FI75738C - Parenteralt vaetskeadministreringssystem. - Google Patents

Description

75738

Parenteraalinen nesteen antojärjestelmä -Parenteralt vätskeadministreringssystem

Oheinen keksintö koskee parenteraalista nesteen antojärjes-telmää.

Lääkeaineiden ruuansulatuskanavan ulkopuolisella eli paren-teraalisella antamisella on vakiintunut kliininen käytäntö. Nesteitä annetaan etenkin laskimon kautta, ja hoito kuuluu olennaisena osana sisätautipotilaiden ja kirurgisten potilaiden päivittäishoitoon. Yleisesti annettuja nesteitä ovat veri, veren korvikkeet, dekstraaniliuos, elektrolyyttiliuos ja fysiologinen keittosuolaliuos. Yleensä nesteet annetaan laskimonsisäisesti järjestelmästä, jossa nestesäiliö riippuu potilaan yläpuolella ja neste valuu ihonalaisen katetrineulan kautta potilaaseen.

Laskimonsisäinen nestehoito täydentää onnistuneesti muuta potilaan optimaalista hoitoa; se ei kuitenkaan tarjoa riittävää keinoa ja menetelmää samanaikaisesti antaa potilaalle hoitavaa lääkeainetta. Nykyisin lääkkeen antaminen laskimoon voidaan toteuttaa (1) tilapäisesti keskeyttämällä nesteenan-to laskimoon, antamalla lääkeaine suoneen, jonka jälkeen laskimonsisäinen nesteen antamisjärjestelmä käynnistetään jälleen; (2) lääkeaine lisätään säiliössä olevaan nesteeseen ja viedään nestetiputuksessa potilaaseen; (3) lääkeaine lisätään nesteeseen erillisessä säiliössä ns. osatäyttösäiliös-sä, joka on yhdistetty primääriseen laskimonsisäiseen infuu-siolinjaan, ja sitä kautta lääkeaine pääsee potilaaseen; (4) lääkeaine on ampullissa, johon johdetaan intravenöörineste, ja ampulli on yhteydessä primääriletkustoon, jonka kautta lääkeaine pääsee potilaaseen; tai (5) lääkkeen antaminen ta- ______- - l· __ 75738 pahtuu pumpun avulla, joka kuljettaa lääkkeen sisältävän nesteen laskimonsisäisesti annettavaan hoitonesteeseen. Kaikilla näillä tekniikoilla on omat varsinaiset epäkohtansa. Esimerkiksi jos hoitoaine annetaan siten, että joudutaan useampaan kertaan asettamaan neula suoneen, aiheuttaa tämä tarpeetonta kipua ja vaurioita, koska tällöin joudutaan useaan kertaan yhdistämään primääri-intravenöösilinjän liitokset, mikä mutkistaa laskimonsisäistä nesteenantoa? pumppua käytettäessä on olemassa mahdollisuus, että sen tuottama paine neulassa vaihtelee, jolloin paine-erojen seurauksena voi olla tromboosi; usein on vaikea päätellä hoitoaineen annosteluno-peutta, koska hoitoaineen antamisnopeus ei ole säädeltävissä, vaan se riippuu nestevirtauksesta, tällöin usein sairaalan farmaseutin tai hoitajan tulee valmistaa lääkeseos etukäteen. Tämän esityksen valossa on ilmiselvää, että on olemassa kriittinen tarve kehittää parenteraalista nestehoitoa ja etenkin laskimonsisäistä nestehoitoa sairaalaan soveltuvan sekä luotettavan infuusiolaitteiston ja menetelmän kehittämiseksi, jolla voi potilaalle antaa hoitavaa nestettä säädettävissä olevalla nopeudella parenteraalisella ja etenkin laskimonsisäisellä nestehoitojärjestelmällä.

Keksinnön keskeinen tarkoitus on kehittää sellainen parente-raaliseen nestehoitojärjestelmään yhdistetty hoitoaineen anto järjestelmä, jossa lääkeaineen annostelunopeus on säädettävissä ja jossa aikaisempaa paremmin voidaan optimoida huolenpito potilaasta, jonka ennusteelle hoitoaineen laskimon-sisäinen lääkeaineenanto on eduksi. Järjestelmässä on hoitavaa ainetta sisältävä lääkkeensekoituskammio, josta aine pääsee parenteraalinesteeseen täten tehostaen potilaan parente-raalista hoitoa.

Keksintö koskee siten parenteraalista nesteen antojärjestel-mä, jossa on 3 75738 a) primäärisäiliö farmaseuttisesti hyväksyttävää nestettä varten, b) primääri-tiputuskammio, joka on nesteyhteydessä primääri-säiliöön, ja jonka avulla voidaan säätää primäärisäiliös-tä tulevan nesteen virtausnopeutta, c) sekundäärisäiliö farmaseuttisesti hyväksyttävää nestettä varten ja d) sekundääri-tiputuskammio, joka on nesteyhteydessä sekun-däärisäiliöön, ja jonka avulla voidaan säätää sekundääri-säiliöstä tulevan nesteen virtausnopeutta.

Antojärjestelmä on tunnettu siitä, että siinä on sekundääri-sekoituskammio, joka on nesteyhteydessä sekundääri- tiputuskammioon ja/tai primääri-sekoituskammio, joka on nesteyhteydessä primääri-tiputuskammioon, jolloin sekundääri- ja primäärisekoituskammiot on varustettu ulosmenoaukolla ja sekoituskammiot ovat sellaiset, että ne on tarkoitettu sisältämään hoitoaineen tai -aineet kiinteässä muodossa siten, että tiputuskammiosta sekoituskammioon tuleva neste voi muodostaa hoitoaineen (-aineiden) kanssa hoitoaineliuoksen, joka poistuu kalvon tai jonkin muun virtausta säätelevän ja-kelulaitteen kautta ulosmenoaukosta, ja että sekoituskammioi-den ulosmenoaukosta lähtevät poistoputket tai sekoituskammion ja tiputuskammion ulosmenoaukosta lähtevät poistoputket yhdistyvät yhteiseksi putkeksi, joka on varustettu kanyylillä.

Kammiossa oleva hoitoaine voi olla missä tahansa farmakopean mukaisessa muodossa, joka kammioon saapuvan nesteen kanssa voi muodostaa potilaalle annettavan lääkkeen. Farmaseuttisesti hoitoaine voi olla kiinteää, kiteistä tai mikrokiteis-tä ainetta, hiukkasina, pelletteinä, rakeina, jauheena, tabletteina, kuivattuna, lyofilisoituna tai puristettuna, jos 4 75738 se hajoaa ja liukenee parenteraalinesteen läsnäollessa, tähän mukaanluettuna infuusioneste; joka lääkkeen antolaittees-sa muodostuu puristetuista hiukkasista, jauheesta, rakeista tai lääkeaineliuskeista, jota siitä vapautuu laitteen säätelemällä nopeudella annoksina tai vastaavasti sekoituskammioon tulevaan nesteeseen.

Nimitys "hoitoaine", kuten edellä on käytetty, tarkoittaa yleisesti mitä tahansa ainetta, jolla aikaansaadaan hoidollinen tai edullinen vaikutus, siis esimerkiksi rohtoa, hiilihydraattia, elektrolyyttiä ja/tai vastaavaa. Nesteellä tarkoitetaan nestettä, jota voi antaa parenteraalisesti mukaanlukien laskimonsisäinen nesteen antaminen, ja se käsittää farmaseuttisesti hyväksyttäviä nesteitä, jotka myöskin ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä hoitoaineen kantoaineita, kuten vesi, isotoninen keittosuolaliuos, Ringer'in laktaatti ja vastaavat.

Keksintöä havainnollistetaan viittamalla oheen liitettyyn piirustukseen.

Kuvassa 1 nähdään keksinnön esittämä parenteraalinen neste-hoitojärjestelmä, joka on merkitty numerolla 10. Järjestelmässä 10 on primäärinen säiliö 62, joka on valmistettu joustavasta tai puolijäykästä, mielellään läpinäkyvästä muovista, kuten esimerkiksi myrkyttömästä polyolefiinista, polyvinyyli-kloridista tai vastaavasta. Primäärisäiliö 62 on suuritilavuus-parenteraalisäiliö (engl. large volume parenteral eli LVP, käytetään tästä eteenpäin) ja se sisältää parenteraaliseen, laskimonsisäiseen tai muuhun hoitoon sopivaa lääkenestettä 63.

Il 5 75738 Säiliön 62 lääkeneste 63 on tyypillisesti steriili liuos, kuten esimerkiksi dekstroosin tai elektrolyyttien vesiliuos tai fysiologinen keittosuolaliuos. Kaavion esittämä säiliö ei ole itseilmastavaa tyyppiä, lääkeneste on ilmakehän paineen alaisena ja säiliö painuu kokoon, kun neste 63 tyhjenee siitä. Säiliö 62 ripustetaan tavallisesti ylösalaisin lenkistä tai reiästä 65, joka on säiliön 62 kiinteä osa. Säiliön ripustuksen vastaisessa päässä, sen kaulassa on ulosotto, josta primäärinen nestetie lähtee.

Primääritietä käytetään antamaan potilaalle lääkenestettä 62 parenteraalisessa hoitojärjestelmässä 10. Primääritie on steriili, pyrogeeniton ja se on kertakäyttöinen. Primääritie on tunnettu siitä, että se käsittää seuraavassa luetellut osat ja on yhteydessä säiliön 62 aukkoon 66. Ulosmenoaukko 66 voi olla laite, johon ontto liitoskappale 67 kiinnittyy. Lii-toskappale on siten varustettu, että sen toinen pää kiinnittyy tiputuskammion 69 alkupäähän 68. Tiputuskammiota 69 käytetään pyydystämään ilmakuplat nesteestä ja samalla sen avulla säätö-puristinta 70 käyttäen voidaan lääkenesteen 63 virtaamisnopeus säiliöstä 62 säätää, koska neste kulkee tipoittain. Tiputuskammion 69 ulosotto 71 on liitetty primääriletkun 72 toiseen päähän, säätelypuristimella 70 voidaan säätää letkun sisäpoik-kileikkausta ja siten samalla nesteen virtaamisnopeutta, jota tarkkaillaan tiputuskammiossa 69. Primääriletkun 72 toinen pää liittyy sekoitushanaan 73. Sekoitushanan jälkeen yhteinen letku 74 liittää hanan 73 neulalaitteistoon 75, joka on viety esimerkiksi lämminverisen eläimen suoneen.

Järjestelmä 10 käsittää sitä paitsi sekundäärisen nestetien, jossa on joustavasta tai puolijäykästä, mielellään läpinäkyvästä muovista kuten myrkyttömästä polyolefiinista, polyvinyyli-kloridista tai vastaavasta valmistettu sekundäärisäiliö 76, joka on pienitilavuusparenteraali (small volume parenteral = SVP), ja se sisältää parenteraaliseen, laskimonsisäiseen tai muuhun hoitoon soveltuvaa hoitonestettä. Lääkeneste 78 on parenteraalisen nestehoidon farmaseuttinen kuljetusväline, __ - τ 75738 6 se on siis vastaanottajalle annettavan rohdon farmaseuttinen kantaja. Kuvan esittämä säiliö 76 on umpinainen, jossa lääkeneste on ulkoilmanpaineessa, ja säiliö painuu kokoon kun lääkeneste 78 poistuu siitä. Säiliö 76 on siten varustettu, että se riippuu ylösalaisin telineestä 64, joko lenkistä tai reiästä 79, joka liittää sen säiliöön 76 tai on tämän kiinteä osa. Säiliön 76 ripustuksen vastakkaisessa päässä eli sen poistopäässä on liitäntälaite sekundäärisen nesteen vastaanottoa varten.

Keksinnön esittämää sekundääristä nestetietä käytetään kuljettamaan lääkenestettä, johon potilaalle annettava rohto on lisätty. Sekundääritie on steriili, pyrogeeniton kertakäyttö-laite. Sekundääritiessä on seuraavassa kuvatut osat ja se liittyy aukon 80 kautta säiliöön 76.

Aukko 80 voi olla säiliössä 76 oleva kalvo (ei näy kuvassa), tai aukko 80 voi olla välikappale, johon liittyy ontto liitos-kappale 81. Liitoskappale 81 on siten suunniteltu, että siihen voi liittää tiputuskammion 83 pään 82. Tiputuskammion 83 tehtävänä on poistaa ilma sekä säätöpuristimen 84 avulla säätää lääkenesteen 78 virtaamisnopeutta säiliöstä 76, koska nesteen kulku on tipoittaista. Tiputuskammion 83 toinen pää 85 on yhdistetty sekundääriletkuston 86 segmentin toiseen päähän, joka letku kulkee säätöpuristimen 84 läpi, ja jolla sen sisä-halkaisijaa voidaan supistaa, jotta säädellään virtaamista sen mukaan kuin tiputuskammion 83 tiputus osoittaa. Sekundää-riletkun 86 toinen pää liittyy sekoituskammioon 87. Säätöpuristimen 84 avulla määrätään nesteen virtaamisnopeus sekoitus-kammioon 87. Sekoituskammio 87 on lasia tai muovia, mielellään läpinäkyvä. Sekoituskammion 87 muoto ei ole ratkaiseva, kunhan se soveltuu parenteraaliseen nestehoitoon, edullisin muoto on pyöreä, jonka pituus on leveyttä suurempi. Sekundäärilet-kun 86 toinen pää sopii tiiviisti kammion 87 kanteen 89. Sekundääriletkun pää voi liittyä kanteen 89 tai se voidaan pujottaa letkuun, joka kiinnittyy kanteen 89 siten,että muodostetaan ilmatiivis, vuotamaton kammio, joka sisältää vähintään yhtä hoitoainetta tai aineen antolaitteen. Vaihtoehtoisesti 7 75738 voi kammion 87 varustaa aineen vapautumista valvovalla sää-tökalvolla (ei näy kuvassa), esimerkiksi mikrohuokoisella kalvolla tai vastaavalla, jolla valvotaan tehoaineen pääsyä kammiosta 87. Vapautumisnopeutta säätelevä kalvo voidaan sijoittaa kammioon kiinteälle huokoiselle lasitasolle tai vaihtoehtoisesti kalvo voi olla kiinteästi liitetty kammion 87 sisäseinään, tai sulatettu siihen kiinni, tai se voi levätä seinämää vastaan tai kammion sisäpinnassa olevan kehän varassa tai sen kiinnitys voi olla kammion 87 päätykannen 90 varassa. Se-kundääriletkuston osa 91 kuljettaa lääkeaineliuosta kammiosta 87 sekoittajahanaan 73. Letkun 91 voi varustaa säätöpuristi-mella 92, jolla voi valvoa lääkeaineliuoksen virtaa sekoitus-kammiosta. Säätöpuristinta 91 voi käyttää yksin, yhdessä puristimen 84 kanssa, yhdessä hanan 73 kanssa, ja molempia hanan 73 kanssa, jolloin on mahdollista säätää hoitoaineliuok-sen virtausta sekundääritien läpi. Esitetyssä mallissa hana 73 on kolmitiehana. Lääkeliuos ohjataan hanasta 73 yhteistä letkua 74 myöten kanyyliin 75, jota kautta se annetaan potilaalle. Toisin sanoen neste voidaan johtaa vastaanottajalle primääritietä, sekundääritietä tai molempia samanaikaisesti johtaen nesteet sekoitushanan kautta vastaanottavalle potilaalle. Esimerkiksi nestettä voi ohjata letkun 72, hanan 73, letkun 74 ja neulan 75 kautta, tai letkusta 91 hanan 73, letkun 74 ja samanaikaisesti neulan 75 kautta, tai nestettä voidaan ottaa molempia teitä.

Kuvassa 2 nähdään keksinnön esittämä parenteraalinen nestehoito järjestelmä, sitä merkitään numerolla 10. Kuvan 2 järjestelmä 10 esittää ilmastettua järjestelmää, joka edellyttää ilmaa toimiakseen. Järjestelmässä 10 on sopivasti kumitulpalla suljettu lasisäiliö 94, joka sisältää parenteraaliseen nestehoitoon, laskimonsisäinen nestehoito mukaanlukien, hyväksyttävää lääkenestettä. Käyttöasennossa säiliö 94 riippuu kannattajasta 95, ilma pääsee säiliöön 94 ilmasuodattimen 96 kautta, joka on kytketty säiliöön 94 onton pistokärjen 97 välityksellä puhkaisten säiliön 94 kumitulpan. Pistokärjen 97 toinen pää (ei näy kuvassa) menee sisään tiputuskammioon 98 ja johtaa 8 75738 lääkenesteen säiliöstä 94 tiputuskammioon 98. Tiputuskammio on liitetty primääriseen nestetiehen 99, joka on muodostettu lääketieteelliseen käyttöön soveliaasta letkustosta, ja jonka kautta neste pääsee neulaan 100. Nestetie 99 on varustettu ruuviletkupuristimella 101, jolla voidaan supistaa primäärisen nestetien 99 sisäläpimittaa virtauksen säätämiseksi primääri-tien 99 läpi. Kuvan 2 järjestelmässä 10 on myös sekundäärinen nestetie 102, jcka liittyy yhteiseen tiehen 103 kolmitieliit-timessä 104. Liitin 104 on Y-tyyppinen kokoojaletku, johon liittyvät primääritie 99, sekundääritie 102 sekä yhteinen tie 103.

Sekundääritiessä on säiliö 105, joka on lasinen "minisäiliö" tai "minipullo", sopivasti kumitulpan sulkema (ei näy kuvassa) ja se sisältää parenteraaliseen nestehoitoon, laskimonsisäinen nestehoito mukaanlukien, hyväksyttyä lääkenestettä. Käyttö-asennossa säiliö 105 on ripustettu telineeseen 95, ilma pääsee säiliöön 105 suodattimen 106 kautta, joka on yhdistetty säiliöön 105 pistokärjen 107 välityksellä, joka pistokärki on ontto ja puhkaisee säiliön 105 kumitulpan. Piikin 107 toinen pää (ei näy kuvassa) tunkeutuu tiputuskammioon 108, ja se vie lääkenestettä säiliöstä 105 tiputuskammioon 108. Tiputuskammio 108 on liitetty sekundääriseen nestetiehen 102, joka on valmistettu lääketieteelliseen käyttöön hyväksytystä letkusta, ja joka kuljettaa hoitoainetta sisältävää lääkenestettä neulaan lOO. Sekundäärinen nestetie 102 on varustettu ruuviletkupuristimella, jolla voidaan supistaa sekundääritien 102 sisäläpimittaa ja siten säädellä nesteen virtaamista sekundääritien 102 kautta lääkkeensekoituskammioon 110. Sekoituskammion koko ja toiminta ovat nestehoitojärjestelmän 10 mukaiset. Sekoitus-kammio 110 on umpirakenteinen, itseimevä, itsenäisesti toimiva ja valmistustavaltaan halpa. Sekoituskammio 110 on kertakäyt-töesin^ ia siinä on seinämän 111 erottama ja ympäröimä sisä-ontelo tai sisätila 112. Sekoituskammiossa on sisääntuloaukko 113 sekundääritietä 102 varten ja siinä on poistoaukko 114, näiden avulla kammio 110 voidaan liittää sekundääritiehen 102. Kammio 110 on lasinen, muovinen tai vastaava, ja kuten kuvasta

II

9 75738 näkyy, se on läpinäkyvä, jotta sen rakenne tulee esiin. Kammiossa voi olla hoitoainetta tai aineen antolaite. Kammiossa 110 muodostettu lääkeseos poistuu kammiosta 110 sekundääritie-tä 102, yhtyy tiestä 99 tulevaan nesteeseen liitoksessa 104 ja jatkaa edelleen yhteistä tietä 103 infusoitavaksi potilaaseen.

Kuvassa 3 nähdään vielä yksi keksinnön esittämä parenteraalinen nestehoitojärjestelmä 10. Järjestelmässä 10 on primääritie 118, sekundääritie 119, jotka nestehoitoasennossa riippuvat silmukkaripustimesta 120 potilaan yläpuolella. Primääritiessä 118 on yhdistelmänä säiliö 121, joka on farmakopean mukaisen nesteen 122 varastoastia ja että siinä on sisäänrakennettu ilmastusputki 123, joka sallii ilmanpääsyn säiliöön 121 silloin kun lääkeliuos poistuu säiliöstä 121 sitä potilaaseen infusoi-taessa. Säiliö 121 on suv.ritilavuusparenteraali (LVP) , jossa on vastaanottajan fysiologisten toimintojen muuttamiseen ja ylläpitämiseen tarkoitettua steriiliä nestettä. Tulppa 124, jonka vanne 125 puristaa paikoilleen, sulkee säiliön 121. Ilmastusputki 123 ulottuu tulpan 124 läpi ja päästää ilmaa kammioon 121. Säiliöllä 121 on nesteyhteys tiputuskammioon 126 onton terävän kärjen 127 kautta, joka lävistää tulpan 124. Tiputuskammiota 126 käytetään, kuten edellä on kuvattu, jotta voi silmävaraisesti laskea lääkenesteen 122 tippaluvun 128 sen kulkiessa aikayksikössä tiputuskammion läpi. Tiputuskam-miossa 126 on suljettu tila lääkenestettä varten ja sen molemmat päät on suljettu tulpilla 129 ja 130, jotka sulkeutuvat tiiviisti kammion seinän 131 päälle ja muodostavat mainitun steriilin nestekammion. Nestekammio on valmistettu läpinäkyvästä aineesta kuten lasista tai kirkkaasta muovista, jotta tipat voi nähdä. Lääkeneste 122 poistuu tiputuskammiosta 126 letkun 132 alkuosan kautta, joka kuljettaa lääkenestettä lääk-keensekoituskammioon 133. Sekoituskammiossa 133 on sisätilan 135 ympäröimä seinämä 134 ja kumpikin pää 136 ja 137 suljetaan sulkijoilla, jotka kiinnittyvät tiiviisti mainitun seinämän päälle. Letku 132 johtaa sulkijaan 136, jolloin saadaan neste-yhteys sekoituskammion ja tiputuskammion kesken, toinen letku 10 75V38 138, joka on letkunpuristajalla 139 varustettu, kuljettaa nestettä kaksitiehanaan 140. Neste kulkee hanan 140 kautta yhdysputkeen 141 ja kanyylin 142 kautta vastaanottajaan.

Sekundääritie 119 käsittää säiliön 143, jossa voi säilyttää farmakopean mukaista nestettä 144. Säiliössä 143 on sisäänrakennettu ilmastusputki 145 ilman päästämiseksi säiliöön 143. Vanteen 147 kiinnittämä tulppa 146 sulkee säiliön 143. Säiliö 143 on "minisäiliö" tai "minipullo", siihen mahtuu 100-500 ml nestettä jatkuvaan tai ajoittaiseen rohdon kuljetukseen potilaalle. Säiliö 143 on yhdistetty tiputuskammioon 148 onton pistokärjen 149 välityksellä, jolloin lääkeneste pääsee siirtymään säiliöstä 143 sekundääritietä potilaaseen. Tiputuskam-mio 148 on siten suunniteltu, että on mahdollista laskea tiputus-luku 150, joka kulkee tiputuskanmion 148 läpi tiettynä ajanjaksona. Lääkeneste poistuu tiputuskanmiosta letkun 151 alkuosan kautta, joka johtaa sekoituskammioon 152. Sekoituskammio 152, kuten edellä esitetty, on muodostettu nestetiiviistä aineesta valmistetusta seinämästä, joka ympäröi sisätilaa, jossa on hoi-toaineannos tai aineen antolaite. Kammion 152 tilavuus on tunnettu ja siinä on edullisesti mitta-asteikko, josta voi havaita kammiossa olevan nesteen tilavuuden. Kammion 152 alkupäähän 153 on liitetty tuloletku 151 ja toiseen päähän 154 poistoletku 155. Letku 155 kulkee letkupuristimen 156 kautta, jota voidaan käyttää katkaisijana tai virtaamisen säätelijänä tarkkailtaessa sekundääritien nestevirtausta. Letku 155 siirtää hoitoainetta sisältävän nesteen kammiosta 153 hanaan 140, ja siitä nesteitä yhdistävän yhdysletkun 141 kautta kanyyliin 142 ja edelleen vastaanottavaan potilaaseen.

Toiminnaltaan kuvan 3 parenteraalinen nestehoitojärjestelmä on samanlainen kuin kuvan 2 järjestelmä. Se tarkoittaa, että kuvan 3 Järjestelmää 10 voi käyttää seuraavasti: (1) sillä voi antaa potilaalle esivalittua lääkenestettä, joka sisältää esivalittua hoitoainetta avaamalla säätöpuristimen 139, sulkemalla säätöpuristimen 156 ja kääntämällä hanan 140 siten, että neste virtaa letkusta 138 letkuun 149; (2) sillä voi antaa potilaalle eri esivalittua lääkenestettä joka sisältää eri esi-

II

11 75738 valittua hoitoainetta avaamalla säätöpuristimen 156, sulkemalla säätöpuristimen 139 ja kääntämällä hanan 140 sellaiseen asentoon, että neste virtaa letkusta 155 letkuun 141 ja (3) sillä voidaan järjestää nestehoito siten, että potilas saa tiettynä valittuna ajankohtana säädetyn tilavuuden nestettä, jossa on tunnettu määrä hoitoainetta (a) järjestämällä neste-virta primääri- tai sekundääritietä siten, että hana 141 on suljettu primääri- tai sekundääritien suuntaan, (b) antamalla tietyn nestetilavuuden päästä jompaankumpaan sekoituskammioon, jonka nestetilavuus voidaan tarkistaa nestepinnan korkeudesta kammion mitta-asteikolla, (c) järjestelmällä hoitoaineen sekoitus kammiossa siten, että liuotetaan kammiossa oleva annettu määrä tai sinne eri välineellä tuotu määrä hoitoainetta tunnettuun nestetilavuuteen, joka hoitoainemäärä liukenee tietyn ajan kuluessa, ja (d) annostamalla potilaan lääkitys haluttaessa kääntämällä hana 141 siten, että hoitoaine virtaa asianomaisesta sekoituskammiosta. Täten keksintö tarjoaa mahdollisuuden antaa samaa nestettä eri rohtojen kanssa, tai eri nesteitä eri rohtojen kanssa potilaalle esivalitsemalla neste ja rohto primääri- ja sekundääritiehen. Keksintö mahdollistaa myös jatkuvan, ajoittaisen tai keskeytetyn nestehoidon.

Kuvassa 4 nähdään keksinnön esittämä nestehoitojärjestelmä 10. Parenteraalijärjestelmä 10 perustuu painovoiman hyväksikäyttöön siten, että kahta lääkenestettä ja kahta hoitoainetta voidaan antaa toisistaan riippumattomalla nopeudella tai toisistaan riippuvalla nopeudella kahta erillistä tietä, primääritietä ja sekundääritietä. Primääripuoli 158 käsittää säiliön 159, joka sisältää primääripuolen lääkenestettä 160, jota annetaan potilaalle pidemmän ajan kuluessa, ja käyttöasennossa se riippuu telineestä 161. Primääripuolen nestevaraston säiliö 159 on lasia tai läpinäkyvää myrkytöntä muovia, ja se on suljettu steriilisti. Säiliön 159 sulkee kumitulppa 162, jonka rengasmainen vanne 163 kiinnittää säiliöön 159.

Primäärisäiliöllä 159 on nesteyhteys tiputuskammioon 164. Tiputus-kammiolla 164 on nesteyhteys säiliöön 159 onton pistokärjen 165 kautta, joka johtaa tulpan 162 läpi säiliöön 159. Tipu-

______ - I

12 75738 tuskammio 164 on tavanomainen, lääkintähoidossa yleisesti käytetty, ilmastettu (165) tiputuskammio.Rakenteellisesti se koostuu kahdesta osasta, kartiomaisesta tilasta 166, johon neste tulee, tilan sulkee tulppa 167 alkupäässä, ja toisessa päässä on ulostulolaippa 168. Tiputuskammio 164 päästää ilmaa nestehoitojärjestelmään ilma-aukon 161 kautta, joka on sisään-tuloaukon 161 kiinteä osa. Primääritiessä alempana olevalla letkunsulkijalla 170 säädellään nestevirran tiputusnopeutta 169 säiliöstä 159. Lääketieteelliseen käyttöön hyväksytyn letkun 171 ensimmäinen osa, joka on kiinnitetty ulostuloon 168, muodostaa nesteyhteyden tiputuskammion 164 ja sekoituskam-mion 172 sisääntulon 171 välillä.

Hoitoaineen sekoituskammio 172 on mitoitettu ja sovellettu nestehoito järjestelmän 10 mukaisesti. Hoitoaineen sekoituskammio 172 on umpirakenteinen, itseimevä, itsenäisesti toimiva ja valmistustavaltaan halpa. Sekoituskammio on kevyt kertakäyttö-esine, joka kaavion mukaisesti on edullisinta valmistaa kirkkaasta läpinäkyvästä aineesta kuten lasista tai muovista. Se-koituskammiossa 172 on seinämä 173, joka ympäröi ja muodostaa sisätilan 174, ja siinä on sisääntulotulppa 175, johon letku 171 kiinnittyy, ja poistopäässä tulppa 176, johon letku 177 voidaan kiinnittää. Letku 177 kulkee säätöpuristimen 170 kautta, jolla voidaan säädellä letkun 177 sisäläpimittaa primääri-tien nestevirtauksen säätämiseksi tai kokonaan katkaisemiseksi. Letku 177 on kytketty Y-malliseen liitinputkeen 178, johon yhdistyvät primääritien letku 177 ja yhteinen letku 179 vie kanyyliosaan 180, jonka kautta hoitoaineseos annetaan potilaalle.

Sekundääritie 181 käsittää säiliön 182, joka on lasinen tai muovinen "minisäiliö" tai "minipullo", jonka sulkee säiliöön 182 sulkijavanteella 184 kiinnitetty kumitulppa 183. Käyttö-asennossa säiliö 182 riippuu telineestä 161 ja se sisältää sekä parenteraaliseen nestehoitoon, laskimonsisäinen nestehoito mukaanlukien, että hoitoaineen kuljettamiseen hyväksyttyä lääke-nestettä 185. Ilma pääsee säiliöön 182 aukon 186 kautta, joka 13 75738 on pistokärjen 187 kiinteä osa, joka pistokärki on ontto ja puhkaisee säiliön 182 kumitulpan 183. Onton piikin 187 toinen pää 188 kulkee tiputuskannaion 190 yläosan sulkijan läpi ja kuljettaa nestettä tipoittain 191 säiliöstä tiputuskammioon. Tiputuskammiolla 190 on nesteyhteys letkun 192 välityksellä sekoituskammioon 193. Hoitoaineen sekoituskammio 193 on valmistettu, kuten edellä kuvattu primääritien sekoituskammio 172, jonka kuvaus vastaa kammion 193 rakennetta. Sekoituskammio 193 on yhdistetty lääketieteellisesti hyväksyttävästä aineesta valmistettuun sekundääriletkuun 194, joka kulkee V-puristimen 195 läpi, jolla säädetään tai keskeytetään sekundääritien hoitoaineen sekoitusvirta. Letku 194 kiinnittyy liittimeen 178, josta virta menee edelleen yhteistä tietä 179 myöten kanyylin 180 kautta potilaaseen.

Hoitoaineet sekoituskammioissa 172 ja 193 voivat olla missä tahansa farmakopean hyväksymässä muodossa, valmiina hoitoaineina tai sellaiseen laitteeseen sidottuina, josta muodostetaan lääkeneste, joka sisältää hoitoainetta ja lääkenestettä, jotka tulevat kammioihin 172 ja 193 eivätkä edellytä uudelleen muodostamista tai sekoitusta ennen käyttöä. Lääkenesteen virtaamisen lääkkeensekoituskammioon 172 tai 195 voi aloittaa, lopettaa, säätää tai keskeyttää puristimella 170 tai 195, yhdessä tai erikseen, jolloin saadaan letku 177 tai 194 jäämään auki, kiinni tai voidaan osittain pienentää nesteen kulkua letkun 177 ja 194 läpi, ja vastaavasti voidaan valvoa hoitoaineliuoksen virtaamista kammioista 172 ja 195.

Toimintavalmista kuvan 4 esittämää nestehoitojärjestelmää 10 voi käyttää lääkäri, hoitaja tai sairaalaharjoittelija seuraavasti: (1) hoitoainetta sisältävän lääkenesteen infusoimiseksi primääritietä säädetään säätöpuristin 170 auki ja suljetaan säätöpuristin 194, jolloin nestevirta sekundääritiessä estyy, ja primääritien neste.virtaa ja pääsee ihon läpäisseeseen neulaan 180; (2) hoitoainetta sisältävän lääkenesteen infusoimiseksi sekundääritietä säädetään säätöpuristin 195 auki ja säätöpuristin 170 kiinni, jolloin estetään nestevirtaus primääri- _ - Τ~ 14 75738 puolelta, mutta sallitaan nestevirtaus sekundääritietä myöten ihon läpäisseeseen neulaan 180; (3) infusoimaan eräs hoito-ainemäärä tunnetussa nestemäärässä kummastakin tiestä säätelemällä nesteen virtausta säätöpuristimista 170 ja 195, jolloin nesteet sekoittuvat seokseksi liitoksessa 178 ja annetaan siitä edelleen potilaalle. Keksinnön tämä sovellutus mahdollistaa kahdessa eri lääkenesteessä olevan eri aineen jatkuvan ja keskeytetyn infuusion kahta eri tietä, ja kahden eri hoito-aineen antamisen eri liuoksissa nestehoidon saman aikavälin kestäessä.

Kuvat 5-22 esittävät sellaisten lääkkeensekoituskammioiden rakennetta, joita voi käyttää kuvissa 1-4 esitetyssä nestehoidossa. Kuvassa 5 nähdään lääkkeensekoituskammio 197, joka on kevyt kertakäyttöesine ja tarkoitettu käytettäväksi potilaiden hoidossa, joiden infuusioneste sisältää hoitoainetta. Kuvassa 5 kammiossa 197 on putkimainen runko-osa 198 ja tulpat 199 ja 200, joiden avulla saadaan suljettu kammio nestettä ja hoitoainetta varten. Tulpat 199 ja 200 sopivat tiiviisti runko-osaan 198 ja ovat edullisesti itsekiinnittyvää kumia, jonka läpi neula tai ontto pistokärki voidaan viedä, tai kumia, johon on tehty lateksilevyn peittämä reikä, jonka kautta saadaan yhteys kammion 197 sisään. Lääkkeensekoituskammion tulee mieluiten olla umpinaiseksi suljettu, kosteuden kestävä, tiivis mikrobeja vastaan ja steriloitaessa ionisoivaa säteilyä läpäisevä.

Kuvassa 6 nähdään lääkkeenmuodostuskammio 201, piirroksessa vaippa avattuna, josta voidaan esittää onton runko-osan sisus-rakenne. Kuvassa 6 kammio 201 käsittää seinän 202, josta kuviossa on poistettu osa, sekä päät 203 ja 204. Sulkijapäät 203 ja 204 sopivat lääkkeensekoituskammion 201 rungon päälle, päät 203 ja 204 on varustettu ontolla osalla 205 ja 206, jonka päälle tai jonka sisään voi työntää letkun. Lääkkeensekoituskammio 201 sisältää parenteraalinesteeseen liukoista hoito-ainetta 207, kuten esimerkiksi laskimonsisäiseen käyttöön 15 75738 soveltuvaa nestettä ja kelmun 208, jonka avulla voidaan valvoa nesteen ja hoitoaineen virtaamista kammiosta 201. Kelmun edullisin rakenne saadaan valmistamalla se hoitoaineen vapautumista säätelevästä polymeeristä, mikrohuokoisesta polymeeristä kuten polykarbonaatista, puoliläpäisevästä polymeeristä kuten selluloosa-asetaatista tai diffuusiopolymeeristä kuten etyleeni-vinyyli-asetaattikopolymeeristä. Polymeeritilmiä käytetään keksinnön mukaisessa ensisijaisessa esityksessä säätämään hoitoainetta sisältävän liuoksen poistumisnopeutta kammiosta 201, siis hoitoaineen vapautumista ja nesteen virtaamista kammion 201 läpi. Kammio 201 on kuvattu siten, että kelmu on sen loppupäässä, vaihtoehtoisesti kelmu voi olla alkupäässä.

Kuva 7 esittää lääkkeensekoituskammiota 209 avattuna ja siinä on hoitoaine 210 hiukkasmuodossa, sen vapautumista säätelevä selluloosa-asetaatista tai vastaavasta valmistettu poly-meerikelmu 211 ja suodatin 212. Suodatin 212 on tavanomainen suodatin, jonka huokoskoko on 0,1-5 ^um, ja ensisijaisesti 0,22 ^um tai 0,45 ^um ja sen tehtävänä on poistaa bakteerit ja vieras aine läpikulkevasta liuoksesta näin säilyttäen liuos steriilinä.

Kuva 8 esittää lääkkeensekoituskammiota 213, jossa on putkimainen runko-osa 214 ja tulpat 215 ja 216, joiden avulla muodostetaan umpinainen kammio, jossa on hoitoaineen antolaite. Tulpat 215 ja 216 sopivat kammioon 213 ja niihin voi kiinteästi liittyä putkimainen osa 217 ja 218, johon kiinnittyy tuloletku. Ontot putkimaiset osat 217 ja 218 ovat edullisesti pyöreät, jotta niiden päälle tai sisään voi pujottaa letkun. Lääkkeen-sekoituskammion 213 hoitoaineen antolaitteessa on runsaasti toiminnaltaan ajoitettuja pillereitä 219, joiden liukeneminen säätää hoitoaineen, rohto mukaanluettuna, pääsyn kammioon 213 tulevaan nesteeseen. Poikkileikkaus 220 esittää yksityiskohtaisesti pieniä kuulia, niissä on rohtoydin 221, jota ympäröi aineen vapautumista säätelevä seinämä 222. Näillä pienillä ajoitetusta liukenevilla kuulilla on yhteensä suuripinta-alainen kalvo, joka sallii suuren vapautumisnopeuden hoitoaine- _ - τ ie 75738 liuosta muodostettaessa. Pikkukuulien 219 kokonaismäärä kammiossa 213 voi vaihdella, ja näin ollen suo lisäkeinon sen ainemäärän säätelyssä, josta hoitoaineliuos muodostetaan.

Seinämä 222 voi olla erilaisista aineista valmistettu, jotka sallivat rohdon 221 vapautumisen eri fysikaalis-kemiallisin keinoin. Näihin mekanismeihin luettakoon eroosio, diffuusio ja osmoosi. Jos lääke vapautuu osmoosin avulla, tapahtuu se seinämän 222 ratkeamisella. Tässä osmoosiratkaisussa lääke 221 on läsnä liuenneena aineosana, lääkinnällisesti sopivana suolana, jonka vaikutuksesta syntyy osmoottinen painegradient-ti seinämän 222 läpi ulkopuolista nestettä kohtaan. Membraani-seinämä 222 on tehty sellaisista aineista, jotka päästävät ulkopuolisen nesteen lävitseen, mutta ovat varsinaisesti läpäisemättömiä rohdolle. Tyypilliset raaka-aineet kuuluvat johonkin seuraavista ryhmistä: selluloosa-asylaatti, selluloosadiasylaat-ti, selluloosatriasylaatti, selluloosa-asetaatti, selluloosa-triasetaatti ja vastaavat. Rohtoaineen ympärille voi muodostaa eripaksuisen osmoottisen seinämän pinnoittamalla se astiassa, suihkuttamalla, Wurster-nesteilmasuspensiolla tai vastaavasti. Seinämä muodostetaan käyttämällä orgaanisia liuottimia kuten metyleenikloridimetanolia, metyleenikloridiasetonia, metanoli-asetonia, etyleenikloridiasetonia yms. Raaka-aineet, joilla osmoosiseinämiä muodostetaan ja menetelmät niiden muodostamiseksi sekä osmoottinen paisuminen on esitetty US-patentti-julkaisuissa 2 799 241, 3 952 741, 4 014 334 ja 4 016 880.

Eräässä toisessa ratkaisussa pienten kuulien 213 seinämä 222 voi olla valmistettu rohdon vapautumisnopeutta säätelevästä aineesta. Se tarkoittaa, että rohto 221 liukenee seinämässä tai seinämän huokosten läpi ja kulkee seinämän tai mainittujen seinämän huokosten läpi diffuusion säätämällä nopeudella.

Diffuusioseinämän tai huokosseinämän muodostamiseen esimer-killis-1 s aineita ovat etyleenivinyyliasetaattikopolymeeri, etyyliselluloosa, polyetyleeni, ristiinsidottu polyvinyyli-pyrrolidoni, vinylideenikloridi-akrylonitriilikopolymeeri, polypropyleeni, silikoni ja vastaavat. Seinämää voidaan soveltaa edellä esitetyissä tekniikoissa ja raaka-aineet, jotka ovat seinämän 81 muodostamiseen sopivat on esitetty US-patentti- 17 75738 julkaisuissa 3 938 515, 3 948 262 ja 4 014 335.

Pienten kuulien 213 seinämä 222 voidaan valmistaa itsestään hajoavasta aineesta, joka hajoaa pois säädetyllä nopeudella ja vapauttaa rohdon 221 kammion 213 nesteeseen. Tällaisia aineita, joista seinämä 222 voidaan tehdä, ovat mm. polykarboksyy-lihappo, polyesterit, polyamidit, polyimidit, polymaitohappo, polyglykolihappo, polyortoesterit ja polykarbonaatit. Nämä polymeerit ja menetelmät miten niistä muodostetaan seinämä 222 on esitetty US-patenttijulkaisuissa 3 811 444, 3 867 519, 3 888 975, 3 971 367, 3 993 057 ja 4 138 344. Tällaisen hitaasti avautuvan kuulan sisältämä rohtomäärä on tavallisesti n.

10-20 mg ja pikkukuulien lukumäärä kammiossa on noin 10-1000, tavallisimmin kuitenkin 50-150. Pienissä kuulissa on seinämä ja sisällä rohtoydin ja niiden halkaisija on vähintäin 100 ^,um ja tämän suoritusmuodon mukaan edullisesti vähintäin 2000 ^um. Pikkukuulissa voi olla yksi tai useampia seinämää muodostavasta aineesta tehtyjä pinnoituksia. Kammiossa 213 voi vaihtoehtoisesti olla kannatin 223, jonka varassa kuulat lepäävät. Kannatin 223 voi olla polymeeristä valmistettu vapautumis-nopeutta säätelevä kelmu, joka päästää rohtoa kammiosta 213,kannatin voi olla mikrohuokoinen polymeerikalvo, sintrattu lasi-kannatin, verkkoritilä ja/tai vastaava.

Kuvassa 9 nähdään lääkkeensekoituskammio 224, joka esittää vastaavanlaista kammiota, jossa on onteloa 227 ympäröivä seinämä 226 sekä sisääntulo 228 ja poisto 229. Kammiossa 224 on runsaasti pieniä kapseleita 230, joita tarkemmin kuvaa avattu kapseli 231. Kapseleissa 230 on nestemäistä rohtoa 233 seinämän 232 ympäröimänä. Pienet kapselit voidaan valmistaa tekniikalla, jossa emulsiossa tapahtuu nestepartikkelien palautuvaa aggregaatiota; tässä lähdetään kolmesta keskenään sekoittumattomasta faasista, varsinainen nestefaasi, ydinaine-faasi ja pinnoitefaasi. Pinnoitefaasi asettuu ydinfaasin päälle ja se jäykistetään tavallisesti lämmön avulla, risti-sidoksella tai desolvaatiotekniikalla, jolloin saadaan pieniä mikrokapseleita. Tällä tekniikalla tuotettujen kapselien keskimääräinen koko on useasta kymmenesosa ^,um:stä 5000 ^,um:iin, ie 75738 joissakin sovellutuksissa voidaan käyttää vieläkin suurempaa pikkukapselia. Kapselin koko ei kuitenkaan ole tämän keksinnön sovellutuksissa kriittinen. Pienten mikrokapselien valmistusta esitetään julkaisuissa Bungenberg de Jong and Kass, Biochem.Z., Voi. 232, sivut 338-345, 1931; Colloid Science,

Voi. 11, "Reversible System", H.R. Kruyt, 1949, Elsevier Publishing Co., Inc., New York; J. Pharm. Sei., Voi. 59, No.

10, sivut 1367-1376, 1970; ja Pharmaceutical Science, Remington, Voi. XIV, sivut 1676-1677, 1970, Mack Publishing Co., Easton, PA. Lääkkeensekoituskairaniossa 224 on kelmu 234, joka kannattaa pikkukapseleita, tämä kelmu voi myöskin toimia rohtoliuok-sen päästämisen säätelijänä lääkkeensekoituskammiosta 224.

Kuvio 10 esittää lääkkeensekoituskammiota 236, jonka seinämä 237 ympäröi sisäonteloa 238, jolla on sisääntulopää 239 ja poistopää 240. Kammiossa on runsaasti onttoja kuituja 241, joista yhden leikkauksessa nähdään rohtoa 244 sisältävää onteloa ympäröivä seinämä 242, joka voi olla puoliläpäisevää polymeeriä, diffundoivaa polymeeriä, mikrohuokoista polymeeriä, kalvoa tai kahden tai useamman kalvon muodostamaa laminaattia. Ontot kuidut omaavat suuren pinnan, jotta yhtäaikaisesti vapautuu suuri määrä hoitoainetta sekoituskammioon. Ontot kuidut voivat olla pituudeltaan muutamasta millimetristä useaan senttimetriin tai pidempiä, halkaisijaltaan mm tai enemmän, ja kammiossa on vähintään yhdestä useaan sataan onttoa kuitua tai enemmänkin. Ontot kuidut ovat molemmista päistään 241a ja 241b avonaiset ja ne voidaan valmistaa ei-selluloosaperäisis-tä polymeereistä sulasta aineesta kehräämällä käyttäen tarkoituksenmukaisesti muotoiltuja suuttimia. Onttoja kuituja voidaan valmistaa kehräämällä orgaaniseen liuottimeen liuotettua selluloosaliuosta tiettyihin regenerantteihin, esimerkiksi n-oktanoliin, jolloin liuotin on dialkyyliasyyliamidi, ja n-heksanoli.in, jolloin liuotin on dimetyylisulfoksidi. Ontot kuidut voidaan täyttää rohdolla käyttäen mainittua rohtoliuos-ta, joka injektoidaan kuidun avonaiseen päähän, antamalla rohtoliuoksen imeytyä kuituun tai vastaavasti. Ontot kuidut voivat vapauttaa hoitoainetta diffuusion, dialyysin, osmoosin, liotuksen tai muun vastaavan tekniikan avulla. Kuiduista

II

19 75738 vapautuvan lääkeaineen määrää voi säädellä valitsemalla sopiva määrä sopivan kokoisia onttoja kuituja sekoituskammioon. Onttojen kuitujen valmistusta on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 086 418. Sekoituskammiossa 236 voi vaihtoehtoisesti olla läpäisevä kannatin 245 kannattamassa kuituja, jolloin rohto pääsee poistumaan kammiosta 236.

Kuvassa 11 nähdään sekoituskammio 246 auki leikattuna, ja siinä on seinämän 247 ympäröimä ontelo 248, jossa on sisään-tuloaukko 249 ja poistoaukko 250, joiden kautta neste pääsee kammioon 246 ja siitä pois. Kammio 246 sisältää paljon kuituja 251, joissa on rohtoa 252 (pilkut kuvassa). Lääkkeenvapau-tusjärjestelmän muodostavat kuidut 251 voivat olla luonnonkuitua tai keinokuitua, niiden rakenne voi olla hyvin vaihteleva, kuten kiinteä, puolikiinteä, huokoinen, ja vastaavaa, geometriseltä muodoltaan ne voivat olla pyöreitä, soikeita, neliömäisiä, kolmiliuskaisia, eri pituisia ja poikkileikkaukseltaan erilaisia. Kuidut voivat hyvin toimia varastona siten, että rohtoaine on hienojakoisena niiden seassa. Sopivia kuituja voi valmistaa tavanomaisella valmistustekniikalla. Esimerkiksi kuituaines ja rohto voidaan liuottaa liuottimeen, puristaa muotin pienten reikien läpi ja sen jälkeen antaa kiinteytyä vakiintuneen sulakehräys-, märkäkehräys- tai kuivakehräystek-niikan mukaan. Toisen valmistusratkaisun mukaan kuidut tuotetaan pumppaamalla sulaa rohto-kuituseosta suuttimen läpi. Näin saadaan kuituja, joiden halkaisija voi vaihdella muutamasta ^um:n kymmenesosasta aina millimetriin asti alasveto- tai ylösvetotekniikasta johtuen. Kammion ontelo voi sisältää eri vahvuisia kuituja. Varastosäiliönä olevat kuidut voidaan täyttää, kyllästää tai puoliksi täyttää rohdolla upottamalla tai muuten imeyttämällä ne tai vastaavasti ja antamalla halutun roh-tomäärän siirtyä kuituihin. Muita tekniikoita ja rohtoja kuitujen muodostamiseksi esitetään US-patenttijulkaisuissa 3 228 887 ja 3 921 636. Kuidut voidaan muodostaa polyolefii-neista, polyamideista, polyuretaaneista, selluloosapohjaisis-ta aineista tai vastaavasta. Kuitutekniikkaa esittää Encyclopedia of Science and Technology, Voi. 5., ss. 263-276, 1971, McGraw Hill Co., New York. Kammiossa 246 on myöskin ___ - r _______ - 20 75738 kuituja kannattava kalvo 253, joka voi olla valmistettu diffundoivasta tai huokoisesta polymeeristä, jolloin se yhdessä kuitujen kanssa voi säädellä potilaaseen infusoitavan rohtoliuosmäärän.

Kuvassa 12 nähdään sekoituskammio 255, jonka seinä 256 on avattu havainnollistamaan sisätilaa 257, johon on sijoitettu hoitoaineen antojärjestelmä 258. Järjestelmässä 258 on hajoavasta polymeeristä valmistettu varastosäiliö, kuvassa siitä on poistettu osa 259, jotta siihen hajaantunut lääkeaine 260 voidaan nähdä. Hajoava polymeerimateriaali voi olla jotakin seuraavista: polyortoesterit, polyortokarbonaatit, polyglykolihappo, polymaitohappo, polyasetaalit, polyketaalit, polyaminohapot ja vastaavat. Hajoavat muovit ja niiden valmistus on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 180 646; Int.J. of Pharmaceutics, Voi. 7, ss. 1-18, 1980; Biodegradables and Delivery Systems for Contraception, Chapter 2, edited by E.S.E. Hafex ja W.A.A. Van Os, julkaisija G.K. Hall, Boston, 1980. Kammiossa 255 voi myöskin olla hoitoaineen vapautumista säätelevä selluloosa-asetaatista tai vastaavasta valmistettu polymeerikelmu 261 ja suodatin 262. Suodatin 262 on tavanomainen suodatin, jonka huokonen 263 on 0,1-5,0 ^um, edullisesti 0,22 tai 0,45 ^um, jotta se poistaisi bakteerit ja muun vieraan aineen valuvasta liuoksesta näin ylläpitäen liuoksen steriilinä.

Kuvassa 13 nähdään sekoituskammio 265, jonka hoitoaineen anto-järjestelmässä on ioninvaihtohartsihiukkasia 266, joihin hoito-aine 267 on ionisitein kiinnitetty. Hartsi voi olla hiukkas-, helmi- tai tippamuodossa. Hiukkaset ja vastaavat voivat olla vaihtelevan kokoista, tavallisesti 10-350 mesh. Hartsit voivat olla homopolymeerejä, kopolymeerejä, näiden johdoksia tai ristisidoshartseja. Tyypillisiin hartseihin kuuluvat ionin-vaihtohartsit kuten ristisidoshartsi styreeni-divinyylibentseeni ja vastaavat, joissa hoitoaine 267 on ionisitein sitoutuneena. Aktiivista ainetta 267 vapautuu hartsista 266 nesteeseen, joka tulee sekoituskammioon muodostaakseen kammiossa potilaalle annettavan hoitoaineliuoksen. Kammiossa 265 voi myöskin 21 75738 olla vapautumisnopeutta säätelevä kelmu 268 ja suodatin 269, jossa on huokoset 270, suodattimen tarkoituksena on estää bakteerien ja vieraan aineen pääsy pois kammiosta. Ioninvaih-tohartsit on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 203 440.

Kuvassa 14 nähdään leikkaus sekoituskammiosta, jonka sisällä on jakelulaitteisto. Sekoituskammiota voidaan käyttää primää-ritiessä, sekundääritiessä tai molemmissa, eli tässä esitettyä sekoituskammiota voi käyttää jommassa kummassa tai molemmissa teissä. Kuvassa 14 nähtävä hoitoaineen sekoituskammio on eräs ainutlaatuinen parenteraalisen nestehoidon komponentti. Sekoituskammio 272 on ainutlaatuinen parenteraalisen nestehoidon osa, ja kuten piirroksessa nähdään, sekoituskammiossa on seinämä 273, joka ympäröi ja erottaa sisätilan 274. Kammion 272 sisääntuloaukko on siten varustettu, että kammion 272 voi sijoittaa laskimonsisäiseen nestehoitojärjestelmään, siinä on myöskin poistoaukko 276, joka soveltuu liitettäväksi kokonsa ja muotonsa puolesta nestehoitojärjestelmään. Sisääntulo 275 ja poisto 276 on tehty vastaanottamaan sisääntulo- ja poistoletku. Kammio 272 on valmistettu lasista, muovista, tai vastaavasta ja kuten kuvasta näkyy se on tehty läpinäkyvästä aineesta, jotta sen sisus ja sisällä oleva välineistö voidaan nähdä. Rakenteesta käy ilmi, että kammiossa 272 on kaksi pääl-lesopivaa vaipan puolikasta 277 ja 278 sisällyttämään hoitoaineen jakelulaitteiston 279 tilassa tai ontelossa 274. Kiinnike 280 vaipassa 278 päästää nestevirran läpi, pitää laitteiston 279 ontelossa 274 ja samalla myös estää laitteistoa 279 tukkimasta ulospääsyä 276.

Kuvassa 14 esitetty jakelulaite 279 on US-patenttijulkaisussa 3 845 770 esitetty osmoosiin perustuva nopeutta säätelevä kiinteä annostelija. Leikkauksessa nähtävässä osmoottisessa laitteessa 279 on selluloosa-asylaatista, selluloosadiasylaatista, selluloosatriasylaatista, selluloosa-asetaatista, selluloosa-diasetaatista, selluloosatriasetaatista tai vastaavasta valmistettu puoliläpäisevä seinämä 281, joka ympäröi ja siten muodostaa osaston 282, jossa on hoitoainetta 283 tai rohtoa, joka piirroksessa nähdään pilkkuina. Lääkkeensekoituskammiossa 22 75738 283 vallitsee osmoottinen paine seinämän 281 läpi laitteen 279 ja kammion 272 nesteen välillä. Lääkkeen sekoituksessa voi olla hoitoaine, joka aikaansaa osmoottisen paine-eron tai että hoitoaine on liuotettu sellaiseen osmoottisesti aktiiviseen liuottimeen, kuten natriumkloridi, kaliumkloridi tai vastaava, joka aikaansaa merkittävästi suuremman osmoottisen paine-gradientin kuin kammion 272 neste. Tiehyt 284 ulottuu puoliläpäisevän seinämän 281 läpi ja on yhteydessä osaston 282 ja laitteen ulkopuolen 279 kanssa. Laitteen toimiessa neste tulee kammioon 272 ja tunkeutuu semipermeabelin laitteen 279 seinämän 281 läpi osastoon 282 osmoottista tasapainotilaa kohti nopeudella, jonka säätää seinämän läpäisevyys ja osmoottisen paineen gradientti seinän läpi, jolloin syntyy liuos, jossa on hoito-ainetta 283 osastossa 282, ja joka poistuu pidemmän ajan kuluessa aukosta 284 nopeudella, jota kokonaisuudessaan säätelee laite 279. Tässä rakenteessa hoitoaineliuoksen jakelua laittesta 279 kammioon 272, missä se sekoittuu homogeenisesti sen nesteeseen, säätelee laite 279 ja se en olennaisesti riippumaton kammion 272 läpi virtaavan nesteen nopeudesta. Laite 279 säilyy fysikaalisesti ja kemiallisesti eheänä koko sen ainetta vapauttavan ajan.

Kuvassa 15 on sekoituskammio 272 avattuna, siinä on toinen laite 285, joka antaa hoitoainetta kammioon 272 tulevaan laskimon-sisäiseen nestehoitoon sopivaan nesteeseen. Leikkaus esittää laitetta 285, jonka sisällä on massansiirtojohdin 286, joka näkyy kiinteänä ytimenä ja on tehty jostakin polymeeristä kuten kovetetusta polydimetyyli-isoksaanista siten, että hoitoaine 287 on siinä joukossa hienojakoisena. Massansiirtojohdinta 286 ympäröi hoitoaineen vapautumista säännöstelevä kalvo 288, joka ensisijaisesti on valmistettu polymeeristä, esimerkiksi polyetyleenistä. Hoitoaine 287 voi läpäistä diffundoimalla sekä johtimen 286 että kalvon 288, eli hoitoaine voi liueta ja läpäistä johtimen 286 ja kalvon 288. Kuitenkin johtimen 286 permeabiliteetti on suurempi kuin kalvon 288, joten kalvo 288 toimii hoitoaineen laitteesta 285 vapautumisnopeuden

II

23 7 5 7 3 8 säätelijänä. Laite 285 säilyy fysikaalisesti ja kemiallisesti eheänä koko hoitoaineen vapautumisen ajan. Hoitoaineen jake-lulaite 285 on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 845 480.

Kuvassa 16 nähdään lääkkeensekoituskammio, leikkauksessa on poistettu osa seinää, jotta nähdään sisällä oleva jakelulaite 289, joka päästää laitteen 289 säätelemällä nopeudella hoito-ainetta kammioon 272 tulevaan nesteeseen. Laite 289 esitetään avattuna leikkauksena ja siinä on säiliö 290, jonka muodostaa nestemäinen massansiirtojohdin 291, joka on vastaavanlainen kuin nestemäinen lääkeöljynkantaja, jonka hoitoaine läpäisee; säiliössä on hoitoainetta 292, esimerkiksi fenobarbitalia. Säiliötä 290 ympäröi hoitoaineen tai rohdon vapautumisnopeutta säätelevästä aineesta tehty seinämä 293, jonka aine 292, esimerkiksi polyolefiini pystyy läpäisemään. Aine 292 läpäisee hitaammin seinämän 293 kuin johtimen 291, jolloin siis aineen vapautuminen seinämän 293 kautta muodostaa aineen vapautumista säätävän tekijän laitteesta 289 vapautuvalle aineelle 292. Laite säilyy fysikaalisesti ja kemiallisesti eheänä koko aineen vapautumisen ajan. Lääkeainetta vapauttava laite 289 on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 993 073.

Kuva 17 esittää lääkkeensekoituskammiota 272, kuvassa osa seinästä on leikattu auki, jonka sisällä on laite 294, joka antaa lääkeainetta .kammioon 272 tulevaan nesteeseen, jotta muodostetaan laskimonsisäiseen käyttöön soveltuva lääkeseos. Laite 294 nähdään avatussa leikkauksessa ja siinä on seinämä 295, joka ympäröi lääkeainetta 297 sisältävän säiliön 296. Varastosäiliö on tehty lääkeainetta läpäisevästä kiinteästä kantaja-aineesta, kuten esimerkiksi kovetetusta polydimetyylisiloksaanista, joka sisältää diatsepam-lääkkeen. Seinämä 295 on mikrohuokoista ainetta, sen huokoset sisältävät vapautumisnopeutta säätelevää ainetta, jonka läpi esimerkiksi aine 297 pääsee, ja joka on seostamalla polykationi ja polyanioni yhdessä aikaansaatu mikro-huokonen polymeeri. Hoitoaineen 296 vapautumista säätelee laite 294, joka säilyttää fysikaalisen ja kemiallisen rakenteensa koko sen ajan kun se on kammiossa 272. Laite 294 on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 993 072.

24 7 5 7 3 8

Kuvassa 18 nähdään lääkkeenmuodostuskammio 272, jonka vaipasta on osa poistettu, ja sen sisällä laite 298, joka vapauttaa ainetta kammioon 272 tulevaan lääkenesteeseen, jotta muodostettaisiin in situ laskimonsisäisesti annettavaksi soveltuva lääkeseosliuos. Laitteessa 298 on matriisi 299, jonka joukkoon aine 300 on sekoitettu. Matriisi 299 on valmistettu polymeerlaineesta, joka ei ole hajoavaa, eli se säilyttää fysikaalisen ja kemiallisen rakenteensa koko ajan, ja se läpäisee diffuusion tapahtuessa ainetta 300. Aineen vapautumista matriisista säätelee liukenemisnopeus ja matriisin diffuusioläpäisynopeus, näin siis matriisissa tapahtuu lääkeaineenvapautumisnopeuden säätö. Matriisi, voi olla minkä tahansa muotoinen, esimerkiksi sauvan, levyn tai vastaavan, joka sopii kammioon 272. Polymeerit käsittävät polyolefiineja kuten polyetyleeni, joka sisältää lihasrelaksanttia ja vastaavaa. Laitteen valmistamiseen sopivat aineet on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 921 636.

Kuvassa 19 nähdään lääkkeensekoituskammio 272 avattuna ja sen sisällä on laite 301, joka vapauttaa lääkeainetta kammioon 272 tulevaan nesteeseen. Laite 301 nähdään avattuna, se on valmistettu mikrohuokoisesta polymeeristä 302, johon on tasaisesti sekoitettu ainetta 303. Matriisi 302 on tehty myrkyttömästä, inertistä polymeeristä, joka ei hajoa ja jossa on runsaasti mikrohuokosia, joista aine pääsee vapautumaan säädetyllä nopeudella kammioon 272 tulevaan nesteeseen. Tähän käyttöön soveltuvat mikrohuokoiset aineet on esitetty US-patentti-julkaisuissa 3 797 494 ja 3 948 254.

Kuvassa 20 nähdään lääkkeensekoituskammio 272 avattuna ja sen sisällä on laite 304, josta vapautuu lääkeainetta kammioon 272 saapuvaan lääkenesteeseen. Laite 304 nähdään avattuna ja siinä r"-' liukenevan lääkeaineen 305 aineenvarastoja hajallaan sisässä siten, että pääasiallisesti kutakin lääkeainekohtaa ympäröi polymeeri 306, joka ei päästä liukenevaa lääkeainetta läpi, mutta jonka kammioon 272 tuleva neste läpäisee. Aine tai kiinteä lääkeaine 305 aikaansaa osmoottisen painegradientin polymeerin läpi kammioon 272 saapuvan nesteen kanssa. Kammion tl 25 75738 neste vapauttaa ainetta 305 säädetyllä nopeudella, nestettä imeytyy polymeerin läpi varastokohtiin, jossa se liuottaa kiinteän lääkeaineen ja muodostaa hydrostaattisen paineen varasto-onkaloissa, joka paine kohdistuu varastojen seinämää vastaan, jolloin muodostuu aukkoja, joiden kautta ainetta vapautuu säädetyllä nopeudella tiettynä ajanjaksona. Polymeeri 306 ei ole hajoavaa, laite 304 voidaan muotoilla matriisiksi, sauvaksi, levyksi tai vastaavaksi. Osmoosista johtuvaan turpoamiseen ja aukeamiseen soveltuvat menetelmät ja raaka-aineet on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 177 256.

Kuvassa 21 nähdään lääkkeensekoituskammio 272 avattuna ja siinä on laite 307, jota käytetään lääkeaineen antamiseen kammion 272 läpi kulkevaan lääkkeeksi sopivaan nesteeseen.

Laite 307 nähdään avattuna ja siinä on sellaisesta puoliläpäisevästä polymeeristä valmistettu ulkoseinä 308, joka läpäisee nestettä, mutta on pääasiallisesti läpäisemätön hoitoaineille ja lääkkeille. Kerros 309 osmoottisesti tehokasta ainetta, esimerkiksi natriumkloridia on sijoitettu seinämän 308 sisäpintaan. Tämä liukoinen ainekerros 309 ympäröi joustavasta aineesta valmistettua sisempää säiliötä 310, joka ei läpäise tätä liukoista ainetta eikä lääkeainetta. Säiliössä 310 on kulkuaukko 311, jonka kautta hoitoaine 312 pääsee kammiossa 272 olevaan nesteeseen. Laite 307 annostelee hoitoainetta kammiosta 272 ulkoseinän 308 läpi kulkevan nesteen avulla, joka jatkuvasti liuottaa ainetta 309 osmoottisesta paineesta johtuen tasapainon saavuttamiseksi, josta syystä seinämän 308 ja säiliön 310 välinen tila kasvaa jatkuvasti. Tilavuuden kasvu saa säiliön 310 jatkuvasti painumaan kokoon ja antamaan lääkeainetta 312 laitteesta 307 säädetyllä nopeudella aukon 311 kautta kammion 272 läpi kulkevaan nesteeseen. Osmoottiseen paineeseen perustuvatlääkeaineenjakelulaitteet on esitetty US-patenttijulkaisuissa 3 760 984 ja 3 995 631.

Kuvassa 22 nähdään lääkkeensekoituskammio 314, jossa on sisäänrakennettu tasku 315 hoitoainetta 316 varten, se voi sisältää esimerkiksi sellaista rohtoa kuin efedriinisulfaattia. Taskun _ - 1“ 26 7 5 7 3 8 315 muodostaa seinämä 317, joka on tehty sellaisesta diffuusion sallivasta, semipermeabelista tai mikrohuokoisesta polymeeristä, joka sallii lääkenesteen pääsyn taskuun 315 ja siellä muodostuneen hoitoaineliuoksen poistumisen taskusta 315. Rakenteessa, jossa seinämä 317 on puoliläpäisevää polymeeriä, se voidaan varustaa jakelusuuttimella, jonka kautta hoitoaine-liuosta päästetään kammioon 314. Seinämä 317 on kiinnitetty liimaamalla tai kuumasaumauksella tai vastaavasti kammion 314 seinään 318. Seinämä on pääasiallisesti valmistettu hoitoainetta, lääkenestettä tai siellä muodostettua hoitoaineliuosta läpäisemättömästä aineesta. Laitteen toimiessa, neste tulee kammioon 314 ja sitten taskuun 315, jossa se muodostaa liuoksen, joka sisältää kammioon 314 tulevaa hoitoainetta ja sen jälkeen se sieltä annetaan vastaanottavalle potilaalle. Kuvan 25 järjestelmän mukaan voidaan nestevirtaa säännöstellä hoito-aineen antamisesta riippumatta. Hoitoaineen antamista ohjaavat kalvon 317 massan kuljetusominaisuudet, ja nestevirtaa säätää nestetiessä oleva jarruttava elementti, esimerkiksi virtaamisen säätäjä.

Parenteraalista nestehoitoa voidaan käyttää monen hoitavan aineen antamiseen, erityisesti kun on toivottavaa, että lääkitys annetaan infuusiona, etenkin laskimonsisäisesti, valtimon-sisäisesti, intraperitonisesti tai ihonalaisesti. Esimerkiksi eräässä ratkaisussa potilaalle annettaessa intraperitonaalista neste- ja lääkehoitoa, parenteraali nesteenanto on yhdistetty potilaan vatsakalvon läpäisevään kanyyliin. Esitetyssä ratkaisussa parenteraalista nestehoitoa on käytetty laskimonsisäisesti hoitomenetelmänä. Laskimoon annetussa hoidossa parenteraalista välineistöä voi käyttää laskimoon annettuna nesteen-korvauksena, kuten esimerkiksi plasmaa, keittosuolaliuosta tai vastaavaa annettaessa ja samanaikaisesti tai ajoittain siihen voidaan yhdistää terapeuttisesti tehokas lääkitys? toisessa sovellutuksessa menetelmää on käytetty elektrolyyttitasa-painon korvaamisessa annettaessa esimerkiksi natrium-, kalium-, kloridi-ioneja tai vastaavaa yhdistettynä samanaikaisesti 27 75738 annettuun lääkkeen antoon, potilaalle, joka tarvitsee elektro-lyyttitasapainon palauttamista ja laskimonsisäistä lääkehoitoa; ja annettaessa laskimoon ravintoa, esimerkiksi dekstroo-sia ja samanaikaisesti tai jaksottaisesti yhdistäen siihen parenteraalisen lääkehoidon potilaalle, joka on näiden hoitojen tarpeessa. Eläimiä hoidettaessa voi myöskin käyttää pa-renteraalista nestehoitojärjestelmää,jossa on primääritie, sekundääritie, ja joissa molemmissa tai vain toisessa on lääk-keensekoituskammio, laskimon kautta annettavassa hoidossa.

Claims (2)

1. Parenteraalinen nesteen antojärjestelmä (10), jossa on a) primäärisäiliö (62) farmaseuttisesti hyväksyttävää nestettä (63) varten, b) primääri-tiputuskammio (69), joka on nesteyhteydessä pri-määrisäiliöon, ja jonka avulla voidaan säätää primääri-säiliöstä tulevan nesteen virtausnopeutta, c) sekundäärisäiliö (76) farmaseuttisesti hyväksyttävää nestettä (78) varten ja d) sekundääri-tiputuskammio (83), joka on nesteyhteydessä sekundäärisäiliöön, ja jonka avulla voidaan säätää sekun-däärisäiliöstä tulevan nesteen virtausnopeutta, ja joka on tunnettu siitä, että siinä on sekundääri-sekoituskammio (87, 133), joka on nesteyhteydessä sekundääri-tiputuskammioon (83) ja/tai primääri-sekoituskam-mio (110, 152), joka on nesteyhteydessä primääri-tiputuskam-mioon (69), jolloin sekundääri- ja primäärisekoituskammiot (87, 133, 110, 152) on varustettu ulosmenoaukolla (114) ja sekoituskammiot ovat sellaiset, että ne on tarkoitettu sisältämään hoitoaineen tai -aineet (207, 283) kiinteässä muodossa siten, että tiputuskammiosta sekoituskammioon tuleva neste (63 ja/tai 78) voi muodostaa hoitoaineen (-aineiden) kanssa hoitoaineliuoksen, joka poistuu kalvon (208) tai jonkin muun virtausta säätelevän jakelulaitteen (279) kautta ulosmenoaukosta, ja että sekoituskammioiden (133, 152) ulos-menoaukosta lähtevät poistoputket (138, 155) tai sekoitus-kammion (87) ja tiputuskammion (69) ulosmenoaukosta lähtevät poistoputket (72, 91) yhdistyvät yhteiseksi putkeksi (74, 141), joka on varustettu kanyylillä (75, 142).

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen antojärjestelmä, tunnettu siitä, että kalvo on polymeerimateriaalia. 29 7 5 7 3 8