
| NL (1) | NL8204951A (cs) |
| SE (1) | SE453508B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439477B2 (cs) * | 1974-07-01 | 1979-11-28 | ||
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| GB1540019A (en) * | 1977-06-01 | 1979-02-07 | Microbial Chem Res Found | Bestatin derivatives |
| GB2037754B (en) * | 1978-11-25 | 1983-01-06 | Nippon Kayaku Kk | Threo - 3 -protected amino - 2 - hydroxy-4oxobutanoic acids or esters, their preparation and their use in the preparation of threo - 3 - amino - 2 - hydroxy-butanoylaminoacetic acids |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
-
1981
- 1981-12-24 JP JP56208144A patent/JPS58110553A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-08 DK DK545082A patent/DK161094C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 GB GB08235642A patent/GB2111991B/en not_active Expired
- 1982-12-14 DE DE3246135A patent/DE3246135C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-22 SE SE8207338A patent/SE453508B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 IT IT24919/82A patent/IT1155439B/it active
- 1982-12-22 CS CS829557A patent/CS236866B2/cs unknown
- 1982-12-22 CH CH7507/82A patent/CH652727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 NL NL8204951A patent/NL8204951A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-23 HU HU824158A patent/HU187831B/hu unknown
- 1982-12-23 ES ES518517A patent/ES8405855A1/es not_active Expired
- 1982-12-23 FR FR8221680A patent/FR2518989B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530642A patent/ES8602618A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-02 US US07/033,277 patent/US4769490A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-13 US US07/072,370 patent/US4786754A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-01 DK DK236690A patent/DK161972C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58110553A (ja) | 1983-07-01 |
| DK236690D0 (da) | 1990-10-01 |
| DK236690A (da) | 1990-10-01 |
| IT8224919A0 (it) | 1982-12-22 |
| DE3246135A1 (de) | 1983-07-07 |
| ES518517A0 (es) | 1984-06-16 |
| ES530642A0 (es) | 1985-12-16 |
| DK161972B (da) | 1991-09-02 |
| SE453508B (sv) | 1988-02-08 |
| DK545082A (da) | 1983-06-25 |
| FR2518989B1 (fr) | 1986-10-31 |
| IT1155439B (it) | 1987-01-28 |
| ES8405855A1 (es) | 1984-06-16 |
| US4786754A (en) | 1988-11-22 |
| DE3246135C2 (de) | 1995-11-30 |
| DK161972C (da) | 1992-02-03 |
| GB2111991B (en) | 1985-06-26 |
| HU187831B (en) | 1986-02-28 |
| NL8204951A (nl) | 1983-07-18 |
| SE8207338D0 (sv) | 1982-12-22 |
| SE8207338L (sv) | 1983-06-25 |
| GB2111991A (en) | 1983-07-13 |
| DK161094C (da) | 1991-11-04 |
| US4769490A (en) | 1988-09-06 |
| CH652727A5 (de) | 1985-11-29 |
| FR2518989A1 (fr) | 1983-07-01 |
| IT8224919A1 (it) | 1984-06-22 |
| DK161094B (da) | 1991-05-27 |
| JPS6351145B2 (cs) | 1988-10-13 |
| ES8602618A1 (es) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100525146B1 (ko) | Cdch의신규결정성변형체,그의제조방법및이변형체를함유하는 항균 조성물 | |
| SK279814B6 (sk) | Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am | |
| CN115594615B (zh) | N,n’-胍基二乙酸 | |
| JP2007522172A (ja) | リン酸ロシグリタゾン及び多形体形態 | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| CS236866B2 (en) | Processing of gamma crystalline bestatine | |
| US5498711A (en) | Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane | |
| EP0239015B1 (en) | Process for producing 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof, and pharmaceutical composition containing the latter | |
| EP0162242A1 (en) | Crystalline dimethyliminothienamycin | |
| DE69322030T2 (de) | Kristallisiertes Dihydrat eines Cephalosporin-Dihydrochlorids und seine injizierbaren Zusammensetzungen | |
| SU545259A3 (ru) | Способ получени -замещенных циклосериновых соединений или их солей | |
| KR940008595B1 (ko) | I-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트 및 이 모노하이드레이트를 함유하는 약제 조성물 | |
| US2845446A (en) | Composition of matter | |
| US2540236A (en) | Crystalline sulfaquinoxaline and acetone and its production | |
| US3101337A (en) | Hsc chz chz | |
| CZ261390A3 (cs) | Deoxyspergualintrihydrochlorid v krystalické formě beta a způsob jeho výroby | |
| EP0044504A1 (en) | A derivative of theonyl thio-propionyl-glycine and process for the preparation thereof | |
| US3109001A (en) | X-ray diffraction pattern of crystalline | |
| JPS63310860A (ja) | 新規アゾアミジン化合物及びその塩 | |
| JPS62221696A (ja) | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸モノナトリウム塩・１水和物 | |
| CS200147B1 (en) | N-/omega-phenoxyalkyl/piperidines and process for preparing them | |
| SK168990A3 (en) | Diagnostic agent | |
| JPS5811928B2 (ja) | ジヨサマイシンノヨウバイヒガンユウケツシヨウノ セイホウ | |
| JPS6051185A (ja) | Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体の製造法 | |
| JPS6332044B2 (cs) |