IT8224919A1 - FORMA y DI CRISTALLI DI BESTATINA E PROCEDIMENTO PER LA LORO PRODUZIONE - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "FORMA ? DI CRISTALLI DI BESTATINA E PROCEDIMENTO PER LA LORO PRODUZIONE"
RIASSUNTO
La presente invenzione riguarda una forma ? staibile di cristalli di bestatina. Questi cristalli sono prodotti (a) riscaldando cristalli igroscopici di ;bestatina e/o un loro idrato ad una temperatura variabile da 148?C al punto di fusione della bestatina, oppure (b) sospendendo cristalli igroscopici di beistatina e/o un loro idrato in uno o pi? solventi organici scelti dal gruppo costituito da acetone, metiletilchetone , dietilchetone, tetraidrofurano, etilacetato, diossano, alcool isopropilico e metanolo acquoso,ovvero impastando i detti cristalli e/o il loro detto idrato con questi solventi.
Uno scopo della presente invenzione ? quello di fornire una forma ? cristallina di bestatina,
la forma ? cristallina secondo la presente invenzione avendo un modello di diffrazione ai raggi X rappresentato dalla seguente tabella:
Questi cristalli di forma ? possono essere preparati (a) riscaldando cristalli igroscopici di bestatina e/o un loro idrato ad una temperatura variabile da 148?C al punto di fusione della bestatina; oppure (b) sospendendo cristalli igroscopici di bestatina e/o un loro idrato in uno o pi? solventi scel ti dal gruppo costituito da acetone, metil-etil?chetone, dietil?chetone, tetraidrofurano, etilacetato, diossano, alcool isopropilico e metanolo acquoso ovvero impastando cristalli igroscopici di bestatina e/o un loro idrato con detti solventi organici.
I cristalli della forma ? secondo la presente invenzione non sono igroscopici, non contengono acqua di cristallizzazione e sono stabili in una misura tale da non subire variazioni di peso per esposizione a condizioni di elevata umidit? o per riscaldam?nto.
Pertanto, i cristalli possono essere maneggiati' ,con estrema facilit? nella preparazione di'una forma a dosaggio farmaceutico contenente bestatina.
La bestatina ((2S, 3R)-3-ammino-2-idrossi-4? feniljbutanoil-(S)-leucina) , ? una sostanza estremamente | poco tossica isolata da Umezawa et al. dal filtrato di una coltura di Streptom.yces olivoreticuli. come inibitore della amminopeptidasi (si veda il brevetto USA No. 4.052.449;; il brevetto giapponese No 7187/ 1976) ed ? un composto che ? risultato avere una azione di intensificazione della risposta immunitaria, 'come una ipersensibilit? ritardata, ed attivare il meccanismo di difesa di un organismo vivente, mostrando cos? un effetto carcinostatico (si veda il brevetto giapponese pubblicato No. 117435/1977), e che presenta una promettente utilit? come sostanza farmaceutica.
Quali procedimenti per la produzione di bestatina sono noti un procedimento di fermentazione descritto nel suddetto brevetto USA No. 4052449, un procedimento di sintesi descritto nel brevetto USA No. 4189604 ;(brevetto giapponese pubblicato 136118/1977), nel brevetto USA No. 4281180 (brevetto giapponese pubblicato No. 79353/1980) ecc., nonch? altri procedimenti Nel corso delle ricerche per la preparazione di I sostanze farmaceutiche contenenti bestatina preparate con il procedimento descritto nell'esempio 19 d?i suddetto brevetto USA NO. 4281180, il quale si ritiene sia un procedimento industrialmente vantaggioso, la richiedente ha trovato che la bestatina ? difficile da maneggiare a causa della sua igroscopicit?, ed ha effettuato molteplici studi per migliorare 1* aspetto della igroscopicit?. Come risultato, ?i ? trovato che l'igroscopicit? della bestatina ? dovuta alla presenza di cristalli igroscopici di bestatina (indicati nel seguito come cristalli della forma ?), che questi cristalli della forma ?, per permanenza all'aria, si trasformano in cristalli biidrati non igroscopici (indicati nel seguito come cristalli della forma a) mediante assorbimento d'acquaie che tanto i cristalli della forma a quanto i cristalli della forma ?, quando sono sospesi od impastati con un solvente specifico, si trasformano in cristalli anidri non igroscopici molto stabili aventi uno specifico modello di diffrazione ai raggi X (i cristalli della presente invenzione, indicati nel seguito come cristalli della forma ?). ;La presente invenzione ? stata perfezionata sulla base di questi risultati. ;La FIGURA 1 ? un modello di diffrazione ai raggi X dei cristalli della forma ? secondo la presente invenzione. ;La FIGURA 2 ? un termogramma differenziale dei cristalli della forma ? secondo la presente invenzio- ;;La forma ? dei cristalli della presente invenzione presenta le seguentipropriet? fisico-chimiche: ;1 . Modello di diffrazione ai raggi X ;La tabella 1 e la figura 1 mostrano modelli di diffrazione ai raggi X da polveri, ottenuti in base alla misurazione effettuata impiegando uno strumento di diffrazione ai raggi X Rikagakudenki provvisto di un dispositivo di irraggiamento a Cu munito di un filtro costituito da una lamina di Ni e di un contatore a scintillazione. ;TABELLA 1 ;; ;;
{ sorgente elettrica: ;Cu; Ni 30 KV, 20 mA ?=1.5405) ;;2. Analisi termica ;In una analisi termica differenziale con uno strumento per analisi termica Shimadzu DT, modello 30, non ? stata osservata alcuna reazione esotermica od endotermica fino a circa 235?c? temperatura alla quale la bestatina fonde e si decompone. Inoltre nel corso di una analisi termogravimetrica, non ? stato osservato alcun cambiamento di peso fino alla decomposizione. In una analisi terrnogravimetrica, si osserva che i cristalli della forma oc cominciano a perdere peso a circa 48?C e perdono circa il 9-10% del peso. ;2? Peso specifico effettivo ;Il peso specifico effettivo ? 1,173 g/ml quando ? misurato con un procedimento a picnometro usando cherosene come mezzo disperdente. ;4. Igroscopicit? ;I cristalli y,con perdita all'essiccamento inferiore a 0,5%, sono lasciati riposare nelle seguenti condizioni: temperatura 25?C e 37?C ed umidit? relativa 31% ed 83%. In entrambi i casi non sono stati osservati mutamenti di peso. Di conseguenza, i cristalli della forma ? non sono igroscopici. D'altra parte, i cristalli della forma ? mostrano incrementi di peso di 8,2% e 9,7% allorch? sono lasciati riposare per 6 ore al 31% e all*82% di umidit? relativa.
La forma ? dei cristalli della presente invenzione pu? essere prodotta con uno dei seguenti procedimenti (a) e (b).
II procedimento (a) comprende il riscaldamento della forma a o della forma ? dei cristalli ad una temperatura variabile da 148?C al punto di fusione della bestatina, o preferibilmn te da 150 a 200?C. Questa temperatura, 148?0,? quella alla quale i cristalli della forma ? s.i trasformano in cristalli della forma ?.A temperature inferiori a questa, i cristalli della forma ? si trasformano semplicemente nei cristalli ? e non possono essere ottenuti i cristalli della forma ?. Inoltre, la bestatina si decompone purtroppo a temperature superiori alsuo proprio punto di fusione.
La durata del riscaldamento ? preferibilmente non inferiore ad 1 ora. Se ? inferiore, la trasformazione nella forma ? non ? completa.
Il procedimento (b) comprende la sospensione dei cristalli della forma a o della forma ? in un solvente organico specifico oppure l'impastamento dei cristalli della forma oc o della forma ? con il solvente.
Come solventi organici specifici, possono essere usati metanolo acquoso, preferibilmente metanolo contenente da 6 a 86% (v/v), preferibilmente da 10 a 80% (v/v) di acqua, acetone, metiletilchetone, dietilchetone, tetraidrofurano, etilacetato, diossano o alcool isopropilico. Questi solventi possono essere usati sotto forma di una combinazione di due o pi?. Tutti i suddetti solventi,ad eccezione del metanolo acquoso, sono preferibilmente privi d'acqua, sebbene essi possano contenere una quantit? d'acqua tale da non modificare sostanzialmente la forma cristallina. Ad esempio l'acetone pu? contenere fino al 20% (v/v) preferibilmente fino al 15% (v/v) d'acqua.
Fra i suddetti solventi si preferisce, dal punto di vista dell'eliminazione dei solventi stessi, un solvente scelto dal gruppo costituito dai solventi a basso punto di ebollizione, come metanolo con basso contenuto d'acqua (ad esempio da 50 a 10% (v/v), acetone e tetraidrofurano, l'acetone essendo il pi? adatto.
Sebbene la durata della sospensione o dell'impastamento cambi con le condizioni quali la temperatura, essa ? ad esempio maggiore di 10 minuti e praticamente compresa fra circa HO minuti e tre ore.
Inoltre, la temperatura della sospensione o dell'impastamento non ? specificata, ma risulta praticamente utile la temperatura ordinaria.
Per quanto riguarda il rapporto del suddetto solvente rispetto ai cristalli della forma a o della forma ?, esso non ? indicato se ? sufficiente inumidire completamente i cristalli, ed ? sufficiente un rapporto ad esempio di 0,3 parti di solvente/una parte di cristalli (p/p).
