Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasów 7-/podstawionych/amino-3-podstawio- nych-tiometylo-cefemo-3-karboksylowych-4..W wielu publikacjach, np. opisy patentowe RFN nr nr 1795484, 2018600 i 2065621, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3516997 oraz opublikowane japonskie zgloszenie patentowe nr 154287/75, opisano reakcje tiolu lub jego soli z grupa acetoksylowa znajdujaca sie w polozeniu 3 w kwasie 7-aminocefalosporanowym ewentualnie z grupa karboksylowa w postaci pochodnej, lub jego soli w celu przeksztalcenia tej grupy acetok- sylowej.W publikacjach tych podano, ze nie jest wskaza¬ ne prowadzenie tej reakcji w bezwodnym roz¬ puszczalniku organicznym, a korzystnie prowadzi sie w wodzie lub mieszaninie wody i rozpuszczal¬ nika organicznego o wartosci pH 6—7. Jednak nawet w podanych korzystnych warunkach otrzy¬ muje sie wyjatkowo zanieczyszczony produkt z wy¬ dajnoscia 30—50%, zawierajacy domieszke wyjscio¬ wego kwasu 7-aminocefalosporanowego.Inna metode lagodnego przeksztalcenia grupy w polozeniu 3 proponowano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3840531, opu¬ blikowanych japonskich zgloszeniach patentowych nr nr 295/74 i 10077/73, w opisie patentowym RFN nr 2332045, w opublikowanym japonskim opisie patentowym nr 13023/71 i innych, w której, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie kwas 7-aminocefa- losporanowy lub jego sól z grupa 7-aminowa zabez¬ pieczona grupa acylowa, np. formylowa, nizsza alkanoilowa lub podobna, albo cefalosporyne C lub jej pochodna.Równiez w tych publikacjach podano, ze ta metoda reakcje korzystnie prowadzi sie takze w wodzie lub mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, w srodowisku bliskim obojetnego.Metode w której jako zwiazek wyjsciowy sto¬ suje sie pochodna cefalosporyny C przedstawiono na przyklad w brytyjskim opisie patentowym nr 1400804 i opublikowanym japonskim zgloszeniu pa¬ tentowym nr 950 88/76, podajac ze przeksztalcenia w polozeniu 3 dokonuje sie w wodzie lub miesza¬ ninie wody i rozpuszczalnika organicznego w obec¬ nosci halogenku lub soli nieorganicznej metalu z I lub II grupy ukladu okresowego, np. KJ, NaJ—CaJ2, BaJ2, NaCl, NH4C1, BaCl2, MgCl2 lub tym podobnych.Metoda, w której jako zwiazek wyjsciowy stosu¬ je sie acylowany kwas cefalosporanowy, cefalospo¬ ryne C lub jej pochodna, jest jednak dosc zlo¬ zona w wykonaniu poniewaz konieczne jest acylo- wanie grupy 7-aminowej lub uzycie acylowanego 25 zwiazku wyjsciowego, a po przeksztalceniu w polo¬ zeniu 3 usuniecie ochronnej grupy acylowej przez iminochlorowcowanie, iminoeteryfikacje, hydrolize lub tym podobnie. Przeksztalcenie w polozeniu 3 za pomoca tiolu lub jego soli dokonywane jest 30 w wyzej wymienionej reakcji w mieszaninie wody 10 15 20 123 4593 123 459 4 i rozpuszczalnika organicznego, w podanych korzy¬ stnych warunkach, z wydajnoscia ogólnie 60—8Q°/a.W trakcie poszukiwania metody przeksztalcenia grupy w polozeniu 3 za pomoca tiolu lub jego zwiazku, dajacego wysoka wydajnosc i latwej do stosowania w przemysle, nieoczekiwanie stwier¬ dzono, ze zadawalajace wyniki uzyskuje sie pro¬ wadzac reakcje w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci kwasu protonowego, kwasu Lewisa lub jego kompleksowego zwiazku.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania kwasów 7Wpiids.tewionycn/ar^no-3-Pocistawionych-tiometylo- -ceiemo-3-karboksylowych-4, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ózfiadza atom wodoru, R2 oznacza grupe aminowa albo grupe o wzorze R6R7C=N—, W ktdfym R8 oznacia atom wodoru a R7 oznacza grupe. 2-hydroksyfetylowa lub 3,5-dwu-IIIrzed.bu- tylo-4-hydroksyfenylowa, a R8 oznacza grupe 5-/1- -metylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/, 5-/l-fenylo-l,2,3,4-te- trazolilowa/, 2-benzoksazolilowa, 2-/5-metyl0-1,3,4- -tiadiazolilowa, 5-/l,2,3-triazolilowa/, 2-benzimida- zolilowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylowa, 5-/l-etylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/ 5-/l,3,4-tiadiazolilo- wa/, 5-/l-karboksymetylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/, 5-/1- -karbamoilometylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/, 5- [1 -/2-hy- droksyetylo/-l,2,3,4-tetrazolilowa], 5-/l,2,3,4-tetrazo- lilowa/, etoksykarbonylometylowa, karboksymetylo¬ wa lub 5-[l-/2-aminoetylo/-l,2,3,4-tetrazolilowa], ewentualnie z grupa karboksylowa w postaci estru etylowego lub dwufenylometylowego albo ich soli, który polega na tym, ze poddaje sie reakcji kwas cefalosporanowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, X oznacza ewentualnie podstawiona grupe acyloksylowa lub karbamoiloksylowa, a Y oznacza =S lub =S—O, albo ten kwas cefalosporanowy z grupa karbo¬ ksylowa w postaci pochodnej, albo jego sól, z tio- lem o ogólnym wzorze R8-^SH, w którym R8 ma wyzej okreslone znaczenie, lub sól tego tiolu, w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci kwasu protonowego, kwasu Lewisa lub zwiazku komplek¬ sowego kwasu Lewisa.Jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie nie tylko zwiazek, w którym Y oznacza =S, ale równiez chemicznie trwaly zwiazek w którym Y oznacza =S -*0, poniewaz w drugim przypadku zachodzi redukcja grupy =S -+0 do =S, dzieki obecnosci kwasu protonowego, kwasu Lewisa lub zwiazku kompleksowego kwasu Lewisa.Ewentualnie podstawiona grupe acyloksylowa lub karbamoiloksylowa, oznaczona X we wzorze 2, sta¬ nowi na przyklad grupa Ci-aalkanoiloksylowa, jak formoksylowa, acetoksylowa, propionyloksylowa, butyryloksylowa i tym podobna, grupa Cs-salke- noiloksylowa, np. akryloiloksylowa i podobne, gru¬ pa C7-naroiloksylowa, np. benzoiloksylowa, naf- toiloksylowa, i tym podobne, grupa Cs-saralkano- iloksylowa, np. fenyloacetoksylowa, fenylopropiony- loksylowa i tym podobne, grupa karbamoiloksylowa i tym podobne grupy, z których korzystnie jest to grupa Ci_8acyloksylowa i karbamoiloksylowa. Pod¬ stawnik w podstawionej grupie acyloksylowej lub karbamoiloksylowej stanowia znane podstawniki przy tych grupach takie jak atom chlorowca, gru¬ pa nitrowa, d-4alkilowa, Ci-4alkoksylowa, Ci -4alki- lotio, Ci_8acylowa, Ci-sacyloksylowa, Ci-sacyloami- nowa, wodorotlenowa, karboksylowa, sulfamoilowa, karbamoilowa, cyjanowa, karboksy-Ci-4alkoksykar- 5 bamoiloksylowa, benzoilokarbomoilowa, karboksy- -Ci-4alkoksysulfamoilowa i tym podobne.W ogólnych wzóroch 1 i 2 R2 oznacza grupe aminowa lub grupe o wzorze r R6R7 C=N—.Termin sól w okresleniu „zwiazek o Ogólnym io wzorze 1 lub 2, ewentualnie z grupa karboksylo¬ wa w postaci estru etylowego lub dwufenylome¬ tylowego, albo jego sól" uzytym w tym opisie obej¬ muje zarówno sole grup kwasowych w tych zwiaz¬ kach np. grupy karboksylowej, jak i sole grup 15 zasadowych, np. grupy aminowej. Sole grupy kwa¬ sowej sa to na przyklad sole z metalami alkalicz¬ nymi, np. sodem, potasem, sole z metalami ziem alkalicznych, np. wapniem, magnezem, sole amo¬ nowe, sole z organicznymi zasadami zawierajacymi 20 azot, jak trójetyloamina, dwuetyloamina, pirydyna, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, N,N-dwu- metyloanilina i tym podobne.Sole grupy zasadowej sa to na przyklad sole z kwasami nieorganicznymi, jak kwas solny, kwas 25 siarkowy i tym podobne, sole z kwasami organicz¬ nymi, takimi jak kwas szczawiowy, mrówkowy, trójchlorooctowy, trójfluoroctowy i tym podobne, oraz sole z kwasami sulfonowymi, jak kwas me- tanosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfono- 30 wy i tym podobne. Sole te mozna otrzymac i wy¬ odrebnic przed reakcja albo wytworzyc w ukla¬ dzie reakcyjnym.W zakres wynalazku wchodzi równiez stosowa¬ nie hydratów jako zwiazków wyjsciowych oraz 35 wytwarzanie produktów w postaci hydratów.Sole tiolu o ogólnym wzorze R8—SH obejmuja zarówno sole tiolu w formie zasadowej lub kwa¬ sowej zaleznie od rodzaju R8. Jako przyklady tego typu soli moga sluzyc wyzej wymienione sole 40 zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 2. Jako zwiazki pomocnicze do wytwarzania soli tiolu mozna sto¬ sowac zwiazki stosowane do wytwarzania soli zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 2.Kwasy protonowe obejmuja na przyklad kwas 45 pirofosforowy, pirosiarkowy, kwasy siarkowe, kwa¬ sy sulfonowe i super kwasy. Okreslenie „super kwasy" odnosi sie do kwasów silniejszych od 100% kwasu siarkowego, do których nalezy czesc kwasów sulfonowych i siarkowych. Kwasy siar- 50 kowe obejmuja kwas siarkowy per se, kwas chlo- rosiarkowy, fluorosiarkowy i tym podobne, a kwa¬ sy sulfonowe obejmuja kwasy alkilo-/jedno- lub dwu/siarkowe, np. kwas metanosulfonowy, trójflu- orometanosulfonowy i tym podobne oraz arylo-/jed- 55 no-, dwu- lub trój/sulfonowe, np. kwas benzeno- sulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, p-toluenosul- fonowy i tym podobne.Do super kwasów nalezy kwas nadchlorowy, kwas o wzorze FSO3H—SbF5, FSO3H—AsF6, 60 CF3S03H^SbF5, H2S04—S03 i tym podobne. Kwa¬ sy Lewisa obejmuja na przyklad halogenki boru, cynku i cyny, a zwlaszcza trójfluorek boru, chlo¬ rek cynku, bromek cynku, chlorek cynowy, bro¬ mek cynowy i tym podobne. 