DK160552B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160552B DK160552B DK440880A DK440880A DK160552B DK 160552 B DK160552 B DK 160552B DK 440880 A DK440880 A DK 440880A DK 440880 A DK440880 A DK 440880A DK 160552 B DK160552 B DK 160552B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- alkali metal
- compound
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 160552 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte benzimidazolderivater eller salte deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-5 delse fremstillede forbindelser har den almene formel R1 -N (I) QJJL_ R5 ίο kV h hvori R1 står for hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, C1_3-alkoxy eller trifluormethyl, 15 R5 står for Ci_4-alkoxycarbonylamino, og R4 står for et ionisk bundet alkalimetalatom, et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom eller en c^g-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2_6-alkynyl, cyclohexyl-, benzyl- eller 2-phenylethylgruppe, eller de er salte deraf.
20 Forbindelser med den almene formel I er kendte. Stør stedelen af de nævnte forbindelser udviser værdifulde anthel-mintiske egenskaber og anvendes som anthelmintiske midler i human og veterinær terapi. Særlig stor betydning i så henseende har [5(6)-propylthio]-benzimidazol-carbamidsyreme- 25 thylester ("Albendazole"®). Andre forbindelser med formel I er anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af de terapeutisk aktive slutprodukter.
Forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ifølge metoder, der er beskrevet i f.eks. US-patentskrift 30 nr. 3.480.642, 3.915.986, 3.956.499, 4.080.461 og 4.152.522, DE-patentskrift nr. 2.363.351, DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 2.041.324, 2.363.348 og 2.454.632 og EP-offentliggørel-sesskrift nr. 3.951.
35
DK 160552 B
2
Alle ovennævnte fremgangsmåder har det til fælles, at ringslutningen til benzimidazolmolekylet med den almene formel I foretages ud fra et 1,2-diamino--thiobenzenderivat, som i stilling 4 allerede indeholder 5 en færdigdannet alkylthiogruppe. Forskellen mellem ovennævnte kendte fremgangsmåder består kun i, at de 1,2-diamino-4-thiobenzenderivater, der indeholder en alkylthiogruppe i stilling 4, fremstilles ved hjælp af forskellige metoder.
10 Ifølge DE-offentliggørelsesskrifterne nr.
2.041.324 og 2.363.348 samt US-patentskrifterne nr.
3.915.986 og 3.956.499 indføres alkylthiogruppen i 4-stillingen ved omsætning af 2-amino- eller 2-acetami-do-4-chlor-nitro-benzen med toksiske alkylmercaptaner 15 med en meget ubehagelig lugt. Det således opnåede 2-amino- eller 2-acetamido-4-alkylthio-nitrobenzen omdannes til 1,2-diamino-4-alkylthiobenzen ved hydrolyse og reduktion. Ulempen ved disse fremgangsmåder er ikke alene det moderate udbytte (ca. 40% ifølge US-patent-20 skrift nr. 3.956.499), men også fremstillingen af udgangsmaterialet, 2-acetamido-4-chlor-nitrobenzen, som fremstilles ved nitrering af 2-chlor-acetanilid, hvorved det ønskede produkt skal skilles fra det isomere 2-chlor-4-nitroacetanilid, der dannes som biprodukt, 25 [J. Org. Chem. 12, 799 (1947), og 42, 554 (1977)].
Ifølge en anden kendt fremgangsmåde [Ber. 59, 1960 (1926); J. Chem. Soc. 1928, 1364; DE-offentliggø-relsesskrifter nr. 2.363.351 og 2.454.632; US-patent-skrift nr. 4.080.461] fremstilles 1,2-diamino-4-alkyl-30 thiobenzenderivater på en meget omstændelig måde ved rhodanering af anilin, hvorefter man underkaster det således opnåede 4-thiocyano-anilin· en acetylering, ni-trerer det således opnåede 4- thiocyano-acetanilid, underkaster det således opnåede 2-nitro-4-thiocyano-acet-35 anilid selektiv reduktion og alkylering og til sidst 3
DK 160552 B
hydrolyserer og reducerer af det således opnåede produkt.
For at undgå ovennævnte fremgangsmåde med mange trin er der for nyligt beskrevet en metode til fremstilling af l,2-diamino-4-thiocyanobenzen (US-patentskrift nr. 4.152.522 5 og EP-offentliggørelsesskrift nr. 3.951). Ifølge denne fremgangsmåde anvendes 4-thiocyano-2-nitro-anilin, fremstillet ved rhodanering af o-nitro-anilin, som udgangsmateriale.
4-Thiocyano-2-nitro-anilin omsættes med et alkalimetalcyanid og et alkylhalogenid, og det således opnåede 4-alkylthio-2-10 nitro-anilin reduceres til opnåelse af det ønskede 1,2-dia-mino-4-thiocyanatobenzen.
Det er kendt teknik, at thiocyanogruppen i nogle tilfælde kan omdannes til en alkylthiogruppe.
Denne omdannelse kan imidlertid kun udføres i nogle 15 specielle tilfælde, og der kræves specielle reaktionsbetingelser, da biprodukter - først og fremmest disulfider - let kan dannes. Denne metode kan ikke anvendes, hvis grupper, der har tilbøjelighed til hydrolyse, også er til stede i molekylet.
20 Ifølge DE-patentskrift nr. 2.363.351 omsættes 1-acet- amino-2-nitro-4-thiocyanobenzen med kaliumhydroxid og propyl-bromid i methanol ved en temperatur mellem 18"C og 20eC. I dette tilfælde kan dannelsen af propylthiogruppen imidlertid kun gennemføres ved siden af hydrolysen af acetylgruppen, 25 og derfor må aminogruppen igen underkastes acylering. Ifølge en nyere fremgangsmåde (US-patentskrift nr. 4.152.522 og EP-offentliggørelsesskrift nr. 3.951) erstattes kaliumhydroxid i ovennævnte omsætning af alkali- eller jordalkalime-talcyanider for at få mindre aggresive omsætningsbetingelser.
30 Cyaniderne og propylhalogenidet skal imidlertid anvendes i meget store overskud, som går i moderluden og fører til dannelse af dicyan som biprodukt.
Det væsentlige træk ved disse kendte fremgangsmåder er, at alkylthiogruppen i det tilsvarende 35 benzenderivat dannes forud for ringslutning til benzimi-dazol-alkyl-carbamat, som er følsomt over for forskellige kemiske indvirkninger.
O
4 DK 160552 B
Ifølge fremgangsmåden beskrevet i DE-offent-liggørelsesskrift nr. 2.820.375 dannes alkylthiogruppen på det sidste trin ved reduktion af det tilsvarende bis-benzimidazol-disulfid og efterfølgende alkylering.
5 Det er værd at nævne, at selvom de kendte me toder til fremstilling af ovennævnte forbindelser af "Albendazole" ®-typen har været meget omstændelige og kun har givet moderate udbytter, er det, trods den pågældende forbindelsesgruppes betydning (som anthelmin-10 tika), ikke blevet forsøgt at overføre thiocyanogruppen i et [5(6)-thiocyano]-2-benzimidazolyl-carbamat i en alkylthiogruppe, selv om disse thiocyano-benzimidazolyl--carbamater er kendte fra ovennævnte DE-patentskrift nr. 2.363.351 og US-patentskrift nr. 4.080.461. Grunden her-15 til må antages at være, at man på grund af den kendte følsomhed af både thiocyano- og carbamatgruppen i forbindelser af denne type har været bange for sønderdelingsreaktioner ved disse to følsomme grupper.
Overraskende nok har det nu vist sig, at for-20 bindeiser med ovenstående almene formel I eller salte deraf kan fremstilles på en enkel måde, i fremragende udbytter og i særdeles ren form ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II 25 R1
__N (ID
NCS H
1 5
30 hvori R og R er som defineret ovenfor, med et alkalimetal-sulfid eller et alkalimetalhydroxid og om ønsket omsætter den således opnåede forbindelse med den almene formel III
35
DK 160552 B
5 iSr« K5 (III)
5 R S H
hvori rI og R5 er som defineret ovenfor, og R4’ står for et ionisk bundet alkalimetalatom eller for et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom, med et alkyleringsmiddel med 10 den almene formel IV
R4" - Q (IV) hvori R4’’ står for C^.g-alkyl, C2_6-alkenyl, C2_6-alkynyl, 15 cyclohexyl, benzyl eller 2-phenylethyl, og Q står for hydroxy, halogen, 1/2 S04, 1/3 P03, 1/3 P04, SO3C6H5 eller S03CgH4CH3, og om ønsket omdanner en således opnået forbindelse med den almene formel I til et salt deraf.
Som alkalimetalhydroxid eller alkalimetalsulfid an-20 vendes fortrinsvis natriumsulfid eller kaliumhydroxid.
Som alkyleringsmiddel med den almene formel IV foretrækkes C1_3-alkoholer, alkylhalogenider, fortrinsvis alkyl-broraider, eller alkylsulfater, alkylphosphiter, alkylphos-phater eller benzensulfonsyreestere eller p-toluensulfon-25 syreestere, specielt et alkylbromid, idet alkylgruppen i hvert enkelt tilfælde indeholder 1-6 carbonatomer.
Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af vand og/eller et organisk opløsningsmiddel. Der kan anvendes med vand blandbare opløsningsmidler, fortrinsvis Ci_3-30 alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-propa-nol), acetone, dioxan, dimethylformamid, pyridin, dimethyl-sulfoxid eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
Reaktionen kan også gennemføres i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en fase-35 overføringskatalysator (f.eks. tetrabutylammoniumchlorid, trimethylbenzylammoniumchlorid eller triethylbenzylammonium- 6
DK 160552 B
chlorid). Som med vand ikke blandbare opløsningsmidler kan anvendes chlorerede carbonhydrider, fortrinsvis carbontetra-chlorid eller chlorbenzener, carbonhydrider, fortrinsvis toluen, eller arylethere, fortrinsvis anisol eller diphenyl-5 ether.
Omsætningen afhænger af reaktanternes egenskaber og gennemføres hensigtsmæssigt ved en reaktionstemperatur på mellem 0°C og 100°C eller reaktionsblandingens kogetemperatur, fortrinsvis 10-40°C. Hvis der anvendes en alkohol som 10 alkyleringsmiddel, arbejdes der fortrinsvis ved 80-100°C.
Ifølge en foretrukken udførelsesform for denne fremgangsmåde udføres omsætningen af forbindelserne med den almene formel II, alkyleringsmidlet med den almene formel IV og alkalimetalsulfidet eller -hydroxidet samtidigt i 15 samme reaktionsbeholder.
Man kan også gå frem ved først at blande forbindelsen med den almene formel II med alkyleringsmidlet med den almene formel IV og tilsætte alkalimetalsulfidet eller -hydroxidet til den opnåede blanding.
20 Det er hensigtsmæssigt at anvende forbindelsen med den almene formel II og alkalimetalsulfidet eller -hydroxidet i en ækvimolær mængde. Denne udførelsesform for fremgangsmåden giver de ønskede produkter i næsten kvantitative udbytter uden nogen sidereaktioner. Dette skyldes, at de uønskede 25 virkninger af sulfid- og af de dannede rhodanidioner praktisk taget ikke kommer til udfoldelse, hvis komponenterne anvendes i støkiometriske mængder. Der dannes ingen disulfider eller andre biprodukter, og alkylcarbamatgruppen undergår ingen kemisk omdannelse.
30 Saltene af forbindelserne med den almene formel I kan være syreadditionssalte dannet med uorganiske eller organiske syrer, der konventionelt anvendes i sådanne saltdannelsesreaktioner (f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, maleinsyre, 35 fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, etc.). Saltdannelsen kan udføres ved kendte metoder.
7
DK 160552 B
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse har mange fordele fremfor de kendte metoder. Den er også anvendelig til produktion i industriel målestok, 5 der anvendes meget billige udgangsmaterialer, som er tilgængelige i store mængder, og fremgangsmåden indebærer ikke nogen risiko for miljøforurening.
Dette sidste har specielt betydning i forhold til den fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 3.951 kendte teknik, 10 hvor der i trin (b) anvendes store mængder af et (jord)al-kalimetalcyanid, der som bekendt er meget toksisk, og som ikke alene er en sikkerhedsrisiko under arbejdet, men også skaber problemer efter isoleringen af mellemproduktet fra dette trin. Det er en indlysende fordel, at man undgår tok-15 sisk cyanid ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og denne fordel bliver endnu større, fordi man tillige undgår anven-delsen af o-phenylendiamin (trin (d) ifølge den kendte teknik) , som indebærer væsentlige ulemper, fordi det er varme-, lys- og oxygenfølsomt, bliver tilbage som en meget vanskeligt 20 inklusion i slutproduktet (aminen er meget lidt opløselig), og ikke mindst fordi det er carcinogent i mængder så lave som ppm.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte reagenser er ikke i tilsvarende grad toksiske eller vanske-25 ligt håndterbare og frembyder heller ikke samme sikkerheds-og miljørisiko som de ved den kendte teknik anvendte reagenser. Dertil skal yderligere lægges, at udbyttet ved den her omhandlede fremgangsmåde er højere end ved den kendte teknik.
30 Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan
fremstilles i meget ren form og med fremragende udbytter ved hjælp af selektiv rhodanering ved omsætning af en forbindelse med den almene formel V
R1 35 m (V) 10 J II r5
H
8
DK 160552 B
med gasformigt chlor og et rhodanid med den almene formel VI
R - SCN (VI)
i hvilke formler R1 og R5 er som defineret ovenfor, og R står for et metalatom eller en ammoniumgruppe, eller ved at 5 underkaste en forbindelse med den almene formel VII
R1 NH2 (vi1)
NCS
10
hvori R1 er som defineret ovenfor, selektiv reduktion med jern i neutralt eller svagt surt medium i et vandigt-organisk, heterogent opløsningsmiddelsystem og derefter ringslutte den således opnåede forbindelse med den almene formel 15 VII
R1 NH2 JåL (viii) NCS NH2 20
hvori R1 er som defineret ovenfor, ved omsætning i et vandigt eller vandigt-organisk opløsningsmiddelsystem i nærværelse af en uorganisk syre med et cyanamid med den almene formel VI
25 R7 - NHCN
hvori R7 er hydrogen eller C1_4-alkoxycarbonyl, ved forhøjet temperatur eller i et organisk opløsningsmiddel med et halogencyan med den almene formel IX
HlgCN (IX) 30 hvori Hig er chlor eller brom.
Begge fremgangsmådevarianter er gennemførlige i industriel målestok.
Yderligere detaljer om fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse findes i eksemplerne.
35 Udtrykkene "propyl" og "butyl" betyder "n-propyl" og "n-butyl", hvis ikke andet er angivet.
O
9
DK 160552 B
Eksempel 1 2,48 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)-“benzimidazol suspenderes i 25 ml 96%'s ethanol, hvorefter der tilsættes 1,25 g propylbromid. En opløsning af 2,4 g 5 natriumsulfid-nonahydrat og 2 ml vand tilsættes dråbevist i løbet af 1/2 time ved 20-25°C under kraftig omrøring.
Først dannes en gul opløsning, hvorfra bundfældningen af krystaller snart begynder. Produktet filtreres fra, vaskes og tørres. Således opnås 2,50 g 5(6)-propylthio-2-t0 -(methoxycarbonylamino)-benzimidazol. Udbytte: 94%. Smp.: 212-213°C.
Eksempel 2 124 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)-15 -benzimidazol suspenderes i 1,5 liter 96%'s ethanol, hvorefter der tilsættes 62,5 g propylbromid. En opløsning af 120 g natriumsulfid-nonahydrat og 200 ml vand tilsættes dråbevist i løbet af 1/2 time ved 20-25°C under kraftig omrøring. Der dannes en brun opløsning, hvorfra bundfæld-20 ningen af krystallerne snart begynder. Produktet filtreres fra, vaskes med methanol og tørres. Således opnås 127 g 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol.
Udbytte: 96%. Smp.: 212-213°C.
25 Eksempel 3 24,8 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)--benzimidazol suspenderes i 100 ml dimethylsulfoxid, hvorefter en opløsning af 29,0 g natriumsulfid-nonahydrat og 100 ml methanol tilsættes dråbevist ved 20°C i løbet af 30 3-5 minutter. Til den således dannede klare, svagt gule opløsning sættes 15 g propylbromid ved samme temperatur. Bundfældningen af krystaller begynder i løbet af 1-2 minutter. Blandingen omrøres i yderligere 1/2 time, hvorefter pH-værdien indstilles på 7 ved tilsætning af 5 N saltsyre.
35 De bundfældede krystaller filtreres fra, vaskes successivt med vand og alkohol og tørres i vakuum ved 60°C.
Således opnås 26,0 g 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol. Udbytte: 98%. Smp.: 214-215°C.
10
DK 160552 B
Eksempel 4-15
Forbindelserne, der er anført i den følgende tabel, er fremstillet på en analog måde til fremgangsmåden beskrevet i eksemplerne 1-3 under anvendelse af de tilsvarende udgangs-5 materialer. I de således opnåede forbindelser med den almene formel I står for methoxycarbonylamino. Udbytterne er af samme størrelsesorden som i eksempel 1-3.
Eks. nr.__R4-S_Smp. °C
4 chlor n-propylthio 250 (sønderd.) 5 chlor benzylthio 234-236 6 chlor allylthio 203-205 7 chlor propynylthio 305—307 8 chlor ethylthio 237-238 9 chlor cyclohexylthio 294-295 15 10 brom n-propylthio 191-193 11 methyl n-propylthio 234-235 (sønderd.) 12 methoxy n-propylthio 296-298 13 butyl n-propylthio 202-204 14 trifluormethyl n-propylthio 252 15 fluor n-propylthio 252-253 I’
Eksempel ^
Til en opløsning af 2,48 g 5(6)-thiocyanato-2-25 -(methoxycarbonylamino)-benzimidazol i 60 ml 85%'s ace tone sættes en opløsning af 2,9 g natriumsulfid-nona-hydrat i 5 ml vand. Efter 40 minutter klares og filtreres reaktionsblandingen. Til den således opnåede gule opløsning sættes acetone. Det bundfældede natriumsalt af 5(6)— 30 -thiol-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol filtreres fra, vaskes i acetone og tørres over kaliumhydroxid i vakuum. Udbytte: 2,3 g. Smp.: 300-305°C (sønderdeling).
IR: 1705 cm ^ (ester-carbonyl) 3150-2200 cm 1 (benzimidazol N) 35 802 cm (1,2,4-trisubstitueret benzen) .
H-NMR: en ombyttelig proton ved 6,388 ppm.
Raman-spektrum: en karakteristisk binding af SH-gruppen ved 2555 cm-1.
11 DK 160552 B
O
Eksempel 17 2,3 g natriumsalt fremstillet ifølge eksempel 16 optages i 25 ml 50%'s ethanol. Blandingens pH-værdi indstilles på 5 ved tilsætning af saltsyre. Det bundfældede 5 5(6)-thiol-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol filtre res fra og vaskes. Udbytte: 1,65 g, smp.: 261-262°C.
Analyse:
Beregnet: N = 18,82%, S = 14,36%,
Fundet: N = 18,30%, S = 14,35%.
10
Eksempel 18 2,45 g natriumsalt af 5(6)-thiol-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol suspenderes i 35 ml 65 vol%'s acetone. Den således opnåede opløsning klares med aktivt 15 kul, filtreres, hvorefter 1,3 g propylbromid tilsættes ved en temperatur på 10-15°C. Efter 1/2 time indstilles blandingens pH-værdi på 6, de bundfældede krystaller filtreres fra og vaskes. Således opnås 2,5 g 5(6)-propylthio--2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol. Smp.: 214°C (søn-20 derdeling) .
Eksempel ^ 2,23 g 5(6)-thiol-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol opløses i 30 ml 60%'s ethanol indeholdende 0,8 g 25 natriumhydroxid, hvorefter 1,3 g propylbromid tilsættes ved en temperatur på 10-15°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1/2 time, hvorefter pH-værdien indstilles på 6, og det bundfældede 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol filtreres fra. Udbytte: 2,4 g. Smp.: 212-214°C 30 (sønderdeling).
Eksempel 20 49,66 g (0,2 mol) 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol suspenderes i 600 ml 65%'s 35 vandig acetone. Til den således opnåede suspension sættes en opløsning af 58 g (0,24 mol) natriumsulfid-nona-hydrat og 100 ml vand i løbet af 5 minutter ved en tem-
DK 160552 B
O
12 peratur mellem 20°C og 25°C. Der opnås en lysegul opløsning, som indeholder en lille mængde af et bundfald. Opløsningen klares med 4 g aktivt kul, filtreres og vaskes to gange, hver gang med 20 ml 65%'s acetone. Til den således 5 opnåede, klare opløsning sættes en opløsning af 30 g (0,24 mol) propylbromid og 100 ml acetone ved 10-15°C i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, pH-værdien indstilles på 6 ved tilsætning af 5 N saltsyre. Blandingen omrøres i 1/2 time, hvorefter det bundfældede 10 produkt filtreres fra, suspenderes to gange, hver gang med 60 ml 50 volume% acetone, vaskes to gange, hver gang med 30 ml acetone og tørres. Således opnås 47,3 g 5(6)— -propylthio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol i form af snehvide mikrokrystaller. Udbytte: 89%.
15
Eksempel 21 24,8 g (0,1 mol) 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol suspenderes i 300 ml 65 volumenprocents vandigt acetone under kraftig omrøring, hvor-20 efter der tilsættes 30 g propylbromid. Til den således opnåede suspension sættes 22 g kaliumhydroxid i form af en 40%'s vandig opløsning ved 15°C. Efter 1-2 minutter opnås en lysegul opløsning. Reaktionens slutprodukt bestemmes ved hjælp af tyndtlagschromatografi (silicagel <*254 plade; 25 opløsningsmiddelblanding: 9:1 blanding af chloroform og eddikesyre; fremkaldt med UV). Efter afslutningen af reaktionen (3-4 timer) indstilles opløsningens pH-værdi på 6 ved tilsætning af 5 N saltsyre. Reaktionsblandingen får lov at stå i kort tid, de bundfældede krystaller filtreres 30 fra, vaskes successivt med vandigt acetone og vand. Således opnås 20,5 g 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino)--benzimidazol. Smp.: 210-212°C.
35 13
O
Eksempel 22
Der gås frem ifølge eksempel 21, bortset fra at der anvendes 70%'s vandigt ethanol i stedet for 65%'s acetone. Således opnås 19,8 g 5(6)-propylthio-2-(methoxy-5 carbonylamino)-benzimidazol. Smp.: 209-211°C.
Eksempel 23
Der gås frem ifølge eksempel 21, bortset fra at kaliumhydroxid erstattes af en 40%'s vandig opløsning af 10 32 g natriumhydroxid. Således opnås 19,7 g 5(6)-propylthio- -2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol. Smp.: 211-213°C.
15 20 25 30 35
Claims (5)
- 5 R1. 5 --n *5 R4s h hvori R1 står for hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, Ci_3-alkoxy 10 eller trifluormethyl, R5 står for Ci_4-alkoxycarbonylamino, og R4 står for et ionisk bundet alkalimetalatom, et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom eller en C^_g-alkyl-, C2_6~alkenyl-, C2-6”alkynyl-, cyclohexyl-, benzyl- eller 2-15 phenylethylgruppe, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II R NCS H hvori r! og R5 er som defineret ovenfor, med et alkalimetal-sulfid eller et alkalimetalhydroxid og om ønsket omsætter 25 den således opnåede forbindelse med den almene formel III )3GL -5 30 4' H BT S hvori R1 og R5 er som defineret ovenfor, og R4' står for et ionisk bundet alkalimetalatom eller for et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom, med et alkyleringsmiddel med 35 den almene formel V R4" - Q (IV) DK 160552 B hvori R4" står for C^-g-alkyl, c2_g-alkenyl, c2_6-alkynyl, cyclohexyl, benzyl eller 2-phenylethyl, og Q står for hydroxy, halogen, 1/2 S04, 1/3 P03, 1/3 P04, S03C6H5 eller S03CgH4CH3, og om ønsket omdanner en således opnået forbin-5 delse med den almene formel I til et salt deraf.
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som alkalimetalhydroxid eller alkalime-talsulfid anvender natriumsulfid eller kaliumhydroxid.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- 10 tegnet ved, at man som alkyleringsmiddel med den almene formel IV anvender en C^_3-alkohol, et alkylhalogenid, al-kylsulfat, alkylphosphat, alkylphosphit, en benzensulfonsyre-eller toluensulfonsyrealkylester, fortrinsvis et alkylbro-mid, idet alkylgruppen i hvert enkelt tilfælde indeholder 15 1-6 carbonatomer.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen i vand og/eller et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis under anvendelse af en Ci_3-alkohol, acetone, dioxan, dimethylformamid, dimethyl-20 sulfoxid, pyridin eller en blanding deraf som organisk opløsningsmiddel .
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen i nærværelse af en faseoverføringskatalysator i et med vand ikke blandbart op- 25 løsningsmiddel, fortrinsvis under anvendelse af et chloreret carbonhydrid, fortrinsvis carbontetrachlorid eller chlorben-zener, eller et andet carbonhydrid, fortrinsvis toluen, eller en arylether, fortrinsvis anisol eller diphenylether, som med vand ikke blandbart opløsningsmiddel og fortrinsvis 30 under anvendelse af benzyltrimethylammoniumchlorid eller benzyltriethylammoniumchlorid som faseoverføringskatalysator.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001975 HU182763B (hu) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására |
| HU80635A HU182794B (en) | 1980-03-19 | 1980-03-19 | Process for producing 5-bracket-6-bracket closed-thiocyanato-benzimidazolyl-alkyl-carbamates and salts |
| HU63580 | 1980-03-19 | ||
| HU197580 | 1980-04-22 | ||
| HU197580 | 1980-04-22 | ||
| HUCI001975 | 1980-07-11 | ||
| HU801387A HU184780B (en) | 1980-09-17 | 1980-09-17 | Process for producing thiocyanato-benzimidazoles |
| HU138780 | 1980-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440880A DK440880A (da) | 1981-04-20 |
| DK160552B true DK160552B (da) | 1991-03-25 |
| DK160552C DK160552C (da) | 1991-09-09 |
Family
ID=27451960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440880A DK160552C (da) | 1979-10-19 | 1980-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473697A (da) |
| EP (1) | EP0027646B1 (da) |
| DE (1) | DE3066857D1 (da) |
| DK (1) | DK160552C (da) |
| FI (1) | FI74277C (da) |
| GR (1) | GR70766B (da) |
| IL (1) | IL61232A (da) |
| NO (3) | NO154634C (da) |
| YU (1) | YU42360B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4315609A1 (de) * | 1993-05-11 | 1994-11-17 | Basf Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fasern nach einem Zentrifugalspinnverfahren |
| CN104961655B (zh) * | 2015-06-11 | 2017-01-18 | 安徽东至广信农化有限公司 | 一种石灰氮一次性水解的工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2041324A1 (de) * | 1970-08-20 | 1972-02-24 | Agfa Gevaert Ag | Neue Benzimidazolderivate,sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL43396A (en) * | 1972-10-14 | 1976-07-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 2-benzimidazole-carbamic acid alkyl and benzyl esters |
| US3965113A (en) * | 1972-12-29 | 1976-06-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3929821A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives |
| US3929823A (en) * | 1973-11-21 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US4152522A (en) * | 1978-01-03 | 1979-05-01 | Ethyl Corporation | Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates |
-
1980
- 1980-10-08 IL IL8061232A patent/IL61232A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-11 GR GR63144A patent/GR70766B/el unknown
- 1980-10-17 YU YU2663/80A patent/YU42360B/xx unknown
- 1980-10-17 FI FI803278A patent/FI74277C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-17 DK DK440880A patent/DK160552C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-17 EP EP80106321A patent/EP0027646B1/de not_active Expired
- 1980-10-17 DE DE8080106321T patent/DE3066857D1/de not_active Expired
- 1980-10-17 NO NO80803111A patent/NO154634C/no unknown
-
1983
- 1983-01-17 US US06/458,266 patent/US4473697A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-12 NO NO84844515A patent/NO154881C/no unknown
- 1984-11-12 NO NO84844514A patent/NO154053C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI74277C (fi) | 1988-01-11 |
| IL61232A0 (en) | 1980-12-31 |
| YU266380A (en) | 1983-09-30 |
| YU42360B (en) | 1988-08-31 |
| NO154634B (no) | 1986-08-11 |
| NO154634C (no) | 1986-11-19 |
| FI803278L (fi) | 1981-04-20 |
| FI74277B (fi) | 1987-09-30 |
| EP0027646B1 (de) | 1984-03-07 |
| NO803111L (no) | 1981-04-21 |
| DE3066857D1 (en) | 1984-04-12 |
| NO154881B (no) | 1986-09-29 |
| DK160552C (da) | 1991-09-09 |
| NO154053C (no) | 1986-07-09 |
| IL61232A (en) | 1985-09-29 |
| NO154053B (no) | 1986-04-01 |
| US4473697A (en) | 1984-09-25 |
| DK440880A (da) | 1981-04-20 |
| NO844514L (no) | 1981-04-21 |
| NO844515L (no) | 1981-04-21 |
| GR70766B (da) | 1983-03-16 |
| NO154881C (no) | 1987-01-07 |
| EP0027646A1 (de) | 1981-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001831A (en) | Process for producing quinazoline derivatives | |
| CN106061972B (zh) | 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮及其制备方法 | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| US11932613B2 (en) | Process for preparing 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-6-carboxamide | |
| US7560547B2 (en) | Hydroxyalkyl cyclic diamine compounds | |
| US8481751B2 (en) | Process for the production of bendamustine alkyl ester, bendamustine, and derivatives thereof | |
| AU653052B2 (en) | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor | |
| DK160552B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf | |
| US4599428A (en) | Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles | |
| Prajapat et al. | New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay | |
| EP0517924B1 (en) | Novel disulfide compound | |
| KR19990013890A (ko) | 2-클로로-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0080555B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten | |
| PL129787B1 (en) | Process for preparing derivatives of benzimidazole | |
| JPH01168674A (ja) | １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| FI77236C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensimidazolderivat. | |
| HU182763B (hu) | Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására | |
| JPS6327346B2 (da) | ||
| JP4619505B2 (ja) | （２ｓ，４ｒ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 | |
| JPS63130594A (ja) | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法 | |
| JPH01168672A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 | |
| JPH01168673A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド類の製造法 | |
| HU177418B (en) | Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur | |
| EP0267055A1 (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
| JPS62201861A (ja) | アミノフエノ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |