CS208116B2 - Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group - Google Patents
Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS208116B2 CS208116B2 CS794713A CS471379A CS208116B2 CS 208116 B2 CS208116 B2 CS 208116B2 CS 794713 A CS794713 A CS 794713A CS 471379 A CS471379 A CS 471379A CS 208116 B2 CS208116 B2 CS 208116B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- solution
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 112
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title claims description 10
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- -1 2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical group S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036883 Cyclin-H Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVFZPKYHJCLEET-UHFFFAOYSA-L 2-fluorobutanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC(F)C([O-])=O WVFZPKYHJCLEET-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000713120 Homo sapiens Cyclin-H Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- QNDPUZFBWUBSNH-UHFFFAOYSA-I magic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O.F[Sb](F)(F)(F)F QNDPUZFBWUBSNH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTPCOBRQLBTAD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxyethyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CC(O)N1N=NN=C1S XOTPCOBRQLBTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZSZXWPIMXWLG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2h-tetrazole-5-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCN1N=NN=C1S JBZSZXWPIMXWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALZTFARIYUCBY-UHFFFAOYSA-N 1-nitrobutane Chemical compound CCCC[N+]([O-])=O NALZTFARIYUCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGHUFNKRIWCDQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitrooctane Chemical compound CCCCCCCC[N+]([O-])=O KLGHUFNKRIWCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVALZCVRLDMXOQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitropentane Chemical compound CCCCC[N+]([O-])=O BVALZCVRLDMXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICQATYFEGHXFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,3,5,5,6-hexamethylheptan-4-one Chemical compound CC(C)C(C)(C)C(=O)C(C)(C)C(C)C WICQATYFEGHXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMHLXCHRBSZIO-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methanimidoylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=N)=CC(C(C)(C)C)=C1O KBMHLXCHRBSZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVPFRSKYWPNIT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1N=NN=C1S RWVPFRSKYWPNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFPIAMTOZWXKT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-triazine-3-thione Chemical compound SC1=NC=CN=N1 SOFPIAMTOZWXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPSFJLSZZTSDF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOCC=C OJPSFJLSZZTSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005997 Calcium carbide Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSUPPXALIVSPC-UHFFFAOYSA-N [Sb+2] Chemical compound [Sb+2] BLSUPPXALIVSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- SVMCDCBHSKARBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cobalt Chemical compound [Co].CC(O)=O SVMCDCBHSKARBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVUARWKIXKGCA-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propanenitrile Chemical compound CC#N.CCC#N KVVUARWKIXKGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQKHFNQLARNOV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;thiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC#N.O=S1(=O)CCCC1 FIQKHFNQLARNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003998 acyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMGUODNZMETBM-UHFFFAOYSA-N arsenic trifluoride Chemical compound F[As](F)F JCMGUODNZMETBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical class CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTYPHLDORACJW-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sodium Chemical compound [Na].O[N+]([O-])=O GTTYPHLDORACJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N sulfane sulfuric acid Chemical compound S.OS(O)(=O)=O YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CLZWAWBPWVRRGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[2-[2-[bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-5-bromophenoxy]ethoxy]-4-methyl-n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]anilino]acetate Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C(OCCOC=2C(=CC=C(Br)C=2)N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)=C1 CLZWAWBPWVRRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical class CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N valerophenone Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vjyiález se týká nového způsobu výroby kyselin ·· -cefem 4-karboxylových, majících v poloze 7 popřípadě substiVuo vanou aminoskupinu a v poloze 3 substituovanou thiomethylovou skupinu.
V rnioha publikacích, například v německém zveřejnovacím spisu 1 795 484, 2 018 600 a 2 065 621, v patentovém spisu USA 3 516 997 a v japonské zveřejněné . patentové přihlášce 154,287/75 se popisuje reakce thiolové sloučeniny nebo její soli% s acetoxyskupinou v poloze 3 kyseliny 7-aminocefalosporanové nebo jejího derivátu, odvozeného přeměnou její karboxylové skupiny, nebo její soli k přeměně této aoetoxyskupiny vázané v poloze 3.
V těchto publikacích se uvádí, že není žádoucí provádět tuto reakci v organickém rozpouštědle neobsahujícím vodu a že je výhodné ji provádět ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při pH v rozmezí 6 až 7.
Avšak i 'za těchto výhodných reakčních podmínek se získá velmi nečistý produkt a výtěžek je'v rozmezí pouze 30 až 50 %· Opakované pokusy s touto reakcí prokázaly, že výtěžek se pohybuje od 30 do nanejvýš 50 % a produkt je smíšen s výchozí kyselinou 7-aminocefalosporanovou.
Naproti tomu se v patentovém spisu USA 3 840531, ve zveřejněných japonských patentových přihláškách 295/74 a 10 077/73, ·v německém zveřejnovacím spisu 2 332 045, ve zveřejněné japonské patentové přihlášce 13023/71 a v dalších popisuje způsob, jímž se hladce provede konverze v poloze 3 e p^i němž se jako výchozí látky používá kyseliny 7-aminooee,alosroranové nebo její soli, jejichž aminostaupina v poloze 7 byla chráněna acylovou skupinou, například forraylovou, nižší alkanoylovou apod. skupinou, nebo cefal^ospori^nu C nebo jeho derivátu.
Avšak v těchto publikacích se uvádí, že i pH tomto způsobu je výhodné provádět reakci ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při pH v okolí 7.
K postupu, při němž se jako výchozí látky používá derivátu'cefalosporinu C, se uvádí, například v britském patentovém spisu 1 400 804 a ve zveřejněné japonské patentové přihlášce 95 0ββ/76, že konverze v poloze 3 se provádí ve vodě nebo ve směsi vody s organickém rozpouštědlem v přítomnossi halogenidu nebo anorganické soli kovu skupiny I nebo II periodické soustavy prvků, například v přítomnou jodidu draselného, jodidu vápenatého, jodidu baraatého, chloridu sodného, chloridu amonného, chloridu barnatého, chloridu hořečnatého apod.
Avšak postup, při němž se jako výchozí látky používá acylované kyseliny cefalsspsransvé, cefalosporinu C nebo jeho derivátu, je komplikovaný, protože aminosloupina v poloze 7 se musí acylovat nebo se musí použít acylované výchozí látky a acylová skupina se musí odstranit iminohalogenncc, iminnseheeifiSaaí, hydrolýzou apod. po konverzi v poloze 3·
Při uvedené reakci se vlastní konverze v poloze 3 s thiolem nebo jeho solí provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla za výše uvedených výhodných podmínek a obvykle s výtěžkem v rozmezí od 60 do 80 %.
Na základě výše popsaného dosavadního stavu techniky byly prováděny rozsáhlé studie, aby byl nalezen postup pro přeměnu skupiny, vázané v poloze 3, reakcí s thislovsu sloučeninou nebo s její solí ve vysokém výtěžku, kterýžto způsob by se dal snadno provádět v průmyslovém měřítku.
Výsledkem těchto studií bylo překvapivé zjištění, že když se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti protonové kyseliny, Lewisovy kyseliny nebo komplexní sloučeniny Lewisovy kyseliny, dosáhne se uspokojivého výsledku.
ÚČeY-em vynálezu je, ^skytnout způsob výroby kyseliny Δ3 -cefem-4-karbsxylsvé, myjí^ v poloze 7 popřípadě substituovanou aminoskupinu a v poloze 3 substiuuovanou thiomethylovou skupinu, nebo jejího eth^lesteru nebo difnnylmenhyУestnrž nebo její soli, kteréžto sloučeniny jsou důležité jako meelprodukt při výrobě cefalosporlnové sloučeniny z kyseliny oefalsspsranlsvé nebo jejího · ethylesteru nebo difenylmeehyyesteru, ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě postupem · snadno proveditelým v průmyslovém měřítku.
DdCší účely a výhody vynálezu budou patrné z následujícího popisu.
Přeč^tem vynálezu ·je tedy způsob výroby ^seliny δ3 -cefem-t-karbox^ové mCí<^:í v poloze 7 popřípadě substižuovcnsž amino skupinu a v poloze 3 substižuovalsu thiomethylovou skupinu, obecného vzorce I
H
(I)
COOH kde R znamená amino skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde
R znamená 2-hydrsxyfenylovsž nebo 3,5-di-terc.žutll44-hydooxynlnylovsž skupinu, a
O
R znamená S-O-methyl-ljZ^^-tetrazolylovou) skupinu nebo 5-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrazolylovou) skupinu nebo 2-benrooarolyllvou skupinu nebo 2-(5-m^et^y^l-1,3,4-t^hi^a^di^a^zol^3ro(^^^ou skupinu nebo5-(1,2,3-hrrazolylovou) skupinu nebo 2-benzimidazolylovou staipinu, azylovou skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku nebo·fenylovou skupinu nebo 5-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolylovou) skupinu nebo ^-(l^^-hhirdirzolylovou) skupinu nebo 5-(1-krrboxymeehhy-1,2,3,4-hehrnzolylovou) skupinu nebo 5-(1-karbanoylmeteyh-1,1,3,44-etгrzo0yllvou) skupinu nebo 5-[ l-(2-^yirlxytttyl)'112,3,4-tthrrzllylovlu] skupinu nebo 5-(1,2,34-hetrazolyoovou) skupinu nebo ehhlxykrrbonylmethylovou skipinu nebo mmehoxykarbonyyovou skupinu nebo 5-í1-(2-rtinolthtl)-1,2,3,4-httrazlly0ovou] skupinu, nebo jejího ethylesheru nebo difenylmethylesteru nebo její soH, kterýžto způsob se vyznačuje hit, Že se kyselina cefalosporemová obecného vzorce II (II)
COOH kde
R mé výše uvederý význam,
X znomené acetoxyskupnnu a znamená · S nebo S S ·»0, nebo její ehh^^Lesher nebo difenylmethylester nebo její sůl nechá reagovat s hhlolovou sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde
O rs má výše uvedený význam, nebo se soH hého hhiolové sloučeniny, v organickém rozpouštědle v přítomnou protonové kyseeiny, Lewisovy kyseliny nebo kommPe>mí sloučeniny Lewisovy kyseliny.
Jako výchozí sloučeniny lze použít nejen sloučeniny obecného vzorce ·II, kde 2^Y znamená ]^S, avšak héí chemicky shálé sloučeniny obecného vzorce II, kde Í2XY znamená skupinu vzorce ^S—>0.
V homto posledním případě do^1^í^!z:í k redukci skupiny ^S-*0 následkem р^Ют)^! prohonové kyseliny, Levisovy kyseeiny nebo komxnní sloučeniny Lewisovy kyseeiny, čímž se získá sloučenina, kde SS znamená ~S.
Sůl ve výrazu sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo její derivát, odvozený od její karboxylové kyseeiny nebo její sůl, jak je jej použíhl v popisu a v dělnici předmětu., vynálezu, zahrnuje jak sůl kyselé skupiny (nappíklad karboxylové skupiny),· hak sůl zásadihé skupiny (nappíklad aminolSkpinn) . Jako příklad soH kyselé skupiny je možno · . uvést soH s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík apocd; soH s kovy alkalických · zemin, jako je vápník, hořčík apod.; amonné ю^; soH · s organickými zásadami, ^sna^ícími dusík, jako je hreethyamin,· ďkeh^hyl^e^ÍLn, pyridin, N-mtthylpipierdin, N-mtthyliπtrfoOin, Ν,Ν-0ϊΟ€ΤΗ^aniin apod.
Jako příklad soH zásačlihé skupiny je možno uvést ю!! · s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod., sdi s organickými kyselinami, jako je kyselina šhrvellvá, kyselina mravenní, kyselina hrCchloooctooá, ^selina hrifžorocclooá apod.; a se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina ϋehanrulfonová, kyselina hllutnlulfcnlvá, kyselina nafhalensulOrncvá apod. Tyho soH mohou být připraveny předem a izolovány nebo se mohou i^iiravOh v reakční soustavě. Do rozsahu vynálezu rovněž spadlí hydráty výše uvedených výchozích a vyráběných sloučenin.
tehranné skupiny pro hydroxylovou skupinu a merkaptoskupinu zahrnují všechny skupiny, kterých je obvykle možno použít jako ochranných skupin pro hydroxylovou skupinu a merkaptoskupinu, například snadno odstranitelné acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylové, 4-nitrbbenzyloxykarbonylové,‘4-brombenzyloxykarbonylová, 4-methoxyběnzyloxykerbonylové, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylové, 4-(fenylazo)-benzyloxykarbonylové, 4-(4-methoxyfenyPazo)-benzyloxykarbonylové, terc.buooxykarbonylové, 1 ,1-dimethylpropoxykarbonylová, isopropoxykarbonylové, difenylmethoxykarbonylové, 2-pyridylmethoxykarbonylové, · 2,2,2-trichlorethooykarbonylové, 2,2,2-tritroαl-ethoxykarbonylové, 2-furížπ'yOoxykarbonylová, 1 -edamwityPoxykarbonylové, 1-cyklopropylethoxykarbonylová, 3-chinolyloxykarbonylová, trOfžuoroitooá a pod. skupina; benzylová skupina, tritylové skupina; methoxymehylové skupina; 2-nittofenylttioskupina; 2.,4-dinitrof 6^1^1108101^^8 apod.
Ochranné skupiny pro karboxylovou skupinu zahrnují všechny skupiny, kterých lze obvykle pouuít jako ochranných skupin pro karboxylovou skupinu, například skupiny tvořící ester, jako je methylové, ethylové, propylová, is1ptopylooá, ter^nty^-ová, butylové, benzylová, dilenylmethylová, trOfenylmetttl1vá, p-nitrobenzylové, p-methoxybenzylová, benzoylmethylová, acet^^o^^ové, p-nitrobenz1ylmethylová, p-brombenzoylmeehylová, p-meehannullonylbenzoylmethylové, lta1imSdomettyl1oá, tricM-orethylová, 1,1-dimettyl-2-ρr1pinyl1vá, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, pivaloylojymethylová, 1,1-dimetttlpropyl1vá, 1,1-dimethyl-2-propenýlové, 3-methtt-3-butenyl1vé, sukcinimidomeehylová, 1-itkl1pr1pyl-etttl1vá, meehylsulfentlmetttl1vá, lentlsulfenylmdttyl1oá, meethrlthiomethylová, Oenylthiomethylová, dimethylamin1meehylooá, ihinolin-1-1oid-2-tl-methylové, pytidin-1-1oiS-2-yl-methylové, di-(p-methox^eny^-methylové a pod. skupina; silylové zbytky silyto^ých sloučenin, popsaných ve zveřejněné japonské· přihlášce 7073/71 a zveřejněné nizozemské patentové přihlášce 7105259, jako je SimethttlScitoosilan; nekovové zbytky nekovových sloučenin, popsaných v německém zveřejnovacím spisu 2 062 925, jako je chlorid titaničitý; apod.
Soli thiúlových sloučenin obecného·vzorce III mohou mít podobu zásaditých solí nebo Q kyselých solí podle typu substituentu R a zahrnují jak zásadité, tak i kyselé soli. Jako příklad těchto solí je možno uvést vysvětlení solí výše uvedených sloučenin obecných vzorců I a II. Pokud jde o látky vytvářející · sůl thiolové sloučeniny, lze použit sloučenin prd vytváření solí sloučenin znázorněných obecnými vzorci I a II.
Jako příklady protonových kyselin je možno uvést kyselinu pyr101s00tečn1u, kyselinu pyrosírovou, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a perkyseliny. »
- · . -i
Výrazem perkyseliny se zde rozuměěí kyseliny silnější neí 100% kyselina sírová: zahrnují část sulfonových kyselin a sírových kyselin. Zejména·zahrnu;)! kyseliny sírové, kyseeinu sírovou kyselinu itl1tsulfonoo1u, kyselinu lluoгosuOOonoo1u apod., a kyseliny sulfonové zahrnují kyseliny alkyl-(mono- nebo ·Si-')-suOOonooé, jako je kyselina medhanrullon1vá, kyselina tr0lžotrmethínlsulfonooá apod., a kyseliny attl-(mono-, di- nebo tri-)juOOonooé, jako je kyselina benzylsullonová, naltalensulfon1vá, p-toluensulfonová apod.
Perkyseliny zahrnují kyselinu chóristou, směsi kyseliny lluorsuioonové s lluorSeem antimoničným nebo arsenčnným (FSOjH-SbF^, PSt^ý-As^j, směs kyseliny trOfž1ormdttansull1nové s lluorddem antimoniČrým (CF-jSOjHSbF^), · směs kyseliny sírové s kysličníkem sírovým (HgSO^-SO-p apod.
Lewis1oy kyseliny zahrnu;)! například halogenidy boru, cínu a zinku, zejména pak Oluorid boritý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý apod.
Kommlexní sloučeniny Lewisovýóh kyselin zal^i^i^i^^jí komppexní soli výše uvedených Lewisových kyselin s jako je didtttldttdt, Si-n-pt1pytether, Si-n-butyldttjt apod.;
kKappe^xní soli výše uvedených hewlsových kyselin s jako je ethyl-amin, n-proptlamin, n-butylamin, treehlaniolamin, dimethylformamid apod.; komplexí soli výše uvedených Lewisových·kysePin s mastnými kysePinami, jako je kysePina octová, kyselina propi1nooá apod.;
komplexní soli výše uvedených Lewisových kyselin ·s nitrily, jako je acetonitril, pyopln.nitril apod.; komplexní soli výše uvedených Lewisových kyselin s estery karboxylových kyselin, jako je peehyyforpiát, ethyl-forml-t, ethylacetét apod.; a koppleeaní soli výše uvedených Lewisových kyselin s fenoly, jako je fenol, (1- nebo 2-)niOftol apod., z nichž jsou obzvláště · výhodné kopmpeemí soli · s dialkylethery, komp^e^ní soli s mastnými kyselinami a kommpexní soli s nltr-ly.
Výše uvedené suli*onové kyseliny mohou být substituovány atomy halogenů, jako je fluor, ch-lor, brom apod., karboxylolýpi skupinami, sulfoskuptnami, п^уов!!^.!^!, nižšími alkylovými skupinami, jako je methylové, ethylová apod. skupina, nebo nižšími alkoKyskupinami, jako je methoxysapina, ethoKyskupina apod.
o
Sloučeninu obecného vzorce II, kde R znamená skupinu obecného vzorce ,
kde
R· má výše uvedený význam, je možno vyrobit reakcí kyseliny 7-aminocefalosporanové s aldehydem· nebo ketonem v inertním rozpouštědle (zveřejněná japonská patentová přihláška 28 913/69).
Jako organického rozpoužitědla, používaného při způsobu podle vynálezu, je možno po užít ·veškerých organických rozpouštědel, které nemají nepříznivý vliv na reakci, s výhodou nitrtlů, nitroelkanů, organických karboxylových kyselin, ketonů, etherů a sil.folenů.
Je možno poučit i směsi těchto rozpouštědel, zjhrnutící alespoň dvě rozpouštědla. Výše uvedené nitrily zahrnují například alifatické nitrily, alifatické dinl-trily, ar^om^ltické nitrily, a heterocyklické nitrily, jako je ^весоКтП, ρrooic)oiitil, ЬПуууоИгУ-, tsobutyгопИгН, lajeeooittrt, tsnvljleroittrl, kapKo^ti-l, enea^-on ttil, kaprylooíttri, pelargonodiril, kaprУnnoittУl, kro1оппоПtrii, lauro^ty!!, palmi tonuti!, steaгooiirУl, akryloni trii, pajoonnitrУl, sukcУninittУl, glutaronnityi, ady?©^^!, Ρεη^η^^!, ^^у^оП^И, kyannbenzen, cinjpooУtrУl, natorntyyi, kyianothiofen apod.
Uvedené nitroalkcny zal^ir^i^jí nitnopethjn, nytmethan, nitrorropjn, nitrobutan, nitrnpentan, nttyohexan, nttrohertjn, nitrooktan apod. Uvedené organické karboxylové kyseliny zah]r^\^;^;í alifatické nasycené monokayboxylolé kyseliny a alifatické nasycené dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, tyselina octová, kyselina lroltonolé, kyselina mléčná, kyselina tsomléčná, kyselina vaterové, kyselina kyselina pi^lová, tyselina triftnoroctolá apod.
Uvedené ketony za^ir^i^jí alifatické nasycené ketony, alifatické nenasycené ketony, aHcykltcké ketony, ayoppjické ketony a heterocyklické ketony, jako je aceton, ethylmethylketnn, peehylprorylketon, tsorrnpylpethylketon, butylmethylketon, tsobutylmethylketon, diethylketon, ditsopynrylketnn, meeStyloxid, ppthylhepte-non, cyklobutanon, c^lopen-taMon, cyklohexanon, acetnfenon, lyoptofenon, butyrofenon, · valerofenon, dibenzylketon, acetothienon, 2-acetofuron apod.
Uvedené ethery zahynuuí alifatické nasycené ethery, alifatické nenasycené ethery, aropptické ethery a cyklické ethery, jako je diethylethey, .^уо^^^ву, ditsnrynrylethey, dibutylethey, ditsobitylethey, myehhlethylethey, meehhlproppllthey, ppehylisnpyopllethey, peehylbutylethey, peehylisobiltyletheг, ethylryopplethey, е^^-ро^ору^^ву, ethylbutylether, ethyl-sobutylethey, ethllengllkoldipeehylethey, diaHylethey, peehylajllУLethey, ethylallylether, anisol, fenetol, dibenzylether, fenylbenzylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan apod.
Uvedené sloučeniny zahrnuj sulfolan apod. Organické rozpouštědlo, používané při způsobu podle vynálezu, může tvořit komppejaní sloučeninu s uvedenou Lewisovou kyselinou a tato organické komppezaní sloučenina s uvedenou Lewisovou kyselinou se rovněž používá jako organické rozpouštědlo při způsobu podle vynálezu.
Moožtví použité protonové kyseliny, Lewlsovy kyseliny nebo kornmp<e:xní. sloučeniny Lewisovy kyseliny může činit nejméně 1 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II, jejího derivátu, odvozeného přeměnou její karboxylové skupiny, nebo její soli, a výhodně nejméně 2 mol, zejména 2 až 10 mol na 1 mol uvedené sloučeniny.
Použijjeli se kompleeaní sloučeniny, je jí možno použít též jako rozpouštědla, a lze použžt též směsi dvou nebo i více komppeeaních sloučenin.' Zpravidla je žádoucí měnnt mnnŽžtví . protonové kyseliny, Lewisovy kyseliny nebo komplexní sloučeniny Lewisovy kyseliny za účelem ovládání reakční rychlosti, v závislosti na typu použitého rozpouštědla a thiolové sloučeniny nebo její soli.
MoožVví použžté thiolové sloučeniny obecného vzorce III nebo její soli bývá obvykle nejméně 1 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího derivátu, odvozeného.přeměnou její karboxylové skupiny, nebo její soli, výhodně pak v rozmezí 1 až 1,5 mol na 1 mol uvedené sloučeniny.
Použžie-li se jako výchozí látky sloučeniny, u níž T^Y znamená 2?S ~^O, použije se thiolové sloučeniny výhodně v mnnožtví 2 až 3 mol na 1 mol výchozí sloučeniny.
Ačkooiv reakční teplota není omezena na žádné speciální rozmezí, provádí se reakce zpravidla při teplotě v rozmezí od -20 do 80 °C a reakční doba činí obvykle od několika minut do několika hodin. *
PM způsobu podle vynálezu je možno do reakční soustavy přidat tato dehyddatační činidla: sloučeniny fosforu, jako je chlorid fosforečný, kyselina polyfosforečná, kysličník fosforečný, chlorid fosforiýh uxylhloriá fosforečný apod.; organické silylové sloučeniny, jako je N,O-bii(trimethyУsilyl)acetamiά, trimethylsilylacetадiá, trlmethylchlorsllao, dimethyУdάihlousilao apod.; chloridy organických kyselin, jako je scoIi!^^^., l-tulžeosulfooylchloriá apod.; anhydridy kyselin, jako'je anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny t^íum^o^ové apod.; a anorganické sloučeniny pro su^ni, jako je bezvodý síran hořečnatý, bezvodý chlorid vápenatý, bezvodý síran vápenatý, moUe)klžάrní síta, karbid vápníku apod.
Výše uvedené reakční podmínky nejsou závazné a omeezžecí a mohou být vhodně měněny , podle typu reakčních složek a rozpouštědel, aby se dosáhlo požadovaného cíle.
' Ochrannou skupinu obecného vzorce
R kde rS mé výše uvedený význam, o
pro substituent R v obecném vzorci I a ochrannou skupinu karboxylové skupiny v derivátu, odvozeném přeměnou karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I, je zpravidla možno odstranit hydrolýzou nebo obvyklým působením k přeměně chráněných skupin v aminoskupinu popřípadě karboxylovou skupinu.
Avšak v případě, kdy se použije některých skupin obecného vzorce
J)C=NR7 nebo kdy se provádí určité dodatečné zpracování, odstraní se ochranná skupina aminoskupiny snadno během zpracování к získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená aminoskupinu.
V případě, kdy je karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I chráněna některými ochrannými skupinami nebo kdy se provádí určité dodatečné zpracování, odstraní se ochranná skupina snadno během zpracování к přeměně chráněné karboxylové skupiny v karboxylovou skupinu, pro získání sloučeniny obecného vzorce I.
Je-li hydroxylové skupina organického zbytku ve významu symbolu R , který se neúčastní reakce, chráněna, je možno tuto skupinu přeměnit v požadovaný substituent tím, že se získané sloučenina podrobí reakci к odstranění této ochranné skupiny běžným způsobem.
Tato reakce к odstranění ochranné skupiny se může provádět bez izolování získaného produktu. Takto vzniklou vyráběnou sloučeninu obecného vzorce I je možno izolovat obvyklým postupem.
Tato sloučenina obecného vzorce I může být použita přímo jako výchozí látka pro acylační reakci, avšak - je-li toho třeba - lze ji přeměnit obvyklým způsobem na vysoce čistou kyselinu Δ$ -oefem-4-karboxylovou, mající v poloze 7 popřípadě substituovanou aminoskupinu a v poloze 3 substituovanou thiomethylovou skupinu, ve vysokém výtěžku.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by však byl vynález na ně jakkoli omezen.
Přikladl (1) Ve 14 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu а к výsledné suspenzi se přidá 4,26 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem к přeměně suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se ponechá 2 hodiny reagovat při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se reakční roztok ochladí a přidá se 14 ml vody. Pak se za chlazení ledem к roztoku přidá 28% vodný čpavek, Čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 4,0.
Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí nejprve 5 ml vody, pak 5 ml acetonu, načež se vysuší, Čímž se získé 3.00 g (výtěžek 91,5 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1~methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll-AJ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 224 do 226 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm-1: vc=Q 1792
NMR (D20 + CF^COgD) ppm:
3,58 (2H, s, C2-H2),
4,09 (2H, s, C3-CH2)
5,05 (IH, d J=5 cps,
Pr° cioH)2N6°3S2 vypoCteno: 36,59 C, nalezeno: 36,54 9S C,
1610, 1520
3,84 (3H, s, ^N-CH-j),
4,91 (1H, d J=5 cps, Cg-H) c7-h)
3,69 % H, 25,61 % N,
3,65 % H, 25,21 % N.
(2) Nahradí-li se komplexní sloučenina fluoridu boritého s diethyletherem jinými komplexními sloučeninami fluoridu boritého při postupu podle odstavce (1), získají se tyto výsledky:
číslo komplexní sloučenina fluoridu boritého reakční výtěžek druhá sloíka obsah fluoridu mno^stvi podmínky (%) komplexní boritého (g) sloučeniny (hmot. %) s kyselinou octo-
voú | přibližně | |
2 | s fenolem | přibližně |
3 | s di-n-butyletherem | přibližně |
4 | s kyselinou octovou | přibližně |
40 | 6,8 | 50 C 2 h | 82,5 |
25 | 10,9 | 50 °C 2 h | 77,5 |
34 | 6,0 | 50 °C 2 h | 88,7 |
40 | 12,4 | 0 až 5 °C 8 h | 90,5 |
(3) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1), propionitrilu místo acetonitrilu, dosáhne se výtěžku 87,8 %.
(4) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1), sulfolanu místo acetonitrilu, dosáhne se výtěžku 90 J5 %, provádí-li se reakce při teplotě 20 °C po dobu 10 hodin.
(5) К reakčnímu roztoku, získanému postupem popsaným v odstavci (1), se za chlazení ledem přidá 1,25 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Vyloučené krystaly se pak odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 5 ml acetonu, načež se vysuší.
Tím se získá 3,20 g hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyll-Δ^— cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 184 do 186 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 88,0 % teorie.
IR (КВт) cnT1: vcso 1770, 1710
NMR (D2° + CF^COgD): souhlasí se standardním vzorkem Pro C10H13N6°33 4 S2C1 vypočteno: 32,91 % C, 3,59 % H, 23,03 % N; nalezeno: 32,41 % C, 3,57 % H, 22,71 % N.
Příklad 2
V 11 ml acetonitrilu se suspenduje 1,1 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,72 g 5-merkapto-l-fenyl-1H-tetrazolu а к získané suspenzi se přidá 1,7 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem, aby se suspenze převedla do roztoku. Vzniklý roztok se pak zahřívá 1 hodinu při teplotě 50 °C, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, čímž se získá 1,3 g (výtěžek 82,4 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll-Á^ -cefem-4-karboxylové.
IR (KBr) om1: 1800 (β-laktam), 1610, 15ЗО (karboxylét), 1500 (fenyl)
NMR (D20 + CF3CO2D) ррш:
3,75 (2H, s, C2-H2), 4,61, 4,35 (2H, ABq J=14 ops, C-j-CHg), 5,20 (2H, ш C?-H, C^-H),
7,58 (5H, s, fenyl)
Pro C15H14N6O3S2 | |
vypočteno: 46,16 % C, nalezeno: 46,74 % C, | 3,62 % H, 21,53 % N; 3,62 % H, 21,40 % N. |
Příklad 3 | |
V 54 ml acetonitrilu | se suspenduje 5,44 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 3,00 g 2 |
-merkaptobenzoxazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 8,52 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem pro převedení suspenze do roztoku.
Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C, Čímž proběhne reakce a výsledná reakční směs se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1. Tím se získá 6,80 g (výtěžek 81,1 %) kyseliny 7-amino-3-[2-(benzoxazolyl)-thiomethylJ-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 210 až 212 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm-1: v c=0 1 790, 1600, 1495
NMR (DgO + CF^COjD) ppm:
3,83 (2H, s, C2-H2), 4,64 <2H, s, C3-CH2), 5,25 (2H, m, C?-H, Cg-H), 7,53 (4H, m, -сбн4)
Příklad 4 (1) Ve 27 ml kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 4,26 g komplexní sloučeniny fluoru boritého pro převedení suspenze do roztoku.
Vzniklý roztok se zahřívá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 16 ml acetonu a 16 ml vody к jeho rozpuštění.
Vzniklý roztok se ochladí ledem a přidáním 28% vodného čpavku se pH roztoku upraví na hodnotu 4,0. Takto vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 5 ml vody a pak 5 ml acetonu, načež se vysuší.
Tím se získá 2,80 g (výtěžek 85,5 fc) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyD-thiomethylJ-A^ -cefem-4-karboxylová.
(2) Použije-li se při postupu popsaném v odstavci (1) nitromethanu místo kyseliny octové, dosáhne se výtěžku 82,5 (3) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1) místo komplexní sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem jiných komplexních sloučenin s fluoridem boritým, získají se tyto výsledky:
číslo | komplexní sloučenina fluoridu boritého | výtěžek (%) | ||
druhá složka komplexní sloučeniny | obsah BF^ (hmot. %) | množství (g) | ||
1 | 8 kyselinou oc tovou | přibl. 40 | 6,8 | 84,7 |
2 | s fenolem | přibl. 25 | 10,9 | 79,8 |
3 | 8 di-n-butyletherem | přibl. 34 | 6,0 | 84,7 |
Příklad 5
Ve 27 ml kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,33 g 2-methyl-5-merkapto-1,3,4-thiadiazolu а к výsledné suspenzi se přidá 9,64 g komplexní sloučeniny fluoridu bořitého s diethyletherem к přeměně suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se zahřívá 30 minut při teplotě 55 °C, čímž proběhne reakce, načež se pak zpracuje postupem popsaným v příkladu 4 za vzniku 2.96 g (výtěžek 86,1 %) kyseliny 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thladiazolyl)thiomethyl]-á^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 199 do 200 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm’: v c_0 1790, 1610, 1520
NMR (DgO + CFjCOgD, ppm.
3,88 (3H, s, -CH3), 3,75 (2H, a, Cg-Hg) 4,33, 4,61 (2H, ABq J=14 cpe, C-j-CHg), 5,20 (2H, n, C6-H, C7-H)
Pro C1tH12M403S3 ▼ypoit.no: 38,38 % C, 3,51 * H, 16,28 « N; nalezeno: 37,80 % C, 3,41 % H, 15,71 % N.
Příklad6
Ve 27 ml kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefaloeporanové a 1,00 g 5-merkapto-1,2,3-triazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 9,64 g komplexní sloučeniny fluoridu bořitého s diethyletherem pro převedení suspenze v roztok. Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 55 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuj· stejně jako v příkladu 4a Tím se získá 2,56 g (výtěžek 82,1 %) kyseliny 7-amlno-3-[5-(1,2,3-triazolyl)-thiomethyll-Á^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání 209 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm1 : v с,0 1800, 1610, 1520
NMR (DgO + CF^COgD) ppm:
5,79 až 4,45 (4H, m, C2-H2, C3-CH2), 5,15 (1H, d J=5 cpe, Cg-H), 5,28 (1H, d J=5 cpe, C?-H), 8,28 (1H, s, C-H v triazolylové skupině)
Příklad 7
V 5 ml kyseliny octové se suspenduje 1,0 g kyseliny 7-8minocefalosporamové a 0,55 g 2-merkaptobenzimidazolu a k výsledné suspenzi se přidá 2,0 g kommP<exií . sloučeniny fluoridu boritého s diethyletherem pro převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se zahřívá 2 hodiny při teplotě 50 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuje týmž postupem, jak popsáno v příkladu 4, za vzniku 1,0 g (výtěžek 75,2 %) kyseeiny 7-amino-3-[2-(benzimidazooyl)-thiomethyl]-A3 -cefem-4-karboxylové o teplotě téní 230 °C nebo vyěěí.
IR (KBr) cm-1 : v c_0 1800, 1620,, 1530
NMR (DgO + CFjCOgD) ppm:
3,93 (2H, s, C2-H2), 4,76, 4,44 (2H, ABq J=12 cps, CyCH^, 5,20 až 5,32 (2H, m, 0?-Η, Cg-H), 7,65 (4H, m, fenyl)
Příklad 8
V 10 ml‘ kyseliny octové se suspenduje 1,10 g kyseliny 7-aminocefalosporsnové a 0,305 g propanthiolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 2,0 ml komppxní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou (obsah fluoridu boritého přibližně · 40 hmoonostních %, specifická hmot* noet 1 ,351 g/ml) pro přeměnu suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 50 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuje stenem postupem jako v příkladu 4, čímž se získá 0,98 g (výtěžek 84,3 $) kyseliny 7-aoino-3-prspylthiooethyl-ΔЗ -cef^e^m-4-kai^t^oxyl^ové · o teplotě tání 215 °C nebo vyěěí.
IR (Kat·) c°_1 : v c=0 1795, 16^ 1520
NMR (D2O + CFjCOgD) ppm:
0,95 (3H, t J=7 cps, -CH2CH2gH.3), 1,59 (2H, o, -CHjC^2CC3) , 2,52 (2H, t J=7 cps, -CHgCHjCHj), 3,66 (2H, s, C2-H2), 3,77 (2H, s, C.j-CH2), 5,10· (1H, d J«6 cpe, Cg-H), 5,27 (1H, d J=6 cps, C?-H) .
Pro C, jHj 61<2o3S2 vypočteno: 45,83 % C, 5,60 % H, 9,72 % N; nalezeno: 44,79 % C, 5,27 % H, 9,55 % N.
Příklad 9
Opaakije se postup, popsaný v příkladu 8 jenom se místo propanthiolu použije 0,44 g thiofeoolu, čímž se zístó 1^8 g (výtěžek 83,1 %) 7-aoino-з-fenylthiooethyl-ΔЭ -cefem-é-karboxylové kyseliny o teplotě tání 235 °C nebo vyěěí.
IR (KBr) cm-1 : v c=0 1785, 1610„ 1520
NMR (DgO + CF^COOD) ppm:
3,52 (2H, s, C2-H2), 4,35, 3,79 (2H, ABq J=14cps, C-j-CH,) , 5,01 (2H, m, Cg-H, C?-H), 7,30 (5H, m, fenyl) pro CuH14W2 vypočteno: 52,17 % C, 4,38 % H, 8,69 % N; nalezeno: 52,20 % C, 4,36 % H, 8,60 % N.
Přikladlo
V 50 ml kyseliny octové se susoenduje 4,81 g dihydrétu F“toluen8ulfonové sol.! kyseliny 7-aminocefalo80orenové a 1,16 g 5-merkkpOool-meťhhl-IH-tttrazolu a k získané susoenzi se ořidá 7,10 g koeeOeMní sloučeniny fluoridu boritého β diethyletheeeo oro ořeměnu susoenzn v roztok.
Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu oři teolotě 55 °C, čímž oroběhne reakce, načež se zoracuje oostupem, opsaným v oMkladu 4. Získá se tím 2,49 g (výtěžek 77,3 95) kyseliny 7-Peinoot3t5-(1teetOhl-1,2,3,4-tetrazolylttthioeethyl]-A3 tcelemZ-karboxylové.
Hodnoty IR, , NMR a teoloty tání tohoto oroductu jsou shodné s ořísluOTýOi hodnotami standardního vzorku.
Příklad 11 ,
V 50 ml bezvodého ροο^τΟ^!^ se susoenduje 5,80 g 1-oxidu tyseliny (1R)-7tamino-3tacetoxymettyltA3 tcefem^ttarbox^o^ a 4^6 g 5-meekaaooo1 -motOhl-11-totrpzolu a k získané susoenzi se ořidá 15,4 g kommoeziaií sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou (obsah fluoridu boritého ořibližně 40 hmoinooltoích 95) oro ořevedení vzniklé susoenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 12 hodin oM teolotě 20 °C, načež se reakční roztok' ochladí ledem a oak se oMdá 50 ml vody. Přidáním 2895 vodného čopvCu ee hodnota pH roztoku uoraví na 4,0. Vyloučené krystaly se o^Ht^jí, oroioyí nejorve 5 ml vody a oak 5 ml acetonu, načež se vysuěí, čímž se,získá 5,28 g surových krystalů.
Surové krystaly se rozoistí ve smOs! 25 ml 2 N kyseTLiny chlorovodíkové a 25 ml mothanolu a roztok se zoracuje aktiTniím uhlím, načež se ořídavkem 2895 vodného čopval uoraví hodnota oH roztoku na hodnotu 4,0.
Vyloučené krystaly se odfiltrují, o^medí a vysuěí, čímž se získá 5,05 g (výtěžek 76,4 95) tyselioy 7-aeinootз[5-((-methyl-1,2,3,4-teorazolyl)-thoomethyl]-Δ3 tcefem-^karbo^lovR Hodnoty IR, NMR a ' OpoIoOp tání tohoto oroduktu jsou shodné s hodnotami standardního vzorku.
Příklad , 12
V 5,5 ml kommoeMní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou (obsah fluoridu boritého ořibližně 40 hrnoOmootních 95, βoecilicaά hmoOnost 1,351 g/ml) se rozo^tí v 1,1 g kyseliny 7taminocelplosooranové a 0,46 g 5-merkaaOoo1-mothhll1^HtotгPzolu a vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu oři teolotě 50 °C, čímž oroběhne reakce.
Po skončení reakce se ke vzniklému re akčnímu roztoku ořidá 5 ml vody a 5 ml acetonu a oH roztoku se oak za chlazení ledem uoraví ořidéoiím 28% vodného čopval na hodnotu 4,0.
Takto vyloučené krystaly se odH trudí, onomedí nejorve 2 ml vody a oak 2 ml acetonu, načež se vysuSí, čímž se získá 1,02 g (výtěžek 76,7 95) kyseliny 7tpminoot-[(5-1-oeethlLΊ 2,3,4ttetpazolyl)-thioeethyl]-Δ3 -cef eo-^^arhoxylové. Hodnoty IR NMR 'a teolog tání orodu^tu jsou shodné s hodnotami standardního vzorku.
Příklad 13
Ve 4,7 ml acetonitrilu se rozpustí 0,47 g p-toluensulfomové soli ethyl-7-emino-cefalosporanétu a 0,12 g 5-meekapPo-l-meehyll1H-tterazolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,4 ml kompletní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou.
Získaný roztok se nechá reagovat 7 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidá 5 ml mettylenchloridu a - 5 ml vody k rozpuštění zbytku.
Hodnota pH vzniklého roztoku se upraví za chlazení ledem přidáním hydгogeenUУičinpnu sodného na 7,0. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší bezvodým sírmeem horečnatým.
K takto zpracované organické vrstvě se přidé roztok 0,19 g monoOyУrátu kyseliny p-toluensulfonové v 1 ml methianolu a rozpouštědlo se pak odděetiluje za sníženého - tlaku. Ke vzniklému zbytku se přidé dLethy^Lether a nerozpuštěné podíly se oddiltrují, čímž se získá 0,44 g (výtěžek 83,3 %) p-toluensulfonové soli etУyl-7-peinosЗ-[5-(11methyУl1,2,3,44tttrazoSyl)-tУiseethyl]-čЗ _cefee-4-karbs:χl.átu o teplotě tání v rozmezí od 1Í5 do 122 °C (za rozladu) .
IR (KBr) cm'1 : v c=0 1790, 1715
NMR (CDCI3) ppm:
1,23 (3H, t J=6 cps, -СНг-СНз), 2,30 (3H, s, -C ^--^), 3,45 (2H, s, - Cg-^), 3,81 (3H, s, jlN-C^), 4,30, 4,04 (2H, ABq J=10 cps, Cj-CHg), 4,95 (2H, m, Ογ-Η, Cg-H), 7,01, 7,59 (4H, ABq J=8 cps, - + Cg^), 8,37 (2H, br, -NHg)
Příklad 14
Ve 3,0 ml PcetoniLrilu se suspenduje 0,30 g p-toluensulfonové soli dif^^y-methyl^-aminscefplstpsrpnátu a 0,06 g 5-eeeraaPo-1-meehyll11Htterazolu.
Ke vzniklé suspenzi se přidá 0,2 ml kommpeMní sloučeniny fluoridu boritého s dieth^etherem (o specifické hmoOnooti 1,125g/ml) pro převedení suspenze v roztok. Vvniklý roztok se pak nechá přes noc reagovat při teplotě míítnoosi.
Rozpooutědlo se pak z reakčního roztoku oddiltruje za sníženého tlaku a ke vzniklému zbytku se přidají 2 ml vody a 2 ml acetonu, načež se výsledný roztok míchá 30 minut za chlazení ledem. Poté se hodnota pH roztoku upraví přidáním 28% vodného Čpavku na 4,0 a vyloučené krystaly se o<diitrují, promy* nejprve 3 ml vody a pak 3 ml acetonu, načež se vysuší.
Tím se získá 0,13 g (^těžek 80,6 %) kyseliny 7-peinoo--[5-(1-eee^yl-1,2,3,4~tetrp^slyl)-thiomethyl]-дЗ -cefem^-karboxylové. Hodnoty IR, NMR a teplota tání vzniklého produktu jsou -shodné s přísl^nými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 15
V 11 ml kyseliny octové se suspenduje 1,1 g kyseliny 7-PminocefalotporPoové a 0,61 g sodné soli 1-etУyl-5-meerapPos1,2,3,4-tetrPzslu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,7 g komplexní sloučeniny fluoridu boritého s dietУlleУheгee pro převedení suspenze v roztok. Tento roztok se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě 50 °C.
206116
Po skončení reakce se reakční roztok zpracuje postupem, popsaným v příkladu 4, čímž se získá 1,20 g (výtěžek 86,8 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 201 do 203 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm-1 : v c=0 1785, 1610, 1530 ·
NMR (DgO +'CF3CO2D) ppm:
1,55 (3H, tJ=7 cpe, -CH2-CH3), 3,81 (2H, s, Cg-Hg), 4,35 (2H, s, C^CHg), 4,42 (2H, q J=7 cpe, -CH2-CH3), 5,15 (1H, d J=5 cps, C6»H), 5,28 (1H, d J»5 cps, C?-H).
Příklad 16
Ve 14 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu а к suspenzi se přidají 2,0 g fluoridu boritého při teplotě v rozmezí od -5 do *5 °C pro převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě 30 °C, čímž proběhne reakce, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, odstavec (1). Tím se získá 3,08 g (výtěžek 93,9 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyll-A^ -cefem-4-karboxylové. Hodnoty IR, NMR a teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 17
Ve 14 ml nitromethanu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,33 g 2-methyl-5-merkapto-1,3,4-thiadiazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 3,5 g fluoridu boritého při teplotě v rozmezí 0 až 8 °C pro převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti a získaný reakční roztok se pak ochladí a zředí 15 ml vody, načež se za chlazení ledem upraví pH roztoku na hodnotu 4,0 přidáním 28% vodného čpavku.
Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 5 ml vody a pak 5 ml acetonu, načež se vysuší. Tím se získá 2,97 g (výtěžek 86,3 #) kyseliny 7-amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadlazolyl)-thiomethyll--cefem-4-karboxylové.
Hodnoty IR, NMR a teplota tání tohoto produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 18
Ve 30 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 1ó,0 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 4,34 g 5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a ke vzniklé suspenzi se při teplotě v rozmezí od 0 do +5 °C přidá 8,0 g fluoridu boritého a 50 ml bezvodého acetonitrilu к přeměně suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se pak nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě 25 °C, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, odstavec (1), čímž se získá 10,7 g (výtěžek 68,4 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyll-Δ^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 202 do 204 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm’ : v c=0 1790, 1610, 1530
NMR (DgO + CFgCOOD) ppm:
3,75 (2H, s, C2-CH2)
C7-H), 9,40 (1H, s,
4,37, 4,55 (2H, ABq J=14 cps, CyCHg),
5,05 až 5,24 (2H, m, C6-H,
Příklad 19
Stejiým postupem, jak je·popsán v příkladu 16, se 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporEmové nechá reagovat s 1,60 g 5-meekkatoo1-kkrbooymeteyl-1,2,3,4-tetrazolem a výsledný reakční roztok se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 18, čímž se získá 3,1 g (výtěžek 83,3 %) kyseliny 7-amino-3-[5-( 1 -karbaxm^m^1t^l^-1,S^^tetrazo^DtUiiomet^lJ-A^ -cefeo-^-^rboxylové o teplotě tání 183 °C (za rozkladu).
IR (KBr) ern-1 : *с_0 1800, 1735, 1615, 1520
NMR (DgO + CFgCOOD) ppm:
3,76 (2H, s, C2-H2), 4,411 cps, C7-H), 5,35 (2H, s, (2H, s, CyCHg), 5,22 (1H, d J=6 cps, Cg-H), 5,24 (1H, d J=6 N---N i
I I
I ‘
CHgCOOH
Příklad 20
Necch-li se obvyklým postupem, jak uvedeno v příkladu 1, reagovat kyselina 7-aoinoicfalosporanoviá, příslušná tliolové sloučenina obecného vzorce III a komopezmí sloučenina fluoridu boritého s diethylelhereo nebo fluorid boritý za použití acetooiirilu nebo kyseliny octové jakožto rozpouštědla, získají se ve výtěžku 75 ai 90 % nebo i vySSío níie uvedené sloučeniny :
kyselina 7-aoino-.3-[5-( ^sul^oeth^^^^^-tet.raziiy^-íMooettyl---3 -cefeo-4-karboxylová, ' kyselina ^aolno-D-^-^-ootlhrl.-1^^-oxaáiazoVO-U^ooettyl]--3 -c.efeo-4-karboxylová, kyselina ,3,4-thiadiazi1ml1-lhioeetlm1l--3 -cef·e-4-karboxylová, kyselina ^80^^^2-^-010111^-^5-thiazol^-U^met^ll-A^ -cefee-4-karboxyl-vá, kyselka 7-^^0-3^2^5--00111^-1,3-oxazolyl)-th-ooethyl]--3 -cefee-4-karboxylová, kyselina 7-80^---^-^-notl^l-^^-trl.aziljrl^tfUonietyyi---3 -cef,ee-4-karboxylová, kyselina 7-aeinii--12-(1,3-thiazilyl)lhiolethyl]--3 -cefee-4-karb-xylová, kyselina 7^0^0-:3-(2-^-^0^0-1^^-‘toiadiazol^^ttdonieUy.]--} -cefee-4-karboxmlová, tysel^a 7-801^-^2^5^0^3.-13^-^^^^^01^)-1^0101^11--^ -cefод-4-kirboxylové, kyselina 7-80^10-3-(5^3-06111^-1^^-tliatoazolyHuuooettyll--3 -cefee-4-karboxylová, kyselina 7-эо1псо---5-(1,2,3,4-tliatriziomy)1-thiomethml]--3 -cefee-4-karboxylová, kyselina 7-aeinii--1(-15-mothll-1,3) 4-triazo1yl1-lhioeethml]--Л -cefeo-4-karboxylové, tyseltaa 7-amino-3<-2-( 1^-dimotb^lll^-triazolyO-to^oetiy.]--3 -cefera-^tertioxyl-vá ·. ^selina ^aoino-l-^^oi^zol^thiooeth^l-3 ^efeo-^terto^lové, kyselina 7-aeinooЗ-Γ4-(5-etlixykarb<-iyl-1 ^^-Kriazol^tihiomeUýl]--3 -cefeo-^-karbox^ lová, kyseMna 7-aoino-3-[4-(5-karboxy-1,2,3-triaz 01^-41° ooet^l---3 -cefeo-4-karboxylová, kyseltaa 7-aoino-3-[2-(5-etoxmkaгbo]nyloU^-l ^M-triazolyH^^oetiyL---3 -cefeo^-karboxylové, .
kyselka 7-aloinii---5--(-12-kkibaioo0ethylm1)112,3,4-tetгizolyl-·lhimnel^m11}--3 -cefeo-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-[2-(5-karboxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3~{5~[l-(2-sulfamoylethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thlomethyl}-A^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-{5-[1 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyll-thiomethyl}-a^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-{5-[l-(2-N,N-diethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl}-A3 -cefеш-4-karboxylové, kyselina 7-amino-7-alfa-methoxy-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem- 4 -karboxylová , kyselina 7-amino-7-alfa-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-[5-(1-vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-a^ -cefem-4-karboxylová, kyselina 7-amino-3-[5-[2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thi omethyl}-A^ -cefem-4-karboxylové.
Příklad 21
Ve 3 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 1,0 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,58 g 5-merkapto-karbamoylmethyl-1H-tetrazolu а к výsledné suspenzi se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá 5 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,80 g fluoridu boritého, pro přeměnu suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat při teplotě 25 °C po 2,5 hodiny, naěež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, Čímž se získá 1,25 g (výtěžek 91,9 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-karbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-дЗ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 189 do 190,5 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm1 : v Cs0 1790, 1680, 1610, 1530
NMR (D2O + CF3COOD) ppm:
3,73 (2H, s, C2-H2, 4,28, 4,37 (2H, ABq J=14 eps, Cy-CHj), 5,03 až 5,23 (4H, m,
2:n-ch2conh2, c6h, c7-h).
Stejným postupem jak výše popsáno se 0,48 g kyseliny 7-aminocefalosporenové nechá reagovat s 0,26 g 5-merkapto-1-hydroxyethyl-1H-tetrazolu, čímž se získá 0,56 g (výtěžek 88,9 kyseliny 7-amino-3-{5-[l-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrazolyll-thiomethyl}-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 190 do 192 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm’ : v CsQ 1795, 1610, 1540
NMR (O2O + CFjCOOD) ppm:
5,30 (IH, d J=5 vps, C6-H)
5,37 (IH, d J=5 cps,
Nechá-li se 0,5 g kyseliny 7-aminocefalosporanové reagovat s 0,15 g 5-merkapto-1,2,3,4-1H-tetrazolu, získá se 0,35 g (výtěžek 77,4 %) kyseliny 7-amino-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylové.
IR (KBr) cm1 : vc=0 1800, 1610, 1525
NMR (D2O + CF^COOD) ppm:
3,80 (2H, s, C2-H2), 4,35 (2H, ABq J=10 cps, CyCHg), 5,19 až 5,24 (2H, m, Cg-H, C?-H).
Příklad 22
Stejným způsobem jako v příkladu 16 se 5,4 g kyseliny 7-aminocefalosporanové nechá reagovat se 2,4 g ethylthioglykolátu a výsledný reakční roztok se zpracuje, jak popsáno v pří- . kladu 18, čímž se získá 5,4 g (výtěžek 82,2 %) kyseliny 7-amino-3-(ethoxykarbonylmethylthiomethyD-A^ -cefem-4-karboxylové teplotě tání v rozmezí od 208 do 210 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm“' : vc=0 1800, 1515, 1610, 1520
NMR (D2O + CF^COOD) ppm:
1,29 (3H, t J=7 cps, -CH2CH3), 3,41 (2H, s. -CHgCOOEt), 3,74 (2H, s. C2-H2),
3,85, 3,95 (2H, ABq J=7 cps, CyCHg), 4,20 (2H, q J=7 cps, 5,16 (1H, d J=5, cps, Cg-H), 5,33 (1H, d J=5 cps, C?-H).
Stejným způsobem, jak výSe popsáno se 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové nechá reagovat s 1,0 g kyseliny thioglykolové, čímž se získá 2,5 g (výtěžek 80,1 %) kyseliny 7-amino-3-(karboxymethylthiomethyl)-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 193 do 196 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cn“' : vc=0 1775, 1695, 1610, 1510
NMR (DgO + CF^COOD) ppm:
3,41 (2H, s, -CH2COOH), 3,71 (2H, s, C2~H2), 3,59, 4,04 (2H, ABq J=14 cps, CyCH^),
5,10 (1H, d J=5 cps, Cg-H), 5,25 (1H, d J=5 cps, C?-H).
Příklad 23
Ve 2 ml bezvodého acetonitrilu se suspenduje 0,54 g kyseliny 7-amino-cefalosporanové a 0,36 g hydrochloridu 5-merkapto-1-(beta-aminoethyl)-IH-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přidá 3,6 ml acetonitrilu, obsahujícího 0,57 g fluoridu boritého к přeměně suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě 25 °C, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 1, Čímž se získá 0,56 g (výtěžek 78,8 %) kyseliny 7-amino-3-{5- [l-(2-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl}-A^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 204 do 207 ° (za rozkladu).
IR (KBr) cm“1 : vc=0 1790, 1610, 1525
NMR (D2O + CFjCOOD) ppm:
3,67 (2H, t J=6 cps, -CH2NH2), 3,80 (2H, s, C2-H2), 4,29, 4,31 (2H, ABq J=14 cps,
C3-CH2), 4,80 (2H, t J=6 cps,
5,13 (1H, d J=5 cps, Cg-H), 5,26 (1H, d J=5 cps, C?-H).
P ř í k 1 a d 24
() Ve 3 ml kyseliny octové se suspenduje 0,40 g sodné soli kyseliny 7-(2-hydroxybenzylidenamino)cefalospor£rnové s 0,12 g 5-meekaato-1-methhl-11i-tttrazolu a k výsledné suspenzi se přidá 0,70 g koemtexní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou pro převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se pak nechá reagovat 5 hodin při teplotě místnou. Roopouštědlo se pak odstraní deetilacS za sníženého tlaku a k vzniklému zbytku se přidá 5 ml acetonu a 5 ml vody. . pH vzniklého roztoku se postupným přidáváním práěkového hydrogennhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0..Vyloučené krystaly se oddiltrují, proeelí se nejprve 1 ml vody, pak 2·ml·acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 0,42 g (výtěžek 92 %) sodné soli kyseliny 7t(2thydroxybenzylidenamino)-t-t 5-(1-eethyl-1,2,3,4ttttrazolyl1-ll)oettlll]-ΔЗ -karboxylové.
IR (KBr) сш-1 : vC.o 176(0 1625, 1595
NMR (dg tdieetlylshlfoxld + D2O) ppm:
3,75 (2H, s, C2-H2), 3,95 (3H, s, ^N-CHj), 4,1 až 4,40 (2H, tn, CyCR), 5,27 (1H, d, C5-H), 5,50 (1H, d, C6-R), 6,85 až 7,57 (4H, e, aroeetický proton), 8,18 (1H, s, -CHN--.
Po^iiee-i se jiných koeepejmícl sloučenin fluoridu boritého místo kommpexní sloučeniny fluoridu boritého s kyselinou octovou, dosáhne se následujících výtěžků:
koeeOe»lí sloučenina fluoridu boritého s dittlllelheeee: výtěžek 93,0 % koeeOe:^αlí sloučenina fluoridu boritého s dibutilelheree: výtěžek 89,0 % (2) V kapalné směsi 3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové se 3 ml dittlyittltru se 1 hodinu míchá 0,39 g sodné soli kyseliny 7t(2-lydroxybenzyliden-amino))--t5-(1-eethll-1,2,3,4-tttrat zolyi)-lhioettlll]-ΔЗ tcefee-4-karboxylové, získané jak ^^áno v odstavci (1).
Vzniklá vodná vrstva se pak odddlí a dvakrát promyje vždy 3 ml ^^111^1^^ načež se k reakční seesi za chlazení ledem přidá končentrovaná čpavková voda, čímž se pH mekční seesi upraví na 3,7.
Vvlouhčnitkrystely se )ddiltrheí, proeelí vodou, načež se vysuší, čímž se získá 0,23· g (výtěžek . 82,1 %) 7-aeili-tзt55( 1tmethll-1,2,3,4-tttrazolll)tlluoettlyl]-·d3 -Спfem-4-karboxylové. Teplota tání a hodnoty IR a NMR tohoto produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 25
Ke smmsi 0,40 g sodné soli kyseliny 7-(2-hldroxybenznlidenamini)-cefaiosporanové, 0,12 g 5-eeeraatt-1-tetnyll1,2,3,4--etranolh a 5 ml se za chlazení přidá 0,2 g fluoridu boritého.
Vzniklá směs se nechá reagovat 1 hodinu teplotě Шí^l^l^¢^)ti) načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 5 ml vody a 5 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá hydrogg sodný, čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 7,0.
Vyloučené krystaly se odfU^jí, proe^l:í nejprve 1 el vody a pak 2 ml acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 0,43 g (^těžek 94,3 %) sodné soli kyseliny 7t(2-lldroxy-benzylidtnt aeino)-3-[5-(1-ш^Ш1^1-1,2,3,4-tttrazηlll1-llηoettlll]-l3 -cefee^^arbox^ov^
Příklad 26
Ve 2 ml acetonitrilu se rozpustí 0,44 g ethylesteru kyseliny 7-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzylidenamin®)-cefalosporsnové a 0,10 g 5-merrapPtnl-methhl-1H-tttrazolu.
Ke vzniklému roztoku se za chlazení l^e^c^í^m přidé 1,0 g roztoku fluoridu boritého v acetonitrilu (0,1718 g/g) a výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnooSi.
Po skončení reakce se rozpouštědlo oddeesiluje za sníženého tlaku a k destilačnímu zbytku se přidá 10 ml rthllpcetáts a roztok 0,13 g momoohydátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml vody k rozpuštění zbytku, naaež se vzniklý roztok míchá za chlazení ledem 30 minut.
Vvnnklá vodná vrstva se odádlí a přidá se k ní 5 ml ^hi^cetá^, naaež se pH roztoku upraví přidáním hydrogennuilčitanu sodného k roztoku na hodnotu 7,0. Vvzínklá .organická vrstva se pak oddděí, promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení sírneem hnřeanaým se k vysušené organické vrstvě přidá roztok 0,1 g monohhlrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 2 ml rtlllpcetátu.
Rozpoc^tědl- se -dderSilujr .za sníženého tlaku a ke zbytku se přidé dLeth^l^<^th^i?, naaež se výsledné směs zfiltiuje, aímž se získá 0,35 g (výtěžek 77,8 %) jemně práškové pttoluensulfonové s-I- rt1ll-7-pmino-3-[5-(1-mmrh1l-1,2,3>4-tetraz-lll)tln-omethylJ-Δ3 tcrfem-4-aprboxylétu o teplotě tání v rozmezí od 11- do 122 °C (za rozkladu).
Příklad 27
Ve 3 ml pcetninrils se rozpětí 0,6- g ^1)Οι^€^ι16steru kyseliny 7-(3,5-di-terc-butll-4-hydroxl-brozylideoPmino)tcrlplosporeolové a 0,12 g --merkaato-1-mmehhl-1H-tθrrPz-lu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,2 g roztoku fluoridu boritého v pcetnniirils (0,1718 g/g)·
Výsledný ' roztok se míchá 30 minut při teplotě 30 °C, naaež se rozpouštědlo —^^dest-luje za sníženého tipku· K takto získirnému zbytku se k jeho rozpuštění přidé 5 ml vody a 10 ml et^^etát^
V^z^n^i^Tlá vrstva se oddděí a promyje 5 ml rtlllpcetátu· K tnmutn.vodniému roztoku se přidá ml acetonu a pH roztoku se upraví na hodnotu 4,0 přidáním koncentrovaného vodného apavku zá chlazení ledem.
V^nua^é krystaly se o-dli tru jí, promyj nejprve 2 ml vody a pak 5 ml acetonu, naaež se a^mž se získá 0,25 . g (výtěžek 76,7 . ) kyseliny 7-pmino-3-[5-1(1tmer^lУ.-1,2,3,4-’
-^ΙρρζοΙ^-Ο^ρπτΙ^Ι^Δ3
Příklad 28
PonLSinj-ln se při stenném postupu .jako v příkladu 27 místo --mmrkapto-1-merhyl-1H--etraznlu vhodné ^П-1с^ sl-učeoiol obecného vzorce III, získají se dále uvedené sloučeniny ve výtěžcích v rozmezí nd 75 dn 90 % nebo i vyšších:
tysel^ 7tpmino-3-t2-(-tmeehyl-1 ,3,4-tlipeipn-lll)-lh-ometlyl]tΔ3 -^^m^^^b^^-^ kyselina 7tpml^i^-1^-[2-( 1,3Зttliaeiazolyl)-lnnomet1ll1A tcefem-4tkprboxylové, kyselá 7^101^^^5-0^ thyl-1 ,2,3,4-trtrazc>lyl1-1hcmmrthll]-Δ3 -ofem^-ka^-x^ov^ kyselil 7-pminontз[5-11-fenyl-1,2,-,4-tetraznlyl1-1hcomrthll1-Δ3 tcefem-4tkarb-xll-vá, kyselina 7taminnotз15-11taarboxlmmrhhl-1 ,2,3,4-trtrannlll)tlnoomrtlll]-Δ3 -ceta·^ -ka^-xil-vá, kyselka 7tpmino-tз[5-(1tmethnxykarbonolπlmehhl-1,2,3,4ttrtrazolyl)-lh-omet^ll]-Δ3 -cefem-4-aprb-xyl.-vá· kyselina V-amino-J-tS-M-karbarnoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]A3 -cefeo-4-krrboxylová, , kyselina V-atino---^--1,2,3,4-tetaaioyyl)-th-tmethyl]-A3 -chfht-4-karboxyyové, kyseyina 7-amino-3-(karbtxqmettyltMomettyDAA3 -cefeo-^torbox^ová tyseltar 7-roino-3-(ethoxykrrbonylootlhylthiooethyl)--- -cefeo-^torbox^ová ky8eyi.na ^amino-^Cprop^Uii.tmeUqi1)-·3 -ce^o-^krrtiox^ová tyselinr V-aminooB-Cfhn^tMomhtby.)--3 -cefeo-4-krrboxylová a ky8eyina 7-amino-3-[5-( 1,2,3,-triai1yyl)-thiomelhyy)--3 -cefeo-4-krrboxylová.
Příklad 29 (1) Ve 27 ol kyseliny octové se suspenduje 2,72 g kyseliny 'Z-roinocefrlosporaoiové a 1,16 g 5-mehrapto-1-mtehhyl1H-tβhraa-yu a ke vzniklé suspenzi se přidé 5,76 g kyseliny oothirosiulf onové k převedení Suspenze v roztok.
Tento roztok se nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a postupně se aa chlazení . ledem přidé 27 ml vody. Pak se pH reakční směsi přidáním vodného čpavku o . 100^0^0 ^ηο^ΟηπΗ 28 ® upraví na hodnotu 4,0.
Vyloučené krystaly se odfiitrují, prom^J^í nejprve 5 ol vody a pak 5 ol acetonu, načež se vysuěí, čímž se získá 2,70 g (výtěžek 82,- ®) kyseliny 7-roino-3-)5-(1-oottlУ.-1,2,-,4-tetrzooly)--thiooeUyL---3 -cefeo-4-karb-xy1-vé o teplotě téní v r-am^^^:í od 224 do 226 °C (za rozkladu).
IR (KBr) c°_1 : vc_0 17'92, 1610, 1520
NMR (DgO + CF-jCOODl ' ppm:
3,58 (2H, s, C2-H2), 3,84 (3H, s, N-CHjj, 4,09 (2H, s, CyCH,), 4,91 (1H, d J=5 cps, Cfi-H), 5,05 (1H, d, J=5 cps, C?-H).
Pro c1oH12N6°-S2 vypočteno: -6,59 « C. 3,69 t H, 25,61 í К;
nalezeno: -6,47 5 C. -,72 % H, 25,2 1 <S N.
(2) O^p^aoλ;jh se postup, popsaný v odstavci (1), jen se místo kyseliny οο^μπομΗonové pouuije jiných kyselin. Tío se získají tyto výsledky:
kyselina | pouuité mnoOitví (g) | reakční podmínky | výtěžek («) | |
reakční teplota (°C ) | reakční dobr (l) | |||
koncentrovaná kyselina sírové | 6,57 | 50 , | 1,5 | 84,5 . |
kyselina tri1Uoorπlethanlsulfonové | 9,0 | 50 | 1 | 87,7 |
kyselina p-toluensulfonová | 10,- | 50 | 1,5 | 78,5 |
kyselina chlorsulfonová | -,5 | 50 | 1 | 76,2 |
kyselina fluorsuffonová | -,0 | teplota místnosti | 1,5 | 84,- |
(3) Při postupu, popsaném v odstavci (1), se к reakční směsi po skončení reakce přidá vodný roztok octanu amonného (0,77 g octanu amonného/4 ml vody) a 3,3 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a výsledné směs se míché 2 hodiny při teplotě 15 °C, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 5 ml acetonu, načež se vysuší.
Tím se získá 2,44 g (výtěžek 67,0 %) hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Á^ -cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 184 do 186 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm”1 : vc=0 1770, 1710
NMR (D2° + CFjCOOD): identické se standardním vzorkem.
Pro c10h13n6o3s2ci
vypočteno: 32,91 $ C, nalezeno: 32,55 % C, | 3,59 % H, 3,48 % H, | 23,03 * N; 22,73 % N. |
Příklad 30 | ||
V 80 ml roztoku 0,1 | 1 N kyseliny | chloristé v kyselině octové se rozpustí 0,54 g kyseliny |
7-aminocefalosporanové a 0,25 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a vzniklý roztok se nechá reagovat 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C.
Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody.
Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přikape koncentrovaný yodný čpavek, načež se pH roztoku upraví na hodnotu 3,5 a roztok se pak míchá 15 minut. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 2 ml vody a pak 3 ml methanolu, načež se vysuší, čímž se získá 0,53 g (výtěžek 80,8 Я) kyseliny 7-amlno-3“[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cefem-4-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 24 do 26 °C (za rozkladu).
Hodnoty IR a NMR produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 31
Ve 13,5 ml kyseliny octové se rozpustí 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,58 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 3,9 g bezvodého chloridu cíničitého к převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 1,5 hodiny při teplotě 50 °C, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke vzniklému zbytku se přidá 10 ml vody a pak se za chlazení ledem přidá vodný čpavek o hmotnostní koncentraci 28 % к úpravě pH roztoku na hodnotu 7,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí nejprve 5 ml vody a pak 5 ml acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 1,28 g (výtěžek 78,0 kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thi omethyl]-A^ -cefem-4-karboxylové.
Příklad 32
Ve 3 ml kyseliny octové se suspenduje 0,27 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,12 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,36 g bezvodého chloridu zinečnatého k převedení suspenze v roztok. Vzniklý roztok se nechá reagovat 4 hodiny při teplotě 50 °C, načež sezředí 3 ml vody.
pH roztoku se za chlazení ledem upraví přidáním vodného čpavku o hmotnostní koncentraci 28 « na hodnotu 3,8. Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a postupně prommjí 2 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, 2 ml vody a 1 ml acetonu, načež se vysuěí.
Tím se získá 0,26 g (výtěžek 79,2 %) kyseliny 7-aminoo3-[5-(l-metl'hy.-1,2,3,4-tetrazolyl )-thi ornmehyl]-Δ3 -c eiem-[^-^[^t^irbox^3.o^(á.
Teplota tání a hodnoty IR a NMR produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standard ního vzorku. .
Poouiie-li se místo chloridu zinečnatého -,2 g bromidu zinečnatého, řiní výtěžek 77,3«. - 4
Příklad 33
V 15 ml kyseliny octové se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-aminocelaltspoгanové a 0,58 g 5-metkaatOo1-mmehhУl[^H3etrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 0,48 g kyseliny mei^i^a^s^i^u^:ionové k převedení suspenze v roztok.
K získanému roztoku se přidá 6,80 g bezvodého chloridu zinečnatého a vzniklá směs se nechá reagovat 4 hodiny při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se reakční směs zředí 15 ml vody, načež se pH reakční ammsi upraví za chlazení ledem přidáním vodného čpavku o hmotnootní kolooctOгJaci 28 % na hodnotu -,8. .
Tím se vyloučí krystaly, které se o^dii^l^:ru;^:í, promyyí postupně 10 ml 0,1 N kyseliny * chlorovodíkové, 10 ml vod a 5ml acetonu, načež se vysuší. Získá se tím 1,35 g (výtěžek 82,3 «) kyselky 7-aDinoo3-[55[(1[1mthyl-[,2,3,4-tttraztlyl)tthtomtt^yrl]-ΔЗ -cefem-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s přísuušrými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 34
V 5 ml kyseliny octové se suspenduje 0,305 g p-toluensulfonové soli <Н1-оу1-^у1-^-ru kyseliny 7-eminocelaltsptranové a 0,058 g 5-merkapto-1 -mmthyУ-1H--etraztlu a ke vzniklé suspenzi se přidá 0,45 g kyseliny trlfUtormethamtulfonové k převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 1,5 hodiny při teplotě '50 °C, načež se rozpouštědlo odd^ttluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozmíchá s 2,5 ml vody a 2,5 ml acetonu a vzniklá směs se míchá za chlazení· ledem 30 minut.
Pak se k úpravě pH na hodnotu 4,0 přidá vodný roztok čpavku o hmoonootní konccnOracl 28 %. Tím se vyloučí krystaly, které se očtfiitrují, promyyí nejprve 3 ml vody a pak 3 ml acetonu, načež se vysuší. Tím se získá 0,127 g (výtěžek 77,2 «) kyseliny 7-aminoo--[5-(1-mmehyl-1,2,3,4-tttгaztlyl[-thtomethyl]-ΔЗ -ctftm[4-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s příslu&ými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 35
V 8 ml kyseliny octové se suspenduje 0,796 g sodné soli kyseliny 7-(2-hydroxybenzylidenamino)-cefalosporanové a 0,232 g 5-merkapto-1-methyl-IH-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,80 g kyseliny trifluormethansulfonové к převedení suspenze v roztok.
Zíbkaný roztok se nechá reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti. Ze chlazení ledem se к reakční směsi přidá 1 ml vody a 1,5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 1 ml kyseliny octové a 3 ml acetonu, načež se vysuší. Tím se získá 0,503 g (výtěžek 69,0 %) hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-A3 -cefem-4-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 36 (1) Do 6,8 ml acetonitrilu se postupně přikape 0,58 g kyseliny trifluormethansulfonové a ke vzniklému roztoku se po sobě přidá 0,58 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové к vytvoření roztoku.
Vzniklý roztok se pak zahřeje na teplotu 30 °C, při kteréžto teplotě se nechá 60 minut probíhat reakce, načež se reakční směs ochladí ledem a postupně se přidá 5,7 ml vody. Pak se pH roztoku upraví přidáním vodného roztoku čpavku o hmotnostní koncentraci 28 % na hodnotu 3,9 a roztok se pak míchá 2 hodiny při téže teplotě.
Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí dvakrát 1 ml vody a dvakrát 1 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší. Získá se tím 1,50 g (výtěžek 91,5 $) kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl1-ď? -cefem-4-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání vzniklého produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
(2) Provede se táž reakce, jak výše popsáno, а к reakční směsi se za chlazení ledem přikape nejprve 0,84 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a pak 0,68 ml vody, načež se výsledná směs míchá 3 hodiny.
Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 2 ml acetonitrilu a dvakrát vždy 3 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší, čímž se získá 1,64 g (výtěžek 90,0 hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-дЗ -cefem-4-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorkuj (3) Použije-li se při postupu popsaném v odstavci (1) místo acetonitrilu propionitrilu, činí výtěžek 88,4 %.
(4) Použije-li se při postupu, popsaném v odstavci (1), místo acetonitrilu sulfolanu, Činí výtěžek 89,6 %.
(5) Použije-li se při postupu popsaném v odstavci (1), místo acetonitrilu nitromethanu, činí výtěžek 84,3 %.
Příklad 37
Ve 27 ml acetonitrilu se suspenduje 2,72 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 1,16 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se postupné za chlazení ledem přidá 9,75 g koncentrované kyseliny sírové к převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se. nechá reagovat 1 hodinu při teplotě 30 °C, načež se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a postupně se za chlazení ledem pak přidá 60 ml vody.
Přidáním vodného čpavku o hmotnostní koncentraci 28 % se pH roztoku upraví na hodnotu
3.7 a pak se к roztoku přidá 30 ml vody. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při uvedené teplotě. Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a promyjí nejprve 2krát vždy 15 ml vody a pak třikrát vždy 10 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuěí. Tím se získá 2,93 g (výtěžek 89,3 kyseliny 7-amino-2-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-A^ -cefem-4-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné в příslušnými hodnotami standardního vzorku.
Příklad 38
V 6,8 ml acetonitrilu se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,60 g 5-merkapto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se postupně za chlazení ledem přidá 3,50 g koncentrované kyseliny sírové к převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 75 minut při teplotě 30 °C, načež se nejprve přikape
1.7 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a pak 2,0 ml vody, přičemž se teplota udržuje na uvedené výši.
Výsledné směs se pak ochladí na teplotu 15 °C a ponechá stát 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí od 10 do 15 °C к vyloučení krystalů. Vyloučené krystaly se pak odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 5 ml acetonitrilu a dvakrát vždy 5 ml acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší, čímž se získá 1,51 g (výtěžek 83,0 hydrochloridu kyseliny 7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^ -cefem-4-karboxylové.
Hodnoty IR a NMR jakož i teplota tání získaného produktu jsou shodné s příslušnými hodnotami standardního vzorku.
P ř í к 1 a d 39
V 10 ml kyseliny octové se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 0,58 g 5-merkepto-1-methyl-1H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 6,6 g bromidu cíničitého к převedení suspenze v roztok.
Vzniklý roztok se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs zředí 10 ml vody a za chlazení ledem se к ní přidá vodný čpavek (hmotnostní koncentrace 28 %) к upravení pH na hodnotu 3,8. Tím se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a rozpustí v 10 ml vodného roztoku methanolu (hmotnostní koncentrace 50 přidáním vodného Čpavku (hmotnostní koncentrace 28 %).
Malé množství nerozpustných podílů se odfiltruje, načež se pH roztoku upraví na hodnotu 3,8 6 N kyselinou chlorovodíkovou.
Takto vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 5 ml vody a dvakrát vždy 5 ol acetonu v uvedeném pořadí, načež se vysuší, čímž se získá 1,28 g (výtěžek 78,2 %) kyseliny 7-aminoo3-['5-(1-nyt,eyl-1,2,3,4-tetraaooyl)-thloyythyl]~á3 -oefem-4-karboxylové.
Příklad 40
V 10 ml kyseliny octové se suspenduje 1,36 g kyseliny 7-ayinocefalosporanové a 0,60 g 5-yeekaaPto[~[nythhl-[H-tetraoolu a ke vzniklé suspenzi se přidá 8,9 g - kyseliny pjyrofosfor^n^ načež se výsledná směs nechá reagovat I0 hodin při teplotě v rozm^j^0: 45 až 50 °C·
Po skončení reakce se reakční směs vlije do 10 ml ledové vody a pH směěi se upraví přidáním vodného čpavku o hmoonootní ^ηοοπ^^ο! 28 % na hodnotu 3,8. Tím se vyloučí krystaly, které se oodfltrují, promyjií dvakrát vždy 5 mi vody a dvakrát vždy 5 ml acetonu v uvedeném pojřacdi, načež se vysuší, čímž se získá 1,17 g (výtěžek 70,9 %) kyseliny 7φ«β1οο-3-[5-1 l-yoth1!-1 ,2,3,4-tltгaoolyl)-lh0iУltlyl]-ΔЗ -ctfty~4~karboxylové.
PPíkl ad 41
V 7,0 ml kyseliny octové se suspenduje 1,35 g kyseliny ayOnocefalosporanové a 0,60 g 5-yelrkatto[1mylhll-[H-tetrazolu a ke vzniklé suspenzi se za chlazení ledem přidá 0,90 ol 100% magické kyseliny (kyselina fuuorsufonnová a fluorid antimoničný v molárnío poměru 1:1), načež se směs nechá reagovat 3 hodiny při teplotě 30 °C.
Po skončení reakce se reakční směs vlije do 35 ol ledové vody a pH roztoku se upraví přidáním koncentrovaného vodného čpavku na hodnotu 3,7, načež se roztok míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Tím se vyloučí krystaly, které se oodfitrují, proyjí nejprve 10 yl vody a pak 10 ml acetonu, načež se vysuší, čímž se získá 1,34 g (výtěžek 82,0 %) kyseliny 7-ayino-3-[5-11 -уу^М^,3,'l-tetrazdyl)-ϋιΐϋβ^ΐ]-δ3 -cef^em-4-karbo^;^:lové.
Příklad 42
Za v podstatě stejných podminek, jak jsou uvedeny v příkladech 9 až 41, se použitím kyseliny 7-ayinocefalotporanové, vhodné'tliolové sloučeniny obecného vzorce - II a kyseliny ze skupiny, zahronijící kyselinu sírovou, kyselinu pyrofosforečnou, kyselinu chloristou, kyselinu cllorsulfonovou, kyselinu pyrosírovou, kyselinu fluorsuffnnovou, magickou kyselinu (směs kyseliny fuuorsufonnové a fluoridu antiyoničného v yolárním poměru - 11), PSO^-As?^ CFjSO^H-StbF, IRSO^-SO^, kyselinu oo thtaisulf onovou, kyselinu trifluyreelhιnlsulfonovfu, kyselinu ρ-tflutnsulfonovou, chlorid zintčnatý, bromid zintčnatý, chlorid cíničitý a bromid cíničitý, jakož i rozpouštědla zt skupiny, zaurnuící acceooitrii a kyselinu octovou, získají ve výtěžcích od 65 do 90 % níže uvedené sloučeniny:
kyselina 7-aminco---2-(1^j^ldadazoly^-thiome1!!!---5 -ctf to-^kartoxylová kyselina 7·-amyinf-з[5-( 1-tulffyieOljl1 12,3,4[0e0iaoflyl)thhfoyt0lyl]-Δ3 -cefto-^^rboxylová, kyselina 7~ayino-3-42-(5-^0^1113i,4-fχaafaaofyl)-thfoyttlyl]-Δ3 -ctftУ-4-karbfxylfvá, kyselina 7-aminnf-l“-2-(5-yythll-1,3-0liaoflyl)-lhfiУttlyl1-Δ3 -cefto-^-karboxylová,. kyselina 7-aminnf---.2-(5-УУthl!-1 ,3-fχaaofyl)-tlioyethyl1-Δ3 -cefty-^^^o^lové, kyselina 7-aminno33-2-(1-^0^1-1,3 4-0riaof11l)-tiOoyt0lyl]~Δ3 -ctftm~--karboxylová, kyselina 7-aolOnOfЗ-[2-( 1 ,3-0liaofl1l-othooytol1l]ΔΔ3 -cefty-^kar^xylová, kjselina 7-ayinOf-з-22[5-[alinoo 13,44tohaafaaofy1)-thfoyethyl1-ΔЗ -ctfty-4“karbfxylfvé, ^selina 7~amino-3-[[[2[55-eto1-[13,4-tliafiazofyl)-'thfoyttlyl]-Δ3 -ctfty-4-karbfxylfvá, kyselina ^-a^inof-з-1^5(з.yt0l1-1 ,2 ^-thiaáiazooyji-tMoyetljlJ-A3 -cefty-^-karboxylová, kyselina 7-ayin0f-з-55( 1 _2,3,4-tlia0гaaof11l[-th0oyt0l1l]“ΔЗ -ctfty-4-karbfxylfvá, k^elina 7-ayinOfЗ- ^-(5-oet11!-1,3, Y-^azodyDtthiome^hyilJ-A3 -ctf tУ’-4~karboχ1lfvέ,
208116 26 kyselina 7*amino-3-[2-(1 jS-dimethyl-hS^-triazolyl)-thiomethyl]-A3 -eefem-4-karboxylové, tyseltoa Y-amino^-^-Hmidazo^^-thiooot.hy1]-^ -cefeo-4-karboxylivé, tyeelta1 7-aminooЗ-)4-)5-θthixy1karbiyl1),2,3-)гiaool1l)thiiooeth1l)4·3 -cefeo-4-karboxylové, kyseHna 7-aoinniЗ-)4-¢5)kaгboxy1-1,2,3-tr1oió1yl)ttiiomttyyl]--3 )Cefeo-4-karbixylivé, tyselin1 7-eoino-3-[2-(5-ehhoxykarbonyloethyl-1,3,4)trlooo1yl)-thiomethyl)-A3 -^fe©-4-kar^box;^lo^tá, tyselto1 ·^aminno^^--!-кагЬосууо1уу].11 l^^-etraoo^Dttioonieth^-A^ -cefeo-^toirto xylové, kyselina 7-aoinOo-з]5-]2-]2-)karbaoil1l-lhh1-)1 ^^^-tetaoootyljhtbiomtto^-·^ -cefeo-4-kirboxylové, tyseld-n1 7-aoino-3-[2-(5-квгьохуое1-11-1 ^^-^^(Нвго^^^МотеНуи-А3 -cefeo-4-karboxylová, kyselin1 7-^1^^^5-[1l]2-sulflInoil)l-thtll1 ^^^-tetaezoy^-tMometh11!}--^ -cefeo-4-kirbo^lová, klseUna 7-loinoo--]5-)1-(2-aioethylιмnino(--tlhl-1,2,3,4-telrazolyl]-thiomethyl}-A3 -cefeo-4-kaгbixylivá, kyselina 7-lminoi-з]5-)1l(2-diethylloinoil-thhll1 ^^^-tetaoool^-thiomet!11!}--3 -cefeo-4-klrbixylivé, , kyselina 7beta-aoiiio-771fa-oothoxxi3--2-(5-ое6у-1- 1,3,4-thilailool1l)-·thiooethyl]--3 -cefeo-4-klrboxylivé, ^seHni 7Ьeta-lIDinoo-7lla--noehtiy-l-[5-((-moihttl13,44-е ΐηο^^^-Μοί!!-1!---3 -cef eo—^karbox^ová, kyselka 7]iminoo3-[5-( ^vinjrl-1^^^-'t.etrazolyOtt.hiLomeUi11.---3 -cefeo-^-tetbox^ové kyseHna 7-loinoo-з]5-)2-]2-da[I]oehhlalioooOhytll1,2,3,4-tetraoilll]tthioπ)ethyl}-Δ3 -cefeo-4-klrboxylivé, tyseHna 7-loinoi-з)2-]55-thh1-]113»4-thilaiaoil1l)tthioπleth1l)·-ΔЗ -cefeo^-kerbox^ové, kyseHna 7-l[niloo-з)5-](--enn1l]12,3,4-tetrazilyl)tthoometh1lJ--3 -cefeo-4-k1rboxylové, kyseHna 7-loino-3-[2)(benzoxxloiyl)]thiooothy1]-AЗ -c tyseHni 7-atninoo-з]5-(112,3-trlazolyl)-thioieth1l]--3 -cef<m-4-k1rboxylivá, tyseHna '^oml.o^S-te-Ctenoimidazďl^D-OWomtlhy-]--3 -cefeo-^^tboxylové tyseHna 7-ioino-3-propylthiooethyl-A3 -cefeo-4-k1rboxylivé, tyeelina 7-aoin((-3-feoylthiooethyl-A3 -cefeo-4-k1rbixylivé, tyseHni 7-lm0iOiЗ-[5-](--thh1l],2,3,4-tetl0io1yl)-thionethyl]-A3 -cefeo-4-k1rbixylové, tyseltoa ^aminno-h^--1-karbamo^yeth^H^^j^^-raool^^th^oet-11]--3 -cefeo-4-karboxyiové, kyselka 4-l[nlnoo-з]5-[1-]2--hlatiyetyyll-]12,3,4-tetrazolyl]-tyiometyyl}-A3 -cefeo-4-kerboxylové, _ tysellna 7-aoino-3-(ethixyklrbonylιnee1h1.thiooothyll-AЗ -cef eo^-tarboxylové tyseHna ^loino^-^irbox^oeí^lt^ooet-1!1--3 -cefeo—^tarboxylové, tyseHna 7-lmlnoo-з]5-)1--(2-aminoithhl)l]12,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl}-AЗ -cefeo-4-kerboxylové, tyseHna ^ιοΙπο^-Ι^-Ο ^^^Ιο·^^^^-^!©!!!©·-!1!---3 -cefθo-4-k1rbixylivé, kyseHna 7-aιninoi--]5-(1-oetytiχlaгЪoniOУltl’6Уh-1]2,Зj44-teraoilyll-tyOooethyl]-AЗ -iefeo-4-kaгboxylivé, .
kyselina 7-1ιoinoo-з]2-]5-motyh1-]13,4-thi1ai1ool1l)ttyooπletyyl)-AЗ -cefeo-4-karboxylové, tyseHna ^aminno·^^-^-©!1—!.-1 ,^4^^11^110^11^^006^1111--3 -cefeo-4-kirboxylové.
Claims (12)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby kyseliny λ -cefem-4-karboxylové, mající v poloze 7 popřípadě substituovanou aminoskupinu a v poloze 3 tubsiibuoveniou ihioaethylovou skupinu, obecného vzorce ICOOH kde pR2 * znamená aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce kdeR7 znamená 2-hydroxyfenylovou nebo JjS-di-terc.buisl-^-hydroxyferylovou skupinu, a pR8 znamená 5-(1-aelhyS-1,2,3,4-tetrzooSyOvvob) skupinu nebo 5-(1-fenyl-1,2j3,4-ieirazolylovou) skupinu nebo 2-benzoxazolylovou skupinu nebo 2-(5-mei^ySi1,:^,-^-^thiadlazolylovou) skupinu nebo 5-(1,2,3-triazoly0ovob) skupinu nebo 2-benzimidazolylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fe^nyl^c^vou skupinu nebo 5-(1-eihyl-1,2,3,4-tetrzzoSyOovob) skupinu nebo 5-(1,3,4-thiadiazomylovou) skupinu nebo 5-(1-karboxyшaehyS-112,3,4-tltrazolylovcb) skupinu nebo 5*(1-karbamoylmatlyls1,1,3,44-ttrazolslovou) skupinu nebo 5-[1-(2-hydroxsethsl)-112,3,4-tltrazolylovob] skupinu nebo 5-(1,2,3,4-tetrazolyCovob) skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu nebo aathocqrkarbonylovou skupinu nebo 5-[1-(2-aainoethyS)-1,2,3,4-tetrazolyOovob]skupinb, nebo jejího ethyle^nu nebo difenslmalhySesteru nebo její soli, vyznnčuuící se tím, že se kyselina cefalosporeniová obecného vzorce II .COOH (II) kde oR mé výše uvedeny význam,X znamená acetoxyskupinu a XY znamená BS nebo Bs —Ό, nebo její ethyl^i^ nebo diflnslaalhhSester nebo její sůl nechá reagovat s thiolovou sloučeninou obecného vzorce IIIR8-SH (III) kdeR8 mé výše uvedený význam, nebo se so.C této thiolové sloučeniny, v organickém rozpouštědle v přCtomnooti protonové kyseliny, Lewsovy kyseliny nebo kommpesaní sloučeniny LeWsovy kyseliny.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznnčující se tím, Že jako protonové kyseliny se pou^je kyseliny pyrofosforeUné, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové nebo perkysaliny.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznaču^cí se tím, že jako Lewisovy kyseliny nebo komiTe^ií sloučeniny Lewisovy kyseliny se použije halogenidu zinku' halogenidu cínu nebo jeho kommlexní sloučeniny.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačutící se tím, že jako protonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny ee pouužje kyseliny pýrofosforečné, kyseliny sírové, kyseliny chlorsulfonové, kyseliny fluorsulfonové, kyseliny methirnsulfonové, kyseliny trifturraethensulfonové, kyseliny p-t^ol^u^tins^ul^^c^^ové, smést kyseliny fluorsuffonové s fluordeem antimoničným, kyseliny chloristé, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, bromidu zinečnatého, chloridu cíničitého nebo bromidu cíničitého.
- 5. Způsob podle bodu 1 , vyzne^jí se tím, že se reakce provádí v přítomnooti fluoridu boritého nebo jeho ko^exní sloučeniny.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že jako komppezimí sloučeniny fluoridu boritého se proužce komplexní sloučeniny dialkyletheru, ko^p^p(^:x^:í sloučeniny aminu, komp^Kní sloučeniny alifatické kyseliny, komppexní sloučeniny nitrilu, komppexní sloučeniny karboxylového esteru nebo komp^^í sloučeniny fenolu.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačutící se tím, že jako organického rozpouštědla se prožije nitrilu, nitroalkanu, organické karboxylové kyseliny, ketonu, etheru nebo suHolanu.
- 8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyzriačutící se tím, že se · pouiije cefalospor trnové kyseliny obecného vzorce II, kde R2 znamená aminoskupinu a X % a Y ppčí výše uvedený význam.
- 9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznaautící se tím, že se použije kyseliny cefaloerfranfvé otecného vzorce 1^ kde ^IY znamená ^S a R^ a X msj výše uvedený význam.
- 10. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznnčutící se tím, že se po^už^e kyseliny c^alosporanové obecného vzorce II, kde _-Y je _S——*0 a R a X mají uvedený význam.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznnčutící se tím, že se reakce provádí v přítomnodti dehydratačního činidla.
- 12. Způsob podle bodů v rozmezí od -20 do 80 °C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP53082377A JPS6027677B2 (ja) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | 7−置換又は非置換アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS208116B2 true CS208116B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=13772884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS794713A CS208116B2 (en) | 1978-07-06 | 1979-07-04 | Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4312986A (cs) |
JP (1) | JPS6027677B2 (cs) |
AR (1) | AR225289A1 (cs) |
AT (1) | AT370107B (cs) |
AU (1) | AU515683B2 (cs) |
BE (1) | BE877504A (cs) |
BG (1) | BG49615A3 (cs) |
CA (1) | CA1139744A (cs) |
CH (1) | CH641809A5 (cs) |
CS (1) | CS208116B2 (cs) |
DD (1) | DD144778A5 (cs) |
DE (1) | DE2926664C2 (cs) |
DK (1) | DK160942C (cs) |
EG (1) | EG14330A (cs) |
ES (1) | ES482252A1 (cs) |
FI (1) | FI74967C (cs) |
FR (1) | FR2430423A1 (cs) |
GB (1) | GB2027429B (cs) |
GR (1) | GR72517B (cs) |
HK (1) | HK8385A (cs) |
HU (1) | HU179804B (cs) |
IN (1) | IN151439B (cs) |
IT (1) | IT1118889B (cs) |
KE (1) | KE3424A (cs) |
MX (1) | MX5545E (cs) |
NL (1) | NL182146C (cs) |
NO (1) | NO152653C (cs) |
NZ (1) | NZ190938A (cs) |
PL (1) | PL123459B1 (cs) |
RO (1) | RO78358A (cs) |
SE (1) | SE444935B (cs) |
SU (1) | SU1105116A3 (cs) |
YU (1) | YU42948B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
JPS55139387A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel synthetic method of 7-amino-3-heterocyclic thiomethyl-delta3-carboxylic acids |
NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
DE3173529D1 (en) * | 1980-11-11 | 1986-02-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
JPS6052754B2 (ja) * | 1981-01-29 | 1985-11-21 | 山之内製薬株式会社 | 7−アミノ−3−ハロゲノメチル−△↑3−セフェム−4−カルボン酸類およびその製法 |
JPS57128705A (en) * | 1981-02-04 | 1982-08-10 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Vapor-phase polymerizing method of olefin |
JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
ES505092A0 (es) * | 1981-09-01 | 1982-11-01 | Gema Sa | Procedimiento para la preparacion de un acido 7-aminocefa- losporanido-3-substituido |
DE3276809D1 (en) * | 1981-09-10 | 1987-08-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for production of cephalosporin compounds |
KR100477763B1 (ko) * | 2000-08-16 | 2005-03-21 | 주식회사 엔지켐 | 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 |
KR100432425B1 (ko) * | 2000-11-16 | 2004-05-22 | 씨제이 주식회사 | 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법 |
US7335767B2 (en) * | 2002-10-29 | 2008-02-26 | Lupin Limited | Method for preparation of ceftiofur and salts thereof |
EP2462253B1 (en) | 2009-08-07 | 2021-04-07 | Swagelok Company | Low temperature carburization under soft vacuum |
EP2804965B1 (en) | 2012-01-20 | 2020-09-16 | Swagelok Company | Concurrent flow of activating gas in low temperature carburization |
CN106967091A (zh) * | 2017-05-13 | 2017-07-21 | 山西千岫制药有限公司 | 一种头孢替安母核的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1795484U (de) | 1959-04-21 | 1959-09-10 | Richard Langer | Quertraeger fuer laengsdraehte zum abstuetzen von pflanzen, insbesondere weinreben. |
NL130098C (cs) * | 1963-07-15 | |||
CH557381A (de) * | 1967-04-15 | 1974-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von (delta)3-cephemverbindungen. |
GB1381272A (en) * | 1971-01-26 | 1975-01-22 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
JPS5116436B1 (cs) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 | ||
ZA728331B (en) | 1971-12-23 | 1974-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 3-alkylthiomethyl cephalosporins |
US3840531A (en) * | 1972-03-21 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
CA1015745A (en) | 1972-06-27 | 1977-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co. | 3-substituted-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof |
DK635474A (cs) * | 1974-02-05 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
JPS5111782A (en) | 1974-07-16 | 1976-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | 77 aminosefuemujudotaino seizoho |
US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPS6022719B2 (ja) * | 1977-11-24 | 1985-06-03 | 富山化学工業株式会社 | 7−置換または非置換アミノ−3−置換チオメチルセフェムカルボン酸類の新規製造法 |
US4144391A (en) * | 1977-03-07 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin displacement reaction |
-
1978
- 1978-07-06 JP JP53082377A patent/JPS6027677B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-06-26 AU AU48394/79A patent/AU515683B2/en not_active Expired
- 1979-06-26 CA CA000330604A patent/CA1139744A/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922450A patent/GB2027429B/en not_active Expired
- 1979-07-02 DE DE2926664A patent/DE2926664C2/de not_active Expired
- 1979-07-03 YU YU1618/79A patent/YU42948B/xx unknown
- 1979-07-04 FR FR7917364A patent/FR2430423A1/fr active Granted
- 1979-07-04 IN IN689/CAL/79A patent/IN151439B/en unknown
- 1979-07-04 EG EG408/79A patent/EG14330A/xx active
- 1979-07-04 SU SU792786305A patent/SU1105116A3/ru active
- 1979-07-04 CS CS794713A patent/CS208116B2/cs unknown
- 1979-07-04 FI FI792117A patent/FI74967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 CH CH623579A patent/CH641809A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 BE BE196143A patent/BE877504A/fr unknown
- 1979-07-05 GR GR59516A patent/GR72517B/el unknown
- 1979-07-05 NL NLAANVRAGE7905246,A patent/NL182146C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 ES ES482252A patent/ES482252A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 US US06/054,917 patent/US4312986A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-05 DD DD79214150A patent/DD144778A5/de unknown
- 1979-07-05 HU HU79TO1110A patent/HU179804B/hu unknown
- 1979-07-05 NO NO792237A patent/NO152653C/no unknown
- 1979-07-05 DK DK284779A patent/DK160942C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 SE SE7905899A patent/SE444935B/sv unknown
- 1979-07-05 BG BG044219A patent/BG49615A3/xx unknown
- 1979-07-06 MX MX798161U patent/MX5545E/es unknown
- 1979-07-06 NZ NZ190938A patent/NZ190938A/xx unknown
- 1979-07-06 AT AT0472779A patent/AT370107B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 AR AR277229A patent/AR225289A1/es active
- 1979-07-06 PL PL1979216906A patent/PL123459B1/pl unknown
- 1979-07-06 IT IT7949678A patent/IT1118889B/it active
- 1979-07-06 RO RO7998073A patent/RO78358A/ro unknown
-
1984
- 1984-07-20 KE KE3424A patent/KE3424A/xx unknown
-
1985
- 1985-01-31 HK HK83/85A patent/HK8385A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS208116B2 (en) | Method of making the delta up3 -cefem-4-carboxyl acid having in position 7,event.substituted aminogroup and in position 3 substituted thiomethyl group | |
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
JPS5857387A (ja) | セフアロスポリン・キノリニウム・ベタイン類 | |
IE43127B1 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
EP0548338B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
AU615920B2 (en) | New process for the preparation of cephem compounds and new cephalosporin derivatives | |
CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
CA1340604C (en) | Process for the preparation of 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compounds | |
EP0055562B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
US5057511A (en) | 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins | |
IE59123B1 (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
JPS6133833B2 (cs) | ||
HU208828B (en) | Process for producing cefalosporins | |
US4034090A (en) | Cephalosporin derivatives | |
KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
JPH06345774A (ja) | 反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法 | |
US4994454A (en) | Cepham derivatives | |
US7335767B2 (en) | Method for preparation of ceftiofur and salts thereof | |
CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
EP0662973A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
US3840532A (en) | Process for cleaving cephalosporin compounds | |
GB1561063A (en) | 7-hydroxy cephalosporins | |
CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds |