DK160942B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(eventuelt substitueret amino)-3-(substitueret)thiomethyl-delta3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller derivater i carboxylgruppen deraf eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(eventuelt substitueret amino)-3-(substitueret)thiomethyl-delta3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller derivater i carboxylgruppen deraf eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160942B DK160942B DK284779A DK284779A DK160942B DK 160942 B DK160942 B DK 160942B DK 284779 A DK284779 A DK 284779A DK 284779 A DK284779 A DK 284779A DK 160942 B DK160942 B DK 160942B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- amino
- reaction
- cephem
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstil ling af 7-(eventuelt substitueret)amino-3-(substitueret)- 3 i
DK 160942 B
thiomethyl-Δ -cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller derivater i carboxylgruppen deraf eller salte deraf.
5
Mange publikationer, f.eks. DE offentliggørelsesskrifterne nr. 1 795 424, 2 018 600 og 2 065 621, US patentskrift nr. 3 516 997 og den japanske offentligt tilgængelige patentansøgning nr. 154 287/75, omtaler omsætningen af en 10 thiolforbindelse eller et salt deraf med acetoxygruppen i 3-stillingen af en 7-aminocephalosporansyre eller et derivat i carboxylgruppen deraf eller et salt deraf til dannelse af acetoxygruppen i 3-stillingen. De nævnte publikationer angiver, at det ikke er ønskeligt at frem-15 bringe denne reaktion i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, men at det foretrækkes at frembringe reaktionen i vand eller en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel ved en pH-værdi på 6-7. Men under de nævnte foretrukne reaktionsbetingelser er det opnåede produkt yderst 20 urent, og udbyttet er 30-50%. Efterprøvninger af denne reaktion har klargjort, at udbyttet er højst 30-50%, og at produktet foreligger i blanding med udgangs-7-aminoce-phalosporansyren. På den anden side rapporterer US patentskrift nr. 3 840 531, DE offentliggørelsesskrift 25 nr. 2 332 045 og det japanske fremlæggelsesskrift nr. 13023/71 en fremgangsmåde til glat udførelse af denne omdannelse i 3-stillingen, hvorved en 7-aminocephalosporansyre eller et salt deraf, hvis 7-aminogruppe er blevet beskyttet med en acylgruppe, såsom lavere alkanoyl, eller 30 cephalosporin C eller et derivat deraf anvendes som udgangsmateriale. Imidlertid beskriver disse publikationer, at selv ved denne fremgangsmåde foretrækkes det at udføre reaktionen i vand eller en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel i omegnen af det neutrale pH-35 område.
2
DK 160942 B
Hvad angår en metode, hvorved et cephalosporin C derivat anvendes som udgangsmateriale, er det f.eks. angivet i GB patentskrift nr. 1 400 804, at omdannelsen i 3-stillingen frembringes i vand eller en blanding af vand og et orga-5 nisk opløsningsmiddel i nærvær af et halogenid eller et uorganisk salt af et metal fra gruppe I eller II i Periodesystemet, såsom Kl, Nal-Cal2, Bal2, NaCl, NH4C1, BaCl2 eller MgCl2. Imidlertid er den fremgangsmåde, hvorved en acyleret cephalosporansyre, cephalosporin C eller et de-10 rivat deraf anvendes som udgangsmateriale, kompliceret med hensyn til reaktionen, fordi aminogruppen i 7-stil-lingen må acyleres, eller der må anvendes et acyleret udgangsmateriale, og acylgruppen må fjernes ved iminohalo-genering, iminoetherificering, hydrolyse eller lignende 15 efter omdannelsen i 3-stillingen. Ved denne reaktion frembringes selve omdannelsen i 3-stillingen med en thiol eller et salt deraf i en blanding af vand eller et organisk opløsningsmiddel under de ovennævnte foretrukne betingelser, og i almindelighed er udbyttet 60-80%.
20 På den ovenfor omtalte baggrund er der udført omfattende forskning med henblik på at udvikle en fremgangsmåde til omsætning af gruppen i 3-stillingen med en thiolforbin-delse eller et salt deraf med lethed og i højt udbytte 25 til anvendelse i industriel målestok.
DE offentliggørelsesskrift nr. 2 503 335 beskriver omsæt-2 ning af δ -cephalosporiner, som har en acyleret amino- gruppe i 7-stillingen, med en thiol i nærvær af en syre i 30 et organisk opløsningsmiddel til dannelse af en tilsvar-2 ende δ -cephalosporin, hvor 3-stillingen er omdannet.
Forud for den foreliggende opfindelse var det kendt for 2 3 fagfolk, at δ -cephalosporiner og Δ -cephalosporiner rea-35 gerer på forskellig måde ved omdannelse af 3-stillingen, se f.eks. Tetrahedron Letters Nr. 30, side 2625-2628, 1974, og Helvetica Chimica Acta, Vol. 57, Fase. 7 (1974) 3
DK 160942 B
Nr. 217-218.
Ifølge det ovennævnte DE 2 503 335 må der foretages en 3- 3 trins proces for at opnå en nyttig Δ -cephalosporin, mens 3 5 der ved den foreliggende fremgangsmåde anvendes en δ -cephalosporin som udgangsmateriale, og det ønskede produkt kan opnås direkte i ét trin.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til 10 fremstilling af 7-(eventuelt substitueret)amino-3-(sub- 3 stitueret)thioraethyl-Δ -cephem-4-carboxylsyre-forbindel-ser med den almene formel R* 15 »2-j—O 8 <J) /-^Y^-CI^SR0
COOH
20 hvori R1 betyder et hydrogenatom eller en alkoxygruppe 2 med 1-4 carbonatomer, R betyder en aminogruppe eller en gruppe med formlen 25 C = C - UH -
^ U
R R? 3 4 5 30 hvor R , R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogenatomer eller organiske rester, som ikke deltager i reaktionen, eller med formlen = N - 35 6
DK 160942 B
4 6 7 hvor R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogenatomer eller organiske rester, som ikke deltager i re-0 5 aktionen, og R betyder en thiolrest, som er sædvanlig på cephalosporinområdet eller derivater i carboxylgruppen deraf eller salte deraf, ved omsætning af en cephalospor-ansyre med formlen 10 R* ft2--f ^ (IX)
// t C
0 I
COOR
15 1 2 hvori R og R har den ovenstående betydning, X betyder en sædvanlig acyloxygruppe, og >Y betyder >S eller >s-*0, eller et derivat i carboxylgruppen deraf eller et salt deraf, med en thiolforbindelse med formlen 20 r8 - SH (III) 25 hvori R har den ovenstående betydning, eller et salt deraf ved et temperatur på fra -20 til 80°C i et organisk opløsningsmiddel i nærvær af en katalysator.
Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at omsætningen udfør-30 es i nærvær af mindst 1 mol pyrophosphorsyre, svovlsyre, pyrosvovlsyre, en supersyre, chlorsvovlsyre, fluorsvovlsyre, en alkyl-(mono- eller di-)sulfonsyre, trifluorme-thansulfonsyre, en aryl-(mono-, di- eller tri-)sulfonsy-re, et zinkhalogenid eller et tinhalogenid pr. mol af 35 forbindelsen (II).
5
DK 160942 B
Formlen R3\ R3\ C=C-NH- kan også omskrives til CH-C=N- 5 R4/ R1 2 R4/ R2 som en isomer, og denne sidstnævnte er også omfattet af opfindelsen.
3 4 5 6
Som organiske rester repræsenteret ved R , R , R , R og 7 10 R , der ikke deltager i reaktionen, kan anvendes sådanne, der er kendt inden for dette område, og eksempler derpå er eventuelt substituerede alifatiske rester, alicycliske rester, aromatiske rester, aralifatiske rester, heterocy-cliske rester, acylgrupper og lignende. Som mere speci-15 fikke eksempler kan nævnes de følgende grupper: (1) Alifatiske rester: alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl og pentyl, og alkenylgrupper f.eks. vinyl, propenyl og butenyl.
20 (2) Alicycliske rester: cycloalkylgrupper, f.eks. cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl, og cycloalkenylgrup-per, f.eks. cyclopentenyl og cyclohexenyl.
25 (3) Aromatiske rester: arylgrupper, f.eks. phenyl og naphthyl.
35
Aralifatiske rester: aralkylgrupper, f.eks. benzyl og phenethyl.
30 2
Heterocycliske rester: heterocycliske grupper indeholdende et eller flere heteroatomer (oxygen, nitrogen og svovl) i enhver kombination i enhver stilling i molekylet, f.eks. pyrrolidyl, piperazinyl, furyl, thienyl, pyr-
DK 160942 B
6 rolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, imidazo-lyl, quinolyl, benzothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl og tetrazolyl.
5 (6) Acylgrupper: acylgrupper afledt fra organiske carbo xylsyrer. Som eksempler på organiske carboxylsyrer, kan nævnes alifatiske carboxylsyrer, alicycliske carboxylsyrer, alicycloalifatiske carboxylsyrer, aralifatiske carboxylsyrer, aromatiske oxyalifatiske carboxylsyrer, aroma-10 tiske thioalifatiske carboxylsyrer, heterocycliske ring— substituerede alifatiske carboxylsyrer, heterocycliske oxyalifatiske carboxylsyrer og heterocycliske thioali-fatiske carboxylsyrer, hvori en aromatisk eller hetero-cyclisk gruppe er bundet til en alifatisk carboxylsyre 15 direkte eller gennem et oxygen- eller svovlatom, organiske carboxylsyrer, hvori en aromatisk ring, en alifatisk gruppe eller en alicyclisk gruppe er bundet til car-bonylgruppen gennem et oxygen-, nitrogen- eller svovl-atom, aromatiske carboxylsyrer og heterocycliske carbo-20 xylsyrer.
Som eksempler på anvendelige alifatiske carboxylsyrer kan nævnes myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmør syre, pentansyre, methoxyeddikesyre, methylthioeddi-25 kesyre, acrylsyre og crotonsyre. Som eksempel på alicycliske carboxylsyrer kan nævnes cyclohexansyre, og som eksempler på alicycloalifatiske carboxylsyrer kan nævnes cyclopentaneddikesyre, cyclohexaneddikesyre, cyclohexan-propionsyre og cyclohexadieneddikesyre. Som eksempler på 30 den aromatiske rest i de ovennævnte organiske carboxylsyrer kan nævnes phenyl og naphtyl, og som eksempler på den heterocycliske rest kan nævnes rester af heterocycliske forbindelser indeholdende mindst ét heteroatom i ringen, såsom furan, thiophen, pyrrol, pyrazol, imidazol, tria-35 zol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, thiadiazol, oxadiazol, thiatriazol, oxatriazol, tetrazol, benzoxazol og benzofuran.
7
DK 160942 B
Hver af de grupper, som indgår i de ovennævnte organiske carboxylsyrer, kan yderligere være substitueret med f. eks. halogen, hydroxy, beskyttet hydroxy, alkyl med 1-5 car-5 bonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, acyl med 1 -4 carbonatomer, nitro, amino, beskyttet amino, mercapto, beskyttet mercapto, carboxyl eller beskyttet carboxyl.
Som beskyttende grupper i de ovennævnte beskyttede hydro- 10 xy-, amino-, mercapto- og carboxylgrupper kan anvendes 8 dem, der nævnes i det følgende som substituenter i R -gruppen.
^4 5 R , R og R·' kan være ens eller forskellige og er for- 15 trinsvis hydrogen, C-^_^alkyl, C2_^alkenyl, C^_yCycloalkyl, C5_7cycloalkenyl, aryl, aralkyl, en heterocyclisk gruppe indeholdende 0, N eller S alene eller i enhver kombina- 6 7 tion i enhver stilling eller acyl, og R og R' kan være ens eller forskellige og er fortrinsvis hydrogen, C^^alkyl, 20 C2_^alkenyl, C^_yCycloalkyl, C^^cycloalkenyl, aryl, aralkyl, en heterocyclisk gruppe indeholdende 0, N eller S alene eller i enhver kombination i enhver stilling eller acyl.
25 Som eksempler på derivater i carboxylgruppen af forbindelserne med de almene formler (I) og (II) kan nævnes derivater, der er almindeligt kendte inden for penicillin-og cephalosporinområdet, f. eks. de følgende forbindelser: 30 35 8
DK 16 O 9 4 2 B
a) Estere: alle estere,· som ikke påvirker reaktionen, er inkluderet, f. eks. substituerede eller usubstituerede alkylestere, såsom methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, tert.-butylester, methoxy-5 methylester, ethoxymethylester, phenoxymethylester, methyl-thiomethylester, methylthioethylester, phenylthiomethyl-ester, dimethylaminoethylester, diethylaminoethylester, • morpholinoethylester, piperidinoethylester, acetylmethyl-ester, phenacylester, toluoylmethylester, 4-nitroacyl-10 ester, acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, ben-zoyloxymethylester, 1,1-diacetylmethylester, 1-acetyl- 1- methoxycarbonylmethylester, methansulfonylethylester, toluensulfonylethylester, brommethylester, iodethylester, trichlormethylester, cyanmethylester, thenoylmethylester 15 og phthalimidomethylester, cycloalkylestere, såsom cyclo-hexylester og cycloheptylester, alkenylestere, såsom pro-penylester, allylester og 3-butenylester, alkynylestere, såsom propynylester, substituerede eller usubstituerede arylestere, såsom phenylester, tolylester, xylylester, 20 naphthylester, p-nitrophenylester, 2,4-dinitrophenylesyer, p-methoxyphenylester, trichlorphenylester, pentachlor-phenylester og p-methansulfonylphenylester, substituerede eller usubstituerede aralkylestere, såsom benzylester, phenethylester, p-chlorbenzylester, p-nitrobenzylester, 25 p-methoxybenzylester, 3,5-dimethoxybenzylester, diphenyl-methylester,' bis(4-methoxyphenyl)methylester, 3,5-di-tert butyl-4-hydroxybenzylester og tritylester, indanylester, phthalidylester; andre estere dannet ud fra en carboxylsyre og thioalkohol, tetrahydrofuranol, 1-cyclopropyl-30 ethanol, l-phenyl-3-methyl-5-pyrazolon, 3-hydroxypyridin, 2- hydroxypyridin-l-oxid eller lignende, som eventuelt kan være substitueret med et halogenatom, en nitrogruppe, en alkoxygruppe eller lignende, og estere dannet ved reaktion imellem en carboxylsyre og methoxyacetylen, ethoxy- 35 acetylen, tert.-butylethynyldimethylamin, ethylethynyl-diethylamin eller N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonsy-resalt.
DK 160942 B
9 b) Anhydrider af carboxylgruppen med N-hydroxyravsyreimid, N-hydroxyphthalsyreimid, dimethylhydroxylamin, diethyl-hydroxylamin, 1-hydroxypiperidin, oxim eller lignende.
5 c) Amider: alle syreamider, N-substituerede syreamider og Ν,Ν-disubstituerede syreamider er inkluderet, f. eks. N-alkyl-syre-amider, såsom N-methyl-syreamid og N-ethyl-syreamid, N-aryl-syreamider, såsom N-phenyl-syreamid, Ν,Ν-dialkyl-syreamider, såsom Ν,Ν-dimethyl-syreamid, N,N-10 diethyl-syreamid og N-ethyl-N-methyl-syreamid, og syreamider med imidazol, 4-substitueret imidazol, triazolo-pyridon og lignende.
Saltene af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser 15 skal inkludere både salte ved sure grupper (f. eks. car-boxygruppen) og salte ved basiske grupper (f. eks. amino-gruppen). Som eksempler på salte ved den sure gruppe kan nævnes alkalimetalsalte, natrium- eller kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- eller magnesiumsalte, 20 ammoniumsalte, salte med nitrogenholdige organiske baser, såsom triethylamin, diethylamin, pyridin, N-methylpipe-ridin, N-methylmorpholin og Ν,Ν-dimethylanilin. Som eksempler på salte ved den basiske gruppe kan nævnes salte med mineralsyrer, såsom saltsyre og svovlsyre, salte 25 med organiske syrer, såsom oxalsyre, myresyre, trichlor-eddikesyre og trifluoreddikesyre, og salte med sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, toluensulfonsyre og naphthalen-sulfonsyre. Disse salte kan fremstilles og isoleres i forvejen eller kan fremstilles i reaktionssystemet. Hydrater 30 af udgangsforbindelserne og de ønskede forbindelser er også omfattet af opfindelsen.
Q
R i de almene formler (I) og (III) betyder rester af thiol-forbindelser, som er kendte inden for cephalosporinområ-35 det, og inkluderer f. eks. usubstituerede eller substituerede alkyl-, cycloalkyl-, aryl-, aralkyl-, acyl-, thio-carbamoyl-, alkoxythiocarbonyl-, aryloxythiocarbonyl-,
DK 160942 B
10 cycloalkyloxythiocarbonyl-, amidino- og heterocycliske grupper. Nærmere bestemt kan der som eksempel nævnes Ci_galkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl og isobutyl, C^_yCycloalkyl, såsom cyclohexyl og cycloheptyl, 5 Cy_garalkyl, såsom benzyl og phenethyl, aryl, såsom phenyl og naphthyl, acyl, såsom acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naphthoyl, cyclopentancarbonyl, cyclohexancarbonyl, furoyl, thenoyl, isothiazolylcarbonyl, isoxazolylcarbo-nyl, thiadiazolylcarbonyl og triazolylcarbonyl, thiocar-10 bamoyl, såsom thiocarbamoyl, N-methylthiocarbamoyl, N,N-diethylthiocarbamoyl, 1-piperidinothiocarbonyl, 1-morpho-linithiocarbonyl og 4-methyl-1-piperazinthiocarbonyl, C1_^alkoxythiocarbonyl, såsom methoxythiocarbonyl, etho-xythiocarbonyl, propoxythiocarbonyl og butoxythiocarbonyl, 15 aryloxythiocarbonyl, såsom phenoxythiocarbonyl, C^_ycyc-loalkyloxythiocarbonyl, såsom cyclohexyloxythiocarbonyl, amidino, såsom amidino, N-methylamidino og N,N*-dimethyl-amidino, og heterocycliske grupper, såsom oxazolyl, thia-zolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 20 pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, indolyl, indazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, triazinyl, benzimi-dazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, triazolopyridyl, purinyl, pyridin-l-oxid-2-yl, pyridazin-l-oxid-6-yl, te-25 trazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, thiazolopyri-dazinyl, thiadiazolopyridazinyl og triazolopyridazinyl.
O
Når R er en heterocyclisk gruppe, foretrækkes nitrogen-holdige heterocycliske grupper, som indeholder mindst ét nitrogenatom med eller uden oxygen eller svovl.
30
Q
Endvidere kan de for R angivne grupper være substitueret med mindst én substituent, såsom halogen, C1_^alkyl, phenyl, hydroxy, mercapto, C-^alkoxy, C-^alkylthio, nitro, cyan, cyan-C-^alkyl, amino, C^^alkylamino, di-C^^alkyl-35 amino, C^gacylamino, C^gacyl, C^gacyloxy, carboxyl, carbampyl, amino-C^_^alkyl, N-C-^_^alkylamino-C^_^alkyl, 11
DK 160942 B
hydroxy-C1_^alkyl, C^^alkoxy-C^^alkyl, carboxyl-C-^-alkyl, sulfo-C-^alkyl, sulf o, sulf amoyl-C-^alkyl, sul-famoyl, carbamoyl-C^^alkyl, C2_^alkenyl, carbamoyl-C^^-alkenyl, N-C-^alkylcarbamoyl, N, N-di-C-^alkylcarbamoyl, 5 Cl-8acyl"Ci_4alkyl, N-C^^alkylcarbamoyl-C-^alkyl og N,N-di-C^^alkylcarbamoyl-C-^alkyl, og blandt disse substi-tuenter kan hydroxy-, mercapto-, amino- og carboxylgrup-perne være beskyttet med en passende beskyttende gruppe, som sædvanligvis anvendes inden for penicillin- eller 10 cephalosporinområdet. Den beskyttende gruppe for amino-gruppen inkluderer alle grupper, som almindeligvis anvendes som aminobeskyttende grupper, f. eks. trichlorethoxy-carbonyl, tribromethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-brombenzyl-15 oxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, chloracetyl, trifluor-acetyl, formyl, tert.-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxy-carbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridin-l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-pyridylme-20 thoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbo-nyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-ada-manthyloxycarbonyl og 8-quinolyloxycarbonyl, der er letfjerne lige acylgrupper, andre letfjernelige grupper, såsom 25 trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hy-droxybenzyliden, 2-hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-hydroxy- 1- naphthylmethylen, 3-hydroxy-4-pyridyl-methylen, 1-methoxy-carbonyl-2-propyliden, l-ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-ethoxycarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1- 30 benzoyl-2-propyliden, 1- [N- (2-methoxyphenyl) carbamoyl ] - 2- propyliden, 1- [N- ( 4-methoxyphenyl) carbamoyl ]-2-propyliden; 2-ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-ethoxycarbonylcyclopen-tyliden, 2-acetylcyclohexyliden og 3,3-dimethyl-5-oxy-cyclohexyliden og di- eller trialkylsilyl.
De beskyttende grupper for hydroxy-og mercaptogrupperne in- 35 12
DK 160942 B
kluderer alle grupper, som sædvanligvis anvendes som beskyttende grupper for hydroxy- og mercaptogrupper, f. eks. letføernelige acylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, 4-ni-trobenzyloxycarbonyl, 4-brombenzyloxycarbonyl, 4-methoxy-5 benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(phe-nylazo)benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl , tert.-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 10 2,2,2-tribromethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 3-qui-nolyloxycarbonyl og trifluoracetyl, samt benzyl, trityl, methoxymethyl, 2-nitrophenylthio og 2,4-dinitrophenylthio.
15 De beskyttende grupper for carboxylgruppen inkluderer alle grupper, som sædvanligvis anvendes som carboxylbeskyt-tende grupper,' f. eks. esterdannende grupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert.-butyl, butyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, p-nitrobenzyl, p-methoxy-20 benzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-brombenzoylmethyl, p-methansulfonylbenzoylmethyl, phthal-imidomethyl, trichlorethyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, ace-toxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-bute-25 nyl, succinimidomethyl, 1-cyclopropylethyl, methylsulfe-nylmethyl, phenylsulfenylmethyl, methylthiomethyl, phenyl-thiomethyl,dimethylaminomethyl, quinolin-1-oxid-2-yl-methyl, pyridin-l-oxid-2-yl-methyl og di-(p-methoxyphenyl)-methyl, silylrester af silylforbindelser som anført i ja-30 pansk offentliggørelsesskrift nr. 7073/71 og offentligt tilgængelig nederlandsk patentansøgning nr. 7105259, såsom dimethyldichlorsilan, samt ikke-metalliske rester af ikke-metalliske forbindelser som anført i DE-offentliggørelses- skrift nr. 2 062 925, såsom titantetrachlorid.
Salte af thiolforbindelsen med den almene formel (III) kan være i form af salte med baser eller salte med syrer 35
DK 160942 B
13
Q
afhængigt af typen af R , og opfindelsen inkluderer både base- og syresaltene. Som eksempler på salte kan nævnes de samme som er forklaret ovenfor i forbindelse med forbindelserne med de almene formler (I) og (II). Som materi-5 aler til dannelse af saltene af thiolforbindelseme kan nævnes de samme materialer, som er anført ovenfor til dannelse af saltene af forbindelserne med de almene formler (I) og (II).
10 Som protonsyrer kan f. eks. nævnes pyrophosphorsyre, py- rosvovlsyre, svovlsyrer, sulfonsyrer og supersyrer. Betegnelsen "super syr er" skal betyde syrer stærkere end 100?é svovlsyre og inkluderer en del af sulfonsyrerne og svovlsyrerne. Nærmere betegnet inkluderer svovlsyrerne svovl-15 syre, chlorsvovlsyre, fluorsvovlsyre og lignende, og sulfonsyrerne inkluderer alkyl-(mono- eller di-)sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre og trifluormethansulfonsyre, og aryl-(mono-, di- eller tri-)sulfonsyrer, såsom benzensulfonsyre, naphthalensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Supersyrerne 20 inkluderer perchlorsyre, FSO^H/SbF,., FSO^H/AsFj., CF^SO^H/
SbFj-, H2S04/S0g og lignende. Lewis-syrerne forskellige fra bortrifluorid inkluderer f. eks. zinkhalogenider og tinhalogenider og nærmere bestemt zinkchlorid, zinkbro-mid, tin(IV)-chlorid, tin(IV)-bromid og lignende. De kom-25 plexe forbindelser af Lewis-syrer forskellige fra komplexe forbindelser af bortrifluorid inkluderer komplexe salte af de ovennævnte Lewis-syrer med dialkylethere, såsom diethylether, di-n-propylether og di-n-butylether, komplexe salte af de ovennævnte Lewis-syrer med aminer, så-30 som ethylamin, n-propylamin, n-butylamin, triethanolamin og dimethylformamid, komplexe salte af de ovennævnte Lewis-syrer med alkansyrer, såsom eddikesyre og propionsyre, komplexe salte af de ovennævnte Lewis-syrer med nitriler, såsom acetonitril og propionitril, komplexe salte af de 35 ovennævnte Lewis-syrer med carboxylsyreestere, såsom me-thylformiat, ethylformiat og ethylacetat, og komplexe salte af de ovennævnte Lewis-syrer med phenoler, såsom
DK 160942 B
14 phenol og 1- eller 2-naphthol. De ovennævnte sulfonsyrer kan være substitueret med halogenatomer, såsom fluor, chlor og brom, carboxylgrupper, sulfogrupper, nitrogrupper, lavere alkylgrupper såsom methyl og ethyl,;eller · 5 lavere alkoxygrupper, såsom methoxy og ethoxy.
p
Forbindelserne med den almene formel (II), hvori R er 10 R® C = C - NH - eller = N - RZk^" r5 r7^ 15 hvor r3, R4, R^, og R^ har den tidligere angivne betydning, kan syntetiseres ved omsætning af 7-aminocephalo-sporansyre med et aldehyd eller en keton i et inert opløsningsmiddel (japansk fremlæggelsesskrift nr. 28 913/ 69)j og forbindelserne med den almene formel (II), hvori 20 R1 er C-^alkoxy, kan syntetiseres ved indførelse af C1-Zjalkoxygruppen i en forbindelse med den almene formel (II), hvori R1 er hydrogen, på kendt måde (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, _3£, 563 - 574 (1977)).
nr
Som det organiske opløsningsmiddel til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes alle organiske opløsningsmidler, som ikke indvirker skadeligt på reaktionen, og foretrukne er nitriler, nitroalkaner, organiske carboxylsyrer, ketoner, ethere og sulfolaner. Disse opløs-30 ningsmidler kan anvendes i blanding af to eller flere.
De ovennævnte nitriler inkluderer f. eks. alifatiske nitriler, alifatiske dinitriler, aromatiske nitriler og he-terocycliske nitriler, såsom acetonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, valeronitril, isovaleroni-35 tril, capronitril, enanthonitril, caprylonitril, pelargo-nitril, caprinitril, crotononitril, lauronitril, palmi-tonitril, stearonitril, acrylonitril, malononitril, sue- 15
DK 160942 B
cinonitril, glutaronitril, adiponitril, benzonitril, to-lunitril, cyaneret benzyl, cinnamonitril, naphthonitril og cyanthiophen. Nitroalkanerne inkluderer nitromethan, nitroethan, nitropropan, nitrobutan, nitropentan, nitro-5 hexan, nitroheptan, nitrooctan og lignende. De organiske carboxylsyrer inkluderer alifatiske mættede monocarboxyl-syrer og alifatiske umættede dicarboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, mælkesyre, isomælkesyre, valerianesyre, isovalerianesyre, pivalinsyre og trifluor-10 eddikesyre. Ketonerne inkluderer alifatiske mættede ketoner, alifatiske umættede ketoner, alicycliske ketoner, aromatiske ketoner og heterocycliske ketoner, såsom acetone, ethylmethylketon, methylpropylketon, isopropylme-thylketon, butylmethylketon, isobutylmethylketon, diethyl-15 keton, diisopropylketon, mesityloxid, methylhepton, cyclo-butanon, cyclopentanon, cyclohexanon, acetophenon, pro-piophenon, butyrophenon, valerophenon, dibenzylketon, acetothienon og 2-acetofuron. Etherne inkluderer alifatiske mættede ethere, alifatiske umættede ethere, aromatiske 20 ethere og cycliske ethere, såsom diethylether, dipropyl-ether, diisopropylether, dibutylether, diisobutylether, methylethylether, methylpropylether, methylisopropylether, methylbutylether, methylisobutylether, ethylpropylether, ethylisopropylether, ethylbutylether, ethylisobutylether, 25 ethylenglycoldimethylether, diallylether, methylallyl-ether, ethylallylether,anisol, phenetol, dibenzylether, phenylbenzylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran og dio-xan, Sulfolanerne inkluderer sulfolan og lignende- Det organiske opløsningsmiddel, som anvendes ved fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen kan danne et komplex med den nævnte Lewis-syre forskellig fra bortrifluorid, og dette organiske opløsningsmiddel-komplex med Lewis-syren omfattes også af de anvendelige organiske opløsningsmidler ifølge opfindelsen.
Den anvendte mængde af protonsyren eller Lewis-syren eller komplexforbindelsen af en Lewis-syre forskellig fra bortri- 35
DK 160942 B
16 fluorid og dens komplexforbindelser kan være mindst ét mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller derivatet i carboxylgruppen deraf eller saltet deraf, og fortrinsvis mindst to mol, især 2-10 mol, pr. mol af den 5 sidstnævnte. Når komplexforbindelsen anvendes, kan den også anvendes som opløsningsmiddel, og en blanding af 2 eller flere komplexforbindelser kan også anvendes. I almindelighed er det ønskeligt at variere mængden af protonsyren eller Lewis-syren eller komplexforbindelsen af en Lewis-10 syre forskellig fra bortrifluorid og dens komplexforbindelser for at kontrollere reaktionshastigheden afhængigt af den anvendte type opløsningsmiddel og thiolforbindelse eller salt deraf. Den anvendte mængde af thiolforbindelsen med den almene formel (III) eller saltet deraf er almin-15 deligvis mindst ét mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel (II) eller derivatet i carboxylgruppen deraf eller saltet deraf, og fortrinsvis 1-1,5 mol pr. mol af den sidstnævnte. Når der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse, hvori ΙΞ=Υ er^’S-^0, anvendes thiolforbindelsen 20 eller saltet deraf fortrinsvis i en mængde på 2 - 3 mol pr. mol pr. mol af udgangsmaterialet.
Selv om der ikke er nogen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, gennemføres reaktionen er almindeligvis ved 25 en temperatur på fra -20 til 80° C, og reaktionstiden er almindeligvis fra nogle minutter til flere timer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de følgende de- hydratiseringsmidler anvendes på reaktionssystemet: phos- 30 phorforbindelser, såsom phosphorpentachlorid, polyphos- phorsyre, phosphorpentoxid, phosphortrichlorid og phos- phoroxych1orid, organiske silylforbindelser, såsom N,0- bis(trimethylsilyl)acetamid, trimethylsilylacetamid, tri-methylchlorsilan og dimethyldichlorsilan, organiske syre- 35 chlorider, såsom acetylchlorid og p-toluensulfonylchlorid, syreanhydrider, såsom eddikesyreanhydrid og trifluoreddi- kesyreanhydrid, og uorganiske forbindelser til tørring,
DK 160942 B
17 såsom vandfrit magnøsiumsulfat, vandfrit calciumchlorid, vandfrit calciumsulfat, molekylsier og calciumcarbid.
De ovennævnte reaktionsbetingesler er ikke begrænsende 5 og kan passende varieres afhængigt af den anvendte type reaktanter og opløsningsmidler.
Den beskyttende gruppe 10
rS
C = C - NH - eller = N - R^” Å5 15 2 for R i den almene formel (I) og den beskyttende gruppe for carboxylgruppen i derivatet i carboxylgruppen af forbindelsen med den almene formel (I) kan almindeligvis fjernes ved hydrolyse eller behandling på konventionel 20 måde til omdannelse af de beskyttede grupper til henholdsvis en aminogruppe og en carboxylgruppe. Hvor der imidlertid anvendes visse grupper af 25 r? ^ ----C = C - HH - RX.
°S r> = N- 30 eller hvor der kræves en vis efterbehandling, fjernes den beskyttende gruppe fra aminogruppen let under behandlingen til opnåelse af en forbindelse med den almene 35 formel (I), hvori R er amino. I tilfælde hvor carboxylgruppen i forbindelse med den almene formel (I) er beskyttet med visse beskyttende grupper, eller hvor der kræves en vis efterbehandling, fjernes den beskyttende
DK 160942 B
18 gruppe let under behandlingen til opnåelse af en forbin- "Z f. c fi delse med den almene formel (I). Når R , R , R , R og 7 R' er organiske rester, som ikke deltager i reaktionen, og som har en beskyttet hydroxy-, amino-, mercapto- eller 5 carboxylgruppe som substituent, kan disse grupper omdannes til de ønskede substituenter ved fjernelse af de beskyttende grupper på konventionel måde. Fjernelsen af den beskyttende gruppe kan gennemføres uden isolering af det resulterende produkt. Den således opnåede forbindelse med 10 den almene formel (I) kan isoleres på konventionel måde.
Den fremstillede forbindelse med den almene formel (I) kan direkte anvendes som udgangsmateriale for acylerings-reaktioner, men kan også, om ønsket, omdannes til meget 15 ren 7- (substitueret )amino-3-( substitueret )thiomethyl -Δ3-cephem-4-carboxylsyre i højt udbytte på konventionel måde.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 EKSEMPEL 1 1 I 27 ml eddikesyre blev suspenderet 2,72 g 7-amino-cephalosporansyre og 1,16 g 5-mercapto-1-methyl-IH-1etra-25 zol, og der sattes 5>76 g methansulfonsyre til suspensionen til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 50° C i 2,5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen afkølet og gradvis sat til 27 ml vand under isafkøling. Derefter blev blan-30 dingen indstillet til en pH-værdi på 4,0 med 28 vægt-% ammoniakvand. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vakset med 5 ml vand og 5 ml acetone i denne rækkefølge og derefter tørret, hvorved der blev opnået 2,70 g (82,3%) 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3>4-te-35 trazolyl)-thiomethyl]-.A^-cephem-4-carboxylsyre, smp.
224 - 226° C (decomp.).
19
DK 160942 B
IR (KBr) cm"1 : 1792, 1610, 1520 V C=0 NMR (D2O + CF^C^D) ppm værdier: 5 3,58 (2H, s, C2-H2), 3,84 (3H, s, ^N-CH3), 4,09 (2H, s, C3-CH2), 4,92 (IH, d, J = 5 Hz,
Cg-H), 5,05 (IH, d, J = 5 Hz, C?-H).
Elementanalyse for C10H12N6°3S2; 10 Beregnet (%) C 36,59; H 3,69; N 25,61 Fundet {%) C 36,47; H 3,72; N 25,21.
(2) Den samme procedure som ovenfor under (l) blev gentaget undtagen at der anvendtes andre syrer i stedet for methan-15 sulfonsyre, til opnåelse af de følgende resultater:
Svre Anvendt Reaktionsbetingelser Ud- 20 - - mængde Reak- Reak- byt- (g) tions- tions- te temp. tid (%) ____(°c) (h)__ 25 Kone. svovlsyre 6,57 50 1,5 84,5 trifluormethan- sulfonsyre 9,0 50 1 87,7 p-toluensulfon- syre 10,3 50 1,5 78,5 30 chlorsvovlsyre 3,5 50 1 76,2 fluorsvovlsyre 3,0 stue- 1,5 84,3 temp.
35
DK 160942 B
20 (3) Efter fuldførelse af reaktionen ovenfor under (1) sattes en vandig opløsning af ammoniumacetat (0,77 g ammoniumacetat/4 ml vand) og 3,3 ml 12 N saltsyre til reaktionsblandingen, og den resulterende blanding blev 5 omrørt ved 15° C i 2 timer, hvorefter de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket to 5 ml portioner acetone og tørret, hvorved der blev opnået 2,44 g (67,0%) 7-amino-3[5-(l-inethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- Δ3 -cephem-4-carboxylsyrehydrochlorid, smp.
10 184 - 186° C (decomp.)· IR (KBr) cm-1i 1770, 1710 V C=0 MR + CF^CO^D): Identisk med standardprøven.
15
Elementanalyse for C-^QH-^NgO^S^Cl:
Beregnet (%) C 32,91; H 3,59; N 23,03 Fundet (%) C 32,55; H 3,48; N 22,73.
20 EKSEMPEL 2 I 80 ml af en 0,1 N opløsning af perchlorsyre i eddikesyre opløstes 0,54 g 7-aminocephalosporansyre og 0,25 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og opløsningen fik lov 25 at reagere ved 50 - 55° C i 2,5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 10 ml vand.
30 Til den resulterende vandige opløsning sattes dråbevis koncentreret ammoniakvand under isafkøling, og derefter blev opløsningen pH-værdi indstillet til 3,5, hvorefter opløsningen blev omrørt i 15 minutter. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 2 ml vand 35 og 3 ml methanol i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 0,53 g (80,8%) 7-amino-3-[5-(l-niethyl- 21
DK 160942 B
1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. 224 - 226° C (decomp.). Produktets IR- og NMR-spek-tre var identiske med spektrene for en standardprøve.
5 EKSEMPEL 3 I 13,5 ml eddikesyre opløstes 1,36 g 7-aminocephalosporan-syre og 0,58 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der sattes 3,9 g vandfrit tin(lV)-chlorid til'suspensionen 10 til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 50° C i 1,5 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk.
Til remanensen sattes 10 ml vand, og der tilsattes yderligere 28 vægt—% ammoniakvand under isafkøling for at ind-15 stille opløsningens pH-værdi til 7,5. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 5 ml vand og 5 ml acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,28 g (78,0$) 7-amino-3-[5-(l-methyl- 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl]-Z^-cephem-4-carboxylsyre.
20 EKSEMPEL 4 I 3 ml eddikesyre blev suspenderet 0,27 g 7-aminocephalo-sporansyre og 0,12 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, 25 og der sattes 1,36 g vandfrit zinkchlorid til suspensionen til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 50° C i 4 timer og blev derpå fortyndet med 3 ml vand. Opløsningens pH-værdi blev indstillet til 3,8 med 28 vægt-% ammoniakvand under isafkøling. De udfældede 30 krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 2 ml 0,1 N saltsyre, 2 ml vand og 1 ml acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 0,26 g (79,2%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-methyl ]-A^-c ephem- 4- carboxylsyre.
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identiske med værdierne for en standardprøve.
35
DK 160942 B
22 Når 3,2 g zinkbromid blev anvendt i stedet for zinkchlo-ridet, var udbyttet 77,3%.
EKSEMPEL 5 5 I 15 ml eddikesyre blev suspenderet 1,36 g 7-aminocepha-losporansyre og 0,58 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der sattes 0,48 g methansulfonsyre til suspensionen til dannelse af en opløsning. Til denne opløsning sattes 6,80 10 g vandfrit zinkchlorid, og den resulterende blanding fik lov at reagere ved 50° I 4 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen fortyndet med 15 ml vand, hvorefter dens pH-værdi blev indstillet til 3»8 med 28 vægt-% ammoniakvand under isafkøling. De udfældede kry-15 staller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 10 ml 0,1 N saltsyre, 10 ml vand og 5 nil acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,35 g (82,3%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiome-thyl ] -Δ3-ο ephem-4- carboxylsyre.
20
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identiske med værdierne for en standardprøve.
EKSEMPEL 6 25 I 5 ml eddikesyre blev suspenderet 0,305 g p-toluensul-fonsyresalt af diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat og 0,058 g.5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der sattes 0,45 g trifluormethansulfonsyre til suspensionen til dan-30 nelse af en opløsning.
Denne opløsning fik lov at reagere ved 50° C i 1,5 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk. Til remanensen sattes 2,5 ml vand 35 og 2,5 ml acetone, og den resulterende blanding blev om rørt under isafkøling i 30 minutter. Derefter tilsattes 28 vægt-% ammoniakvand for at indstille pH-værdien 4,0.
DK 160942 B
23
De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 3 ml vand og 3 ml acetone i denne rækkefølge og derpå tørret hvorved der opnået 0,127 g (77,2%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-5 A^-cephem-4-carboxylsyre.
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identiske med værdierne for en standardprøve.
10 EKSEMPEL 7 I 8 ml eddikesyre blev suspenderet 0,796 g natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)cephalosporanat og 0,232 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der sattes 1,80 g 15 trifluormethansulfonsyre til suspensionen til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved stuetemperatur i 3 timer. Under isafkøling sattes 1 ml og 1,5 ml 12 N saltsyre til reaktionsblandingen, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 20 2 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet ved fil trering, vasket med to 1 ml portioner eddikesyre og to 3 ml portioner acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 0,503 g (69,0%) 7-amino-3-[5-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem-4-25 carboxylsyre-hydrochlorid.
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identiske med værdierne for en standardprøve.
30 EKSEMPEL 8 (l) Til 6,8 ml acetonitril blev gradvis dryppet 0,58 g trifluormethansulfonsyre, og til opløsningen sattes 0,58 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol og 1,36 g 7-ami- 35 nocephalosporansyre i denne rækkefølge til dannelse af en opløsning. Opløsningen blev opvarmet til 30° C og fik lov at reagere ved denne temperatur i 60 minutter,
DK 160942B
24 reaktionsblandingen blev afkølet med is og gradvis tilsat 5,7 ml vand. Opløsningens pH-værdi blev indstillet til 3,9 med 28 vægt-% ammoniakvand, og opløsningen blev omrørt ved samme temperatur i 2 timer. De udfældede kry-5 staller blev opsamlet ved filtrering, vasket med to 1 ml portioner vand og to 1 ml portioner acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,50 g (91,5%) 7-amino-3-[5-(methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl ]-Δ?- cephem-4- carboxylsyre.
10
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identiske med værdierne for en standardprøve.
(2) Der gennemførtes samme reaktion som ovenfor, og til 15 reaktionsblandingen sattes dråbevis 0,84 ml 12 N saltsyre og 0,68 ml vand i denne rækkefølge under isafkøling, hvo-efter blandingen blev omrørt i 3 timer. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med to '2 .ml-portioner acetonitril og to 3 ml portioner acetone i denne 2o rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,64 g (90,0%) 7-amino-3-^5- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl") thio- 3 methy 1J - A -cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid.
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identi-25 ske med værdierne for en standardprøve.
(3) Når propionitril anvendtes i stedet for acetonitri-let i (1) ovenfor, var udbyttet 88,4%.
30 (4) Når sulfolan anvendtes i stedet for acetonitrilet under (1) ovenfor, var udbyttet 89,6%.
(5) Når nitromethan anvendtes i stedet for acetonitrilet ovenfor under (1), var udbyttet 84,3%.
35
DK 160942 B
25 EKSEMPEL 9 I 27 ml acetonitril blev suspenderet 2,72 g 7-aminocepha-losporansyre og 1,16 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, 5 og der tilsattes gradvist 9,75 g kone. svovlsyre under isafkøling til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 30° C i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen blev afkølet til 5° C og gradvist tilsat 60 ml vand under isafkøling. Opløsningens pH-værdi blev ind-10 stillet til 3,7 med 28 vægt-% ammoniakvand, og der tilsattes yderligere 30 ml vand. Den resulterende opløsning blev omrørt ved samme temperatur i 1 time. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med to 15 ml portioner vand og tre 10 ml portioner acetone i 15 denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 2,93 g (89,3%) 7-amino-3“[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carboxylsyre.
Produktets IR- og NMR-spektre og smeltepunkt var identiske 20 med værdierne for en standardprøve.
EKSEMPEL 10 I 6,8 ml acetonitril blev suspenderet 1,36 g 7-aminocepha-25 losporansyre og 0,60 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der tilsattes gradvist 3,58 g kone. svovlsyre under isafkøling til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 30° C i 75 minutter, hvorefter den blev tildryppet 1,7 ml 12 N saltsyre og 2,0 ml vand i den-30 ne rækkefølge under opretholdelse af den samme temperatur.
Den resulterende blanding blev afkølet til 15° C og fik lov at stå ved 10 - 15° C i 2,5 timer til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering med vasket med to 5 ml portioner acetonitril og to 35 5 ml portioner acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,51 g (83,0%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-ΐθΐΓβζο^1)ΐ1ιίθϊηθΐ1^ΐ]-Δ^-οθρ1ΐθπι-4-οηΓ-
DK 160942 B
26 boxylsyre-hydrochlorid.
Produktets IR- og NMR- spektre og smeltepunkt var identiske med værdierne for en standardprøve.
5 EKSEMPEL 11 1 10 ml eddikesyre blev suspenderet 1,36 g 7-aminocepha-losporansyre og 0,58 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, 10 og der tilsattes 6,6 g tin(IV)-bromid til dannelse af en opløsning. Denne opløsning fik lov at reagere ved 50° C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 10 ml vand og der tilsattes 28 vægt-# ammoniakvand under isafkøling for at indstille pH-værdien til 3,8. De udfældede krystal- 15 ler blev opsamlet ved filtrering og opløst i 10 ml 50 vægt-# vandig methanolopløsnin g under tilsætning af 28 vægt-# ammoniakvand. En lille mængde uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering, hvorefter opløsningens pH-værdi blev indstillet til 3,8 med 6 N saltsyre. De udfæl-20 dede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med to 5 ml portioner vand og to 5 ml portioner acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,28 g (78,2%) 7-amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazoly)-thiomethyl ] - A^- cephem-4-carboxylsyr e.
25 EKSEMPEL 12 I 10 ml eddikesyre blev suspenderet 1,36 g 7-aminocephalo-sporansyre og 0,60 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og 30 der sattes 8,9 g pyrophosphorsyre til suspensionen, hvorefter den resulterende blanding fik lov at reagere ved 45'-50° C i 10 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen hældt ud i 10 ml isvand, og blandingens pH-værdi blev indstillet til 3,8 med 28 vægt-# ammoniak-35 vand. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med to 5 ml portioner vand og to 5 ml portioner acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved
DK 160942 B
27 der blev opnået 1,17 g (70,9%) 7-amino-3-[5-(l-methyl- 3 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 13 5 I 7,0 ml eddikesyre blev suspenderet 1,35 g 7-aminocephalosporansyre og 0,60 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol, og der sattes 0,93 ml 100% fluorsvovlsyre/anti-monpentafluorid (molforhold 1:1) til suspensionen under 10 isafkøling, hvorefter blandingen fik lov at reagere ved 30 °C i 3 timer. Efter fuldførelse af reaktionen blev reaktionsblandingen hældt ud i 35 ml isvand, og den resulterende opløsnings pH-værdi blev indstillet til 3,7 med kone. ammoniakvand, hvorefter opløsningen blev omrørt un-15 der isafkøling i 1 time. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 10 ml vand og 10 ml acetone i denne rækkefølge og derpå tørret, hvorved der blev opnået 1,34 g (82,0%) 7-amino-3-[5-(l-methyl- 3 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre.
20 EKSEMPEL 14
De efterfølgende forbindelser blev opnået i udbytter på 65-90% under i alt væsentligt samme betingelser som i ek-25 sempel 1-13 under anvendelse af 7-aminocephalosporansyre, en egnet thiolforbindelse med formlen (III), en syre valgt blandt svovlsyre, pyrophosphorsyre, perchlorsyre, chlorsvovlsyre, pyrosvovlsyre, fluorsvovlsyre, FSOgH-/SbFg ,FS03H/AsF5, CF3S03H/SbF5, H2S04/S03, methansulfon-30 syre, trifluormethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, zink-chlorid, zinkbromid, tin(IV)-chlorid og tin(IV)-bromid og et opløsningsmiddel valgt blandt acetonitril og eddikesyre: 3 35 7-arnino-3-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carboxylsyre, smp. 202-204 °C (dekomp.),
DK 160942 B
28 7-amino-3-[5-(1-sulfomethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiome-thyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 205-215 °C (de- komp.), 3 5 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 206-207 °C (dekomp.), 3 7-amino-3-[2—(1-methyl-l,3,4-triazoly)thiomethyl]-Δ -cep-hem-4-carboxylsyre, smp. 192 °C (dekomp.), 10 3 7-amino-3-[2-(1,3-thiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-car-boxylsyre, smp. 210 °C (dekomp.), 3 7-amino-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazoly)thiomethyl]-Δ -15 cephem-4-carboxylsyre, IR(KBr) cm ; 1797 (lactam), 3 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-triazoly)thiomethyl]-Δ -cep-hem-4-carboxylsyre, smp. 214 °C (dekomp.), 20 7-amino-3-[5-(1-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiome-
O
thylJ-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 183 °C (dekomp.), 7-amino-3-[5-[1-(2-dimethylamino)ethyl-l,2,3,4-tetrazo- 3 lyl]-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 180-183 25 °C, 3 7-amino-3-[5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 209-210 °C (dekomp.), 3 30 7-amino-3-[2-(benzoxazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbo-xylsyre, smp. 210-212 °C (dekomp.), 3 7-amino-3-[5-(1,2,3-triazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 209 °C (dekomp.), 35 3 7-amino-3-[2-(benzoxazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-car-boxylsyre, smp. >230 °C (dekomp.), 3 29
DK 160942 B
7-amino-3-propylthiomethyl-A -cephem-4-carboxylsyre, smp.
>215 °C (dekomp.), 3 7-amino-3-phenylthiomethyl-A -cephem-4-carboxylsyre, smp.
5 >235 °C (dekomp.), 3 7-amino-3-[5-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazolylJthiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 201-203 °C (dekomp.), 10 7-amino-3-[5-(1-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio- 3 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 189-190,5 °C (dekomp.), 7-amino-3-[5-[l-(2-hydroxyethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio- o 15 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 190-192 °C (dekomp .), 3 7-amino-3-(ethoxycarbonylmethylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 208-210 °C (dekomp.), 20 3 7-amino-3-(carbonylmethylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carbox-ylsyre, smp. 193-196 °C (dekomp.), 7-amino-3-[5-[1-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl)thiome-
O
25 thyl]-A -cephem-4-carboxylsyre, smp. 204-207 °C (dekomp .), 3 7-amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, IR(KBr) cm-1: 1800 (lactam), 30 3 7-amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazoly)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre, smp. 199-200 °C (dekomp.), 35
DK 160942 B
30
FORSØGSRAPPORT
De følgende forsøg, hvor fremgangsmåderne Ifølge eksempel 5 1, 3 og 4 i DE offentliggørelsesskrift nr. 2 503 335 an- 3 2 vendes på Δ -cephem-forbindelser svarende til Δ -cephem-
forbindelserne i eksempel 1, 3 og 4 i det ovennævnte DE
offentliggørelsesskrift, blev foretaget for at belyse, at den foreliggende opfindelse ikke er nærliggende på 10 baggrund af denne kendte teknik: (1) Omsætning af 3 -acetoxymethyl -7 /5 -phenyl acetyl amino-Δ - cephem-4-carboxylsyre med methylmercaptan under de samme betingelser som i eksempel 1 i DE offentlig- 15 gørelsesskrift nr. 2 503 335.
3
Til 1,5 g 3-acetoxymethyl-70-phenylacetylamino-Δ -cephem- 4-carboxylsyre blev sat 5 g methylmercaptan og 3 ml trifluoreddikesyre i et trykrør ("Pyrex"-glas) under af-20 køling i en fast carbondioxid-acetone-blanding. Glasrøret blev lukket og fik lov at stå til opvarmning til stuetemperatur med lejlighedsvis rystning, og materialet blev fuldstændigt opløst. Efter en reaktionstid på 16 timer ved stuetemperatur blev glasrøret åbnet, og efter at 25 methylmercaptanet var undsluppet, blev indholdet under tilsætning af toluen koncentreret under vandpumpevakuum ved en badtemperatur på 30 °C. Tyndtlagschromatogrammet af den således opnåede remanens viste tilstedeværelse af 3 spor af 3-methylthiomethyl-70-phenylacetylamino-Δ -ce-30 phem-4-carboxylsyre, udgangs-cephalosporinen og en stor mængde biprodukter. Det blev forsøgt at isolere den ønskede forbindelse fra remanensen ved en opløsningsmiddelekstraktionsmetode og en omkrystalliseringsmetode, men den ønskede forbindelse kunne ikke isolerers.
35 3 (2) Omsætning af 3 - acetoxymethyl - 7 /5 - phenyl acetyl amino-Δ -cephem-4-carboxylsyre med 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-
DK 160942 B
31 thiadiazol under samme betingelser som i eksempel 3 i DE offentliggørelsesskrift nr.
2 503 335.
5 En opløsning af 0,390 g 3 - acet oxymet hy 1 -7 0-phenylacetyl- 3 amino-Δ -cephem-4-carboxylsyre og 0,145 g 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol i 5 ml absolut trifluoreddikesyre fik lov at stå ved stuetemperatur i 2 timer. Den således opnåede klare opløsning blev fortyndet 2 gange med toluen 10 og inddampet i højvakuum. Tyndtlagschromatogrammet af den således opnåede remanens viste tilstedeværelse af en lille mængde af udgangs-cephalsporinen og en stor mængde spaltningsprodukter, men viste ikke dannelse af den ønskede 3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-70- 3 15 phenylacetylamino-Δ -cephem-4-carboxylsyre.
3 (3) Omsætning af 3-acetoxymethyl-70-phenylacetylamino-Δ -cephem-4-carboxylsyre med 5-mercapto-1-methyl-1H-tetrazol under de samme betingelser som i eksempel 4 20 i DE offentliggørelsesskrift nr. 2 503 335.
En opløsning af 0,39 g 3-acetoxymethyl-70-phenylacetyl- 3 amino-Δ -cephem-4-carboxylsyre og 0,122 g 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol i 5 ml absolut trifluoreddikesyre fik 25 lov at stå ved stuetemperatur i 2 timer, og reaktionsblandingen blev inddampet 2 gange i højvakuum med tilsætning af toluen i hvert tilfælde.
Tyndtlagschromatogrammet af den således opnåede remanens 30 viste tilstedeværelse af en lille mængde af udgangs-cephalosporinen og en stor mængde spaltningsprodukter, men viste ikke dannelse af den ønskede 3-[5-(l-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-70-phenylacetylamino-Δ -cephem-4-carboxylsyre.
35
Claims (3)
10. LZi L /—' iV^”CH2SR COOE hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkoxygruppe 2 15 med 1-4 carbonatomer, R betyder en aminogruppe eller en gruppe med formlen C = C - NH - * i» 3 4 5 hvor R , R og R er ens eller forskellige og betyder hy-25 drogenatomer eller organiske rester, som ikke deltager i reaktionen, eller med formlen
30. N - 6 7 hvor R og R er ens eller forskellige og betyder hydro-35 genatomer eller organiske rester, som ikke deltager i re- g aktionen, og R betyder en thiolrest som er sædvanlig på cephalosporinområdet, eller derivater i carboxylgruppen DK 160942 B deraf eller salte deraf, ved omsætning af en cephalospor-ansyre med formlen R*
5 T o/—ίγ^-C H2x (ii) C00I! 1 2 10 hvori R og R har den ovenstående betydning, X betyder en sædvanlig acyloxygruppe, og >Y betyder >S eller >S-+0, eller et derivat i carboxylgruppen deraf eller et salt deraf, med en thiolforbindelse med formlen 15 R8 - SH (III) Q hvori R har den ovenstående betydning, eller et salt 20 deraf ved et temperatur på fra -20 til 80°C i et organisk opløsningsmiddel i nærvær af en katalysator, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærvær af mindst 1 mol pyrophosphorsyre, svovlsyre, pyrosvovlsyre, en supersyre, chlorsvovlsyre, fluorsvovlsyre, en alkyl-25 (mono- eller di-)sulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, en aryl-(mono-, di- eller tri-)sulfonsyre, et zinkhalogenid eller et tinhalogenid pr. mol af forbindelsen (II).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8237778 | 1978-07-06 | ||
| JP53082377A JPS6027677B2 (ja) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK284779A DK284779A (da) | 1980-02-11 |
| DK160942B true DK160942B (da) | 1991-05-06 |
| DK160942C DK160942C (da) | 1991-10-21 |
Family
ID=13772884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK284779A DK160942C (da) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(eventuelt substitueret amino)-3-(substitueret)thiomethyl-delta3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller derivater i carboxylgruppen deraf eller salte deraf |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4312986A (da) |
| JP (1) | JPS6027677B2 (da) |
| AR (1) | AR225289A1 (da) |
| AT (1) | AT370107B (da) |
| AU (1) | AU515683B2 (da) |
| BE (1) | BE877504A (da) |
| BG (1) | BG49615A3 (da) |
| CA (1) | CA1139744A (da) |
| CH (1) | CH641809A5 (da) |
| CS (1) | CS208116B2 (da) |
| DD (1) | DD144778A5 (da) |
| DE (1) | DE2926664C2 (da) |
| DK (1) | DK160942C (da) |
| EG (1) | EG14330A (da) |
| ES (1) | ES482252A1 (da) |
| FI (1) | FI74967C (da) |
| FR (1) | FR2430423A1 (da) |
| GB (1) | GB2027429B (da) |
| GR (1) | GR72517B (da) |
| HK (1) | HK8385A (da) |
| HU (1) | HU179804B (da) |
| IN (1) | IN151439B (da) |
| IT (1) | IT1118889B (da) |
| KE (1) | KE3424A (da) |
| MX (1) | MX5545E (da) |
| NL (1) | NL182146C (da) |
| NO (1) | NO152653C (da) |
| NZ (1) | NZ190938A (da) |
| PL (1) | PL123459B1 (da) |
| RO (1) | RO78358A (da) |
| SE (1) | SE444935B (da) |
| SU (1) | SU1105116A3 (da) |
| YU (1) | YU42948B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
| JPS55139387A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel synthetic method of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3-carboxylic acids |
| NZ198350A (en) | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0051824B1 (en) * | 1980-11-11 | 1986-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
| JPS6052754B2 (ja) * | 1981-01-29 | 1985-11-21 | 山之内製薬株式会社 | ７−アミノ−３−ハロゲノメチル−△↑３−セフェム−４−カルボン酸類およびその製法 |
| JPS57128705A (en) * | 1981-02-04 | 1982-08-10 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Vapor-phase polymerizing method of olefin |
| JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
| ES505092A0 (es) * | 1981-09-01 | 1982-11-01 | Gema Sa | Procedimiento para la preparacion de un acido 7-aminocefa- losporanido-3-substituido |
| DK163925C (da) * | 1981-09-10 | 1992-09-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser |
| KR100477763B1 (ko) * | 2000-08-16 | 2005-03-21 | 주식회사 엔지켐 | 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 |
| KR100432425B1 (ko) * | 2000-11-16 | 2004-05-22 | 씨제이 주식회사 | 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법 |
| US7335767B2 (en) * | 2002-10-29 | 2008-02-26 | Lupin Limited | Method for preparation of ceftiofur and salts thereof |
| DK2462253T3 (da) | 2009-08-07 | 2021-05-31 | Swagelok Co | Opkulning ved lav temperatur under lavt vakuum |
| SG11201403969UA (en) | 2012-01-20 | 2014-08-28 | Swagelok Co | Concurrent flow of activating gas in low temperature carburization |
| CN106967091A (zh) * | 2017-05-13 | 2017-07-21 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢替安母核的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795484U (de) | 1959-04-21 | 1959-09-10 | Richard Langer | Quertraeger fuer laengsdraehte zum abstuetzen von pflanzen, insbesondere weinreben. |
| NL130098C (da) * | 1963-07-15 | |||
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| GB1381272A (en) * | 1971-01-26 | 1975-01-22 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPS5116436B1 (da) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 | ||
| ZA728331B (en) | 1971-12-23 | 1974-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 3-alkylthiomethyl cephalosporins |
| US3840531A (en) * | 1972-03-21 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
| CA1015745A (en) | 1972-06-27 | 1977-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co. | 3-substituted-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof |
| DK635474A (da) * | 1974-02-05 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS5111782A (en) | 1974-07-16 | 1976-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | 77 aminosefuemujudotaino seizoho |
| US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS6022719B2 (ja) * | 1977-11-24 | 1985-06-03 | 富山化学工業株式会社 | ７−置換または非置換アミノ−３−置換チオメチルセフェムカルボン酸類の新規製造法 |
| US4144391A (en) * | 1977-03-07 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin displacement reaction |
-
1978
- 1978-07-06 JP JP53082377A patent/JPS6027677B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-06-26 CA CA000330604A patent/CA1139744A/en not_active Expired
- 1979-06-26 AU AU48394/79A patent/AU515683B2/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922450A patent/GB2027429B/en not_active Expired
- 1979-07-02 DE DE2926664A patent/DE2926664C2/de not_active Expired
- 1979-07-03 YU YU1618/79A patent/YU42948B/xx unknown
- 1979-07-04 CS CS794713A patent/CS208116B2/cs unknown
- 1979-07-04 CH CH623579A patent/CH641809A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 FR FR7917364A patent/FR2430423A1/fr active Granted
- 1979-07-04 EG EG408/79A patent/EG14330A/xx active
- 1979-07-04 FI FI792117A patent/FI74967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 SU SU792786305A patent/SU1105116A3/ru active
- 1979-07-04 IN IN689/CAL/79A patent/IN151439B/en unknown
- 1979-07-05 BG BG44219A patent/BG49615A3/xx unknown
- 1979-07-05 GR GR59516A patent/GR72517B/el unknown
- 1979-07-05 BE BE196143A patent/BE877504A/fr unknown
- 1979-07-05 DD DD79214150A patent/DD144778A5/de unknown
- 1979-07-05 DK DK284779A patent/DK160942C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 ES ES482252A patent/ES482252A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 US US06/054,917 patent/US4312986A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-05 NL NLAANVRAGE7905246,A patent/NL182146C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 NO NO792237A patent/NO152653C/no unknown
- 1979-07-05 HU HU79TO1110A patent/HU179804B/hu unknown
- 1979-07-05 SE SE7905899A patent/SE444935B/sv unknown
- 1979-07-06 MX MX798161U patent/MX5545E/es unknown
- 1979-07-06 IT IT7949678A patent/IT1118889B/it active
- 1979-07-06 AR AR277229A patent/AR225289A1/es active
- 1979-07-06 RO RO7998073A patent/RO78358A/ro unknown
- 1979-07-06 AT AT0472779A patent/AT370107B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 NZ NZ190938A patent/NZ190938A/xx unknown
- 1979-07-06 PL PL1979216906A patent/PL123459B1/pl unknown
-
1984
- 1984-07-20 KE KE3424A patent/KE3424A/xx unknown
-
1985
- 1985-01-31 HK HK83/85A patent/HK8385A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4317907A (en) | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids | |
| CA1200541A (en) | Cephalosporins, processes for producing the same, intermediates thereof and process for producing the intermediates | |
| FI67555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart (6 7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi imno)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboxyla t | |
| DK160942B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(eventuelt substitueret amino)-3-(substitueret)thiomethyl-delta3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller derivater i carboxylgruppen deraf eller salte deraf | |
| NL8403479A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van antibacterieel actieve cepham- en cephemderivaten. | |
| FI69309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat | |
| IE49212B1 (en) | Production of cephalosporins | |
| NL8001087A (nl) | Cefalosporine antibiotica. | |
| KR830000615B1 (ko) | 7-(치환)아미노-3-치환티오메틸-△³-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| JPS6052755B2 (ja) | 新規セファロスポリン類 | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| NL7907881A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| JPS6022719B2 (ja) | ７−置換または非置換アミノ−３−置換チオメチルセフェムカルボン酸類の新規製造法 | |
| HU207328B (en) | Process for producing 3-free cepheme-4-carbocylic acid- and 1-carba-1-dethia- -cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPS6210512B2 (da) | ||
| FR2533216A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, et leurs sels | |
| FR2511373A1 (fr) | Acides 7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue-3-cepheme-4-carboxyliques | |
| DK147143B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et halogeneret cephamderivat | |
| JPS6053036B2 (ja) | 新規セファロスポリン類 | |
| JPS6210995B2 (da) | ||
| SE438678B (sv) | Forfarande for framstellning av cefemforeningar | |
| JPS6092293A (ja) | 新規セファロスポリン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |