DK159379B

DK159379B - Parenteral indgiftindretning

Info

Publication number: DK159379B
Application number: DK340982A
Authority: DK
Inventors: Felix Theeuwes; John Urquhart
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-07-31
Filing date: 1982-07-30
Publication date: 1990-10-08
Also published as: SE8204503L; DE3228595C2; FI822654L; NO153554C; FR2510413B1; PT75300A; GR76223B; SE462365B; NO153554B; FI822654A0; CA1173795A; DK340982A; DK159379C; NZ201330A; NL191282C; ES8400244A1; IT8267970A0; SE8204503D0; MX158878A; NL8203004A

Description

i

DK 159379 B

Opfindelsen angår en parenteral i ndgi ftindretning af den i krav l’s indledning angivne art.

Parenteral indgift af lægemiddel væsker er en etableret k 1 i -5 nisk praksis. Væskerne indgives især intravenøst, og denne praksis benyttes i udstrakt grad som en integreret del af medicinske og kirurgiske patienters daglige behandling. De mest almindeligt indgivne væsker indbefatter blod og bloderstatninger, dextroseopløsning, elektrolytopløsning og saltvand.

10 Almindeligvis indgives væskerne fra en intravenøst indgift indretning med en beholder ophængt over patienten, med væsken strømmende gennem et kanylekateder til patienten.

Intravenøs indgift af væsker er en værdifuld og vigtig be- 15 handling, der bidrager til patientens optimale pleje, men kan ikke tilfredsstillende benyttes til samtidig indgift af et lægemiddel. For øjeblikket indgives lægemidler intravenøst ved (1) midlertidigt at fjerne den intravenøse indretning og standse væskestrømmen; (2) lægemidlet tilsættes til væsken i 20 beholderen og medføres af væskestrømmen til patienten; (3) lægemidlet tilsættes en væske i en særskilt beholder, kaldet et delpåfyldningsrør, der tilsluttes til den intravenøse hovedledning, gennem hvilken lægemidlet føres af væskestrømmen til patienten; (4) lægemidlet indeholdes i en rytterampul, hvori 25 en intravenøs væske indføres, hvorefter ampullen forbindes til hovedledningen, hvorigennem behandlingsmedicin indgives til patienten; eller (5) lægemidlet indgives ved hjælp af en pumpe, der udøver et tryk mod et væskeholdigt lægemiddel for intravenøs indgift af væsken indeholdende midlet.· 30

Selvom disse fremgangmsåder benyttes, har de væsentlige ulemper. F.eks. fører indgift af et middel gennem gentagen indføring af en kanyle til unødvendig smerte og traume, de kræver særskilte forbindelser for sammenkobling med den intra-35 venøse hovedledning, hvilket yderligere komplicerer intravenøs indgift; anvendelsen af pumper kan frembringe tryk, der kan variere ved indstrømningsområdet, og trykket kan give anled-

DK 159379 B

2 ning til thrombose, mængden af lægemiddel som tilføres patienten er hyppigt ukendt, da behandlingsmiddelti Iførsien ikke er hastighedsreguleret, men afhænger af væskestrømmen, og dette kræver ofte en forudgående tilberedelse af lægemidlet 5 ved en farmaceut eller sygeplejerske. Det er således indlysende, at der i forbindelse med intravenøs lægemiddel indgift er et påtrængende behov for en både pålidelig og sygehusegnet indretning til at overføre et behandlingsmiddel i kontrollerede mængder ved hjælp af parenterale, især intravenøse ind-10 giftindretninger.

Det er følgeligt den foreliggende opfindelses formål at anvise en parenteral indgiftindretning, som gør det muligt at optimere behandlingen af en patient, hvis prognoser har gavn af in-15 travenøs indgift af et eller flere behandlingsmidler i regulerede mængder.

For at tilgodese dette formål er den indledningsvist omtalte indgiftindretning ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i 20 den kendetegnende del af krav 1 anførte. Fortrinsvis er membranen af polymermateriale.

Behandlingsmidlet i kammeret kan være i enhver farmaceutisk tilstand, som danner en lægemiddelblanding med den væske, der 25 indføres i kammeret. Som eksempel på farmaceutisk acceptable former kan nævnes fast, krystallinsk, mikrokrystal1insk, partikelformet, pelletform, granulatform, pulverform og tabletform, sprøjtetørrede, lyofi 1icerede og komprimerede former som nedbrydes og opløses i nærværelse af parenteral væske omfat-30 tende intravenøs væske, såsom komprimerede partikler, komprimerede pulvere, komprimerede granulater eller letsmuldrende lag af behandlingsmiddel i en indgiftindretning, der afgiver behandlingsmidlet i mængder, som reguleres af indretningen, i væske som ledes ind i præparatkammeret i en dosis eller på 35 lignende måde.

Udtrykkene behandlings- og lægemiddel er i beskrivelsen benyttet som fællesbetegnelse for alle substanser, som vil give

DK 159379 B

3 et terapeutisk eller helsemæssigt gunstigt resultat, f.eks. et lægemiddel, et carbohydrat, en elektrolyt og/eller lignende. Udtrykket "væske" angiver en væske, som kan administreres pa-renteralt, også intravenøst, og som omfatter farmaceutisk ac-5 ceptable væsker, som desuden tjener som en farmaceutisk acceptabel bærer for et behandlingsmiddel, f.eks. vand, isotomisk saltopløsning, Ringer's laktat og ti 1 svarende stoffer.

Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor, der i 10 f i g. 1 til 4 viser paranterale indgiftssystemer ifølge opfindelsen, og i fig. 5 til 22 viser konstruktionsmæssige udførelsesformer for 15 præparatkamre, som kan benyttes i de intravenøse indgiftindretninger vist i fig. 1 til 4.

Fig. 1 viser en parenteral indgiftindretning 10 ifølge opfindelsen. Indretningen 10 omfatter en primær beholder 62 formet 20 af fleksibel eller halvstiv, fortrinsvis transparent plast, såsom ugiftig polyolefin, polyvinylchlorid eller lignende. Beholderen 62 består af en parenteral LVP-beholder med stort volumen og indeholder en lægemiddel væske 63 egnet for parenteral, intravenøs eller anden terapi. Lægemiddelvæsken 63 i be-25 holderen 62 vil typisk være en steril opløsning, såsom en vandig opløsning af dextrose, elektrolytter eller salt. Beholderen 62 er i den viste udførelsesform uventileret, lægemiddelvæsken er ved atmosfærisk tryk, og beholderen falder sammen, nården tømmes for lægemiddelvæsken 63. Beholderen 62 er almin-30 deligvis tilpasset til at hænges med halsen nedad fra en krog 64 ved hjælp af en strop eller et hul 65, der er forbundet med eller er udformet i ét med og som en del af beholdren 62. Beholderen 62 har ved den ende, der er længst fra ophængningsenden, dvs. ved halsenden, en port tilpasset til at optage en 35 første væskevej.

Den første væskevej benyttes til at indgive en patient lægemiddelvæske 62 via den parenterale indgiftindretning 10. Den

DK 159379 B

4 førte vej er steril, pyrogenfri og af éngangsarten. Den første vej består af de neden for beskrevne komponenter og er tilsluttet til beholderen 62"s port 66. Porten 66 kan være en ikke vist membran i beholderen 62, eller porten 66 kan være et 5 tilpasningsstykke til at optage et hult forbindelsesstykke 67. Forbindelsesstykket 67 er fremstillet til at forbindes med et første drypkammer 69's ende 68. Drypkammeret 69 benyttes til at fange atmosfærisk luft og tillader også i samvirke med reguleringsklemmen 70 indstilling af strømhastigheden af den 10 dråbevist udstrømmende lægemiddelvæske 63 fra beholderen 62.

Et udløb 71 på drypkammeret 69 er tilsluttet til den ene ende af et første rør 72, der er ført gennem reguleringsklemmen 70, som derved ved indtrykning af rørets indervæg kan regulere strømmen i samvirke med det gennemsigtige drypkammer 69. Den 15 anden ende af det første rør 72 er tilsluttet til en ventil 73, hvorfra der udgår et fælles rør 74 til et kanyleorgan 75, der f.eks. kan indsættes i et varmblodet dyrs vene.

Indretningen 10 omfatter endvidere en anden væskevej med en 20 anden beholder 76 eller minipose af fleksibel eller halvstiv fortrinsvis transparent plast, såsom ugiftig polyolefin, poly-vinylchlorid eller tilsvarende materiale. Den anden beholder 76 er en SVP-beholder med et lille volumen og indeholder en lægemiddel væske 78 tilpasset til parenteral, intravenøs eller 25 anden terapi. Lægemiddel væsken 78 er en medicinsk bærer for parenteral indgift, dvs. en medicinsk bærer for et lægemiddel, der skal indgives en recipient. Beholderen 76 er i den viste udførelsesform uventileret, lægemiddelvæsken 78 er ved atmosfærisk tryk og beholderen falder sammen, når den tømmes 30 for lægemiddelvæsken 78. Beholderen 76 er tilpasset til at hænges op med halsen ned fra en krog 64 ved hjælp af en strop eller et hul 79, der er forbundet med eller er formet i ét med beholderen 76. Beholderen 76 har ved den ende, der er fjernest fra ophængningsenden, dvs. halsenden, en indgiftsport udformet 35 til at optage en anden væskevej.

Den anden væskevej leverer lægemiddelvæske 78, hvortil et behandlingsmiddel er tilsat for en patient. Den anden vej er

DK 159379 B

5 steril, pyrogenfri og udskiftelig. Den anden vej består af de neden for beskrevne komponenter og er tilsluttet beholderen 76's port 80.

5 Porten 80 kan være en ikke vist membran i beholderen 76, eller porten 80 kan være et overgangsstykke til at optage et hult forbindelsesstykke 81. Forbindelsesstykket 81 er indrettet til at optage et andet drypkammer 83's ende 82. Drypkammeret 83 benyttes til at fange atmosfærisk luft og muliggør også ved 10 samvirke med reguleringsklemmen 84's indstilling af strømhastigheden af dråbevis udstrømmende lægemiddel væske 78 fra beholderen 76. Et udløb 85 af drypkammeret 83 er tilsluttet til den ene ende af et andet rør 86, der er ført gennem en reguleringsklemme 84, der ved sammenpresning af rørindervæggen kan 15 regulere strømmen i samvirke med det gennemsigtige drypkammer 83. Den anden ende af det andet rør 86 er tilsluttet til et lægemiddelpræparatkammer 87. Reguleringsklemmen 84 benyttes til at styre væskestrømmen til lægemiddelpræparatkammeret 87. Præparatkammeret 87 er fremstillet af glas eller plast og er 20 fortrinsvis gennemsigtigt. Præparatkammeret 87 kan have enhver form, der er egnet til anvendelse i en parenteral, terapeutisk indretning, og det er fortrinsvis rundt, og dets længde er større end bredden. Den ene ende af det andet rør 86 passer tæt ind i kammeret 87's hætte 89. Enden af det andet rør kan 25 passes ind i hætten 89, eller det kan skydes ind over en rør-optagerdel på hætten 89 til dannelse af et lufttæt lækagetæt kammer til at indeholde mindst et behandlingsmiddel eller en indgiftindretning. Kammeret 87 kan om ønsket udstyres med en ikke vist frigørelseshastighedregulerende, f.eks. mikroporøs 30 membran, der regulerer mængden af lægemiddelopløsning fra kammeret 87. En sådan regulerende membran kan hvile på en sintret glassokkel formet i ét med kammeret eller membranen kan være klæbet fast til kammeret 87's indre væg, smeltes til denne, bæres af kammerets indadbøjede væg, hvile på en kant i 35 kammeret, eller den kan være båret eller på passende måde være fastgjort til endehætten 90, der er placeret i kammeret 87. Et andet rørsegment 91 leder lægemiddelopløsning fra kammeret 87

DK 159379 B

6 til ventilen 73. Ved behov kan en reguleringsklemme 92 være anbragt på røret 91 som en hjælp til at styre lægemiddelopløsningsstrømmen fra præparatkammeret. Reguleringsklemmen 92 kan benyttes alene, i samvirke med klemmen 84 i samvirke med ven-5 ti len 73, og begge i samvirke med ventilen 73 til at styre væskestrøm og lægemiddelopløsningsstrøm gennem den anden vej. Ventilen 73 er i den for øjeblikket foretrukne udførelsesform en trevejsventil. Lægemiddelopløsning transporteres fra ventilen 73 gennem det fælles rør 74 til kanyleorganet 75 for 10 indgift i en recipient.

Fig. 2 viser en anden udførelsesform for en parenteral ind-giftindretning 10 ifølge opfindelsen. Indretningen 10 vist i fig. 2 er af den ventilerede art, som kræver luft for at fun-15 gere. Indretningen 10 omfatter en glasbeholder 94, der er lukket med en gummiprop, og som indeholder en lægemiddelvæske, der er accepterbar til parenteral, indbefattende intravenøs, indgift. Beholderen 94 er i leveringsstilling ophængt i et bæreorgan 95, og luft strømmer ind i beholderen 94 via et luft-20 filter 96, der er forbundet til beholderen 94 gennem en hulnål 97, som gennembryder beholderen 94's gummilukke. Den anden ikke viste ende af nålen 97 er ført ind i et drypkammer 98 og transporterer lægemiddel væske fra beholderen 94 til drypkammeret 98. Drypkammeret 98 er tilsluttet til en første væskevej 25 99 udformet af et medicinsk acceptabelt rør, der transporterer lægemiddelvæske til en kanyle 100. En rulleklemmeventi1 101 er tilvejebragt på væskevejen til at indsnævre den indre diameter af den første vej 99 for at regulere væskestrømmen gennem den første vej 99. Indretningen 10 vist i fig. 2 omfatter også en 30 anden strømvej 102, der slutter sig til en fælles strømvej 103 ved grenforbindelsen 104. Grenforbindelsen 104 kan være fremstillet som et Y-formet forbindelsesrør til at optage den første vej 99, den anden vej 102 og den fælles vej 103.

35 Den anden vej omfatter en beholder 105, der er en minicontainer eller en miniflaske af glas og lukket ved hjælp af en grummiprop, ikke vist, og den indeholder en lægemiddelvæske,

DK 159379B

7 der er accepterbart til parenteral, indbefattende intravenøs indgift. Beholderen 105 bæres i leveringsstilling ved hjælp af bæreorganet 95, og luft strømmer ind i beholderen 105 gennem et filter, der er tilsluttet beholderen 105 gennem en hulnål 5 107, som gennembryder beholderen 105's gummilukke. Nålen 97's anden ikke viste spids er ført ind i et drypkammer 108 og transporterer lægemiddelvæske fra beholderen 105 ind i drypkammeret 108. Drypkammeret 108 er tilsluttet til en anden lægemiddelvej 102, der er fremstillet af et medicinsk accepter-10 bart rør, som transporterer medicinsk væske, der transporterer et behandlingsmiddel til kanylen 100. En rulleventiIklemme 109 er tilvejebragt på den anden væskevej 102 for at begrænse den anden vej 102's indre diameter til regulering af væskestrømmen gennem den anden strømvej ind i lægemiddelpræparatkammeret 15 110. Lægemiddelpræparatkammeret 110 er dimensioneret og til passet til anvendelse i den parenterale indgiftindretning 10. Lægemiddelpræparatkammeret 110 er selvstændigt, selvdrevet og egnet til fremstilling ved en lav pris. Præparatkammeret 110 har en lille vægt og kan kastes væk efter éngangsbrug og har 20 en væg 111, der omgiver og afgrænser et indre hulrum 112. Præparatkammeret 110 har et indløb 113 og et udløb 114, der begge er tilpasset til at indeholde kammeret 110 i den anden vej 102. Kammeret 110 er fremstillet af glas, plast eller lignende, og som illustreret er det fremstillet af transparent mate-25 riale for at vise dets konstruktion. Kammeret 110 kan rumme et behandlingsmiddel eller en lægemiddel indgiftindretning. Et lægemiddelpræparat tilberedt i kammeret 110 forlader kammeret 110 ad den anden vej 102, slutter sig til væsken fra vejen 99 ved koblingen 104, og så ind i den fælles vej 103 for infusion 30 i en recipient.

Fig. 3 illustrerer en tredje parenteral indretning 10 ifølge opfindelsen. Indretningen 10 omfatter en første vej 118 og en anden vej 119, der begge er båret i en lægemiddelvæskeleve-35 ringsstilling over en patient ved hjælp af et løkkeformet bærerorgan 120. Den første vej består af en kombination af en beholder 121, der er et reservoir for en medicinsk accepterbar

DK 159379 B

8 væske 122, og et indre udluftningsrør 123, der tillader luft at strømme ind i beholderen 121, når lægemiddelvæske strømmer ud af beholderen 121 og indgives i en patient. Beholderen 121 indeholder en stor mængde parenteral steril væske beregnet til 5 regulering og opretholdelse af en recipients fysiologiske funktioner. Beholderen 121 er lukket med en prop 124, der holdes på plads ved hjælp af en krympet rand 125. Udluftningsrøret 123 strækker sig gennem proppen 124 for at lede luft til beholderen 121. Beholderen 121 er i væskeforbindelse med dryp-10 kammeret 126 gennem den hule nåleende 127, der er ført gennem proppen 124. Drypkammeret 126 benyttes som oven for beskrevet til visuelt at tælle antallet af dråber af lægemiddelvæske 122, der strømmer gennem drypkammeret 126 i løbet af en tidsenhed. Drypkammeret 126 har et lukket rum til at rumme læ-15 gemiddelvæske og er lukket ved sin ende ved hjælp af et par hætter 129 og 130, der tæt glider hen over den rørformede væg 130 til dannelse af det sterile væskekammer. Væskekammeret er fremstillet af gennemsigtigt materiale, såsom glas eller klar plast, så man kan se dråberne. Lægemiddelvæske 122 forlader 20 drypkammeret 126 gennem en første rørsektion 132 og ledes til præparatkammeret 133. Præparatkammeret 133 har en væg 134, der omgiver et indre rum 135 og er lukket ved sine ender 136 og 137 ved hjælp af lukker, der passer over den nævnte kammervæg. Røret 132 er ført gennem lukket 136 for at etablere en væske-25 forbindelse mellem præparatkammeret og drypkammeret, og gennem et andet rør 138, der er ført gennem en strømreguleringsklemme 139, transporteres væsken til en tovejsventil 140, Væsken strømmer gennem ventilen 140 ind i det fælles rør 141 og kanylen 142 til en recipient.

30

Den anden vej 119 består af en beholder 143, der er et organ til at lagre en medicinsk accepterbar væske 144. Beholderen 143 har et indre udluftningsrør 145, så luft kan strømme ind i beholderen 143. Beholderen 143 er lukket ved hjælp af en prop 35 146, holdt på plads ved hjælp af randen 147. Beholderen 143 er en minicontainer, eller en miniflaske, og den rummer ca. 100 til 500 ml væske, der benyttes til kontinuerlig lægemiddel-

DK 159379 B

9 transport, eller til intermittent lægemiddeltransport til en patient. Beholderen 143 er forbundet til drypkammeret 148 gennem et hult nåletilpasningsstykke 149 for at videreføre lægemiddelvæske fra beholderen 143 ad den anden vej til en pati-5 ent. Drypkammeret 148 er indrettet til at tælle antallet af dråber 150, der passerer gennem drypkammeret 148 i løbet af et tidsrum. Lægemiddel væsken forlader drypkammeret gennem den første rørsektion 151, der fører til præparatkammeret 152.

10 Lægemiddelpræparatkammeret 152 er som oven for beskrevet sammensat af en ydervæg, formet af et fluidumuigennemtrængeligt materiale, der omgiver et indre rum til at rumme en doseringsenhedsmængde af et behandlingsmiddel eller et leveringsorgan. Kammeret 152 har et kendt volumen og har fortrinsvis en rum-15 fangsskala til at angive rumfanget af væske i kammeret. Kammeret 152's ene ende 153 er tilpasset til at optage indgangsrøret 151, og en ende 154 tilpasset til at optage et udgangsgør 155. Røret 155 er ført gennem en klemme 156 og kan benyttes som en åbne-lukke-regulator, eller en rumfangsstrømregulator 20 til at regulere væskestrømhastigheden ad den anden vej. Røret 155 leder væske, der transporterer et behandlingsmiddel, fra kammeret 153 til ventilen 140, og derfra gennem det væskeførende fællesrør 141 til kanylen 142 og ind i en levende recipient.

25

Ved brug virker den parenterale indgiftindretning 10 vist i fig. 3 på samme måde som den parenterale indgiftindretning 10, vist i fig. 2. Dvs. at den i fig. 3 viste indretning 10 kan benyttes (1) til at indgive en forud valgt medicinsk væske in-30 deholdende et forud valgt behandlingsmiddel ved at åbne reguleringsklemmen 139 og lukke reguleringsklemmen 156 og indstille ventilen 140, så væske kan strømme fra røret 138 ind i røret ind i 141; (2) til at indgive en anden forud valgt lægemiddelvæske med et andet forud valgt behandlingsmiddel ved at 35 åbne reguleringsklemmen 156 og lukke reguleringsklemmen 139 og indstille ventilen 140, så væske kan strømme fra røret 155 ind i røret 141, og (3) til at indgive inden for en valgt dose-

DK 159379 B

10 ringstid et givet volumen af en væske, der indeholder en kendt mængde af et middel ved at (a) lade væske strømme ad den første eller den anden vej, medens ventilen 141 indstilles i lukket stilling for den første eller den anden vej, (b) lade 5 et kendt volumen af væske strømme ind i begge præparatkamre, hvilket volumen fastslås ved at aflæse overfladen på kammerets rumfangsskala, (c) præparere lægemiddelpræparatet i kammeret ved at en given mængde af det i kammeret tilstedeværende lægemiddel eller som leveres ved et organ i kammeret, opløses i 10 væsken i løbet af en tid, og (d) dosere en recipient med lægemiddelopløsningen på et ønsket tidspunkt ved at indstille ventilen 141, således at en strøm ledes ud fra det ønskede præparatkammer. Opfindelsen kan således bruges for indgift af den samme væske og forskellige lægemidler, eller forskellige 15 væsker og forskellige lægemidler til en patient ved forud at vælge væsken og lægemidlet for den første eller den anden vej. Opfindelsen anviser også kontinuerte, alternerende eller afbrudte lægemiddel terapi fremgangsmåder.

20 Fig. 4 viser en parenteral indretning 10 ifølge opfindelsen. Denne parenterale indretning 10 er et ved tyngdekraften virkende strømstystem til indgift af to lægemiddel væsker og to behandlingsmidler ved uafhængige eller samvirkende strømhastigheder gennem to adskilte fremføringsveje, en første vej og 25 en anden vej. Den første vej 158 består af en beholder 159, der indeholder en første lægemiddelvæske 160, der skal indgives e;n patient i løbet af et langt tidsrum og er opåhængt i leveringssti 11ing ved hjælp af et ophængeorgan 157. En lagerbeholder 159 til den første væske er fremstillet af glas eller 30 gennemsigtig ugiftig plast og er forseglet under sterile betingelser. Beholderen 159 er tætnet med en gummiprop 162, fastholdt i beholderen 159 ved hjælp af et ringformet holde-randlukke 163.

35 Den første beholder 159 er i væskeforbindelse med et drypkammer 164. Drypkammeret 164 er i væskeforbindelse med beholderen 159 via en hul punkturnål 165, der er ført gennem proppen 162

DK 159379 B

11 ind i beholderen 159. Drypkammeret 164 er et kendt drypkammer af den ventilerede art, og som er velkendt inden for medicinsk praksis. Drypkammeret 164 udgøres af to parter, et konisk hus 166 til at optage væske, og det har en hætte påsat 5 ved 167 ved dets indløb og ender i en udløbsmunding 168. Drypkammeret 164 lader luft strømme ind i den parenterale indretning gennem et luftindløb 161 formet i ét med og som en del af det med hætte forsynede indløb 167. Antallet af dråber 169 for væskestrømmen fra beholderen 159 reguleres ved hjælp af en 10 klemme 170 tilvejebragt nedstrøms på den første vej. En første medicinsk accepterbar rørsektion 171 indsættes i indløbet 168 og etablerer væskeforbindelsen mellem drypkammeret 164 og præparatkammeret 172 1 s indløb 175.

15 Præparatkammeret 172 har en lav vægt, er af éngangsarten og er fremstillet af et klart transparent materiale såsom glas eller plast. Præparatkammeret 172 har en ydervæg 173, der omgiver og afgrænser et indre rum 174, og er forbundet med et indløbslukke 175, der optager et rør 171 og et udløbslukke udformet 20 til at optage et rør 177. Røret 177 er ført gennem klemmen 170 beregnet til at begrænse røret 177's indre tværsnit for at regulere eller afbryde fluidumstrømmen ad den første vej. Røret 177 er ført til et koblingsorgan 178, fremstillet som et Y-formet forbindelsesrør til at optage den første vejs rør 177 25 og et fælles rør 179, der fører til en kanyle 180 til at indgive en patient lægemiddelpræparatet.

Den anden vej 181 omfatter en beholder 182, der er en minicontainer eller en miniflaske, fremstillet af glas eller plast og 30 på passende måde tætnet ved hjælp af en gummiprop 183, holdt i beholderen 182 ved hjælp af lukkeranden 184. Beholderen 182 bæres i indgiftsstilling ved hjælp af bæreorganet 157, og den indeholder en lægemidde1 væske 185, der er accepterbar til såvel parenteral, indbefattende intravenøs indgift, som en 35 transporterende bærer for et behandlingsmiddel. Luft strømmer ind i beholderen 182 gennem et luftindløb 186, der er en del af hulnålen 187, der gennembryder gummilukket 183 af beholde-

DK 159379 B

12 ren 182. Hulnålen 187's anden spids 188 er ført gennem dryp-kammeret 190's lukkeindløb 189 for at transportere lægemiddelvaske dråbevist 191 fra beholderen ind i drypkammeret. Drypkammeret 190 er via et rør 192 i væskeforbindelse med præpa-5 ratkammeret 193. Lægemiddelpræparatkammeret 193 er konstrueret som præparatkammeret 172, beskrevet i forbindelse med en første vej. Præparatkammeret 193 er tilsluttet til et andet rør 194, fremstillet af et medicinsk accepterbart materiale, og som er ført gennem en V-klemme 195 for at regulere eller 10 standse lægemiddelpræparatstrømmen gennem den anden vej. Røret 194 er ført ind i en kobling 178 for strømning ind i den fælles vej 179 for infusion i en patient gennem kanylen 180.

Lægemidlet i præparatkamrene 172 og 193 kan være til stede i 15 enhver farmaceutisk tilstand, som et lægemiddel i sig selv, eller i en væsketilberedning, der består af et lægemiddel og behandlingsvæske, der strømmer ind i kamrene 172, 193, og som ikke kræver nogen rekonstituering eller tilsætning forud for anvendelse. Strømmen af lægemiddel væske til præparatkammeret 20 172 eller 193 kan startes , standses, reguleres eller afbrydes ved hjælp af klemmen 170 eller 195, alene eller sammen, hvilket tillader røret 177 eller 194 at forblive åbent, lukket eller delvis at hindre væskestrømmen gennem rør 177 eller 194, og strømmen af lægemiddelopløsningen kan på tilsvarende måde 25 styres fra kammeret 172 eller 193.

Ved drift kan den parenterale indgiftindretning 10, som illustreret i fig. 4, benyttes af en læge, en sygeplejerske eller en praktiserende læge i hospital sagtige omgivelser som følger: 30 (1) til at indgive lægemiddel væske indeholdende et behandlingsmiddel via den første vej ved at indstille reguleringsklemmen 170 til åben stilling og ved at lukke reguleringsklemmen 194 for at forhindre væskestrøm ad den anden vej, 35 hvorved væskestrømmen gennem den første vej og ind i den gennem huden førte nål 180 sikres.

DK 159379 B

13 (2) til at indgive en lægemiddelvæske indeholdende et behandlingsmiddel ad den anden vej ved at indstille reguleringsklemmen 195 til åben stilling og ved at lukke reguleringsklemmen 170 for at forhindre væskestrøm ad den første vej og så- 5 ledes sikre strøm via den anden vej og ind i den gennem huden førte nål 180; og (3) til at indgive en lægemiddelmængde i et kendt væskevolumen fra begge veje ved at indstille væskestrømmen gennem regule- 10 ringsklemmerne 170 og 195, hvilken væske i begge tilfælde blandes til en fælles væske ved koblingen 178 for dens efterfølgende indgift til. en patient. Funktionsmåderne tilvejebragt ved disse udførelsesformer for opfindelsen stiller en kontinuert og afbrudt indgift af to forskellige lægemidler i to for-15 skellige væsker ad to forskellige veje, og indgift af to for skellige lægemidler i forskellige væsker i løbet af det samme tidsinterval af lægemiddel indgift til rådighed.

i

Fig. 5 til 22 viser konstruktionsmæssige udførelsesformer for 20 præparatkamre, der kan benyttes i det intravenøse indgiftsy stem vist i fig. 1 til 4.

Fig. 5 illustrerer et præparatkammer 197, der har en lille vægt, er af éngangsarten og er egnet til brug for patienter, 25 der kræver parenteral indgift af en væske, der indeholder et behandlingsmiddel. Det i fig. 5 viste kammer 197 omfatter et rørformet yderlegeme 198 med et par hætter 199 og 200 til at danne et lukket kammer, beregnet til at indeholde væske og lægemiddel. Hætterne 199 og 200 passer på legemet 198, og de 30 er fortrinsvis fremstillet af en selvtætnende gummi, hvorigennem en nål eller en hul spids kan indsættes, eller af gummi med et forud boret hul dækket af en latex-skive, hvorigennem forbindelse kan etableres med det indre kammer 197. Præparatkammeret 197 kan fortrinsvis lukkes hermetisk, det er fugttæt, 35 uigennemtrængeligt for mikroorganismer og gennemtrængeligt for ioniseringsstråler til brug ved sterilisering.

DK 159379 B

14

Fig. 6 illustrerer et præparatkammer 201 med en sektion fjernet for at vise det indre af kammerets hule legeme. Ifølge fig. 6 omfatter kammeret 201 en ydervæg 202, hvoraf en sektion er fjernet og endelåg 203 og 204. EndelSgene 203 og 204 passer 5 over præparatkammeret 201's legeme og er fremstillet med en modtagende hul del 205 og 206 til at optage et rør, der kan glide ind i eller hen over den optagende del. Præparatkammeret 201 indeholder et behandlingsmiddel 207, der er opløseligt i en parenteral væske, såsom i en intravenøs accepterbar væske, 10 og en membran 208 formet af et materiale til at styre strømmen af væske og lægemiddel fra kammeret 201. Membranen 208 er i en foretrukken udførelsesform dannet af en polymer, der er egnet til at regulere lægemidlets frigørelseshastighed, f.eks. en mikroporøs polymer såsom polycarbonat, en semipermeabel poly-15 mer såsom celluloseacetat eller en diffunderende polymer såsom ethylen-vinylacetatcopolymer. Den polymere hinde ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen benyttes i en for øjeblikket foretrukken udførelsesform til at styre frigørelseshastigheden for en opløsning, der indeholder lægemiddel for kammeret 201, 20 dvs. lægemiddelafgivelse og fluidumstrømmen gennem kammeret 201. Kammeret 201 er illustreret med en membran ved udløbet, og kan efter ønske have en membran ved indløbet.

Fig. 7 illustrerer et præparatkammer 209 i delsnit med et læ-25 gemiddel 210 i partikel form, en polymerhinde 211, såsom celluloseacetat eller et tilsvarende stof til at regulere frigørelseshastigheden, og et filter 212. Filteret 212 er et kendt filter med en porestørrelse på 0,1 mikron til 5 mikron og specielt på 0,22 mikron eller 0,45 mikron og egnet til at fjerne 30 bakterier og uønsket materiale fra den strømmende opløsning og medvirkende til at opretholde en steril opløsning.

Det i fig. 8 illustrerende præparatkammer 213 omfatter en rørformet ydervæg 214 og har et par hætter 215 og 216 til at dan-35 ne et lukket kammer indeholdende væske og et leveringssystem. Hætterne 215 og 216 er tilpasset kammeret 213 og kan have en i ét dermed formet rørformet forlængelse 217 og 218 til at op-

DK 159379 B

15 tage et påsat rør. De rørformede forlængelser 217 og 218 er fortrinsvis runde, så de kan optage et rør, der glider deri eller glider hen over forlængelsen. Leveringssystemet vist i præparatkammeret 213 omfatter et antal afpassede piller 219 5 for reguleret levering af et middel, også et lægemiddel, i væske, der ledes ind i kammeret 213. De små piller 220 ses i snit og har en kærne af et lægemiddel 221 omgivet af en væg 222 formet af et materiale, der regulerer frigørelseshastigheden. De små afpassede piller 219 har et stort membranover-10 fladeareal til at opnå en stor frigørelseshastighed for det middel, der danner en lægemiddelopløsning. Det totale antal små piller 219 i præparatkammeret 213 kan varieres for yderligere at regulere mængden af middel stillet til rådighed til dannelse af en lægemiddelopløsning. De materialer, der danner 15 væggen 222, kan vælges ud fra materialer, der frigør lægemiddel 221 ved forskellige fysisk-kemiske processer. Disse processer omfatter erosion, diffusion og osmose. Væggen 222 brister, når den frigør medicin ved osmose. Lægemiddel 221 er i denne udførelsesform til stede i form af en osmotisk opløs-20 ning, såsom et terapeutisk accepterbart salt, og det har en osmotisk trykgradient på tværs af væggen 222 over for en ydre væske. Membranmaterialerne benyttet til at forme væggen 222 er permeable for gennemstrømning af en ydre væske og i det væsentlige uigennemtrængelige for passage af lægemidlet. Typiske 25 materialer omfatter cel 1uloseacylat, cellulosediacylat, cellu-losetriacylat, cel!uloseacetat, cel 1ulosetriacetat og tilsvarende stoffer. Den osmotiske væg kan være belagt rundt om lægemidlet i varierende tykkelse ved pandebelægning, sprøjtepan-debelægning og Wurster-f1uid luftbåren belægning og tilsva-30 rende måder. Væggen formes ved at benytte organiske opløs ningsmidler, såsom methyhlenchlorid-methanol, methylenchloridacetone, methanol-acetone, ethylendichlorid-acetone og tilsvarende stoffer. Vægdannende osmotiske materialer, fremgangsmåder til at forme væggen og osmotiske sprængningsfremgangsmåder 35 er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 2.799.241, 3.952.741, 4.014.334 og 4.016.880.

DK 159379 B

16

De små piller 213's væg 222 kan i en anden udførelsesform være fremstillet af et materiale, der regulerer lægemiddelfrigørelseshastigheden. Dvs. at lægemidlet 221 opløses i væggen eller gennem porerne i væggen og strømmer gennem væggen eller gennem 5 porerne ved en reguleret hastighed ved at diffundere i løbet af tiden. Eksempelvise materialer, der er egnede til at danne en diffusionsvæg eller en væg med porer, omfatter ethylen-vinylacetatcopolymer, ethyl-cellulose, polyethylen, tværbundet polyvinyl pyrrol i di non, vinylidench1 orid-acrylonitri 1 copolymer, 10 polypropylen, silicone og tilsvarende stoffer. Væggen kan påføres ved de oven for beskrevne fremgangsmåder og materialer egnet til at danne væggen 81 er beskrevet i US-patentskrif-terne nr. 3.938.515, 3.948.262 og 4.014.335.

15 De små piller 213's væg 222 kan fremstilles af et bioeroder-bart materiale, der eroderer biologisk ved en reguleret hastighed og frigør lægemiddel 221 til væsken i kammeret 213. Bioerosionsdygtigt materiale, der er egnet til at danne væggene 222, omfatter polycarboxylsyre, polyestere, polyamider, 20 polyimider, polymælkesyre, polyglycolsyre, polyorthoestere og polycarbonater. Disse polymere og fremgangsmåder til at danne væggen 222 fremgår af US-patentskrifterne nr. 3.811.444, 3.867.519, 3.888.975, 3.971.367, 3.993.057 og 4.138.344. Lægemi dde1 mængden til stede i en lille pille er almindeligvis ca.

25 10 ng til 20 mg, og antallet af små piller i et kammer er fra 10 til 1000, fortrinsvis 50 til 150. De små piller med væg og indre lægemiddelkærne har en diameter på mindst 100 pm og fortrinsvis mindst 2000 pm. De små piller kan have en eller flere belægninger af vægdannende materialer. Kammeret 213 har efter 30 valg en understøtning 223 for de små piller. Bæreorganet 223 kan være en hinde, der har frigørelseshastighedsregulerende egenskaber og som er fremstillet af en polymer, der frigør medicin fra kammeret 213 og bæreorganet 223 kan være en mikropo-røs polymer membran, en sintret glasunderstøtning, et perfore-35 ret gitter og/eller tilsvarende genstande.

Fig. 9 illustrerer et præparatkammer 224 af lignende art med en væg 226 omgivende et hulrum 227 med et indløb 228 og et ud

DK 159379 B

17 løb 229. Kammeret 224 rummer et antal små kapsler 230, der er vist i åbent tværsnit ved kapslen 231. Kapslerne 230 har en væg 232, der omgiver en masse af et flydende lægemiddel 233.

De små kapsler kan fremstilles ved en fremgangsmåde med samti-5 dig ophobning omfattende i det væsentlige dannelse af tre indbyrdes uforenelige faser, nemlige en flydende fremstillingsfase, en kærnematerialefase og en belægningsfase. Belægningsfasen afsættes som en væske på kærnematerialet og hærdes almindeligvis ved varme-, tværbindings- eller udfældningsteknik 10 til dannelse af små mi krokaps 1 er. Kapslerne fremstillet ved denne fremgangsmåde har en gennemsnitlig partikelstørrelse på fra nogle tiendedele pm op til 5000 pm, og i nogle tilfælde kan lidt større kapsler benyttes. Partikelstørrelsen er imidlertid ikke kritisk ved den praktiske udnyttelse af opfindel-15 sen. Passende fremgangsmåder til at tilberede små mikrokapsler er beskrevet af Bungenberg, de Jong og Kass, Biochem. Z., bind 232, sider 338 til 345, 1931; Colloid Science, bind II, "Reversible System", udgivet af H.R. Kruyt, 1949, Elsevier Publishing Company, Inc., New York; J. Pharm. Sci., bind 59, 20 nr. 10, sider 1,367 til 1,376, 1970; og Pharmaceutical

Science, Remington, bind XIV, sider 1.676 til 1.677, 1970,

Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Præparatkammeret 224 indeholder også en hinde 234, der bærer de små kapsler, hvilken hinde også kan tjene som et organ til at regulere fri-25 gøreisen af lægemiddelopløsning fra præparatkammeret 224.

Fig. 10 illustrerer et præparatkammer 236 med en væg 237, der omgiver et indre hulrum 238 med en indløbsende 239 og en udløbsende 240. Kammeret 236 rummer et antal hule fibre 241, 30 hvoraf en fiber ses i delsnit og omfatter en væg 242, der kan være formet af en semipermeabel polymer, en diffunderende polymer, en mikroporøs polymer, et laminat, eller et laminat af to eller flere lag, omgivende et hulrum 243 indeholdende lægemiddel 244. De hule fibre tilvejebringer et stort frilagt 35 overfladeareal til samtidigt at frigøre en stor mængde middel i præparatkammeret. De hule fibre kan have en længde på nogle få millimetre op til mange centimetre eller længere, en diame-

DK 159379 B

18 ter på én millimeter eller større, og kammeret rummer i det mindste et hult fiber til mange hundrede eller flere. De hule fibre har åbninger ved hver ende 241a, 241b, og de kan fremstilles ud fra ikke celluloseagtige polymere benyttende smel-5 tespindingsfremgangsmåder under anvendelse af formede spinde- dyser. Hule fibre kan også fremstilles ved at spinde et organisk opløsningsmiddel indeholdende celluloseopløsning ind i visse regeneranter, n-octanol, når opløsningsmidlet er dialky-lacylamid, og n-hexanol, når opløsningsmidlet er dimethylsulf-10 oxid. De hule fibre kan fyldes med lægemiddel ved at benytte en lægemiddelopløsning indsprøjtet i en åbnet ende af fibren, ved neddypning i en lægemiddelopløsning eller på tilsvarende måde. De hule fibre kan frigøre et middel ved diffusion, dialyse, osmose, udludning og tilsvarende fremgangsmåder. Mid-15 delmængden frigjort fra fibrene kan endvidere reguleres ved at vælge dimensionerne og antallet af hule fibre optaget i præpa ratkammeret. En fremgangsmåde til at fremstille hule fibre fremgår af US-patentskrift nr. 4.086.418. Præparatkammeret 236 indeholder efter valg et bæreunderlag 245 til at holde de fi-20 bre, og som tillader gennemstrømning af lægemiddelpræparatet fra kammeret 236.

Fig. 11 illustrerer et præparatkammer 246, set i åbent snit, og det har en væg 247, der omgiver et hulrum 248 med et indløb 25 249 og et udløb 250 til at indføre og udlede fluidum fra kammeret 246. Kammeret 246 rummer en mængde fibre 251 indehol dende lægemiddel 252 markeret ved prikker.

Fibrene 251, der danner lægemiddel leveringssystemet, kan være 30 naturlige eller syntetiske fibre, og de kan have mange forskellige strukturer, såsom massive, halvmassive, porøse og tilsvarende, have en mængde geometriske former såsom runde, ovale, kvadratiske, trefligede, have forskellige længder og tværsnit med videre. Fibrene kan effektivt fungere som et re-35 servoir for et ved disse dispergeret lægemiddel. Passende fibre kan fremstilles ved kendte fremstillingsmåder. F.eks. kan fibermateriale og lægemiddel opløses i et opløsningsmiddel,

DK 159379 B

19 ekstruderes gennem en matrices små huller og derpå størknes ved hjælp af standardsmeltespinding, vådspinding eller tør-spindingsfremgangsmåder. I en anden udførelsesform kan fibrene fremstilles ved at pumpe en smelte af fibre og lægemiddel gen-5 nem en spindedyse. Med en sådan fremgangsmåde kan fiberdiameteren varieres fra nogle få tiendedel pm til 1 mm ved ned-træknings-eller ved optrækn ingsfremgangsmåder. Kammerets hulrum kan rumme fibre af blandet denier. De fibre, der danner reservoiret, kan fyldes, mættes eller halvfyldes med lægemid-10 del ved at nedsænke dem, gennemvæde dem, eller på tilsvarende måde og lade den ønskede mængde lægemiddel overføres ind i fibrene. Andre fremgangsmåder, og lægemidler til at danne fibrene er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.228.887 og 3.921.836. Materialerne til at fremstille fibrene kan være po-15 lyolefiner, polyamider, polyurethaner, cellulosematerialer og tilsvarende stoffer. Fiberfremgangsmåder er beskrevet i Encyclopedia of Science and Technology, bind 5, side 263 til 276, 1971, udgivet af C. McGraw Hill, New York. Kammeret 246 indeholder også en membran 253 til at understøtte fibrene, og den 20 kan være formet af en spredende eller porøs polymer til at samvirke med fibrene for at regulere mængden af lægemiddelopløsning indgivet en patient.

Fig. 12 illustrerer et præparatkammer 255 med en sektion af 25 dens væg 256 fjernet for at vise det indre rum 257 som et or gan til at rumme et leveringssystem 258 for et behandlingsmiddel. Systemet 258 omfatter et reservoir, dannet af en nedbrydelig polymer og et stykke 259 er fjernet for at illustrere det deri dispergerede middel 260. Den nedbrydelige polymer kan 30 være en del valgt fra den gruppe, der indbefatter polyorthoe-stere, polyorthocarbonater, polyglycolsyre, polymælkesyre, po-lyacetaler, polyketaler, polyaminosyrer og tilsvarende stoffer. Fremgangsmåder og nedbrydelige polymere er beskrevet i US-patentskri ft nr. 4.180.646; i Int. J. of Pharmaceutics, 35 bind 7, side 1 til 18, 1980; i Biodegradables and Delivery Systems for Contraception, kapitel 2, redigeret af E.S.E. Hafex og W.A.A. Van Os, udgivet af G.K. Hall, Boston, 1980. Kammeret

DK 159379B

20 255 kan også have en polymer hinde 261 for regulering af frigørelseshastigheden, såsom celluloseacetat eller tilsvarende, og et filter 262. Filteret 262 er et kendt filter med porer 263, der har en porestørrelse på 0,1 μπ> til 5 μιη, og fortrins-5 vis 0,22 pm eller 0,45 μιη for at fjerne bakteriel eller uønsket materiale fra den strømmende opløsning, hvorved det medvirker til at bevare en steril opløsning.

Fig. 13 illustrerer et præparatkammer rummende et lægemiddel-10 leveringssystem omfattende en mængde af ionbytterharpikspar-tikler 266, hvortil et lægemiddel 267 er ionisk tiltrukket. Harpikserne kan være partikler, perler og dråbeformede. Partiklerne og tilsvarende genstande kan variere i størrelse, almindeligvis fra 0,1-2,5 mm. Harpikserne kan være homopolymere, 15 copolymere, afledninger af disse eller tværbundne harpikser. Typiske harpikser omfatter ionbytterharpikser, såsom tværbundet styren-divinylbenzen og tilsvarende, hvortil midlet 267 er bundet ionisk. Det aktive middel 267 frigøres fra harpiksen 266 ind i væske, der strømmer ind i præparatkammeret for i 20 kammeret at danne en lægemiddelopløsning for indgift i en patient. Kammeret 265 kan også rumme en frigørelseshastighedsregulerende hinde 268 og et filter 269 med porer 270 for at forhindre bakterier og uønsket materiale fra at forlade præparatkammeret. Ionbytterharpikserne er beskrevet i US-patentskrift 25 nr. 4.203.440.

Fig. 14 viser et præparatkammer, der rummer et leveringsorgan. Præparatkammeret kan benyttes i den første vej, i den anden vej, eller i begge veje, dvs. at præparatkamrene illustreret 30 heri kan benyttes i en af eller i begge vje. Lægemiddelpræpa ratkammeret 272 som vist i fig. 14 er en anden unik komponent for den parenterale indgiftindretning. Præparatkammeret 272 er den unikke komponent af den parenterale indgiftindretning, og i den illustrerede udførelsesform indbefatter præparatkammeret 35 en væg 273, der omgiver og afgrænser et indre rum 274. Kamme ret 272 har et indløb 275 udformet og størrelsesmæssigt tilpasset til at placere kammeret 272 i en intravenøs indgift-

DK 159379 B

21 indretning, og det har et udløb 276, der også er udformet og størrelsesmæssigt tilpasset til at placere kammeret i indretningen. Indløbet 275 og udløbet 276 er fremstillet til at optage et indgående og et udgående rør. Kammeret 272 er frem-5 stillet af glas, plast eller tilsvarende materiale, og som illustreret er det fremstillet af et transparent materiale for at illustrere dets konstruktion og et deri rummet organ. I den viste udførelsesform omfatter kammeret 272 et par indbyrdes sammenpassende hushalvdele 277 og 278 for at holde lægemiddel-10 lever i ngsorganet 279 i nden for rummet eller hulrummet 274. Et holdeorgan 280 i huset 278 tillader gennemstrømning af væske, holder organet 279 i hulrummet 274 og forhindrer også organet 279 fra at blokere udløbet 276.

15 Leveringsorganet 279 illustreret i fig. 14 er en osmotisk hastighedsreguleret leveringsform med en dose i fast form, som beskrevet i US-patentskrift nr. 3.845.770. Det osmotiske organ 279 ses i transparent og indbefatter en semipermeabel væg 281, såsom celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, 20 celluloseacetat, cel 1ulosediacetat, cel 1u1 osetri acetat og tilsvarende stoffer, der omgiver og former et rum 282, indeholdende et middel 283 eller et lægemiddel gengivet ved prikker. Lægemiddelpræparatet 283 har en osmotisk trykgradient på tværs af organet 270's væg 281 i forhold til væsken i kammeret 272.

25 Lægemiddelpræparatet kan indbefatte et middel, der har en osmotisk trykgradient, eller lægemiddelpræparatet kan omfatte et middel blandet med et osmotisk effektivt opløst stof såsom na-triumchlorid, kaliumchlorid eller tilsvarende, der har en osmotisk trykgradient, der er væsenltig større end for væsken i 30 kammeret 272. En gennemstrømningsåbning 284 forløber gennem den semipermeable væg 281 og er i forbindelse med rummet 282 og organ 279's ydre. Ved drift strømmer væsken ind i kammeret 272 og opsuges gennem organet 279's semipermeable væg 281 ind i rummet 282 med en tendens hen imod osmotisk ligevægt ved en 35 hastighed, der bestemmes af væggens permeabilitet og den osmotiske trykgradient på tværs af væggen, hvorved der frembringes en opløsning, der indeholder midlet 283 i rummet 282, der dis-

DK 159379 B

22 pergeres gennem gennemstrømningsåbningen 284 ved en hastighed, der reguleres af organet 279 hen over en lang tidsperiode. Levering af en lægemiddelopløsning fra organet 279 for homogen blanding med væske i kammeret 272 reguleres i denne udførel-5 sesform ved hjælp af organet 279, og det er i det væsentlige uafhængigt af væskestrømhastigheden gennem kammeret 272. Organet 279 bevarer sin fysiske og kemiske integritet i hele dets frigøreiseslevetid.

10 Fig. 15 viser et lægemiddelpræparatkammer 272 i delsnit, og indeholder et andet organ 285 til at levere et lægemiddel til en intravenøst accepterbar væske, der strømmer ind i kammeret 272. Organet 285 er illustreret i delsnit og har en indre masseoverføringsleder 286, der er illustreret som en massiv kærne 15 og er dannet af et polymert materiale, såsom hærdet polydime-thylisoxan, hvori midlet 287 er dispergeret. Den omgivende masseoverføringsleder 286 er en hastighedsregulerende membran 288 for frigørelse af et lægemiddel og fortrinsvis dannet af et polymert materiale, såsom polyethylen. Såvel lederen 286 20 som membranen 288 er permeable for midlet 287's gennemstrømning ved diffusion, dvs. at midlet kan opløses i og diffundere gennem lederen 286 og membranen 288. Lederen 286's permeabilitet er imidlertid større end for membranen 288, og membranen 288 fungerer således som den hastighedsregulerende del for 25 midlets frigørelse fra organet 285. Organet 285 bevarer sin fysiske og kemiske integritet i hele perioden for levering af midlet. Lægemiddel 1 everingsorganet 285 er beskrevet i US-pa-tentskrift nr. 3.845.480.

30 Fig. 16 illustrerer lægemiddelpræparatkammeret med en del af væggen fjernet og rummende leveringsorganet 289 til at udlevere et middel ved en hastighed reguleret af organet 289 ind i en væske, der strømmer ind i kammeret 272. Organet 289 ses i åbent snit og indbefatter et reservoir 290, dannet af en leder 35 til overføring af en flydende masse, såsom en medicinsk olie-væskebærer, der er permeabel for midlets gennemstrømning, og indeholdende middel 292 såsom lægemidlet phenobarbital. Reser-

DK 159379 B

23 voiret 290 er omgivet af en væg 293, der er dannet af et middel eller lægemiddelfrigørelseshastighedsregulerende materiale, der er permeabelt for midlet 292's gennemstrømning såsom en polyolefin.

5

Midlets 292's gennemstrømningshastighed er lavere gennem væggen 293 end gennemstrømningshastigheden gennem lederen 291, så at midlets frigørelse ved væggen 293 er det trin, der regulerer frigørelseshastigheden for midlet til at frigøre midlet 10 292 fra organet 289. Organet 289 bevarer sin fysiske og ke miske integritet i hele frigørelsesperioden for midlet. Et lægemiddelfrigørelsesorgan er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.993.073.

15 Fig. 17 illustrerer et lægemiddelpræparatkammer 272 med en del af væggen fjernet og rummende et andet organ 294 til at levere et middel til en væske, der strømmer ind i kammeret 272 til dannelse af et intravenøst accepterbart lægemiddelpræparat. Organet 294 ses i åbent snit og indbefatter en væg 295, der 20 omgiver et reservoir 296, der rummer et middel 297. Reservoiret er dannet af en massiv bærer, der er permeabel for midlets gennemstrømning, såsom en hærdet polydimethylsiloxan indeholdende lægemidlet diazepam. Væggen 295 er dannet af et mikropo-røst materiale, hvis porer indeholder et substrat til at re-25 gulere frigørelseshastigheden for et middel og permeabelt for f.eks. midlet 297's gennemstrømning, formet af en mikroporøs polymer, fremstillet med samudfældning af en polykation og en polyanion. Midlet 296's frigørelse reguleres ved organet 294, hvilket organ bevarer sine fysiske og kemiske integritet i 30 hele den tidsperiode, det befinder sig i kammeret 272. Organet 294 er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.993.072.

Fig. 18 viser et præparatkammer 272, hvoraf en del af huset er fjernet og rummende organet 298 til at levere et middel til en 35 medicinsk væske, der strømmer ind i kammeret 272 til in situ at danne en intravenøs accepterbar lægemiddelpræparatopløsning.. Organet 298 indbefatter en matrix 299 omfattende et mid-

DK 159379 B

24 del 300 fordelt igennem dette. Matrixen 299 er formet ud fra et polymert materiale, der er ikke-nedbrydeligt, dvs. at det bevarer sin fysiske og kemiske integritet i løbet af tiden, og det er permeablet for gennemstrømning for midlet 300 ved en 5 diffusionsproces. Hastigheden for midlets fri gøel se fra matrixen bestemmes ved den hastighed, hvormed midlet opløses i og passerer gennem matrixen ved diffusion, således at fra matrixen er det lægemiddelfrigøre!seshast igheden, der regulerer trinnet. Matrixen kan have enhver form, såsom en stang, en 10 skive eller tilsvarende, der passer ind i kammeret 272. Polymerene indbefatter polyolefiner såsom polyethylen indeholdende muskelafspændingsmidler og tilsvarende stoffer. Materialer, der er nyttige til at fremstille organet, er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.921.636.

15

Fig. 19 viser et lægemiddelpræparatkammer 272 åbnet og rummende organet 301 til at levere et middel til den væske, der strømmer ind i kammeret 272. Organet 301 ses i åbnet snit og er dannet af et mikroporøst polymert materiale 302, der inde-20 holder et derigennem fordelt middel 303. Matrixen 302 er dannet af en ugiftig, inaktiv polymer, der er ikke-nedbrydelig og har en mængde mikroporer til at frigøre midlet ved en reguleret hastighed til den væske, der strømmer ind i kammeret 272. Mikroporøse materialer, der er egnede til det foreliggende 25 formål, er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.797.494 og 3.948.254.

Fig. 20 illustrerer et lægemiddelpræparatkammer 272, i delsnit og rummende organet 304 til at levere et middel til en medi-3 0 cinsk væske, der strømmer ind i kammeret 272. Organet 304 ses i åbnet snit og indbefatter et depot af et opløst middel 305, dispergeret i og i det væsentlige individuelt omgivet af en polymer 306, der er impermeabel over for det opløste middels gennemstrømning og permeabel for gennemstrømning af den væske, 3 5 der strømmer ind i kammeret 272. Midlet eller det medicinske opløste produkt 305 har en osmotisk trykgradient på tværs af polymeren i forhold til den væske, der strømmer ind i kammeret 25

DK 159379 B

272. Midlet 305 frigøres ved en reguleret hastighed, ved at væske fra kammeret indsuges gennem polymeren ind i depoterne for at opløse det opløselige produkt og frembringe et hydrostatisk tryk i depoterne, hvilket tryk påføres mod depoternes 5 vægge og derved danner åbninger, der frigør midlet i løbet af tiden ved en reguleret hastighed. Polymeren 306 er ikke-ned-brydelig, og organet 304 kan formes som en matrix, en stang, en plade eller have tilsvarende form. Fremgangsmåder og materialer, nyttige til at fremstille osmotisk bristende leve-10 ringssystemer er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.177.256.

Fig. 21 illustrerer et lægemiddelpræparatkammer 272 i delsnit og rummende organet 307, der er nyttig til at levere et middel til en medicinsk accepterbar væske, der strømmer gennem kamme-15 ret 272. Organet 307 ses åbnet og indbefatter en ydre væg 308 dannet af en semipermeabel polymer, der er permeabel over for væsken og i det væsentlige impermeabelt for gennemstrømning af midlerne og opløste produkter. Et lag 309 af et osmotisk virkende opløst produkt, f.eks. natriumchlorid, påsættes på væg-20 gen 308's indre overflade. Laget 309 af opløst produkt omgiver en indre beholder 310 dannet af et fleksibelt materiale, der er uigennemtrængeligt for det opløste produkt og midlet. Beholderen 310 har en gennemstrømningsvej 311 til at levere et middel 312 til væsken i kammeret 272. Organet 307 dispergerer 25 midlet ved, at væske trænger ind fra kammeret 272 gennem den ydre væg 308 for kontinuerligt at opløse det opløselige produkt 309 i en tendens hen imod osmotisk ligevægt, hvorved rumfanget mellem væggen 308 og beholderen 310 kontinuert vokser. Denne forøgelse får beholderen til kontinuerligt at falde 30 sammen og dispergere middel 312 fra organet 307 ved en kontrolleret hastighed gennem gennemstrømningsåbningen 311 til væske, der strømmer gennem kammeret 272. Osmotisk drevne læge-middeldispergerende indretninger er beskrevet i US-patent-skrifterne nr. 3.760.984 og 3.995.631.

Fig. 22 illustrerer et præparatkammer 314 fremstillet med en indre lomme 315 til at rumme midlet 316, f.eks. et lægemiddel 35 26

DK 159379B

såsom ephedrinsu1fat. Lommen 315 er dannet af en væg 317 fremstillet af et materiale såsom en diffunderende, semipermeabel eller mikroporøs polymer, der tillader passage af medicinsk væske ind i lommen 35 og en lægemiddelopløsning dannet deri 5 fra lommen 315. I en udførelsesform, hvor væggen 317 er en semipermeabel polymer, kan den udstyres med en leveringsåbning til at dispergere lægemiddelopløsningen ind i kammeret 314. Væggen 317 er ved hjælp af et bindemiddel, varmesvejsning eller på tilsvarende måde samlet til kammeret 314's væg 318.

10 Væggen 318 er fremstillet af et materiale, der er i det væsentlige uigennemtrængelig for gennemstrømning af midlet, den medicinske væske og den deri dannede lægemiddelopløsning. Ved drift strømmer væske ind i kammeret 314 og derpå ind i lommen 315, hvori det danner en opløsning indeholdende midlet, som 15 strømmer ind i kammeret 314, og derpå derfra indgives en recipient .

Det i fig. 22 viste system tillader regulering af væskestrømmen uafhængig af lægemiddel!ever i ngen. Leveringen styres af 20 membranen 317's massetransportkarakteristika, og væskestrømmen styres af et modstandselement, f.eks. en strømregulator, i væskevejen.

Den parenterale indgiftindretning kan benyttes til at indgive 25 mange midler, især når det er ønskeligt at indgive ved infusion, og mere specielt via intravenøs, intraarteriel, intrape-ritioneal eller ad subkutan vej. I en udførelsesform til f.eks. intraperitioneal indgift af væske og lægemiddel, er det parenterale indgiftsæt tilsluttet til en kanyle, der er ført 30 gennem patientens abdominale væg. I den for øjeblikket foretrukne udførelsesform benyttes den parenterale indgift indretning til intravenøs terapi. Ved intravenøs terapi kan den parenterale indgiftindretning benyttes til intravenøs væskeerstatning, såsom ved indgift af plasma, saltvand og tilsvarende 35 stoffer og samtidigt eller intermittent dermed indgive en terapeutisk effektiv lægemiddelmængde,og i en anden udførelsesform i en fremgangsmåde for intravenøs elektrolyt-balance-

Claims

1. Paranteral indgiftindretning (10) med en første beholder (62) for farmaceutisk acceptabel væske (63), et første drypkammer (69) i væskeforbindelse med den første beholder for regulering af strømhastigheden for væsken fra den første beholder, en anden beholder (76) til farmaceutisk accepterbar væske 20 (78) og et andet drypkammer (83) i væskeforbindelse med den anden beholder til regulering af strømhastigheden fra den anden beholder, kendetegnet ved et præparatkammer (87, 152, 110), der står i væskeforbindelse med det andet drypkammer (83,108,148), og/eller ved et præparatkammer (133), 25 der står i væskeforbindelse med det første drypkammer (69, 126), idet præparatkammeret eller -kamrene (87, 133, 110, 152) er udstyret med udløb og er indrettet til at optage behandlingsmiddel eller -midler (207, 283) i fast form og ved tilførsel af væske (63 og/eller 78) at danne behandlingsmiddel-30 opløsning(-er) for afgivelse via en membran (208) eller en anden strømningsregulerende afgivelsesindretning (279) gennem udløbet, idet udløbene fra præparatkamrene (133, 152) eller fra præparatkammeret (87) og drypkammeret (69) er forenet til et fælles rør (74, 103, 141) udstyret med en kanyle (75, 100, 35 142). 1 Indgiftindretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at membranen er af polymer materiale.