JPS62501057A - 有益な剤と希釈剤との受動的混合を可能とするハウジング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有益な剤と希釈剤との受動的混合を可能とするハウジング本発明の譲受人へ譲渡 された、“局所および全身毒性を防止する薬剤放出システム”と題する、トーマ ス、イー、ニードハムらの本出願と同時に出願された米国特許出願箱７２１，９ ９９号が存在する。

生血所立技血分立 本発明は、有益な薬剤の患者への放出に関し、そしてさらに詳しくは安全にして 効果的な態様で患者の静脈系への薬剤の受動的放出に関する。

本溌訓属口Ｌｉ 多数の薬剤は患者へ静脈内投与される前に希釈液と混合される。

希釈液は例えばデキストロース溶液、食塩水または水でさえあり得る。多くのそ のような薬剤は粉末形で供給され、そしてガラスバイアルまたはアンプル中に包 装される。化学療法に使用されるもののような他の薬剤は液状でガラスバイアル またはアンプル中に包装される。

粉末薬剤は、注射器が液を混合のためバイアル中へ注入するために使用され、最 終的には混合された溶液をバイアルから吸入する、注射器を使用して良く知られ た態様で復元することができる。薬剤が患者へ放出面希釈されなければならない 時、該薬剤はそれが復元された後希釈液容器へしばしば注入され、その特攻容器 は患者へ放出のための投与セットへ接続されることができる。さらに詳しくは、 希釈液はガラスびん、またはイリノイ州ディヤフィールドのトラベノール、ラボ ラトリーズ、インコーポレイテッドによってミニハングおよびバイアフレックス なる名称で販売されているような可撓性プラスチックバッグ中にしばしば包装さ れる。これら容器、容器中味を容器から患者へ放出する投与セットへ接続するた めの投与ポートを持っている。薬剤は典型的には容器上の注射部位を通って添加 される。

薬剤は種々の理由で希釈液とは別々に包装される。最も重要な理由の一つは、多 数の薬剤は希釈液と混合した時その化学的および物理的安定性を保ち得す、その ためどんな実質的時間期間も貯蔵できないことである。また、薬剤を装造する多 数の会社が静脈内放出のための容器に入った医療液を提供する事業を行っていな いため、およびその反対のため、薬剤がしばしば希釈液とは別々に包装される。

それ故、医師、看護婦、薬剤師または他の医療人は薬剤と希釈液を混合しなけれ ばならない。これは多数の問題を提起する。復元操作は時間を消費し、そして無 菌技術を必要とする。オペレーターは開始前適切な希釈剤および注射器を準備し なければならない。しばしば粉末薬剤はバイアルの底でケーキ化する。このため 液体が注射器からバイアル中へ注射される時、液体と粉末薬剤との間の接触表面 積は当初全く小さいことがあり、そのため混合操作をさらに時間消費にする。躍 られたバイアル容積のため、希釈液中の増加して行く薬剤濃度は復元プロセスを 終了することを困難にする。オペレーターは反復して溶液をバイアル中へ注射し 、混合しそして吸引することによってこれを解決することを試み得るが、しかし これは余分の注射と注射器の運動を必要とし、汚染の可能性を増加させる。また 、薬剤および／または液体の全部をバイアルの外へ出すことが時々困難であり、 このため復元操作を実施するのに要する時間を増加させる。

復元操作は好ましくは無菌状態で実施されなければならない。そのような要求は オペレーターを正当にさらに注意深くさせ、そして一層時間を消費することに加 え、無菌状態はしばしば維持するのが困難である。ある場合には、その下で１夏 元操作が実施される層流フードを必要とすることがある。

化学療法剤のようなある薬剤は有毒である。復元中オペレーターの薬剤への曝露 は、もしオペレーターがそのような薬剤を毎日作業し、それらへ繰り返して曝露 されれば危険となり得る。

他の問題は、復元操作がどの容器がどの薬剤を収容しているかについて混乱の源 を提供することである。希釈液容器は、それへ注射された薬剤と、それが放出さ れなければならない患者の名前とをマークされなければならない。

薬剤が復元されそして注射筒中へ吸入された時、薬剤はある場合には患者の静脈 系へ直ちに注射されることができる。しかしながらもっと典型的には、復元され た薬剤は、注射器から、静脈内投与セットへの接続のため、上で論じたように大 きい溶液容器へ注入される。これはしばしば注射器中の復元された薬剤が針が皮 膚を刺す注射部位近くの患者の静脈内に局所毒性を発生するほどなお高い濃度に あるためである。これは医学的に有害である重い静脈刺激を発生し得る。加えて 、投薬の適正投与量が注射器に入っているけれども、患者の血流中への即時注射 は、患者の全体血液流中の薬剤濃度レベルが危険なほど高い全身毒性の状態を発 生し得る。

注射器から患者へ直接注射しないなお他の理由の一つは、それは患者にとって痛 いそして感染に対して他の機会を提供する余分の注射部位を患者に発生させるこ とである。

これらの理由のため、復元された薬剤はもっと典型的には希釈液容器中へ注射さ れる。

患者は、典型的には例えば１ｚ容器のような大容積非経口容器から、トラベノー ル、ラボラトリーズから販売されている。Ｃ０ＮＴＩＮＵ−ＦＬＯ投与セットの ような投与セットを通って放出される、デキストロースまたは食塩溶液を投与さ れることができる。もし復元薬剤が大容量非経口容器中へ注射されるならば、薬 剤の放出は通常長過ぎる時間にわたって放出されるであろう。しばしば、これら 大容量流体は非常に遅い流量で放出される。

さらに典型的には、復元した薬剤は、トラベノール、ラボラトリーズによって販 売されている５０威容器のような、小容量非経口容器中へ注射される。このミニ バッグ容器は大容量非経口容器よりも高い高度に吊され、そして二次的な投与セ ットによって一次的投与セット上の注射部位へ接続される。それはより高い高度 に維持されるため、小容量容器中の復元薬剤が放出された後、大容量容器からの 流体がもう一度流れ始める。

閉鎖した復元放出システムが、すべて本発明の譲受人へ譲渡された米国特許陽４ ，４１０，３２１；　４，４１１，６６２；　４，４３２，７５５および４，４ ５８゜７３３に開示されている。そこに示されているように、容器は薬剤および 希釈液を別々のコンパートメント中に含み、それらは薬剤が患者へ放出される前 に閉鎖系内において復元される。典型的には、該容器は、上で論じた小容量非経 口容器を持ったような一次投与セットの他端において接続された投与セントへ接 続される。これら特許に示された容器は、注射器復元に関連する問題の多くを解 決する。

しかしながらこの製品は、看護婦または他のオペレーターが流体を容器から放出 する前に実施しなければならない一連の復元ステップを必要とする。

オペレーターによる復元ステップを必要としない態様で薬剤または他の有益な剤 の放出が、カリフォルニア州パロアルトのアルザ、コーポレイションヘｕＡ渡す レタ米国特許Ｎｕ　４，４２４，０５６；　４，４３２，７５６；４，４３９， １８３　ｉ　４，４７４．５’７４；　４，４７９，７９３；　４，４７９，７ ９４およびカナダ特許１１ｋＬ１，１７３，７９５に示されている。これら特許 に開示されているように、薬剤のような有益な剤を投与するためのフォーミュレ ーション室をその中に有する非経口放出システムが開示されている。このシステ ムは、例えば大容量非経口容器から、薬剤がその中にあるフォーミュレーション 室を含んでいる投与セントを通って流れる流体によって薬剤の復元を提供するこ とにおいて有利である。このシステムは前記した時間を消費する復元操作の必要 性を排除することを意図し、そして復元操作に関連する問題を排除するように見 える。

他の受動的復元システムがスウェーデンのアクチェボラゲット、ハラスルのヨー ロッパ特許ｍ　００５９６９４に開示されている。

薬剤をインラインで、すなわち投与セント中で放出するためのなお他の器具が、 スイスのチバ、ガイギー、アーゲーへ譲渡されたオーストラリア特許Ｉｔ　１５ ７６２／８３および対応するヨーロッパ特許隘０１００２９６に開示されている 。この器具は薬剤を保持し、そして液体が患者へ流れる一般方向と実質上反対方 向に液体が通過するセクションを含んでいる。

看護婦または他のオペレーターによる人手による復元なしに、インラインの薬剤 復元を提供しようとするなお他のシステムが、インディアナ州インディアナポリ スのイライ、リリー、アンド、カンパニーへ譲渡された米国特許ｍ　４，４６５ ，４７１に示されている。この特許は投与セット自体中のソケソ１−のための構 造を開示する。復元し患者へ放出すべき薬剤を収容した別のカートリッジが該容 器中へ詰められる。液体が薬剤の復元およびその後カートリッジおよび容器から 出て患者へ放出のためにカートリッジへ侵入する時、流体の一部または大部分は 投与セントを通って流れ続け、カートリッジを完全にバイパスする。

上に記載したすべての発表は、時間を消費する復元操作およびそれに関連する問 題への解決法に向けられている。提案された解決法の大部分において、薬剤の放 出は受動的であること、すなわち一旦薬剤が投与セント中へ入れられれば、人手 による復元ステップは必要としないことが意図されている。

米国特許Ｎａ　４，４１０，３２１；　４，４１１，６６２；　４，４３２，７ ５５；　４，４５８，７３３を除いて、これら発表中に開示された試みらちれた 解決法の他の共通な特徴は、薬剤の放出が投与セントを通りそして患者への流体 流量とは実質上無関係な態様で可能であることが意図されていることである。別 ないい方をすれば、これらシステムは薬剤のある投与量をあらかじめ選択した時 間内に広範囲の流体流量内で放出するように設計されている。流量に無関係を薬 剤の放出は、それが薬剤および投与量によって変化するけれども、典型的には約 ２０ないし３０分である治療上許容し得る時間内に必要な投与量が放出されるこ とを確実にするため好ましい。

薬剤および他の有益な剤の放出を流量と無関係にすることにより、システムは、 たとえ流量が看護婦または他のオペレーターによって過度に高くセットされても 薬剤が過度に速く放出されないことを確実にし、上で論じた全身毒性の問題を防 止する。

米国特許Ｎａ４．．１２４，０５６　；　４．、！７９，７９３　ｉおよび４， ４７９，７９４のような文献のあるものは、やはり刑を混合しそして患者へ放出 するための投与量ノド中にインラインに配置された有益な剤を有し、剤の放出は 流体の与えられた容積で実施することができるシステムに向けられている。また 、流体流を制御する弁は、剤を流体流に依存できる態様で放出するように人手で 作動することができる。

これら自動的復元タイプのシステムのすべては、病院セツティングにおける典型 的条件を考慮に入れていない重大な不利益を蒙るものと信じられる。この重大な 不利益とは、低い流量においては、患者へ放出されている流体中の薬剤濃度が危 険なほど高くなり、体内への導入点近くにおいて患者へ局所毒性を生じ得ること である。

看護婦は典型的には重い仕事量をもって働き、そして緊急事態にすばやく反応す ることを必要とする。前記した受動タイプの放出システムの一つを設置した看護 婦がどこかの緊急事態に応するため患者を放置する必要があり得る。その看護婦 は、患者のベッドサイドから走り去る前に流体流をオフヘターンするか、または それを非常に低くターンすることによって現状を保とうとし得る。そうでなくて 、その看護婦は適切に高い流量にセットすることを忘れることがある。なお他の 可能性は、長時間にわたってローラークランプのようなコントローラーによって 締め付けられたときのような投与セットチューブの内腔の変化や、または患者ま たは放出システムまたは両者の運動によって引き起されたシステムへの変化によ り、流体が患者へ放出されている時間流量が減り得るということである。

受動タイプの薬剤復元システムにおける低流量に対して存在する状況の可能性は 重大であると信しられる。さらに患者への有害性を重大であると信じられる。

受動タイプ薬剤放出システムのあるものの他の欠点は、それらは薬剤または他の 有益な剤が投与セフ）中に組込まれるチャンバーもしくはハウジングを必要とし 、そのため該薬剤は投与セントと共にユニットとして販売されなければならない ことである。そのような構成は、病院が薬剤のタイプと投与量に応じてセ−／　 トの大きい在庫を持つことを必要とするから、医学的に非実際的で商業的にも実 現不能である。病院購買代理店は各種タイプの投与セットの使用を予測すること に加えて、各種タイプの薬剤の使用を予測しなければならない。さらに、そのよ うな構成は、有益な剤のある投与量を放出することを望むたび毎にセントを変え ることを必要とし、セットに対する病院コストを大きく上昇させ、著しい余分の 看護時間を必要とし、感染の機会を増し、患者を妨害する。例えば、１日４回投 与が必要であれば、四つの異なる投与セントが必要であろうが、一方典型的な投 与セントは２４時間ないし多分４８時間の間使用されることがある。そのような 装置はまた、薬剤有効性にとって劣化効果を有する貯蔵中湿気および空気から分 離した環境に薬剤を保存する困難な問題を提起する。

公知のカートリッジタイプのシステムはインライン薬剤システムに関連した問題 を解決し得るが、しかしその中に薬剤を持っているハウジングを放出システム内 へ組込むため、薬剤を放出している投与セットを一時的に取外す必要性から免れ 得ない。

現存するカートリッジタイプの構造は、器具の作動を許容するためカートリッジ 内に空気排除器を必要とし、それによってカートリッジのコストを上昇させるこ と、カートリッジ内の乾燥薬剤に対する液体透過性の障壁の必要性、または必要 な時間内に薬剤投与量の大きなパーセントの効率的を放出を実現するとは見えな い流れパターンの存在等の他の欠点を蒙り得る。

現存するカートリッジ器具の構造は、すべての流体流をカートリッジを通って誘 導せず、異なる薬剤では制御が一層困難であり、そて挿入されたカートリッジ中 の薬剤の種類に応じて二辺上の容器形状を必要とする一層複雑な放出システムと する。

現存するカートリッジ器具構造は、カートリッジ内のすべての有益な剤のまわり の流体流をそれを通る流体流の始めから提供せず、時間とともに一貫しない混合 を生ずる。

現存するカートリッジ器具構造は、不適切な態様でカートリッジを容器中へ挿入 することを阻止する手段を含まず、そして薬剤が混合されずに下流へ放出された との可視指示器を含んでいない。

主光ユ■■皿 本発明は、薬剤または他の剤の復元に必要とする時間を消費する人手によるステ ップを排除する。この有益な剤の受動的混合は、流体源および流体導管を含み、 流体が流体源から該導管を通って患者の静脈系へ放出される静脈内放出システム 中へ挿入することができるハウジングを提供することによって達成される。該ハ ウジングは、流体導管を通って流れる流体と混合すべき有益な剤を収容するのに 適している。本発明の好ましい具体例においては、ハウジングは別体のソケット およびカートリッジを含んでいる。ソケットは、セットの製造中に静脈内投与セ ントにインラインに段重される。カートリッジは病院または他の医療施設へ届け られるような有益な剤を含むことができ、または病院薬剤師または他の人がカー トリッジへ有益な剤を充填することができる。

好ましい具体例においては、その内に有益な剤を含んでいるチャンバー含んでい るカートリッジがソケットとの流体連通のためソケット中へ差込まれる時、ハウ ジング出口を流出する実質上すべての流体はチャンバーを通って流れる。

好ましい具体例においては、ハウジングは、カートリッジチャンバーの少なくと も一部を通る流体流は流体源から患者への流体流の方向と一般に反対方向である ように設計される。、好ましい具体例においてはチャンバーのこの部分を通る流 体流は一般に上向き方向である。

本発明のハウジングは容易にプライミングすることができ、そして流体導管内へ 同伴された空気がハウジングを出ることを許容するためハウジング内に空気排除 装置を含める必要がなく、このためハウジジグ、特にカートリッジのコストを減 らす。

本発明のハウジングは、有益な剤の治療上許容量の混合を例えば約３０分間のよ うな医学的に許容し得る時間内とするのに十分なほど速く提供する。

本発明の一具体例においては、ハウジングはハウジングカートリッジとして標準 的薬剤バイアルを含む。第３の別体の中間部分がカートリッジとハウジングの残 余の部分との間に流体流を確立するために設けられる。

本発明の一具体例においては、インラインのソケットは流体入口、受は入れセグ メント、排出セグメントおよび出口を含み、そのため流体はカートリッジがソケ ットへ差込まれていない時出口へ達するのに排出セグメントへ入る必要はない。

ソケソ］・は、その中に流れバイパス口を持っている弾力性チューブを含むユニ ークな流れ誘導具を含み、そのためカートリ、ジがソケットへ差込まれていない 時、ソケットへ入って来る流体は流れ誘導具を通り、流れバイパス口を出てそし て出口を通って流れる。別体のカートリッジがソケットへ差込まれる時、流れ誘 導具の弾力性チューブ部分はその中へ挿入されたカートリッジカニユーレの外周 をシールし、そのためソケットへ入って来る流体の実質上すべてが受け入れセグ メント、流れ誘導具チューブ、カートリッジカニユーレ、カートリッジチャンバ ー、排出セグメントおよび出口を次々に通って流れ、ソケットは流れ誘導具バイ パス口を通る流体流を実質上持たない。好ましい具体例においては、流れ誘導具 はハウジング中の排出セグメントを横切るがしかし閉塞しない。

別体のソケットとカートリッジとの間に接続手段が設けられ、そして第１および 第２の連絡セグメントを含むことができる。第１の連絡セグメントは受け入れセ グメントの下流端とチャンバーの上流端との間に配置され、その間の流体連通を 提供するのに通している。

第２の連絡セグメントはチャンバーの下流端と出口との間に、さらに詳しくはチ ャンバーの下流端と排出セグメントの上流端との間に配置され、その間の流体連 通を提供するのに通している。

注射部位のような刺通し得る手段を、ソケット内に配置された連絡セグメントの 部分のような連絡セグメント中に含めることができる。第１および第２の連絡セ グメントのカートリッジ部分中のカニユーレのような刺通する手段が含・められ 、注射部位を刺通するのに通している。前記した流れ誘導具は注射部位の一つを 含むことができる。

カートリッジ上流部分は、流体と有益な剤とのチャンバー内のより良い混合を提 供するため、下流方向に広くなった漏斗状形状を含むことが好ましい。

本発明はまた、ハウジング内に浮いている球のような、有益な剤の完全な混合の 目視指示器を含んでいるハウジングに関する。

本発明のハウジングのカートリッジはソケットへの不適切な挿入を防止するキー みぞ手段を含むことができる。

本発明はまた、有益な剤を静脈内放出システムへ導入するためのカートリッジに 関する。−具体例において、カートリ・７ジは流体導管中の二つの注射部位を刺 通することによって流体導管と流体連通を確立するための２本のカニユーレを含 む。カートリッジが流体導管へ接続される時、流体導管中を流れる流体の実質上 すべては第１のカートリッジカニユーレ、カートリッジチャンバー、第２のカー トリッジカニユーレを通り、そして流体導管へ戻るように流れる。

本発明はまた、有益な剤を流体と混合する方法に関する。

口皿勿関皿 第１図は、本発明の装置を含んでいる、流体源および流体導管を含む静脈放出シ ステムの平面図である。

第２図は、異なる高さに保たれた大および小容積非経口液容器を使用する、先行 技術薬剤放出ステムの平面図である。

第３図は、投与セット中にインラインでソケ・２トを含んでいるハウジングと、 有益な剤を収容するのに適した別体のカートリッジの断面図である。

第４図は、第３図に示したハウジングの断面図であるが、しかしソケットへ固着 されたカートリッジを図示している。

第５図は、ある制御手段について流体流量の関数として有益な剤の放出時間を追 跡するグラフであり、流体流量過渡域と、第１および第２の放出モードを図示し ている。

第６図は、第５図に示したデータを発生するのに使用した、別のハウジングを図 示する断面図である。

第７図は、第６図のハウジング中の錠剤を製造するような多孔質ポリプロピレン 粒子の概略図である。

第８図は、第６図のハウジング中に示した錠剤の概略的部分拡大図であり、有益 な剤およびポリプロピレン担体を図示している。

第９図は、第６図のハウジング中の錠剤の概略的部分拡大図であり、ポリプロピ レン担体内の有益な剤の通路を図示している。

第１０図は、局部的速度プロフィルおよび拡散境界層を図示する概略断面図であ る。

第１１図は、ペレットをその中に持ったハウジングの断面図である。

第１２図は、その中に粉末を持ったハウジングの断面図である。

第１３図は、その中にを益な剤と熔解し得る担体を含んでいる錠剤を持っている ハウジングの断面図である。

第１４図は、平行な流れセグメントを持ち、有益な剤がこれら流れセグメントの 一方の中にある、分岐流体通路を図示する概略断面図である。

第１５図は、第３および４図に示したハウジングと類似であるが、しかし流れ誘 導具を持たず、分岐流、平行流セングメントを持ったハウジングの断面図である 。

有益な剤を収容するのに通した別体のカートリッジを含んでいる、かしソケット の中間部分がソケットのインライン部分およびカートスパイクコネクター２６に よって第１の容器２２上の第１の容器投クランプ３４のような第１の流れ調節手 段、およびＹアダプター注射部位３６を含んでいる。先行技術静脈内放出システ ム２０はさらに、例えば、無菌水、デストロースまたは食塩溶液のような希釈液 を収容している第２の流体容器３８のような第２の流体源を含んでいる。復元し た薬剤は第２の容器注射部位４０によって第２の流体容器３８中へ注射すること ができる。

容器３８中の流体が放出された後、第１の容器２２からの流体の患でプラスチ、 クチューブ７６のまわりに配置される。装ｆｆ６０は流へ同伴された空気は空気 排除膜８６を通って環境へ導管から出て行く。

投与セ・ント６８の先端は、皮膚から患者の静脈系へ入るカテーテル９２のカテ ーテルハブ９０へ接続する雌ルーアーアダプター６９性を排除する、その中へチ ューブ７６が装着される別のポンプでも良い。

この開示において、ハウジングおよび装置は静脈内放出システムおよび患者の静 脈系に関して論ぜられる。しかしながら、ハウジングおよび装置は有益な剤を患 者の静脈系以外の位置で患者へ導入するために使用することができる。静脈内と はそのような他の部位をも含む。装置およびハウジングは有益な荊を収容するの に適している。有益な剤とは、診断物質や、以外的に有益な効果を持つことを意 図する物質を含むことを意味する。

４図に示すように、剤および担体はベレット形であるが、後で論ずした上流端１ １２を含んでいる。チャンバーはまたチャンバー下流出セグメント１１６を形成 する。

ハウジング７８はさらに、カートリッジをソケットへ固定しそしてその間に流体 流を提供するための接続手段をソケット８０とカートリッジ８２の両方に含んで いる。接続手段は第１および第２の連絡セグメント１２２．１２４を含んでいる 。第１の連絡セグメント１２２は、受は入れセグメント下流端１０４とチャンバ ー上流端１１２との間に配置され、そしてその間に流”体連通を提供するのに適 第２の連絡セグメント１２４は、チャンバー下流端１１４と排出セグメント上流 端１１８との間に配置され、その間に流体連通を提゛供するのに通している。第 １および第２の連絡セグメンｌ−１２２゜１２４はそれぞれソケット８０および カートリッジ８２の両方に゛配置される。

刺通し□得る手段がハウジング７８中の第１および第２の連絡セグメント１２２ ．１２４の両方に配置され、それらをブロックする。

ハウジング７８内に使用される刺通し得る手段は、第１および第２の連絡セグメ ント１’２２，１２４内にそれぞれ配置された弾力性ゴム状注射部位１２６，１ ２８である。この注射部位は第１および第２の連絡セグメントのソケット部分の 端部に装着され、そしてカートリッジとソケットとの間の接続手段の一部を構成 する。

第１および第２の連絡セグメント１２２．１２４の両方には、刺通し得る手段ｉ 穿刺するための穿刺手段が設けられる。ハウジングニューＥ；１３０．１３′２ よＩＱ　ｆｌる。カニ・ユーレ１３０　’＋　１’３’　２は接続手段の一部を 構成する。カートリッジおよびソケットが相互に押パし付けられる時、カニユー レ１３０．１３２はそれぞれ注射部位１２６．１２８を刺通し、それによって受 け入れセグメント１００、チャンバー１０６および排出セグメント１１６を流体 連通に置く。

第１の連絡セグメント注射部位１２６は、刺通し得る手段である流れ誘導具１３ ４の一部である。注射部位１２６に加えて、流れ誘導具１３４は受け入れセグメ ント下流端１０４へ流体シールに接続された上流端１３８を有するチューブ１３ ６を含んでいる。注射部位１２６はチューブ１３６の反対端を閉鎖する。チュー ブ１３６および注射部位１２６を含んでいる流れ誘導具１３４は単一片として製 作されることが好ましい。

流れ誘導具１３４はチューブ１３６の壁に流れバイパス口１４２を備える。チュ ーブ１３６は弾力性で、第４図に示すように注射部位１２６を刺通するカニユー レ１３０の外周のまわりをシールするような寸法であることが好ましい。流れ誘 導具１３４は排出セグメント１１６を横切るがしかし閉塞しない。

第３図を参照すると、カートリッジ８２がソケット８０中へ差込まれない時、流 体通路７６を通って流体源から流れる流体は、導管上流部分７６ａから、入口９ ４を通り、流体通路９８の受け入れセグメント１００中へ流入する。流体は受け 入れセグメント下流端１０４から出て流れ誘導具１３４へ入り、次に流れバイパ ス口１４２を通って流れ誘導具１３４から流出し、そしてそれは出口９６からプ ラスチックチューブ７６の下流部分７６ｂへ流入し続ける。

第４図を参照すると、チャンバーが受け入れセグメントおよび排出セグメントと 流体連通にある時、チューブ１３６はカニユーレ１３０の外周のまわりをシール し、そのため流れ誘導具１３４は入って行く流体は流れバイパス口１４２を通っ て出て行かない。そめ代わり、流れ誘導具１３４へ入って行く流体はカニュニレ １３０を通ってチャンバー１０６へ流入する。流体はカニユーレ１３２を通って 排出セグメント１１６へ流れ続ける。排出セグメント１１６中の流体は流れ誘導 具１３４のまわりを通り、出口９６および導管の下流部７６’ａ中へ流れる。第 ４図から、チャンバーの少なくとも一部を通る流体床の方向は、流体源から患者 への流体流の方向に一般的に反対の方向であることが見られるであろう。ハウジ ング７８においては、チャンバー１０６を通る流体流は一般に上向き方向であり 、これは容器６２から患者への流体流の下向き方向に対して一般的に反対である 。

流体がチャンバー１０６を通って流れる時、チャンバー１０６内の有益な剤１０ ８は流体と混合し、その後それと共に患者へ放出される。後で説明するように、 有益な剤は単独で、または熔解し得るもしくは熔解しない担体物質１１０と組合 わせてチャンバー１０６内に置くことができる。有益な剤１０８または組合わせ た有益な剤および担体１０８，１１０は、第３，４図に示すようなペレット形か 、または大きな錠剤形か、または非常に小さい別々の粒子の粉末形でよい。

ハウジング７８は受動的薬剤放出を許容することが判明した。看経由する必要は ない。一旦カートリッジ８２がソケッ）８０へ差し込まれそして流体が流れ始ま れば、薬剤または他の有益な剤１０８は患者へ放出するため流体と自動的に混□ 合される。

ハウジング７６内のチャンバー１０６中の上向き流路は重要である。チャンバー １０６の下流もしくは排出端１１４がチャンバー１０６のトップにあるため、チ ャンバーの下流端１１４にある流体は、もしチャンバーの下流端がチャンバーの 上流端よりも低い高さにあるよりも有益な剤１０８の低い濃度を持っている。こ れは、有益な剤１０８が流体流量に実質上無関係な態様で放出されることを許容 し、そのため単位時間当たり放出される有益な剤１０８の量は与えられたハウジ ングおよび有益な剤に対して実質上コンスタントであるハウジング７８の創製を 助ける。

このように、ハウジング７８は、２０ないし４０分の間のような、治療上有効で あるのに充分に短い時間内に有益な剤１０８の放出を許容する。この時間は限定 を意図せず、多くの静脈内放出される薬剤に対する典型的に望ましい放出時間を 表す。ハウジング７８はまた、薬剤が高い流量において過度に速く放出されるこ とを防止し、そのため上で論じた全身毒性の医学的許容できない状態は発生しな いであろう。換言すれば、ハウジング７８は、患者の血流が有益な剤１０Ｂの危 険な高濃度を持つことを防止する。

チャンバー１０６内の上向き流路はまた、流体が有益な剤１０８を通っておよび そのまわりを上向きに流れる時、流体の渦を発生することによって混合を助ける 。上向き流路はまた、ハウジング中およびハウジング上流のシステム中へ同伴さ れた空気を出口９６の下流へ押し出すのを助ける。これはその中にカートリッジ を持ったハウジングの容易なブライミングを許容する。事実、カートリッジ８２ は自己プライミングである。さらに、ハウジング７８内のチャンバー１０６内の 上向き流路は、カートリッジ８２自身内の空気ベントまたは他の空気排除手段の 必要性をなくす。

空気排出手段を静脈内放出システム５８に含めなければならないものと信しられ る。第１図に示すように、空気排除手段は単に商業的に入手し得る流体フィルタ ー８４の空気排除膜８６でよい。空気排除手段は、ハウジングを含む流体導管中 に同伴された空気を排除する。空気排除手段はハウジング内に設置することが可 能であるが、それはハウジングの下流に配置するのが好ましい。そうすることに より、システム５８はハウジングがない時でも多分システムに望ましい既知の流 体フィルター８４に既存の空気排除膜８６の利益を受ける。空気排除手段がハウ ジング７８の外部にあり、そして特にチャンバー１０６をその中に持つカートリ ッジ８２の外部にあることを許容することにより、ハウジング、特にカートリッ ジの製造コストが著しく減少される。

好ましくは、チャンバー上流端１１２に隣接するチャンバー上流部分は、傾斜す る上流チャンバー壁１４８のように、漏斗状形状を持っている。第３および４図 に見られるように、漏斗状形状は下流方向に広くなっている。この形状は混合プ ロセスを助け、そしてチャンバーを通る流体流の始めから流体流を有益な剤１０ ８のすべてのまわりに向けることを助ける。チャンバー下流端１１４近くの（頃 斜する下流チャンバー壁１５０のような漏斗状形状も好ましく、これは下流方向 に狭くなる実質的に漏斗形を形成する。このような構造はチャンバー１０６の流 体流出を助けるハウジング７８の追加の特徴は、チャンバーアクセスポート１５ ４をシールしているチャンバープラグ１５２である。有益な剤１０８はチャンバ ーアクセスポート１５４を通ってチャンバー１０６中へ入れることができる。こ の設計は、有益な剤１０８をその中に持）たハウジング７８の製造か、またはそ の中に有益な刑なしで病院へ届けることができるカートリッジ８２の製造を許容 する。病院薬剤師マたはオペレーターは、次に単にプラグを除去し、有益な剤１ ０８を挿入し、そして無菌条件下アクセスポート１５４ヘチヤンバープラグ１５ ２を再シールする。チャンバープラグ１５２は、有益な薬剤がカートリッジへ流 体状態で加えられるような場合、プラグ１５２を通して注射器および針でチャン バーを充填することを可能とするため、弾力性の刺通し得る、再シール可能な材 料とすることができる。

もしカートリッジがその中に有益な剤を持うて製造されるならば、プラグ１５２ は超音波溶接、溶剤接着または他の永久手段によってシールすることができる。

もしカートリッジ８２が病院人による有益な剤１０８の添加のために製造される ならば、プラグ１５２はチャンバーが薬剤師によって再シールされた後アクセス ポート１５４を通るチャンバーの汚染を防止する密な摩擦嵌合を持つように設計 することができる。

好ましくはカートリッジは、カニユーレ１３０，１．３２それぞれのまわりに配 置されそしてそれから離れている保護スリーブ１５６゜１５８を含み、接触汚染 を防止する。スリーブ１５６，１５８はスリーブ１５６，１５８へ接着した除去 し得るフォイル小片１６０゜１６２によってそれぞれカバーされることができる 。小片１６０゜１６２はカートリフジ８２がソケット８０中に差し込まれる前に 除去される。

保護スリーブ１５６，１５８は、カニユーレ１３０，１３２を注射部位１２６， １２８内に正しく整合する重要なＩ＋８１能を果たす。これは流れ誘導具１３４ の適正な挿入のため特に重要である。スリーブ１５６，１５８は、ソケソ）８０ 上の第１および第２の連絡セグメントのそれぞれの部分１２２Ａ、１２４Ａの外 径よりも、例えば約０．００５ないし０．０２０インチ大きい内径を持つことが できる。

このように、カートリッジがソケットへ差し込まれる時、カニユーレ＋３０は注 射部位１２６の中心に位置し、そのためカニユーレ１３０は流れ誘導具のチュー ブの内側へ侵入する。

カートリ・ノジ８２の追加の特徴は、カートリッジ８２がソケノ１〜８０へ逆に 固定されることを防止するキーみぞ手段である。該キーみぞ手段は、第３図に示 すようにスリーブ１５６の内壁上に取り付けたキー１６４を含む。このキーはソ ケット８０上の第１の連絡セグメント１２２の部分１２２Ａ上のスロット２６６ 中にはまる。このキーみぞ手段は多数の他の形状を含むことができ、そして第２ の連絡セグメント１００中にもまたは第１の連絡セグメント１２２に代わって配 置することができる。キーみぞ手段は第２のカニユーレ１３２が一方の注射部位 １２６を刺通することを防止し、そして第１のカニユーレ１３０が他方の注射部 位１２８を刺通することを防止する。

好ましくは、カートリッジの少なくとも一部は任意に透明であり、そのためチャ ンバー１０６およびチャンバー中味を明瞭に見ることができる。さらに後で説明 するように、担体１００を有益な剤１０８と共にチャンバー１０６内に入れるこ とができる。この担体１１０は比較的不活性であり、そしてカートリッジ８２を 通って流れる流体に熔解しない。この理由のため、視覚検査によって有益な剤１ ０８の全投与量が混合され、チャンバーの下流の流体導管へ放出されたかどうか を確かめることが困難となり得る。しかしながら、全投与量放出の目視検査は静 脈内システム５８において良い安全策である。

従ってハウジング７８は、光学的に透明なカートリッジ部分に加え、１個または それ以上の中空プラスチック球１２９または他の浮遊目視指示器を含むことがで きる目視検査手段を含んでいる。好ましい具体例においては、各自異なる範囲の 比重を有する流体中に浮いている数個のプラスチック球１２９がチャンバー１０ ６内に支承される。球１２９′の同じセットが受け入れセグメンｌ−１００中に 支承される。ソケット８０の受け入れセグメント１００も球１２９゛を見るため 光学的に透明につくられる。有益な薬剤は受け入れセグメント１００中へ侵入し ないため、受は入れセグメント１００中に浮いている球１２９°の数は流体源か らの流体の比重に依存するであろう。

球１２９°は、剤が実質上全部混合されそしてチャンバー１０６の下流へ放出さ れた時を球１２９と受け入れセグメント中の球１２９°　と比較することによっ て決定するための参照として役立つ。球メント１００中に浮き続けている時、チ ャンバー内および受け入れセグメント内の流体の比重は実質上同じであり、その ため有益な剤１０日の少なくとも殆ど全部がチャンバーの下流へ輸送されたこと を知る。剤１０８、そしてもし溶ければ担体１１０がチャンバー１０６内に残っ ていれば、チャンバー内の流体の比重は受け入れセグメント内の流体の比重より も大であり、そのためより多数の球１２９が受け入れセグメント中よりもチャン バー内に浮いているであろう。

有益な剤１０８が排出セグメント中の流体中に残っているかどうか、または剤１ ０８が排出セグメントの下流へ通過したかどうかを決定するため、球はチャンバ ー１０６中の球１２９のほかに、またはその代わりに排出セグメント１１６へ配 置することができる。ソケットの排出セグメントは光学的に透明であり、そして 排出セグメント１１６中の球も受け入れセグメントｌＯＯ中の球と比較すること ができる。

行は入れセグメントｌＯＯ中の球１２９゛の位置における下向き流の影響は、受 は入れセグメントの容積を拡大することによって最小化することができる。その 代わりに、オペレーターは、例えばローラクランプ７４によって球１２９，１２ ９°を比較するため流体流を瞬間的に止めることができる。

目視指示器手段の他の具体例は、球１２９を受け入れおよび排出セグメン）１０ ０，１１６ではなくてチャンバー１０６内にのみ含めることである。この具体例 においては、各球に対する浮遊比重範囲がチャンバー１０６内に支承される有機 な剤１０８と、もし熔ければ担体に従ってあらかじめ選定される。剤１０８の混 合が完結に近づく時、球は沈下し始め、混合が完結に近づいている指示を与える 。剤１０８の混合が終了しそしてチャンバー１０６の外へ放出される時、最後の 球１２９が沈下する。

目視指示器手段のなお他の具体例は、再び剤１０８およびもし溶ければ担体１１ ０に依存し、あらかじめ選定した最小比重まで浮いている単一の球１２９をチャ ンバー１０６へ含めることである”。この具体例においては、流体がチャンバー を通って流れ、有益な剤１０８の最後の部分が混合されそして下流へ放出される 時、チャンバー内の流体の比重は小さくなり、そして球１２９はチャンバー１０ ６の上流部分の底近くに着座するようになるまで沈下し始める。この目視指示器 は、実質上全投与量が混合され、下流へ放出されたかどうかを示すことを意図す る。

好ましくは、浮いている球１２９，１２９’　は小さい気泡が容易に付着せず、 そのため球１２９の浮力がそれによって変化しない材料でつくられる。

上に記載したハウジング７８はハウジング７日を通る流体流量に無関係の態様で 薬剤の受動的混合および出口９６からの放出を容易化するけれども、ハウジング ７８は、前に記載したように、局所毒性と呼ばれる、低流量において患者の静脈 系への侵入点近くの過剰に高い薬剤濃度の医学的に許容し得ない問題を可決しな い。この問題は他の既知の受動タイプ薬剤放出システムに関連する。換言すれば 、本発明装置６０は、患者へ放出される流体中の有益な剤の医学的に許容し得な い高濃度を防止し、それによって患者の静脈系へ入って行く流体中の薬剤もしく は他の有益な剤の有毒濃度に関連する重大な静脈刺激または他の医学上の問題を 防止する。

装Ｂ６０は局所毒性を防止し、同時にまた医学的に許容し得るほど十分に短い時 間で有益な剤の投与量の放出を許容する。装置６０はハウジング７８と、そして ハウジング出口９６の外への有益な剤の放出割合を制御するための手段を含んで いる。この制御手段は、出口９６を出る流体流量に依存して、有益な剤に対して 二つの異なる放出モードをつくる。該制御手段はい（つかの構造的特徴の一つま たはそれ以上を含むことができる。例えば第３および第４図に示した装置６０に おいては、制御手段は有益な剤１０８ばかりでなく、後で詳しく説明する非熔解 性の多孔質ポリプロピレンブラスチソクのような担体１１０をも含むベレットを 含んでいる。

該制御手段は、有益゛な剤の放出割合がチャンバーを通る流体流量と実質上無関 係であるのに十分なほどチャンバー１０６を通る流体速度が高゛＜、上で論じた 流量無関係薬剤放出のすべての利益を与える第１の放出モードをつくり出す。加 えて、該制御手段は、有益な剤の放出割合がチャンバーを通る流体流量に依存す るのに十分なほどチャンバーを通る流体速度が遅い第２の放出モードをつくり出 す。

第１および第２の放出モードは、第１の゛放出モードに関連する高い流体流量と 、第２の放出モードに関連する低い流体流量との間に流体２ｉ！量過渡域を含ん でいる。この流量過渡域においては、流体流量に対する有益な薬剤の放出割合の 依存程度は著しく変化する。

換言すれば、第１の放出モードにおいては単位時間当たり放出される有益な剤の 量、例えば２７分は実質上コンスタントである。第２の放出モードにおいては、 低い流量において、単位時間当たり放出される有益な剤の量は流体流量が減少す る時可変となりそして減少する。

制御手段を含む装置６０は、もし流体流が長時間完全に止められそして低もしく は高流量において再開されても局所毒性を防止する。

装置６０をもって低流量においてさえも多回投与が可能となる。例えば、チャン バー１０６の剤１０８の一部を与えられた時間にわたって第２の放出モードで作 動するのに十分に低い流量で放出することができる。流体流はその後止めるか、 またはより低い流路へ変えることができる。利用し得る剤１０８の他の部分は、 もし望むならば同じ態様で放出することができる。　。

第５図を参照すると、制御手段の影響を示すグラフが示されている。グレフの横 軸は流体流量を指示し、グラフの縦軸は利用し得る剤１０８の９０％を放出する のに要する時間を指示する。このデータの作成に使用したハウジング、有益な剤 および担体は後で記載する。一般に、第５図において流体流量過渡域は、流体流 量的３０ないし６０厭／時の間である。第■の放出モードはこの流体流量過渡域 において始まり、そして試験した最高流１２４０ｄ／時までの途中の全部を走る 。特に流量約６０厭／時またはそれ以上においては、プロットした線は実質上水 平であり、剤の放出割合は実質上流体流量に無関係である第１の放出モードを表 す。

第２の放出モードは、流体流量過渡域のどこかで始まり、そして試験した最低流 量である１５厭／時まで下へ延びる。グラフのこの区域のプロットした線はけわ しく傾斜し、流体流路にいする薬剤放出の強い依存性を示している。

第６図は、それぞれ流体導管の上流および下流部分への接続に適している入口１ ７２および出口１７４を有するハウジング１７０を含んでいる装置１６８の断面 図である。矢印は装置１６８を通る流体流の方向を図示する。ハウジング１７０ は第５図のグラフに示したデータを作成するために使用された。

ハウジング１７０は、チャンバー１７１を形成するように下方カップ１７゜８へ 固着された上方カップ１７６を含んでいる。チャンバー１７１は約３／４インチ の内径を有する中央円筒形部分と、そし下方金ｉ１１’ｌ　１８０はその周縁で 例えば摩擦嵌合により、円筒形および下方円錐形部分の間の合体部において下方 のカップ１７８へ装着される。金網１８０の残りは下方カップ１７８から離され る。上方金網１８１はその周縁で例えば上方および下方カップ１７６、ｉ７８の 中間に装着される。錠剤１８２は下方金網１８０の上に乗り、そして上方金網１ ８１によって所定位置に保持される。錠剤１８２は有益な剤１８４と担体１８６ とを含んでいる。このテスト操作において使用したように、例証目的のためのみ でそして開示の範囲を■定することを意図せずに、錠剤１８２は９／１６インチ の直径を有し、そして有益な剤１８４としてアンピシリンナトリウム５００曙投 与量を含有する。該錠剤は担体１８６として多孔質ボリブロピレンプラスチソク を含んでいる。アンピシリンナトリウム対ポリプロピレンプラスチックの重量比 は約１０対１である。

錠剤１８２をｆｆｉ造する前に、ボリプロビレンプラスチソクは平均粒子寸法約 ５３±１０ミクロンを持つ粒子１８８中に存在したが、広範囲の粒子寸法が作動 するものと信しられる。プラスチック粒子１８８は概略的に第７図に示されてい る。このプラスチック粒子１８８は多孔質で、めいめいが約７ないし１０ミクロ ンの直径を有する相互に接続する空隙１９０を持っている。このプラスチック粒 子１８８はイリノイ州マソククノクのマーマノク、ラボラ１−リーズによってＡ ｃｃｕｒｅｌの名称で製造されたものでよい。

錠剤１８２はアンピシリンナトリウム１８４とプラスチック供給粒子１８８とを 約８．　０００ｐ、ｓ、ｉ、の圧縮力で圧縮し、第８図および第９図に概略的に 示した構造を形成することによって形成される。

成形した錠剤１８２の圧縮中に、個々のプラスチ、り供給粒子１８８中に形成さ れた空隙１９０のいくらかは圧縮されるものと信じられる。構造は有益な剤粒子 １９２がプラスチック供給粒子１８８中に混合されて、第８図に示したように見 えるものと信しられる。プラスチック供給粒子１８８の表面上の空隙を除いて、 有益な剤１８４はプラスチック粒子１８８中の形成された空隙１９０中へ侵入す るとは信じられない。

第９図を参照すると、錠剤１８２中に担体１８６より著しく多く有益な剤１８４ が存在するため、そのため圧縮された剤粒子１９２よりなる有益な剤１８４のチ ャンネル１９４が形成されるものと信じられる。

錠剤１８２中の有益な剤１８４のまがりくねったチャンネル１９４は、有益な剤 の固有の熔解速度より典型的に小さい、セットした割合で錠剤１８２から有益な 剤を計量し出す。第１の放出モードにおいては流量に無関係なこのセットした割 合は、錠剤を成形するのに使用した圧縮力により、プラスチック粒子１８８の空 隙容積、剤粒子の空隙容積、および錠剤１８２の空隙容積を調節することによっ て制御される。この七ノトシた割合はさらに、錠剤の表面積、有益な剤と担体と の間の重量比、有益な剤および担体の粒子寸法、および錠剤１８２の形状を調節 することによって制御される。

錠剤の成形に使用する圧縮力が大きければ大きい程、セントした割合は小さくな るであろう。流体流へ露出される錠剤の表面積が小さければ小さい程、セントし た割合は小さくなるであろう。担体に対する有益な剤の重量比が小さければ小さ い程、セットした割合は小さくなるであろう。セットした割合は絶対的に精密な 値ではなく、セントした割合は第５図の例において６０淑／時のようなある流量 より上ではそれほど変化しないことを思い出すことが重要である。

第６図に示すように、ハウジング１７０を通って流れる流体は錠剤１８２の外表 面の上を通過する。他の流れ構造が第１Ｏ図に図示されており、そこには有益な 剤と担体の錠剤２００が起重される流体通路１９８を形成するハウジング１９６ が示されている。流体流は第１０図において左から右であり、該図はまた第６図 に示した装置１６８において何が起こるかを概略的に図示する。錠剤１８２およ び２００は、有益な剤の放出割合が流量に依存する第２の放出モードを発生させ るため、物質移動思想をハウジング１７０，１９６が利用することを許容する。

錠剤１８２，２００は、錠剤内部から錠剤表面への有益な剤の輸送に対し物質移 動抵抗を提供する。これはセットした放出割合が、上で記載した有益な剤の本来 の溶解速度より小さいことを意味する。

また、物質移動に対する追加の抵抗が、錠剤１８２，２００のそれぞれの表面か ら流れている流体中へ短い距離“Ａ”だけ存在する拡散境界によって提供される 。厚み変数“Ａ”と呼ばれる、この拡散境界層を通る有益な剤１８４の物質移動 速度は、局部的速度プロフィルに依存する。この局部的速度プロフィルは、与え られた時間内に通路を通って放出される流体の容積、流体通路の特に錠剤のとこ ろの断面積、そして流体通路断面の形状のような変数によって決定される。第１ ０図の左の矢印のセットは比較的低い流量における局部的速度プロフィルを図示 し、第１０図の右の矢印のセットは比較的高い流量における局部的速度プロフィ ルを図示し、その中で矢印の長さは流体通路断面中のその点における流体の速度 に比例している。

流体動力学の既知の原理と一致して、流体速度は流体通路の中央部分において大 きく、そして例えばハウジング壁１９４と錠剤表面２０４とによって形成された ような通路壁においては低い。低い流量においては、流体通路断面を横切る異な る点における流体速度の変化は、矢印の左手および右手のセットによってそれぞ れ指示されているように、高い流量におけるよりも少ない。上で論じた錠剤形状 および装置１６８．装置６０の流体通路の形状を注意深く調和させることにより 、一定の流体流量過渡域以下では、拡散境界層の物質移動抵抗は顕著であり、す なわち“Ａ”の値は錠剤１８２，２００の物質移動抵抗特性に関して高い、過渡 域以上の流体流量においては、増加した流体速度およびそれによって生じた局部 的速度プロフィルの大きな変化は、実質上すべての物質移動抵抗が拡散境界層の 物質移動抵抗からではなく、錠剤１８２，２００における物質移動抵抗から生ず る程十分に、拡散境界層の厚み“Ａ“を減らず。これが発生した時、有益な剤の 放出割合は流量と無関係になる。

もっと重要なことは、流量過渡域の流体流量域を制御するため、錠剤およびそれ に関連する前記変数を装置６０．１６８中の流体通路に一致させる能力である。

換言すれば、担体、有益な剤、流体通路および前記の相互に関係する特性を変え ることにより、薬剤放出と無関係な流量範囲（第１のモード）をつくりだすこと が可能であるばかりでなく、薬剤放出が流体流量依存から非依存ヘシフトする流 体流量域値も制御することができる。

流体流量過渡域を制御し、そして流体流量過渡域を装置６０，１６８中の低流体 流量における局所毒性を防止するほど十分に高くする能力は、他の受動的復元シ ステムとの主要な相違点である。

与えられた流量において、二つの異なる装置６０および１６８は二つの異なる局 部的速度プロフィルを持つことができる。このため流量過渡域を決定する流量は 、局部的速度プロフィルそしてそのため拡散境界層の厚みを変えるように、ハウ ジング７８，１７０中の流体通路の形状、そして特にチャンバー１０６，１７１ の形状を変えることにより、またはその中に担体を持っていても持っていなくて もよい錠剤をその物質移動抵抗を変えるように変化させることによって変えるこ とができる。

放出すべき有益な剤それにもし使用すれば担体の固有熔解速度と、有益な剤がそ の中で装置中に入れられる例えば錠剤、ペレ、７トまたは粉末の固有熔解速度は 、有益な剤の表面禎を横切る装置中の流体通路の形状および断面積をやはり決定 するであろう。拡散境界層によって与えられる物質移動抵抗と有益な剤／担体の 物質移動抵抗との相互作用の重要性は、１７秒マークのすぐ下に第５図において プロットされた水平線によって図示されている。この線は、前記したような錠剤 を使用することによってプロットされた。該錠剤は水ｌＥを収容した大きな容器 中へ入れられ、激しくかきまぜられた。そのような装置は有益な剤のまわりのど んな拡散境界層をも効果的に排除する。第５図のグラフ中の水平線は、大容器中 の実験によって決定された該錠剤からの剤の固有放出割合を表す。この固有放出 割合はこの例における第１の放出モードによって接近される割合である。

装Ｗ１６０，１６Ｂは、有益な剤または有益な荊／担体組合せを錠剤形のみで持 つ必要はないことに注目することが重要である。第１１図を参照すると、有益な 剤２０６および担体２０８をペレット形で収容していることを除き、第６図の装 置１６８へ類似の装置１６８゛が見られる。ペレット２１Ｏの各自は個々の錠剤 １８２のようにつくることができる。例えば、各ペレット２１０はアンピシリン ナトリウムと多孔質ポリプロピレンとを含むことができる。作動において、装置 １６８°　は、ペレット２１０を横切りそしてまわりの流れパターン１６８は錠 剤１８２のまわりの流れパターンよりも複雑であることを除き、装置１６８と同 様に機能する。

第１２図を参照すると、チャンバー１７１°は有益な剤２１−２および担体２１ ４の非常に小さい粒子または粉末を含んでいることを除き、装置１６８，１６８ ’　と類似の装置１６８″が図示されている。この例でも続いて、剤２１２はア ンピシリンナトリウムもしくは他の薬剤とすることができ、そして担体２１４は 多孔質ポリプロピレンまたは溶解し得る物質とすることができる。第１２図の装 置１６８”においては、剤粒子２２２および担体粒子２１４はチャンバー１７１ ”へ別々に供給される。しかしながら、剤と担体とは、第１１図に示したペレッ トよりもっと小さい粒子に結合することも可能であろう。これは剤および担体の 別々の粒子よりも良く作動するものと信じられる。装置１６８”の流れパターン は、第１１図の装置１６８°で作動している流れパターンよりもさらにもっと複 雑であり得る。しかしながら剤２１２および担体２１４は装置ｉ！１６８”にお いて−所に圧縮されていないから、実質上流量無関係剤放出のセットした割合は 、装置１６８’、１６８におけるよりも高いものと信じられる。さらに、第１１ および１２図に示したペレット形および粉末形は、共に第３および４図に詳しく 示した装置によって例証されたような、上向き流体流路におけるよりも良好に作 動することに注目することが重要である。

第１３図を参照すると、装置１６８へ類似した装置２１６が図示されている。装 置２１６は、有益な剤２２０と溶解し得る担体２２２とを含む錠剤２１８を含ん でいる。有益な剤はアンピシリンナトリウムでよい。この例においては、必要な 担体の量は非熔解性担体の場合よりもずっと多い。例えば、担体対有益な剤のＭ 量比は１０：１とすることができる。制御手段は、流量依存薬剤放出の第２の放 出モードをつくる低い流量における大きい拡散境界層への依存を含む、前記のよ うに作動する。高流量においては、薬剤放出は実質上流体流量に無関係である。

しかしながら、担体２２２は剤２２０と共に熔解するから、剤溶解の最高割合は 、錠剤２１８によって形成される物質抵抗により少し、そして利用し得る流体に 対して剤２２０と競合する担体２２２の溶解度によってもっと制御される。換言 すれば、熔解し得る担体の場合、錠剤２１８の固有溶解速度は、最高薬剤放出速 度を決定する最重量ファクターとして、錠剤１８２の物質移動抵抗に代わること が確かである。

組合せた有益な剤２２０および溶解し得る担体２２２は、非溶解性担体のための 第１１および１２図に示したような粉末およびペレット形で使用し得るものと信 じられる。加えて、剤２２０と溶解し得る担体２２２との組合せは装置６０に使 用することができる。

非熔解性担体および熔解性担体の両方において、剤を横切りそしてそのまわりの 適切な寸法の流路を持つことが重要であるのみならず、剤が貯えられるチャンバ ーの寸法を制限し、それによっ゛ζカートリッジ内に存在する溶解した濃い剤の 量を制限することも重要である。

熔解性または非溶解担体のどちらでも、第１２図に示した粉末形は、より大きい 流量によって生じたより大きい乱流が粉末形の剤熔解速度の増加に対してより大 きい影響を持つため、ペレットまたは錠剤形のどちらよりも増加した流量に対し て一層感受性であると信じられる。また、粉末形の場合、流体流量過渡域は制御 するが一層困難であると信じられる。

熔解し得る担体２２２は、不溶性担体よりも増加した流量によって一層影響され るシステムをつくり得るものと信じられるが、しかしながら、熔解し得る担体の 使用は高流量において時間に対し実質的にコンスタントな剤熔出割合を保証しな い。

溶解し得る担体の利点の一つは、それが有益な剤２２２の投与量が装置６０，１ ６８の外へ放出されたかどうかの目視指示器を提供することである。例えば、溶 解し得る担体を有する錠剤２１８は装置６０のカートリッジ８２中に収容するこ とができる。カートリッジ８２はチャンバー１０６を見ることを可能とするため 透明とすることができる。看護婦または他のオペレーターは、錠剤２１８が溶解 してしまったことを知ることによって剤２２０が実質上放出されたことを告げる ことができる。

第１４図を参照すると、装置２２６の流体通路に二つの非直列に接続した流体通 路セグメン）２２４ａ、２２４ｂを有する分岐流体通路が概略的に図示されてい る。概略的に図示した装置２２６は、例えば網２３０間に捕捉された例えばゆる い粉末形の有益な剤２２８を含んでいる。第１４図は、患者へ放出される流体中 の局所的薬剤毒性を防止するのに十分に高い第２の放出モードをつくるのを助け る分岐流路の使用を図示する。非直列接続セグメント２２４　ａ。

２２４ｂを適切に寸法決めすることにより、装置２２６は、例えば６０成／時の 流量において、２０燻／時がセグメンｔ・２２４　ａを通り、４０淑／時がセグ メント２２４を通って流れるように設計することができる。セグメンｌ−２２４ ａ中の有益な剤２２８によって生ずる抵抗のため、セグメント２２４ｂはもっと 小さい断面積を持・つことかできる。

この構造をもって、流体流量を６０から１２０成／時へ上昇すればセグメンＩ− ２２４ａを約４．０ｄ／時、セグメンＩ−２２４ｂを８０ａｉｌ’／時で通過す るであろう。同様に流体流量を３０成／時へ下げることは、セグメント２２４ａ を約１０淑／時、セグメント２２４ｂを２０厭／時で通過することを生ずるであ ろう。有益な剤２２８の本来の溶解速度に応じ、流量６０ないし１２０ｄ／時に おいて出口２３２を出る剤２２８の放出は流体流量に無関係になるが、３０威／ 時の低い流量では、セグメンｌ−２２４ｂを通る流体の流れが薬剤放出速度を決 定し、そのため薬剤放出は流体流量依存性になる。

装置２２６の分岐流構造においては、セグメント２２４ａを横切る流体流の制限 は、有益な剤２２８が溶解するにつれて時間の経過により大きく変化することが わかるであろう。この変化の影響は非熔解性担体の使用によって減少することが でき、またはセグメント２２４ａを通る流れを全く阻害しない構造を開発するこ とは困難である。このため、装置２２６は、例えば２４時間のような長時間にわ たって薬剤２２８の放出により良く向いている。そうすることにより、セグメン ト２２４ｂを通る流体流抵抗の変化は単位時間あたり小さくなり、所定の所望値 またはそれ以上における流量において実質上流量無関係薬剤放出を一層許容する であろう。

第１５図は、第３および４図に示した装置６０に外観が似ているが、しかし全く 違って機能する装置２３４を図示する。装置２３４は装置２２６に関して論じた 分岐流流体通路を使用する。カートリ７ジ８２′が流れ誘導具のないソケソＩ・ ８０゛へ差し込まれる時、いくらかの流体は最初に有益な剤２３６がその中に入 っているカートリッジ８２゛を通過することなく、出口９６°から流出し続ける 。

装置２３４ば、特に約３０分のような短い薬剤放出時間のためには好ましくない 。

装置６０，１６８．１６８’　、１６８”、２１６，２２６，２３４中に入れら れる剤または剤／担体は他の形状を含むことができ、そして特定の局部的速度プ ロフィルおよび拡散境界層の発生のための通過な流路に正しく調和させた時、局 所薬剤毒性を防止するのに十分に高い流体流量まで延長する第２の放出モードを 発生する制御手段を構成し得ることに注目することが重要である。例えば、剤お よび担体は、実質上完全にポリマーによって被覆された薬剤粒子を含むことがで きる。他の可能性は、内部を錠剤寸法とした物質移動コンダクタ−もしくは容器 中に収容された薬剤であり、該コンダクタ−もしくは容器は外側の速度制御膜に よって囲まれる。流体流は膜の上を誘導されるであろう。それ以外の可能性は、 薬剤粒子を含んでいる生物分解または水分解し得る担体を含み、それでは分解産 物がそれ以上の網目と、そしてまがり（ねった剤数出通路が形成される非熔解性 担体を持った剤の分解を阻止する。さらに別の担体り０５６　、　４，４３２， ７５６；　４，４３９，１８３に示されている。

第１６および１７図を参照すると、装置６０゜に代わって第１図に示したような 静脈内放出システム中に設置するための装置２３８が図示されている。プラスチ ックチューブ７６°のような流体導管は、流体源への接続に適した上流チューブ 部分７６ａ°　と、患者の静脈系と流体連通に通した下流チューブ部分７６ｂ′ 　とを含む。

装置２３８は、流体導管の上流部分７６ａ′へ接続された入口２４４と、流体導 管の下流部分７６ｂ”へ接続された出口２４６とを含んでいるソケット２４２を 有するハウジング２４０を含む。ソヶｙ　Ｉ・２４２は、第２図の先行技術に示 したＹアダプター注射部位３６のような、大部分標準構造の注射部位とすること ができる。

ハウジング２４０は、完全なハウジング２４０形成するようにソケット２４２へ 差し込まれる別体のカートリッジ２４８を含んでいる。ハウジング２４０は、カ ートリッジ２４８およびソケット２４２がユニットであるように構成することも できる。

ハウジング７８と同様に、ハウジング２４０はそれを通る流体通路２５０を備え る。入口２４４および出口２４６は、流体通路２５０の一部を構成する。該流体 通路は静脈内放出システムの流体導管の一部を構成する。

ハウジングは、入口２４４と流体連通にある上流端２５４および下流端２５６と を有する流体受は入れセグメント２５２を含む。例えばアンピシリンナトリウム および多孔質ポリプロピレンの錠剤２６４のような、有益な剤２６０および担体 ２６２を収容するのに適したチャンバー２５８がカートリッジ２４８によって形 成される。

チャンバー２５８はハウジング２４０中の流体通路２５０の一部を構成する。

ソケット２４２は好ましくは、カートリッジ２４８を取り付ける時ソケット２４ ２を握るためのハンドル２４３を含む。ソケット２４２は、ソケット２４２の壁 ２７０によって形成されたアクセス空間２６８を閉鎖する、ポリイソプレンまた は他の刺通し得る再シールし得る部位２６６を含む、壁２７０は出口２４６に隣 接して狭いチャンネル２７２を備える。

カートリッジ２４８はソケット部位２６６を刺通するのに適した二連ボア針２７ ４を含んでいる。二連ボア針２７４はカートリフジ壁２７６へ装着され、そのた め針２７４の両方のボアはチャンバー２５８と連通ずる。二連ボア針２７４のま わりに離れて装着されたカートリ・２ジスリーブ２７８は、針２７４の接触汚染 を防止し１、そしてカートリッジ２４８のソケット２４２へのしっかりした嵌合 を確実にする。スリーブ２７８中のスロ・ノド２８０はソケット２４２の流体受 は入れセグメント２５２のまわりに嵌合する。先端プロテクター２８２は貯蔵中 スリーブ２７８および二連ボア針２７４を閉鎖し、そしてカートリッジをソケッ トへ接続する前に除去される。

カートリッジ２４８はさらに、カートリッジを上流チューブ部分７６ａ°へ確保 するための保持ループ２８４を含んでいる。

チャンバー２５８は、受は入れセグメント下流端２５６との流体連通に適したチ ャンバー上流端２８６と、そして上流端２８６の反対にチャンバー下流端２９４ を含んでいる。

二連ボア針２７４の第１および第２のボア２９０，２９８と、そして部位２６６ とは、カーｌ・リッジ２４８をソケット２４２へ確保するための、そしてそれら の間の流体流を提供するための接続手段を形成する。この接続手段は、第１およ び第２のボア２’９０，２９８へ対応する第１および第２の連絡セグメントを含 む。この場合第１のボア２９０である第１の連絡セグメントは、受は入れセグメ ント下流端２５６とチャンバー上流端２８６との間に配置され、その間の流体連 通を提供するのに通している。

ハウジング２４０において、この場合第２のボア２９８である第２の連絡セグメ ントは排出セグメント２９６を含み、そのため第２の連絡セグメントは、チャン バー下流端２９４と出口２４６との間に配置され、その間の流体連通を提供する のに通している。排出セグメント２９６は排出セグメント上流端３００を含み、 それはチャンバー下流端２９４との流体連通に適した、チャンバー２５８内の第 ２のボア２９８の開放端である。排出セグメント下流端３０２は第２のボア２９ ８の開いた先端３０４によって形成される。

アクセス空間２６８は、部位２６６によって閉鎖される時、やはり第１および第 ２の連絡セグメントの両方の一部を形成する。このため第１および第２の連絡セ グメントは各自ソケント２４２およびカートリッジ２４８の両方内に配置される 。

部位２６６は刺通し得る手段を含む。すべて二連ボア針２７４の一部である、第 １のボア２９０の閉鎖先端２８８と、第２のボア２９８の開いた先端とが刺通す る手段を構成する。

カートリッジ２４８がソケット２４２へ差し込まれない時、流体導管７６゛を通 って流体源から流れる流体は、ハウジング人口２４４を通って受け入れセグメン ト２５２へ流入する。流体は受け入れセグメント下流端２５６から流出し、そこ で流体は出口２４６を出てチューブ７６°の下流部分７６ｂ゛へ流れ続ける。

カートリッジ２４８がソケット２４２へ差し込まれ、そのためチャンバー２５８ が受け入れセグメント２５２および排出セグメント２９６と流体連通にある時、 二連ボア針２７４はソケット２４２内の狭いチャンネル２７２に対してシールし 、そのため受け入れセグメント２５２へ入って行く流体は直ちに出口２４６から 出す、その代わりに最初二連ボア針２７４へ人らなげればならない。流体は受け 入れセグメント下流端２５６から第１のボア２９０の第１の横穴２９２中へそし て第１のボア２９０まで流れる。流体は第１のボア２９０の第２の横穴２９３に おいて第１のボア２９０を出て、チャンバー上流端２８６においてチャンバー２ ５８へ入る。流体は、有益な剤２６０および担体を通ってそのまわりをチャンバ ー上流端２９４近くまで上昇し、そこで流体は排出セグメント２９６を通り、次 に出口を通って下方へ流れ始める。

有益な剤２６０は担体２６２と組合せることができ、そして粉末、ペレット、錠 剤または他の形とすることができる。、担体は溶解性または非熔解性でよい。錠 剤、ベレット、粉末または他の剤もしくは剤／担体形状の制限がハウジング２４ ０中の流路の制限と組合わされる時、装置２３８はそれにより、流体流量過渡域 を、局所毒性を防止するのに十分に高い流量において流量依存薬剤放出を許容す る流量まで押し上げるために必要な制御手段を含む。

制御手段なしでも、ハウジング２４０は受動的薬剤復元を許容し、そしてハウジ ング７８に関して論じた上向き流路によって提供されるすべての利益を含む。ハ ウジング７８と同様に、ハウジング２４０は、治療上効果的であるのに十分に短 い時間内に有益な剤２６０の放出を許容する。しかしながら、ハウジング２４０ は、医学的に許容できない全身毒性状態が発生しないように、薬剤が高い流量に おいてあまりにも速く放出されることを防止する。

ハウジング７８のように、ハウジング２４０を含んでいる静脈内放出システムの 流体導管中にも空気排除手段を含めるべきであると信じられる。しかしながら、 ハウジング７８のように、空気排除手段はハウジング２４０自体内に配置する必 要はな（、ハウジングの下流に配置することができる。

ハウジング７８と同様に、ハウジング２４０はその中に有益な薬剤をつけて病院 へ出荷するように設計することもできるし、または病院において薬剤充填用に設 計することもできる。

カートリッジスリーブ２７８中のスロット２８０およびスリーブ２７８自体は、 第１の横穴２９２が上流チューブ部分７６ａ“に対面するように配置されること を確実にするキーみぞを提供するが、もし第１の横穴２９２が１８０°回転して もハウジング２４０はなお適切に機能するものと信じられる。

第１８および１９図を参照すると、ハウジング７８におけるソケットと同じでよ いソケット８０を含んでいる、おな他のハウジング３０６が開示されている。ソ ケット８０は、静脈放出システム中へプラスチックチューブ７６″の上流および 下流部分７６ａ”、７６ｂ１の間にインラインに装着される。

ハウジング３０６は別体のソケット８０、中間部分３０８およびカートリッジ３ １０とを含む、カートリッジ３１０は標準構造の薬剤バイアルでよい、標準構造 の薬剤バイアルを使用し得る能力はハウジング３０６の利点の一つである。第１ ８図は三つの別々のユニットを図示する。三つのユニットが接続される前は、流 体は入口９４から受け入れセグメント１００を通って出口９６へ流れる。第１９ 図は三つのユニット８０，３０８，３１０が接続され、そのため出口９６から一 流出する実質上すべての流体は最初ハウジング３０６の流体通路を形成する、受 は入れセグメント１００．カートリッジ３１０によって形成されたチャンバー３ １２および排出セグメント１１６の三つのすべてを通って流れるハウジング３０ ６を図示する。

カートリッジが標準構造の薬剤バイアルである時、それは典型的にはチャンバー ３１２および容器首３１６を形成する光学的に透明なガラス壁３１４を含んでい る。ゴムまたは他の刺通し得る再シールできる材料の栓３１８もしくは部位が首 ３１６によって形成された口３２０内に装着される。全屈バンド３２２は口３２ ０のまわりに固着され、栓３１８をカートリッジ３１０中に保持する。

接続手段がソケット８０．中間部分３０８およびカーＩ・リッジ３１０間の流体 連通を許容する。接続手段は、第１および第２の連絡セグメント３２４，３２６ を含んでいる。第１および第２の連絡セグメントの一部はソケット８０に含まれ る。注射部位１２６，１２８はソケット８０中の連絡セグメント３２４．３２６ をブロックし、そしてハウジング７８に関して先に記載した刺通し得る手段とし て役立つ。注射部位１２６，１２８を刺通する手段は、中間部分３０８に装着さ れそしてそれぞれ第１および第２の連絡手段の一部として役立つ第１および第２ の中間カニユーレ３２８，３３０を含んでいる。中間部分３０８は、注射部位１ ２６，１２８をそれぞれ刺通するカニユーレ３２８．３’３０の一部のまわりに 装着されそしてそれから離れているスリーブ３３２，３３４を含み、接触汚染を 防止する。

第１９図に示すように配置する時、チャンバー上流端３３６はゴム栓３１８に隣 接し、そしてチャンバー下流端３３８は栓の反対の端になる。第１および第２の 連絡セグメント３２４．３２６は栓３１８を刺通ずるためのとがったバイアル端 ３４０．３４２を含んでいる。第１の連絡セグメントバイアル端３４０は栓を丁 度刺通し、チャンバー３１２内へほんの少し突出する」法とされる。第２の連絡 セグメントバイアル端３４２はチャンバー３１２内のさらに奥ヘチャンバー下流 端３３８へもっと近く突出する。

カートリッジ３１０は、第１９図に示したように、最も普通には粉末形であり、 そして自然な漏斗状形状を有するカートリッジ首３１６に配置された有益な剤３ ４４を含む。

第１の連絡セグメントバイアル端３４０をむき出しにチャンバー内へ配置するこ とにより、乱流パターンが有益な剤３４４のまわりに発生する。第２の連絡セグ メントバイアル端３４２をチャンバー３１２内へ第１のセグメントバイアル端３ ４０から実質上地して配置することにより、チャンバー３１２内に上向き流パタ ーンが形成される。

第１の連絡セグメント３２４は、受は入れセグメント下流端１０４とチャンバー 上流端３３６との間の流体流連通を提供する。第２の連絡セグメント３２６は、 チャンバー下流端３３８と排出セグメント上流端１１８との間の流体連通を提供 する。

“Ｄ”と記した第２のセグメントバイアル端３４２とチャンバー上′／Ｒ，端３ ３６との間の距離とそしてチャンバー３１２の容積とは、出口９６へ流下する第 ２の連絡セグメントバイアル端３４２中へ流入する流体中の剤の濃度を決定する 二つのファクターである。この重要な距離“Ｄ”は、第１６および１７図のハウ ジング２４０中の第２の横穴２９３と排出セグメント上流端３００との間の距離 に相当することに注目すべきである。

第１のセグメントバイアル端３４０の上昇は、チャンバー内に貯蔵された有益な 剤を通る乱流を少なくし、混合作用を少なくし、それによって剤３４４と流体と の混合のため有益な剤３４４の本来の溶解速度に一層依存させる。加えて有益な 剤の溶解度およびチャンバー内の剤３４４の量も、剤の該♀を治療上許容し得る 時間内に放出するため、第２のセグメントバイアル端３４２とａ３１８との間の 適切な距離（距離“Ｄ”）を決定し得る。以下に、剤を所定時間内に放出するた めの、同様なハウジング３０６をもってテストした４種の薬剤のめいめいに対す る剤、投与量、大体の針距離“Ｄ”およびバイアル（カートリッジ）容積を掲げ る。

ｉ　ｔ”Ｄ″　バイアル六 アンピシリン　Ｉｇ　２″　１Ｑｃｃ アンピシリン　２ｇ　２”　２０ｃｃ セフアロチン　Ｉｇ　１”　１Ｑｃｃ セフアロチン　２　ｇ　１　’Ａ　”　２０　ｃｃセファロジン　０．５　ｇ　 １　’Ａ　”　１０　ｃｃセファロジン　１　ｇ　１　’Ａ　’　１０　ｃｃセ ファロジン　２ｇ　口４”　’２０ｃｃティカルシリン　Ｉｇ　１”　２０ｃｃ テイカルシリン　２ｇ　１１Ａ″　２０ｃｃ−イカルシｙン　３　２″　３９ｃ ｃ 上のデータは例示のみであることを意図し、変化し得る。異なる薬剤の同じ投与 重量に対し同じバイアル容積中の異なる針長さが、異なる薬剤溶解度および溶解 速度のために必要であった。

ハウジング３０６は、中間部分３０８およびカートリッジ３１０をソケット８０ に関して上下逆にし、そのため第２のカニユーレ３３０が第１のカニユーレ３２ ８の上流になるように変えることによって表されるような態様に構成することも できる。

さらに、ハウジング３０６は、典型的にはその中に粉末薬剤を持っている標準薬 剤バイアルをカートリッジとして使用することを意図するが、カートリッジ３１ ０はその代わりに前に論じたように錠剤、ベレットまたは他の形状の有益な剤お よび担体を貯えることができる。

さらに、チャンバー容積、流路の断面形状および連絡セグメントバイアル端位置 ３４０，３４２の変数を制御することにより、流量依存薬剤放出の第２の放出モ ードが剤の局所毒性を防止するのに十分に医薬学的に許容し得るように高い流量 である、第１および第２の放出モードの両方をつくるために必要な制御手段を含 む装置を製造することが可能である。

ハウジング７８と同様に、ハウジング３０６を組む静脈内放出システムは、好ま しくはハウジング３０６の下流に空気排除手段を含まなければならない。

ハウジング３０６は、剤復元を許容し、そして薬剤を収容するために多数の会社 によって使用される標準薬剤バイアルの使用を許容する。

いくつかの具体例および特徴をここに詳細に記載し、添付図面に図示したが、本 発明の範囲を逸脱することなく種々の修飾が可能なことは明らかであろう。

ＦＩＧ、Ｉ　ＦＩＧ、２ ９０％律ご゛♂鮫ム暗閏 ＦＩＧ、　１６　ＦＩＧ、　１７ ＦＩＧ、１９ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．流体源および流体導管を含み、流体が流体源から該導管を通って患者の静脈 系へ放出される静脈内放出システム中へ挿入するのに適したハウジングであって 、該ハウジングは該流体導管を通って流れる流体と混合すべき有益な剤を収容す るのに適しており、該ハウジングは、 （ａ）流体導管の上流部分へ接続に適した入口と、（ｂ）流体導管中へ挿入する のに適しかつ少なくとも前記入口を含んでいるソケットと、 （ｃ）流体導管の下流部分へ接続に適した出口と、（ｄ）前記入口と流体連通に ある上流端とさらに出口端とを有する流体受け入れセグメントと、 （ｅ）有益な剤を収容するのに適したチャンバーを含み、該チャンバーは前記受 け入れセグメント下流端と流体連通に適した上流端とさらに下流端を含んでいる 、別体のカートリッジと、（ｆ）前記チャンバー下流端と流体連通に適した上流 端と、前記出口と連通にある排出セグメント下流端を含んでいる排出セグメント と、 （ｇ）前記カートリッジを前記ソケットへ固着するための前記ソケットおよび前 記カートリッジの両方中の接続手段とを備え、それにより前記チャンバーが前記 受け入れセグメントおよび前記排出セグメントと流体連通にある時、前記出口を 流出する流体の実質上全部が前記ハウジング内の流体通路を形成する、前記受け 入れセグメント、前記チャンバーおよび前記排出セグメントの三者のすべてを通 って流れ、 そのため流体が前記ハウジングを通って流れる時、前記チャンバー内の有益な剤 は流体と混合され、そしてそれと共に患者へ放出されることを特徴とする前記ハ ウジング。 ２．流体源および流体導管を含み、流体が流体源から該導管を通って患者の静脈 系へ放出される静脈内放出システム中へ挿入するのに適したハウジングであって 、該ハウジングは該流体導管を通って流れる流体と混合すべき有益な剤を収容す るのに適しており、該ハウジングは、 （ａ）流体導管の上流部分へ接続に適した入口と、（ｂ）流体導管中へ挿入する のに適しかつ少なくとも前記入口を含んでいるソケットと、 （ｃ）流体導管の下流部分へ接続に適した出口と、（ｄ）前記入口と流体連通に ある上流端とさらに出口端とを有する流体受け入れセグメントと、 （ｅ）有益な剤を収容するのに適したチャンバーを含み、該チャンバーは前記受 け入れセグメント下流端と流体連通に適した上流端とさらに下流端を含んでいる 、別体のカートリッジと、（ｆ）前記チャンバー下流端と流体連通に適した上流 端と、前記出口と連通にある排出セグメント下流端を含んでいる排出セグメント と、 （ｇ）前記カートリッジを前記ソケットへ固着するための前記ソケットおよび前 記カートリッジの両方中の接続手段とを備え、それにより前記チャンバーが前記 受け入れセグメントおよび前記排出セグメントと流体連通にある時、前記出口を 流出する流体の少なくとも一部が前記受け入れセグメント、前記チャンバーおよ び前記排出セグメントの三者のすべてを通って流れ、さらにそれにより少なくと も前記チャンバーの一部を通る流体流の方向は流体源から患者への流体流の方向 と一般に反対な方向であり、 そのため流体が前記ハウジングを通って流れる時、前記チャンバー内の有益な剤 は流体と混合され、そしてそれと共に患者へ放出されることを特徴とする前記ハ ウジング。 ３．流体源および流体導管を含み、流体が流体源から該導管を通って患者の静脈 系へ放出される静脈内放出システム中へ挿入するのに適したハウジングであって 、該ハウジングは該流体導管を通って流れる流体と混合すべき有益な剤を収容す るのに適しており、該ハウジングは、 （ａ）流体導管の上流部分へ接続に適した入口と、（ｂ）流体導管の下流部分へ 接続に適した出口と、（ｃ）前記入口と流体連通にある上流端とさらに出口端と を有する流体受け入れセグメントと、 （ｄ）有益な剤を収容するのに適したチャンバーにして、前記受け入れセグメン ト下流端と流体連通に適した上流端とさらに下流端を含んでいる、チャンバーと 、 （９）前記チャンバー下流端と流体連通に適した上流端と、前記出口と連通にあ る排出セグメント下流端を含んでいる排出セグメントとを備え、 それにより前記チャンバーが前記受け入れセグメントおよび前記排出セグメント と流体連通にある時、前記出口を流出する流体の少なくとも一部が前記受け入れ セグメント、前記チャンバーおよび前記排出セグメントの三者のすべてを通って 流れ、さらにそれにより少なくとも前記チャンバーの一部を通る流体流の方向は 流体源から患者への流体流の方向と一般に反対な方向であり、 そのため流体が前記ハウジングを通って流れる時、前記チャンバー内の有益な剤 は流体と混合され、そしてそれと共に患者へ放出されることを特徴とする前記ハ ウジング。 ４（ａ）静脈内放出システム中へ挿入するのに適しかつ少なくとも前記入口を含 んでいるソケットと、 （ｂ）少なくとも前記チャンバーを含んでいる別体のカートリッジと、 （ｃ）前記カートリッジを前記ソケットへ固着するための前記ソケットおよび前 記カートリッジの両方の中の接続手段とをさらに含んでいる第３項のハウジング 。 ５．前記ソケットは前記受け入れセグメントを含んでいる第４項のハウジング。 ６．前記ソケットは前記排出セグメントを含んでいる第５項のハウジング。 ７．前記カートリッジは前記チャンバーを形成する壁と前記チャンバーへの口を 含み、さらに前記チャンバー口内に配置されかつそれをシールする刺通し得る再 シール可能な栓を備え、前記カートリッジは、前記チャンバーが前記栓を通って 前記受け入れセグメント下流端と前記排出セグメント上流端の両方と流体連通に なるように、前記ハウジングの残部中へ差し込むのに適している第４項のハウジ ング。 ８（ａ）前記受け入れセグメント下流端と前記チャンバー上流端との間に配置さ れ、その間の流体連通を提供するのに適した第１の連絡セグメントと、 （ｂ）前記チャンバー下流端と前記出口との間に配置され、その間の流体連通を 提供するのに適した第２の連絡セグメントをさらに備える第３項のハウジング。 ９．前記第２の連絡セグメントは前記チャンバー下流端と前記排出セグメント上 流端との間に配置され、その間の流体連通を提供するのに適している第８項のハ ウジング。 １０．（ａ）前記受け入れセグメント下流端と前記チャンバー上流端との間に配 置され、その間の流体連通を提供するのに適した第１の連絡セグメントと、 （ｂ）前記チャンバー下流端と前記出口との間に配置され、その間の流体連通を 提供するのに適した第２の連絡セグメントをさらに備える第４項のハウジング。 １１．前記第２の連絡セグメントは前記チャンバー下流端と前記排出セグメント 上流端との間に配置され、その間の流体連通を提供するのに適している第１０項 のハウジング。 １２．前記第１の連絡セグメントは第１のセグメント端を含み、そして前記第２ の連絡セグメントは第２のセグメント端を含み、前記セグメント端は前記チャン バー内に配置されている第１０項のハウジング。 １３．前記第２のセグメント端および第１のセグメント端は前記チャンバー内に 異なる高さに配置され、前記第２のセグメント端は前記第１のセグメント端の下 流にあり、そして前記第２のセグメント端は前記第１のセグメント端よりも前記 チャンバー下流端へ近い第１２項のハウジング。 １４前記第１の連絡セグメントは前記ソケット内に配置された流れ誘導具を備え 、該流れ誘導具は、 （ａ）前記受け入れセグメント下流端へ流体をシールするように接続された上流 端と、さらに反対端とを有するチューブと、（ｂ）前記チューブの反対端へ接続 され、前記第１の連絡セグメントを閉塞する刺通し得る再シール可能な注射部位 と、（ｃ）前記カートリッジが前記ソケットへ装着されていない時、前記ソケッ トへ流入する流体が前記流れ誘導具中へ入り、流れバイパスロのところで前記流 れ誘導具を出て前記出口へ流れるように、前記チューブに形成された流れバイパ スロを含んでいる第１０項のハウジング。 １５．前記接続手段は前記第１および第２の連絡セグメントよりなる第１０項の ハウジング。 １６．（ａ）前記第１および第２の連絡セグメントの両方中に配置されそしてそ れをブロックする刺通し得る手段と、（ｂ）前記刺通し得る手段を刺通するため の前記第１および第２の連絡セグメントの両方中の刺通する手段とをさらに含み 、そのため前記カートリッジと前記ソヶットとが一所に押し付けられる時、前記 刺通する手段は前記刺通し得る手段を刺通し、前記受け入れセグメント、前記チ ャンバーおよび前記排出セグメントを流体連通にする第１５項のハウジング。 １７．前記刺通し得る手段は弾力性のゴム状注射部位よりなる第１６項のハウジ ング。 １８．前記刺通する手段はとがったカニューレよりなり、前記カニューレは前記 第１および第２の連絡セグメントの一部を形成している第１７項のハウジング。 １９．前記第１の連絡セグメント中の前記刺通し得る手段は前記受け入れセグメ ント下流端へ接続された上流端と、さらにゴム伏の刺通し得る注射部位で終わっ ている下流端を含んでいる第１６項のハウジング。 ２０．前記第１の連絡セグメントは前記ソケット内に配置された流れ誘導具を備 え、該流れ誘導具は、 （ａ）前記受け入れセグメント下流端へ流体をシールするように接続された上流 端と、さらに反対端とを有するチューブと、（ｂ）前記チューブの反対端へ接続 され、前記第１の連絡セグメントを閉塞する刺通し得る再シール可能な注射部位 と、（ｃ）前記カートリッジが前記ソケットへ装着されていない時、前記ソケッ トへ流入する流体が前記流れ誘導具中へ入り、流れバイパスロのところで前記流 れ誘導具を出て前記出口へ流れるように、前記チューブに形成された流れバイパ スロを含んでいる第１６項のハウジング。 ２１．前記刺通する手段はとがったカニューレよりなり、そのため前記カートリ ッジが前記ソケットへ装着される時、前記カニューレが前記流れ誘導具注射部位 を刺通し、前記ソケットへ流入する流体は前記流れ誘導具チューブへ流入し、前 記流れ誘導具中の流体の前記流体の実質上すべてが前記カニューレへ流入し、前 記出口へ流下する第２０項のハウジング。 ２２．前記流れ誘導具チューブは弾力性であり、そして前記中空カニューレの外 周をシールする寸法になっており、前記カートリッジが前記ソケットへ装着され た時前記流れ誘導具チューブ中へ流入する流体が前記流れバイパスロから流出す るのを防止する第２１項のハウジング。 ２３．前記流れ誘導具は前記排出セグメントを横切るがしかしそれを閉塞しない 第２１項のハウジング。 ２４．前記チャンバー上流部分は下流方向へ向かって広くなった漏斗状形状を含 んでいる第３項のハウジング。 ２５．前記チャンバー下流部分は下流方向に向かって狭くなった漏斗状形状を含 んでいる第３項のハウジング。 ２６．流体は前記受け入れセグメントを通って実質上下流方向へ流れ、流体は実 質上上向き方向に前記チャンバーの少なくとも一部を通って流れる第３項のハウ ジング。 ２７．前記流体導管中に同伴された空気を排除するための空気排除手段を流体導 管中に含み、前記空気排除手段は（ａ）前記チャンバー内および（ｂ）前記チャ ンバーの下流の一方である位置に配置されている第３項のハウジング。 ２８．前記ハウジングは、同伴空気が最初に出口の下流へ流れることなく、前記 流体導管中に同伴された空気を前記ハウジングの外へ静脈内放出システムの外部 の環境へ導くための手段を持たない第３項のハウジング。 ２９．前記カートリッジは、前記ソケットへ装着された時、同伴空気が最初に出 口の下流へ流れることなく、前記流体導管中に同伴された空気を前記カートリッ ジの外へ静脈内放出システムの外部の環境へ導くための手段を持たない第４項の ハウジング。 ３０．流体源および流体導管を含み、流体が流体源から該導管を通って患者の静 脈系へ放出される静脈内放出システム中へ挿入するのに適したハウジングであっ て、該ハウジングは該流体導管を通って流れる流体と混合すべき有益な剤を収容 するのに適しており、該ハウジングは、 （ａ）流体導管の上流部分へ接続に適した入口と、（ｂ）流体導管の下流部分へ 接続に適した出口と、（ｃ）前記入口と流体連通にある上流端とさらに下流端と を有する流れ受け入れセグメントと、 （ｄ）有益な剤を収容するのに適したチャンバーを備えた別体のカートリッジと を備え、 前記カートリッジは前記チャンバーを形成する壁と前記チャンバーへの口を含み 、さらに前記チャンバー口内に配置されかつそれをシールする刺通し得る再シー ル可能な栓を備え、前記カートリッジは、前記チャンバーが前記栓を通って前記 受け入れセグメント下流端と前記排出セグメント上流端の両方と流体連通になる ように、前記ハウジングの残部中へ差し込むのに適しており、（ｅ）そのため流 体が前記ハウジングを通って流れる時、前記チャンバー内の有益な剤は流体と混 合され、そしてそれと共に患者へ放出されることを特徴とする前記ハウジング。 ３１．前記壁はガラス材料よりなる第３０項のハウジング。 ３２．前記壁は光学的に透明である第３０項のハウジング。 ３３．前記カートリッジは前記口を形成する前記壁の首の外周のまわりにバンド を備え、前記栓を前記カートリッジ内にロックしている第３０項のハウジング。 ３４．前記カートリッジは薬剤バイアルである第３０項のハウジング。 ３５．前記カートリッジと前記ハウジングの残部との間の接続および流体連通の ための中間部分をさらに含んでいる第３０項のハウジング。 ３６．光学的に透明なチャンバー壁の部分を含み、前記チャンバーは、流体の比 重が変化するため、有益な剤の混合および前記チャンバーの下流へ前記剤の放出 が完了した時高さを変える浮いている目視指示器をその中に含んでいる第１，２ ，３または３０項のハウジング。 ３７．光学的に透明なチャンバー壁の部分を含み、そして前記チャンバー内に複 数の浮いている目視指示器を含み、前記指示器は異なる比重範囲の流体中に浮く ことができ、そのため混合が終了に近づくにつれ、前記指示器のあるものは沈降 し始め、そして混合が終了し有益な剤が前記チャンバーの外へ放出され終わった 後、前記指示器のすべてが沈降する第１，２，３または３０項のハウジング。 ３８．光学的に透明である前記受け入れセグメントを形成するハウジングと前記 チャンバーの部分をさらに含み、前記チャンバーおよび前記受け入れセグメント の各自はその中に浮いている複数の目視指示器を含み、前記受け入れセグメント 中の前記浮いている目視指示器は異なる比重範囲の流体中に浮くことができ、前 記チャンバー中の前記浮いている目視指示器は異なる比重範囲であるがしかし前 記受け入れセグメント中の前記指示器と同じ範囲の流体中に浮くことができ、同 じ数の目視指示器が前記チャンバー中に前記受け入れセグメント中と同じに浮き 続けている時、完了した混合および前記チャンバーの下流への剤の放出の目視確 認がなされる第１，２，３または３０項のハウジング。 ３９．前記排出セグメントを形成するハウジングの光学的に透明である部分を含 み、前記排出セグメントは、流体の比重が変化するため、有益な剤の混合および 前記排出セグメントの下流へ前記剤の放出が完了した時高さを変える浮いている 目視指示器をその中に含んでいる第１，２，３または３０項のハウジング。 ４０．光学的に透明な排出セグメントの部分を含み、そして前記排出セグメント 内に複数の浮いている目視指示器を含み、前記指示器は異なる比重範囲の流体中 に浮くことができ、そのため混合が終了に近づくにつれ、前記指示器のあるもの は沈降し始め、そして混合が終了し有益な剤が前記排出セグメントの外へ放出さ れ終わった後、前記指示器のすべてが沈降する第１，２，３または３０項のハウ ジング。 ４１．光学的に透明である前記受け入れセグメントおよび前記排出セグメントを 形成するハウジングの部分をさらに含み、前記排出セグメントおよび前記受け入 れセグメントの各自はその中に浮いている複数の目視指示器を含み、前記受け入 れセグメント中の前記浮いている目視指示器は異なる比重範囲の流体中に浮くこ とができ、前記排出セグメント中の前記浮いている目視指示器は異なる比重範囲 であるがしかし前記受け入れセグメント中の前記指示器と同じ範囲の流体中に浮 くことができ、同じ数の目視指示器が前記排出セグメント中に前記受け入れセグ メント中と同じに浮き続けている時、完了した混合および前記排出セグメントの 下流への剤の放出の目視確認がなされる第１，２，３または３０項のハウジング 。 ４２．流体源および流体導管を含み、流体が流体源から該導管を通って患者の静 脈系へ放出される静脈内放出システム中へ挿入するのに適したソケットであって 、該ソケットは、（ａ）流体導管の上流部分へ接続に適した入口と、（ｂ）前記 入口と流体連通にある上流端と、有益な剤をその中に持つ別体のカートリッジの 上流端との連通に適した刺通し得る手段と流体連通にある下流端を有する流体受 け入れセグメントと、（ｃ）流体導管の下流部分へ接続に適した出口と、（ｄ） 別体のカートリッジの下流端との連通に適した第２の刺通し得る手段と流体連通 にある上流端と、前記出口と連通にある排出セグメント下流端を含んでいる排出 セグメントとを備え、（ｅ）別体のカートリッジが前記ソケットへ接続されてい ない時、前記入口から前記ソケットへ流入する流体は前記受け入れセグメントお よび前記出口を通って流れ、流体は前記出口へ到達するため前記排出セグメント へ入る必要がないことを特徴とする前記ソケット。 ４３．別体のカートリッジが前記ソケットへ装着される時、前記入口から前記ソ ケットへ流入する流体の少なくとも一部は、前記受け入れセグメント、カートリ ッジ、前記排出セグメントおよび前記出口を通って流れる第４２項のソケット。 ４４．流体源および流体導管を含み、流体が流体源から該導管を通って患者の静 脈系へ放出される静脈内放出システム中へ挿入するのに適したソケットであって 、該ソケットは、（ａ）流体導管の上流部分へ接続に適した入口と、（ｂ）前記 入口と流体連通にある上流端と、有益な剤をその中に持つ別体のカートリッジの 上流端との連通に適した刺通し得る手段と流体連通にある下流端を有する流体受 け入れセグメントと、（ｃ）流体導管の下流部分へ接続に適した出口と、（ｄ） 別体のカートリッジの下流端との連通に適した第２の刺通し得る手段と流体連通 にある上流端と、前記出口と連通にある排出セグメント下流端を含んでいる排出 セグメントと、（ｅ）（ｉ）前記受け入れセグメント下流端へ流体をシールする ように接続された上流端とさらに反対端を有するチューブと、（ｉｉ）別体のカ ートリッジの上流端との連通のため前記反対端へ固着された刺通し得る再シール 可能な注射部位と、（ｉｉｉ）前記チューブ内に形成された流れバイバスロとを 含んでいる流れ誘導具とを備え、 （ｆ）別体のカートリッジが前記ソケットへ接続されない時、前記入口から前記 ソケットへ流入する流体は前記受け入れセグメント、前記流れ誘導具チューブ、 前記流れ誘導具バイパス口および前記出口を順番に通って流れ、前記流れ誘導具 は前記排出セグメントを横切るがしかし閉塞しないことを特徴とする前記ソケッ ト。 ４５．前記流れ誘導具チューブは弾力性で前記流れ誘導具注射部位を通って挿入 されたカートリッジカニューレの外周を効果的にシールし、そのため別体のカー トリッジが前記ソケットへ装着された時、前記入口から前記ソケットへ流入する 流体は、前記受け入れセグメント、前記流れ誘導具チューブ、カートリッジカニ ューレ、カートリッジ、前記排出セグメントおよび前記出口を順番に通って流れ 、前記ソケットはそれにより前記流れ誘導具流れバイパス口を通る流体流を実質 上持たない第４４項のソケット。 ４６．流体源と、流体導管と、該導管内の二つの注射部位とを含んでいる静脈内 放出システム中へ有益な剤を導入するためのカートリッジであって、該カートリ ッジは、 （ａ）静脈内放出システムを通って患者へ放出すべき有益な剤を収容するのに適 したチャンバーを形成する壁と、（ｂ）前記チャンバーと連通しそして流体導管 中の注射部位の一方を刺通するのに適した第１の中空カニューレと、（ｃ）前記 チャンバーと連通しそして流体導管中の注射部位の他方を刺通するのに適した第 ２の中空カニューレとを備え、そのため前記カニューレが前記導管注射部位を刺 通した侍、前記導管中を流れる流体の実質上すべてが前記第１のカニューレ、前 記チャンバー、前記第２のカニューレを通って流れ、前記導管へ戻ることを特徴 とする前記カートリッジ。 ４７．前記第１のカニューレが前記他方の注射部位を刺通することを防止し、そ して前記第２のカニューレが前記一方の注射部位を刺通することを防止するキー みぞ手段をさらに含んでいる第４６項のカートリッジ。 ４８．流体源と、流体導管と、該導管内の少なくとも一つの注射部位とを含んで いる静脈内放出システム中へ有益な剤を導入するためのカートリッジであって、 該カートリッジは、（ａ）静脈内放出システムを通って患者へ放出すべき有益な 剤を収容するのに適したチャンバーを形成する壁と、（ｂ）前記チャンバーと連 通しそして流体導管中の注射部位の一方を刺通するのに適した第１の中空カニュ ーレと、（ｃ）前記チャンバーと連通しそして流体導管中の注射部位の他方を刺 通するのに適した第２の中空カニューレとを備え、そのため前記カニューレが前 記導管注射部位の少なくとも前記一方を刺通した時、前記導管中を流れる流体の 少なくとも一部が前記第１のカニューレ、前記チャンバー、前記第２のカニュー レを通って流れ、前記導管へ戻り、 （ｄ）前記チャンバーは前記第１のカニューレへ隣接して前記第１のカニューレ から遠方へ広くなって行く漏斗状形状の部分をさらに含んでいることを特徴とす る前記カートリフジ。 ４９．流体源と、流体導管と、該導管内の少なくとも一つの注射部位とを含んで いる静脈内放出システム中へ有益な剤を導入するためのカートリッジであって、 該カートリッジは、（ａ）静脈内放出システムを通って患者へ放出すべき有益な 剤を収容するのに適したチャンバーを形成する壁と、（ｂ）前記チャンバーと連 通しそして流体導管中の注射部位を刺通するのに適した中空カニューレとを備え 、そのため前記カニューレが前記導管注射部位を刺通した時、前記導管中を流れ る流体の少なくとも一部が前記第１のカニューレ、前記チャンバー、前記第２の カニューレを通って流れ、前記導管へ戻り、（ｃ）前記チャンバーは前記第１の カニューレへ隣接して前記第１のカニューレから遠方へ広くなって行く漏斗状形 状の部分をさらに含み、前記有益な剤は前記チャンバー部分に収容されているこ とを特徴とする前記カートリッジ。 ５０．光学的に透明なチャンバー壁の部分を含み、前記チャンバーは、流体の比 重が変化するため、有益な剤の混合および前記チャンバーの下流へ前記剤の放出 が完了した時高さを変える浮いている目視指示器をその中に含んでいる第４６， ４８または４９項のカートリッジ。 ５１．光学的に透明なチャンバー壁の部分を含み、そして前記チャンバー内に複 数の浮いている目視指示器を含み、前記指示器は異なる比重範囲の流体中に浮く ことができ、そのため混合が終了に近づくにつれ、前記指示器のあるものは沈降 し始め、そして混合が終了し有益な剤が前記チャンバーの外へ放出され終わった 後、前記指示器のすべてが沈降する第４６，４８または４９項のカートリッジ。 ５２（ａ）（ｉ）流体導管の上流部分への接続に適した入口と、（ｉｉ）流体導 管の下流部分への接続に適した出口と、（ｉｉｉ）前記入口と流体連通にある上 流端とさらに下流端を有する流体受け入れセグメントと、 （ｉｖ）有益な剤をその内に有し、受け入れセグメント下流端との流体連通に適 した上流端とさらに下流端とを有するチャンバーと、 （ｖ）チャンバー下流端との連通に適した上流端と、さらに前記出口と連通にあ る排出セグメント下流端を含んでいる排出セグメントとを含む、ハウジングを流 体導管中に押入するステップ、（ｂ）チャンバーの少なくとも一部を通って流れ る流体を、流体源から患者への流体流方向とは反対に、一般に上向き方向に誘導 するステップ、 （ｃ）前記流れ誘導ステップと同時に、前記出口から流入する実質上すべての流 体を受け入れセグメント、チャンバーおよび排出セグメントの三つのすべてを順 番に流すステップを含むことを特徴とする流体源から流体導管を通って患者へ流 れる流体と有益な剤を混合する方法。