NL8001087A - Cefalosporine antibiotica. - Google Patents

Description

* <

Cefalosporine antibiotica.

De uitvinding heeftbetrekking op cefalo-sporineverbindingen, die waardevolle antibiotische eigenschappen bezitten.

De cefalosporineverbindingen in deze be-5 schrijving worden genoemd aan de hand van J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, waarbij de term "cefem" slaat op de basis cefamr' structuur met ëën dubbele binding,

Cefalosporine antibiotica worden wijdverbreid gebruikt bij de behandeling van ziektes veroorzaakt door 10 pathogene bacteriën bij mensen en dieren, en zijn bijzonder nuttig bij de behandeling van ziektes veroorzaakt door bacteriën, die bestand zijn tegen andere antibiotica zoals penicillineverbindingen, en voor de behandeling van penicillinegevoelige patiënten. In ve-le gevallen is het wenselijk een cefalosporine antibioticum te gebrui-15 ken, dat activiteit vertoont tegen zcwd gram-positieve als gram-negatieve microorganismen, en er is een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek verricht over de ontwikkeling van verschillende types breed spectrum cefalosporine antibiotica.

Zo wordt bijvoorbeeld in het Britse octrooi-20 schrift 1.399.086 een nieuwe klasse van cefalosporine antibiotica beschreven, die een 7β-(α-veretherde oxyimino)-acylamidogroep bevatten, waarbij de oxyiminogroep de syn-configuratie heeft. Deze klasse van antibiotica is gekenmerkt door een hoge antibacteriële activiteit tegen een aantal gram-positieve en gram-negatieve organis-25 men, gekoppeld aan een bijzonder hoge stabiliteit tegen 8-lactamases geproduceerd door verschillende gram-negatieve organismen.

De ontdekking van deze klassen van verbin- 80 0 1 0 87 2 dingen heeft verder onderzoek op hetzelfde gebied gestimuleerd in pogingen om verbindingen te vinden met verbeterde eigenschappen, bijvoorbeeld tegen bepaalde klassen van organismen, in het bijzonder gram-negatieve organismen.

5 Zo wordt bijvoorbeeld in het Britse octrooi- schrift 1.496.757 een cefalosporine antibioticum beschreven, dat een 73—acylamidogroep bevat van de formule A van het fomuleblad, waarin R een thienyl of furylgroep, Rj en R£ sterk kunnen verschillen en bijvoorbeeld Cj_^ alkylgroepen kunnen zijn of samen met het 10 koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een cycloalkylideen- groep vormen, en m en n elk 0 of 1 voorstellen, zodanig dat de som van m en n 0 of 1 is, waarbij de verbindingen syn-isomeren zijn of mengsels van syn en anti-isomeren, die tenminste 90 % van het syn-isomeer bevatten. De 3-plaats van het cefalosporinemolecuul kan 15 ongesubstitueerd zijn of kan een van een grote ver-scheidenheid van mogelijke substituenten bevatten. Deze verbindingen zijn gebleken een bijzonder goede activiteit te hebben tegen gram-negatieve organismen.

. Er zijn andere verbindingen van dergelijke 20 structuur ontwikkeld voor deze verbindingen in verdere pogingen om antibiotica te vinden met verbeterde breed spectrum antibiotische activiteit en/of hoge activiteit tegen gram-negatieve organismen. Dergelijke ontwikkelingen behelzen variaties niet slechts in de 73~acylamidogroep van de formule A, maar ook het invoeren van be-25 paalde groepen op de 3-plaats van het cefalosporinemolecuul.

Zo beschrijft het Zuid-Afrikaanse octrooi-schrift 78/1870 cefalosporine-verbindingen, waarin de 73-acylamido-zijketen onder andere een 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(eventueel gesubstitueerde alkoxyimino)aeetamidogroep is. In deze verbindingen 30 kan de substituent op de 3-plaats gekozen zijn uit een grote verscheidenheid van organische resten waaronder onder andere een groep van de formule -CH^R , waarin R een rest kan zijn van een nucleo-fiel, welke beschrijving talrijke voorbeelden bevat van dergelijke nucleofielen, waaronder stikstofnucleofielen. De beschrijving bevat 35 ook onder talrijke andere voorbeelden referenties aan verbhdingen, waarin de bovengenoemde eventueel gesubstitueerde alkoxyiminogroep 80 0 1 0 87 3 een carboxyalkoxyimino- of carboxycycloalkoxyiminogroep is. Het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 78/2168 openbaart in brede termen sulfoxyde-verbindingen, overeenkomend met de sulfides beschreven in de laatstgenoemde beschrijving.

5 Het Belgische octrooischrift 836.813 beschrijft cefalosporine-verbindingen, waarin de groep R in formule A vervangen kan zijn door bijvoorbeeld 2-aminothiazol-4-yl en de oxyiminogroep een hydroxyiminogroep of geblokkeerde hydroxyiminogroep is. In dergelijke verbindingen is de 3-plaats van het cefalosporine-molecuul 10 gesubstitueerd door een methylgroep, die zelf eventueel gesubstitueerd kan zijn door elk van een groot aantal resten van nucleofiele verbindingen, die daarin worden beschreven. Voorbeelden van dergelijke resten zijn onder andere pyridinium, gesubstitueerd pyridinium en chinoliniumgroepen. In deze beschrijving wordt geen antibioti-15 sche activiteit toegeschreven aan dergelijke verbindingen, die slechts genoemd worden als tussenprodukten voor de bereiding van daarin beschreven antibiotica. Het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 77/2030 openbaart verbindingen waarin de 3-plaats substituent is zoals beschreven in het bovengenoemde Belgische octrooischrift, 20 maar waarin de oxyiminogroep van de groep R beperkt is tot een methoxyiminogroep. Van deze verbindingen wordt vermeld dat zij antibiotische activiteit bezitten.

Het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 78/1502 beschrijft cefalosporine-verbindingen, waarin de groep R 25 in formule A vervangen kan zijn door bijvoorbeeld 2-aminothiazol-4-yl en de oxyiminogroepering gesubstitueerd kan zijn door een alifati-sche koolwaterstofgroep, die zelf gesubstitueerd kan zijn door onder andere een carboxygroep. In deze verbindingen is de substituent op de 3-plaats beperkt tot waterstof, halogeen, lager alkyl, hydroxy, 30 lager alkoxy of acyloxy. Het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 78/1630 beschrijft onder andere verbindingen van dergelijke structuur, maar waarin de substituent op de 3—plaats beperkt is tot een acetoxymethylgroep.

Gevonden werd nu, dat door een geschikte 35 keuze van een klein aantal bepaalde groepen op de 78-plaats in combinatie met een pyridaziniummethylgroep op de 3-plaats verbindingen 80 0 1 0 87 4 met bijzonder goede activiteit (zoals hierna in meer detail zal worden beschreven) tegen een grote verscheidenheid van in het algemeen ontmoette pathogene organismen kan worden verkregen.

De uitvinding voorziet nu in cefalosporine 5 antibiotica van de algemene formule 1, waarin Rj en R2, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een Cj ^ alkylgroep, bij voorkeur een rechte alkylgroep, dat wil zeggen een methyl, ethyl, n-propyl of n-butylgroep en in het bijzonder een methyl of ethylgroep,<£ samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een 10 cycloalkylideengroep bij voorkeur een cycloalkylideengroep vormen en niet-giftige zouten en niet-giftige metabolisch labiele esters ervan.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn syn-isomeren. De syn-isomere vorm wordt gedefinieerd door de confi-15 guratie van de groep B van het formuleblad met betrekking tot de carboxyaminogroep. In deze beschrijving wordt de syn-configuratie structureel aangeduid als formule C.

Het zal duidelijk zijn, dat daar de verbindingen volgens de uitvinding in staat zijn tot vorming van geome-20 trische isomeren, enige menging met het overeenkomstige anti-iso-meer kan optreden.

De uitvinding omvat ook de solvaten (in het bij zonder de hydraten) van de verbindingen van de formule 1, evenals zouten van esters van verbindingen van de formule 1.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kun nen bestaan in tautomere vormen (bijvoorbeeld met betrekking tot de 2-aminothiazolylgroep) en het zal duidelijk zijn dat dergelijke tautomere vormen, bijvoorbeeld de 2-iminothiazolinyl-vorm binnen het kader van de uitvinding vallen. Bovendien kunnen de verbindingen 30 van de formule 1 ook bestaan in alternatieve zwitterionvormen, bijvoorbeeld wanneer de 4-carboxylgroep protonen draagt en de terminale carboxylgroep in de 7-zijketen gespeend is van protonen. Dergelijke zwitterionvormen en mengsels daarvan vallen binnen het kader van de uitvinding.

35 Het zal ook duidelijk zijn dat wanneer Rj en R2 in formule 1 verschillende Cj_^ alkylgroepen voorstellen, 80 0 1 0 87 - 4 5 het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een asymmetrie-centrum zal bezitten. Dergelijke verbindingen zijn diastereoisomeer en de uitvinding omvat individuele diastereoisomeren van deze verbindingen evenals mengsels daarvan.

5 De verbindingen volgens de uitvinding verto nen breed spectrum antibiotische activiteit. Tegenover gram-nega-tieve organismen is de activiteit buitengewoon hoog. Deze hoge activiteit strekt zich uit tot vele β-lactamase-producerende gram-negatieve stammen. De verbindingen bezitten ook hoge stabiliteit 10 tegen β-lactamases geproduceerd door een reeks van gram-positieve en gramr-negatieve organismen.

Verbindingen volgens de uitvinding zijn gebleken ongewoon hoge activiteit te bezitten tegen stammen van Pseudomonas organismen, bijvoorbeeld stammen van Pseudomonas aerugi-15 nosa, evenals hoge activiteit tegen verschillende leden van de Enterobacteriaceae (bijvoorbeeld stammen van Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence soorten, Proteus mirabilis en speciaal indool-positieve Proteus-organismen, zoals Proteus vulgaris 20 en Proteus morganii en stammen van Haemophilus influenzae.

De antibiotisché eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding steken gunstig af tegen die\an de aminoglycosides zoals amikacine of gentamicine. In het bijzonder is dit zo voor wat betreft hun activiteit tegen stammen van ver-25 schillende Pseudomonas organismen, die niet ontvankelijk zijn voor vele bestaande in de handel verkrijgbare antibiotische verbindingen.

In tegenstelling met aminoglycosides vertonen cefalosporine antibiotica gewoonlijk een lage giftigheid H.j mensen. Het gebruik van aminoglycosides bij menselijke therapie heeft de neiging beperkt te 30 zijn of gecompliceerd te worden door de betrekkelijk hoge giftigheid van deze antibiotica. De cefalosporine antibiotica volgens de uitvinding bezitten dus potentieel grote voordelen boven de aminoglycosides.

Onder de niet-giftige zoutderivaten, die 35 gevormd kunnen worden uit de verbindingen van de algemene formule 1, vallen anorganische base-zouten zoals alkalizouten (bijvoorbeeld 80 0 1 0 S*” 6 natrium en kaliumzouten) en aardalkalizouten (bijvoorbeeld calcium-zouten), aminozuurzouten (bijvoorbeeld lysine en argininezouten), organische base-zouten (bijvoorbeeld procaïne, fenethylbenzylamine, dibenzylethyleendiamine, ethanolamine, diethanolamine en N-methyl-5 glucosaminezouten). Andere niet-giftige zoutderivaten zijn onder andere zuuradditiezouten, bijvoorbeeld gevormd met zoutzuur, broomwater-stofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, mierenzuur en trifluorazijnzuur. De zouten kunnen ook in de vorm zijn van resina-ten gevormd met bijvoorbeeld een polystyreerihars of verknoopte poly-10 styreendivinylbenzeencopolymeerhars, die amino of kwatemaiie amino-groepen of sulfonzuurgroepen bevat, of met een hars die carboxyl-groepen bevat, bijvoorbeeld een polyacrylzuurhars. Oplosbare base-zouten (bijvoorbeeld alkalimetaalzoutenfeoaLs het natriumzout) van verbindingen van de formule 1 kunnen gebruikt worden bij therapeu-15 tische toepassingen vanwege de snelle verdeling van dergelijke zouten in het lichaam bij toediening. Wanneer echter onoplosbare zouten van verbinding 1 gewenst zijn bij een bepaalde toepassing, bijvoorbeeld voor gebruik in depot-preparaten, kunnen dergelijke zouten gevormd worden op conventionele wijze, bijvoorbeeld met geschikte 20 organische amines.

Deze en andere zoutderivaten zoals de zouten met tolueen-p-sulfonzuur en methaansulfonzuur kunnen worden gebruikt als tussenprodukten bij de bereiding en/of de zuivering van de onderhavige verbindingen van de formule 1, bijvoorbeeld in de hierna be- 25 schreven processen.

Onder niet-giftige metabolisch labiele esterderivaten, die gevormd kunnen worden uit de moederverbinding van de formule 1 vallen acyloxyalkylesters, bijvoorbeeld lager alkanoyloxymethyl- of -ethylesters zoals acetoxymethyl of -ethyl 30 of pivaloyloxymethylesters. Naast de bovengenoemde esterderivaten omvat de uitvinding verbindingen van de formule 1 in de vorm van andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten, dat wil zeggen fysiologisch aanvaardbare verbindingen, die, evenals de metabolisch labiele esters, in vivo omgezet worden in de moeder antibiotische 35 verbinding van de formule 1.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvin- 80 0 1 0 87 * 4 7 ding zijn die verbindingen van de formule 1, waarin Rj en R2 beide methylgroepen voorstellen of samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een cyclobutylideengroep vormen, dat wil zeggen (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-5 acetamido7-3-(pyridazinium-l-ylmethyl)cef-3-em-carboxylaat en (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxy-imino)-acetamido/-3-(pyridazinium-1-ylmethyl) cef-3-em-4-carboxylaat en hun niet-giftige zouten en niet-giftige metabolisch labiele j esters.

10 Andere verbindingen volgens de uitvinding zijn onder andere die waarin bijvoorbeeld beide groepen Rj en R2 ethylgroepen zijn, of waarin een Rj en R2 methyl is en de andere ethyl. Verdere voorbeelden zijn die verbindingen, waarin Rj en R2 samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een cyclo-15 propylideen- of cyclopentylideengroep vormen.

Men kan de boven beschreven verbindingen van de formule 1 gebruiken ter behandeling van een aantal ziektes, veroorzaakt door pathogene bacteriën in mensen en dieren, zoals infecties van de lucht- en urinewegen.

20 Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding voorziet men in een werkwijze ter bereiding van verbindingen van de formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, of niet-gif-tige zouten of niet-giftige metabolisch labiele esters ervan, waarbij men 25 a) een verbinding van de formule 2, waarin B >S of >S -*· 0 (a- of β-) en de stippellijn, die de 2-, 3- en 4-plaats verbindt, aangeeft.dat de verbinding een cef-2-em of cef-3-em-verbinding is, of een zuuradditiezout gevormd met bijvoorbeeld een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, 30 zwavelzuur, salpeterzuur of fosforzuur of een organisch zuur zoals methaansulfonzuur of tolueen-p-sulfonzuur, of een N-silylderivaat ervan, of een overeenkomstige verbinding, die een groep bezit van de formule -COORj op de 4-plaats, waarbij Rj een waterstofatoom of een carboxyblokkeringsgroep is, bijvoorbeeld de rest van een 35 estervormende alifatische of aralifatische alkohol of een ester-vormende fenol, silanol of stannanol (waarbij de genoemde alkohol, 80 0 1 0 87 8 fenol, silanol of stannanal bijvoorkeur 1 tot 20 koolstofatomen bevat) en die een geassocieerd anion A heeft, zoals een halogenide, bijvoorbeeld chloride of bromide of trifluoracetaation, acyleert met een zuur van de Jbrmule 3, waarin R^ en R2 de eerder gegeven 5 betekenis hebben, R^ een carboxyblokkeringsgroep (bijvoorbeeld zoals beschreven voor Rj) en Rg een amino- of beschermde aminogroep is, of met een acyleringsmiddel, dat daarmee overeenkomt, of b) een verbinding van de formule 4, waarin Rj, R2, Rg, B en de stippellijn, de eerder gegeven betekenis heb-10 ben, R^ en Rg onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl-blokkeringsgroep voorstellen en X een vervangbare rest is van een nucleofiel, bijvoorbeeld een acetoxy of dichlooracetoxygroep of een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium, of een zout daarvan, laat reageren met pyridazine, waarna men zonodig en/of gewenst 15 in elk geval een van de volgende reacties in elke geschikte volgorde uitvoert: 2 1) omzetting van een Δ -isomeer in het ge-3 .

wenste Δ -isomeer, 2) reductie van een verbinding, waar in B >S +· 0 is tot een verbin-20 ding waarin B >S is, 3) omzetting van een carboxylgroep in een niet-giftig zout of niet-giftige metabolisch labiele esterfunctie, en 4) verwijdering van de eventuele carboxyl- 25 blokkerings- en/of N-beschermende groepen.

Bij de boven beschreven werkwijze a) is het uitgangsmateriaal van de formule 2 bij voorkeur een cef-3-em-verbinding.

Acyleringsmiddelen die gebruikt kunnen wor-30 den bij de bereiding van verbindingen van de formule 1 zijn onder andere zuurhalogeniden, in het bijzonder zuurchloriden of bromiden. Dergelijke acyleringsmiddelen kan men bereiden door een zuur van de formule 3 of een zout ervan te laten reageren met een halogenerings-middel, bijvoorbeeld fosforpentachloride, thionylchloride of oxalyl-35 chloride.

Wanneer men een zuuradditiezout van de ver- 80 0 1 0 87 « Λ 9 binding van de formule 2 gebruikt, behandelt men deze in het algemeen met een base alvorens te laten reageren met de verbinding volgens de formule 3 of een acyieringsmiddel dat ermee overeenkomt.

Acyleringen waarbij men zuurhalogenides 5 gebruikt kunnen worden uitgevoerd in waterige of niet-waterige reac-tiemedia geschikt bij temperaturen van -50 tot +50°C bij voorkeur van -20 tot +30°C, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindmiddel. Geschikte reactiemedia zijn onder andere waterige ketonen zoals waterig aceton, esters zoals ethylacetat, gehalogeneerde koolwater-10 stoffen zoals methyleenchloride, amines zoals dimethy laceetamide, nitrillen zoals acetonitril, of mengsels van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen. Geschikte zuurbindmiddelen zijn onder andere tertiaire amines (bijvoorbeeld triethylamine of dimethylaniline), anorganische basen, bijvoorbeeld calciumcarbo-naat of calciumbicar-15 bonaat, en oxyranen zoals lagere 1,2-alkyleenoxydes, bijvoorbeeld ethyleenoxyde of propyleenoxyde, die waterstofhalogenide binden, dat vrijkomt bij de acyleringsreactie.

Zuren an de formule 3 kunnen zelf gebruikt worden als acyleringsmiddelen bij de bereiding van verbindingen van 20 de formule 1. Acyleringen onder toepassing van zuren van de formule 3 worden gewenst uitgevoerd in aanwezigheid van een condenserings-middel, bijvoorbeeld een carbodiïmide zoals N,N-dicyclohexylcarbo-diïmide of N-ethyl N’-Y-dimethylaminopropylcarbodiïmide, een carbonylverbinding zoals carbonyldiimidazool, of een isoxazoliumzout 25 zoals N-ethyl-5-fenylisoxazoliumperchloraat.

Acylering kan men uitvoeren met andere amide-vormende derivaten van zuren van de formule 3, zoals bijvoorbeeld een geactiveerde ester, een symmetrisch anhydride of een gemengd anhydride, bijvoorbeeld gevormd met pivalinezuur of met een halogeen-30 formiaat zoals lager alkylhalogeenformiaat.

Gemengde anhydrides kan men ook vormen met fosforzuren (bijvoorbeeld fosforzuur of fosforigzuur), zwavelzuur of alifatische of aromatische sulfonzuren, bijvoorbeeld tolueen-p-sulfonzuur.

35 Een geactiveerde ester kan men geschikt in situ vormen onder toepassingmn bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazool 80 0 1 0 87 ΙΟ in aanwezigheid van een condenseringsmiddel, zoals boven uiteen gezet. Anderzijds kan men de geactiveerde ester voorvormen.

Acyleringsreacties die de vrije zuren behelzen of hun bovengenoemde amide vormende derivaten worden gewenst 5 uitgevoerd in een watervrij reactiemedium, bijvoorbeeld methyleen-chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide of acetonitril.

Desgewenst kan men de bovengenoemde acylerings reacties uitvoeren in aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld 4-dimethylaminopyridine.

10 De aminozuren van de formule 3 en acylerings- middelen die ermee overeenkomen, kunnen desgewenst worden bereid en gebruikt in de vorm van hun zuuradditiezouten. Men kan dusÜjvoor-beeld geschikt zuurchlorides gebruiken als hun hydrochloridezouten en zuurbromides als hun hydrobromidezouten.

15 Bij de werkwijze b) kan pyridazine een gro te verscheidenheid van substituenten X uit het cefalosporine van de formule 4 vervangen. Het gemak van de vervanging hangt enigszins samen met de pKa van het zuur HX, waaruit de substituent is afgeleid. Zo hebben atomen of groepen X afgeleid van sterke zuren in het 20 algemeen de neiging gemakkelijker te worden vervangen dan atomen of groepen afgeleid van zwakkere zuren.

De vervanging van X door pyridazine kan geschikt worden bewerkstelligd door de reagentia in oplossing of suspensie te houden. Men voert de reactie voordelig uit onder toepas-25 sing van 1-10 molen, bijvoorbeeld 1-5 molen pyridazine in een geschikt reactiemedium. Anderzijds kan men pyridazine zelf gebruiken als een oplosmiddel.

Nucleofiele vervangingsreacties kunnen ge-sehikt worden uitgevoerd op die verbindingen van de formule 4, 30 waarin de substituent X een halogeenatoom is, of een acyloxygroep, bijvoorbeeld zoals hieronder besproken.

Acyloxygroepen.

Verbindingen van de formule 4, waarin X een acetoxygroep is, zijn geschikte uitgangsmaterialen voor gebruik 35 bij de nucleofiele vervangingsreactie met pyridazine. Andere uitgangsmaterialen in dezekLasse zijn onder andere verbindingen van de 800 1 0 87 π formule 4, waarin X de rest is van een gesubstitueerd azijnzuur, bijvoorbeeld chloorazijnzuur, dichloorazijnzuur en trichloorazijn-zuur.

Vervangingsreacties bij verbindingen van de het..

5 formule 4, die X substituenten uit deze klasse bezitten, in/bijzon-der in het geval waarin X een acetoxygroep is, kunnen warden vergemakkelijkt door aanwezigheid in het reactiemedium van jodide of thiocyanaationen.

De substituent X kan ook zijn afgeleid van 10 mierenzuur, een halogeenmierenzuur zoals chloonnierenzuur, of een carbaminezuur.

Wanneer men een verbinding van de formule 4 gebruikt, waarin X een acetoxy of gesubstitueerde acetoxygroep voorstelt, is het in het algemeen gewenst dat de groep R,. in de formule 15 4 een waterstofatoom is en dat B >S voorstelt. In dit geval voert men de reactie voordelig uit in een waterig medium.

Onder waterige omstandigheden houdt men de pH van de reactie-oplossing voordelig in het traject van 6-8, zonodig door toevoeging van een base. De base is geschikt een alkali-20 of aardalkalihydroxyde of -bicarbonaat zoals natriumhydroxyde of natriumbicarbonaat.

Wanneer men verbindingen gebruikt van de formule 4, waarin X een acetoxygroep is, voert men de reactie geschikt uit bij een temperatuur van 0-120°C, bij voorkeur 70-90°C.

25 De bovengenoemde werkwijze, waarbij men verbindingen gebruikt van de formule 4, waarin X de rest is van een gesubstitueerd azijnzuur, kan men uitvoeren zoals beschreven in het Britse octrooischrift 1.241.657,

Halogenen, 30 Men kan ook verbindingen van de formule 4, waarin X een chloor, broom of jodiumatoom is, geschikt gebruiken als uitgangsmaterialen voor de nucleofiele vervangingsreactie met pyridazine. Wanneer men verbindingen van de formule 4 in deze klasse gebruikt, kan B >S 0 voorstellen en R,. een carboxylblokkerings-35 groep. Men voert de reactie geschikt uit in een niet-waterig medium, dat bij voorkeur een of meer organische oplosmiddelen bevat, voorde- 80 0 1 0 87 12 lig van een polaire aard, zoals ethers, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, amides, bijvoorbeeld formamide of N,N-dimethylformamide of ketonen, bijvoorbeeld aceton. Andere geschikte organische oplosmiddelen worden meer in 5 detail beschrèven in het Britse octrooischrift 1.326.531.

In het geval van reacties uitgevoerd op verbindingen van de formule 4, waarin R^ en R^ carboxylblokkerings-groepen zijn, zullen de produkten gevormd worden als de overeenkomstige halogenidezouten, die desgewenst onderworpen kunnen worden aan 10 een of meer ionuitwisselingsreacties om zouten met het gewenste anion te verkrijgen.

Wanneer men verbindingen van de formule 4 gebruikt, waarin Keen halogeenatoom is zoals boven beschreven, voert men de reactie geschikt uit bij een temperatuur van 0-60°C, bij 15 voorkeur 15-30°C.

De reactie van· de verbinding van de formule 4 met pyridazine kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurafvangmiddel.

Pyridazine kan men desgewenst toevoegen als 20 een zuuradditiezout, bijvoorbeeld het hydrochloride, wanneer een base aanwezig is in het reactiemedium om pyridazine vrij te maken.

De base moet natuurlijk minder nucleofiel zijn dan pyridazine om mededingende reactie met de verbinding van de formule 4 te vermijden.

25 Men kan het reactieprodükt afscheiden uit het reactiemengsel, dat bijvoorbeeld niet in reactie getreden nucleofiel en andere stoffen kan bevatten, op een aantal wijzen, waaronder herkristallisatie, ionoforese, kolomchromatografie en gebruik yan ionuitwisselaars (bijvoorbeeld door chromatografie over ion- 30 uitwisselende harsen) of macroreticulaire harsen.

2

Men kan een Δ -cefalosponne-esterdenvaat verkregen volgens de werkwijze van de uitvinding omzetten in het 3 2 overeenkomstige Δ -derivaat door de Δ -ester bijvoorbeeld te behandelen met een base zoals pyridine of triethylamine.

35 Men kan een cef-2-em-reactieprodukt ook oxyderen tot het overeenkomstige cef-3-em 1-oxyde bijvoorbeeld door 800 1 0 87 13 reactie met een perzuur bijvoorbeeld perazijnzuur of m-chloorper-benzoëzuur. Men kan het verkregen sulfoxyde desgewenst daarna reduceren als hierboven beschreven ter verkrijging van het overeenkomstige cef-3-em-sulfide.

5 Wanneer men een verbinding verkrijgt, waar in B >S *>· 0 is, kan dit worden omgezet in het overeenkomstige sulfide door bijvoorbeeld reductie van het overeenkomstige acyloxy-sulfoniumzout, bereid in situ door reactie met bijvoorbeeld acetyl-chloride in het geval van een acetoxysulfoniumzout, waarbij men 10 reductie uitvoert met bijvoorbeeld natriumdithioniet of door jodide ion zoals in een oplossing van kaliumjodide in een met water mengbaar oplosmiddel bijvoorbeeld azijnzuur, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide of dimethylaceetamide. Men kan de reactie uitvoeren bij een temperatuur tussen -20°C tot +50°C.

15 Metabolisch labiele esterderivaten van de verbindingen van de formule 1 kan men bereiden door een verbinding van de formule 1 of een zout of beschermd derivaat ervan te laten reageren met het geschikte veresteringsmiddel, zoals een acyloxyme-thylhalogenide (bijvoorbeeld jodide), geschikt in een inert orga-20 nisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of aceton, zonodig gevolgd door verwijdering van eventuele beschermingsgroepen.

Basezouten van de verbindingen van de formule 1 kunnen worden gevormd door een zuur van de formule 1 te laten reageren met een geschikte base. Men kan dus bijvoorbeeld natrium-25 of kaliumzouten bereiden door gebruik te naken van de respectievelijke 2-ethylhexanoaat of hydrogeencarbonaatzouten. Zuuradditie-zouten kan men bereiden door een verbinding van de formule 1 of een metabolisch labiele esterderivaat daarvan te laten reageren met een geschikt zuur.

30 Wanneer men een verbinding van de formule 1 verkrijgt als een mengsel van isomeren, kan men het syn-isomeer verkrijgen door bijvoorbeeld conventionele methodes zoals kristallisatie of chromatografie.

Als uitgangsmaterialen ter bereiding van de 35 verbindingen van de formule 1 volgens de uitvinding gebruikt men bij voorkeur verbindingen van de algemene formule 3 en zuurhaloge- 800 1 0 87 14 xxides en anhydrides die er mee overeenkomen in hun syn-isomere vorm, of in de vorm van mengsels van de syn-isomeren en de overeenkomstige anti-isomeren, die tenminste 90 % van het syn-isomeer bevatten.

5 Men kan züren van de formule 3 (mits Rj en R2 samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, geen cyclopropylideengroep vormen) bereiden door verethering van een verbinding van de formule 5 (waarin de eerder gegeven betekenis heeft en R^ een carboxyblokkeringsgroep is) door reactie met een 10 verbinding van de algemene formule 6, waarin Rj, R2 en R^ de eerder gegeven betekenis hebben en T halogeen is, zoals chloor, broom of jodium, sulfaat of sulfonaat zoals tosylaat, gevolgd door verwijdering van de carboxyblokkeringsgroep R,..

Zuren van de algemene formule 3 kan men 15 ook bereiden door reactie van een verbinding van de formule 7, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, met een verbinding van de formule 8, waarin Rj, R2 en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, gevolgd door verwijdering van de carboxylblokke-ringsgroep R^.

20 Laatstgenoemde reactie is bijzonder van toepassing op de bereiding van zuren van de formule 3, waarin Rj en ^2 samen met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een cyclopropylideengroep vormen.

Deze methoden ter bereiding van de zuren 25 worden meer in detail beschreven in het Belgische octrooischrift 876.538.

De zuren van de formule 3 kan men omzetten in de overeenkomstige zuurhalogenides en anhydrides en zuuradditie-zouten op conventionele methodes.

30 Wanneer X een halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom of jodium) is in formule 4, kan men de cef-3-em uitgangs-verbindingen bereiden op conventionele wijze bijvoorbeeld door halo-genering van een 78-beschermd amino-3-methylcef-3-em 4-carbonzure ester Ιβ-oxyde, verwijdering van de 76-beschermende groep, acyle-35 ring van de verkregen 7|3-aminoverbinding om de gewenste 73-acylamido-groep te vormen, bijvoorbeeld op een analoge wijze als werkwijze a) hierboven, 80 0 1 0 87 15 gevolgd door reductie van de 1β-oxydegroep later in de reactie-reeks. Dit wordt beschreven in BRITS octrooischrift 1.326.531. De overeenkomstige cef-2-em-verbindingen kan men bereiden volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 69.02013, bijvoorbeeld door reactie van 5 een 3-methylcef-2-em-verbinding met N-broomsuccinimide tot de over-eenkomstige 3-broommethylcef-2-em-verbinding.

Wanneer X in formule 4 een acetoxygroep is, kan men dergelijke uitgangsmaterialen bereiden bijvoorbeeld door acylering van 7-aminocefalosporinezuur, bijvoorbeeld op een analoge 10 wijze als werkwijze a) hierboven. Verbindingen van de formule 4, waarin X andere acyloxygroepen voorstelt kunnen worden bereid door acylering van de overeenkomstige 3-hydroxymethylverbindingen, die men kan bereiden bijvoorbeeld door hydrolyse van de geschikte 3-ac e to xyme thy1verb indingen bijvoorbeeld zoals beschreven onder andere 15 in de Britse octrooischriften 1,474.519 en 1.531.212.

Verbindingen van de formule 2 kunnen eveneens worden bereii op conventionele wijze bijvoorbeeld door nucleofiele vervanging van een overeenkomstige 3-acyloxymethyl of 3-halo-geenmethylverbinding met pyridazine.

20 Een verdere methode ter bereiding van uit gangsmaterialen van de formule 2 bestaat uit het verwijderen van de beschermingsgroep uit de overeenkomstige beschermde 7S-aminoverbin-ding op conventionele wijze, bijvoorbeeld onder toepassing van pci5.

25 Het zal duidelijk zijn, dat verbindingen van de formule 2 nieuw zijn en een verder aspect van de uitvinding vormen.

Opgemerkt wordt, dat in sommige van de bovengenoemde omzettingen het nodig kan zijn eventuele gevoelige 30 groepen in het molecuul van de verbinding in kwestie te beschermen tegen ongewenste nevenreacties. Het kan bijvoorbeeld gedurende elk van de reactiereeksen die hierboven zijn genoemd nodig zijn om de NH2 groep van de aminothiazolylkern te beschermen, bijvoorbeeld door tritylering, acylering (bijvoorbeeld chlooracetylering), 35 protonering of andere conventionele methode. De beschermende groep kan daarna worden verwijderd op elke geschikte wijze, die geen af- 80 0 1 0 87 16 braak veroorzaakt van de gewenste verbinding, bijvoorbeeld in het geval van een tritylgroep door gebruik te maken van een eventueel gehalogeneerd carbonzuur, zoals azijnzuur, mierezuur, chloorazijn-zuur of trifluorazijnzuur of door een mineraal zuur te gebruiken 5 bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur of mengsels van dergelijke zuren, geschikt in aanwezigheid van een protisch oplosmiddel zoals water of in het geval van een chlooracetylgroep door behandeling met thioureum.

Carboxylblokkeringsgroepen gebruikt bij de 10 bereiding van de verbindingen van de formule 1 of bij de bereiding van nodige uitgangsmaterialen zijn gewenste groepen, die gemakkelijk kunnen worden afgesplitst in een geschikte trap van de reactiereeks, geschikt bij de laatste trap. Het kan echter in sommige gevallen geschikt zijn biologisch aanvaardbare metabolisch labiele carboxyl-15 blokkeringsgroepen te gebruiken, zoals acyloxymethyl of -ethyl- groepen (bijvoorbeeld acetoxymethyl of -ethyl en pivaloyloxymethyl-groepen) en deze in het eindprodukt te houden ter verkrijging van een biologisch aanvaardbaar esterderivaat van de verbinding van de formule 1, 20 Geschikte carboxylblokkeringsgroepen zijn welbekend in de techniek, en een lijst van representatieve geblokkeerde carboxylgroepen is bLjvoorbeeld|te vinden in het Britse oc-trooischrift 1.399.086. Onder voorkeurs geblokkeerde carboxylgroepen vallen aryl lager alkoxycarbonylgroepen zoals p-methoxy-25 benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl en difenylmethoxycar-bonyl; t-butoxycarbonyl; en lagere halogeenalkoxycarbonylgroepen zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl. Carboxylblokkeringsgroepen kunnen vervolgens worden verwijderd op elk van de geschikte methodes vermeld in de literatuur. Zo is dus bijvoorbeeld met zuur of base 30 gekatalyseerde hydrolyse van toepassing in vele gevallen, evenals enzymatisch gekatalyseerde hydrolyses.

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, waarin de temperaturen in °C zijn, en waarin het woord "ether" slaat op diethylether. De proton-35 magnetische resonantiespectra werden bepaald aan de produkten bij 100 MHz. De getallen zijn in overeenstemming met de vaststellingen, 80 0 1 0 87 17 waarbij de tekens van de koppelingsconstantes J in Hz niet werden bepaald. De volgende afkortingen werden gebruikt: s = singlet, d = doublet, m = multiplet en ABq = AB-kwartet.

Bereiding I

5 Difenylmethyl (1S,6R,7R) 7-formamido 3-(pyridazinium-1-ylmethyl·)-cef-3-em 4-carboxylaat, 1-oxyde, bromidezout

Men behandelt een oplossing van 4,2 g difenylmethyl (1S,6R,7R) 3-broommethyl 7-formamidocef-3-em 4-carboxylaat, 1-oxyde in 12 ml N,N-dimethyl£ormamide met 1,34 g pyridazine en 10 roert gedurende 16 uur bij 22°C.

Men behandelt de oplossing met 50 ml ether en 50 ml tetrahydrofuran ter verkrijging van een gom, die men roert met verse tetrahydrofuran. Men wast de verkregen vaste stof met tetrahydrofuran en ether ter verkrijging van 4,4 g van de titel-15 verbinding, v (Nujol) 3700 - 2700 (NH), 1796 (β-lactam), 1729 (C0„R) en 1686 cm"1 (CONH) en τ (DMS0-d£) 0,08 (d, J 5Hz, pyrida-z b zinium 6-H), 0,43 (d, J 5Hz, pyridazinium, 3-H), 1,1-1,4 (m, pyridazinium 4-H en 5-H), en 3,96 en 4,18 (ABq, J 15Hz, .

Bereiding 2 20 Difenylmethyl (1S,6R,7R) 7-amino 3-(pyridazinium-1-ylmethy1)cef- 3-em 4-carboxylaat, 1-oxyde, hydrochloride/bromidezout

Men roert 0,583 g van het produkt van bereiding 1 met 5 ml methanol bij 0°C ter verkrijging van een gomachtige vaste stof.

25 Men behandelt het mengsel met 0,46 g fos- forylchloride. Men verkrijgt een oplossing na 15 minuten en zet bet roeren nog gedurende 2 uur voort beneden 10°C.

Druppelsgewijze toevoeging van de bovengenoemde oplossing aan ether (60 ml) geeft een gomachtige vaste 30 stof,die men roert men 40 ml ethylacetaat gedurende 30 minuten.

Men verzamelt het produkt en wast met ether ter verkrijging van 0,43 g van de titelverbinding als een vaste stof, (EtOH) 274 nm (e!% 123) en v (Nujol) 3420 (H„0), 3700-2100 (NH0+), 1802 1 cm max z o (β-lactam), 1729 (C^R) en 1028 cm (S -* 0).

35 Voorbeeld I

80 0 1 0 87 18 a) Difenylmethyl (1S,6R,7R) 7-/(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido/ 3-(pyridaziniumr- 1-ylmethyl)cef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, bromidezout, 5 Men behandelt een oplossing van 1,24 g difenylmethyl (1S,6R,7R) 3-broommethyl 7-/(Z)-2-(2-t-butoxycarbo-nylprop-2-oxyiminó) 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-acetamido7cef- 3-em 4-carboxylaat, 1-oxyde in 6 ml droge tetrahydrofuran met 0,088 ml pyridazine en roert de oplossing bij 24°C gedurende 2 uur, waar- 10 na men bij ca 20°C laat staan gedurende 88 uur.

Men voegt het reactiemengsel langzaam toe aan 150 ml geroerde ether en filtreert het violette neerslag af en wast met ether en droogt in vacuo ter verkrijging van 1,10 g van de titelester als een vaste stof met smeltpunt 147-154°C (onder ont- 15 leding), λ. (EtOH) 240 nm (E231, ε 26,400), 265 nm (e!% 90, ε 10,400) en 305 nm (E^ 67, ε 7,650).

b) Difenylmethyl (6R,7R) 7-/(Z)-2-(t-butoxy-carbonylprop-2-oxyimino) 2-(2-tri tylaminothiazo1-4-yl)acetamido/ 3-(pyridazinium-l-ylmethyl)cef-3-em 4-carboxylaat, jodide- en bro- 20 mide-zouten.

Men behandelt l,00g van een tot -10°C gekoeld en geroerd mengsel van het produkt onder a) en 0,600 g kalium-jodide in 5 ml aceton met 0,13 ml acetylchloride en roert het meng-

• · O

sel bij 0-2 e gedurende 1 uur.

25 Men voegt het produkt langzaam toe aan een geroerde oplossing van 0,8 g natriummetabisulfiet in 80 ml water en filtreert het verkregen neerslag af, wast met water en droogt in vacuo boven fosforpentoxyde ter verkrijging van 0,989 g van een vaste stof.

30 Men herhaalt een dergelijke reductie-volg- orde onder toepassing van 0,600 g kaliumjodide, 5 ml aceton en acetylchloride op het bovengenoemde produkt en filtreert het verkregen neerslag af, wast met water en droogt in vacuo boven fosforpentoxyde ter verkrijging van 1,0 g vaste stof.

35 Men verdeelt de vaste stof tussen ethylace- taat (dat dichloormethaan bevat) en waterige natriummetabisulfiet- 800 1 0 87 19 oplossing en scheidt de organische fase af en wast met water en droogt en dampt droog ter verkrijging van een schuim, dat bij ver-wrijving met ether 0,87 g van de titelverbinding geeft als een vaste stof; /“cc_7d -20° (c 0,25, CHC13), (EtOH) 238 nm (Ej%cm 265, 5 e 29,400), 264 nm (E,I% 160, ε 17,700) en 299 nm (e!% 81, ε 9,000).

c) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (2-carb oxyprop-2-oxyimino)acetamido73-(pyridazinium-1-ylmethy1)cef- 3- em 4-carboxylaat 10 Men lost 0,77 g van het produkt van trap b) op in 0,8 ml anisool en voegt 3,2 ml trifluorazijnzuur toe. Men roert het mengsel bij 22°C gedurende 3 minuten en dampt dan droog in vacuo ter verkrijging van een vloeistof. Verwrijving van deze vloeistof met ether geeft een neerslag dat men affiltreert en wast met ether 15 en droogt in vacuo ter verkrijging van 0,54 g van een vaste stof.

Men bevochtigt deze vaste stof met 0,12 ml anisool en behandelt dan met 15 ml trifluorazijnzuur. Men roert de oplossing, die een lichte suspensie bevat, bij 22°C gedurende 15 minuten. Men filtreert het mengsel en verdampt het filtraat tot 20 een olie, dat bij verwrijving met ether: ethylacetaat (2:1) een neerslag geeft.

Men filtreert het neerslag af en wast met ether en droogt in vacuo ter verkrijging van de titelverbinding samen met 1,5 mol trifluorazijnzuur (0,468 g), λ (pH 6 buffer) 237 nm 17 17max 25 (E 295, ε 19,800) en λ. „ 295 nm (E /o 117, ε 8,600), v 1 cm inf 1 v 1 cm * ’ max (Nujol) 3700-2200 (NH, NH en OH), 1786 (β-lactam), 1720 (sh) (vrij -1 - 1 zuur) en 1670 cm (CX^)·

Voorbeeld II

(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-30 acetamido7 3-(pyridazinium-1-ylmethyl)cef-3-em 4-carboxylaat, natriumzout.

Men verwarmt 0,264 g (6R,7R)-3-acetoxymethyl 7-/(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido7cef-3-em-4-carbonzuur, 0,105 g natriumbicarbonaat, 0,9 g natriumjodide, 0,073 35 ml pyridazine en 0,2 ml water samen op 76 C gedurende 2,25 uur.

Men laat de oplossing afkoelen en lost de 80 0 1 0 20 verkregen vaste stof op door verwarming met water (0,6 ml). Men voegt de oplossing druppelsgewijs toe aan 150 ml geroerde aceton en filtreert het neerslag af en wast met aceton en ether en droogt in vaeuo ter verkrijging van 0,284 g van de titelverbinding als 5 een vaste stof. τ (D^O) 0,24 (m, pyridazinium 6-H), 0,60 (m, pyridazinium 3-H), 1,4-1,7 (brede m, pyridazinium 4- en 5-H) 3,11 (s, thiazool 5-H), 4.1-4.6 (obscuur ABq, 3-CH2), 4.21 (d. J 5Hz, 7-H), 4,79 (d, J 5Hz, 6-H), 6,27 en 6,55 (ABq J 18Hz, 2- H2) 8,55 (s, CMe2)·

10 Voorbeeld III

(6R,7R) 7-/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)acetamido7 3-(pyridazinium-1-ylmethyl)cef-3-em 4-carboxy-laat, natriumzout.

Men verhit 0,54 g (6R,7R) 3-acetoxymethyl 7-/(z)- 15 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)acetamido/- cef-3-em 4-carbonzuur, 0,21 g natriumbicarbonaat, 1,8 g natrium- jodide, 0,21 ml pyridazine en 0,35 ml water samen tot 80°C gedurende 1,25 uur. Men laat de oplossing afkoelen en lost de verkregen vaste stof op door verwarming met water (ca 0,5 ml). Men voegt de verkre- 20 gen oplossing langzaam toe aan 100 ml geroerde aceton en filtreert het neerslag af, wast met aceton en droogt in vacuo ter verkrijging van 0,618 g van een vaste stof.

Men zuivert deze vaste stof op een kolom van XAD2 hars (100 g) en elueert in 66 ml fracties. Geëlueerd werd 25 met water (fracties 1-11) daarna water:ethanol (3:1) (fracties 12-18). De fracties 12-17 werden gecombineerd en verdampt tot ca 250 ml en gevriesdroogd tot een schuim, dat bij verwrijving met ether 0,22 g geeft van de titelverbinding als een vaste stof.

Γα +19° (c 0,64, H.O), λ (pH 6 buffer) 242 nm (E.1% 302) - — ü l max„ i cm 30 met een inflectie bij 290 nm (E. e 154).

1 cm

Voorbeeld XV

Difeny-lmethyl (1S,6R,7R) 7-/(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy-imino) 2-(2-tritylaminothlazol-4-yl)-acetamido/-3-(pyridazinium-l-ylmethyl)cef-3-em 4-carboxylaat, 1-oxyde, bromidezout 35 Men behandelt 0,11 g fosforpentachloride in 10 ml droge dichloormethaan met 0,295 g (Z) 2-(2-t-butoxy-carbonyl- 800 1 C / 21 prop-2-pxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)azijnzuur en roert de oplossing gedurende 35 minuten bij 0°C. Men voegt 0,16 ml triethyl-amine toe en zet het roeren nog 5 minuten voort bij 0°C.

Men voegt de verkregen oplossing druppels-5 gewijs in de loop van 5 minuten toe aan een hevig geroerde suspensie van het produkt van bereiding 2 (0,301 g) in 15 ml dichloormethaan bij 0°C. Men roert de suspensie onder koeling gedurende 15 minuten en zonder koeling gedurende 1 uur. Men laat het mengsel staan bij 0°C gedurende 15 uur en giet dan in 100 ml ethylacetaat en 100 ml 10 water. Men wast de organische fase met water, droogt dan en dampt droog in vacuo tot een schuim, dat bij roeren met ether 0,13 g van de titelverbinding geeft als een amorfe vaste stof. De ether-wasvloeistoffen worden verdampt en geven verder nog 0,23 g produkt.

De eerste hoeveelheid stof heeft een λ. ^ 15 (EtOH) bij 240 nm (E.I% 253), 265 nm (e!% 181) en 305 nm (eJ^ 76) en v (CHBr,) 3500 - 3000 (NH), 1802 (β-lactam); 1725 (esters), en 1680 en 1520 cm (CONH).

De titelverbinding kan worden omgezet in (6E., 7B.) 7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxy-20 imino)acetamido7 3-pyridazinium-l-ylmethyl)cef-3“eni 4-carboxylaat volgens de werkwijzen beschreven in de voorbeelden I b) en Xc). Farmaceutische preparaten.

De antibiotische verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gerecepteerd voor toediening op elke ge-25 schikte wijze in analogie met andere antibiotica en de uitvinding omvat daarom binnen het kader ervan farmaceutische preparaten, die een antibiotische verbinding volgens de uitvinding omvatten aangepast aan gebruik voor menselijke of dierlijke genezing. Dergelijke preparaten kunnen worden aangeboden voor gebruik op conventionele 30 wijze met behulp van eventued. nodige farmaceutische dragers of excipiëntia.

De antibiotische verbindingen volgens deuit-vinding kunnen worden gerecepteerd voor injectie en kunnen in eenheids dosisvorm zijn in ampulles of in multidoseringshouders, zono-35 dig met een toegevoegd conserveringsmiddel. De preparaten kunnen de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olie-achtige 80 0 1 0 87 22 of waterige dragers, en kunnen prepareringsmiddelen bevatten, zoals suspenderings, stabiliserings en/of dispergeringsmiddelen. Anderzijds kan de actieve ingredient in poedervorm zijn voor samenstelling met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij 5 water voor het gebruik.

Desgewenst kunnen dergelijke poederrecep-ten een geschikte niet-giftige base bevatten om de wateroplosbaarheid van de actieve ingredient te verbeteren en/of te verzekeren dat wanneer het poeder wordt samengesteld met water de pH van de 10 verkregen waterige oplossing fysiologisch aanvaardbaar is. Anderzijds kan de base aanwezig zijn in het water, waarmee het poeder wordt samengesteld. De base kan bijvoorbeeld een anorganische base zijn, zoals natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat of natriumacetaat, of een organische base zoals lysine of lysine-acetaat.

15 De antibiotische verbindingen kunnen ook worden gerecepteerd als suppositoria die bijvoorbeeld conventionele suppositoriabases bevatten, zoals cacaoboter of andere glycerides.

Voor genezing van de ogen of oren, kunnen de preparaten gerecepteerd worden als individuele capsules in 20 vbeibare of halfvaste vorm of als drops.

Preparaten voor veterinaire doeleinden kunnen bijvoorbeeld ook gerecepteerd worden als als preparaten in de uiers in hetzij langwerkende of snel vrijgevende basen.

De preparaten kunnen vanaf 0,1 % en meer 25 bijvarbeeïï 0,1-99 % van het actieve materiaal bevatten, afhankelijk van de toedieningsmethode. Wanneer de preparaten bestaan uit dose-ringseenheden, zal elke eenheid bij voorkeur 50-1500 mg van de actieve ingredient bevatten. De dosering gebruikt voor behandeling van volwassen mensen varieert bij voorkeur van 250-6000 mg per dag 30 afhankelijk van de manier waarop en de frequentie van de toedien-ning. Bij volwassen mensen zal bijvoorbeeld een intraveneuze of intramusculaire toediening van 1000-3000 mg per dag gewoonlijk voldoende zijn. Bij de behandeling van Pseudomonas infecties kunnen hogere dagelijkse doses vereist zijn.

35 De antibiotische verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met andere thera- 80 0 1 0 87 23 peutische middelen, zoals antibiotica bijvoorbeeld penicillines of ether cefalosporines,

De volgende preparaten illustreren hoe de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden omgezet in farma-5 ceutische preparaten.

Recept voor injectie

Men doet steriel (6R,7R) 7-/(Z)-2-(2-andno-thiazol-4-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido7 3-(pyridazi-m‘ urn—1-ylmethyl)cef-3-em 4-carboxylaat mononatriumzout in glazen 10 houders, zodat elke houder een hoeveelheid bevat equivalent aan 500 mg van het antibioticumzuur. Het vullen geschiedt aseptisch onder een steriele stikstofdeken. Men sluit de houders met rubber stopjes of schijfjes, die op hun plaats worden gehouden door aluminium overdeksels, zodat gasuitwisseling of toetreding van 15 microorganismen wordt voorkomen. Men vormt het preparaat door in water op te lossen voor injecties of andere geschikte steriele dragers kort voor de toediening.

(6R,7R) 7-/7z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino) acetamido/ 3-(pyridazinium-I-yl-20 methyl)cef-3-em 4-carboxylaat kan ook worden gerecepteerd voor injectie op de boven beschreven wijze.

800 1 0 87

Claims (5)

1. Cefalosporine antibioticum van de algemene formule 1, waarin Rj en R2, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een Cj_^ alkylgroep voorstellen of samen met het 5 kool stof atoom, waaraan zij zijn gebonden, een cycloalkyli- deengroep vormen, en niet-giftige zouten en niet-giftige metabolisch labiele esters ervan.

2. Verbindingen van de fcrmule 1 volgens conclusie 1, me the t kenmark, dat Rj en elk methyl of ethyl voor- 10 stellen.

3. Verbindingen van de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj en R2 samen met het koolstof-atoom, waaraan zij zijn gebonden, een C^,. cycloalkylideengroep vormen. 15 4. (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido7 3-(pyridazinium-l-ylmethyl)-cef-3-em 4-carboxylaat en de niet-giftige zouten ervan. 5. (6R,7R) 7-/(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)acetamido/ 3-(pyridazinium-l-yl- 20 methyl)cef-3-em-4-carboxylaat en de niet-giftige zouten ervan.

6. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de formule 1 volgens conclusie 1 of een niet-giftig zout of een niet-giftige metabolisch labiele ester ervan, met het kenmerk, dat men 25 a) een verbinding van de formule 2, waarin B >S of >S ·> 0 (ex- of β-) is en de stippellijn, die de plaatsen 2, 3 en 4 met elkaar verbindt, aangeeft dat de verbinding een cef- 2-em of cef-3-em-verbinding is, of een zuuradditiezout of een N-silylderivaat ervan, of een overeenkomstige verbinding, die een 30 groep bevat van de formule -COORj op de 4-plaats, waarin Rj een waterstofatoom of carboxylblokkeringsgroep is, en een geassocieerd anion A heeft, acyleert met een zuur van de formule 3, waarin Rj en R2 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, en R^ een carboxylblokkeringsgroep voorstelt en R^ een amino- of beschermde 35 aminogroep is, of met een acyleringsmiddel, dat ermee overeenkomt, of 800 1 0 87 b) een verbinding van de formule 4, waarin Rj, R2, R3, B en de stippellijn de eerder gegeven betekenis hebben, en R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl-blokkeringsgroep voorstellen, en X een vervangbaar residu van een 5 nucleofiel is, of een zout ervan, laat reageren met pyridazine, waarna men zonodig en/of gewenst in elk geval een van de volgende reacties in elke geschikte volgorde uitvoert: 2 1. omzetting van een Δ -isomeer m het ge-3 schikte Δ -isomeer, 10 2) reductie van een verbinding, waarin B >S + 0 is onder vorming van een verbinding waarin B >S is, 3. omzetting van een carboxylgroep in een niet-giftig zout of niet-giftige metabolisch labiele esterfunctie, 4. verwijdering van eventuele carboxyl- 15 blokkerings- en/of N-beschermingsgroepen.

7. Een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij menselijke of dierlijke geneeswijze, met het kenmerk, dat dit een antibiotische verbinding bevat volgens een der conclusies 1-5 samen met een farmaceutische drager of een excipient, 20 800 1 0 87