65 Kompleksowe zwiazki kwasów Lewisa sa to123 459 5 6 kompleksowe sole wyzej wymienionych kwasów Lewisa z eterami dwualkilowymi, jak eter dwu- etylowy, dwu-n-propylowy, dwu-n-butylowy i tym podobne, sole kompleksowe z aminami, jak ety- loamina, n-propyloamina, b-butyloamina-, trójeta- noloamina, dwumetyloformamid i tym podobne, so¬ le kompleksowe z kwasami tluszczowymi, jak kwas octowy, propionowy i tym podobne, sole komplek¬ sowe z nitrylami, jak acetonitryl, propionitryl, i tym podobne, sole kompleksowe z estrami kwasów karboksylowych, takich jak mrówczan metylu, mrówczan etylu, octan etylu i tym podobne, oraz sole kompleksowe z fenolami takimi jak fenol, /l- lub 2-/naftol i tym podobne, z których to soli szczególnie korzystne sa sole kompleksowe z ete¬ rami dwualkilowymi, kwasami tluszczowymi i ni¬ trylami.Wyzej wymienione kwasy sulfonowe moga byc podstawione atomami* chlorowców, np. fluoru, chlo^ ru, bromu, grupami karboksylowymi, sulfonowy-' mi, nitrowymi, nizszymi alkilowymi, jak mety¬ lowa, etylowa i tym podobne, albo nizszymi alko- ksylowymi, jak metoksylowa, etoksyIowa i tym podobne.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Re ozna¬ cza grupe o wzorze R6R?C=N—, w którjrch R8 i R7 maja wyzej okreslone znaczenia, mozna otrzy¬ mac na drodze syntezy w wyniku reakcji kwasu 7-aminocefalosporanowego z aldehydem lub keto¬ nem w obojetnym rozpuszczalniku (japonski opis patentowy nr 28913/69), a zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe Ci-4alkoksy- lowa mozna otrzymac wprowadzajac grupe Ci-4al- koksylowa do zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, stosujac znany sposób, np. wedlug Journal of Synthetic Organie Chemistry, Japonia, 35, 563—574 (1977).Rozpuszczalnik organiczny w sposobie wedlug wynalazku moga stanowic wszystkie rozpuszczal¬ niki organiczne, które nie wplywaja ujemnie na przebieg reakcji a korzystnie stosuje sie nitryle, nitroalkany, organiczne kwasy karboksylowe, ke¬ tony, etery i sulfolany. Rozpuszczalniki te mozna stosowac w postaci ich mieszaniny dwu lub wie¬ cej skladnikowej.Nitryle obejmuja na przyklad nitryle alifatycz¬ ne, dwunitryle alifatyczne, nitryle aromatyczne i czterocykliczne takie jak acetonitryl, propionitryl, butyronitryl, izobutyronitryl, waleronitryl, izowale- ronitryl, kapronitryl, enantonitryl, kaprylonitryl, pe- largononitryl, kaprynonitryl, krotononitryl, lauroni- tryl, palmitonitryl, stearonitryl, akrylonitryl, ma- lononitryl, sukcynitryl, glutaronitryl, adyponitryl, benzonitryl, toluenonitryl, cyjanek benzylu, cyna- monitryl, naftonitryl, cyjanotiofen i tym podobne.Nitroalkany obejmuja nitrometan, nitroetan, nitro- propan, nitrobutan, nitropentan, nitroheksan, nitro- heptan, nitrooktan i tym podobne.Organiczne kwasy karboksylowe obejmuja nasy¬ cone alifatyczne kwasy jednokarboksylowe i nasy¬ cone alifatyczne kwasy dwukarboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, mleko¬ wy, izomlekowy, walerianowy, izowalerianowy, pi- walinowy, trójfluorooctowy i tym podobne. Keto¬ ny obejmuja nasycone ketony alifatyczne, niena¬ sycone ketony alifatyczne, ketony alicykliczne, ke¬ tony aromatyczne i ketony heterocykliczne, takie jak aceton, metyloetyloketon, metylopropyloketon, izopropylometyloketon, butylometyloketon, izobu- tylometyloketon, dwuetyloketon, dwuizopropyloke- ton, tlenek mezytylu, metyloheptenon, cyklobuta- non, cyklopentanon, cykloheksanon, acetofenon, propiofenon, butyrofenon, walerofenon, dwubenzy- loketon, acetotienon, 2-acetofuran i tym podobne.Etery obejmuja nasycone etery alifatyczne, nie¬ nasycone etery alifatyczne, etery aromatyczne i ete¬ ry cykliczne, takie jak eter dwuetylowy, dwu- propylowy, dwuizopropylowy, dwubutylowy, dwu- izobutylowy, metylowoetylowy, metylowopropylo- wy, metylowoizobutyIowy, etylowopropylowy, ety- lowoizopropylowy, etylowobutylowy, etylowoizobu- tylowy, eter dwumetylowy glikolu propylenowego, eter dwuallilowy, metylowoallilowy, etylowoallilo- wy, anizol, fenetol, eter dwubenzylowy, fenylowo- benzylowy, czterowodorofuran, czterowodoropiran, dioksan i tym podobne. Sulfolany obejmuja sul^ folan i podobne. Rozpuszczalnik organiczny stoso¬ wany w sposobie wedlug wynalazku moze tworzyc kompleks z wyzej wymienionym kwasem Lewisa i taki kompleks rozpuszczalnika organicznego z kwasem Lewisa równiez stosuje sie jako rozpusz¬ czalnik w sposobie wedlug wynalazku.Kwas protonowy, kwas Lewisa lub zwiazek kom¬ pleksowy kwasy Lewisa stosuje sie w proporcji co najmniej jeden mol na mol zwiazku o ogólnym wzorze 2 lub jego' pochodnej, lub soli, a korzy¬ stnie co najmniej 2 mole, zwlaszcza 2—10 moli, na mol zwiazku. W przypadku Uzycia zwiazku kompleksowego moze on równiez sluzyc jako roz¬ puszczalnik, przy czym moze byc równiez stosowa¬ na mieszanina dwóch lub wiecej zwiazków kom¬ pleksowych. Ogólnie wskazane jest dobieranie ilos¬ ci kwasu protonowego, kwasu Lewisa lub zwiazku kompleksowego kwasu Lewisa w celu kontrolowa¬ nia szybkosci reakcji, odpowiednio do rodzaju uzy¬ tego rozpuszczalnika i tiolu lub jego soli.Tiol o ogólnym wzorze R8—SH lub jego sól sto¬ suje sie ogólnie w proporcji jeden mol na mól zwiazku o ogólnym wzorze 2, ewentualnie z grupa karboksylowa w postaci pochodnej, lub jego soli, a korzystnie 1—1,5 mola tiolu na mol tego zwiazku.W przypadku gdy zwiazek wyjsciowy zawiera Y oznaczajace grupe =S *0, wówczas tiol lub jego sól korzystnie stosuje sie w ilosci 2—3 moli na mol zwiazku wyjsciowego.Mimo ze nie ma okreslonego organiczenia tem¬ peratury reakcji to na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20°C do 80°C, a czas reakcji wynosi od kilku minut do kilku godzin.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac w ukladzie reakcyjnym nastepujace srodki odwad¬ niajace: zwiazki fosforu, np. pieciochlorek fosforu, kwas polifosforowy, pieciotlenek fosforu, trójchlo¬ rek fosforu, tlenochlorek fosforu i tym podobne, organiczne zwiazki sililowe, np. N,0-dwu/trójme- tylosililo/acetamid, trójmetylosililoacetamid, trój- metylochlorosilan, dwumetylodwuchlorsilan i tym podobne, chlorki kwasów organicznych, np. chlorek acetylu, chlorek p-toluenosulfonylu i tym podobne, bezwodniki kwasowe, np. bezwodnik octowy, bez- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60123 459 8 wodnik trójfluorooctowy i tym podobne oraz su¬ szace zwiazki nieorganiczne, takie jak bezwodny siarczan magnezu, bezwodny chlorek wapniowy, bezwodny siarczan wapniowy, sita molekularne, weglik wapnia i tym podobne.Warunki prowadzenia reakcji nie sa ograniczo¬ ne do wyzej podanych i moga byc zmieniane od¬ powiednio do rodzaju reagentów i rozpuszczalników dla uzyskania zadanego produktu.Grupe zabezpieczajaca o ogólnym wzorze R6R7 C^N—, oznaczona R2 w ogólnym wzorze 1, oraz grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa w zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1 z reguly usuwa sie przez hydrolize lub poddajac typowej obróbce przek¬ sztalcajac je odpowiednio do grupy aminowej lub karboksylowej.Jednak w przypadku stosowania niektórych grup o ogólnym wzorze R8R7C=N— lub stosowania pewnego poreakcyjnego traktowania grupy zabez¬ pieczajace grupe aminowa sa latwo usuwane w trakcie tej obróbki i otrzymuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe ami¬ nowa. Z kolei w przypadku gdy grupa karboksy¬ lowa w zwiazku o ogólnym wzorze 1 jest zabez¬ pieczona przez pewne grupy zabezpieczajace lub stosuje sie pewne poreakcyjne traktowanie, wów¬ czas grupa zabezpieczajaca jest latwo usuwana w trakcie tego traktowania i otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1 z wolna grupa karboksylowa.Jezeli podstawniki R6 i R7 stanowia reszty orga¬ niczne nie biorace udzialu w reakcji, które zawie¬ raja zabezpieczone grupy hydroksylowe, aminowe, tiolowe lub karboksylowe, wówczas grupy te moz¬ na przeksztalcic w zadane podstawniki poddajac otrzymany zwiazek reakcji usuwania grup zabez¬ pieczajacych w typowy sposób. Reakcje usuwania grup zabezpieczajacych mozna przeprowadzic bez wyodrebniania powstajacego produktu. Tak otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna wyod¬ rebnic znanymi metodami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 mozna uzyc bezposrednio jako zwiazki wyjsciowe w reakcji acylowania albo, w razie potrzeby, przeprowadzic z wysoka wydaj¬ noscia w kwas 7-/podstawiony/-amino-3-podstawio- ny-tiometylo-acefemo-3-karboksylowy-4 o wysokim stopniu czystosci, postepujac w znany sposób.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. 5 Przyklad I. W 14 ml bezwodnego acetonitrylu wytworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefalo- sporanowego i 1,16 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu i dodano 4,26 g kompleksu trójfluorku bo¬ ru z eterem dwuetylowym przeprowadzajac za- n wiesine w roztwór. Roztwór ten poddano reakcji w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Po zakon¬ czeniu reakcji roztwór schlodzono i dodano 14 ml wody. Nastepnie dodano 28^/a wode amoniakalna doprowadzajac pH mieszaniny do 4,0. Wytracone 15 krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu, po czym osuszono, otrzymano 3,00 g kwasu 7-amino-3-i[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazo- lilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, o tempe¬ raturze topnienia 224—226°C (z rozkladem). Widmo 20 IR 'DjO+CEtCOiD/ 6 /ppm/: 3,58 /2H,s, Ca—H,/, 3,84/3H s, =N^CH3/, 4,09 /2H, s, C3—CH*/, 4,91 /1H, d J=5 Hz, Ce—H/, 5,05 /1H, d J=5 Hz,* C7—HA Analiza /C10H12N6O3S2 25 obliczono C 36,59, H 3,69, N 25,61, znaleziono C 36,54, H 3,65, N 25,21.Po zastapieniu w mieszaninie reakcyjnej kom¬ pleksu trójfluorku boru z eterem innymi komplek¬ sami trójfluorku boru otrzymano wyniki podane 30 w tablicy L Po zastapieniu acetonitrylu propionitrylem wy¬ dajnosc wynosila 87,8*/e.Po zastapieniu acetonitrylu sulfolanem wydaj¬ nosc wynosila 90,5i/», gdy reakcje prowadzono w 35 temperaturze 20°C w ciagu 10 godzin.Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej 1,25 ml 12 N kwasu solnego, przy chlodzeniu lodem i mie¬ szaniu w ciagu 2 godzin wytracone krysztaly od¬ saczono, przemyto dwukrotnie po 5 ml acetonu 40 i osuszono, otrzymujac 3,20 g chlorowodorku kwa¬ su 7-amino-3^[5-/l-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/tiomety- lo]-cefemo-3-karboksylowego, o temperaturze top¬ nienia 184^186°C (z rozkladem). Wydajnosc 88,0*/o.Widmo' IR /KBr/ y C=o: 1770, 1710 cm"1, NMR 45 /D2O+CF3CO2D/ zgodne z próbka standardu.Analiza elementarna: C10H13N6O3S2CI Tablica 1 Próba 1. 2. 3. 4.Kompleks trójfluorku boru rodzaj Kompleks z kwasem octowym Kompleks z fenolem Kompleks z eterem dwu-n-butylowym Kompleks z kwasem octowym Zawartosc BF3 (•/o wagowo) ok. 40 ok. 25 ok. 34 ok. 40 ilosc (g) 6,8 10,9 6,0 12,4 Warunki reakcji 50°C, 2h 50°C, 2h 50°C, 2h 0—5°C, 8h Wydajnosc 82,5 77,5 88,7 90,59 obliczono C 32,91, H 3,59, N 23,03, znaleziono: C 32,41, H 3,57, N 22,71.Przyklad II. w 11 ml acetonitrylu wytworzo¬ no zawiesine 1,1 g kwasu 7-aminocefalosporanowe- go i 0,72 g 5-merkapto-l-fenylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 1,7 g kompleksu trójfluorku boru z etrem dwuetylowym przeprowadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten ogrzewano w temperatu¬ rze 50°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie poddano obróbce jak w przykladzie I, Otrzymano 1,3 g kwa¬ su 7-amino-3-i[5-/l-fenylo-1,2,3,4-tetrazolilo/tiomety- lo]-cefemo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc 82,^/» Widmo IR (KBr): 1800/ fi -laktam/, 1610, 1530 (karboksylan), 1500 (fenyl), NMP /D20+CF3C02D/ 6 /ppm/: 3,75 /2H, s, Cz—H2/ 4,61, 4,35 /2H, ABq J = 14 Hz, CaCHa/ 5,20 72H, m, C7—H, Ce—H/ 7,58 /5H, s, fenyl/.Analiza elementarna: C15H14N6O3S2 obliczono C 46,16, H 3,62, N 21,53, znaleziono C 46,74, H 3,62, N 21,41 Przyklad III. W 54 ml acetonitrylu wytwo* rzoho zawiesine 5,44 g kwasu 7-aminocefalospora- nowego i 3,00 g 2-merkaptobenzoksazolu, po czym dodano 8,52 kompleksu trójfluorku boru z eterem dwuetylowym przeprowadzajac zawiesine w roz¬ twór. Roztwór ten ogrzewano w temperaturze 60*C w ciagu godziny w celu przeprowadzenia reakcji.Mieszanine poreakcyjna poddano obróbce takiej samej jak w przykladzie I.Otrzymano 6,80 g kwasu 7-amino-3-[-/benzoksazo- lilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, o tem¬ peraturze topnienia 210—212°C (z rozkladem). Wy¬ dajnosc 81,lVo. Widmo IR /KBr/ 7 C=o: 1790, 1600, 1495 cm"1, NMR /D2O+CF3CO2D/ fi /ppm/: 3,83 /2H, s, C2—Ha/, 4,64 /2H, s, Ca—CH2), 5,25 /2H, m, C7—H, Cg—H/, 7,53 /HH, m, =C6H4/.Przyklad IV. W 27 ml kwasu octowego wy^ tworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefalo- sporanowego i 1,16 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu, po czym dodano 4,26 g kompleksu trój¬ fluorku boru z eterem dwuetylowym przeprowadza¬ jac: zawiesine w roztwór. Roztwór ten ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ puszczono w 16 ml acetonu i 16 ml wody.Roztwór ten schlodzono lodem i doprowadzono pH roztworu do 4,0 za pomoca 28°/» wody amo¬ niakalnej. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto Jj,.ml wody i 5 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 2,80 g kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo-l1t2,3,4-tetra- zolilo/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4.Po zastapieniu nitrometanu kwasem octowym wydajnosc wynosila 82,5*/o.Zastepujac kompleks trójfluorku boru z eterem dwuetylowym innymi kompleksami trójfluorku bo¬ ru otrzymano nastepujace wyniki: PrzykladV. W 27, ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefa- losporanowego i 1,33 g 2-metylo-5-merkapto*l,2,4- -tiadiazolu, po czym dodano 9,64 g kompleksu trój- fk*orku boru z eterem dwuetylowym przeprowa¬ dzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten ogrze¬ wano W temperaturze 55°C w ciagu 30 minut. 459 10 Pró¬ ba nr 1 2 1 3 Kompleks trójfluorku boru Rodzaj rodzaj Kompleks z kwasem octowym kompleks z fenolem Kompleks z eterem dwu-n-bu- tylowym zawartosc &F3 (°/o wagowo) okolo 40 okolo 25 okolo 34 ilosc (g) 6,8 10,9 6,4 Wydaj¬ nosc */o 84,7 79,8 1 84,7 Mieszanine poreakcyjna przerabiano tak samo jak w przykladzie IV. Otrzymano 2,96 g kwasu 20 7-amino-3^[2-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo/-tiometylo]- -cefemo-3-karboksylowego-4, o temperaturze top¬ nienia 199—200°C (z rozkladem). Widmo IR /KBr/ Yc-O:1790, 1610, 1520 cm"1, NMR /D20+CF3C02D/ 0 /ppm/: 3,88 /3H, s, -CH3/, 3,75 /2H, s, Cs—H2/, 4,33, 4,61 /2H, ABq 1=14 H2, Ca—CH2/, 5,20 /2H, m, C6=H, Ct—H/.Analiza elementarna: CnHi2N403S3 obliczono C 38,38, H 3,51, N 16,28, znaleziono C 37,80, H 3,41, N 15,71.Przyklad VI. W Z5 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego i 1,00 g 5-merkapto-l,2,3-triazolu, po czym dodano 9,64 g kompleksu trójfluorku boru z eterem dwuetylowym przeprowadzajac zawie¬ sine w roztwór. Roztwór ten ogrzewano w tempe¬ raturze 55°C w ciagu godziny, a nastepnie prze¬ rabiano jak w przykladzie IV. Otrzymano 2,56 kwasu 7-amino-3^[5-/l,2,3-triazolilo/tiometylo]-cefe mo-3-karboksylowego-4, o temperaturze topnienia 209°C (z rozkladem). Widmo IR (KBr) Yc-O:1800, 40 1610, 1520 cm"1, NMR (D20+CF3C02D) 8 (ppm) 5,79—4,45 (4H, m, Cj—H2, C3—CH2), 5,15 (1H, d 1=5 Hz, C«—H), 5,28 (1H, d 1=5 Hz, C^-H), 8,28 (1H, s, C—H w grupie triazolilowej).Przyklad VII. W 5 ml kwasu octowego wy- 4 tworzono zawiesine 1,0 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego i 0,55 g 2-merkaptobenzimidazolu, po czym dodano 2,0 g kompleksu trójfluorku boru z eterem etylowym, przeprowadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten ogrzewano w temperaturze 50 50°C w ciagu 2 godzin, po czym przerabiano jak w przykladzie IV. Otrzymano 1,0 g kwasu 7-ami- no-3-<[2-/benzinudazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karbo_ ksylowego-4, o temperaturze topnienia 230°C lub wyzszej. Widmo IR (KBr) Yc-o:18Ó0, 1620, 1530 55 cm-V NMR (D20+CF3C02D) fi (ppm): 3,93 (2H, s, Cj—Hz), 4,76, 4,44 (2H, ABq 1=12 H2, Ca—CH2) 5,20—5,32 (2H, m, Ca—H, Ce—H), 7,65 (4H, m, fe¬ nyl).Przyklad VIII. W 10 ml kwasu octowego w wytworzono zawiesine 1,10 g kwasu 7-aminocefa- losporanowego i 0,305 g propanotiolu, po czym do¬ dano 2,0 ml kompleksu trójfluorku boru z kwasem octowym (zawartosc BF3 okolo 40*/o wagowych, gestosc 1,351) przeprowadzajac zawiesine w roz- a5 twór. Roztwór ten ogrzewano w temperaturze 50°C123 459 li 12 w ciagu godziny, po czym przerabiano tak samo jak w przykladzie IV. Otrzymano 0,98 g kwasu 7-amino-3[propylotiometylocefemo]-3-karboksylowe- go-4, o temperaturze topnienia 215°C lub wyzszej.Wydajnosc 84,3%. Widmo IR (KBr) Yc=ot 1795, 1610, 1520 cm"1, NMR (D20+CF3C02D) 8 (ppm): 0,95 /3H, t J= 7 Hz, —CH2CH2CH3, 1,59 (2H, m, —CH2CH2CH3), 2,52 /2H, t J=Hz—CH2CH2CH3 3,66 (2H, s, C2—H2), 3,77 (2H, s, C3—CH2), 5, 10 (1H, d 1=6 Hz, C6—H), 5,27 (1H, d 1=6 Hz, C7—H).Analiza elementarna: CnHi6N203S2 obliczono C 45,83 H 5,60, N 9,72, znaleziono C 44,79, H 5,27, N 9,55.Przyklad IX. Postepowano tak jak w przy¬ kladzie VIII z ta róznica, ze propanotiol zastapio¬ no 0,44 g tiofenolu. Otrzymano 1,08 g kwasu 7-ami- no-3-fenylotiometylo-cefemo-3-karboksylowego-4, o temperaturze topnienia 235°C lub wyzszej. Wid¬ mo IR (KBr) Yc=o: 1785, 1610, 1520 cm"1, NMR (D20+CF3COOD) 8 (ppm): 3,52 (2H, s, C2—H2), 4,35, 3,79, (2H, Abq 1=14 Hz, C3—CH2), 5,01 (2H, m, C6—H, C7—H), 7,30 (5H, m, fenyl), Analiza elementarna: Ci4Hi4N203S2 obliczono C 52,17 H, 4,38, N 8,69, znaleziono C 52,20, H 4,36, N 8,60.Przyklad X. W 50 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 4,81» g dwuwodzianu soli kwa¬ su p-toluenosulfonowego i kwasu p-toluenosulfono- wego i kwasu 7-aminocefalosporanowego i 1,16 g 5-merk.apto-l-metylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 7,10 g kompleksu trójfluorku boru z eterem dwu- etylowym przeprowadzajac zawiesine w roztwór.Roztwór ten ogrzewano w temperaturze 55°C w ciagu godziny, a nastepnie przerabiano tak jak w przykladzie IV. Otrzymano 2,49 g kwasu 7-ami- no-3-i[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefe- mo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc 77,3%. Widmo IR NMR i temperatura topnienia tego produktu byly identyczne z otrzymanymi dla próbki stan¬ dardu.Przyklad XI. W 50 ml bezwodnego acetoni- trylu wytworzono zawiesine 5,80 g 1-tlenku kwasu (lR)-7-amino-3-acetoksymetylo-cefemo-3-karboksy- lowego-4 i 4,66 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazo- lu po czym dodano 15,4 g kompleksu trójfluorku boru z kwasem octowym (zawartosc BF3 okolo 40% wagowych) przeprowadzajac zawiesine w roztwór.Roztwór ten pozostawiono do przereagowania w temperaturze 20°C na okres 12 godzin, a nastepnie schlodzono lodem, dodano 50 ml wody i dopro¬ wadzono do pH 4,0 za pomoca 28% wody amo¬ niakalnej. Wytracone krysztaly odsaczono, przemy¬ to kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu, po czym osuszono utrzymujac 5,28 g surowych krysztalów.Krysztaly te rozpuszczono w mieszaninie 25 ml 2N kwasu solnego i 25 ml metanolu, roztwór trak¬ towano weglem po czym ponownie doprowadzono pH do 4,0 £a pomoca 28% wody amoniakalnej.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto i osu¬ szono. Otrzymano 5,05 g kwasu 7-amino-3-{5-/l-me- tylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksy- lowego-4. Wydajnosc 76,4%. Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z otrzymanymi dla próbki standardu.Przyklad XII. W 5?5 ml kompleksu trój¬ fluorku boru i kwasu octowego (zawartosc BF3 oko¬ lo 40% wagowych, gestosc 1,351) rozpuszczono 1,1 g kwasu 7-aminocefalosporanowego i 0,46 g 5-merka- pto-1-metylo-lH-tetrazolu i roztwór ten ogrzewa- 5 no w temperaturze 50°C w ciagu godziny. Po za¬ koaczeniu reakcji do roztworu dodano 5 ml wody i 5 ml acetonu i doprowadzono pH roztworu do 4,0 za pomoca 28% wody amoniakalnej, przy chlo¬ dzeniu lodem. 10 Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 ml wody, a nastepnie 2 ml acetonu i osuszono. Otrzy¬ mano 1,02 g kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4.Wydajnosc 76,7%. Widmo IR i NMR oroz tempera- 15 tura topnienia produktu byly identyczne z otrzy¬ manymi dla próbki standardu.Przyklad XIII. W 4,7 ml acetonitrylu roz¬ puszczano 0,47 g soli kwasu p-toluenosulfonowego i estru etylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego 20 oraz 0,12 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazolu i do otrzymanego roztworu dodano 0,4 ml kompleksu trójfluorku boru z kwasem octowym (zawartosc BF3 okolo 40% wagowych), i calosc pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 7 godzin. Na- 25 stepnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 5 ml chlorku metylenu i 5 ml wody.Wartosc pH roztworu doprowadzono do 7,0 za pomoca wodoroweglanu sodowego, przy chlodze- 30 niu lodem, po czym oddzielono warstwe organicz¬ na, przemyto ja woda i osuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezowym. Do tak otrzymanej warstwy organicznej dodano roztwór 0,19 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml metanolu, 35 nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano eter dwuetylowy i odsaczono czesc nierozpuszczalna.Otrzymano 0,44 g soli kwasu p-toluenosulfonowego z estrem etylowym kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo- 40 l,2,3,4-tetrazolilo/-tiometylo]cefemo-3-karboksylowe- go-4, o temperaturze topnienia 115—122°C (z rozk¬ ladem). Widmo IR (KBr) Yc=o: 1790, 1715 cm"1, NMR (CDCI3) 8 (ppm): 1,23 (3H, t 1= 6 Hz, —CHz—CH3), 2,30 (3H, s, —C6H4—CH3), 345 (2H, s, 45 Ct—H2), 381 (3H, s, =N—CH3), 4,30, 4,04 (2H, ABq 1 = 10 Hz, C3—CH2), 4,95 (2H, m, C7—H, C6—H), 7,01, 7,59 (4H, ABq, 1= 8 Hz, =C6H4), 8,37 (2H, szer.-NH2).Przyklad XIV. W 3,0 ml acetonitrylu wy- 50 tworzono zawiesine 0,30 g soli kwasu p-tolueno¬ sulfonowego z estrem dwufenylornetylowym kwasu 7-aminocefalosporanowego i 0,06 g 5-merkapto-l- metylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 0,2 ml kom¬ pleksu trójfluorku boru z eterem dwuetylowym 55 (gestosc 1,125) przeprowadzajac zawiesine w roz¬ twór. Roztwór ten pozostawiono w temperatur^ pokojowej przez noc.Nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodano 60 2 ml wody i 2 ml acetonu i otrzymany roztwór mieszano na lazni lodowej w ciagu 30 minut. Do¬ prowadzono pH do 4,0 za pomoca 28% wody amo¬ niakalnej i wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto kolejno 3 ml wody i 3 ml acetonu i osuszo- *5 no. Otrzymano 0,13 g kwasu 7-amin 13 14 lo-l ,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylo- wego-4. Widmo IR i NMR oraz temperatura top¬ nienia produktu byly identyczne z otrzymanymi dla próbki standardu.Przyklad XV. W 11 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 1,1 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego i 0,61 g soli sodowej, l-etylo-5-merkap- to-l,2,3,4,-tetrazolu, po czym dodano 1,7 g komplek¬ su trójfluorku boru z eterem dwuetylowym prze¬ prowadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin.Po zakonczeniu reakcji roztwór przerabiano tak jak .w przykladzie IV. Otrzymano 1,20 g kwasu 7-amino-3-[5-/1-etylo-1,2,3,4-tetrazoUIo/tiometylo]- cefemp-3-karboksylowego-4, o temperaturze topnie¬ nia 201—203°C (z rozkladem). Wydajnosc 86,8%.Widmo IR (KBr) Yc=0: 1785, 1610, 1530 cm"1, NMR (D2O+CF3CO2D) 8 (ppm): 1,55 (3H, t 1=7 Hz, —CHJ--CH3), 3,81 (2H, s, C2H2), 4,35 (2H, s, C3—CH2) 4,42 (2H, q 1=7 Hz, — CH2—CH3) 5,15 (1H, d 1=15 Hz, Cg—H), 5,28 (1H, d 1=5 Hz, Ct—H).Przyklad XVi; W 14 ml bezwodnego ace- tonitrylu wytworzono zawiesine 2,72 g ,kwasu 1- aminocefalosporanowego i 1,16 g 5-merkapto-l-me- tylo-lH-tetrazolu, po czym dodano '2,6 g tró}fluc*r- ku boru przeprowadzajac zawiesine w roztwór, w temperaturze —5° do 5°C. Roztwór ten ogrzewa¬ no 30°C w ciagu godziny, a nastepnie przerabia¬ no tak samo jak w przykladzie I. Otrzymano 3,08 g kwasu 7-amino-3-i[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ /tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc 93,9%. Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z uzyskanymi dla prób¬ ki standardu.Przyklad XVII. W 14 ml nitrometanu wy¬ tworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego i 1,33 g 2-metylo-5-merkapto-l,3,4-tia- diazolu, po czym dodano 3,5 g trójfluorku boru, w temperaturze 0—8°C, przeprowadzajac zawiesi¬ ne w roztwór. Roztwór ten pozostawiono w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin, nastepnie schlodzono, rozcienczono 15 ml wody i doprowa¬ dzono pH do 4,0 za pomoca 28% wody amoniakal¬ nej przy chlodzeniu lodem. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml ace¬ tonu i osuszono. Otrzymano 2,97 g kwasu 7-amino- 3-[2-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]-cefemo- -3-karboksylowego-4. Widmo IR, NMR i tempe¬ ratura topnienia byly identyczne z otrzymanymi dla próbki standardu.Przyklad XVIII. W 30 ml bezwodnego ace- tonitrylu wytworzono zawiesine 10,0 g kwasu 7- aminocefalosporanowego i 4,34 g 5-merkapto-l,3,4- tiadiazolu, po czym dodano 8,0 g trójfluorku boru i 50 ml bezwodnego acetonitrylu, w temperaturze 0^-5°C, przeprowadzajac zawiesine w roztwór. Roz¬ twór ten utrzymywano w temperaturze 25°C w ciagu 2,5 godziny, po czym przerabiano tak jak w przykladzie I. Otrzymano 10,7 g kwasu 7-ami- no-3^[6-/l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo] -cefemo-3-kar- boksylowego-4, o temperaturze topnienia 202—204°C (z rozkladem). Wydajnosc 88,4%. Widmo IR (KBr) Yc-o: 1790, 1610, 1530 cm"1, NMR (D20+CF3COOD) d (ppm): 3,7$ (2H, s, C*—H2), 4,37, 4,55 (2H, ABq 10 15 20 30 35 40 50 55 60 65 1=14 Hz, C3—CH2), 5,05—5,24 (2H, m, (V~H, Cr—H), 9,40 (1H, s, wzór 3).Przyklad XIX. Postepujac tak samo jak w przykladzie XVI 2,72 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego poddano reakcji z 1,60 g 5-merkapto-l- karboksymetylo-l,2,3,4-tetrazolu, a pozostaly roz¬ twór przerabiano tak jak w przykladzie XVIII.Otrzymano 3,1 g kwasu 7-amino-3-[5-/l-karboksy- metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] cefemo-3-karbo- ksylowego-4, o temperaturze topnienia 183° (z rozkladem). Wydajnosc 83,3%. Widmo IR (KBr Yc=o:1800, 1735, 1615, 1520 cm"1, NMR (D20 + +CF3COOD) 5 (ppm): 3,76 (2H, s, CV-H2), 4,41 (2H, s, C3—CH2), 5,22 (1H d 1=6 Hz, Ce—H), 5,24 (1H, c 1=6 Hz, C7—H), 5,35 (2H, s, wzór 4).Przyklad XX. Postepowano tak samo jak w przykladzie I. Poddawano reakcji kwas 7-amino- cefalosporanowy, odpowiedni tiol o ogólnym wzo¬ rze Ra—SH oraz trójfluorek boru lub kompleks trójfluorku boru z eterem dwuetylowym, stosu* jac jako rozpuszczalnik acetonitryl lub kwas octo¬ wy. Otrzymano nastepujace* zwiazki, z wydajnos¬ cia 75—90% lub wyzsza: kwas 7-amino-3-[5-/l- sulfometylo-1,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3- -karbQksylQwy-4, kwas 7-amino-3-'[2-/5-metylo-l,3,4- -Krf^^^z^Ulo/ttiometylol kwas T-aniino^M^^/^ylo-lA^tiadiazoliloytior^e- tyloJ-cefemo-S-kai-koksylowy, kwas 7-amino-3-[2-/ /5-metylo-l,3-tiazolilo/tiometylo]-cefemo-3-^karJ^ok- sylowy-4, 7-amino-3-{2-/5-metylo-l,3roksazolilo/tioj metylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, 7*amino^-{2-/!l;T -metylo-1,3,4-triazolilo/tiometylo]-cefemp-3-kaiPl)olRrr sylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/l,3-tiazolilo/tiometylq] -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino^3-[2-$5- -amino-1,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karbo-?; ksylowy-4, 7-amino-3-[2-/5-fenylo-l3,4-tiadiazolilo/ /tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-arnjl- no-3-[2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]rcefemo- -3-karboksylowy-4, 7-amino-3-[2-/5-fenylo-l^-tia- diazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-{5-/3-metylo-l,2,4-tiad;azolilo/-tiometylo] -cefemo-3-karboksylowy-4, 7ramino-3-[5-/l,2,3,4-tia- triazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-armno-3H[2-/5-metylo-l ,3,4-triazolilo/tiometylo] -ce- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/l,5- dwumetylo-1,3,4-triazolilo/tiometylo] -«cefemo-3-kar- boksyIowy^-4, kwas 7*amino-3-/2-imidazolilotiomety- lo/-cefemo-3-karboksylowy-4y kwas 7iamino-3-[4-/5- etoksykarbonylo-1,2,3-triazolilo/tiometylo]-cefemó-3 -karboksylowy-4, kwas 7-amino-8-[4-/5-karboksy- 1^2,3-triazolilo/tiojnetylo]cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/5-etoksykarbonylometylo^l,3,4- triazolilo/taometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-ammo-3^[5-[2-/2-karbamoiloetyIó/l,2,3,4-tetrazoli^ lo]tiometylo} -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- aminori3-[2-/5-karbOksymetyIo-l,3,4-tiadiazolilo/-tlD- metylo]-cefemo4-&-karboksylowy-4, kwas 7*amino- -3-{5^[l-/2-sulfamoLloetylo/-l,2,3,44tetrazolilo/tiome- tylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- {5-[l-/2-N,N-dwumetyloaminoetylQ/-l,2,3,4-tetrazo- lilo]tiometylo}-cefemo*3-karboksylowy-4, kwas 7- -amino-3-{5^[l-/2-N,N-dwuetyloaminoetylo/-l,2,3,4* tetrazolilo] tiometylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwasr 7-amino-7a-metoksy-3-[2-/5-metylo-l,3,4-tia- diazolilo/tipmetyloj-cefemp-3-karbpksylpwy-4, kwas.123 459 15 16 7-amino-7a-metoksy-3^[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazoli- lo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-ami- no-3-[5-/l-winylo-l,2,3,4-tetrazolilo/]-tiometylo-ce- femo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-amino-3-{5-/2-/2- -N,N-dwumetyloaminoetylo/l,2,-3,4-tetrazolilo/-tio- metylo}-cefemo-3-karboksylowy-4.Przyklad XXI. W 3 ml bezwodnego aceto- nitrylu wytworzono zawiesine 1,0 g kwasu 7-ami- no-cefalosporanowego i 0,58 g 5-merkapto-l-karbo- moilometylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 5 ml acetonitrylu i 0,80 g trójfluorku boru, w tempera¬ turze 0—5°C, przeprowadzajac zawiesine w roz¬ twór. Roztwór ten pozostawiono w temperaturze 25°C w ciagu 2,5 godziny, po czym przerabiano tak jak w przykladzie I. Otrzymano 1,25 g kwasu 7-amino-3-{5-/l-karbamoilometylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, o tempera¬ turze topnienia 189—190,5°C (z rozkladem).Wydajnosc 91,9%. Widmo IR (KBr) Yc-0: 1790, 1680 1610, 1530 cm"1, NMR (D2O+CF3COOD) 5 (ppm): 3,73 (2H, s, Cr-H2), 4,28, 4,37 (2H, ABq, 1=14 Hz, C3—CHj), 5,03—5,25 (4H, m, =N—CH2CONH2, C«^-H, C7—H).Postepujac jak wyzej, poddano reakcji 0,48 g - kwasu 7-aminocefalosporanowego z 0,26 g 5-mer- kapto-1-hydroksyetylo-lH-tetrazolu. Otrzymano 0,56 g kwasu 7-amino-3-{5-[l-/2-hydroksyetylo/-l,2,3,4- -tetrazolilo]-tiometylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, o temperaturze topnienia 190—192°C (z rozkladem).Wydajnosc 88,9%. Widmo IR (KBr) Vc«o: 1795, 1610, 1540 cm"1, NMR (D20+CF3COOD) 8 (ppm): 3fi% (2H, s, C2—H2), 4,12 (2H, t 1=5 Hz; — CH2OH), 4,48 (2H, s, C3—CHz), 4,67 (2H, t 1=5 Hz, wzór 5), 5,30 (1H, d 1=4 Hz, C6—H), 5,37 (1H, d 1=5 Hz, C7—H).Poddajac reakcji 0,5 g kwasu 7-aminocefalospo¬ ranowego z 0,15 g 5-merkapto-l,2,3,4-lH-tetrazolu otrzymano G,35 g kwasu 7-amino-3-[5-/l,2,3,4-tetra- zolilo/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4. Wydaj¬ nosc 77,4°/o. Widmo IR (KBr) Yc-0: 1800, 1610, 1525 cm11, NMR (D20+CF3COOD) 5 (ppm): 3,80 (2H, s, Cz—H2), 4,35 (2H, AEq 1= 10 Hz, C3—CH2, 5,19— 5,24 (2H, m, C6—H, C7—H).Przyklad XXII. Postepowano jak w przy¬ kladzie XVI. Poddano reakcji 5,4 g kwasu 7-ami- no-cefalosporanowego z 2,4 g tioglikolanu etylu.Roztwór poreakcyjny przerabiano tak jak w przy¬ kladzie XVI. Otrzymano 5,4 g kwasu 7-amino-3-/ /etoksykarbonylometylotiometylo/^cefemo-3-karbo- ksyiowego^4, o temperaturze topnienia 208—210°C (z rozkladem).Wydajnosc 82,2%. Widmo IR (KBr) yc-0: 1800, 1715, 1610; 1520 cm-1, NMR (D20+CF3COOD) ft (ppm): 1,29 (3H, t, 1=7 Hz, — CHaCH3), 3,41 (2H, s, —eHjCOOCiHs), 3,74 (2H, s, C*—H2), 3,85, 3,95 (2H, ABq, 1=7 Hz, C3—CH2), 4,20 (2H, q, 1=7 Hz,¦¦¦_—CH1CH3), 5,16 (1H, d 1-5 Hz, C«—H#, 5,33 (1H, d 1=5 Hz, C7—H).Postepujac jak wyzej, poddano reakcji 2,72 g kwasu 7-aminocefalosporanowego z 1,0 g kwasu tioglikdlowego. Otrzymano 2,5 g kwasu 7-amino- -3-/karboksymetylotiómetylo/-cefemo-3-karboksylo- wegó-4, o temperaturze topnienia 193—196°C (7 rozkladem). Widmo IR (KBr) yc-Q: 1775, 1695, 1610, 1510 cm"1, NMR (D2O+CF3COOD) 8 (ppm): 3,41 (2H, s, —CH2COOH), 3,71 (2H, s, C2—H2), 3,59, 4,04 (2H, ABq 1 = 14 Hz, Cs—CH2), 5,10 (1H, d 1=5 Hz, Ce—H), 5,25 (1H, d 1=5 Hz, C7—H).Przyklad XXIII. W 2 ml bezwodnego ace¬ tonitrylu wytworzono zawiesine 0,54 g kwasu 7- -aminocefalosporanowego i 0,36 g chlorowodorku 5-merkapto-l-/B-aminoetylo/-lH-tetrazolu, po czym 10 dodano 3,6 ml acetonitrylu zawierajacego 0,57 g trójfluorku boru, w temperaturze 0—5°C , przepro¬ wadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten po¬ zostawiono w temperaturze 25°C w ciagu 2,5 go¬ dziny, a nastepnie przerabiano tak samo jak w 15 przykladzie I. Otrzymano 0,56 g kwasu 7-amino- -3-{5-[-/2-aminoetylo/-l,2,3,4-tetrazolilo]tiometylo}- -cefemo-3-karboksylowego-4, o temperaturze top¬ nienia 204^-207°C (z rozkladem). Wydajnosc 78,8%.Widmo IR (KBr) Yc=<: 1790, 1610, 1525 cm"1, NMR ao (D20+CF3COOD) 8 (ppm:) 3,67 (2H, t 1=6 Hz, —CH2NH2), 3,80 (2H, s, Cj—H2), 4,29, 4,31 (2H, ABq 1= 14 Hz, Ca—CH2), 4,80 (2H, t 1=6'Hz, wzór 5, 5,13 (1H, d 1=5 Hz, Ce—H), 5,26 (1H, d 1=5 Hz, C7—H). 25 Przyklad XXIV. W 3 ml kwasu octowego wytworzono zawiesine 0,40 g soli sodowej kwasu 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/-cefalosporanowego i 0,12 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazolu, po czym 30 dodano 0,70 g kompleksu trójfluorku boru z kwa¬ sem octowym przeprowadzajac zawiesine w rozt¬ wór. Roztwór ten pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Nastepnie oddestylo¬ wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem 35 i dodano 5 ml acetonu i 5 ml wody w celu roz¬ puszczenia otrzymanej pozostalosci i doprowadzo¬ no pH roztworu do 7,0 dodajac stopniowo wodo¬ roweglan sodowy w proszku. Wytracone kryszta¬ ly odsaczono, przemyto kolejno 1 ml wody i 2 ml ^ acetonu, po czym osuszono. Otrzymano 0,42 g soli sodowej kwasu 7-/2-hydroksybenzylidenoami- no/-3-<[5-l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefe- mo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc 92%. Widmo IR (KBr) Yc-0: 1760, 1625, 1595 cm"1, NMR (cV-DMSO 45 +P20) 6 (ppm): 3,75 (2H, s, Csj-A), 3,95 (3H, s, Cz—H?), 3,95 (3H, s, =N—CH3), 4,1^4,40 (2H, m, C3—CH2), 5,27 (1H, d, C5—H), 5,50 (1H, d, Cc—H), 6,85—7,57 (4H, m, proton aromatyczny), 8,18 (1H, s, —CH=N—). 50 Gdy zastapiono kompleks trójfluorku boru z kwasem octowym innymi kompleksami trójfluor¬ ku boru otrzymano nastepujace wyniki: Kompleks trójfluorku boru z eterem dwuetylowym wydajnosc 93,0% 59 Kompleks trójfluorku boru z eterem dwubutylowym wydajnosc 89,0%.W cieklej mieszaninie 3 ml 4 N kwasu solnego i 3 ml eteru dwuetylowego mieszano w ciagu go¬ dziny 0,39 g wyzej otrzymanej soli sodowej kwa- 60 su 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/-3-[5-A-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/-tiometylo]-cefemo-3-karboksyló- wego-4. Nastepnie oddzielono warstwe wodna, prze* myto ja dwukrotnie po 3 ml eteru dwuetylowego i doprowadzono pH do 3,7, przy chlodzeniu lo¬ tt dem, za pomoca stezonej wody amoniakalnej. Wy-»123 459 17 18 tracone krysztaly odsaczono, przemyto woda i osu¬ szono. Otrzymano 0,23 g kwasu 7-amino-3- [5-/1-me¬ tylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3-karboksy- lowego-4. Wydajnosc 82,l°/«. Widmo IR i NMR oraz temperatura topnienia produktu byly identyczne z otrzymanymi dla próbki standardu.Przyklad XXV. Do mieszaniny 0,40 g soli sodowej kwasu 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/ce- falosporanowegó, 0,12 g 5-merkapto-l-metylo-l,2,3,4- tetrazolu i 5 ml acetonitrylu dodano przy chlodzeniu lodem 0,2 g trójfluorku boru. Calosc pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu godziny, po czym oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 5 ml wo¬ dy i 5 ml acetonu i doprowadzono pH do 7,0 do¬ dajac wodoroweglan sodowy. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto i ml wody, nastepnie 2 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 0,43 g soli sodowej kwasu, 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/-3-{5-/l-me- tylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karbók- sylowego-4.Przyklad XXVI. W 2 ml acetonitrylu roz¬ puszczono 0,44 g estru etylowego kwasu 7-/3,5-dwu- -IIIrL^butylo-4-hydroksybenzylidenoamino/cefalo- sporanowego i 0,10 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- lodem 1,0 g roztworu trójfluorku boru w acetoni- trazolu. Do tego roztworu dodano przy chlodzeniu lodem 1,0 g roztworu trójfluorku boru w acetoni¬ trylu (0,1718 g/g) i calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu czterech godzin. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem i do pozostalosci w celu roz¬ puszczenia dodano 10 ml octanu etylu i roztwór 0,13 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 5 ml wody, po czym otrzymany roztwór mie¬ szano przy chlodzeniu lodem w ciagu 30 minut.Nastepnie warstwe wodna oddzielono, dodano do niej 5 ml octanu etylu i doprowadzono pH do 7,0 dodajac wodoroweglan sodowy. Oddzielono war¬ stwe organiczna, przemyto woda i nasyconym wod¬ nym roztworem chlorku sodowego, osuszono bez¬ wodnym siarczanem magnezu, po czym do osuszo¬ nej warstwy organicznej dodano roztwór 0,1 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowegow2 ml octanu etylu. Usunieto rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodano eter dwuetylowy i prze¬ saczono. Otrzymano 0,35 g subtelnie rozdrobnionej soli kwasu p-toluenosulfonowego i estru etylowe¬ go kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ /tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, o tempera¬ turze topnienia 115—122°C (z rozkladem).W 3 ml acetonitrylu rozpuszczono 0,65 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-/3,5-dwu-IIIrz.-bu- tylo-4-hydroksybenzylidenoamino/cefalosporanowego i 0,12 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 1,2 g roztworu trójfluorku boru w acetoni¬ trylu (0,1718 g/g). Calosc mieszano w temperaturze 30°C w ciagu 30 minut, nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszczono dodajac 5 ml wody i 10 ml octanu. etylu.Oddzielono warstwe wodna i przemyto ja 5 ml octanu etylu. Do roztworu wodnego dodano 5 ml octanu i doprowadzono pH do 4,0 dodajac stezo¬ na wode amoniakalna, przy chlodzeniu lodem. Wy- 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 05 tracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 2 ml wody i 5 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 0,25 g kwasu 7-amino-345-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazo- lilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4. Wydaj¬ nosc 76,7°/o.Przyklad XXVII. Postepowano jak w przy¬ kladzie XXVI stosujac odpowiedni tiol zamiast 5- merkapto-1-metylo-lH-tetrazolu. Otrzymano naste¬ pujace zwiazki z wydajnoscia 75—95% lub wyzsza: kwas 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo/-tio- metylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino- 3-[2^/1,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]cefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7-amino-3-i[5-/l-etylo-l,2,3,4-tetrazoli- lo/-tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- amino-3-[5-/l-fenylo-l,2,3,4-tetrazolilo/-tiometylo]- -cefemo-3-karboksylowy-4, 7-amino-3-{5-/l-karbo¬ ksymetylo-1,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] cefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/l-metoksykar- Donylometylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo}-ceferno-5- karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-<[5-/l-karbamoilo- metylo-l,2,3,4-tetrazoltto/-tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/l,2,3,4-tetrazolilo /tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-ami- no-3-/karboksymetylotiometylo/-cefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7-amino-3-/etoksykarbonylometylotio- metylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- /propylotiometylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-/fenylotiometylo/-cefemo-3-karboksylo- wy-4 i kwas 7-amino-3n[5-/l,2,3-tiazolilo/tiometylo]- cefemo-3-karboksylowy-4.Przyklad XXVIII. W 27 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefalo- sporanowego i 1,16 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu, po czym dodano 5,76 g kwasu metanosul- fonowego przeprowadzajac zawiesine w roztwór.Roztwór ten poddano reakcji w temperaturze 50°C w ciagu 2,5 godziny. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine schlodzono i przy chlodzeniu lodem do¬ dano stopniowo 27 ml wody. Nastepnie mieszanine te doprowadzono do pH 4,z za pomoca 28°/t (wago¬ wo) wody amoniakalnej. Wytracone krysztaly od¬ saczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml ace¬ tonu i osuszono. Otrzymano 2,70 g kwasu 7-ami- no-3-i[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]cefe- mo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 224—226°C (z rozkladem). Wydajnosc 82,3°/». Widmo IR (KBr) yc-o: 1792, 1610, 1520 cm"\ NMR (AOt CFsCOsD) d ppm): 3,58 (2H, s, C*—Ha), 3^84 (3H, s, =N—CH3), 4,09 2H, s, Cs—CH*), 4^1 (1H, d 1=5 Hz, Cf—H), 5,05 (1H, d, 1=5 Hz, C7—H).Analiza elementarna: CioHmNsOsS* obliczono C 36,59, H 3,69, N 25,61, znaleziono C 36,47, H 3,72, N 25,21.Powtórzono powyzsze postepowanie stosujac za¬ miast kwasu metanosulfonowego inne kwasy i otrzymano nastepujace wyniki: (tabela 1) Powtórzono pierwsze postepowanie, nastepnie do mieszaniny poreakcyjnej dodano roztwór 0,77 g octanu amonu w 4 ml wody oraz 3,3 ml 12 N kwasu solnego i calosc mieszano w temperaturze 15°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto dwukrotnie po 5 ml acetonu i osu¬ szono. Otrzymano 2,44 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] cefemo-3-karboksylowego-4, o temperaturze topnie-19 Tabela 1C 123 459 20 Kwas Stez. kwas siarkowy 1 kwas trój- fluorometa- nosulfono- wy Kwas p-to- luenosulfo- nowy Kwas chlo- rosiarkowy Kwas flu¬ orosiarko- wy | ilosc (g) 6,57 9,0 10,3 3,5 3,0 Warunt temp. reakcji (°C) 50 50 50 50 temp. pok. ci reakcji 1 Czas reakcji (h) 1,5 1 1,5 1 1,5 Wydaj¬ nosc 84,5 87,7 78,5 76,2 84,3 nia 184^186°C (z rozkladem). Widmo IR (KBr) Yc=o: 1770, 1710 cm"1, NMR (D20 +CF3C02D). iden¬ tyczne z próbka standardu.Analiza elementarna: C10H13N6O3S2CI obliczono C 32,91, H 3,59, N 23,03, znaleziono C 32,55, H 3,48, N 22,73.Przyklad XXIX. W 80 ml 0,1 n roztworu kwasu nadchlorowego w kwasie octowym rozpuszczono 0,54 g kwasu 7-aminocefalosporanowego i 0,25 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazolu i poddano reak¬ cji w temperaturze 50—55°C w ciagu 2,5 godziny.Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml wody.Do wodnego roztworu wkroplono, przy chlodze¬ niu lodem, stezony wodny roztwór amoniaku, do¬ prowadzono pH do 3,5, a nastepnie mieszano w cia¬ gu 15 minut. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto kolejno 2 ml wody i 3 ml metanolu i osu¬ szono. Otrzymano 0,53 g 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2, 3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego- -4, o temperaturze topnienia 224—226°C (z rozkla¬ dem). Widma IR i NMR byly identyczne z uzyska¬ nymi dla próbki standardu.Przyklad XXX. W 13,5 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 1,36 g kwasu 7-aminocefalo¬ sporanowego i 0,58 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu, po czym dodano 3,9 g bezwodnego chlorku cynowego przeprowadzajac zawiesine w roztwór.Roztwór ten poddano reakcji w temperaturze 50° C w ciagu 1,5 godziny, po czym oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 10 ml wody i doprowadzono pH; do 7,5 za pomoca 28% (wagowo) wody amo¬ niakalnej, przy chlodzeniu lodem, wytracone krysz¬ taly odszaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 1,28 g kwasu 7-amino-3-t5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometyloj- cefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad XXXI. W 3 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 0,27 g kwasu 7-aminocefalospo¬ ranowego i 0,12 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetra- 10 15 zolu po czym dodano 1,36 g bezwodnego chlorku cynkowego przeprowadzajac zawiesine w roztwór.Roztwór poddano reakcji w temperaturze 50°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie rozcienczono 3 ml wo¬ dy i doprowadzono pH do 3,8 dodajac przy chlo¬ dzeniu lodem 28°/o (wagowo) wode amoniakalna.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 2 ml 0,1 N kwasu solnego, 2 ml wody i 1 ml ace¬ tonu, po czym osuszono. Otrzymano 0,26 g kwasu 7-amino-3-([5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/-tiometylo] cefemo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc 78,0%. Wid¬ mo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z uzyskanymi dla próbki standar¬ du.Gdy chlorek cynku zastapiono 3,2 g bromku cynku wydajnosc wyniosla 77,3%. 20 25 30 35 40 45 50 55 65 Przyklad XXXII. W 15 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 1,36 g kwasu 7-aminocefalo¬ sporanowego i 0,58 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu po czym dodano 0,48 g kwasu metanosulfo- nowego, przeprowadzajac zawiesine w roztwór.Do tego roztworu dodano 6,80 g bezwodnego chlor¬ ku cynkowego i calosc poddano reakcji w tempe¬ raturze 50°C w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu re¬ akcji mieszanine rozcienczono 15 ml wody, a na¬ stepnie, przy chlodzeniu lodem, doprowadzono pH do 3,8 za pomoca 28% (wagowo) wody amoniakal¬ nej. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto ko¬ lejno 10 ml 0,1 N kwasu solnego, 10 ml wody i 5 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 1,35 g kwasu 7-amino-3-![5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc 82,3%.Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z uzyskanymi dla próbki standar¬ du.Przyklad XXXIII. W 5 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 0,305 g soli kwasu p-tolueno- sulfonowego i estru dwufenylometylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego oraz 0,058 g 5-merkap- to-1-metylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 0,45 g kwasu trójfluorometanosulfonowego przeprowadza¬ jac zawiesine w roztwór. Roztwór ten poddano re¬ akcji w temperaturze 50°C w ciagu 1,5 godziny po czym oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 2,5 ml wody i 2,5 acetonu i mieszanine te mieszano przy chlodzeniu lodem w ciagu 30 minut.Nastepnie dodano 28% (wagowo) wode amonia¬ kalna doprowadzajac pH do 4,0. Wytracone krysz¬ taly odsaczono, przemyto kolejno 3 ml wody i 3 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 0,127 g kwasu 7-amino-3-i[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] cefemo-3-karboksylowego-4. Widmo IR i NMR oraz temperatura topnienia produktu byly identyczne z uzyskanymi dla próbki standardu.Przyklad XXXIV. W 8 ml kwasu octowego wy¬ tworzono zawiesine 0,796 g soli sodowej kwasu 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/cefalosporanowego i 0,232 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazolu, po czym dodano 1,80 g kwasu trójfluorometanosulfonowego przeprowadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten poddano reakcji w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 3 godzin. Nastepnie przy chlodzeniu lodem do¬ dano 1 ml wody, 1,5 ml 12 N kwasu solnego i ca-123 459 21 22 losc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno dwoma 1 ml porcjami kwasu octowego i dwoma 3 ml porcjami acetonu, po czym osuszono. Otrzy¬ mano 0,503 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[5-/l- metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karbo- ksylowego-4. Wydajnosc 69,0%. Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z uzyskanymi dla próbki standardu.Przyklad XXXV. Do 6,8 ml acetonitrylu stop¬ niowo wkroplono 0,58 g kwasu trójfluorometanosul- ionowego, nastepnie dodano kolejno 0,58 g 5-mer- kapto-1-metylo-lH-tetrazolu i 1,36 g kwasu 7-ami- nocefalosporanowego. Otrzymany roztwór utrzymy¬ wano w temperaturze 30°C w ciagu 60 minut, po czym schlodzono lodem i dodano stopniowo 5,7 ml wody.Nastepnie doprowadzono pH do 3,9 dodaje 28% (wagowo) wode amoniakalna i calosc mieszano w tej samej temperaturze w ciagu 2 godzin. Wytraco¬ ne krysztaly odsaczono, przemyto kolejno dwukrot¬ nie po 1 ml wody i dwukrotnie po 1 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 1,50 g kwasu 7-amino-3- [5-/1-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3- -karboksylowy-4. Wydajnosc 91,5%. Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly iden¬ tyczne z uzyskanymi dla próbki standardu.Przeprowadzono te sama reakcje, po czym do mieszaniny reakcyjnej chlodzonej lodem wkrop¬ lono kolejno 0,84 ml 12 N kwasu solnego i 0,68 ml wody, a nastepnie calosc mieszano w ciagu 3 go¬ dzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto ko¬ lejno dwukrotnie po 2 ml acetonitrylu i dwukrot¬ nie po 3 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 1,64 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2,3, 4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4.Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z próbka standardu.Zastepujac acetonitryl propionitrylem w pierw¬ szym postepowaniu uzyskano wydajnosc 88,4%.Zastepujac acetoniAryl sulfolanem w pierwszym postepowaniu uzyskano wydajnosc 89,6%.Zastepujac acetonitryl nitrornetanem w pierw¬ szym postepowaniu uzyskano wydajnosc 84,3%.Przyklad XXXVI. W 27 ml acetonitrylu wy¬ tworzono zawiesine 2,72 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego i 1,16 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetrazo- lu, po czym stopniowo dodane przy chlodzeniu lo¬ dem 9,75 g stezonego kwasu siarkowego przepro¬ wadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór poddano reakcji w temperaturze 30°C w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine schlodzono do 5°C i stopnio¬ wo przy chlodzeniu lodem, dodano 60 ml wody.Nastepnie doprowadzono pH mieszaniny do 3,7 za pomoca 28% (wagowo) wody amoniakalnej i doda¬ no 30 ml wody. Calosc mieszano w tej samej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno dwukrotnie po 15 ml wody i trzykrotnie po 10 ml acetonu i osuszono.Otrzymano 2,93 g kwasu 7-amino-3- [5-/1-metylo-1, 2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowe- go-4. Widmo IR, NMR i temperatura topnienia produktu byly identyczne z uzyskanymi dla próbki standardu.Przyklad XXXVII. W 6,8 ml acetonitrylu wy¬ tworzono zawiesine 1,36 g kwasu 7-aminocefalo- sporanowego i 0,60 g 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu po czym stopniowo, przy chlodzeniu lodem 5 dodano 3,50 g stezonego kwasu siarkowego. Roz¬ twór ten poddano reakcji w temperaturze 30°C w ciagu 75 minut, nastepnie wkroplono kolejno 1,7 ml 12 N kwasu solnego i 2,0 ml wody utrzymu¬ jac te sama temperature. Nastepnie mieszanine te io schlodzono do 15°C i pozostawiono w tempera¬ turze 10—15°C w ciagu 2,5 godziny do krystali¬ zacji. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyta kolejno dwukrotnie po 5 ml acetonitrylu i dwu¬ krotnie po 5 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 15 1,51 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[5-/1-mety- lo-l,2,3,4-tetrazoliloZ-tiometylo]-cefemo-3-karboksy- lowego-4. Wydajnosc 82,0%. Widmo IR, NMR i tern* peratura topnienia produktu byly identyczne z u- zyskanymi dla próbki standardu. 20 Przyklad XXXVIII. W 10 ml kwasu octowe¬ go wytworzono zawiesine 1,36 g kwasu 7-aminoce- ialosporanowego i 0,58 5-merkapto-l-metylo-lH-te- trazolu, po czym dodano 6,6 g bromku cynowego przeprowadzajac zawiesine w roztwór. Roztwór ten 25 poddano reakcji w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczo¬ no 10 ml wody i doprowadzono pH do 3,8 dodajac 2o% (wagowo) wode amoniakalna.Wytracone krysztaly odsaczono i rozpuszczono w so 10 ml 50% (wagowo) wodnego roztworu metanolu dodajac 28% (wagowo) wody amoniakalnej. Nie¬ wielka ilosc substancji nierozpuszczalnej odsaczo¬ no, po czym doprowadzono pH roztworu do 3,8 do¬ dajac 6N kwas solny. Wytracone krysztaly odsaczo- 35 no, przemyto kolejno dwukrotnie po 5 ml wody i dwukrotnie po 5 ml acetonu i osuszono. Otrzy¬ mano 1,28 g kwasu 7-amino-3-[5-/l-metylo-l,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4.Wydajnosc 78,2%. 40 Przyklad XXXIX W 10 ml kwasu octowejgo wytworzono zawiesine 1,36 g kwasu 7-aminocefa- losporanowego i 0,60 g 5-merkapto-l-metylo-lH- tetrazolu, do zawiesiny dodano 8,9 kwasu pirofosfo- rowego. Otrzymana mieszanine poddano reakcji w 45 temperaturze 45—50°C w ciagu 10 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji mieszanine wlano do 10 mil wo¬ dy z lodem, nastepnie doprowadzono pH do 3,8 do¬ dajac 28% (wagowo) wode amoniakalna. Wytraco¬ ne krysztaly odsaczono, przemyto kolejno dwu- 50 krotnie po 5 ml wody i dwukrotnie po 5 ml wody i osuszono.Otrzymano 1,17 g kwasu 7-amino-3-[5-/l- -metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowego-4. Wydajnosc 70,9%.Przyklad XI. W 7,0 ml kwasu octowego wy- 55 tworzono zawiesine 1,35 g kwasu 7-aminocefalospo- ranowego i 0,60 g 5-merkapto-l-metylo-lH-tetra- zolu, do zawiesiny tej dodano 0,93 ml mieszaniny kwasu fluorosiarkowego i pieciofluorku antymonu w stosunku molowym 1:1, przy chlodzeniu lodem, 60 po czym mieszanine poddano reakcji w temperatu¬ rze 300° w ciagu 3 godzin.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna wlano do 35 ml wody z lodem i doprowadzono pH roztworu do 3,7 za pomoca stezonego wodnego 65 roztworu amoniaku, a nastepnie calosc mieszano123 459 23 24 przy chlodzeniu lodem w ciagu 1 godziny. Wytraco¬ ne krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml acetonu i osuszono. Otrzymano 1,34 g kwasu 7-amino-3^[5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ti- ometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad XLI. Postepowano zasadniczo tak samo jak w przykladach XXVIII—XL. Stosowano kwas 7-aminocefalosporanowy, odpowiedni tiol o ogólnym wzorze R8—SH, kwas wybrany z grupy obejmujacej kwas siarkowy, pirofosforowy, nad¬ chlorowy, chlorosiarkpwy, pirosiarkowy, fluorosiar- kowy kwas o wzorze FSOjH—AsF5, CF3SO3H— SBFg, H2SO4—SOa, kwas metanosulfonowy, trójflu- orometanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlorek cynkowy, bromek cynkowy, chlorek cynowy i bro¬ mek cynowy, a jako rozpuszczalnik acetonitryl lub kwas octowy. Otrzymano nastepujace zwiazki o ogólnym wzorze i z wydajnoscia 65—90Vo: kwas 7-amino-3- [2-/l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]cefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/l-sulfo- metylo-l,2,3,4-tetrazolUo/tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowy-4, kwas 7-amino-3-{2-/5-metylo-l,3,4- -oksadiazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- [-/5-metylo-l,3-tiazolilo/tiometylo]- -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/5- -metylo-l,3-oksazolilo/tiometylo]-cefemp-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/l-metylo-l,3,4-tria- zolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-i[2-/l,3-tiazolilo/tiometylo]-cefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/5-amino- l,3,4-tiadiazolilo/tiometyloJ-cefemo-3-karboksylowy- -4, kwas 7-amino-3-[2-/5-fenylo-l,3,4-tiadiazolilo/tio- metylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino- 3-[2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo-cefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-\[2-/5-fenylo-l,3,4- tiadiazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo/tiome- tylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5- /l,2,3,4-tiatriazolilo/tipmetylo]-cefemo-3-karboksylo- wy-4, kwas 7-amino-3-[2-Y5-metylo-l,3,4-tetrazolilo/- tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino- 3-[2-/l,5-dwumetylo-l,3,4-triazolilo/tiometylo]cefemo- 3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[2-/imidazolilo/ /tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-ami- no-3^[4-/5-etoksykarbonylo-1,2,3-triazolilo/tiome- tylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- [4-/5-karboksylo-l,2,3-triazolilo/tiometylo]-cefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-amiino-3-[2-/5-etoksykar- bonylo-metylo-l,3,4-triazolilo/-tiometylo]-cefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/l-karboksyme- tylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7-amino-3-{5-[2-/2-karbamoilo/etylo- l,2,3,4-tetrazolilo]tiometylo}-cefemo-3-karboksylo- wy-4, kwas 7-amino-M2-/5-karboksymetylo-l,3,4- tiadiazolilo/-tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-{5-ll-/2-sulfamoilo/etylo-l ,2,3,4-te- trazolilo]tiometylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-{5-[W2-dwumetyloamino/etylo-l,2,3,4-te- trazolilo]tiometylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-{5^[l-/2-dwuetyloamino/etylo-l,2,3,4-te- trazolilo]tiometylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7a-ammo-7B-metoksy-3-t[2-/5-metylo-l,3,4-tiadiazoli- lo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7fi- amino-7a-metoksy-3^[5-/-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-ami- no-S-^S-Zl-winylo-lAS^-tetrazoliloMiometylol-ce- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-{5-[2-/2- dwumetyloaminoetylo/-l,2,3,4-tetrazolilo] tiometylo}- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3^[2-/5- 5 etylo-l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karbok- sylowy-4, kwas 7-amino-3-[5Vl-fenylo-l,2,3,4-tetra- zolilo/tiometylo]-cefemo-3^karboksylowy-4, kwas 7- amino-3H[2-/benzoksazolilo/tiometylo]-cefemo-3-kar- boksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/l,2,3-triazolilo/tio- metylo]cetcmo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- [2-/benzimidazolilo/tiometylo]-cefemoT3-karboksy- lowy-4, kwas 7-amino-3-prppylotiometylo-cefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-fenylotiometylo-3- cefemo-4-karboksylowy, kwas ^-amino^-tS-A-ety- lo-l^^^-tetrazolilo/tiometyloJcefemo-S-karboksylo- wy-4, kwas 7-amino-M5-/l-karbamoilometylo-l,2,3, 4-tetrazolilo/-tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-{5^[l-/2-hydroksyetylo/-l,2,3,4-te,tra- zolilo]tiometylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-/etoksykarbonylometylo-tiometylo/-cefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-/karboksy- metylotiometylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3- {5-[l-/2-aminoetylo/-l,2,3,4-tetrazolilo]tio¬ metylo}-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino- -3-"[5-/l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]cefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-amino-34-/-metoksykarbonylo- metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-amino-3-[5-/l-metoksykarbonylo- zolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3^[2-/5-etylo-l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo]-ce- femo-3-karboksylowy-4.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów 7-/podstawio- nych/amino-3-podstawionych-tiometylo-cefemo-3- karboksylowych-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe amino¬ wa lub grupe o ogólnym wzorze R6R7 C=N—, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupe 2-hydroksyfenylowa lub 3,5-dwu-III-rzed.-bu- tylo-4-hydroksyfenylowa, a R8 oznacza grupe 5-/1- -metylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/, 5-/l-fenylo-l,2,3,4-te- trazolilowa/, 2-benzoksazolilowa, 2-/5-metylo-l,3,4- -tiadiazolilowa/, 5-/l,2,3-triazolilowa/, 2-benzimida- zolilowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylowa, 5/-l-etylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/, 5-/l,3,4-tiadiazolilo- wa/5-/l-karboksymetylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/5-/l- -karbamoilometylo-l,2,3,4-tetrazolilowa/, 5-[l-/2-hy- droksyetylo/-l,2,3,4-tetrazolilowa] 5-/l,2,3,4-tetrazo- lilowa/, etoksykarbonylometylowa, karboksymetylo- wa lub 5-[l/2-aminoetylo/l,2,3,4-tetrazolilowa] ewen¬ tualnie z grupa karboksylowa w postaci estru ety¬ lowego dwufenylometylowego albo jego soli, obej¬ mujacy reakcje kwasu cefalosporanowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, X oznacza ewentualnie pod¬ stawiona grupe acyloksylowa lub karbamoiloksylo- wa, Y oznacza =S lub =S—O, ewentualnie z grupa karboksylowa w postaci pochodnej, albo jego sól, z tiolem o ogólnym wzo¬ rze R8—SH, w którym R8 ma wyzej okreslone znaczenie, lub jego sola, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w 15 20 25123 459 25 26 obecnosci kwasu protonowego, kwasu Lewisa lub zwiazku kompleksowego kwasu Lewisa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas protonowy stosuje sie kwas pirofosfo- rowy, jeden z kwasów siarkowych, kwas sulfonowy lub kwas silniejszy od 100*/o kwasu siarkowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa lub jego zwiazek kompleksowy stosuje sie halogenek cynku, halogenek cyny lub ich zwiazki kompleksowe. °* 4. JSposób wedlug zastrz. 2, lub 3, znamienny tym, ze jako kwas protonowy lub kwas Lewisa stosuje sie kwas siarkowy per se, kwas chlorosiar- kowy, kwas fluorosiarkowy, kwas metanosulfono- wy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p-tolu- enosulfonowy, kwas o wzorze FSOaH—SbF5, kwas nadchlorowy, chlorek cynkowy, bromek cynkowy, chlorek cynowy lub bromek cynowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako ¦ zwiazek kompleksowy trójfluorku boru stosuje sie zwiazek kompleksowy trójfluorku boru z eterem dwualkilowym, amina, kwasem alifatycznym, ni¬ trylem, estrem kwasu karboksylowego lub fenolem. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 10 rozpuszczalnik organiczny stosuje sie nitryl, nitro- alkan, organiczny kwas karboksylowy, keton, eter lub sulfolan. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka odwadnia- 15 jacego. 9. Sposób wedlug zastrz. 2,3,5,6 lub 7, znamien¬ ny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20°C do 80°C.123 459 R1 R2^-TS ^N^-CH2SR^ COOH R WZÓR 1 Rl 2 ' Y- o^f1' -CH2X COOH WZÓR 2 N—N WZÓR 3 N—N A CHoCOOH WZÓR A N= N N = N-CH- WZOR 5 nrukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 212/84 Cena 100 zl. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL