CN115894257A - 苯扎氯铵化合物晶型、制备方法及组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯扎氯铵化合物晶型、制备方法及组合物，属于消毒剂技术领域。包括晶型A，和/或晶型B，和/或晶型C，和/或晶型D；晶型A显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中特征峰选自约8.6°‑53.6°的2θ。本发明公开的苯扎氯铵化合物中的晶型A、晶型B或晶型C或晶型D，具有良好的水溶解度，且纯度高，降低了水溶液中杂质的含量，能够将杂质从常规的1000‑5000ppm降至0‑100ppm，大大提高苯扎氯铵的溶解性和使用安全性，扩大其使用范围，尤其是对人体皮肤接触过程中的消毒杀菌使用。
Description
技术领域
本发明涉及消毒剂技术领域，具体涉及化合物苯扎氯铵的晶型、制备方法及组合物。
背景技术
苯扎氯铵一种阳离子表面活性剂，属非氧化性杀菌剂，具有广谱、高效的杀菌能力，广泛应用在医疗、工业水处理、染料、养殖等领域的消毒。
目前市面上苯扎氯铵普遍采用50%的水溶液或者95%的膏状物，但是苯扎氯铵水溶液中含有大量的杂质（1000-5000ppm的其他杂质），这些残留的杂质具有一定的刺激性，因此在湿巾等与人类皮肤接触的行业，限制了其应用，同时残留的杂质对环境具有一定的危害。苯扎氯铵制备过程中晶型对其溶解性具有一定的影响，且在制备过程中不同晶型的形成条件也对杂质具有选择，因此现有常规制备方法得到的苯扎氯铵杂质含量较高。因此，急需开发纯度高、杂质含量低的苯扎氯铵晶体。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出一种新型苯扎氯铵的晶型及制备方法，苯扎氯铵晶体的纯度更高，杂质含量降低至（0-100ppm），且溶解度也更高。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种苯扎氯铵化合物晶型，所述化合物为式(I)：
(I)；所述式(I)的晶型包括晶型A，和/或晶型B，和/或晶型C，和/或晶型D；
所述晶型A显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、14.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.2°±0.2°、23.0°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、26.5°±0.2°、27.8°±0.2°、32.5°±0.2°、35.0°±0.2°、36.7°±0.2°、38.3°±0.2°、39.5°±0.2°、43.5°±0.2°和53.6°±0.2°的2θ；
所述晶型B显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、15.7°±0.2°、17.3°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、23.0°±0.2°、24.4°±0.2°、26.5°±0.2°、27.8°±0.2°和39.5°±0.2°的2θ；
所述晶型C显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°、26.7°±0.2°、28.1°±0.2°、28.7°±0.2°、30.5°±0.2°、35.2°±0.2°、38.5°±0.2°、39.8°±0.2°、43.7°±0.2°和45.8°±0.2°的2θ；
所述晶型D显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、11.6°±0.2°、13.1°±0.2°、14.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、21.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、28.0°±0.2°、30.4°±0.2°、35.2°±0.2°、38.5°±0.2°、39.7°±0.2°和53.8°±0.2°的2θ。
进一步的，所述晶型A显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、12.9°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、23.0°±0.2°、24.4°±0.2°、27.8°±0.2°、35.0°±0.2°、38.3°±0.2°、39.5°±0.2°、43.5°±0.2°和53.6°±0.2°的2θ。
晶型A的XRPD图谱在2θ的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
主要特征峰为：12.9°；
次要特征峰为：17.2°，23.0°，8.6°。
进一步的，所述晶型B显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、17.3°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、23.0°±0.2°、24.4°±0.2°和27.8°±0.2°的2θ。
晶型B的XRPD图谱在2θ的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
主要特征峰为23.0°；
次要特征峰为：13.0°，20.0°。
进一步的，所述晶型C显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°和28.7°±0.2°的2θ。
晶型C的XRPD图谱在2θ的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
主要特征峰为23.3°，13.2°；
次要特征峰为：8.8°，24.6°。
进一步的，所述晶型D显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、13.1°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、35.2°±0.2°和39.7°±0.2°的2θ。
晶型D的XRPD图谱在2θ的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
主要特征峰为：13.1°，23.2°；
次要特征峰为：8.8°，17.5°。
进一步的，所述晶型A的熔点为62-63℃；所述晶型B的熔点为59-60℃；所述晶型C的熔点为61-62℃；所述晶型D的熔点为47-48℃。
一种苯扎氯铵化合物晶型的制备方法，将式(I)化合物溶解在至少一种溶剂中以产生混合溶液，将所述混合溶液低温析晶，得到苯扎氯铵化合物晶型。
进一步的，所述溶剂为乙腈、乙醇、乙醚、丙醇、丙酮、丁醇、2-丁酮、甲基异丁酮、异丙醚、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、己烷、1,4- 二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、六氟异丙醇、异丙醇、异丙醚、甲醇、甲基异丁基酮、1-丙醇、四氢呋喃、甲苯、2,2,2 -三氟乙醇、水、正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷、甲苯中的任意一种或几种。
进一步的，所述低温为-25℃-10℃。
晶型A
晶型A的一种制备方法为采用乙腈或乙酸乙酯溶解式(I)化合物，在-10℃-0℃之间冷冻析晶。
晶型A的另一种制备方法为采用乙酸乙酯作为第一溶剂溶解式(I)化合物，再加入第二溶剂正庚烷形成第二混合液，将第二混合液在-10℃-0℃之间冷冻析晶。
晶型B
晶型B的一种制备方法为采用乙醚或异丙醚溶解式(I)化合物，在0℃-10℃之间低温析晶。
晶型B的另一种制备方法为采用水或异丙醚作为第一溶剂溶解式(I)化合物，再加入第二溶剂石油醚或异丙醚形成第二混合液，将第二混合液在0℃-10℃之间低温析晶。
晶型C
晶型C的一种制备方法为采用石油醚或正庚烷溶解式(I)化合物，在0℃-10℃之间低温析晶。
晶型C的另一种制备方法为采用乙酸乙酯或异丙醚或甲醇作为第一溶剂溶解式(I)化合物，再加入第二溶剂正庚烷或石油醚形成第二混合液，将第二混合液在0℃-10℃之间低温析晶。
晶型D
晶型D的一种制备方法为采用甲醇或水溶解式(I)化合物，在0℃-10℃之间低温析晶。
晶型D的另一种制备方法为采用水作为第一溶剂溶解式(I)化合物，再加入第二溶剂异丙醚形成第二混合液，将第二混合液在0℃-10℃之间低温析晶。
本发明还公开了包含式(I)化合物晶体的组合物，且式(I)化合物晶体的重量不小于组合物总重量的50％；且所述晶型可以是晶型A或晶型B或晶型C或晶型D的一种或多种。
本发明还公开一种组合物，且式(I)化合物晶体的重量不小于组合物总重量的80％；且所述晶型可以是晶型A或晶型B或晶型C或晶型D的一种或多种。
本发明还公开一种组合物，且式(I)化合物晶体的重量不小于组合物总重量的95％；且所述晶型可以是晶型A或晶型B或晶型C或晶型D的一种或多种。
本发明苯扎氯铵化合物晶型、制备方法及组合物，其有益效果在于：
（1）本发明公开的苯扎氯铵化合物中的晶型A的化合物、晶型B的化合物或晶型C的化合物或晶型D的化合物，具有良好的水溶解度，且纯度高，降低了水溶液中杂质的含量，能够将杂质从常规的1000-5000ppm降至0-100ppm，大大提高苯扎氯铵的溶解性和使用安全性，扩大其使用范围，尤其是对人体皮肤接触过程中的消毒杀菌使用。
（2）本发明提供的苯扎氯铵四种晶型有利地显示出改进的生物利用度、稳定性、可加工性和易于制造。因此，式(I)的晶型化合物，特别是晶型A的化合物、晶型B的化合物和晶型C的化合物，提高了产品的熔点，显著提升了产品的稳定性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是式(I)的晶型A的X射线粉末衍射图；
图2是式(I)的晶型B的X射线粉末衍射图；
图3是式(I)的晶型C的X射线粉末衍射图；
图4是式(I)的晶型D的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合附图和实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有说明，本文提供的X-射线粉末衍射数据是使用Cu Kα辐射源测定的。
如本领域所熟知，在不同仪器上测量X射线衍射图时由于实验可变性，如果2theta(2θ)值一致在一定可变性程度内，则假定峰位置相等。例如，美国药典规定，如果10个最强衍射峰的角度设置与参比材料的角度设置一致在±0.2°内，并且峰的相对强度变化不超过20％，则确认了同一性。因此，在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.2°的2θ内的可变性。在其它实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.2°的2θ内的可变性。如本文所公开，术语“约”在提及2θ的值时被定义为±0.2°的2θ。
一种苯扎氯铵化合物晶型，所述化合物为式(I)：
(I)；所述式(I)的晶型包括晶型A，和/或晶型B，和/或晶型C，和/或晶型D。
一种苯扎氯铵化合物晶型的制备方法，将式(I)化合物溶解在至少一种溶剂中以产生混合溶液，将所述混合溶液低温析晶，得到苯扎氯铵化合物晶型。
在一些实施方案中，所述方法可包括将式(I)化合物的晶型添加至式(I)化合物的溶液中以产生接种的混合物。
在一些实施方案中，所述方法可包括将晶型A的化合物、晶型B的化合物、晶型C的化合物、晶型D的化合物添加至式(I)化合物的溶液中以产生接种的混合物。
实施例1
晶型A的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂乙腈中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至-10℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例2
晶型A的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂乙酸乙酯中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至-10℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例3
晶型A的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂乙酸乙酯中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂正庚烷，第一溶剂乙酸乙酯和第二溶剂正庚烷之间的使用体积比为8:2；在室温搅拌一定时间后，再降温至-10℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例4
晶型B的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂乙醚中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例5
晶型B的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂异丙醚中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例6
晶型B的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂异丙醚中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂石油醚，其中第一溶剂异丙醚与第二溶剂石油醚之间的使用体积比为9:1；在室温搅拌一定时间后，再降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例7
晶型B的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂水中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂异丙醚，其中第一溶剂水与第二溶剂异丙醚之间的使用体积比为2:8；在室温搅拌一定时间后，再降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例8
晶型C的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂石油醚中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例9
晶型C的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂正庚烷中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例10
晶型C的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂乙酸乙酯中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂正庚烷，其中第一溶剂乙酸乙酯与第二溶剂正庚烷之间的使用体积比为2:8；在室温搅拌一定时间后，再降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例11
晶型C的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂异丙醚中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂石油醚，其中第一溶剂异丙醚与第二溶剂石油醚之间的使用体积比为1:9；在室温搅拌一定时间后，再降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例12
晶型C的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂甲醇中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂正庚烷，其中第一溶剂甲醇与第二溶剂正庚烷之间的使用体积比为0.5:9.5；在室温搅拌一定时间后，再降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例13
晶型D的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂甲醇中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例14
晶型D的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在溶剂水中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）结晶：将溶液缓慢降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例15
晶型D的制备
（1）溶解：将足量的式(I) 苯扎氯铵化合物固体在第一溶剂水中充分溶解，该溶解可借助于加热，加热至溶剂沸点即可，形成溶液；
（2）二次溶解：缓慢降温至室温，向溶液加入第二溶剂异丙醚，其中第一溶剂水与第二溶剂异丙醚之间的使用体积比为8:2；在室温搅拌一定时间后，再降温至0℃的低温下冷冻析晶；结晶析出后过滤，得到晶体，干燥即得。
在一些实施方案中，可以通过过滤，例如板压过滤、离心过滤、减压过滤、甩滤等进行分离。
在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气沸腾干燥、双锥减压干燥。
实施例16
晶型表征鉴定
1、晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)测量
所收集的数据的范围可以取决于仪器。在大多数情况下，选择在高至约30°的2θ范围内的峰。基于用于收集数据的仪器和/或固有的峰分辨率，使用舍入算法将每个峰四舍五入到最近的0 .01°的2θ。在附图和表中沿着x轴(°2θ)的峰的位置使用专有软件确定，并且基于上述准则四舍五入为在小数点之后的一个或两个有效数字。给予峰位置可变性为在±0 .2°的2θ内。
晶型A的X射线粉末衍射结果分别如图1和表1所示；
晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为12.9°±0.2°的相应位置对应有主要特征衍射峰；在2θ值为17.2°±0.2°，23.0°±0.2°，8.6°±0.2°的相应位置对应有次要特征衍射峰，在2θ值为18.9°±0.2°，24.4°±0.2°，27.8°±0.2°，35.0°±0.2°，38.3°±0.2°，39.5°±0.2°的相应位置对应有再次特征衍射峰。
表1 晶型A的XRPD衍射峰数据
| 衍射角°2θ（度）±0.2° | 强度（%） |
| 8.6 | 45 |
| 12.9 | 100 |
| 17.2 | 50 |
| 18.9 | 18 |
| 23.0 | 59 |
| 24.4 | 19 |
| 27.8 | 15 |
| 35.0 | 18 |
| 38.3 | 10 |
| 39.5 | 15 |
| 43.5 | 6 |
| 53.6 | 8 |
2、晶型B的X射线粉末衍射结果分别如图2和表2所示
晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为23.0°±0.2°的相应位置对应有主要特征衍射峰；在2θ值为13.0°±0.2°，20.0°±0.2°的相应位置对应有次要特征衍射峰，在2θ值为8.6°±0.2°，11.5°±0.2°，17.3°±0.2°，18.9°±0.2°，21.5°±0.2°，24.4°±0.2°，27.8°±0.2°的相应位置对应有再次特征衍射峰。
表2 晶型B的XRPD衍射峰数据
| 衍射角°2θ（度）±0.2° | 强度（%） |
| 8.6 | 15 |
| 11.5 | 10 |
| 13.0 | 23 |
| 17.3 | 12 |
| 18.9 | 10 |
| 20.0 | 25 |
| 21.5 | 12 |
| 23.0 | 100 |
| 24.4 | 10 |
| 27.8 | 12 |
3、晶型C的X射线粉末衍射结果分别如图3和表3所示
晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为23.3°±0.2°，13.2°±0.2°的相应位置对应有主要特征衍射峰；在2θ值为8.8°±0.2°，24.6°±0.2°的相应位置对应有次要特征衍射峰，在2θ值为17.5°±0.2°，20.2°±0.2°，21.7°±0.2°，28.7°±0.2°的相应位置对应有再次特征衍射峰。
表3 晶型C的XRPD衍射峰数据
| 衍射角°2θ（度）±0.2° | 强度（%） |
| 8.8 | 50 |
| 13.2 | 82 |
| 17.5 | 35 |
| 20.2 | 37 |
| 21.7 | 23 |
| 23.3 | 100 |
| 24.6 | 52 |
| 28.7 | 36 |
4、晶型D的X射线粉末衍射结果分别如图4和表4所示
晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为13.1°±0.2°，23.2±0.2°的相应位置对应有主要特征衍射峰；在2θ值为8.8°±0.2°，17.5°±0.2°，24.6°±0.2°的相应位置对应有次要特征衍射峰，在2θ值为19.0°±0.2°，20.1°±0.2°，24.6°±0.2°，35.2°±0.2°，39.7°±0.2°的相应位置对应有再次特征衍射峰。
表4 晶型D的XRPD衍射峰数据
| 衍射角°2θ（度）±0.2° | 强度（%） |
| 8.8 | 44 |
| 13.1 | 100 |
| 17.5 | 41 |
| 19.0 | 15 |
| 20.1 | 15 |
| 23.2 | 80 |
| 24.6 | 15 |
| 35.2 | 17 |
| 39.7 | 15 |
纯度测试
采用HPLC测试方法分别对晶型A的化合物、晶型B的化合物、晶型C的化合物、和晶型D的化合物进行纯度测试，得到的结果如表5所示；
表5 各晶型化合物的纯度
| 样品 | 主含量(%) | 苯甲醇(%) | 苯甲醛(%) | 苄氯(%) |
| 晶型A | 99.5 | 0.0096 | 0.0048 | 0.0003 |
| 晶型B | 99.6 | 0.0068 | 0.0025 | 0.0001 |
| 晶型C | 99.5 | 0.0072 | 0.0042 | 0.0003 |
| 晶型D | 99.5 | 0.0065 | 0.0028 | 0.0002 |
| 市售苯扎氯铵 | 98.5 | 0.0529 | 0.0167 | 0.0402 |
从表5可以看出，本发明晶型A的化合物、晶型B的化合物、晶型C的化合物、和晶型D的化合物四种晶型化合物的杂质含量均在0-100ppm的范围，而市售苯扎氯铵的杂质含量在100-500ppm，说明本发明特定晶型的苯扎氯铵纯度更高。
苯扎氯铵晶型的稳定性
（1）分别将晶型A的化合物、晶型B的化合物、晶型C的化合物、和晶型D的化合物在50℃条件下闭口放置24h进行物理和化学稳定性评估；
（2）分别将晶型A的化合物、晶型B的化合物、晶型C的化合物、和晶型D的化合物在25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度，两种条件下分别敞口放置一周后进行物理和化学稳定性评估；
（3）通过XRPD和阳离子滴定测试样品的物理和化学稳定性。
（4）XRPD结果显示在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度两种条件下晶型A的化合物的稳定性基本不变；阳离子滴定测试结果显示，晶型A的化合物的化学纯度在三种测试条件下基本不变。结果表明，晶型A的化合物在25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度的两种条件下具有较好的物理和化学稳定性。
（5）XRPD结果显示在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度两种条件下晶型B的化合物的稳定性基本不变；阳离子滴定测试结果显示，晶型B的化合物的化学纯度在三种测试条件下基本不变。结果表明，晶型B的化合物在25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度的两种条件下具有较好的物理和化学稳定性。
（6）XRPD结果显示在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度两种条件下晶型C的化合物的稳定性基本不变；阳离子滴定测试结果显示，晶型C的化合物的化学纯度在三种测试条件下基本不变。结果表明，晶型C的化合物在25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度的两种条件下具有较好的物理和化学稳定性。
（7）XRPD结果显示在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度两种条件下晶型D的化合物的稳定性基本不变；阳离子滴定测试结果显示，晶型D的化合物的化学纯度在三种测试条件下基本不变。结果表明，晶型D的化合物在25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度的两种条件下具有较好的物理和化学稳定性。
（8）阳离子滴定测试结果显示，市售的苯扎氯铵在在三种测试条件下含量均下降了1.0%以上。
通过阳离子滴定测试，得到各种晶型的化合物在不同条件下的含量，如表6所示;
表6 各种晶型在不同条件下的含量
| 晶型 | 初始 | 25℃/60% | 40℃/75% | 50℃ |
| A | 99.6 | 99.5 | 99.4 | 99.4 |
| B | 99.4 | 99.2 | 99.3 | 99.2 |
| C | 99.5 | 99.4 | 99.3 | 99.3 |
| D | 99.6 | 99.4 | 99.5 | 99.4 |
| 市售苯扎氯铵 | 98.5 | 97.5 | 97.0 | 97.2 |
从表6可以看出，本发明的4种晶型的化合物在常温，高温的条件下含量变化较小（小于0.2%），说明本发明的稳定性好。
苯扎氯铵晶型的溶解度
水中平衡溶解度测定
室温对晶型A的化合物在水中24小时平衡溶解度进行了测试；试验中将晶型A的化合物与水混合成悬浊液后，室温下搅拌24小时，离心后将上层清液过滤测溶解度。
室温对晶型B的化合物在水中24小时平衡溶解度进行了测试；试验中将晶型B的化合物与水混合成悬浊液后，室温下搅拌24小时，离心后将上层清液过滤测溶解度。
室温对晶型C的化合物在水中24小时平衡溶解度进行了测试；试验中将晶型C的化合物与水混合成悬浊液后，室温下搅拌24小时，离心后将上层清液过滤测溶解度。
室温对晶型D的化合物在水中24小时平衡溶解度进行了测试；试验中将晶型D的化合物与水混合成悬浊液后，室温下搅拌24小时，离心后将上层清液过滤测溶解度。
水中平衡溶解度测定结果如表7所示：
表7 不同晶型化合物的溶解度
| 晶型 | 溶解度 |
| A | 42.8mg/mL |
| B | 41.6mg/mL |
| C | 43.2mg/mL |
| D | 39.8mg/mL |
| 市售苯扎氯铵 | 38.5 mg/mL |
从表7可以看出，本发明的四种晶型的化合物的溶解度大于市售苯扎氯铵的溶解度。
在本文中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本发明的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
最后应说明的是：本发明实施例公开的仅为本发明较佳实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述各项实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应的技术方案的本质脱离本发明各项实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种苯扎氯铵化合物晶型，其特征在于：所述化合物为式(I)：
(I)；所述式(I)的晶型包括晶型A，和/或晶型B，和/或晶型C，和/或晶型D；
所述晶型A显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、14.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.2°±0.2°、23.0°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、26.5°±0.2°、27.8°±0.2°、32.5°±0.2°、35.0°±0.2°、36.7°±0.2°、38.3°±0.2°、39.5°±0.2°、43.5°±0.2°和53.6°±0.2°的2θ；
所述晶型B显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、15.7°±0.2°、17.3°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、23.0°±0.2°、24.4°±0.2°、26.5°±0.2°、27.8°±0.2°和39.5°±0.2°的2θ；
所述晶型C显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°、26.7°±0.2°、28.1°±0.2°、28.7°±0.2°、30.5°±0.2°、35.2°±0.2°、38.5°±0.2°、39.8°±0.2°、43.7°±0.2°和45.8°±0.2°的2θ；
所述晶型D显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、11.6°±0.2°、13.1°±0.2°、14.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、21.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、28.0°±0.2°、30.4°±0.2°、35.2°±0.2°、38.5°±0.2°、39.7°±0.2°和53.8°±0.2°的2θ。
2.根据权利要求1所述苯扎氯铵化合物晶型，其特征在于：所述晶型A显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、12.9°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、23.0°±0.2°、24.4°±0.2°、27.8°±0.2°、35.0°±0.2°、38.3°±0.2°、39.5°±0.2°、43.5°±0.2°和53.6°±0.2°的2θ。
3.根据权利要求1所述苯扎氯铵化合物晶型，其特征在于：所述晶型B显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、17.3°±0.2°、18.9°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、23.0°±0.2°、24.4°±0.2°和27.8°±0.2°的2θ。
4.根据权利要求1所述苯扎氯铵化合物晶型，其特征在于：所述晶型C显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°和28.7°±0.2°的2θ。
5.根据权利要求1所述苯扎氯铵化合物晶型，其特征在于：所述晶型D显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.8°±0.2°、13.1°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、35.2°±0.2°和39.7°±0.2°的2θ。
6.根据权利要求1所述苯扎氯铵化合物晶型，其特征在于：所述晶型A的熔点为62-63℃；所述晶型B的熔点为59-60℃；所述晶型C的熔点为61-62℃；所述晶型D的熔点为47-48℃。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述的苯扎氯铵化合物晶型的制备方法，其特征在于：将式(I)化合物溶解在至少一种溶剂中以产生混合溶液，将所述混合溶液低温析晶，得到苯扎氯铵化合物晶型。
8.根据权利要求7所述苯扎氯铵化合物晶型的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、乙醇、乙醚、丙醇、丙酮、丁醇、2-丁酮、甲基异丁酮、异丙醚、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、己烷、1，4- 二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、六氟异丙醇、异丙醇、异丙醚、甲醇、甲基异丁基酮、1-丙醇、四氢呋喃、甲苯、2，2，2- 三氟乙醇、水、正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷、甲苯中的任意一种或几种。
9.根据权利要求7所述苯扎氯铵化合物晶型的制备方法，其特征在于：所述低温为-25℃-10℃。
10.一种组合物，其特征在于：包含权利要求1-6任一项所述式(I) 化合物的晶体，且式(I) 化合物晶体的重量不小于组合物总重量的50％。
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