CS208116B2 - Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group - Google Patents

Description

Vjyiález se týká nového způsobu výroby kyselin ·· -cefem 4-karboxylových, majících v poloze 7 popřípadě substiVuo vanou aminoskupinu a v poloze 3 substituovanou thiomethylovou skupinu.

V rnioha publikacích, například v německém zveřejnovacím spisu 1 795 484, 2 018 600 a 2 065 621, v patentovém spisu USA 3 516 997 a v japonské zveřejněné . patentové přihlášce 154,287/75 se popisuje reakce thiolové sloučeniny nebo její soli% s acetoxyskupinou v poloze 3 kyseliny 7-aminocefalosporanové nebo jejího derivátu, odvozeného přeměnou její karboxylové skupiny, nebo její soli k přeměně této aoetoxyskupiny vázané v poloze 3.

V těchto publikacích se uvádí, že není žádoucí provádět tuto reakci v organickém rozpouštědle neobsahujícím vodu a že je výhodné ji provádět ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při pH v rozmezí 6 až 7.

Avšak i 'za těchto výhodných reakčních podmínek se získá velmi nečistý produkt a výtěžek je'v rozmezí pouze 30 až 50 %· Opakované pokusy s touto reakcí prokázaly, že výtěžek se pohybuje od 30 do nanejvýš 50 % a produkt je smíšen s výchozí kyselinou 7-aminocefalosporanovou.

Naproti tomu se v patentovém spisu USA 3 840531, ve zveřejněných japonských patentových přihláškách 295/74 a 10 077/73, ·v německém zveřejnovacím spisu 2 332 045, ve zveřejněné japonské patentové přihlášce 13023/71 a v dalších popisuje způsob, jímž se hladce provede konverze v poloze 3 e p^i němž se jako výchozí látky používá kyseliny 7-aminooee^,alosroranové nebo její soli, jejichž aminostaupina v poloze 7 byla chráněna acylovou skupinou, například forraylovou, nižší alkanoylovou apod. skupinou, nebo cefal^ospori^nu C nebo jeho derivátu.

Avšak v těchto publikacích se uvádí, že i pH tomto způsobu je výhodné provádět reakci ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při pH v okolí 7.

K postupu, při němž se jako výchozí látky používá derivátu'cefalosporinu C, se uvádí, například v britském patentovém spisu 1 400 804 a ve zveřejněné japonské patentové přihlášce 95 0ββ/76, že konverze v poloze 3 se provádí ve vodě nebo ve směsi vody s organickém rozpouštědlem v přítomnossi halogenidu nebo anorganické soli kovu skupiny I nebo II periodické soustavy prvků, například v přítomnou jodidu draselného, jodidu vápenatého, jodidu baraatého, chloridu sodného, chloridu amonného, chloridu barnatého, chloridu hořečnatého apod.

Avšak postup, při němž se jako výchozí látky používá acylované kyseliny cefalsspsransvé, cefalosporinu C nebo jeho derivátu, je komplikovaný, protože aminosloupina v poloze 7 se musí acylovat nebo se musí použít acylované výchozí látky a acylová skupina se musí odstranit iminohalogenncc, iminnseheeifiSaaí, hydrolýzou apod. po konverzi v poloze 3·

Při uvedené reakci se vlastní konverze v poloze 3 s thiolem nebo jeho solí provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla za výše uvedených výhodných podmínek a obvykle s výtěžkem v rozmezí od 60 do 80 %.

Na základě výše popsaného dosavadního stavu techniky byly prováděny rozsáhlé studie, aby byl nalezen postup pro přeměnu skupiny, vázané v poloze 3, reakcí s thislovsu sloučeninou nebo s její solí ve vysokém výtěžku, kterýžto způsob by se dal snadno provádět v průmyslovém měřítku.

Výsledkem těchto studií bylo překvapivé zjištění, že když se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti protonové kyseliny, Lewisovy kyseliny nebo komplexní sloučeniny Lewisovy kyseliny, dosáhne se uspokojivého výsledku.

ÚČeY-em vynálezu je, ^skytnout zp^ůso^b výrob^y kyseliny Δ³ -cefem-4-kar^bsx^ylsv^é, myjí^ v poloze 7 popřípadě substituovanou aminoskupinu a v poloze 3 substiuuovanou thiomethylovou skupinu, nebo jejího eth^lesteru nebo difnnylmenhyУestnrž nebo její soli, kteréžto sloučeniny jsou důležité jako meelprodukt při výrobě cefalosporlnové sloučeniny z kyseliny oefalsspsranlsvé nebo jejího · ethylesteru nebo difenylmeehyyesteru, ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě postupem · snadno proveditelým v průmyslovém měřítku.

DdCší účely a výhody vynálezu budou patrné z následujícího popisu.

Přeč^tem vynálezu ·je te^dy z^půso^b výro^by ^selin^{y δ3} -cefem-t-karbox^ové mCí<^:^í v ^poloze 7 popřípadě su^bstižuovcnsž amino skupinu a v poloze 3 su^bstižuovalsu thiomethylovou skupinu, obecného vzorce I

H

(I)

COOH kde ^R znamená amino skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde

R znamená 2-hydrsx^yfen^ylovsž nebo 3,5-di-terc.žutll44-h^ydooxynln^ylovsž skupinu, a

O

R znamená S-O-methyl-ljZ^^-tetrazolylovou) skupinu nebo 5-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrazolylovou) skupinu nebo 2-benrooarolyllvou skupinu nebo 2-(5-m^et^y^l-1,3,4-t^hi^a^di^a^zol^3ro(^^^ou skupinu nebo5-(1,2,3-hrrazolylovou) skupinu nebo 2-benzimidazolylovou staipinu, azylovou skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku nebo·fenylovou skupinu nebo 5-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolylovou) skupinu nebo ^-(l^^-hhirdirzolylovou) skupinu nebo 5-(1-krrboxymeehhy-1,2,3,4-hehrnzolylovou) skupinu nebo 5-(1-karbanoylmeteyh-1,1,3,44-etгrzo0yllvou) skupinu nebo 5-[ l-(2-^yirlxytttyl)'112,3,4-tthrrzllylovlu] skupinu nebo 5-(1,2,34-hetrazolyoovou) skupinu nebo ehhlxykrrbonylmethylovou skipinu nebo mmehoxykarbonyyovou skupinu ne^bo 5-í¹-⁽²-rtinol^thtl)-^1,2,^3,4-^httrazlly⁰ovou] skupinu, nebo jejího ethylesheru nebo difenylmethylesteru nebo její soH, kterýžto způsob se vyznačuje hit, Že se kyselina cefalosporemová obecného vzorce II (II)

COOH kde

R mé výše uvederý význam,

X znomené acetoxyskupnnu a znamená · S nebo S S ·»0, nebo její ehh^^Lesher nebo difenylmethylester nebo její sůl nechá reagovat s hhlolovou sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde

O rs má výše uvedený význam, nebo se soH hého hhiolové sloučeniny, v organickém rozpouštědle v přítomnou protonové kyseeiny, Lewisovy kyseliny nebo kommPe>mí sloučeniny Lewisovy kyseliny.

Jako výchozí sloučeniny lze použít nejen sloučeniny obecného vzorce ·II, kde 2^Y znamená ]^S, avšak héí chemicky shálé sloučeniny obecného vzorce II, kde Í2XY znamená skupinu vzorce ^S—>0.

V homto posledním případě do^1^í^!z:í k redukci skupiny ^S-*0 následkem р^Ют)^! prohonové kyseliny, Levisovy kyseeiny nebo komxnní sloučeniny Lewisovy kyseeiny, čímž se získá sloučenina, kde SS znamená ~S.

Sůl ve výrazu sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo její derivát, odvozený od její karboxylové kyseeiny nebo její sůl, jak je jej použíhl v popisu a v dělnici předmětu., vynálezu, zahrnuje jak sůl kyselé skupiny (nappíklad karboxylové skupiny),· hak sůl zásadihé skupiny (nappíklad aminolSkpinn) . Jako příklad soH kyselé skupiny je možno · . uvést soH s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík apocd; soH s kovy alkalických · zemin, jako je vápník, hořčík apod.; amonné ю^; soH · s organickými zásadami, ^sna^ícími dusík, jako je hreethyamin,· ďkeh^hyl^e^ÍLn, pyridin, N-mtthylpipierdin, N-mtthyliπtrfoOin, Ν,Ν-0ϊΟ€ΤΗ^aniin apod.

Jako příklad soH zásačlihé skupiny je možno uvést ю!! · s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod., sdi s organickými kyselinami, jako je kyselina šhrvellvá, kyselina mravenní, kyselina hrCchloooctooá, ^selina hrifžorocclooá apod.; a se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina ϋehanrulfonová, kyselina hllutnlulfcnlvá, kyselina nafhalensulOrncvá apod. Tyho soH mohou být připraveny předem a izolovány nebo se mohou i^iiravOh v reakční soustavě. Do rozsahu vynálezu rovněž spadlí hydráty výše uvedených výchozích a vyráběných sloučenin.

tehranné skupiny pro hydroxylovou skupinu a merkaptoskupinu zahrnují všechny skupiny, kterých je obvykle možno použít jako ochranných skupin pro hydroxylovou skupinu a merkaptoskupinu, například snadno odstranitelné acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylové, 4-nitrbbenzyloxykarbonylové,‘4-brombenzyloxykarbonylová, 4-methoxyběnzyloxykerbonylové, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylové, 4-(fenylazo)-benzyloxykarbonylové, 4-(4-methoxyfenyPazo)-benzyloxykarbonylové, terc.buooxykarbonylové, 1 ,1-dimethylpropoxykarbonylová, isopropoxykarbonylové, difenylmethoxykarbonylové, 2-pyridylmethoxykarbonylové, · 2,2,2-trichlorethooykarbonylové, 2,2,2-tritroαl-ethoxykarbonylové, 2-furížπ'yOoxykarbonylová, 1 -edamwityPoxykarbonylové, 1-cyklopropylethoxykarbonylová, 3-chinolyloxykarbonylová, trOfžuoroitooá a pod. skupina; benzylová skupina, tritylové skupina; methoxymehylové skupina; 2-nittofenylttioskupina; 2.,4-dinitrof 6^1^1108101^^8 apod.

Ochranné skupiny pro karboxylovou skupinu zahrnují všechny skupiny, kterých lze obvykle pouuít jako ochranných skupin pro karboxylovou skupinu, například skupiny tvořící ester, jako je methylové, ethylové, propylová, is1ptopylooá, ter^nty^-ová, butylové, benzylová, dilenylmethylová, trOfenylmetttl1vá, p-nitrobenzylové, p-methoxybenzylová, benzoylmethylová, acet^^o^^ové, p-nitrobenz1ylmethylová, p-brombenzoylmeehylová, p-meehannullonylbenzoylmethylové, lta1imSdomettyl1oá, tricM-orethylová, 1,1-dimettyl-2-ρr1pinyl1vá, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, pivaloylojymethylová, 1,1-dimetttlpropyl1vá, 1,1-dimethyl-2-propenýlové, 3-methtt-3-butenyl1vé, sukcinimidomeehylová, 1-itkl1pr1pyl-etttl1vá, meehylsulfentlmetttl1vá, lentlsulfenylmdttyl1oá, meethrlthiomethylová, Oenylthiomethylová, dimethylamin1meehylooá, ihinolin-1-1oid-2-tl-methylové, pytidin-1-1oiS-2-yl-methylové, di-(p-methox^eny^-methylové a pod. skupina; silylové zbytky silyto^ých sloučenin, popsaných ve zveřejněné japonské· přihlášce 7073/71 a zveřejněné nizozemské patentové přihlášce 7105259, jako je SimethttlScitoosilan; nekovové zbytky nekovových sloučenin, popsaných v německém zveřejnovacím spisu 2 062 925, jako je chlorid titaničitý; apod.

Soli thiúlových sloučenin obecného·vzorce III mohou mít podobu zásaditých solí nebo Q kyselých solí podle typu substituentu R a zahrnují jak zásadité, tak i kyselé soli. Jako příklad těchto solí je možno uvést vysvětlení solí výše uvedených sloučenin obecných vzorců I a II. Pokud jde o látky vytvářející · sůl thiolové sloučeniny, lze použit sloučenin prd vytváření solí sloučenin znázorněných obecnými vzorci I a II.

Jako příklady protonových kyselin je možno uvést kyselinu pyr101s00tečn1u, kyselinu pyrosírovou, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a perkyseliny. »

- · . -i

Výrazem perkyseliny se zde rozuměěí kyseliny silnější neí 100% kyselina sírová: zahrnují část sulfonových kyselin a sírových kyselin. Zejména·zahrnu;)! kyseliny sírové, kyseeinu sírovou kyselinu itl1tsulfonoo1u, kyselinu lluoгosuOOonoo1u apod., a kyseliny sulfonové zahrnují kyseliny alkyl-(mono- nebo ·Si-')-suOOonooé, jako je kyselina medhanrullon1vá, kyselina tr0lžotrmethínlsulfonooá apod., a kyseliny attl-(mono-, di- nebo tri-)juOOonooé, jako je kyselina benzylsullonová, naltalensulfon1vá, p-toluensulfonová apod.

Perkyseliny zahrnují kyselinu chóristou, směsi kyseliny lluorsuioonové s lluorSeem antimoničným nebo arsenčnným (FSOjH-SbF^, PSt^ý-As^j, směs kyseliny trOfž1ormdttansull1nové s lluorddem antimoniČrým (CF-jSOjHSbF^), · směs kyseliny sírové s kysličníkem sírovým (HgSO^-SO-p apod.

Lewis1oy kyseliny zahrnu;)! například halogenidy boru, cínu a zinku, zejména pak Oluorid boritý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý apod.

Kommlexní sloučeniny Lewisovýóh kyselin zal^i^i^i^^jí komppexní soli výše uvedených Lewisových kyselin s jako je didtttldttdt, Si-n-pt1pytether, Si-n-butyldttjt apod.;

kKappe^xní soli výše uvedených hewlsových kyselin s jako je ethyl-amin, n-proptlamin, n-butylamin, treehlaniolamin, dimethylformamid apod.; komplexí soli výše uvedených Lewisových·kysePin s mastnými kysePinami, jako je kysePina octová, kyselina propi1nooá apod.;

komplexní soli výše uvedených Lewisových kyselin ·s nitrily, jako je acetonitril, pyopln.nitril apod.; komplexní soli výše uvedených Lewisových kyselin s estery karboxylových kyselin, jako je peehyyforpiát, ethyl-forml-t, ethylacetét apod.; a koppleeaní soli výše uvedených Lewisových kyselin s fenoly, jako je fenol, (1- nebo 2-)niOftol apod., z nichž jsou obzvláště · výhodné kopmpeemí soli · s dialkylethery, komp^e^ní soli s mastnými kyselinami a kommpexní soli s nltr-ly.

Výše uvedené suli*onové kyseliny mohou být substituovány atomy halogenů, jako je fluor, ch-lor, brom apod., karboxylolýpi skupinami, sulfoskuptnami, п^уов!!^.!^!, nižšími alkylovými skupinami, jako je methylové, ethylová apod. skupina, nebo nižšími alkoKyskupinami, jako je methoxysapina, ethoKyskupina apod.

o

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R znamená skupinu obecného vzorce ,

kde

R· má výše uvedený význam, je možno vyrobit reakcí kyseliny 7-aminocefalosporanové s aldehydem· nebo ketonem v inertním rozpouštědle (zveřejněná japonská patentová přihláška 28 913/69).

Jako organického rozpoužitědla, používaného při způsobu podle vynálezu, je možno po užít ·veškerých organických rozpouštědel, které nemají nepříznivý vliv na reakci, s výhodou nitrtlů, nitroelkanů, organických karboxylových kyselin, ketonů, etherů a sil.folenů.

Je možno poučit i směsi těchto rozpouštědel, zjhrnutící alespoň dvě rozpouštědla. Výše uvedené nitrily zahrnují například alifatické nitrily, alifatické dinl-trily, ar^om^ltické nitrily, a heterocyklické nitrily, jako je ^весоКтП, ρrooic)oiitil, ЬПуууоИгУ-, tsobutyгопИгН, lajeeooittrt, tsnvljleroittrl, kapKo^ti-l, enea^-on ttil, kaprylooíttri, pelargonodiril, kaprУnnoittУl, kro1оппоПtrii, lauro^ty!!, palmi tonuti!, steaгooiirУl, akryloni trii, pajoonnitrУl, sukcУninittУl, glutaronnityi, ady?©^^!, Ρεη^η^^!, ^^у^оП^И, kyannbenzen, cinjpooУtrУl, natorntyyi, kyianothiofen apod.

Uvedené nitroalkcny zal^ir^i^jí nitnopethjn, nytmethan, nitrorropjn, nitrobutan, nitrnpentan, nttyohexan, nttrohertjn, nitrooktan apod. Uvedené organické karboxylové kyseliny zah]r^\^;^;í alifatické nasycené monokayboxylolé kyseliny a alifatické nasycené dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, tyselina octová, kyselina lroltonolé, kyselina mléčná, kyselina tsomléčná, kyselina vaterové, kyselina kyselina pi^lová, tyselina triftnoroctolá apod.

Uvedené ketony za^ir^i^jí alifatické nasycené ketony, alifatické nenasycené ketony, aHcykltcké ketony, ayoppjické ketony a heterocyklické ketony, jako je aceton, ethylmethylketnn, peehylprorylketon, tsorrnpylpethylketon, butylmethylketon, tsobutylmethylketon, diethylketon, ditsopynrylketnn, meeStyloxid, ppthylhepte-non, cyklobutanon, c^lopen-taMon, cyklohexanon, acetnfenon, lyoptofenon, butyrofenon, · valerofenon, dibenzylketon, acetothienon, 2-acetofuron apod.

Uvedené ethery zahynuuí alifatické nasycené ethery, alifatické nenasycené ethery, aropptické ethery a cyklické ethery, jako je diethylethey, .^уо^^^ву, ditsnrynrylethey, dibutylethey, ditsobitylethey, myehhlethylethey, meehhlproppllthey, ppehylisnpyopllethey, peehylbutylethey, peehylisobiltyletheг, ethylryopplethey, е^^-ро^ору^^ву, ethylbutylether, ethyl-sobutylethey, ethllengllkoldipeehylethey, diaHylethey, peehylajllУLethey, ethylallylether, anisol, fenetol, dibenzylether, fenylbenzylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan apod.

Uvedené sloučeniny zahrnuj sulfolan apod. Organické rozpouštědlo, používané při způsobu podle vynálezu, může tvořit komppejaní sloučeninu s uvedenou Lewisovou kyselinou a tato organické komppezaní sloučenina s uvedenou Lewisovou kyselinou se rovněž používá jako organické rozpouštědlo při způsobu podle vynálezu.

Moožtví použité protonové kyseliny, Lewlsovy kyseliny nebo kornmp<e:xní. sloučeniny Lewisovy kyseliny může činit nejméně 1 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II, jejího derivátu, odvozeného přeměnou její karboxylové skupiny, nebo její soli, a výhodně nejméně 2 mol, zejména 2 až 10 mol na 1 mol uvedené sloučeniny.

Použijjeli se kompleeaní sloučeniny, je jí možno použít též jako rozpouštědla, a lze použžt též směsi dvou nebo i více komppeeaních sloučenin.' Zpravidla je žádoucí měnnt mnnŽžtví . protonové kyseliny, Lewisovy kyseliny nebo komplexní sloučeniny Lewisovy kyseliny za účelem ovládání reakční rychlosti, v závislosti na typu použitého rozpouštědla a thiolové sloučeniny nebo její soli.

MoožVví použžté thiolové sloučeniny obecného vzorce III nebo její soli bývá obvykle nejméně 1 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího derivátu, odvozeného.přeměnou její karboxylové skupiny, nebo její soli, výhodně pak v rozmezí 1 až 1,5 mol na 1 mol uvedené sloučeniny.

Použžie-li se jako výchozí látky sloučeniny, u níž T^Y znamená 2?S ~^O, použije se thiolové sloučeniny výhodně v mnnožtví 2 až 3 mol na 1 mol výchozí sloučeniny.

Ačkooiv reakční teplota není omezena na žádné speciální rozmezí, provádí se reakce zpravidla při teplotě v rozmezí od -20 do 80 °C a reakční doba činí obvykle od několika minut do několika hodin. *

PM způsobu podle vynálezu je možno do reakční soustavy přidat tato dehyddatační činidla: sloučeniny fosforu, jako je chlorid fosforečný, kyselina polyfosforečná, kysličník fosforečný, chlorid fosforiýh uxylhloriá fosforečný apod.; organické silylové sloučeniny, jako je N,O-bii(trimethyУsilyl)acetamiά, trimethylsilylacetадiá, trlmethylchlorsllao, dimethyУdάihlousilao apod.; chloridy organických kyselin, jako je scoIi!^^^., l-tulžeosulfooylchloriá apod.; anhydridy kyselin, jako'je anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny t^íum^o^ové apod.; a anorganické sloučeniny pro su^ni, jako je bezvodý síran hořečnatý, bezvodý chlorid vápenatý, bezvodý síran vápenatý, moUe)klžάrní síta, karbid vápníku apod.

Výše uvedené reakční podmínky nejsou závazné a omeezžecí a mohou být vhodně měněny , podle typu reakčních složek a rozpouštědel, aby se dosáhlo požadovaného cíle.

' Ochrannou skupinu obecného vzorce

R kde rS mé výše uvedený význam, o

pro substituent R v obecném vzorci I a ochrannou skupinu karboxylové skupiny v derivátu, odvozeném přeměnou karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I, je zpravidla možno odstranit hydrolýzou nebo obvyklým působením k přeměně chráněných skupin v aminoskupinu popřípadě karboxylovou skupinu.

Avšak v případě, kdy se použije některých skupin obecného vzorce

J)C=NR⁷ nebo kdy se provádí určité dodatečné zpracování, odstraní se ochranná skupina aminoskupiny snadno během zpracování к získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená aminoskupinu.

V případě, kdy je karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I chráněna některými ochrannými skupinami nebo kdy se provádí určité dodatečné zpracování, odstraní se ochranná skupina snadno během zpracování к přeměně chráněné karboxylové skupiny v karboxylovou skupinu, pro získání sloučeniny obecného vzorce I.

Je-li hydroxylové skupina organického zbytku ve významu symbolu R , který se neúčastní reakce, chráněna, je možno tuto skupinu přeměnit v požadovaný substituent tím, že se získané sloučenina podrobí reakci к odstranění této ochranné skupiny běžným způsobem.

Tato reakce к odstranění ochranné skupiny se může provádět bez izolování získaného produktu. Takto vzniklou vyráběnou sloučeninu obecného vzorce I je možno izolovat obvyklým postupem.

Tato sloučenina obecného vzorce I může být použita přímo jako výchozí látka pro acylační reakci, avšak - je-li toho třeba - lze ji přeměnit obvyklým způsobem na vysoce čistou kyselinu Δ$ -oefem-4-karboxylovou, mající v poloze 7 popřípadě substituovanou aminoskupinu a v poloze 3 substituovanou thiomethylovou skupinu, ve vysokém výtěžku.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by však byl vynález na ně jakkoli omezen.

Přikladl (1) Ve 14 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu а к výsledné suspenzi se přidá 4,26 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem к přeměně suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se ponechá 2 hodiny reagovat při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se reakční roztok ochladí a přidá se 14 ml vody. Pak se za chlazení ledem к roztoku přidá 28% vodný čpavek, Čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 4,0.

Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí nejprve 5 ml vody, pak 5 ml acetonu, načež se vysuší, Čímž se získé 3.00 g (výtěžek 91,5 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1~methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll-A^J -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 224 do 226 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm^-1: v_c=Q 1792

NMR (D₂0 + CF^COgD) ppm:

3,58 (2H, s, C₂-H₂),

4,09 (2H, s, C₃-CH₂)

5,05 (IH, d J=5 cps,

Pr° ^cio^H)2^N6°3^S2 vypoCteno: 36,59 C, nalezeno: 36,54 9S C,

1610, 1520

3,84 (3H, s, ^N-CH-j),

4,91 (1H, d J=5 cps, Cg-H) c₇-h)

3,69 % H, 25,61 % N,

3,65 % H, 25,21 % N.

(2) Nahradí-li se komplexní sloučenina fluoridu boritého s diethyletherem jinými komplexními sloučeninami fluoridu boritého při postupu podle odstavce (1), získají se tyto výsledky:

číslo komplexní sloučenina fluoridu boritého reakční výtěžek druhá sloíka obsah fluoridu mno^stvi podmínky (%) komplexní boritého (g) sloučeniny (hmot. %) s kyselinou octo-

	voú	přibližně
2	s fenolem	přibližně
3	s di-n-butyletherem	přibližně
4	s kyselinou octovou	přibližně

40	6,8	50 C 2 h	82,5
25	10,9	50 °C 2 h	77,5
34	6,0	50 °C 2 h	88,7
40	12,4	0 až 5 °C 8 h	90,5

(3) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1), propionitrilu místo acetonitrilu, dosáhne se výtěžku 87,8 %.

(4) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1), sulfolanu místo acetonitrilu, dosáhne se výtěžku 90 J5 %, provádí-li se reakce při teplotě 20 °C po dobu 10 hodin.

(5) К reakčnímu roztoku, získanému postupem popsaným v odstavci (1), se za chlazení ledem přidá 1,25 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Vyloučené krystaly se pak odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 5 ml acetonu, načež se vysuší.

Tím se získá 3,20 g hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyll-Δ^— cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 184 do 186 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 88,0 % teorie.

IR (КВт) cnT¹: v_cso 1770, 1710

NMR (D₂° ⁺ CF^COgD): souhlasí se standardním vzorkem ^{Pro C}10^H13^N6°3^{3 4 S}2^C1 vypočteno: 32,91 % C, 3,59 % H, 23,03 % N; nalezeno: 32,41 % C, 3,57 % H, 22,71 % N.

Příklad 2

V 11 ml acetonitrilu se suspenduje 1,1 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,72 g 5-merkapto-l-fenyl-1H-tetrazolu а к získané suspenzi se přidá 1,7 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem, aby se suspenze převedla do roztoku. Vzniklý roztok se pak zahřívá 1 hodinu při teplotě 50 °C, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, čímž se získá 1,3 g (výtěžek 82,4 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll-Á^ -cefem-4-karboxylové.

IR (KBr) om¹: 1800 (β-laktam), 1610, 15ЗО (karboxylét), 1500 (fenyl)

NMR (D₂0 + CF₃CO₂D) ррш:

3,75 (2H, s, C₂-H₂), 4,61, 4,35 (2H, ABq J=14 ops, C-j-CHg), 5,20 (2H, ш C_?-H, C^-H),

7,58 (5H, s, fenyl)

Pro C15H14N6O3S2
vypočteno: 46,16 % C, nalezeno: 46,74 % C,	3,62 % H, 21,53 % N; 3,62 % H, 21,40 % N.
Příklad 3
V 54 ml acetonitrilu	se suspenduje 5,44 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 3,00 g 2

-merkaptobenzoxazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 8,52 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem pro převedení suspenze do roztoku.

Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C, Čímž proběhne reakce a výsledná reakční směs se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1. Tím se získá 6,80 g (výtěžek 81,1 %) kyseliny 7-amino-3-[2-(benzoxazolyl)-thiomethylJ-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 210 až 212 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm^-1: v _c=0 1 790, 1600, 1495

NMR (DgO + CF^COjD) ppm:

3,83 (2H, s, C₂-H₂), 4,64 <2H, s, C₃-CH₂), 5,25 (2H, m, C_?-H, Cg-H), 7,53 (4H, m, -с_бн₄)

Příklad 4 (1) Ve 27 ml kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 4,26 g komplexní sloučeniny fluoru boritého pro převedení suspenze do roztoku.

Vzniklý roztok se zahřívá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 16 ml acetonu a 16 ml vody к jeho rozpuštění.

Vzniklý roztok se ochladí ledem a přidáním 28% vodného čpavku se pH roztoku upraví na hodnotu 4,0. Takto vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 5 ml vody a pak 5 ml acetonu, načež se vysuší.

Tím se získá 2,80 g (výtěžek 85,5 fc) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyD-thiomethylJ-A^ -cefem-4-karboxylová.

(2) Použije-li se při postupu popsaném v odstavci (1) nitromethanu místo kyseliny octové, dosáhne se výtěžku 82,5 (3) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1) místo komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem jiných komplexních sloučenin s fluoridem boritým, získají se tyto výsledky:

číslo	komplexní sloučenina fluoridu boritého	výtěžek (%)
druhá složka komplexní sloučeniny	obsah BF^ (hmot. %)	množství (g)
1	8 kyselinou oc tovou	přibl. 40	6,8	84,7
2	s fenolem	přibl. 25	10,9	79,8
3	8 di-n-butyletherem	přibl. 34	6,0	84,7

Příklad 5

Ve 27 ml kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,33 g 2-methyl-5-merkapto-1,3,4-thiadiazolu а к výsledné suspenzi se přidá 9,64 g komplexní sloučeniny fluoridu bořitého s diethyletherem к přeměně suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se zahřívá 30 minut při teplotě 55 °C, čímž proběhne reakce, načež se pak zpracuje postupem popsaným v příkladu 4 za vzniku 2.96 g (výtěžek 86,1 %) kyseliny 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thladiazolyl)thiomethyl]-á^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 199 do 200 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm’: v _c_₀ 1790, 1610, 1520

NMR (DgO + CFjCOgD, _ppm.

3,88 (3H, s, -CH₃), 3,75 (2H, a, Cg-Hg) 4,33, 4,61 (2H, ABq J=14 cpe, C-j-CHg), 5,20 (2H, n, C₆-H, C₇-H)

Pro C_1tH₁₂M₄0₃S₃ ▼ypoit.no: 38,38 % C, 3,51 * H, 16,28 « N; nalezeno: 37,80 % C, 3,41 % H, 15,71 % N.

Příklad6

Ve 27 ml kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefaloeporanové a 1,00 g 5-merkapto-1,2,3-triazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 9,64 g komplexní sloučeniny fluoridu bořitého s diethyletherem pro převedení suspenze v roztok. Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 55 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuj· stejně jako v příkladu 4a Tím se získá 2,56 g (výtěžek 82,1 %) kyseliny 7-amlno-3-[5-(1,2,3-triazolyl)-thiomethyll-Á^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání 209 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm¹ : v _с,₀ 1800, 1610, 1520

NMR (DgO + CF^COgD) ppm:

5,79 až 4,45 (4H, m, C₂-H₂, C₃-CH₂), 5,15 (1H, d J=5 cpe, Cg-H), 5,28 (1H, d J=5 cpe, C?-H), 8,28 (1H, s, C-H v triazolylové skupině)

Příklad 7

V 5 ml kyseliny octové se suspenduje 1,0 g kyseliny 7-8minocefalosporamové a 0,55 g 2-merkaptobenzimidazolu a k výsledné suspenzi se přidá 2,0 g kommP<exií . sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem pro převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se zahřívá 2 hodiny při teplotě 50 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuje týmž postupem, jak popsáno v příkladu 4, za vzniku 1,0 g (výtěžek 75,2 %) kyseeiny 7-amino-3-[2-^(benzimidazo^oyl)-thiomet^hyl]-A3 -cefem-4-karboxy^lov^é o teplotě téní 23⁰ °C nebo vyěěí.

IR (KBr) cm^-1 : v _c_⁰ 1800, 1620,, 1530

NMR (DgO + CFjCOgD) ppm:

3,93 (2H, s, C2-H₂), 4,76, 4,44 (2H, ABq J=12 cps, CyCH^, 5,20 až 5,32 (2H, m, 0?-Η, Cg-H), 7,65 (4H, m, fenyl)

Příklad 8

V 10 ml‘ kyseliny octové se suspenduje 1,10 g kyseliny 7-aminocefalosporsnové a 0,305 g propanthiolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 2,0 ml komppxní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou (obsah fluoridu boritého přibližně · 40 hmoonostních %, specifická hmot* noet 1 ,351 g/ml) pro přeměnu suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 50 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuje stenem postupem jako v příkladu 4, čímž se získá 0,98 g (výtěžek 84,3 $) kyseliny 7-aoino-3-prspyl^thiooet^hyl-ΔЗ -ce^f^e^m-4-^kai^t^oxy^l^ov^é · o teplotě tání 215 °C nebo vyěěí.

IR (Kat·) ^c°^{_1 : v} _c=0 1795, 16^ 1520

NMR (D2O + CFjCOgD) ppm:

0,95 (3H, t J=7 cps, -CH2CH₂gH.3), 1,59 (2H, o, -CHjC^₂CC₃) , 2,52 (2H, t J=7 cps, -CHgCHjCHj), 3,66 (2H, s, C₂-H₂), 3,77 (2H, s, C.j-CH₂), 5,10· (1H, d J«6 cpe, Cg-H), 5,27 (1H, d J=6 cps, C?-H) .

Pro C, jHj 61<2^o3^S2 vypočteno: 45,83 % C, 5,60 % H, 9,72 % N; nalezeno: 44,79 % C, 5,27 % H, 9,55 % N.

Příklad 9

Opaakije se postup, popsaný v příkladu 8 jenom se místo propanthiolu použije 0,44 g thio^feoolu^{, č}í^mž se zístó 1^^{8 g} (výt^ěže^{k 8}3^,1 %) 7-aoino-з-^fenylt^hiooet^hyl-ΔЭ -cefem-é-karboxylové kyseliny o teplotě tání 235 °C nebo vyěěí.

IR (KBr) ^{cm-1 :} v ^c=⁰ 1785, 1610„ 1520

NMR (DgO + CF^COOD) ppm:

3,52 (2H, s, C2-H₂), 4,35, 3,79 (2H, ABq J=14cps, C-j-CH,) , 5,01 (2H, m, Cg-H, C?-H), 7,30 (5H, m, fenyl) ^pr^{o C}u^H14W2 vypočteno: 52,17 % C, 4,38 % H, 8,69 % N; nalezeno: 52,20 % C, 4,36 % H, 8,60 % N.

Přikladlo

V 50 ml kyseliny octové se susoenduje 4,81 g dihydrétu F“toluen8ulfonové sol.! kyseliny 7-aminocefalo80orenové a 1,16 g 5-merkkpOool-meťhhl-IH-tttrazolu a k získané susoenzi se ořidá 7,10 g koeeOeMní sloučeniny fluoridu boritého β diethyletheeeo oro ořeměnu susoenzn v roztok.

Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu oři teolotě 55 °C, čímž oroběhne reakce, načež se zoracuje oostupem, opsaným v oMkladu 4. Získá se tím 2,49 g (výtěžek 77,3 95) kyseliny 7-Peinoot3^t5-(¹teetO^hl-1,2,3,4-tetrazolylttthioeeth^yl]-A³ tcelemZ-karboxylové.

Hodnoty IR, , NMR a teoloty tání tohoto oroductu jsou shodné s ořísluOTýOi hodnotami standardního vzorku.

Příklad 11 ,

V 50 ml bezvodého ροο^τΟ^!^ se susoenduje 5,80 g 1-oxidu tyseliny (1R)-7tamino-3tacetoxymettyltA³ tcefem^ttarbox^o^ a 4^^{6 g} 5-meeka^aooo1 -motO^hl-1¹-totrpzolu a k z^ískané susoenzi se ořidá 15,4 g kommoeziaií sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou (obsah fluoridu boritého ořibližně 40 hmoinooltoích 95) oro ořevedení vzniklé susoenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 12 hodin oM teolotě 20 °C, načež se reakční roztok' ochladí ledem a oak se oMdá 50 ml vody. Přidáním 2895 vodného čopvCu ee hodnota pH roztoku uoraví na 4,0. Vyloučené krystaly se o^Ht^jí, oroioyí nejorve 5 ml vody a oak 5 ml acetonu, načež se vysuěí, čímž se,získá 5,28 g surových krystalů.

Surové krystaly se rozoistí ve smOs! 25 ml 2 N kyseTLiny chlorovodíkové a 25 ml mothanolu a roztok se zoracuje aktiTniím uhlím, načež se ořídavkem 2895 vodného čopval uoraví hodnota oH roztoku na hodnotu 4,0.

Vyloučené krystaly se odfiltrují, o^medí a vysuěí, čímž se získá 5,05 g (výtěžek 76,4 95) tyselioy 7-aeinootз[5-(⁽-methyl-1,2,3,4-te^orazo^lyl)-th^oometh^yl]-Δ³ tcefem-^karbo^lovR Hodnoty IR, NMR a ' OpoIoOp tání tohoto oroduktu jsou shodné s hodnotami standardního vzorku.

Příklad , 12

V 5,5 ml kommoeMní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou (obsah fluoridu boritého ořibližně 40 hrnoOmootních 95, βoecilicaά hmoOnost 1,351 g/ml) se rozo^tí v 1,1 g kyseliny 7taminocelplosooranové a 0,46 g 5-merkaaOoo1-mothhll1^HtotгPzolu a vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu oři teolotě 50 °C, čímž oroběhne reakce.

Po skončení reakce se ke vzniklému re akčnímu roztoku ořidá 5 ml vody a 5 ml acetonu a oH roztoku se oak za chlazení ledem uoraví ořidéoiím 28% vodného čopval na hodnotu 4,0.

Takto vyloučené krystaly se odH trudí, onomedí nejorve 2 ml vody a oak 2 ml acetonu, načež se vysuSí, čímž se získá 1,02 g (výtěžek 76,7 95) kyseliny 7tpminoot-[(5-1-oeethlLΊ 2^,3^,4ttetpazolyl)-thⁱoeethyl]-Δ³ -cef eo-^^arhoxylové. Hodnoty IR ^NMR 'a teolog tání orodu^tu jsou shodné s hodnotami standardního vzorku.

Příklad 13

Ve 4,7 ml acetonitrilu se rozpustí 0,47 g p-toluensulfomové soli ethyl-7-emino-cefalosporanétu a 0,12 g 5-meekapPo-l-meehyll1H-tterazolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,4 ml kompletní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou.

Získaný roztok se nechá reagovat 7 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidá 5 ml mettylenchloridu a - 5 ml vody k rozpuštění zbytku.

Hodnota pH vzniklého roztoku se upraví za chlazení ledem přidáním hydгogeenUУičinpnu sodného na 7,0. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší bezvodým sírmeem horečnatým.

K takto zpracované organické vrstvě se přidé roztok 0,19 g monoOyУrátu kyseliny p-toluensulfonové v 1 ml methianolu a rozpouštědlo se pak odděetiluje za sníženého - tlaku. Ke vzniklému zbytku se přidé dLethy^Lether a nerozpuštěné podíly se oddiltrují, čímž se získá 0,44 g (výtěžek 83,3 %) p-toluensulfonové soli etУyl-7-peinosЗ-[5-(11methyУl1,2,3,44tttrazoSyl)-tУiseethyl]-čЗ _cefee-4-karbs:^χl.á^tu o te^plotě tání v rozmezí od 1Í5 ^do ¹²2 °C ⁽za rozladu) .

IR (KBr) c^m'¹ : _{v c=0} 1790, 1715

NMR (CDCI3) ppm:

1,23 (3H, t J=6 cps, -СН_г-СНз), 2,30 (3H, s, -C ^--^), 3,45 (2H, s, - Cg-^), 3,81 (3H, s, jlN-C^), 4,30, 4,04 (2H, ABq J=10 cps, Cj-CHg), 4,95 (2H, m, Ογ-Η, Cg-H), 7,01, 7,59 (4H, ABq J=8 cps, - + Cg^), 8,37 (2H, br, -NHg)

Příklad 14

Ve 3,0 ml PcetoniLrilu se suspenduje 0,30 g p-toluensulfonové soli dif^^y-methyl^-aminscefplstpsrpnátu a 0,06 g 5-eeeraaPo-1-meehyll11Htterazolu.

Ke vzniklé suspenzi se přidá 0,2 ml kommpeMní sloučeniny fluoridu boritého s dieth^etherem (o specifické hmoOnooti 1,125g/ml) pro převedení suspenze v roztok. Vvniklý roztok se pak nechá přes noc reagovat při teplotě míítnoosi.

Rozpooutědlo se pak z reakčního roztoku oddiltruje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidají 2 ml vody a 2 ml acetonu, načež se výsledný roztok míchá 30 minut za chlazení ledem. Poté se hodnota pH roztoku upraví přidáním 28% vodného Čpavku na 4,0 a vyloučené krystaly se o<diitrují, promy* nejprve 3 ml vody a pak 3 ml acetonu, načež se vysuší.

Tím se získá 0,13 g (^těžek 80,6 %) kyseliny 7-peinoo--[5-(1-eee^yl-1,2,3,4~tetrp^slyl)-thiomethyl]-дЗ -cefem^-karboxylové. Hodnoty IR, NMR a teplota tání vzniklého produktu jsou -shodné s přísl^nými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 15

V 11 ml kyseliny octové se suspenduje 1,1 g kyseliny 7-PminocefalotporPoové a 0,61 g sodné soli 1-etУyl-5-meerapPos1,2,3,4-tetrPzslu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,7 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s dietУlleУheгee pro převedení suspenze v roztok. Tento roztok se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě 50 °C.

206116

Po skončení reakce se reakční roztok zpracuje postupem, popsaným v příkladu 4, čímž se získá 1,20 g (výtěžek 86,8 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 201 do 203 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm^-1 : v _c=0 1785, 1610, 1530 ·

NMR (DgO +'CF₃CO₂D) ppm:

1,55 (3H, tJ=7 cpe, -CH₂-CH₃), 3,81 (2H, s, Cg-Hg), 4,35 (2H, s, C^CHg), 4,42 (2H, q J=7 cpe, -CH₂-CH₃), 5,15 (1H, d J=5 cps, C₆»H), 5,28 (1H, d J»5 cps, C_?-H).

Příklad 16

Ve 14 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu а к suspenzi se přidají 2,0 g fluoridu boritého při teplotě v rozmezí od -5 do *5 °C pro převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 30 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, odstavec (1). Tím se získá 3,08 g (výtěžek 93,9 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyll-A^ -cefem-4-karboxylové. Hodnoty IR, NMR a teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 17

Ve 14 ml nitromethanu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,33 g 2-methyl-5-merkapto-1,3,4-thiadiazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 3,5 g fluoridu boritého při teplotě v rozmezí 0 až 8 °C pro převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti a získaný reakční roztok se pak ochladí a zředí 15 ml vody, načež se za chlazení ledem upraví pH roztoku na hodnotu 4,0 přidáním 28% vodného čpavku.

Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 5 ml vody a pak 5 ml acetonu, načež se vysuší. Tím se získá 2,97 g (výtěžek 86,3 #) kyseliny 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadlazolyl)-thiomethyll--cefem-4-karboxylové.

Hodnoty IR, NMR a teplota tání tohoto produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 18

Ve 30 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 1ó,0 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 4,34 g 5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a ke vzniklé suspenzi se při teplotě v rozmezí od 0 do +5 °C přidá 8,0 g fluoridu boritého a 50 ml bezvodého acetonitrilu к přeměně suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se pak nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě 25 °C, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, odstavec (1), čímž se získá 10,7 g (výtěžek 68,4 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyll-Δ^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 202 do 204 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm’ : v _c=0 1790, 1610, 1530

NMR (DgO + CFgCOOD) ppm:

3,75 (2H, s, C₂-CH₂)

C7-H), 9,40 (1H, s,

4,37, 4,55 (2H, ABq J=14 cps, CyCHg),

5,05 až 5,24 (2H, m, C₆-H,

Příklad 19

Stejiým postupem, jak je·popsán v příkladu 16, se 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporEmové nechá reagovat s 1,60 g 5-meekkatoo1-kkrbooymeteyl-1,2,3,4-tetrazolem a výsledný reakční roztok se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 18, čímž se získá 3,1 g (výtěžek 83,3 %) kyselin^y 7-amino-3-[5-( 1 -karba^xm^m^1^t^l^-1,S^^tetrazo^DtUiiomet^lJ-A^ -cefeo-^-^rboxylové o teplotě tání 183 °C (za rozkladu).

IR (KBr) ern^-1 : *_с_₀ 1800, 1735^, 1615, 1520

NMR (DgO + CFgCOOD) ppm:

3,76 (2H, s, C₂-H₂), 4,411 cps, C7-H), 5,35 (2H, s, (2H, s, CyCHg), 5,22 (1H, d J=6 cps, Cg-H), 5,24 (1H, d J=6 N---N i

I I

I ‘

CHgCOOH

Příklad 20

Necch-li se obvyklým postupem, jak uvedeno v příkladu 1, reagovat kyselina 7-aoinoicfalosporanoviá, příslušná tliolové sloučenina obecného vzorce III a komopezmí sloučenina fluoridu boritého s diethylelhereo nebo fluorid boritý za použití acetooiirilu nebo kyseliny octové jakožto rozpouštědla, získají se ve výtěžku 75 ai 90 % nebo i vySSío níie uvedené sloučeniny :

kyselina ⁷-aoino-.3-[5-⁽ ^sul^oeth^^^^^-tet.raziiy^-íMooettyl^--^-3 -cefeo-⁴-^karboxylová, ' kyselina ^aolno-D-^-^-ootlhrl.-¹^^-oxaáiazoVO-U^ooettyl]-^-3 -c.efeo-4-^karbox^ylová^, kyselina ^,3,⁴-t^hiadiazi¹ml¹-^lhⁱoeet^lm¹l-^-3 -cef·e-⁴-^karboxylová^, kyselina ^80^^^2-^-010111^-^5-thiazol^-U^met^ll-A^ -cefee-4-kar^box^yl-vá^, kyselka 7-^^0-3^2^5--00111^-1^,3-oxazolyl^)-th^-ooe^thy^l]-^-3 -cefee-4-^karbox^ylová^, kyselina 7-80^---^-^-notl^l-^^-trl.aziljrl^tfUonietyyi^--^-3 -ce^f,ee-4-^kar^boxylová^, kyselina 7-aeinii--¹2-(^1,3-t^hiazil^yl)^lhⁱolet^hyl]-^-3 -cefee-⁴-^kar^b-xylová^, kyselina 7^0^0-:3-(2-^-^0^0-¹^^-‘toiadiazol^^ttdonieUy.]--} -cefee-⁴-^kar^box^mlová^, tysel^a 7-801^-^2^5^0^3.-13^-^^^^^01^)-1^0101^11-^-^ -cefод-⁴-^kir^box^ylové^, kyselina 7-80^10-3-(5^3-06111^-¹^^-tliatoazolyHuuooettyll--³ -cefee-4-^karboxylová^, kyselina 7-эо1псо^--^-5-(¹,2^,3,⁴-t^liatriziomy⁾¹-thiometh^ml]--³ -cefee-⁴-^kar^box^ylová^, kyselina 7-aeinii--¹⁽-¹5-moth^ll-¹,3₎ ⁴-triazo^1yl¹-^lhⁱoeeth^ml]-^-Л -cefeo-4-^kar^boxylové^, tyseltaa ⁷-amino-^3<-2-^{( 1}^-dimotb^lll^-triazolyO-to^oetiy.]--³ -cefera-^tertioxyl-vá ·. ^selina ^aoino-l-^^oi^zol^thiooeth^l-³ ^efeo-^terto^lové, k^yselina ⁷-aeinooЗ-Γ⁴-⁽5-et^lixy^kar^b<-i^yl-1 ^^-Kriazol^tihiomeUýl]--³ -cefeo-^-karbox^ lová, kyseMna 7-aoino-3-[4-⁽5-^karboxy-1^,2,3-triaz 01^-41° ooet^l^--^-3 -cefeo-4-karboxylová^, kyseltaa ⁷-aoino-3-[2-⁽⁵-etox^mkaгbo]nyloU^-l ^M-triazolyH^^oetiyL^---³ -cefeo^-karboxylové, .

kyselka ⁷-aloinii^--^-5-^-(-¹2-^kkibaio^o0eth^ylm1)¹¹2^,3,4-tetгizolyl^-·lhⁱmnel^^m11}--³ -cefeo-4-karbox^ylová, kyselina 7-amino-3-[2-(5-karboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3~{5~[l-(2-sulfamoylethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thlomethyl}-A^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-{5-[1 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyll-thiomethyl}-a^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-{5-[l-(2-N,N-diethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl}-A³ -cefеш-4-karboxylové, kyselina 7-amino-7-alfa-methoxy-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem- 4 -karboxylová , kyselina 7-amino-7-alfa-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-[5-(1-vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-a^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-[5-[2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thi omethyl}-A^ -cefem-4-karboxylové.

Příklad 21

Ve 3 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 1,0 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,58 g 5-merkapto-karbamoylmethyl-1H-tetrazolu а к výsledné suspenzi se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá 5 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,80 g fluoridu boritého, pro přeměnu suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat při teplotě 25 °C po 2,5 hodiny, naěež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, Čímž se získá 1,25 g (výtěžek 91,9 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-karbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-дЗ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 189 do 190,5 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm¹ : v _Cs0 1790, 1680, 1610, 1530

NMR (D₂O + CF₃COOD) ppm:

3,73 (2H, s, C₂-H₂, 4,28, 4,37 (2H, ABq J=14 eps, Cy-CHj), 5,03 až 5,23 (4H, m,

2:n-ch₂conh₂, c₆h, c₇-h).

Stejným postupem jak výše popsáno se 0,48 g kyseliny 7-aminocefalosporenové nechá reagovat s 0,26 g 5-merkapto-1-hydroxyethyl-1H-tetrazolu, čímž se získá 0,56 g (výtěžek 88,9 kyseliny 7-amino-3-{5-[l-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrazolyll-thiomethyl}-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 190 do 192 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm’ : v _CsQ 1795, 1610, 1540

NMR (O₂O + CFjCOOD) ppm:

5,30 (IH, d J=5 vps, C₆-H)

5,37 (IH, d J=5 cps,

Nechá-li se 0,5 g kyseliny 7-aminocefalosporanové reagovat s 0,15 g 5-merkapto-1,2,3,4-1H-tetrazolu, získá se 0,35 g (výtěžek 77,4 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylové.

IR (KBr) cm¹ : v_c=0 1800, 1610, 1525

NMR (D₂O + CF^COOD) ppm:

3,80 (2H, s, C₂-H₂), 4,35 (2H, ABq J=10 cps, CyCHg), 5,19 až 5,24 (2H, m, Cg-H, C_?-H).

Příklad 22

Stejným způsobem jako v příkladu 16 se 5,4 g kyseliny 7-aminocefalosporanové nechá reagovat se 2,4 g ethylthioglykolátu a výsledný reakční roztok se zpracuje, jak popsáno v pří- . kladu 18, čímž se získá 5,4 g (výtěžek 82,2 %) kyseliny 7-amino-3-(ethoxykarbonylmethylthiomethyD-A^ -cefem-4-karboxylové teplotě tání v rozmezí od 208 do 210 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm“' : v_c=0 1800, 1515, 1610, 1520

NMR (D₂O ⁺ CF^COOD) ppm:

1,29 (3H, t J=7 cps, -CH₂CH₃), 3,41 (2H, s. -CHgCOOEt), 3,74 (2H, s. C₂-H₂),

3,85, 3,95 (2H, ABq J=7 cps, CyCHg), 4,20 (2H, q J=7 cps, 5,16 (1H, d J=5, cps, Cg-H), 5,33 (1H, d J=5 cps, C_?-H).

Stejným způsobem, jak výSe popsáno se 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové nechá reagovat s 1,0 g kyseliny thioglykolové, čímž se získá 2,5 g (výtěžek 80,1 %) kyseliny 7-amino-3-(karboxymethylthiomethyl)-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 193 do 196 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cn“' : v_c=0 1775, 1695, 1610, 1510

NMR (DgO + CF^COOD) ppm:

3,41 (2H, s, -CH₂COOH), 3,71 (2H, s, C₂~H₂), 3,59, 4,04 (2H, ABq J=14 cps, CyCH^),

5,10 (1H, d J=5 cps, Cg-H), 5,25 (1H, d J=5 cps, C_?-H).

Příklad 23

Ve 2 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 0,54 g kyseliny 7-amino-cefalosporanové a 0,36 g hydrochloridu 5-merkapto-1-(beta-aminoethyl)-IH-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá 3,6 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,57 g fluoridu boritého к přeměně suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě 25 °C, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, Čímž se získá 0,56 g (výtěžek 78,8 %) kyseliny 7-amino-3-{5- [l-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl}-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 204 do 207 ° (za rozkladu).

IR (KBr) cm“¹ : v_c=0 1790, 1610, 1525

NMR (D₂O + CFjCOOD) ppm:

3,67 (2H, t J=6 cps, -CH₂NH₂), 3,80 (2H, s, C₂-H₂), 4,29, 4,31 (2H, ABq J=14 cps,

C₃-CH₂), 4,80 (2H, t J=6 cps,

5,13 (1H, d J=5 cps, Cg-H), 5,26 (1H, d J=5 cps, C_?-H).

P ř í k 1 a d 24

() Ve 3 ml kyseliny octové se suspenduje 0,40 g sodné soli kyseliny 7-(2-hydroxybenzylidenamino)cefalospor£rnové s 0,12 g 5-meekaato-1-methhl-11i-tttrazolu a k výsledné suspenzi se přidá 0,70 g koemtexní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou pro převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se pak nechá reagovat 5 hodin při teplotě místnou. Roopouštědlo se pak odstraní deetilacS za sníženého tlaku a k vzniklému zbytku se přidá 5 ml acetonu a 5 ml vody. . pH vzniklého roztoku se postupným přidáváním práěkového hydrogennhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0..Vyloučené krystaly se oddiltrují, proeelí se nejprve 1 ml vody, pak 2·ml·acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 0,42 g (výtěžek 92 %) sodné soli kyseliny ^7t(2^thy^droxybenzy^li^denamino⁾-^t-^t 5-⁽¹-ee^thy^l-¹,2,³,4ttttrazolyl¹-^ll)oett^lll]-ΔЗ -karboxylové.

IR (KBr) сш^-1 : vC._o 176(0 1625^, 1595

NMR (dg tdieetlylshlfoxld + D₂O) ppm:

3,75 (2H, s, C₂-H₂), 3,95 (3H, s, ^N-CHj), 4,1 až 4,40 (2H, tn, CyCR), 5,27 (1H, d, C₅-H), 5,50 (1H, d, C₆-R), 6,85 až 7,57 (4H, e, aroeetický proton), 8,18 (1H, s, -CHN--.

Po^iiee-i se jiných koeepejmícl sloučenin fluoridu boritého místo kommpexní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou, dosáhne se následujících výtěžků:

koeeOe»lí sloučenina fluoridu boritého s dittlllelheeee: výtěžek 93,0 % koeeOe:^αlí sloučenina fluoridu boritého s dibutilelheree: výtěžek 89,0 % (2) V kapalné směsi 3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové se 3 ml dittlyittltru se 1 hodinu míchá 0,39 g sodné soli kyseliny 7t(2-lydroxybenzyliden-amino))--t5-(1-eethll-1,2,3,4-tttrat zol^yi)-lhioettl^ll]-ΔЗ tcefee-4-karbox^ylové^, z^ís^kané jak ^^áno v odstavci ⁽1).

Vzniklá vodná vrstva se pak odddlí a dvakrát promyje vždy 3 ml ^^111^1^^ načež se k reakční seesi za chlazení ledem přidá končentrovaná čpavková voda, čímž se pH mekční seesi upraví na 3,7.

Vvlouhčni^tkrystely se )ddiltrheí, proeelí vodou, načež se vysuší, čímž se získá 0,23· g ⁽výt^ěžek . ^82,1 %⁾ 7-aeili-tз^t55( ^1tme^thl^l-^1,2^,3,4-tttrazolll)t^lluoett^lyl]-·^d3 -_Спfem-4-karbox^ylové. Teplota tání a hodnoty IR a NMR tohoto produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 25

Ke smmsi 0,40 g sodné soli kyseliny 7-(2-hldroxybenznlidenamini)-cefaiosporanové, 0,12 g 5-eeeraatt-1-tetnyll1,2,3,4--etranolh a 5 ml se za chlazení přidá 0,2 g fluoridu boritého.

Vzniklá směs se nechá reagovat 1 hodinu teplotě Шí^l^l^¢^)ti₎ načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 5 ml vody a 5 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá hydrogg sodný, čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 7,0.

Vyloučené krystaly se odfU^jí, proe^l:í nejprve 1 el vody a pak 2 ml acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 0,43 g (^těžek 94,3 %) sodné soli kyseliny 7t(2-lldroxy-benz^ylidtnt aeino)-3-[5-(¹-ш^Ш¹^¹-^1,2,3,4-tttrazηl^ll¹-^llηoett^lll]-^l3 -cefee^^arbox^ov^

Příklad 26

Ve 2 ml acetonitrilu se rozpustí 0,44 g ethylesteru kyseliny 7-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzylidenamin®)-cefalosporsnové a 0,10 g 5-merrapPtnl-methhl-1H-tttrazolu.

Ke vzniklému roztoku se za chlazení l^e^c^í^m přidé 1,0 g roztoku fluoridu boritého v acetonitrilu (0,1718 g/g) a výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnooSi.

Po skončení reakce se rozpouštědlo oddeesiluje za sníženého tlaku a k destilačnímu zbytku se přidá 10 ml rthllpcetáts a roztok 0,13 g momoohydátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml vody k rozpuštění zbytku, naaež se vzniklý roztok míchá za chlazení ledem 30 minut.

Vvnnklá vodná vrstva se odádlí a přidá se k ní 5 ml ^hi^cetá^, naaež se pH roztoku upraví přidáním hydrogennuilčitanu sodného k roztoku na hodnotu 7,0. Vvzínklá .organická vrstva se pak oddděí, promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení sírneem hnřeanaým se k vysušené organické vrstvě přidá roztok 0,1 g monohhlrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 2 ml rtlllpcetátu.

Rozpoc^tědl- se -dderSilujr .za sníženého tlaku a ke zbytku se přidé dLeth^l^<^th^i?, naaež se výsledné směs zfiltiuje, aímž se získá 0,35 g (výtěžek 77,8 %) jemně práškové pttoluensulfonové s-I^- rt^1ll-7-pmino-3-[5-(¹-mm^rh^1l-^1,2,3_>4-te^traz-^lll)tl^n-omet^hylJ-Δ³ tcrfem-4-aprboxylétu o teplotě tání v rozmezí od 11- do 122 °C (za rozkladu).

Příklad 27

Ve 3 ml pcetninrils se rozpětí 0,6- g ^1)Οι^€^ι16steru kyseliny 7-(3,5-di-terc-butll-4-hydroxl-brozylideoPmino)tcrlplosporeolové a 0,12 g --merkaato-1-mmehhl-1H-tθrrPz-lu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,2 g roztoku fluoridu boritého v pcetnniirils (0,1718 g/g)·

Výsledný ' roztok se míchá 30 minut při teplotě 30 °C, naaež se rozpouštědlo —^^dest-luje za sníženého tipku· K takto získirnému zbytku se k jeho rozpuštění přidé 5 ml vody a 10 ml et^^etát^

V^z^n^i^Tlá vrstva se oddděí a promyje 5 ml rtlllpcetátu· K tnmutn.vodniému roztoku se přidá ml acetonu a pH roztoku se upraví na hodnotu 4,0 přidáním koncentrovaného vodného apavku zá chlazení ledem.

V^nua^é krystaly se o-dli tru jí, promyj nejprve 2 ml vody a pak 5 ml acetonu, naaež se a^mž se získá 0,25 . g (výtěžek 76,7 . ) kyseliny 7-pmino-3-[5-1(1tmer^lУ.-1,2,3,4-’

-^ΙρρζοΙ^-Ο^ρπτΙ^Ι^Δ³

Příklad 28

PonLSinj-ln se při stenném postupu .jako v příkladu 27 místo --mmrkapto-1-merh^yl-1H--etraznlu vhodné ^П-1с^ sl-učeoiol obecného vzorce III, získají se dále uvedené sloučeniny ve výtěžcích v rozmezí nd 75 dn 90 % nebo i vyšších:

tysel^ 7tpmino-3-^t2-⁽-tme^ehy^l-1 ,3,4-tlipeipn-l^ll)-lh^-omet^lyl]tΔ³ -^^m^^^b^^^-^ kyselina ⁷tp^ml^i^-¹^-[²-^{( 1},³Зt^tlia^eiazol^yl)-lⁿⁿomet^1ll1A tcefem-4tkprbox^ylo^vé^, kyselá 7^101^^^5-0^ th^yl-1 ^,2,³,⁴-trtrazc>lyl¹-¹h^cmmrth^ll]-Δ³ -ofem^-ka^-x^ov^ kyselil 7-^pmino^ntз[5-¹1-fen^yl-1,²,^-,⁴-tetraznl^yl¹-¹h^comrth^ll¹-Δ³ tcefem-4tkarb-x^ll-vá^, kyselina 7taminnotз15-11taarboxlmmrhhl-1 ,2,3,4-trtrannlll)tlnoomrtlll]-Δ3 -ceta·^ -ka^-xil-vá, kyselka ^7tpmino^-tз[5-(1tmet^hnx^ykarbon^olπlm^ehh^l-^1,2,3,4t^trtrazol^yl)-lh-omet^^ll]-Δ³ -cefem-4-aprb-xyl.-vá· kyselina V-amino-J-tS-M-karbarnoylmeth^yl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]A3 -cefeo-4-krrboxylová, , kyselina V-atino-^--^-^-1,2,3,4-tetaaio^yyl)-th^-tmeth^yl]-A3 -chfht-4-karbox^yyové, ^kyse^yina 7-amino-³-(^karbtxqmettyltMomettyDAA³ -cefeo-^torbox^ová tyseltar ⁷-roino-3-⁽et^hox^ykrr^bonylootl^hyl^thiooet^hyl⁾-^-- -cefeo-^torbox^ová ^ky8e^yi.na ^amino-^Cprop^Uii.tmeUqi¹)-·³ -ce^o-^krrtiox^ová tyselinr V-aminooB-Cfhn^tMomhtby.)-^-3 -cefeo-⁴-^krrbox^ylová a k^y8e^yina ⁷-amino-3-[5-( 1,2,3,-triai1^yy^l)-thiome^lh^yy)-^-3 -cefeo-4-krrboxylov^á.

Příklad 29 (1) Ve 27 ol kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 'Z-roinocefrlosporaoiové a 1,16 g 5-mehrapto-1-mtehh^yl1H-t_βhraa-^yu a ke vzniklé suspenzi se přidé 5,76 g kyseliny oothirosiulf onové k převedení Suspenze v roztok.

Tento roztok se nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a postupně se aa chlazení . ledem přidé 27 ml vody. Pak se pH reakční směsi přidáním vodného čpavku o . 100^0^0 ^ηο^ΟηπΗ 28 ® upraví na hodnotu 4,0.

Vyloučené krystaly se odfiitrují, prom^J^í nejprve 5 ol vody a pak 5 ol acetonu, načež se vysuěí, čímž se získá 2,70 g (výtěžek 82,- ®) kyseliny ⁷-roino-3-)5-(1-oottlУ.-1,2,-,4-tetrzooly)--thiooeUyL^---³ -cefeo-4-kar^b-xy¹-vé o teplotě téní v r-am^^^:^í od ²²4 do ²²⁶ °C (za rozkladu).

IR (KBr) c°^_1 : v_c_₀ 17'92, 1610, 1520

NMR (DgO + CF-jCOODl ' ppm:

3,58 (2H, s, C₂-H2), 3,84 (3H, s, N-CHjj, 4,09 (2H, s, CyCH,), 4,91 (1H, d J=5 cps, C_fi-H), 5,05 (1H, d, J=5 cps, C_?-H).

Pro c₁oH₁₂N₆°-S₂ vypočteno: -6,59 « C. 3,69 t H, 25,61 í К;

nalezeno: -6,47 5 C. -,72 % H, 25,2 1 <S N.

(2) O^p^aoλ;jh se postup, popsaný v odstavci (1), jen se místo kyseliny οο^μπομΗonové pouuije jiných kyselin. Tío se získají tyto výsledky:

kyselina	pouuité mnoOitví (g)	reakční podmínky	výtěžek («)
reakční teplota (°C )	reakční dobr (l)
koncentrovaná kyselina sírové	6,57	50 ,	1,5	84,5 .
kyselina tri1Uoorπlethanlsulfonové	9,0	50	1	87,7
kyselina p-toluensulfonová	10,-	50	1,5	78,5
kyselina chlorsulfonová	-,5	50	1	76,2
kyselina fluorsuffonová	-,0	teplota místnosti	1,5	84,-

(3) Při postupu, popsaném v odstavci (1), se к reakční směsi po skončení reakce přidá vodný roztok octanu amonného (0,77 g octanu amonného/4 ml vody) a 3,3 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a výsledné směs se míché 2 hodiny při teplotě 15 °C, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 5 ml acetonu, načež se vysuší.

Tím se získá 2,44 g (výtěžek 67,0 %) hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Á^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 184 do 186 °C (za rozkladu).

IR (KBr) cm”¹ : v_c=0 1770, 1710

NMR (D₂° ⁺ CFjCOOD): identické se standardním vzorkem.

Pro c₁₀h₁₃n₆o₃s₂ci

vypočteno: 32,91 $ C, nalezeno: 32,55 % C,	3,59 % H, 3,48 % H,	23,03 * N; 22,73 % N.
Příklad 30
V 80 ml roztoku 0,1	1 N kyseliny	chloristé v kyselině octové se rozpustí 0,54 g kyseliny

7-aminocefalosporanové a 0,25 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a vzniklý roztok se nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C.

Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody.

Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přikape koncentrovaný yodný čpavek, načež se pH roztoku upraví na hodnotu 3,5 a roztok se pak míchá 15 minut. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 2 ml vody a pak 3 ml methanolu, načež se vysuší, čímž se získá 0,53 g (výtěžek 80,8 Я) kyseliny 7-amlno-3“[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 24 do 26 °C (za rozkladu).

Hodnoty IR a NMR produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 31

Ve 13,5 ml kyseliny octové se rozpustí 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,58 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 3,9 g bezvodého chloridu cíničitého к převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 1,5 hodiny při teplotě 50 °C, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke vzniklému zbytku se přidá 10 ml vody a pak se za chlazení ledem přidá vodný čpavek o hmotnostní koncentraci 28 % к úpravě pH roztoku na hodnotu 7,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 5 ml vody a pak 5 ml acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 1,28 g (výtěžek 78,0 kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thi omethyl]-A^ -cefem-4-karboxylové.

Příklad 32

Ve 3 ml kyseliny octové se suspenduje 0,27 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,12 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,36 g bezvodého chloridu zinečnatého k převedení suspenze v roztok. Vzniklý roztok se nechá reagovat 4 hodiny při teplotě 50 °C, načež sezředí 3 ml vody.

pH roztoku se za chlazení ledem upraví přidáním vodného čpavku o hmotnostní koncentraci 28 « na hodnotu 3,8. Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a postupně prommjí 2 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, 2 ml vody a 1 ml acetonu, načež se vysuěí.

Tím se získá 0,26 g (výtěžek 79,2 %) kyseliny 7-aminoo3-[5-(l-metl'hy.-1,2,3,4-tetrazolyl )-thi ornmehyl]-Δ³ -c eiem-[^-^[^t^irbox^3.o^(á.

Teplota tání a hodnoty IR a NMR produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standard ního vzorku. .

Poouiie-li se místo chloridu zinečnatého -,2 g bromidu zinečnatého, řiní výtěžek 77,3«. - ⁴

Příklad 33

V 15 ml kyseliny octové se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-aminocelaltspoгanové a 0,58 g 5-metkaatOo1-mmehhУl[^H3etrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 0,48 g kyseliny mei^i^a^s^i^u^:ionové k převedení suspenze v roztok.

K získanému roztoku se přidá 6,80 g bezvodého chloridu zinečnatého a vzniklá směs se nechá reagovat 4 hodiny při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se reakční směs zředí 15 ml vody, načež se pH reakční ammsi upraví za chlazení ledem přidáním vodného čpavku o hmotnootní kolooctOгJaci 28 % na hodnotu -,8. .

Tím se vyloučí krystaly, které se o^dii^l^:ru;^:í, promyyí postupně 10 ml 0,1 N kyseliny * chlorovodíkové, 10 ml vod a 5ml acetonu, načež se vysuší. Získá se tím 1,35 g (výtěžek ^82,3 «⁾ kyselky ⁷-aDinoo3-^[55^[(1[₁mthyl-^[,2,3,4-tttrazt^lyl)tthtomtt^^yrl]-ΔЗ -cefem-karboxylové.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s přísuušrými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 34

V 5 ml kyseliny octové se suspenduje 0,305 g p-toluensulfonové soli <Н1-оу1-^у1-^-ru kyseliny 7-eminocelaltsptranové a 0,058 g 5-merkapto-1 -mmthyУ-1H--etraztlu a ke vzniklé suspenzi se přidá 0,45 g kyseliny trlfUtormethamtulfonové k převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 1,5 hodiny při teplotě '50 °C, načež se rozpouštědlo odd^ttluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozmíchá s 2,5 ml vody a 2,5 ml acetonu a vzniklá směs se míchá za chlazení· ledem 30 minut.

Pak se k úpravě pH na hodnotu 4,0 přidá vodný roztok čpavku o hmoonootní konccnOracl 28 %. Tím se vyloučí krystaly, které se očtfiitrují, promyyí nejprve 3 ml vody a pak 3 ml acetonu, načež se vysuší. Tím se získá 0,127 g (výtěžek 77,2 «) kyseliny 7-aminoo--[5-(1-mmehyl-1^,2,3,4-tttгazt^lyl^[-th^tomethyl]-ΔЗ -ctftm[4-^kar^boxylov^é.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s příslu&ými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 35

V 8 ml kyseliny octové se suspenduje 0,796 g sodné soli kyseliny 7-(2-hydroxybenzylidenamino)-cefalosporanové a 0,232 g 5-merkapto-1-methyl-IH-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,80 g kyseliny trifluormethansulfonové к převedení suspenze v roztok.

Zíbkaný roztok se nechá reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti. Ze chlazení ledem se к reakční směsi přidá 1 ml vody a 1,5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.

Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 1 ml kyseliny octové a 3 ml acetonu, načež se vysuší. Tím se získá 0,503 g (výtěžek 69,0 %) hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-A³ -cefem-4-karboxylové.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 36 (1) Do 6,8 ml acetonitrilu se postupně přikape 0,58 g kyseliny trifluormethansulfonové a ke vzniklému roztoku se po sobě přidá 0,58 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové к vytvoření roztoku.

Vzniklý roztok se pak zahřeje na teplotu 30 °C, při kteréžto teplotě se nechá 60 minut probíhat reakce, načež se reakční směs ochladí ledem a postupně se přidá 5,7 ml vody. Pak se pH roztoku upraví přidáním vodného roztoku čpavku o hmotnostní koncentraci 28 % na hodnotu 3,9 a roztok se pak míchá 2 hodiny při téže teplotě.

Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí dvakrát 1 ml vody a dvakrát 1 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší. Získá se tím 1,50 g (výtěžek 91,5 $) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl1-ď? -cefem-4-karboxylové.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

(2) Provede se táž reakce, jak výše popsáno, а к reakční směsi se za chlazení ledem přikape nejprve 0,84 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a pak 0,68 ml vody, načež se výsledná směs míchá 3 hodiny.

Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 2 ml acetonitrilu a dvakrát vždy 3 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší, čímž se získá 1,64 g (výtěžek 90,0 hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-дЗ -cefem-4-karboxylové.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorkuj (3) Použije-li se při postupu popsaném v odstavci (1) místo acetonitrilu propionitrilu, činí výtěžek 88,4 %.

(4) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1), místo acetonitrilu sulfolanu, Činí výtěžek 89,6 %.

(5) Použije-li se při postupu popsaném v odstavci (1), místo acetonitrilu nitromethanu, činí výtěžek 84,3 %.

Příklad 37

Ve 27 ml acetonitrilu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se postupné za chlazení ledem přidá 9,75 g koncentrované kyseliny sírové к převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se. nechá reagovat 1 hodinu při teplotě 30 °C, načež se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a postupně se za chlazení ledem pak přidá 60 ml vody.

Přidáním vodného čpavku o hmotnostní koncentraci 28 % se pH roztoku upraví na hodnotu

3.7 a pak se к roztoku přidá 30 ml vody. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při uvedené teplotě. Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a promyjí nejprve 2krát vždy 15 ml vody a pak třikrát vždy 10 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuěí. Tím se získá 2,93 g (výtěžek 89,3 kyseliny 7-amino-2-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-A^ -cefem-4-karboxylové.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné в příslušnými hodnotami standardního vzorku.

Příklad 38

V 6,8 ml acetonitrilu se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,60 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se postupně za chlazení ledem přidá 3,50 g koncentrované kyseliny sírové к převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 75 minut při teplotě 30 °C, načež se nejprve přikape

1.7 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a pak 2,0 ml vody, přičemž se teplota udržuje na uvedené výši.

Výsledné směs se pak ochladí na teplotu 15 °C a ponechá stát 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí od 10 do 15 °C к vyloučení krystalů. Vyloučené krystaly se pak odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 5 ml acetonitrilu a dvakrát vždy 5 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší, čímž se získá 1,51 g (výtěžek 83,0 hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylové.

Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.

P ř í к 1 a d 39

V 10 ml kyseliny octové se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,58 g 5-merkepto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 6,6 g bromidu cíničitého к převedení suspenze v roztok.

Vzniklý roztok se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zředí 10 ml vody a za chlazení ledem se к ní přidá vodný čpavek (hmotnostní koncentrace 28 %) к upravení pH na hodnotu 3,8. Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a rozpustí v 10 ml vodného roztoku methanolu (hmotnostní koncentrace 50 přidáním vodného Čpavku (hmotnostní koncentrace 28 %).

Malé množství nerozpustných podílů se odfiltruje, načež se pH roztoku upraví na hodnotu 3,8 6 N kyselinou chlorovodíkovou.

Takto vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 5 ml vody a dvakrát vždy 5 ol acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší, čímž se získá 1,28 g (výtěžek 78,2 %) kyseliny 7-aminoo3-['5-(1-nyt,^eyl-1,2,3,4-tetraao^oyl)-thloyythyl]~^á3 -oefem-4-karboxylové.

Příklad 40

V 10 ml kyseliny octové se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-ayinocefalosporanové a 0,60 g 5-yeekaaPto[~[nythhl-[H-tetraoolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 8,9 g - kyseliny pjyrofosfor^n^ na^če^ž se výsledná směs nec^há reagovat I^{0 h}odin při teplotě v rozm^j^⁰: ⁴5 až 5⁰ °C·

Po skončení reakce se reakční směs vlije do 10 ml ledové vody a pH směěi se upraví přidáním vodného čpavku o hmoonootní ^ηοοπ^^ο! 28 % na hodnotu 3,8. Tím se vyloučí krystaly, které se oodfltrují, promyjií dvakrát vždy 5 mi vody a dvakrát vždy 5 ml acetonu v uvedeném pojřacdi, načež se vysuší, čímž se získá 1,17 g (výtěžek 70,9 %) kyseliny 7φ«β1οο-3-[5-1 l-yoth¹!-^{1 ,}2^,3^,4-tltгaoolyl)-lh0iУlt^lyl]-ΔЗ -ctfty~⁴~kar^boxylové.

PPíkl ad 41

V 7,0 ml kyseliny octové se suspenduje 1,35 g kyseliny ayOnocefalosporanové a 0,60 g 5-yelrkatto[1mylhll-[H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se za chlazení ledem přidá 0,90 ol 100% magické kyseliny (kyselina fuuorsufonnová a fluorid antimoničný v molárnío poměru 1:1), načež se směs nechá reagovat 3 hodiny při teplotě 30 °C.

Po skončení reakce se reakční směs vlije do 35 ol ledové vody a pH roztoku se upraví přidáním koncentrovaného vodného čpavku na hodnotu 3,7, načež se roztok míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Tím se vyloučí krystaly, které se oodfitrují, proyjí nejprve 10 yl vody a pak 10 ml acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 1,34 g (výtěžek 82,0 %) kyseliny 7-ayino-3-[5-11 -уу^М^,3,'l-tetrazdyl)-ϋιΐϋβ^ΐ]-δ³ -ce^f^em-^4-karbo^;^:^lov^é.

Příklad 42

Za v podstatě stejných podminek, jak jsou uvedeny v příkladech 9 až 41, se použitím kyseliny 7-ayinocefalotporanové, vhodné'tliolové sloučeniny obecného vzorce - II a kyseliny ze skupiny, zahronijící kyselinu sírovou, kyselinu pyrofosforečnou, kyselinu chloristou, kyselinu cllorsulfonovou, kyselinu pyrosírovou, kyselinu fluorsuffnnovou, magickou kyselinu (směs kyseliny fuuorsufonnové a fluoridu antiyoničného v yolárním poměru - 11), PSO^-As?^ CFjSO^H-StbF, IRSO^-SO^, kyselinu oo thtaisulf onovou, kyselinu trifluyreelhιnlsulfonovfu, kyselinu ρ-tflutnsulfonovou, chlorid zintčnatý, bromid zintčnatý, chlorid cíničitý a bromid cíničitý, jakož i rozpouštědla zt skupiny, zaurnuící acceooitrii a kyselinu octovou, získají ve výtěžcích od 65 do 90 % níže uvedené sloučeniny:

kyselina ⁷-amⁱnco^--^-2-(1^j^ldadazoly^-thiome¹!!!^--^-5 -ctf to-^kartoxylová kyselina 7·-am^yinf-з[5-( ¹-tulffyie^Oljl1 ¹2,3,^4[0e⁰iaoflyl)^thh^foyt^0lyl]-^Δ3 -cefto-^^rboxylová, kyselina ⁷~ayino-3-42-(5-^0^11¹3i^,4-fχa^afaao^fyl)-th^foytt^lyl]-^Δ3 -ct^ftУ-⁴-karbfxylfvá^, kyselina 7-aminnf-l“^-2-(5-yy^thll-^1,3-0^liaoflyl)-^lh^fiУtt^lyl¹-^Δ3 -cefto-^-karboxylová,. kyselina 7-aminnf^--^-.2-(5-УУ^th^l!-^{1 ,}3-fχaao^fyl)-t^lioyethyl¹-^Δ3 -cefty-^^^o^lové, kyselina 7-aminno33^-2-(¹-^0^1-^1,3 4-0riaof¹¹l)-t^iOoyt^0lyl^]~Δ³ -ct^ftm~^--kar^boxylová^, kyselina 7-aolOnOfЗ-[²-^{( 1} ,3-0^liaofl¹l^-o^th^ooyt^ol1l]ΔΔ³ -cefty-^kar^xylová, k^jselina 7-ayinOf-з-22^[5-[alⁱno^{o 1}3^,44t^oha^afaao^fy¹)-th^foyethyl¹-^ΔЗ -ct^fty-⁴“karbfxylfvé^, ^selina 7~amino-3-[^[[2[55-et^o1-[¹3^,4-tliafiazo^fyl)-'th^foyttlyl^]-^Δ3 -ct^fty-⁴-karbfxylfvá^, kyselina ^-a^inof-з^-1^5(з.yt^0l1-^{1 ,2} ^-thiaáiazooyji-tMoyetljlJ-A³ -cefty-^-karboxylová, kyselina 7-ayin0f-з^-55( 1 _^2,3,⁴-tlia0г^aaof¹¹l^[-^th⁰oyt^0l1l]“^ΔЗ -ctfty-⁴-^karbfxylfvá, k^elina 7-ayinOfЗ- ^-(5-oet¹¹!-¹,3, Y-^azodyDtthiome^hyilJ-A³ -ctf tУ’-4~karb^oχ1lfvέ^,

208116 26 kyselina 7*amino-3-[2-(1 jS-dimethyl-hS^-triazolyl)-thiomethyl]-A³ -eefem-4-karboxylové, tyseltoa Y-amino^-^-Hmidazo^^-thiooot.hy¹]-^ -cefeo-4-karb^ox^yl^ivé, tyeelta¹ 7-aminooЗ-⁾4-⁾5-θt^hixy¹ka^rbiyl1⁾,2,3-)гⁱaoo^l1l)thiiooeth¹l⁾4·3 -^cef^eo-4-ka^rboxylové, ^kyseHn^a 7-^aoinnⁱЗ-⁾4-¢5^)kaг^boxy¹-¹,2^,3-tr¹oió^1yl)ttⁱiomt^tyyl]-^-3 )Cefeo-4-^karbixylivé^, tyselin^{1 7}-eoino-3-[2-(5-e^hhoxy^karbon^yloet^hyl-1,3,4)trlooo¹yl)-thiometh^yl⁾-A3 -^fe©-4-kar^box;^lo^tá, tyselto¹ ·^aminno^^-^-!-^кагЬосууо1^уу].11 l^^-etraoo^Dttioonieth^-A^ -cefeo-^toirto xylové, ^kysel^{ina 7}-^aoin^Oo-з]5-^]2-^]2-^)kar^baoil¹l-lhh¹-⁾¹ ^^^-tetaoootyljhtbiomtto^^-·^ -cefeo-4-kirbox^ylové, tyseld-n^{1 7-}aoino-3-[2-⁽5-квг^ьох^уое1^-11-¹ ^^-^^(Нвго^^^МотеНуи-А³ -cefeo-4-karbox^ylová, kyselin¹ 7-^1^^^5-[1^l]2-sulflInoil)l-tht^ll1 ^^^-tetaezoy^-tMometh¹¹!}--^ -cefeo-4-kirbo^lová, klseUna ^7-loino^o--^]5-⁾1-(2-^aioeth^ylιмnino(--t^lhl-1,2^,3,4-telrazol^yl^]-thiometh^yl}-A³ -cefeo-4-k^aгbix^ylivá, kyselina ⁷-lminoi^-з^]5-⁾1l(2-diet^hylloinoⁱl-th^hll1 ^^^-tetaoool^-thiomet!¹¹!}--³ -cefeo-4-klrbixylivé, , kyselina 7beta-aoiiio-771fa-oothoxxi3--2-(5-ое6^у-1- 1,3,4-thilailool1l)-·thiooeth^yl]-^-3 -cefeo-⁴-^klr^box^yliv^é, ^seHni 7Ьeta-lIDinoo-7^lla--noehtⁱy-l-[5-(⁽-moih^ttl13,44-е ΐηο^^^-Μοί!!-¹!^--^-3 -cef eo—^karbox^ová, kyselka ^7]iminoo3-[5-⁽ ^vinjrl-¹^^^-'t.etrazolyOtt.hiLomeUi¹¹.^--^-3 -cefeo-^-tetbox^ové kyseHna ⁷-loino^o-з]5-⁾2-^]2-d^a[I]o^eh^hlalioooOh^ytll¹,2^,3,4-tetraoi^lll]tthioπ)eth^yl}-Δ³ -cefeo-4-klrboxylivé, tyseHna ⁷-loinoi-з⁾2-^]55-th^h1-]1¹3»^4-thil^aiaoi^l1l⁾t^thⁱoπlet^h1l⁾·-ΔЗ -cefeo^-kerbox^ové, kyseHna ⁷-l[niloo-з⁾5-^](-^-enⁿ¹l^]12,3^,4-^tetrazil^yl⁾t^th^oometh^1lJ-^-3 -cefeo-4-^k1rbox^ylové^{, ky}seHna ⁷-loino-3-[2^)(benzoxxloⁱyl)]^thioooth^y1]-AЗ -c tyseHni 7-atninoo-з^]5-(¹¹2^,3-trl^azol^yl)-thⁱoieth¹l]-^-3 -cef<m-4-k1rbox^ylivá^, tyseHna '^oml.o^S-te-Ctenoimidazďl^D-OWomtlhy^-]-^-3 -cefeo-^^tboxylové tyseHna 7-ioino-3-prop^ylt^hiooet^hyl-A³ -cefeo-⁴-^k1r^box^ylivé^, tyeelina ⁷-aoin((-3-feo^ylthⁱooet^hyl-^A3 -cefeo-⁴-^k1r^bix^yliv^é, tyseHni ⁷-lm⁰iOiЗ-[5-^](--th^h1l^],2^,3^,4-te^tl0io^1yl)-thione^th^yl]-^A3 -cefeo-4-k1r^bix^ylov^é, tyseltoa ^aminno-h^-^-1-karbamo^yeth^H^^j^^-raool^^th^oet^-11]-^-3 -cefeo-4-karboxyiové, kyselka ⁴-l[nln^oo-з]5-[1-]2--^hlati^yet^yyl^l-^]12,3,⁴-tetrazolyl^]-t^yiome^tyyl}-A³ -cefeo-4-kerboxylové, _ tysellna ⁷-aoino-3-⁽et^hix^yklr^bonylιne^e1h1.t^hioooth^yll-^AЗ -cef eo^-tarboxylové tyseHna ^loino^-^irbox^oeí^lt^ooet^-1!¹-^-3 -cefeo—^tarboxylové, tyseHna ⁷-lmlnoo-з]5-⁾1--(2-aminoith^hl)l^]12,3,⁴-tetrazol^yl^]-thiometh^yl}-^AЗ -cefeo-⁴-kerboxylové, tyseHna ^ιοΙπο^-Ι^-Ο ^^^Ιο·^^^^-^!©!!!©·^-!¹!^--^{-3 -}cefθo-⁴-^k1r^bixyliv^é, kyseHna 7-aιninoi--^]5-(¹-oet^yti^χlaгЪon^iOУltl’⁶У^h-1^]2^,Зj⁴4-teraoil^yll-t^yOooeth^yl^]-^AЗ -iefeo-⁴-kaгbox^ylivé, .

k^yselina ⁷-1ιoinoo^-з^]2-^]5-mot^yh1-^]13,⁴-t^hi1^ai1oo^l1l)t^tyooπlet^yyl⁾-^AЗ -cefeo-⁴-karboxylové, tyseHna ^aminno·^^-^-©!¹—!.-¹ ,^4^^11^110^11^^006^1111-^-3 -cefeo-4-^kir^box^ylov^é.

Claims (12)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby kyseliny λ -cefem-4-karboxylové, mající v poloze 7 popřípadě substituovanou aminoskupinu a v poloze 3 tubsiibuoveniou ihioaethylovou skupinu, obecného vzorce I

   COOH kde p

   R^{2 *} znamená aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce kde

   R⁷ znamená 2-hydroxyfenylovou nebo JjS-di-terc.buisl-^-hydroxyferylovou skupinu, a p

   R⁸ znamená 5-(1-aelhyS-1,2,3,4-tetrzooSyOvvob) skupinu nebo 5-(1-fenyl-1,2j3,4-ieirazolylovou) skupinu nebo 2-benzoxazolylovou skupinu nebo 2-(5-mei^ySi1,:^,-^-^thiadlazolylovou) skupinu nebo 5-(1,2,3-triazoly0ovob) skupinu nebo 2-benzimidazolylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fe^nyl^c^vou skupinu nebo 5-(1-eihyl-1,2,3,4-tetrzzoSyOovob) skupinu nebo 5-(1,3,4-thiadiazomylovou) skupinu nebo 5-(1-karboxyшaehyS-112,3,4-tltrazolylovcb) skupinu nebo 5*(1-karbamoylmatlyls1,1,3,44-ttrazolslovou) skupinu nebo 5-[1-(2-hydroxsethsl)-112,3,4-tltrazolylovob] skupinu nebo 5-(1,2,3,4-tetrazolyCovob) skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu nebo aathocqrkarbonylovou skupinu nebo 5-[1-(2-aainoethyS)-1,2,3,4-tetrazolyOovob]skupinb, nebo jejího ethyle^nu nebo difenslmalhySesteru nebo její soli, vyznnčuuící se tím, že se kyselina cefalosporeniová obecného vzorce II .

   COOH (II) kde o

   R mé výše uvedeny význam,

   X znamená acetoxyskupinu a XY znamená BS nebo Bs —Ό, nebo její ethyl^i^ nebo diflnslaalhhSester nebo její sůl nechá reagovat s thiolovou sloučeninou obecného vzorce III

   R⁸-SH (III) kde

   R⁸ mé výše uve^dený význam, nebo se so.C této thiolové sloučeniny, v organickém rozpouštědle v přCtomnooti protonové kyseliny, Lewsovy kyseliny nebo kommpesaní sloučeniny LeWsovy kyseliny.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznnčující se tím, Že jako protonové kyseliny se pou^je kyseliny pyrofosforeUné, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové nebo perkysaliny.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznaču^cí se tím, že jako Lewisovy kyseliny nebo komiTe^ií sloučeniny Lewisovy kyseliny se použije halogenidu zinku' halogenidu cínu nebo jeho kommlexní sloučeniny.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačutící se tím, že jako protonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny ee pouužje kyseliny pýrofosforečné, kyseliny sírové, kyseliny chlorsulfonové, kyseliny fluorsulfonové, kyseliny methirnsulfonové, kyseliny trifturraethensulfonové, kyseliny p-t^ol^u^tins^ul^^c^^ové, smést kyseliny fluorsuffonové s fluordeem antimoničným, kyseliny chloristé, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, bromidu zinečnatého, chloridu cíničitého nebo bromidu cíničitého.
5. 5. Způsob podle bodu 1 , vyzne^jí se tím, že se reakce provádí v přítomnooti fluoridu boritého nebo jeho ko^exní sloučeniny.
6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že jako komppezimí sloučeniny fluoridu boritého se proužce komplexní sloučeniny dialkyletheru, ko^p^p(^:x^:í sloučeniny aminu, komp^Kní sloučeniny alifatické kyseliny, komppexní sloučeniny nitrilu, komppexní sloučeniny karboxylového esteru nebo komp^^í sloučeniny fenolu.
7. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačutící se tím, že jako organického rozpouštědla se prožije nitrilu, nitroalkanu, organické karboxylové kyseliny, ketonu, etheru nebo suHolanu.
8. 8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyzriačutící se tím, že se · pouiije cefalospor trnové kyseliny obecného vzorce II, kde R² znamená aminoskupinu a X % a Y ppčí výše uvedený význam.
9. 9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznaautící se tím, že se použije kyseliny cefaloerfranfvé otecného vzorce 1^ ^kde ^IY znamená ^S ^{a R}^ ^{a X} msj výše uve^dený význam.
10. 10. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznnčutící se tím, že se po^už^e kyseliny c^alosporanové obecného vzorce II, kde _-Y je _S——*0 a R a X mají uvedený význam.
11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznnčutící se tím, že se reakce provádí v přítomnodti dehydratačního činidla.
12. 12. Způsob podle bodů v rozmezí od -20 do 80 °C.