I cristalli della forma a usati secondo la presente invenzione possono essere sintetizzati con il procedimento descritto nel suddetto brevetto USA No. 4281180 e possono essere ottenuti mediante un procedimento di precipitazione al punto isoelettrico comprendente la separazione dei cristalli dalla soluzione acquosa ad un pH da 5 a 6. I cristalli della forma ? possono essere ottenuti essiccando i cristalli della forma a ad una temperatura inferiore a 148?C.
Il procedimento per la produzione dei cristalli della forma ? secondo la presente invenzione ? descritto concretamente nel seguito con riferimento ad alcuni esempi.
ESEMPIO 1
100 g di bestd?na (cristalli di forma a),ottenuta con un procedimento di precipitazione al punto isoelettrico, sono lasciati in un essiccatore a 150?C per tre ore per ottenere i cristalli della forma ?.
La conferma della forma dei cristalli ? stata ottenuta con un metodo di diffrazione della polvere
ai raggi X.
ESEMPIO 2
10 g dei cristalli di forma ? ottenuti essiccando i cristalli della forma ex usati nell'esempio 1 a 60?C sono sospesi in 100 mi di acetone. La sospensione ? agitata per un ora a temperatura ambiente e quindi filtrata. Il panello ottenuto ? seccato sotto pressione ridotta a 30? C per 3 ore- Si ottengono 9,3 g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 3
10 g di cristalli di bestatina della forma ? sono sospesi in 100 mi di raetiletilchetone. La sospensione ? agitata per 50 minuti e quindi filtrata.
Il panello, ottenuto ? stato essiccato in corrente d'aria a 60?C per 5 ore. Si ottengono 7,6 g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 4
100 g di cristalli della forma a sono sospesi in 600 g di dlet?lchetone. La sospensione ? agitata a temperatura ambiente per 20 minuti e quindi centrifugata. Il panello ottenuto ? essiccato sotto pressione ridotta a 50?C per 6 ore. Si ottengono 91g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 5
10 g di bestatina (cristalli di forma ?) sono sospesi in 10 g di tetraidrofurano. La sospensione ? agitata per 1 ora e quindi filtrata.
Il panello ottenuto ? essiccato in corrente d'aria a 60?C per 4 ore. Si ottengono 9,2 g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 6
10 g di bestatina (cristalli della forma ?) sono miscelati ed impastati con 50 mi di diossano in un mortaio per 50 minuti ih modo da ottenere una pasta. Questa pasta ? essiccata sotto pressione ridotta a 60?C per 10 ore. Si ottengono 8,6 g di cristalli della forma v.
ESEMPIO 7
10 g di bestatina (cristalli di forma ?) sono sospesi in 100 mi di alcool isopropilico, La sospensione ? agitata a temperatura ambiente per 20 minuti e quindi filtrata. Il panello ottenuto ? seccato sotto pressione ridotta a 60?C per 5 ore. Si ottengono 9,0 g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 8
10 g di bestatina (cristalli della forma ?) sono sospesi in 100 mi di metanolo contenente il 10% di acqua. La sospensione ? agiata a temperatura ambiente per 1 ora e quindi filtrata. Il panello ottenato ? essiccato in corrente d'aria a 50?C per 10 ore.
Si ottengono 8,1 g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 9
A 100 g di bestatina (cristalli della forma ?) si aggiungono 70 mi di metanolo contenente il 50% di acqua. La miscela ? impastata in una piccola impastatrice per 20 minuti. Il prodotto impastato ? seccato in corrente d'aria a 50?C per 10 ore. Si ottengono 94 g di cristalli della forma ?.
ESEMPIO 10
10 g di bestatina (cristalli della forma ?) sono
Claims (5)
1. Cristalli di bestatina della forma ? aventi un modello di diffrazione ai raggi X rappresentato dalla seguente tabella A:
TABELLA A
2. Procedimento per la produzione di cristalli di bestatina della forma ?(caratterizzato da (a) riscaldamento di cristalli igroscopici di bestatina e/o di un loro idrato ad una temperatura variabile da 14-8?C a al punto di fusione della bestatina, oppure da (b) sospensione di cristalli igroscopici di bestatina e/o di un loro idrato in uno o pi? solventi organici scelti dal gruppo costituito da acetone, metiletilchetone, dietil?chetone, tetraidrofurano, etilacetato, diossano, alcool isopropilico e metanolo acquoso^ovvero dall'impastamento di detti cristalli e/o di detto idrato con i detti solventi organici.
3- Procedimento secondo la rivendicazione 2,19 cui il detto riscaldamento ? effettuato ad una temperatura compresa fra 150 e 200?C.
Procedimento secondo la rivendicazione 2.in cui il detto solvente ? costituito da uno o pi? solventi scelti dal gruppo costituito da acetone, tetraidrofurano e metanolo acquoso.
5 Procedimento per la produzione di cristalli di bestatina della forma ?, caratterizzato dalla sospensione di cristalli igroscopici della bestatina e /o di un loro idrato in acetone.
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